CH644852A5 - Verfahren zur herstellung einer alkalischen loesung von 5-mercaptotetrazolyl-1-essigsaeure. - Google Patents
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Description
2o Die Erfindung bezieht sich auf eine neues chemisches Verfahren zur Herstellung einer alkalischen I ösung von 5-Mercaptotetrazolyl-l-essigsäure, die verwendet wird als Zwischenprodukt bei der chemischen Herstellung von antibakteriellen Mitteln, z.B. Cephalosporinen wie Ceforanid. 25 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(l-carboxymethyl-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure ist ein potentes injizierbares Cephalosporin, das den generischen Namen Ceforanide hat. In der Literatur wurde es auch als BL-S786 bezeichnet. Es ist beispielsweise beschrieben in der 30 US-PS 4 100 346.
5-Mercaptotetrazolyl-l-essigsäure (l-Carboxymethyl-5--mercaptotetrazol) ist der 3-Substituent in einigen wenigen aktiven Antibiotika der Cephalosporinklasse, z.B. Ceforanid O
« K
C-NH—i
<§c
;H2C02H
5-Mercaptotetrazolyl-l-essigsäure wurde nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
a) Umsetzung von l-Methyl-5-mercaptotetrazol mit Bu-45 tyllithium und anschliessende Umsetzung mit COz und saurer Hydrolyse.
//N-N
N I
CH
n-Butyllithium
>»—n
CO.
N
SH
\
A
I
CH2Li
SLi
N V — > N V
\NXNkSC02Li XN'/^SH
I I
CH2C02L i CH C02H
b) Umsetzen von Äthylglycinat, Schwefelkohlenstoff und Natriumazid.
c) Umsetzen von 2-Carboäthoxymethyl-isothiocyanat 65 und Natriumazid. Alle Verfahren sind im einzelnen in der
US-PS 4 100 346 beschrieben.
Bromierung von 1-Phenyltetrazol in Tetrachlorkohlenstoff zur Herstellung von 5-Brom-l-phenyltetrazol wurde be-
3
644 852
•schrieben auf Seite 295 von Stollé et al, J. Prakt. Chem. (2) 134, 282-309 (1932). Diese Reaktion wird anscheinend nicht erwähnt in der entsprechenden Stelle im Chemical Abstracts 26, 5565 (1932), wird jedoch als Referenz 95 zitiert auf Seiten 40-42 in Heterocyclic Compounds, Bd. 8, Tetrazoles, Tetrazines and Purines and Related Ring Systems, von R. C. Elderfield, John Wiley and Sons, Inc., New York (1967).
Eine kurze Rückschau auf die Herstellung von Isothio-uroniumsalzen aus verschiedenen Halogeniden und ihre Umsetzung zu Thiolen wird beschrieben auf den Seiten 186-191 in The Chemistry of the Thiol Group, Teil 1, herausgegeben von Saul Patai, John Wiley and Sons, New York (1974). Hierin bezieht sich auf Seite 187 eine Referenz 94 auf Seiten 32-35 von E. E. Reid, Chemistry of Bivalent Sulfur, Bd. 1, Chemical Publishing Co., New York (1958) auf denselben Gegenstand.
US-PS 3 468 874 beschreibt die Herstellung von Tetrazolyl-l-essigsäure in Kolonne 10 und 5-Brom-l-tetrazolyl-essigsäure in Kolonne 16.
5-Mercapto-3-methyl-l,2,4-thiadiazol wurde hergestellt durch Behandlung der entsprechenden 5-Chlorverbindung mit Thioharnstoff (US-PS 3 757 012, Kolonnen 5 und 6), und 2-Mercapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazol und 2-Mercapto-5-hy-droxymethyl-l,3,4-thiadiazol wurden hergestellt durch Behandeln der entsprechenden 5-Bromverbindung mit Thioharnstoff (US-PS 3 907 786, Kolonnen 16 und 23, andere Herstellungen werden für andere Thiole angegeben).
Gegenstand der Erfindung ist ferner das im Anspruch 1 definierte Verfahren zur Herstellung einer alkalischen Lösung von 5-MercaptotetrazolyI-l-essigsäure.
