DK160554B - Substituerede phenylalkyl(piperazinyl eller homopiperazinyl)-alkyl-(urinstoffer eller thiourinstoffer), analogifremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse - Google Patents

Description

DK 160554 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte substituerede phenylalkyl(piperazinyl eller homopipera-zinyl)- alkyl -(urinstoffer eller thiourinstoffer) og ikke-toksiske syreadditionssalte deraf, analogifrem-5 gangsmåder til fremstilling af disse forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne som aktive bestanddele, idet forbindelserne er nyttige til behandling af immunologiske, inflammatoriske og allergiske sygdomme.

10 Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.727.469 (1 978) [Chem. Abs., 90, 186989r (1979)] kendes blandt andet 3-substituerede-1-phenylpiperazinylpropyl-urinstof fer, der er nyttige som mellemprodukter i syntesen af 1-phenylpiperazinylpropyl-hexahydropyrimidin-dioner, 15 der på deres side er nyttige som serotoninantagonister og inhibitorer af thrombocytaggregation.

Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt klasse af phenylalkyl(piperazinyl eller homo-piperazinyl)alkyl-(urinstoffer eller thiourinstoffer)

20 med den almene formel I

Ri R j_ i j - (CH2)p-raLHR4 3 (σί2^ hvori R.j, R2, og R^ hver især, uafhængigt af hinandemer hydrogen, lavere alkyl, hydroxyl, lavere alk-oxy, lavere alkylthio, halogen, nitro, cyano 20 eller trihalogenmethyl; R^ er hydrogen, alkyl med 1 til 6 carbonatomer, cycloalkyl med 3 til 8 carbonatomer, allyl, benzyl, phenyl eller phenyl substitueret med lavere alkyl, halogen, lavere alkoxy, carboxyl, 25 lavere alkoxycarbonyl, cyano, nitro, lavere alkylthio, lavere alkylsulfonyl, lavere alkyl-sulfinyl, carbamyl, sulfamyl, hydroxyl eller lavere alkanoyl, idet substituenterne carboxyl 2

DK 160554 B

og lavere alkoxycarbonyl dog ikke kan sidde i phenylringens o-stilling; n er 1, 2, 3 eller 4; IS er 0 eller 1; 5 p er 2, 3 eller 4; og.

X er oxygen eller svovl; eller ikke-toksiske, farmakologisk acceptable syreaddi-10 tionssalte deraf.

Som her benyttet, enten alene eller i kombination, betegner udtrykket "lavere alkyl" en ligekædet eller forgrenet, mættet carbonhydridgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 15 butyl, isobutyl eller tertiært butyl. Udtrykket "halogen" betegner fluor, chlor, brom og iod. Udtrykket "lavere alkoxy" betegner en ligekædet eller forgrenet, mættet alifatisk ethergruppe indeholdende fra 1 til 4 car-bonatomer, f.eks. methoxy, ethoxy, propoxy og butoxy.

20 Udtrykket "lavere alkoxycarbonyl" betegner en esterifi-ceret carboxygruppe med formlen R^-OCO-, hvori er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 carbon-atomer, såsom methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxy-carbonyl, eller butoxycarbonyl. Udtrykkene "lavere alkyl-25 thio", "lavere alkylsulfonyl" og "lavere alkylsulfi-nyl" betegner henholdsvis en gruppe med formlen RgS,

RgS02 og RgSO-, hvori Rg er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer.

Det vil forstås af fagmanden, at grupperne, der repræsenteres af R^, R2 og Rg i formel I, kan være ens eller indbyrdes forskellige. De af R^, R2 og Rg repræsenterede grupper kan være substitueret i en vilkårlig tilgængelig stilling i phenylringen. Imidlertid foretrækkes de forbindelser, hvori én af de grupper, der re-35 præsenteres af R^, R2 og Rg, sidder i p-stillingen. De forbindelser, hvori R2 er hydrogen, Rg er en fra hydrogen forskellig gruppe, og R^ er en fra hydrogen forskellig gruppe i p-stillingen, foretrækkes også. Mest foretrukket er forbindelser, hvori R2 og Rg hver er hydrogen, og R^ er en fra hydrogen forskellig gruppe i p-stillin-

DK 160554 B

3 gen. De forbindelser, hvori R9 og R er hydrogen, og R1

Δ 3 I

er chlor, fortrinsvis i p-stillingen, er de mest foretrukne. Når R4 i formel I er en substitueret phenyl-gruppe, kan phenyIringen indeholde en eller to substitu-5 enter, der sidder i en vilkårlig tilgængelig stilling i phenylringen, bortset fra det tilfælde, hvor R^ er phenyl substitueret med lavere alkoxycarbonyl eller carboxyl. Nævnte substituenter kan som nævnt ikke sidde i phe-nylringens o-stilling.

10 Det vil fremgå for fagmanden, at forbindelserne med formlen I, når m i formlen er 0, er piperazinerne med formlen R1 15 R2. ___ , y

/ \ H

6/Γ- iCH2}n - " (CH2)p-NH-C-NHR4 (la) R3 20 hvori R1, R2, R3, R4ίΧ» n og p har den ovenfor angivne betydning. Når m i formel I er 1, er forbindelserne med formlen I homopiperaziner med formlen: R2 Rl 25 ^- {CH2)n " / \ “ (CH2)p-^H-C-NHR4 (Ib) hvori R^, R2, R^, R4, X, n og p har den ovenfor angivne 30 betydning. Piperazinerne med formlen la foretrækkes.

Som underaspekter omfatter opfindelsen følgende klasser af forbindelser eller et ikke-toksisk farmaceutisk acceptabelt salt deraf: a) En forbindelse med formlen la eller Ib, hvori 35 R1, R2 og R3 hver især, uafhængigt af hinanden, er hydrogen, lavere alkyl, hydroxyl, lavere alkoxy, halogen, nitro, cyano eller trihalo-genmethyl;

DK 160554B

4 R4 er hydrogen, alkyl med 1 til 6 carbonatomer, cycloalkyl med 3 til 8 carbonatomer, phenyl eller phenyl substitueret med lavere alkyl, halogen, lavere alkoxy, carboxyl, lavere 5 alkoxycarbonyl, cyano eller nitro,idet sub- stituenterne carboxyl og lavere alkoxycarbo-nyl dog ikke kan sidde i phenylringens o-stilling; n er 1, 2, 3 eller 4; 10 P er 3, og X er oxygen eller svovl; b) en forbindelse med formlen la eller Ib, hvori R,j er chlor; 15 R2 og R3 hver især er hydrogen; R4 er hydrogen, alkyl med 1 til 6 carbonatomer, cycloalkyl med 3 til 8 carbonatomer, allyl, phenyl eller phenyl substitueret med lavere alkyl, halogen, lavere alkoxy, carboxyl, lavere 20 alkoxycarbonyl, cyano, nitro, lavere alkyl- thio, lavere alkylsulfonyl, lavere alkylsulfi-nyl, carbamyl, sulfamyl, hydroxyl eller lavere alka-noyl, idet substituenterne carboxyl og lavere alkoxycarbonyl dog ikke kan sidde i 25 phenylringens o-stilling; n er 1; p er 3, og X er oxygen eller svovl; 30 c) En forbindelse med formlen r2 35 1-A— {CH2)n " / V " (CH2) -NH-C-NHR4 W \-/ (Ila) eller ?2 5

DK 160554 B

/ \ f

Rl“\ /- (CH2)n " f V “ (CH2)p-NH-C-iJHR4 (Ilb)

5 W

hvori og R2 hver især, uafhængigt af hinanden, er hydrogen, lavere alkyl, hydroxyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, halogen, nitro, cyano eller trihalogenmethyl; 10 er hydrogen, alkyl med 1 til 6 carbonatomer, allyl, cycloalkyl med 3 til 8 carbonatomer, phenyl eller phenyl substitueret med lavere alkyl, halogen, lavere alkoxy, carboxyl, lavere alkoxycarbonyl, cyano, nitro, lavere alkyl-15 thio, lavere alkylsulfonyl, lavere alkylsul- finyl, carbamyl, sulfamyl, hydroxyl eller lavere alkanoyl, idet substituenterne carboxyl og lavere alkoxycarbonyl dog ikke kan sidde i phenylringens o-stilling; 20 n er 1, 2, 3 eller 4; p er 2, 3 eller 4, og X er oxygen eller svovl; d) En forbindelse med formlen Ila eller Ilb, hvori 25 R1 og R2 hver især, uafhængigt af hinanden, er hydrogen, lavere alkyl, hydroxyl, lavere alkoxy, halogen, nitro, cyano eller trihalogenmethyl ; R^ er hydrogen, alkyl med 1 til 6 carbonatomer, 30 cycloalkyl med 3 til 8 carbonatomer, phenyl eller phenyl substitueret med lavere alkyl, halogen, lavere alkoxy, carboxyl, lavere alkoxycarbonyl, cyano eller nitro, idet substituenterne carboxyl og lavere alkoxycarbonyl 35 dog ikke kan sidde i phenylringens o-stilling; n er 1, 2, 3 eller 4; p er 3, og X er oxygen eller svovl;

