JPS6075469A - 尿素またはチオ尿素化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な置換フェニルアルキル（ピペラジニルま
たはホモピペラジニル）プロピル−（尿素およびチオ尿
素）およびその非毒性酸付加塩、これらの化合物の製造
方法、活性成分としてこれらの化合物を含有する医薬組
成物並びにこれらを免疫学的障害、炎症性障害およびア
レルギー性障害の処置に使用する方法に関する。

西ドイツ国公開特許第２．７２．７．４６９号（１９７
８年）　（Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｏ、９０．１８６９８９
ｒ（１９７９年）〕は中でも３−＃換−１−フェニルピ
ペラジニルプロビル−尿素を記載しており、これらの化
合物はセラトニン拮抗剤および血小板凝集阻止剤として
有用である１−フェニルービペラジニルデロピルヘキサ
ヒＰロビリミジンージオンの合成における中間体として
有用である。

さらに特に、本発明は次式で示される新規な１群のフェ
ニルアルキル（ピペラジニルまたはホモピペラジニル）
ゾロピル−（尿素またはチオ尿素）化合物またはその非
毒性で薬理学的に許容されうる酸付加塩に関する： 〔式中Ｒユ＋　Ｒ２およびＲ３はそれぞれ個別に、水素
、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級
アルカノイルオキシ、低級アルカノイル、ハロゲノ、ニ
トロ、シアノ、低級アルコキシカルボニル、ジ（低級ア
ルキル）アミン、トリハロメチルまたは低級アルキルチ
オを表わし：Ｒ４は水素、１〜１２個の炭素原子を有す
るアルルキル、３〜８個の炭素原子を有するシクロアル
キル、アリル、フェニルまたは置換基として低級アルキ
ル、ハロゲノ、低級アルコキシ、カルボキシル、低級ア
ルコキシカルボニル、低級アルコキシエトキシカルがニ
ル、シアノ、ニトロ、低級アルキルチオ、ジ（低級アル
キル）アミノエトキシカルボニル、低級アルキルスルホ
ニル、低級アル３ キルスルフィニル、カルバミル、テトラゾリル、スルフ
了ミル、ヒＶロキシまたは低級アルカノイル基を有する
フェニルであり； ｎは１，２．３または４であり； ｍは０または１であり； ｐは２，３または４であり；そして Ｘは酸素または硫黄である〕。

本明細書において単独でまたは組合せて用いられている
「低級アルキル」なる用語は１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基、たとえばメチ
ル、エチル、ゾロぎル、インゾロぎル、ブチル、イソブ
チルまたは第６プチルな意味するものとする。「ハロゲ
ノ」なる用語はフッ素、塩素、臭素およびヨー素を意味
する。

「低級アルコキシ」なる用語は１〜４個の炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖状飽和脂肪族エーテル基、たと
えばメトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシを
意味する。「低級アルカノイル」なる用語は１〜４個の
炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状飽和脂肪族カ
ルなン酸から誘４ 導されるアシル残基、たとえばホルミル、アセチルまた
はプロピオニルを意味する。［低級アルカノイルオキシ
」なる用語は酸素官能基に結合している、１〜４個の炭
素原子を有するアルカノイル残基、たとえばアセトキシ
およびゾロぎオニルオキシを意味スる。「低級アルコキ
シカルがニル」は弐Ｒ５−０００−（式中Ｒ６は１〜４
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基
である）を有するエステル化カルぜキシ基、たとえばメ
トキシカルがニル、エトキシカルざニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニルを意味する。

「低級アルコキシエトキシカルボニル」は式Ｒ５−００
Ｈ２０Ｈ２０００−（式中Ｒ５はメチルまたはエチルで
ある）の基を意味する。「ジ（低級アルキル）アミノエ
チル」は式（Ｒヮ）２ＮＯＨ２０Ｈ２−（式中Ｒ７はメ
チルまたはエチルである）の基を意味する。

「低級アルキルチオ」、「低級アルキルスルホニル」お
よび［低級アルキルスルフィニル」はそれぞれ、式Ｒ８
Ｓ−１Ｒ８Ｓｏ２　およびＲ８５ｏ　（各式中Ｒ８は１
〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキル
基である）の基を意味する。