Vorzugsweise umfasst dieses Verfahren die folgenden aufeinander folgenden Stufen a) Erhitzen von 5-Bromtetrazolyl-l-essigsäure am Rückfluss in einem niedrigen aliphatischen Alkohol und vorzugsweise Isopropylalkohol, Methanol, Äthanol, n-Propylalkohol oder n-Butylalkohol, in Gegenwart einer solchen Menge Thioharnstoff, die vorzugsweise ungefähr äquimolar der 5-Bromtetrazolyl-l-essigsäure ist, und sodann b) Vermischen der erhaltenen Lösung mit verdünntem (vorzugsweise mehr als 10%) wässrigem Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder deren alkalischen Äquivalenten, vorzugsweise unter Rühren bei etwa Zimmertemperatur, wobei eine alkalische Lösung von 5-Mercaptotetrazolyl-l-essigsaure erhalten wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das im Anspruch 5 definierte Verfahren zur Herstellung einer alkalischen Lösung von 5-Mercaptotetrazolyl-l-essigsäure.
Vorzugsweise umfasst das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer alkalischen Lösung von 5-Mercapto-tetrazolyl-l-essigsäure, die folgenden aufeinanderfolgenden V erfahrensstufen a) Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 50 und 100°C, einer Lösung von Tetrazolyl-l-essigsäure in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff (vorzugsweise mit genügend zugefügter Säure, vorzugsweise Essigsäure, um die Tetrazolyl-l-essigsäure in Lösung zu bringen) und einem molaren Überschuss von Brom als Bromierungsmittel und vorzugsweise ungefähr 2 mol Brom, bezogen auf die Tetrazolyl-l-essigsäure, wobei 5-Bromtetra-zolyl-l-essigsäure erhalten wird,
b) Ausfällen der 5-Bromtetrazolyl-l-essigsäure als Feststoff durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels, wie eines flüssigen Alkans oder einer Mischung flüssiger Alkane, z.B. Pe-troläther oder Heptan,
c) Abtrennen der 5-Bromtetrazolyl-l-essigsäure und Erhitzen am Rückfluss in einem Lösungsmittel, wie einem niedrigen aliphatischen Alkohol und vorzugsweise Isopropylalkohol, Methanol, Äthanol, n-Propylalkohol oder n-Butyl-alkohol in Gegenwart einer solchen Menge Thioharnstoff, die vorzugsweise etwa äquimolar der 5-Bromtetrazolyl-l-es-sigsäure ist, und sodann 5 d) Vermischen der erhaltenen Mischung mit verdünntem (vorzugsweise ungefähr 10%) wässrigem Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder alkalischen Äquivalenten derselben, vorzugsweise unter Rühren bei etwa Zimmertemperatur, wobei eine alkalische Lösung von 5-Mercaptotetrazolyl-l-es-lo sigsäure erhalten wird.
Die im Verfahren gemäss Anspruch 1 verwendete 5--Bromtetrazolyl-l-essigsäure kann hergestellt werden durch Erhitzen, vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen 50 und 100°C, einer Lösung von Tetrazolyl-l-essigsäure in einem 15 chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff (vorzugsweise mit genügend Säure, vorzugsweise Essigsäure, um die Tetrazolyl-l-essigsäure in Lösung zu bringen), und einem molaren Überschuss von Bromoder deren funktionellen Äquivalenten als Bromierungs-20 mittel, und vorzugsweise etwa 2 mol Brom, bezogen auf Tetrazolyl-l-essigsäure.
Die Bromierung von 1-Phenyltetrazol in Tetrachlorkohlenstoff zur Herstellung von 5-Brom-l-phenyltetrazol wurde beschrieben von Stolle et al (J. Prakt. Chem., (2) 134, 25 282-309 (1932), siehe S. 40 in Robert C. Elderfield «Heterocyclic Compounds» Bd. 8, Kapitel 1, John Wiley & Son.) Bei Anwendung der dort beschriebenen Reaktionen war es uns nicht möglich, Tetrazolyl-l-essigsäure zunächst zu bro-mieren, jedoch konnte später der entsprechende Äthylester 30 bromiert werden. Wir schreiben diesen Unterschied der Reaktivität der Löslichkeit zu. Wir haben nun Tetrazolyl-l-essigsäure in Chloroform (oder Tetrachlorkohlenstoff) mit Essigsäure, um den Reaktanten in Lösung zu bringen, bromiert.