DK 160554 B

6 e) En forbindelse med formlen Ila eller Ilb, hvori er chlor; R2 er hydrogen; R4 er hydrogen, alkyl med 1 til 6 carbonatomer, 5 cycloalkyl med 3 til 8 carbonatomer, allyl, phenyl eller phenyl substitueret med lavere alkyl, halogen, lavere alkoxy, carboxyl, lavere alkoxycarbonyl, cyano, nitro, lavere alkyl- thio, lavere alkylsulfonyl, lavere alkylsul-10 finyl, carbamyl, sulfamyl, hydroxyl eller lavere alkanoyl, idet substituenterne carboxyl og lavere alkoxycarbonyl dog ikke kan sidde i phenylringens o-stilling; n er 1; 15 p er 3; og X er oxygen eller svovl; f) En forbindelse med formlen Ila eller Ilb, hvori R^ er chlor; 20 R2 er hydrogen; R4 er phenyl substitueret med lavere alkyl, halogen, lavere alkoxy, carboxyl, lavere alkoxycarbonyl, cyano, nitro, lavere alkylthio, lavere alkylsulfonyl, lavere alkylsulfinyl, carbamyl, 25 sulfamyl, hydroxyl eller lavere alkanoyl, idet substituenterne carboxyl og lavere alkoxycarbonyl· dog ikke kan sidde i phenylringens o-stilling; n er 1; p er 3; og 30 X er oxygen.

g) En forbindelse med formlen Ila eller Ilb, hvori R2 er hydrogen; R3 er chlor; 35 er phenyl substitueret med carboxyl eller lave re alkoxycarbonyl,idet substituenterne carboxyl og lavere alkoxycarbonyl dog ikke kan sidde i phenylringens o-stilling;

DK 160554 B

7 n er 1; p er 3; og X er oxygen.

5 Blandt de ovenfor beskrevne forbindelser fore trækkes de forbindelser, hvori X er oxygen. Forbindelserne, hvori n er 1 og/eller p er 3 foretrækkes.

Opfindelsen angår også en analogifremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede forbindelser, hvilken frem-10 gangsmåde er ejendommelig ved det i krav 3's kendetegnende del angivne.

Forbindelserne med formlen I kan således fremstilles ved følgende fremgangsmåder.

15 Fremgangsmåde A

Omsætning af en forbindelse med formlen R1 R2 (II) hvori , R2f R3, p, n og m har den ovenfor angivne be-25 tydning, med en forbindelse med formlen R4 - N = C = X (III) hvori R4 og X har den ovenfor angivne betydning.

30

Fremgangsmåde B

Omsætning af en forbindelse med formlen R, 35 1 —'CH2) η-ζ V1 (IV1 3 2 m

DK 160554 B

8 hvori , R2/ Rg, n og m har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med formlen 5 i Y-(CH2)p_NHCNH - R4 (V) hvori R^, p og X har den ovenfor angivne betydning, og Y betegner en reaktiv substituent, der vil reagere med 10 en amin under dannelse af en carbon-nitrogen-binding, f.eks. halogen, aktiveret ester, hydroxyl, svovlsyreester, sulfonsyreester eller lignende.

Fremgangsmåde C 1 s

Omsætning af en forbindelse med formlen hvori , R2, Rg» Y og n har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med formlen 25 » II / \ R4-NHCNH-(CH2)p—tf NH (VII) 30 hvori R^, X, p og m har den ovenfor angivne betydning.

Reaktionen ifølge fremgangsmåde A kan udføres i nærværelse af eller i fraværelse af et opløsningsmiddel. Aprotiske, organiske opløsningsmidler, såsom toluen eller andre carbonhydridopløsningsmidler, methylenchlorid, 35 tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid eller dime-thylformamid kan anvendes. Reaktionstemperaturen afhænger af udgangsforbindelsen og det for reaktionen anvendte opløsningsmiddel og ligger normalt mellem stue- 9 temperatur og blandingens tilbagesvalingstemperatur. Reaktionstiden er temperaturafhængig og kan være flere minutter til mange timer. Det foretrækkes, men er ikke væsentligt, at udføre reaktionen i nærværelse af et sy-5 rebindende middel såsom triethylamin eller et alkali-metalcarbonat.

Reaktionenerne ifølge fremgangsmåderne B og C kan udføres i nærværelse eller i fraværelse af et opløsningsmiddel. Vandige eller organiske indifferente opløs-10 ningsmidler, alt efter reaktanternes natur, kan anvendes. Sådanne opløsningsmidler omfatter carbonhydrid-opløsningsmidler, dioxan, tetrahydrofuran, dimethylsulf-oxid, dimethylformamid, ethoxyethanol og lavere alkano-ler indeholdende op til fem carbonatomer, med eller uden 15 tilsætning af vand.

Det foretrækkes, men er ikke væsentligt, at udføre reaktionen i nærværelse af et syrebindende middel såsom triethylamin eller et alkalimetalcarbonat.

Forbindelserne med formlen I er basiske og danner 20 derfor additionssalte med uorganiske eller organiske syrer. Eksempler på ikke-toksiske, farmakologisk acceptable syreadditionssalte er salte dannet med hydrogen-halogenidsyre, især saltsyre eller hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovlsyre, o-phosphorsyre, citronsyre, 25 maleinsyre, fumarsyre, propionsyre, smørsyre, eddikesyre, ravsyre, methansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller lignende.

Udgangsforbindelserne for fremgangsmåderne A til C er kendte forbindelser eller kan fremstilles ved i og 30 for sig kendte metoder.

Forbindelserne med formlen I hæmmer in vitro den histamininducerede kontraktion af isoleret marsvineileum, og de er nyttige for varmblodede dyr til modvirkning af histamin ved histamin (H^) receptoren. Forbindelserne med form-35 len I kan følgelig anvendes som antihistaminmidler til behandling af allergiske sygdomme, f.eks. allergisk rhinitis, vasomotorisk rhinitis, allergisk conjunctivitis, høfeber, urticaria og levnedsmiddelallergier. Vis-

DK 160554B

10 se forbindelser med formlen I har ikke de CNS-bivirkninger, såsom sedation, der sædvanligvis er forbundet med antihistaminterapi. Især 1-(3[4-(4-chlorbenzyl)pipera-zin-1-yl]propyl)-3-(4-carboxyphenyl)-urinstof og 5 1—(3—[4—(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl)-3-(4- ethoxycarbonylphenyl) urinstof har vist sig· ikke at have signifikante CNS-virkninger, når det testes i en standard muse neurofarmakologisk profil.

Idet den fælles virkning for de omhandlede forbin-10 delser er antihistaminvirkning, angår opfindelsen også et farmaceutisk præparat, navnlig et antihistaminpræparat som angivet i krav 4 og 5.

Med undtagelse af de forbindelser, hvori er phenyl substitueret med en carboxylgruppe, hæmmer for-15 bindeiserne med formlen I også den IgE-medierede frigørelse af histamin fra leukocytter (basophiler) fra humant perifert blod og fra peritoneale mastceller hos rotter og er nyttige for varmblodede dyr til hæmning af den antigen-inducerede cellulære frigørelse af histamin og/ 20 eller andre mediatorer for den allergiske reaktion.

Mediatorfrigørelse fra basophiler og mastceller er indgået i mange allergiske og inflammatoriske sygdomme, såsom allergisk astma-, allergisk rhinitis, allergisk kon-

DK 160554 B

11 junktivitis, høfeber, urticaria, levnedsmiddelallergier og lignende.

Til farmaceutiske formål indgives forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse varmblodede dyr to-5 pisk, peroralt, parenteralt eller ad åndedrætsvejen som aktive bestanddele i konventionelle farmaceutiske præparater, dvs. præparater omfattende en indifferent farmaceutisk bærer og en effektiv mængde af den aktive bestanddel. De orale og topiske veje foretrækkes.

10 Når forbindelserne ifølge den foreliggende op findelse skal administreres oralt, kan de oparbejdes i form af sirupper, tabletter, kapsler, piller og lignende. Præparaterne er fortrinsvis i énhedsdosisform eller i en form, hvori patienten kan indgive sig selv en en-15 kelt dosis. Når præparatet foreligger i form af en tablet eller en pastil eller i pulverform, kan man benytte en vilkårlig farmaceutisk bærer, der er egnet til formulering af faste præparater. Eksempler på sådanne bærere er forskellige stivelsesarter, lactose, glukose, sacca-20 rose, cellulose, dicalciumphosphat og kalk. Præparatet kan også foreligge i form af en fordøjelig kapsel (f. eks. af gelatine) indeholdende forbindelsen, eller i form af en sirup, en flydende opløsning eller en suspension. Egnede flydende farmaceutiske bærere omfatter 25 ethylalkohol, glycerol, saltopløsning, vand, propylen-glycol eller sorbitolopløsning, der kan være tilsat aromastoffer eller farvende midler til dannelse af sirupper .