式Ｉ中のＲ工、Ｒ２およびＲ３により示される基が相互
に同一であることができ、またはこれらの基が相互に異
なることもできることは当業者にとって理解されるだろ
う。Ｒ工＋Ｒ２およびＲ３で示される基はフェニル環の
いずれか利用できる位置に置換することができる。しか
しながら、Ｒ１゜Ｒ２およびＲ３で示される基の１つが
パラ位置に存在する化合物が好ましい。また、Ｒ２が水
素であり、Ｒ３が水素以外の基であり、そしてＲ１がパ
ラ位置に置換されている水素以外の基である化合物も好
ましい。最も好ましい化合物はＲ２およびＲ５がそれぞ
れ水素であり、そしてＲ１がパラ位置に置換されている
水素以外の基である化合物である。

Ｒ２およびＲｒ５が水素であり、そしてＲ１が塩素、好
ましくはパラ位置に置換されている塩素である化合物が
最も好ましい。式■中のＲ４が置換フェニル基である場
合に、フェニル環はフェニル環のいずれか利用できる位
置に存在する１個または２個の置換基を含有できる、但
しＲ４が低級アルコキシカルボニルまたはカルがキシル
で置換されているフェニルである場合に、これらの置換
基はフェニル環のオルト位置に存在することはできない
という条件を有する。

式Ｉ中のｍが０である場合に、この弐Ｉの化合物は次式
のピペラジン化合物である： Ｒ］ ハ３ （Ｉａ） （式中Ｒ１＋　Ｒ２＊　Ｒ３＋　Ｒ４＋　Ｘ＋　ｎおよ
びｐは前記定義の意味を有する）。式Ｉ中のｍが１であ
る場合に、この式Ｉの化合物は次式のホモぎペラジン化
合物である： １ （Ｉｂ） ２／ （式中Ｒ１＋　Ｒ２＋　Ｒ３＋　Ｒ４＋　Ｘ＋　ｎおよ
びｐは前記定義の意味を有する）。式Ｉａのピペラジン
化合物が好ましい。

狭い態様において、本発明は次群の化合物またはその非
毒性の医薬として許容されうる塩を包含する。

（ａ）　Ｒ工、Ｒ２およびＲｒ５がそれぞれ個別に、水
素、低級アルキル、ヒＰ口キシ、低級アルコキシ、低級
アルカノイルオキシ、低級アルカノイル、ハロゲノ、ニ
トロ、シアノ、低級アルコキシカルボニル、ジ（低級ア
ルキル）アミノまたはトリハロメチルであり；Ｒ４が水
素、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、６〜８個
の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたは置
換基として低級アルキル、ハロゲノ、低級アルコキシ、
カルがキシル、低級アルコキシカルがニル、シアノまた
はニトロを有するフェニルであり；ｎが１，２゜３また
は４であり；ｐが６であり；そしてＸが酸素または硫黄
である式■ａまたはＩｂの化合物；（ｂ）　Ｒ，が塩素
であり：Ｒ２およびＲ３がそれぞ８ れ水素であり；Ｒ４が水素、１〜１２個の炭素原子を有
するアルキル、６〜８個の炭素原子を有するシクロアル
キル、アリル、フェニルまたは置換基として低級アルキ
ル、ハロゲノ、低級アルコキシ、カルざキシル、低級ア
ルコキシカルがニル、低級アルコキシエトキシカルビニ
ル、シアノ、ニトロ、低級アルキルチオ、ジ（低級アル
キル）アミノエトキシカルボニル、低級アルキルスルホ
ニル、低級アルキルスルフィニル、カルバミル、テトラ
ゾリル、スルファミル、ヒＶロキシまたは低級アルカノ
イル基を有するフェニルであり；ｎが１であり；ｐ＃″
−３であり；そしてＸが酸素または硫黄である式Ｉａま
たはＩｔ）の化合物；（Ｑ）　次式の化合物： ２ （ＩＩ＆） または （Ｉ［１）） 〔式中Ｒ０およびＲ２はそれぞれ個別に、水素、低級ア
ルキル、ヒＰ口キシ、低級アルコキシ、低級アルカノイ
ルオキシ、低級アルカノイル、）１０デン、ニトロ、シ
アノ、低級アルコキシカルボニル、ジ（低級アルキル）
アミンまたは低級アルキルチオであり；Ｒ４が水素、１
〜１２個の炭素原子を有するアルキル、アリル、６〜８
個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたは
置換基として低級アルキル、２＾ロデン、低級アルコキ
シ、カルがキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アル
コキシエトキシカルボニル、シアノ、ニトロ、低級アル
キルチオ、ジ（低級アルキル）アミンエトキシカルビニ
ル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニ
ル、カルバミル、テトラゾリル、スルファミル、ヒドロ
キシまたは低級アルカノイル基を有するフェニルであり
；ｎが１，２゜３または４であり；ｐが２，６または４
であり：そしてＸが酸素または硫黄である〕； （ｄ）　Ｒ１およびＲ２がそれぞれ個別に、水素、低級
アルキル、ヒげロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノ
イルオキシ、低級アルカノイル、ハロゲン、ニトロ、シ
アノ、低級アルコキシカルボニル、ジ（低級アルキル）
アミノまたはトリハロメチルであり；Ｒ４が水素、１〜
１２個の炭素原子を有するアルキル、３〜１８個の炭素
原子を有するシクロアルキル、フェニルまたは置換基と
して低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、カルボ
キシル、低級アルコキシカルがニル、シアノまたはニト
ロ基を有するフェニルであり；ｎは１，２゜３または４
であり；ｐが６であり；そしてＸが酸素または硫黄であ
る式１［ａまたはｌｂの化合物。