3J Die Bromierung wird durchgeführt zwischen 50-100°C und erfolgte ausschliesslich in der 5-Stellung des Tetrazols, was unerwartet ist, da zwei reaktive Methylenprotone im Molekül vorhanden sind.
Die 5-Bromtetrazolyl-l-essigsäure wird am besten umge-40 wandelt in die 5-Mercaptotetrazolyl-l-essigsäure über das entsprechende Isothiuroniumsalz in Alkohol (z.B. Methanol, Äthanol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol oder n-Butyl-alkohol).
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Beispiel
5-Mercaptotetrazolylessigsäure wird hergestellt durch drei kombinierte Verfahrensstufen. Tetrazolyl-l-essigsäure (US-PS 50 3 468 874) wird zuerst bromiert mit molekularem Brom (Br2) in einer Mischung von Chloroform und Essigsäure bei Rückflusstemperatur, wobei selektiv 5-Bromtetrazolyl-l-essigsäure (US-PS 3 468 874) erhalten wird. Das rohe Zwischenprodukt wird ausgefällt durch Verdünnen mit Heptan und dann durch 55 Filtration abgetrennt und der Filterkuchen zur Entfernung der Essigsäure gewaschen.
Die 5-Bromtetrazolyl-l-essigsäure wird dann umgesetzt mit Thioharnstoff in Isopropylalkohol (IPA) bei Rückflusstemperatur, wobei das Isothiuroniumsalz gebildet wird. 60 Nachdem der grösste Teil des IPA durch Destillation entfernt wurde, wird das Isothiuroniumsalz mit verdünntem Natriumhydroxid hydrolysiert. Nach Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure und Kohlenstoffbehandlung wird das Produkt 5-Mercaptotetrazolyl-l-essigsäure extrahiert in Äthyl-65 acetat und isoliert als Dinatriumsalz durch Zugabe von 2 Äquivalenten Natrium-2-äthylhexanoat (2-SEH).
Das rohe Produkt wird durch Filtration abgetrennt und aus Methanol/Aceton umkristallisiert.
644852
//N-N n \ \n^ !
ch2co2h
Reaktionsschema
Br,
CHC13/acoh n
\N.
I
-n x.
ch2c02h ipa
//N-N n v ch2co2h nh,
nh
.HBr
1) oh
©
2) H30
W*
N V I
sh ch2co2h
2-seh
EtOAc n
NaS
A-
I
CH2C02Na
25
Verwendete Produkte
Gewicht oder Volumen mol
T etrazolyl-1 -essigsäure
38,4
g
0,3
Brom
96,0
g
0,6
Eisessig (AcOH)
231
ml
Chloroform
540
ml
Heptan
400
ml
Aceton
150
ml
Thioharnstoff [SCOSfH^]
22,8
g
0,3
Isopropylalkohol (IPA)
600
ml
Natriumhydroxid (10% wässrig)
250
ml
Schwefelsäure (30% wässrig)
nach Bedarf
aktivierte Holzkohle
(«Darco KB»)
4
g
Äthylacetat (EtoAc)
1300
ml
N atrium-2-äthylhexanoat
(2-SEH)
Natriumchlorid Diatomeenerde («Celite») wasserfreies Natriumsulfat
89,64 g nach Bedarf nach Bedarf nach Bedarf
35
0,54
Verfahren
1. Apparatur: ein 2 Liter Dreihalsbehälter ausgestattet mit einem Rührer, Tropftrichter und einem Kondensator.
2. Einführen von 38,4 g Tetrazolyl-l-essigsäure, 231 ml Eisessig und 490 ml Chloroform in den Behälter und am Rückfluss erhitzen.
3. Langsames Einführen einer Lösung von 96,0 g Brom in 50 ml Chloroform während 10 min (1) und Rückfluss während 12 h (2).
4. Abkühlen der Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur und Zufügen von 50 ml Aceton (3>.
5. Zufügen von 300 ml Heptan, nachdem die Ausfällung begonnen hat, und Abkühlen auf 0°C während einer halben Stunde unter heftigem Rühren.
6. Abtrennen der Verbindung durch Filtration und Waschen mit 100 ml Heptan.
7. Überführen der feuchten Verbindung zusammen mit 22,8 g Thioharnstoff und 600 ml Isopropylalkohol in einen 1 Liter Dreihalsbehälter, ausgestattet mit einem Kondensator, einem mechanischen Rührer und einer Stickstoffzuführung sowie Austrittsrohren.