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse 30 kan også indgives ad anden vej end den orale. Præparaterne kan i overensstemmelse med rutinemæssige farmaceutiske fremgangsmåder f.eks. formuleres til rektal administrering som suppositorium eller til forelæggelse i en injicerbar form i en vandig eller ikke-vandig opløsning, 35 suspension eller emulsion i en farmaceutisk acceptabel væske, såsom sterilt pyrogenfrit vand eller en parenteralt acceptabel olie eller en blanding af væsker, der kan indeholde bakteriostatiske midler, antioxidanter, kon-

DK 160554 B

12 serverende midler, pufferstoffer eller andre opløselige stoffer, der skal gøre opløsningen isotonisk med blodet, fortykkelsesmidler, suspenderingsmidler eller andre farmaceutisk acceptable additiver. Sådanne former vil 5 blive forelagt i dosis-enhedsformer såsom ampuller eller injektionsapparater til éngangsbrug eller i multidosis-ampuller såsom en flaske, hvoraf den ønskede dosis kan udtages, eller i en fast form eller som et koncentrat, der kan benyttes til fremstilling af et injicerbart præ-10 parat.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan også på passende måde foreligge til administrering ad luftvejen, såsom en aerosol eller opløsning for en nebulisator eller som et mikrofint pulver til insuffla-15 tion, alene eller i kombination med en indifferent bærer såsom lactose. I et sådant tilfælde kan partiklerne af aktive forbindelser passende have diametre på mindre end 20 mikron, fortrinsvis mindre end 10 mikron. Når forholdene gør det ønskeligt, kan der tilsættes små mæng-20 der af andre antiallergiske og antiastmatiske broncho-dilatorer, f.eks. sympatomimetiske aminer såsom isopre-nalin, isoetharin, metaproterenol, salbutamol, phenyl-ephrin, fenoterol og ephedrin; xanthinderivater såsom theophyllin og aminophyllin; og corticosteroider såsom 25 prednisolon og adrenal stimulanser såsom ACTH.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også foreligge som salve, creme, lotion, gel, aerosol eller opløsning til topisk påføring på huden, i næse eller øje.

Udover disse doseringsformer kan der også formuleres en 30 hudsminke til påføring på huden.

Topiske opløsninger, beregnet til næsen og øjet, kan foruden forbindelserne ifølge opfindelsen indeholde egnede pufferstoffer, tonicitetsregulatorer, mikrobielle konserveringsmidler, antioxidanter og viskositets-35 forøgende midler i et vandigt medium. Eksempler på midler benyttet til at forøge viskositeten er polyvinyl-alkohol, cellulosederivater, polyvinylpyrrolidin, poly-sorbater eller glycerin. Tilsatte mikrobielle konser-

DK 160554 B

13 veringsmidler kan omfatte benzalkoniumchlorid, thimero-sal, chlorbutanol eller phenylethylalkohol. Topiske præparater til behandling af øjet kan også foreligge som salver i en egnet indifferent basis bestående af mine-5 ralsk olie, petrolatum, polyethylenglykoler eller lanolinderivater sammen med mikrobielle konserveringsmidler.

I en vilkårlig af de systemiske formuleringer kan en egnet dosisenhed indeholde fra 1 til 500 mg af den aktive bestanddel. Der foretrækkes en dosisenhed fra 1 10 til 200 mg. Den effektive dosis af forbindelserne ifølge opfindelsen afhænger af den særlige forbindelse, der anvendes, arten af den sygdom, der behandles, og dens alvor, patientens tilstand og administreringshyppigheden og administreringsvejen. I almindelighed ligger den 15 systemiske dosis i området fra ca. 1 til ca. 200 mg pr. dag for en patient med en legemsvægt på ca. 70-80 kg.

Et dosisområde fra ca. 1 til ca. 100 mg pr. dag foretrækkes .

For topisk administrering foretrækkes formule-20 ringer indeholdende fra 0,001 til 1,0% aktiv bestanddel, fortrinsvis 0,01 til 0,1%.

For fremstillingen af farmaceutiske præparater blandes forbindelserne ifølge opfindelsen på sædvanlig måde med egnede farmaceutiske bærerstoffer og smag-, 25 duft- og farvestoffer og formes f.eks. til tabletter eller kapsler, eller de suspenderes eller opløses i vand eller i en olie, f.eks. majsolie, under tilsætning af egnede adjuvanser.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse 30 kan indgives oralt og parenteralt i flydende eller fast form. Som injektionsmedium foretrækkes det at benytte vand, der indeholder stabiliseringsmidler, opløselig-hedsfremmende midler og/eller pufferstoffer, som de sædvanligvis benyttes til injektionsopløsninger. Additiver 35 af denne type omfatter f.eks. tartrat-, citrat- og acetatpuffere, ethanol, propylenglycol, polyethylenglycol, kompleksdannere (såsom EDTA), antioxidanter (såsom na-triumbisulfit, natriummetabisulfit og ascorbinsyre),

DK 160554 B

14 polymere med høj molekylvægt (såsom flydende polyethy-lenoxider) til viskositetsregulering og polyethylenderi-vater af sorbitolanhydrider.

Der kan, om nødvendigt, også tilsættes konserve-5 ringsmidler såsom benzoesyre, methyl- eller propylparaben, benzalkoniumchlorid og andre kvaternære ammonium-forbindelser .

Faste bærermaterialer, der kan benyttes, omfatter f.eks. stivelse, lactose, mannitol, methylcellulose, 10 mikrokrystallinsk cellulose, talkum, silica, dibasisk calciumphosphat og pomylere med høj molekylvægt (såsom polyethylenglycol).

Præparater egnede til oral administrering kan, om ønsket, indeholde aroma- og/eller sødemidler. Til 15 topisk administrering kan forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse også benyttes i form af pulvere eller salver, til hvilket formål de f.eks. blandes med pulveriserede fysiologisk acceptable fortyndingsmidler eller sædvanlige salvegrundlag.

20 Udgangsmaterialerne for fremgangsmåderne A til C

er kendte forbindelser eller kan fremstilles ved i og for sig kendte metoder.

De følgende eksempler illustrerer den foreliggende opfindelse og vil sætte fagmanden i stand til at for-25 stå den mere fuldstændigt.

Eksempel 1 1-{3-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}-3-cyclo-hexylurinstof-dihydrochlorid.

30 En opløsning af 1-(3-Aminopropyl)-4-(4-chlorben- zyl)-piperazin (2,0 g; 7,5 mmol) og cyclohexylisocyanat (1,6 g; 12,8 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen blev inddampet under formindsket tryk, og den resterende 35 olie blev opløst i ethanol (10 ml). Det rå produkt blev udfældet som et hvidt fast stof ved tilsætning af vand,

DK 160554 B

15 opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret to gange af cyclohexan, hvorved opnåedes 1-{3-[4-(4-chlorbenzyl)pi-perazin-1-yl]-propyl}-3-cyclohexylurinstof (1,62 g; 56% udbytte) som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 109 -5 112°C. Dette produkt i methylenchlorid (20 ml) blev udfældet som dihydrochloridet ved tilsætning af overskud af vandfrit hydrogenchlorid. Ved omkrystallisation af vand opnåedes titelforbindelsen som farveløse krystaller, smp. 184 - 187°C.

10

Eksempel 2 1-{3-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl)-3-methyl-urinstof-dihydrochlorid.

En opløsning af 1-(3-aminopropyl)-4-(4-chlor-15 benzyl)-piperazin (2,68 g; 10 mmol) og methylisocyanat (0,57 g; 10 mmol) i methylenchlorid (10 ml) blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen blev inddampet under formindsket tryk, og remamensen blev kromatograferet på en silicagelsøjle (1" x 24”) un-20 der anvendelse af en methanolammoniumhydroxidgradient (3-6%) med methylenchlorid som elueringsmiddel. Produktet (1,0 g; 31% udbytte) blev opløst i methylenchlorid/ ether (1:1; 20 ml), og opløsningen blev behandlet med vandfrit hydrogenchlorid til udfældning af titelforbin-25 delsen som farveløse krystaller, smp. 193 - 207°C (sønd.).

Eksempel 3 1 -(3-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl)-3-n-butyl-30 urinstof-dihydrochlorid-hemihydrat.

En opløsning af 1-(3-aminopropyl)-4-(4-chlor-benzyl)-piperazin (2,67 g; 10 mmol) i methylenchlorid (50 ml) blev tilbagesvalet i to timer med n-butyliso-cyanat (1,09 g; 11 mmol). Reaktionsblandingen blev kon-35 centreret i vakuum, og remanensen blev behandlet med etherisk hydrogenchlorid. Ved omkrystallisation af bundfaldet fra methylenchlorid/methanol opnåedes titelforbindelsen som farveløse krystaller (3,2 g; 71% ud-

DK 160554 B

16 bytte), snip.222 - 223°C.

Eksempel 4 1- {3-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]-propyl}-3-n-5 hexylurinstof-dihydrochlorid.

Den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde blev fulgt under anvendelse af 1-(3-aminopropyl)-4-(4-chlor-benzyl)piperazin-trihydrochlorid (3,77 g; 10 mmol), te-trahydrofuran (50 ml), triethylamin (4,2 ml; 30 mmol) 10 og n-hexylisocyanat (1,41 g; 10 mmol). Ved omkrystallisation af ethanol opnåedes titelforbindelsen (4,00 g; 83% udbytte) som farveløse krystaller, smp. 214 - 215°C.