（’３）　Ｒ１が塩素であり：Ｒ２が水素であり；Ｒ４
が水素、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、６〜
８個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリル、フェ
ニルまたは置換基として低級アルキル、１ ハロゲン、低級アルコキシ、カルボキシル、低級アルコ
キシカルボニル、低級アルコキシエトキシカルざニル、
シアノ、ニトロ、低級アルキルチオ、シ（低級アルキル
）アミノエトキシカルボニル、低級アルキルスルホニル
、低級アルキルスルフィニル、カルバミル、テトラゾリ
ル、スルファミル、ヒドロキシまたは低級アルカノイル
基を有するフェニルであり；ｎが１であり；ｐが３であ
り；そしてＸが酸素または硫黄である式１ａまたはｉｔ
）の化合物。

（ｆ）　Ｒ工が塩素であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ４が
置換基としてハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、シアノ、
ニトロ、低級アルカノイル、低級アルコキシエトキシカ
ルがニル、ジ（低級アルキル）アミンエトキシカルビニ
ル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級
アルキルスルフィニル、カルバミル、テトラゾリル１、
スルファミル、ヒドロキシまたは低級アルカノイル基乞
有するフェニルであり；ｎが１であり；ｐが６であ２ す；そしてＸが酸素である式１ａまたは■ｂの化合物。

（ｇ）　Ｒ２が水素であり；Ｒ３が塩素であり；Ｒ４が
置換基としてカルがキシルまたは低級アルコキシカルボ
ニル基を有するフェニルであり；ｎが１であり；ｐが６
であり；そしてＸが酸素である式１［ａまたはｌ’ｔ）
の化合物。

前記化合物において、Ｘが酸素である化合物が好ましい
。ｎが１でありおよび（または）ｐが３である化合物が
好ましい。前記化合物のＲ４が低級アルキル基である場
合に、好適なアルキル基の鎖長け１〜６個の炭素原子の
長さである。

式■に含まれる化合物は次の方法により製造できる。

方法Ａ 式（ＩＩ） Ｒ１ （式中ＲＬ　＋　Ｒ２＋　Ｒｒ５＋　Ｔ’　ｙ　ｎおよ
びｍは前記定義の意味ケ有する）の化合物な式（Ｉｌｌ
）Ｒ４−Ｎ　＝　Ｏ＝　Ｘ　（ＩＩＩ） （式中Ｒ４およびＸは前記定義の意味を有する）の化合
物と反応させる。

方法Ｂ 式（ＩＶ） １ （式中Ｒ１＊　Ｒ２＋　Ｒ３＊　ｎおよびｍは前記定義
の意味を有する）の化合物を式（Ｖ） １ Ｙ←ＯＨ，）「−−ＮＨＯＮＨ−Ｒ，（Ｖ）（式中Ｒ４
、ｐおよびＸは前記定義の意味を有し、セしてＹはアミ
ンと反応して炭素−窒素結合を生成する反応性置換基、
たとえばハロゲノ、活性化エステル、ヒｒロキシル、硫
酸エステルまたはスルホン酸エステル等を表わす）の化
合物と反応させる。