8. 2stündige Behandlung am Rückfluss (4).
9. Einengen der Reaktionsmischung auf ein für das Rühren minimales Volumen, oder wenn es für das Rühren zu viskos wird.
10. Zufügen von 250 ml 10%iger wässriger Natrium-
40 hydroxidlösung <5> und halbstündiges Rühren bei Zimmertemperatur.
11. Ansäuern mit 30%iger Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 1,0 und Behandeln mit 4 g «Darco KB» während 15 min.
45 12. Filtrieren durch ein «Celite»-Bett und Waschen des Filterbettes mit 50 ml Wasser.
13. Sättigen des vereinigten Filtrats und der Waschwasser mit Natriumchlorid und dreimaliges Extrahieren mit Äthylacetat(6) (500 ml bzw. 300 ml bzw. 200 ml).
so 14. Trocknen der Äthylacetatphase über wasserfreiem Natriumsulfat und Einengen auf das halbe Volumen.
15. Zufügen der Äthylacetatlösung tropfenweise zu einer wasserfreien Lösung von 89,44 g 2-Äthylhexansäure Natriumsalz in 300 ml Äthylacetat unter Eiskühlen (7) und
55 kräftigem Rühren und Rühren bei Zimmertemperatur während weiterer 2 h.
16. Abtrennen des Kuchens durch Filtration und gutes Waschen mit 100 ml Aceton. Ausbeute 50,7 g (83 %) rohes Dinatriumsalz von 5-Mercapto-tetrazolyl-l-essigsäure. Nach
60 Umkristallisation (8) aus Methanol/Aceton, Gesamtausbeute des Dinatriumsalzes aus Tetrazolyl-l-essigsäure 68-70%.
17. Reinheitsprüfung durch. HPLC gemäss internem Standard.
65 Bemerkungen:
(1) Leicht exotherm, wenn Brom zugefügt wird.
(2) Die Beendigung der Reaktion soll mittels NMR geprüft werden [unter Verwendung von d8-Aceton als Lösungs-
5
644 852
mittel verschoben sich die Methylenprotonen von 5,50 (S) nach 5,58 ppm und verschwand das Proton bei 9,33 ppm
CS)].
(3) Die Farbe des Broms verschwindet innerhalb von 10-15 min nach der Zugabe von Aceton, und die Ausfällung erfolgt kurz nach der Entfärbung.
(4) Es kann eine Ausfällung stattfinden, und die Reaktion kann mittels NMR-Spektroskopie verfolgt werden. d6-Aceton als Lösungsmittel, Verschwinden der Spitze bei 5,88 ppm.
<5) Prüfen des pH-Wertes der Reaktionsmischung (sollte 13
betragen) und Zufügen weiterer Base, sofern erforderlich. (6> Sicherstellen, dass der pH-Wert vor der Extraktion 1,0 beträgt.
(7) Es kann sich ein Gummi bilden, jedoch wird dieser sich allmählich verfestigen. Dieses Problem kann durch langsame Zugabe vermieden werden.
(8) Das rohe Salz kann durch Umkristallisation aus Methanol/ Aceton wie folgt gereinigt werden:
Lösen des rohen Salzes in Methanol (als 10%ige Lösung) und Filtrieren durch «Celite» zur Entfernung von wolkigem unlöslichem Material. Einengen der Methanollösung, bis die Ausfällung erfolgt, dann Verdünnen mit Aceton. Nach Umkristallisation durch Filtration Abtrennen und Trocknen.
Verfahren zur Bestimmung des l-CarboxymethyI-5-mer-captotetrazols (CPD I) in den Reaktionsmischungen.
Die Menge des CPD I in den rohen Reaktionsmischungen wird bestimmt mittels HPLC. Die quantitative Bestimmung wird vervollständigt mittels eines internen Standards (CPD II) und Vergleich mit einer CPD I Referenz-Standardlösung.
Apparate und Reagenzien
Kolonne: «Waters Micro Bondapack» C18 Kolonne (30 cm
X 3,9 mm I.D.).
Mobile Phase: 20% MeOH, 80% Wasser plus 0,005 M 5 Pica Reagens.