Eksempel 5 15 1- {3— C4—(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yllpropyl}-3-n- octylurinstof-dihydrochlorid.

Den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde blev fulgt under anvendelse af 1-(3-aminopropyl)-4-(4-chlor-benzyDpiperazin-trihydrochlorid (3,77 g; 10 mmol), te-20 trahydrofuran (50 ml), triethylamin (4,2 ml; 30 mmol) og n-octylisocyanat (1,55 g; 10 mmol). Rekrystallisation fra methanol/ethanol/vand gav titelforbindelsen (3,1 g; 62% udbytte) som farveløse krystaller, smp.

229 - 230°C.

25

Eksempel 6 1-{3-[4-(4-Fluorbenzyl)piperazin-1-yllpropyl}-3-cyclo-hexylurinstof-dihydrochlorid-monohydrat.

En opløsning af 1-(3-aminopropyl)-4-(4-fluorben-30 zyl)-piperazin (2,0 g; 8 mmol) og cyclohexylisocyanat (1,0 g; 8 mmol) i methylenchlorid (20 ml) blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev inddampet, og remanensen blev blandet med ether (20 ml). Etheropløsningen blev filtreret, og filtratet 35 blev påført en silicagelsøjle (300 g) og udviklet i samme opløsningsmiddel. Fraktioner indeholdende produktet blev elueret med methylenchlorid/methanol/ammoniumhydroxid (45:5:1), og gav ved fordampning 1 — {3—[4—

DK 160554 B

17 (4-fluorbenzyl)-piperazin-1-yl]propyl}-3-cyclohexylurin-stof som en lysegul olie (2,6 g; 85% udbytte). Produktet blev opløst i ether, udfældet med etherisk hydrogen-chlorid og omkrystalliseret af ethanol, hvorved opnåe-5 des titelforbindelsen som farveløse krystaller (2,96 g; 80% udbytte), smp. 203 - 206°C.

Eksempel 7 1-[3-(4-Benzylpiperazin-1-yl) propyl]-3-cyclohexylurin-10 stof-dihydrochlorid.

En opløsning af 1 -(3-aminopropyl)-4-benzylpipera-zin (2 g; 12,9 mmol) og cyclohexylisocyanat (1,6; 12,9 mmol) i methylenchlorid (50 ml) blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev koncentre-15 ret, og det rå produkt blev udfældet som dihydrochloridet af ether på den i eksempel 6 beskrevne måde. Ved omkrystallisation af ethanol opnåedes titelforbindelsen som farveløse krystaller (3,62 g; 65% udbytte), smp. 202 -213 °C.

20

Eksempel 8 1-[3-(4-Benzylpiperazin-1-yl) propyl]-3-phenylurinstof.

En opløsning af 1-(3-aminopropyl)-4-benzylpipera-zin (3,0 g; 12,9 mmol) og phenylisocyanat (1,54 g; 12,9 25 mmol) i methylenchlorid (20 ml) blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen blev koncentreret under formindsket tryk, og remanensen blev krystalliseret af vandig acetone, hvorved man opnåede titelforbindelsen som farveløse krystaller (2,77 g; 61% udbytte), 30 smp. 45 - 47°C.

Eksempel 9 1- {3-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl }-3-phenyl-urinstof.

35 En opløsning af 1-(3-aminopropyl)-4-(4-chlorben- zyl)-piperazin (2,0 g; 7,5 mmol) og phenylisocyanat (1,6 g; 13,4 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter. Ethanol (5 ml) blev til-

DK 160554 B

18 sat, og reaktionsblandingen blev omrørt i tre timer og derpå koncentreret under formindsket tryk. Remanensen blev krystalliseret af vandig ethanol, hvorved opnåedes et råt produkt (2, 7g). Ved omkrystallisation af det 5 samme opløsningsmiddel opnåedes titelforbindelsen som farveløse krystaller (0,62 g; 21% udbytte), smp. 135 -137°C.

Eksempel 10 10 1-{3-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}—3—(4— chlorphenyl)urinstof-hydrochlorid.

Den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde blev fulgt under anvendelse af 1-(3-aminopropyl)-4-(4-chlor-benzyl)piperazin (2,67 g; 10 mmol), methylenchlorid 15 (50 ml) og 4-chlorphenylisocyanat (1,54 g; 10 mmol). Ved omkrystallisation fra methanol opnåedes titelforbindelsen (1,1 g; 25% udbytte) som farveløse krystaller, smp. 241° C.

20 Eksempel 11 1 — i3—[4—(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-y1]propyl}-3-(4-me -thylphenyl)urinstof-dihydrochlorid-monohydrat.

Den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde blev fulgt under anvendelse af 1-(3-aminopropyl)-4-(4-chlor-25 benzyl)piperazin (2,67 g; 10 mmol), methylenchlorid (50 ml) og 4-tolylisocyanat (1,33 g; 10 mmol). Ved omkrystallisation af methanol/methylenchlorid opnåedes titelforbindelsen (0,81 g; 17% udbytte) som farveløse krystaller, smp. 131 - 132°C.

30

Eksempel 12 1- {3-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}-3-(4-meth-oxyphenyl)urinstof-hydrochlorid.

Den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde blev 35 fulgt under anvendelse af 1 -(3-aminopropyl)-4-(4-chlor-benzyl)piperazin (5,09 g; 19 mmol), methylenchlorid (50 ml) og 4-methoxyphenylisocyanat (2,83 g; 19 mmol).

Ved omkrystallisation af methanol/methylenchlorid opnåe-

DK 160554 B

19 des titelforbindelsen (3,57 g; 45% udbytte) som orangehvide krystaller, smp. 237 - 238°C.

Eksempel 13 5 1 — {3—[4—(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}-3-(4-eth- oxycarbonylpheny1)urinstof-hydrochlorid.

Den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde blev fulgt under anvendelse af 1 -(3-aminopropyl)-4-(4-chlor-benzyDpiperazin-trihydrochlorid (7,54 g; 20 mmol), me-10 thylenchlorid (50 ml), tetrahydrofuran (50 ml), tri-ethylamin (8,4 ml; 60 mmol) og 4-ethoxycarbonylphenyl-isocyanat (3,8 g; 20 mmol), Ved omkrystallisation af methanol opnåedes titelforbindelsen (3,11 g; 34% udbytte) som farveløse krystaller, smp. 223 - 234°c.

15

Eksempel 14 1 -{3-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl }-3-(4-carb-oxyphenyl)urinstof-hydrochlorid.

En opløsning af 1-{3-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-20 1-yl]-propyl}-3-(4-ethoxycarbonylphenyl)urinstof-hydro- chlorid (2,59 g; 5,6 mmol) i methanol (75 ml) blev til-bagesvalet i otte timer med vandig natriumhydroxid (1 N; 10 ml). Reaktionsblandingen blev koncentreret i vakuum, og remanensen blev opløst i vand. Efter filtrering blev 25 opløsningen syrnet med saltsyre, og det udfældede faste stof blev opsamlet og vasket med methanol, hvorved opnåedes titelforbindelsen (1,92 g; 80% udbytte) som farveløse krystaller, smp. 244 - 246°C.

30 Eksempel 15 1 -(3-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}-3-(4-fluorphenyl)urinstof-dihydrochlorid-monohydrat.

Den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde blev fulgt under anvendelse af 1-(3-aminopropyl)-4-(4-chlor-35 benzyl)piperazin-trihydrochlorid (3,77 g; 10 mmol), me-thylenchlorid (50 ml), tetrahydrofuran (10 ml), tri- ethylamin (4,2 ml; 30 mmol) og 4-fluorphenylisocyanat ! j (1,37 g; 10 mmol). Ved omkrystallisation af methanol/

DK 160554B

20 methylenchlorid opnåedes titelforbindelsen (3,75 g; 76% udbytte) som farveløse krystaller, smp. 225 - 228°C.

Eksempel 16 5 1 -{3—[4—(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}-3-(4-ni- trophenyl)urinstof-dihydrochlorid.

Den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde blev fulgt linder anvendelse af 1-(3-aminopropyl)-4-(4-chlor-benzyl)piperazin-trihydrochlorid (3,77 g; 10 mmol), te-10 trahydrofuran (50 ml), triethylamin (4,2 ml; 30 mmol) og 4-nitrophenylisocyanat (1,64 g; 10 mmol). Ved omkrystallisation af methanol/vand opnåedes titelforbindelsen (2,79 g; 55% udbytte) som gulhvide krystaller, smp. 230 -231°C (sønd.).

15

Eksempel 17 1-{3-[4-(4-Chlorbenzyl)homopiperazin-1-yl]propyl)-3-cyclohexylurinstof-dihydrochlorid.

En opløsning af 1-(3-aminopropyl)-4-(4-chlorben-20 zyl)-homopiperazin (2,16 g; 7,7 mmol) i methylenchlorid (30 ml) blev omrørt ved stuetemperatur med cyclohexyl-isocyanat (1,05 g; 8,5 mmol) i en time. Reaktionsblandingen blev koncentreret under formindsket tryk, hvorved opnåedes en olie, der blev kromatograferet på silicagel 25 (methylenchlorid/methanol/ammoniumhydroxid: 97/2,5/0,5).