方法０ 式（ＶＩ） １ 厄３ （式中Ｒ１＊　Ｒ２＊　Ｒ３およびｎは前記定義の意味
を有する）の化合物を式（■） （式中Ｒ４＋　ｘ＋　ｐおよびｍは前記定義の意味を有
する）の化合物と反応させる。

ｂ 方法Ａの反応は溶媒の存在または不存在下に実施できる
。トルエンまたはその他の炭化水素溶剤、塩化メチレン
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキ
シドまたはジメチルホルムアミｒのようなアプロチック
有機溶剤を使用できる。

反応温度は反応に使用する原料物質および溶剤により変
わり、通常室温から混合物の還流温度までである。反応
晩時間は温度依存し、数分から数時間であることができ
る。反応はトリエチルアミンまたはアルカリ金属炭酸塩
のような酸結合剤の存在で行なうと必須ではないが好ま
しい。

方法ＢおよびＣの反応は溶媒の存在または不存在下に実
施できる。反応剤の性質によって、水性または有機不活
性溶剤を使用できる。このような酵剤としては、炭化水
素溶剤、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルス
ルホキシｖ１ジメチルホルムアミド、エトキシエタノー
ルおよび５個までの炭素原子を有する低級アルカノール
を包含し、水を加えてまたは加えることなく使用する。

反応はトリエチルアミンまたはアルカリ金属炭酸６ 塩のような酸結合剤の存在で行なうと必須ではないが好
ましい。

式■に包含される化合物は塩基性であり、従って無機ま
たは有機酸と付加塩ン形成する。非毒性で薬理学的に許
容されうる酸付加塩の例としては、ハロダン化水素酸、
特に塩酸または臭化水素酸、硝酸、硫酸、０−リン酸、
クエン酸、マレイン酸、フマール酸、プロピオン酸、酪
酸、酢酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を用いて形成された
塩がある。

方法Ａ〜０のための原料化合物は既知化合物であるか、
または既知方法により製造できる。

Ｒ４が７〜１２個の炭素原子を有する低級アルキル基で
ある化合物な除いて、式Ｉの化合物はインビトロで単離
されたモルモットの回腸のヒスタミン誘発収縮を阻止し
、温血動物でヒスタミン（Ｈｌ）レセプターにおけるヒ
スタミンの作用に拮抗させるために有用である。従って
、式Ｉの化合物はアレルヤー性障害、たとえばアレルギ
ー性鼻炎、血管運動性鼻炎、アレルギー性結膜炎、枯草
熱病、じんま疹、および食品アレルギーの処置用の抗ヒ
スタミン剤として使用できる。式■の化合物の成る１群
は通常、抗ヒスタミン治療に付随する鎮静のようなＯＮ
Ｓ副作用を示さない。特に、１−　（３−（４−（４−
クロルベンジル）ぎペラジン−１−イル〕プロピル）−
３−（４−カルざキシフェニル）尿素および１−　（３
−〔４−（４−クロルベンジル〕ピペラジンー１−イル
〕プロピル）　−３−（４−ｚ）キシカルボニルフェニ
ル）尿素は標準マウス神経薬理学的プロフィールで試験
して、有意のＯＮＳ副作用を示さないことが見い出され
た。

Ｒ４がカルがキシル基で置換されているフェニルである
化合物を除いて、式■の化合物はまたインビトロでヒト
末梢血液白血球（好塩基体）からの、およびラット腹膜
マスト細胞からのヒスタミンのＩｇＥ仲介放出を阻止し
、ヒスタミンおよび（または）アレルギー性応のその他
の仲介物質の細胞からの抗原誘発性放出を抑止するため
に温血動物で有用である。好塩基体およびマスト細胞か
らの仲介物質が多くのアレルギー性および炎症性障害、
たとえばアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレル
ギー性結膜炎、枯草熱病、じんま疹、食品アレルギー等
に関与している。

医薬として、本発明の化合物は温血動物に対し、局所、
経口、非経口または呼吸経路により、慣用の医薬組成物
中の活性成分として投与され、このような組成物は不活
性製剤用担体および有効量の活性成分を含有する。局所
および経口投与が好適である。