Durchflussgeschwindigkeit: 60 ml/h Detektor: U.V. fixierte Wellenlänge von 254 mm Ate 0,16 Aufzeichnung: 1 mp, full span. 0,5 cm/min Interner Standard: l-Methyl-5-mercaptotetrazol (CPD II) io Referenzstandard: gereinigtes l-Carboxymethyl-5-mercapto-tetrazol (CPD I)
Injektor: Rheodyne Loop Injektor, Probemenge: 30 Mikroliter
Pumpe: Varian 8500.
15
Verfahren
Eine Vorratslösung des internen Standards mit einer Endkonzentration von 40 mg/1 wird hergestellt durch Abwägen von l-MethyI-5-mercaptotetrazol und Verdünnen auf das 2o Volumen mit einer mobilen Phase.
Die Probe wird abgewogen (ungefähr 5 mg) und verdünnt mit einer Lösung des internen Standards, wobei eine Endkonzentration von 5 mg/50 ml erhalten wird.
Ungefähre Retentionszeiten (min): 25 l-Methyl-5-mercaptotetrazol: 8
l-Carboxymethyl-5-mercaptotetrazol: 11
Berechnungen
Die Prozentsätze werden bestimmt durch die Höhe der 30 Spitzen.
Die erfindungsgemässen Verfahren können industriell angewandt werden.
v
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung einer alkalischen Lösung von 5-Mercaptotetrazolyl-l-essigsäure, gekennzeichnet durch die folgenden aufeinanderfolgenden Verfahrensstufen a) Erhitzen von 5-Bromtetrazolyl-l-essigsäure in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Thioharnstoff und sodann b) Vermischen der erhaltenen Mischimg mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, wobei eine alkalische Lösung von 5-Mercaptotetrazolyl-l-essigsäure erhalten wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine ungefähr äquimolare Menge Thioharnstoff, bezogen auf 5-Bromtetrazolyl-l-essigsäure eingesetzt wird.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der Reaktionsstufe a) ein niedere aliphatischer Alkohol als Lösungsmittel eingesetzt wird.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verfahrensstufe a) am Rückfluss erhitzt wird und in der Verfahrensstufe b) die erhaltene Mischung mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid vermischt wird.
5. Verfahren zur Herstellung einer alkalischen Lösung von 5-Mercaptotetrazolyl-l-essigsäure, gekennzeichnet durch die folgenden aufeinanderfolgenden Verfahrensstufen a) Erhitzen einer Lösung von Tetrazolyl-l-essigsäure in einem chlorierten Kohlenwasserstoff mit genügend Säure, um die Tetrazolyl-l-essigsäure in Lösung zu bringen, und einem molaren Überschuss an Brom zur Herstellung von 5-Bromtetrazolyl-l-essigsäure,
b) Ausfällen der 5-Bromtetrazolyl-l-essigsäure als Feststoff durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels,
c) Abtrennen der genannten 5-Bromtetrazolyl-l-essigsäure und Erhitzen in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Thioharnstoff und sodann d) Mischen der erhaltenen Mischung mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, wobei eine alkalische Lösung von 5-Mercaptotetrazolyl-l-essigsäure erhalten wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verfahrensstufe a) auf eine Temperatur zwischen 50 und 100°C erhitzt wird, und in der Verfahrensstufe c) in Gegenwart einer solchen Menge Thioharnstoff erhitzt wird, die etwa der 5-Bromtetrazolyl-l-essigsäure äquimolar ist.
7. Verfahren nach Anspruch 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verfahrensstufe c) ein n;edriger aliphatischer Alkohol als Lösungsmittel eingesetzt wird.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 5-7, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verfahrensstufe a) ungefähr die zweifache molare Menge an Brom, bezogen auf die Tetrazolyl-1--essigsäure eingesetzt wird.
s
9. Verfahren nach den Ansprüchen 5-8, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verfahrensstufe a) Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff als chlorierter Kohlenwasserstoff verwendet wird, in der Verfahrensstufe c) unter Rückfluss erhitzt wird, und in der Verfahrensstufe d) die erhaltene Lö-io sung mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid unter Rühren bei etwa Zimmertemperatur vermischt wird.
10. Verfahren nach den Ansprüchen 5-9, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verfahrensstufe b) ein flüssiges 15 Alkan oder eine Mischung von flüssigen Alkanen als Nicht-lösungsmittel eingesetzt werden.
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