Man opnåede 1-{3-[4-(4-chlorbenzyl)homopiperazin-1-yl]-propyl)-3-cyclohexylurinstof som en farveløs olie. Denne olie blev opløst i ether og udfældet med etherisk hy-drogenchlorid, hvorved man opnåede titelforbindelsen 30 (2,25 g; 61% udbytte) som et hvidt, krystallinsk fast stof, smp. 167 - 175°C (sønd.).

Eksempel 18 1-{3-[4-(4-Chlorbenzyl)homopiperazin-1-yl]propyl}-3-35 phenylurinstof-dihydrochlorid.

1-(3-Aminopropyl)-4-(4-chlorbenzyl)homopiperazin (1,03 g; 3,7 mmol) blev omsat med phenylisocyanat (0,55 g; 4,6 mmol) i methylenchlorid (15 ml) i to timer ved den

DK 160554 B

21 i eksempel 17 beskrevne fremgangsmåde. Det rå produkt blev isoleret, renset på silicagel og omdannet til hy-drochloridet på lignende måde. Titelforbindelsen (1,23 g; 83% udbytte) blev opnået som farveløse krystaller, 5 smp. 125 - 135°C.

Eksempel 19 1-(3—[4—(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}-3-cyclo-hexylthiourinstof.

10 1- (3-Aminopropyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin (5,36 g; 20 mmol) blev omsat med cyclohexylisothiocya-nat (2,82 g; 20 mmol) i methylenchlorid (35 ml) i to timer på den i eksempel 17 beskrevne måde. Det rå produkt blev isoleret og kromatograferet på silicagel på lignen- 15 de måde. Produktet gav, ved krystallisation af ethanol, titelforbindelsen (2,98 g; 36% udbytte) som farveløse krystaller, smp. 127 - 128°C.

Eksempel 20 20 1-{3-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}-3-phenyl- thiourinstof.

1-(3-Aminopropyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin (5,36 g; 20 mmol) blev omsat med phenylisothiocyanat (2,82 g; 21 mmol) i methylenchlorid (35 ml) på den i 25 eksempel 17 beskrevne måde. Det rå produkt blev isoleret og kromatograferet på silicagel på lignende måde.

Produktet krystalliserede af ethanol, hvorved titelforbindelsen (2,39 g; 30% udbytte) opnåedes som et råhvidt, krystallinsk fast stof, smp. 155 - 156°C.

30

Eksempel 21 1 - {3-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yllpropyl }-3-n-hexyl-thiourinstof-dihydrochloridhemihydrat.

En opløsning af n-hexyl-isothiocyanat (1,57 g; 35 10 mmol) i methylenchlorid (100 ml) blev langsomt sat til en opløsning af 1-(3-aminopropyl)-4-(4-chlorbenzyl)-piperazin-trihydrochlorid (3,77 g; 10 mmol) i methylenchlorid (100 ml) og triethylamin (4,3 ml; 31 mmol). Den

DK 160554 B

22 resulterende blanding blev tilbagesvalet i to timer, vasket med vandig natriumbicarbonat, tørret (natriumsulfat) , filtreret, og saltet blev udfældet med etherisk saltsyre. Ved omkrystallisation af ethanol opnåedes ti-5 telforbindelsen (0,80 g; 16% udbytte) som et råhvidt pulver, smp. 182 - 186°C.

Eksempel 22 1 — {3—[4—(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}-3-benzyl-10 urinstof-dihydrochlorid.

Den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde blev fulgt under anvendelse af benzylisocyanat (1,33 g; 10 mmol), 1-(3-aminopropyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin-trihydrochlorid (3,77 g; 10 mmol), methylenchlorid (250 15 ml) og triethylamin (4,3 ml; 31 mmol). Titelforbindelsen opnåedes som farveløse krystaller (3,65 g; 77% udbytte), smp. 203 - 206°C.

Eksempel 23 20 1- {3-[4-(4-Chlorphenethyl)piperazin-1-yl]propyl}-3-n- hexylurinstof-dihydrochlorid.

En opløsning af n-hexylisocyanat (1,27 g; 10 mmol) i methylenchlorid (25 ml) blev sat til en opløsning af 1-(3-aminopropyl)-4-(4-chlorphenethyl)piperazin 25 (2,82 g; 10 mmol) i methylenchlorid (50 ml). Den resul terende blanding blev tilbagesvalet i seks timer og koncentreret i vakuum, hvorved opnåedes en gul olie, der blev kromatograferet på silicagel (methylenchlorid/me-thanol/ammoniumhydroxid; 45/5/1). Udfældning som dihy-30 drochloridet og omkrystallisation af ethanol gav titel-forbindelsen (0,91 g; 19% udbytte) som farveløse krystaller, smp. 230 - 233°C.

Eksempel 24 35 1-{3—[4 —(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl }-3-(4-cya- nophenyl)urinstof-dihydrochlorid-monohydrat.

Den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde blev fulgt under anvendelse af 4-cyanophenylisocyanat (1,44 g;

DK 160554 B

23 10 mmol), 1-(3-aminopropyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin-trihydrochlorid (3,77 g; 10 mmol), methylenchlorid (75 ml) og triethylamin (4,3 ml; 31 mmol). Omkrystallisation af methanol/ethanol gav titelforbindelsen (3,87 g; 5 77% udbytte) som farveløse krystaller, smp. 236 - 238°C.

Eksempel 25 1-{3-[4-[3-(4-Chlorphenyl)propyl]piperazin-1-yl]-propyl }-3-n-hexylurinstof-dihydrochlorid.

10 (a) Triethylamin (35 g; 35 mmol) blev langsomt sat til en blanding af chlorpropylaminhydrochlorid (39 g; 0,3 mol), n-hexylisocyanat (38,2 g; 0,3 mol) og methylenchlorid (500 ml). Den resulterende opløsning blev omrørt i en time, og derpå blev opløsningsmidlet fjer-15 net i vakuum. Remanensen blev behandlet med ether, og det farveløse faste stof blev frafiltreret. Etheropløs-ningen blev derpå vasket med vand, tørret (magnesiumsulfat) og koncentreret, hvorved opnåedes rent 1-(3-chlor-propyl)-3-n-hexylurinstof (57,0 g; 86% udbytte) som far-20 veløse krystaller, smp. 48 - 50°C.

(b) En blanding af 1-(3-chlorpropyl)-3-n-hexylurinstof (2,21 g; 10 mmol), 1-[3-(4-chlorphenyl)propyl]-piperazin (2,39 g; 10 mmol), triethylamin (1,01 g; 10 mmol) og alkohol (25 ml) blev tilbagesvalet i 18 timer.

25 Den afkølede reaktionsblanding blev fortyndet med ether og vasket med vand, tørret (natriumsulfat) og koncentreret i vakuum. Den resulterende gule, viskose olie blev renset på en silicagelsøjle (methylenchlorid/metha-nol; 93:7) og udfældet med etherisk saltsyre, hvorved 30 man opnåede titelforbindelsen (1,6 g; 38% udbytte) som farveløse krystaller, smp. 213 - 216°C.

Eksempel 26 1-{3-[4-(3-Trifluormethyl-4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]-35 propyl}-3-n-hexylurinstof-dihydrochlorid.

(a) En blanding af 1-(3-chlorpropyl)-3-n-hexylurinstof (11,0 g; 50 mmol), piperazin (43,0 g; 500 mmol) og reagens-ethanol (250 ml) blev tilbagesvalet i to ti-

DK 160554 B

24 mer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og den faste remanens blev opløst i vand. Den resulterende opløsning blev ekstraheret med methylenchlorid, koncentreret i vakuum, og remanensen blev kromatograferet på si-5 licagel, hvorved opnåedes 1-(3-piperazinylpropyl)-3-n-hexylurinstof som en lysegul olie (6,7 g; 39% udbytte).

(b) En blanding af 1-(3-piperazinylpropyl)-3-n-hexylurinstof (2,7 g; 10 mmol), 3-trifluormethyl-4-chlorbenzylchlorid (2,29 g? 10 mmol), triethylamin (1,01 10 g; 10 mmol) og ethanol (30 ml) blev tilbagesvalet i tre timer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og der blev tilsat vand til remanensen. Produktet blev ekstraheret med ether, og ekstrakten blev tørret (natriumsulfat) og koncentreret. Udfældning af den olieagtige re-15 manens med etherisk saltsyre, efterfulgt af omkrystallisation af alkohol, gav titelforbindelsen (3,1 g; 58% udbytte) som farveløse krystaller, smp. 216- 219°C.

Eksempel 27 20 1-{3-{4—[3—(4-Chlorphenyl)propyl]piperazin-1-yl}propyl}- 3-(4-cyanophenyl)urinstof-dihydrochlorid-monohydrat.