本発明の化合物を経口投与する場合には、シロップ、錠
剤、カプセル、ぎル等の形に調剤することができる。組
成物は単位投与量形、または患者が自分自身で年次投与
量を投与できる形であると好ましい。組成物が錠剤、粉
末またはトローチ剤の形である場合に、固形組成物の調
製忙適するいずれかの製剤用担体な使用できる。このよ
うな担体の例としては各種デンプン、乳糖、グルコース
、ショ糖、セルロース、リン酸２カルシウムおよび９ チョークがある。組成物はまた本発明の化合物を含有す
る消化性カプセル（たとえばゼラチンカプセル）の形で
、またはシロップ、液状溶液または懸濁液の形であるこ
ともできる。適当な液体製剤用担体としてはエチルアル
コール、グリセリン、塩類溶液、水、プロピレングリコ
ールまたはツルートール溶液を包含する。これらは風味
剤または着色剤と配合してシロップを形成することもで
きる。

本発明の化合物はまた、経口経路以外により投与するこ
ともできる。慣用の医薬用途に従い、組成物は、たとえ
ば生薬として直腸投与用に、医薬上で許容されうる液体
、たとえば無菌の発熱性物質を含有しない水または胃腸
管内で許容されうる油または液体の混合物中の水性また
は非水性溶液、懸濁液あるいはエマルジョンとして注射
可能な形で提供するために製剤化でき、これらは静菌剤
、酸化防止剤、保存剤、緩衝剤またはその他の溶液を血
液と等張に子るための溶質、増粘剤、懸濁化剤またはそ
の他の医薬上で許容されうる添加剤を０ 含有できる。このような製剤形はアンプルまたは使い捨
て注射器のような投与単位形で、または適当投与量を取
り出すことができるビンのような多回投与バイアルの形
で、あるいは注射製剤の製造に使用できる濃縮物または
固体の形で提供できる。

本発明の化合物はまた噴霧器用の溶液またはエアゾール
として、または吸入用の微細粉末として、単独であるい
は乳糖のような不活性担体と組合せて、呼吸器管に投与
するに適する形で提供できる。

このような場合に、活性化合物の粒子は２０ミクロンよ
り小さい、好ましくは１０ミクロンより小さい直径を有
すると適当である。場合により、少量のその他の抗アレ
ルギー性および抗喘息性気管支拡張剤、たとえばイソプ
レナリン、イソエタリン、メタプロテレノール、サルシ
タモール、フェニルエフニリン、フェノチロールおよび
エフエＶリンのような交感神経作用性アミン化合物；テ
オフィリンおよびアミノフィリンのようなキサンチン誘
導体；およびゾレＰニゾロンのようなコルチコステロイ
ド並びにＡＯＴＨのようなアドレナリン刺戟剤を包含さ
せることができる。

本発明の化合物はまた、皮膚、鼻または眼に局所投与す
るための軟膏、ローション、ｒル、工Ｔヂールまたは溶
液として提供することもできる。

鼻および眼用の局所用溶液は、本発明の化合物に加えて
、適当な緩衝剤、張度調整剤、微生物保存剤、酸化防止
剤および増粘剤を水性媒質中に含有できる。粘度増加に
使用する助剤の例としてはポリビニルアルコール、セル
ロース誘導体、＆ｌＪヒニルピロリｒン、ポリソルベー
トまたはグリセリンがある。添加できる微生物保存剤と
してはペンデルコニウムクロリｒ１　チメロずル、クロ
ルブタノールまたはフェニルエチルアルコールを包含す
る。眼用の局所製剤はまた鉱油、パラフィン類、ポリエ
チレングリコールまたはラノリン誘導体よりなる適当な
不活性基材に微生物保存剤とともに含有されている軟膏
として提供できる。

全身用製剤のいずれかにおいて、適当な投与単位は活性
成分を１〜５００ｍｇの量で含有する。１〜２００１ψ
の投与単位が好ましい。本発明の化合物の有効投与量は
使用する特定の化合物、処置を受ける症状の性質および
その重篤度、患者の状態、並びに投与の頻度および経路
に依存して変わる。

一般に、全身用投与量は体重的７０〜８０１ｃｇを有す
る。＠者に対して１日当り約１〜約２００ｍ９の範囲で
ある。１日当り約１〜約ｉｏｏ＋ｖの投与量範囲が好ま
しい。

局所投与用では、製剤は活性成分な０゜００１〜１゜０
幅、好ましくは０．０１〜０．１係の量で含有すると好
ましい。

医薬組成物を製造する場合に、本発明の化合物を慣用の
方法で、適当な担体物質並びに芳香剤、風味剤および着
色剤と混合し、たとえば錠剤またはカプセルに形成する
か、または適当な助剤を添加して、水中またはトウモロ
コシ油のような油中に懸濁または溶解する。