(a) Triethylamin (13,8 g; 137 mmol) blev langsomt sat til en blanding af 3-chlorpropylaminhydro-chlorid (17,8 g; 137 mmol), 4-cyanophenylisocyanat (19,7 25 g? 137 mmol) og methylenchlorid (200 ml). Den resulterende opløsning blev omrørt, indtil den milde, eksoterme reaktion var aftaget, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Produktet blev opløst i ether, vasket med vand, tørret, og en del af etheren blev fjernet. De farveløse 30 krystaller, der udfældedes, blev filtreret og tørret, hvorved man opnåede 1-(3-chlorpropyl)-3-(4-cyanophenyl)-urinstof (17,5 g; 54% udbytte). En lille del af produktet blev omkrystalliseret af vand/acetone til opnåelse af rent produkt, smp. 95 - 97°C.

35 (b) En blanding af 1-(3-chlorpropyl)-3-(4-cyano phenyl) urinstof (3,57 g; 15 mmol), 1-[3-(4-chlorphenyl)-propyl]piperazin (3,58 g; 15 mmol), triethylamin (1,52 g; 15 mmol) og ethanol (100 ml) blev tilbagesvalet i 35 ti-

DK 160554 B

25 mer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og der blev sat vand til remanensen. Produktet blev ekstraheret med ether, tørret og koncentreret i vakuum. Den resulterende rødgule olie blev renset på en silicagelsøjle (methy-5 lenchlorid/methanol 9:1), hvorved produktet opnåedes som en fri base (2,8 g; 42% udbytte). Produktet blev opløst i ether og udfældet med etherisk saltsyre, hvorved man, efter omkrystallisation af vand, opnåede titelforbindelsen som farveløse krystaller, smp. 219 - 221°C.

10

Eksempel 28 1-{3-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}-3-allyl-urinstof-dihydrochlorid.

En opløsning af triethylamin (2,0 g; 20 mmol) i 15 methylenchlorid blev dråbevis sat til en blanding af 1-(3-amino-propyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin-trihydro-chlorid (7,54 g; 20 mmol) og allylisocyanat (1,66 g; 20 mmol) i methylenchlorid. Efter at tilsætningen var afsluttet, blev blandingen vasket med vand, og opløs-20 ningsmidlet blev fjernet. Den resulterende orange olie blev renset på silicagelsøjle (methylenchlorid/methanol; 9:1), udfældet med etherisk saltsyre og omkrystalliseret af ethanol/vand, hvorved man opnåede titelforbindelsen (2,1 g; 25% udbytte) som farveløse krystaller, smp.

25 232 - 2349C.

Eksempel 29 1 -{3-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl }propyl]-3- (4-ace-tylphenyl)urinstof-dihydrochlorid-dihydrat.

30 En opløsning af 4-acetylphenylisocyanat (1,61 g; 10 mmol) i methylenchlorid (100 ml) blev sat til en opløsning af 1-(3-aminopropyl)-4-(4-chlorbenzyDpiperazin-trihydrochlorid (3,77 g; 10 mmol), methylenchlorid (50 ml) og triethylamin (4,3 ml; 31 mmol). Den resulteren-35 de blanding blev tilbagesvalet i tre timer, vasket med vandig natriumbicarbonat, tørret (natriumsulfat), og produktet blev udfældet med etherisk saltsyre. Ved omkrystallisation af ethanol opnåedes titelforbindelsen

DK 160554 B

26 (4,13 g; 82% udbytte) som et hvidt pulver, smp. >197°C. (langsom sønderdeling).

Eksempel 30 5 1-{3-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}-3-(4-ethoxyphenyl)urinstof-dihydrochlorid.

Den i eksempel 29 beskrevne fremgangsmåde blev fulgt under anvendelse af 4-ethoxyphenyl-isocyanat (1,63 g; 10 mmol), 1-(3-aminopropyl)-4-(4-chlorbenzyl)pipera-10 zin-trihydrochlorid (3,77 g; 10 mmol), methylenchlorid (16 ml), og triethylamin (4,3 ml; 31 mmol). Ved omkrystallisation af ethanol opnåedes titelforbindelsen (3,42 g; 68% udbytte) som farveløse krystaller, smp. 225 -227 °C.

15

Eksempel 31 1 — {3—[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}-3-[4-(methyl thio ) phenyl]urinstof-dihydrochlorid-monohydrat.

Den i eksempel 29 beskrevne fremgangsmåde blev 20 fulgt under anvendelse af 4-(methylthio)phenylisocyanat (10,0 g; 60,5 mmol), 1-(3-aminopropyl)-4-(4-chlorbenzyl)-piperazin-trihydrochlorid (22,8 g; 60,5 mmol), methylenchlorid (400 ml) og triethylamin (25,8 ml; 185 mmol).

Ved omkrystallisation af methanol/vand opnåedes titel-25 forbindelsen (27,3 g; 89% udbytte) som farveløse krystaller, smp. 212 - 214°C.

Eksempel 32 1-{3-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}-3-(2-chlor-30 phenyl)urinstof-dihydrochlorid-monohydrat.

Den i eksempel 29 beskrevne fremgangsmåde blev fulgt under anvendelse af 2-chlorphenylisocyanat (1,54 g; 10 mmol), 1-(3-aminopropyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin-trihydrochlorid (3,77 g; 10 mmol), methylenchlorid (50 35 ml) og triethylamin (4,3 ml; 31 mmol). Ved omkrystallisation af methanol opnåedes titelforbindelsen (2,63 g; 53% udbytte) som farveløse krystaller, smp. 222 - 224°C.

DK 160554 B

27

Eksempel 33 1 - {3-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl }-3-(2,6-di-chlorphenyl)urinstof-dihydrochlorid.

Den i eksempel 29 beskrevne fremgangsmåde blev 5 fulgt under anvendelse af 2,6-dichlorphenylisocyanat (1,88 g; 10 mmol), 1-(3-aminopropyl)-4-(4-chlorbenzyl)-piperazin-trihydrochlorid (3,77 g; 10 mmol), methylen-chlorid (50 ml) og triethylamin (4,3 ml; 31 mmol). Ved omkrystallisation af methanol opnåedes titelforbindelsen 10 (2,75 g; 52% udbytte) som farveløse krystaller, smp.

246 - 248°C.

Eksempel 34 1- {3-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}-3-(n-dode-15 cyl)urinstof-dihydrochlorid.

Den i eksempel 29 beskrevne fremgangsmåde blev fulgt under anvendelse af n-dodecylisocyanat (2,11 g; 10 mmol), 1-(3-aminopropyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin-trihydrochlorid (3,77 g; 10 mmol), methylenchlorid (100 20 ml), og triethylamin (3,03 g; 30 mmol). Ved omkrystallisation af vand opnåedes titelforbindelsen (3,21 g; 58% udbytte) som farveløse krystaller, smp. 215 - 222°C.

Eksempel 35 25 1-{3-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}-3-(4-carba-mylphenyl)urinstof-dihydrochlorid.

En opløsning af 1 — {3—[4—(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]-propyl}-3-(4-cyanophenyl)urinstof-dihydrochlorid-monohydrat (10,0 g; 19,9 mmol), iseddikesyre (120 ml), 30 og koncentreret saltsyre (80 ml) blev opvarmet til 80°C i 30 minutter. Blandingen blev derpå hældt ud over is og gjort basisk med vandigt kaliumhydroxid. Produktet blev ekstraheret med methylenchlorid, tørret (natriumsulfat) , og saltet blev udfældet med etherisk salt-35 syre. Ved adskillige omkrystallisationer af ethanol opnåedes titelforbindeIsen (3,54 g; 38% udbytte) som farveløse krystaller, smp. 224 - 226°C.

DK 160554B

28

Eksempel 36 1-{3-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}-3-(4-t-butylphenyl)urinstof-dihydrochlorid.

En opløsning af 3-iodpropylisocyanat (4,22 g; 20 5 mmol) i ether (25 ml) blev sat til en opløsning af 4-t-butylanilin (2,98 g; 20 mmol) i ether (25 ml), og den resulterende opløsning blev tilbagesvalet i tre timer.

Efter fjernelse af opløsningsmidlet blev der tilsat 4-chlor-benzylpiperazin (4,18 g; 20 mmol) i ethanol (50 ml) 10 og den resulterende opløsning blev tilbagesvalet i 24 timer. Der blev sat vandigt natriumbicarbonat til blandingen, og produktet blev ekstraheret med methylen-chlorid, tørret (natriumsulfat), og saltet blev udfældet med etherisk saltsyre. Ved omkrystallisation flere gan-15 ge med ethanol opnåedes titelforbindelsen (3,73 g; 33% udbytte) som farveløse krystaller, smp. 240 - 241°C.

Eksempel 37

De følgende forbindelser blev fremstillet ud fra 20 ækvimolære mængder af 3-iodpropylisocyanat, den pågældende substituerede anilin og 4-chlorbenzylpiperazin på en med den i eksempel 36 beskrevne analog måde: A. 1-{3-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}-3-(3- carboxyphenyl)urinstof-dihydrochlorid.

25 B. 1-{3 — [4—(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yljpropyl}-3-(3- ethoxycarbonylphenyl) urinstof-dihydrochlorid,' smp. 240-243°C.

C. 1-{3-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}-3-(3-carbamylphenyl)urinstof-dihydrochlorid.

D. 1-{3-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}-3-(3- 30 hydroxy-4-carbamylphenyl)urinstof-dihydrochlorid.

E. 1-{3-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}-3-(3-hydroxy-4-ethoxycarbonylpheny1)urinstof-dihydro-chlorid* smp. 245-247°C.

F. 1 — {3—[4—(4-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-3-(3- 35 hydroxy-4-carboxyphenyl)urinstof-dihydrochlorid.

G. 1-{3-[4-(4-Chlorphenyl)piperazinyl-1-yl]propyl}-3- (3-methoxy-4-ethoxycarbonylphenyl)urinstof-dihydrochlorid.

DK 160554 B

29 Η. 1—{3—[4—(4-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-3- (3-methoxy-4-carboxyphenyl)urinstof-dihydrochlorid.

1. 1- {3-[4-(4-Chlorphenyl)piperazin-1-ylIpropyl)-3- (3-carboxy-4-hydroxyphenyl)urinstof-dihydrochlorid.

5 J. 1-{3-[4-(4-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-3- (3-ethoxycarbonyl-4-hydroxyphenyl)urinstof-dihydrochlorid.

K. 1 — {3—[4-(4-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-3- (3-carboxy-4-methoxyphenyl)urinstof-dihydrochlorid.

10 L. 1-i3-[4-(4-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]propyl1-3- (3-ethoxycarbonyl-4-methoxyphenyl)urinstof-dihydrochlorid.

Eksempel 37' 15 Følgende forbindelser ifølge opfindelsen kan fremstilles som beskrevet i ovenstående eksempler.

a) 1-(3-(4-(4-Cyanobenzyl)piperazin-l-yl)propyl)-3-(4-cyanopheny1)ufinstof-dihydrochlorid-monohydrat, smp. 220-223°C.

20 b) 1-(3-(4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-l-yl)propy1-3-(4-sulfamylphenyl)urinstof-dihydrochlorid, smp. 245-246°C.

c) 1-(3-(4-(4-Cyanobenzyl)piperazin-l-yl)propyl)-3-(4-ethoxycarbonylphenyl)urinstof-dihydrochlorid, 25 smp. 241-245°C.

d) 1-(3-(4-(4-Methoxybenzyl)piperazin-l-yl)propyl)-3-(4-ethoxycarbonylphenyl)urinstof-dihydrochlorid, smp. 215-218°C.

e) 1-(3-(4- (4-Methylthiobenzyl) piperazin-l-yl) propyl) -3- 30 (4-ethoxycarbonylphenyl)urinstof-dihydrochlorid- monohydrat, smp. 200-222°C.

f) 1-(3-(4-(4-Methylbenzyl)piperazin-l-yl)propyl)-3-(4-ethoxycarbonylphenyl)urinstof-dihydrochlorid-monohydrat, smp. 226-229°C.

35 g) 1-(3-(4-Trifluormethylbenzyl)piperazin-l-yl)propyl)-3-(4-ethoxycarbonylphenyl)urinstof-dihydrochlorid-monohydrat, smp. 240-243°C.

DK 160554 B

30 h) 1- (3- (4-(4-Ethoxycarbonylbenzyl) piperazin-l-yl) propy])- 3-(4-ethoxycarbonylpheny1)urinstof-dihydrochlorid-monohydrat, smp. 235-237°C.

j) 1-(2-(4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-l-yl)ethyl)-3-(4- 5 cyanophenyl)urinstof-dihydrochlorid, smp. 217-219°C.

k) 1-(4-(4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-l-yl)butyl)-3-(4-ethoxycarbonylphenyl)urinstof-dihydrochlorid-hemihydrat, smp. 227-228°C.

10 · Eksempel 38

In vitro-hæmningen af histaminfrigørelse fra humane leukocytter (basophiler) og fra peritoneale mast-celler fra rotter ved hjælp af forbindelserne med formlen I kan demonstreres ved følgende biokemiske testme-15 toder: A. Metode til bestemmelse af hæmning in vitro af histaminfrigørelse fra human leukocyt (basophil).

1. Separation af leukocytter: Der benyttedes 20 en modifikation af L. Lichtenstein og A. Oslers metode, J. Exp. Med. 120, 507 (1964). Hepariniseret menneskeblod (80 - 100 ml) blandes med 20 ml saltopløsning (0,2%) indeholdende 0,6 g dextrose og 1,2 g dextran i propylencentrifugerør. Blandingen holdes ved omgivel-25 sernes temperatur i 60 - 90 minutter for at tillade separation af erythrocytter fra den biodpiade-leukocyt-rige supernatant. Supernatanten fjernes og centrifugeres i otte minutter ved 10 x g i kulde. Leukocyt-pel-letten vaskes to gange med Tris-puffer og suspenderes 30 til slut i 150 - 180 ml Tris-ACM-puffer med 1 - 2 x 10® celler/ml.

2. Reaktionsblanding: Reaktionen udføres i 12

x 75 mm plastrør med et totalrumfang på 1,25 ml. Reaktionsmediet indeholder 0,05 ml kanin anti-humant IgE

DK 160554 B

31 (antigenet), 0,2 ml af testforbindelsen i vand ved koncentrationer fra 10 - 1000 μ,Μ, 1,0 ml af leukocytsu-spensionen. Reaktionsblandingen inkuberes i et rystevandbad på 37°C i 60 minutter. Når reaktionen er tilendebragt, centrifugeres rørene, og supernatanterne 5 samles. Proteinet fjernes fra supernatanterne ved udfældning med 0,2 ml 8%'s perchlorsyre.

3. Histaminprøve. Histaminfrigørelse måles ved hjælp af den automatiserede fluorometriske metode ifølge W. Siraganian og W. Hook i kapitel 102 i Manual of 10 Clinical Immunology, 2. udgave, udgivet af R. Rose og H. Friedman, publiceret af the American Society for Microbiology, Washington, D.C. 1980. Den procentvise hæmning beregnes som følger: 15 (Kontrol - blindprøve) - (testprøve -blindprøve) (kontrol - blindprøve)

Den koncentration, der bevirker en 50%'s hæmning (ICjjq) af histaminfrigørelse, interpoleres ud fra en 20 kurve over procentvis hæmning kontra lægemiddelkoncentrationens logaritme.

B. Metode til bestemmelse af hæmning af histamin -frigørelse fra peritoneale mastceller fra 25 rotter.

1. Indhøstning af peritoneale mastceller: Efter at rotterne er dræbt med ether injiceres 20 ml Minimum Essential Medium (MEM) indeholdende 20 enheder/ml heparin i bughulen. Bugen masseres i et minut, og den 30 udstrømmende væske opsamles. Peritonealcellerne centrifugeres ved 1800 omdrejninger/minut i otte minutter i kulden. Efter to vaskninger med Tris A-puffer resuspen-

C

deres cellerne i Tris ACM-puffer ved 2- 4 x 10 celler/ ml.

35 2. Reaktionsblanding: Reaktionen udføres i 12 x 75 mm plastrør med et totalt rumfang på 1,25 ml. Reaktionsblandingen indeholder 0,5 ml (10 - 1000 μ9) få-

DK 160554B

32 re anti-rotte IgE eller ovalbumin, 0,2 ml af testforbindelsen i vand med koncentrationer fra 10 - 1000 μΜ, 0,5 ml phosphatidylserinopløsning (20 - 60 ug i hvert rør) og 0,5 ml cellesuspension.

5 Reaktionsblandingen inkuberes i et 37°C ryste vandbad i 60 minutter. Når reaktionen er tilendebragt, centrifugeres rørene, og supernatanterne opsamles. Proteinet fjernes fra supernatanterne ved udfældning med 0,2 ml 8S's perchlorsyre.

10 3. Histaminprøve. Histaminfrigørelse måles ved hjælp af den automatiserede fluorometriske metode ifølge Siraganian, supra.

Den koncentration, der bevirker en 50%'s hæmning (IC50) af histaminfrigørelse, bestemmes som beskrevet 15 under metode A.

Resultaterne af afprøvningen af forbindelser med formlen I med hensyn til hæmning af histaminfrigørelse fra humane leukocytter (basophiler) ifølge metode A ovenfor er vist i tabel A.

20

Tabel A

Test-forbindelse Hæmning (Eksempel nr.) ^50^^ 25 1 50 2 300 3 50 4 8 5 16 30 6 50 7 240 8 400 9 78 10 30 35 11 37 12 80 13 190 14 >1000

DK 160554 B

33

Tabel A - fortsat

Test-forbindelse Hæmning (Eksempel nr.) IC50 5 15 20 16 30 17 13 18 15 19 26 10 20 37 21 Int.* 22 112 23 16 24 81 15 25 10 26 Int.* 27 20 28 120 29 115 20 30 35 * Int. = forstyrrelse af test-metode.

Resultaterne af afprøvningen af forbindelser med formlen 25 I med hensyn til hæmning af histaminfrigørelse fra peri-toneale mastceller fra rotter ifølge metode B er vist i tabel B.

Tabel B

30 Test-forbindelse Hæmning (Eksempel nr.) IC50 1 108 4 110 35 5 210 9 >1000 24 150

DK 160554 B

34

Eksempel 39

Den antagonisme, forbindelserne med formlen I viser overfor virkningerne af histamin på kontraktionen 5 af isoleret marsvineileum, kan bestemmes ved den af G. Possanza, A. Bauen og P. Stewart i Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 49, 289 (1975) beskrevne metode. Hæmningsgraden bestemmes som forskellen mellem den kontraktion, der forårsages af histamin alene (slutkoncentration 10 0,2 μg/ml) og den kontraktion, der ses i nærværelse af såvel histamin som testforbindelsen. Testforbindelsens hæmmende virkning udtrykkes som den koncentration af forbindelsen, der bevirker en 50%s reduktion af kontrakture sponset (ic50).

15 Når de blev afprøvet ved den ovennævnte metode, gav forbindelser med formlen I de i tabel C viste resultater .

Tabel C

20 Testforbindelse Hæmning (Eksempel nr.) IC50 1 0,015 2 0,63 25 3 0,07 4 0,05 5 0,75 6 0,11 7 0,32 30 8 0,21 9 0,05 10 0,15 11 0,065 12 0,015 35 13 0,11 14 0,21 15 0,06 16 0,018 17 0,15 35

DK 160554 B

Tabel C - fortsat

Testforbindelse Hæmning (Eksempel nr.) IC^q 18 0,55 5 19 0,11 20 0,10 21 0,08 22 0,23 23 0,02 10 24 0,008 25 0,13 26 0,09 27 0,11 28 0,17 15 29 0,02 30

Tabel 40

Tabletter.

20 Tabletkompositionen sammensættes af følgende be standdele : 1“ {3 — [4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]-propyl}-3-(4-ethoxycarbonylphenyl)-urinstof-hydrochlorid 0,010 dele 25 Stearinsyre 0,010 dele

Dextrose 1,890 dele

Total 1,910 dele

Fremstilling:

Bestanddelene blandes på sædvanlig måde, og bian-30 dingen presses til 1,91 g's tabletter, der hver især er en oraldosisenhed-komposition indeholdende 10 mg af den aktive bestanddel.

35 « · 36

DK 160554 B

Eksempel 41

Salve.

Salvekompositionen sammensættes af følgende bestanddele: 5 1 -{3-t 4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-yl]- propyl}-3-(4-methoxyphenyl)urinstof-hydrochlorid 2,000 dele

Rygende saltsyre 0,011 dele

Natriumpyrosulfit 0,050 dele TO Blanding (1:1) af ætylalkohol og stearylalkohol 20,000 dele

Hvid vaseline 5,000 dele

Syntetisk bergamotolie 0,075 dele

Destilleret vand q.s.ad 100,000 dele 15 Fremstilling:

Bestanddelene blandes omhyggeligt til en salve på sædvanlig måde. 100 g af salven indeholder 2,0 g aktiv bestanddel.

20 Eksempel 42

Inhaleringsaerosol.

Aerosolkompositionen sammensættes af følgende bestanddele: 1-{3-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-25 yl]propyl}-3-n-hexylurinstof-dihy- drochlorid 1,00 dele

Sojabønnelecithin 0,20 dele

Drivgasblanding (Freon 11, 12 og 14) q.s.ad 100,00 dele 30 Fremstilling:

Bestanddelene sammensættes på sædvanlig måde, og kompositionen fyldes i aerosolbeholdere med en doseringsventil, der frigiver 0,5 til 2,0 mg aktiv bestanddel for hver påvirkning af ventilen.

35

DK 160554 B

. 37

Eksempel 43 Hypodermisk opløsning.

Opløsningen sammensættes af følgende bestanddele: 5 1-{3-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin- 1-yl]propyl}-3-(4-carboxyphenyl)-urinstof-hydrochloridhemihydrat 5,0 dele

Natriumpyrosulfit 1,0 dele

Natriumsalt af EDTA 0,5 dele 10 Natriumchlorid 8,5 dele

Dobbeltdestilleret vand q.s.ad 1000,0 dele

Fremstilling:

De enkelte bestanddele opløses i en tilstrække-15 lig mængde dobbeltdestilleret vand, opløsningen fortyndes til den angivne koncentration med yderligere dobbeltdestilleret vand, den resulterende opløsning filtreres, indtil den er fri for suspenderede partikler, og filtratet fyldes under aseptiske betingelser på 1 ml 20 ampuller, der derpå steriliseres og lukkes. Hver ampul indeholder 5 mg aktiv bestanddel.

Eksempel 44

Topisk opløsning (ophthalmisk eller nasal).

25 Opløsningskompositionen sammensættes af følgende bestanddele: 1-{3-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]-propyl}-3-(4-cyanophenyl)urinstof -hydrochlor id 0,020 dele 30 Dinatriumhyirogenphosphat 0,758 dele

Dihydrogennatriumphosphat 0,184 dele

Natriumchlorid 0,365 dele

Polyvinylalkohol 3,500 dele

Benzalkoniumchlorid 0,010 dele 35 Destilleret vand q.s.ad 100,000 dele

Fremstilling:

Bestanddelene forenes på sædvanlig måde til dan-

DK 160554 B

38 nelse af en vandig opløsning. Opløsningen filtreres på passende måde, idet den ophthalmiske opløsning kræver steril filtrering. Hver ml af opløsningen indeholder 0,2 mg af den aktive bestanddel.

5 En vilkårlig af de andre forbindelser, der omfat tes af formel I eller et ikke-toksisk, farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, kan anvendes i stedet for den særlige aktive bestanddel i eksemplerne 40 til 44. Ligeledes kan mængden af aktiv bestanddel i 10 disse illustrerende eksempler ændres til opnåelse af det ovenfor angivne énhedsdosisområde, og mængderne og arten af den indifferente farmaceutiske bærerbestanddel kan varieres til opfyldelse af særlige krav.

Claims (5)

1. Substituerede phenylalkyKpiperazinyl eller homopiperazinyl)-alkyl-( urinstoffer eller thiourinstof-fer) med formlen

5 R1 R2 - j ^ X I - (CH2)p-NHCNHR4 10 hvori R-|, R2 og R3 hver især, uafhængig af hinanden, betegner hydrogen, lavere alkyl, hydroxyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, halogen, nitro, cyano eller trihalogenmethyl;

15 R4 betegner hydrogen, alkyl med 1 til 6 carbon- atomer, cycloalkyl med 3 til 8 carbonatomer, allyl, benzyl, phenyl eller phenyl substitueret med lavere alkyl, halogen, lavere alkoxy, carboxyl, lavere alkoxycarbonyl, 20 cyano, nitro, lavere alkylthio, lavere alkylsulfonyl, lavere alkylsulfinyl, carb-amyl, sulfamyl, hydroxyl eller lavere alkanoyl; idet substituenterne carboxyl og lavere alkoxycarbonyl dog ikke kan sidde i 25 phenylringens o-stilling; n er 1, 2, 3 eller 4; m er 0 eller 1; p er 2, 3 eller 4; og X er oxygen eller svovl? 30 eller ikke-toksiske, farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf.

2. Forbindelse ifølge krav ^kendetegnet ved, at den er 1—{3—[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}3-(4-3 5 cyanophenyl)urinstof, eller et ikke-toksisk, farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. DK 160554 B

3. Analogifremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse som angivet i krav 1, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen 5 R! <CH2>n-^ y<CH2)p-NH2 II

10 R2 (CBym hvori R1, r2, r3, n, p og m har de i krav 1 angivne betydninger, med en forbindelse med formlen

15 R4 - N = C = X III hvori R^ og X har de i krav 1 angivne betydninger, eller b) omsætter en forbindelse med formlen

20. R1 R2 {/ \ (CH0) -]/ ^m IV 1 “Λ 25 hvori R^, R2, R-j, n og m har de i krav 1 angivne betydninger, med en forbindelse med formlen

30 X II Y"(CH2>p"NHCNH " R4 V hvori R^, p og X har de i krav 1 angivne betydninger, og Y er en reaktiv substituent, der vil reagere med en 35 amin under dannelse af en carbon-nitrogen-binding, specielt halogen, aktiveret ester, hydroxyl, svovlsyreester, sulfonsyreester eller lignende, eller c) omsætter en forbindelse med formlen DK 160554 B R2^\ J£__/-(CH2}n“ Y VI R3 5 hvori / R21 R^ og n har de i krav 1 angivne betydninger, og Y har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med formlen 10 Ϊ / \ R.-NHCNH(CH0) -N NH l J V. 15 hvori R4, X, p og m har de i krav 1 angivne betydninger, hvorefter man om ønsket omdanner reaktionsproduktet til et ikke-toksisk, farmakologisk acceptabelt syreadditions- 2Q salt deraf.

4. Farmaceutisk præparat, navnlig antihistaminpræparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse ifølge krav 1 sammen med sædvanlige hjælpe- og/eller bærestoffer.

5. Farmaceutisk præparat ifølge krav 4, ken detegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder 1-{3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}-3-(4-cyanophenyl)urinstof eller et ikke-toksisk, farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.