本発明の化合物は液体または固体形で経口および非経口
投与できる。注射媒質としては、注射用溶液に慣用の安
定化剤、可ｍ化剤および（または）緩衝剤を含有する水
を使用すると好適である。こ６ の種の添加剤としては、たとえば酒石酸塩、クエン酸塩
および酢酸塩緩衝剤、エタノール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、錯体形成剤（たとえばＥ
ＤＴＡ）、酸化防止剤（たとえば重亜硫酸ナトリウム、
メタ重亜硫酸ナトリウムおよびアスコルビン酸）、粘度
調節用の高分子量重合体（たとえば液体ポリエチレンオ
キシド）および無水ソルビトールのポリエチレン誘導体
を包含する。

必要に応じて、保存剤、たとえば安息香酸、メチルまた
はプロピルパラベン、ペンデルコニウムクロリぜおよび
その他の４級アンモニウム化合物ン添加できる。

使用できる固体担体物質としては、たとえばデｙ　ｙ’
　ン、乳ｔｍ　、マニトール、メチルセルロース、微結
晶セルロース、タルク、シリカ、２塩基性リン酸カルシ
ウムおよび高分子量重合体（たとえばポリエチレングリ
コール）を包含する。

経口投与に適する組成物は所望により、風味剤および（
または）甘味剤を含有できる。局所投与４ する場合に、本発明による化合物はまた粉末または軟膏
の形で使用でき、この場合にはこれらの化合物を、たと
えば粉末化した生理学的に適合できる稀釈剤または慣用
の軟膏基材と混合する。

方法Ａ〜０用の原料化合物は既知化合物であるか、また
は既知の方法により製造できる。

次側は本発明を説明するものであって、その他の当業者
に本発明をさらに完全に理解させうるものである。しか
しながら、本発明が以下の特定の例にだけ制限されるも
のでないことを理解すべきである。

例　１ ｌ−（３−［４−（４−クロルベンジル）ピペラジン−
１−１ル〕プロピル１３−シクロヘキシル尿素２塩酸塩 テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の１−（ろ−アミノプ
ロピル）−４−（４−クロルベンジル）−’１ペラジン
＜　２．０．９　；　７．５ミリモル）およびシクロヘ
キシルイソシアネー）　（Ｌ６９　；　１２．８ミリモ
ル）の溶液を室温で６０分間攪拌する。反応混合物を減
圧下に蒸発させ、残留する油状物をエタノール（１０Ｖ
りに溶解する。水を添加することにより粗生成物を白色
固体として沈殿させ、濾取し、シクロヘキサンから２回
再結晶させ、１−（３−４４１４−クロルベンジル）ピ
ペラジン−ｉ−イル］−ｆロビル）−３−シクロヘキシ
ル尿素（１，６２，！ｉ’；収率５６％）を白色結晶固
体として得る；融点＝１０９〜１１２°Ｃ０この生成物
を塩化メチレン（２０ｍＡ）に溶解し、過剰量の無水塩
化水素を力口えて、２塩酸塩として沈殿させる。

水から再結晶させ、標記化合物を無色結晶として得る；
融点：１８４〜１８７℃。

例　２ ｌ−（３−［４−（４−クロルペンシル）ピペラジン−
１−イル〕プロざル）−６−メチル尿素２塩酸塩 塩化メチレン（１０ｒｎｌ）中の１−（６−アミノプロ
ピル）−４−（４−クロルペンシル）ピペラジン（２，
６８，！９；１０ミリモル）およびメチルイソシアネー
ト（０，５７、！９　；　１０ミリモル）の溶液を室温
で一夜にわたり攪拌する。反応混合物を減圧下に蒸発さ
せ、残留物をシリカゾルカラム（１インチＸ２４インチ
）上で溶出液として塩化メチン／を含有するメタノール
−水酸化アンモニウム勾配（６〜６％）を使用してクロ
マトグラフィ処理する。生成物（１，０ｇ；収率６１％
）を塩化メ７ ｆレン／ｘ−テ＃（１：　１　；　２０ｍ１）Ｉｃ溶解
シ、溶液を無水塩化水素で処理し、標記化合物を無色結
晶として沈殿させる；融点：１９６〜２０７°Ｇ（分解
）。

例　６ ｌ−（３−［４−（４−クロルベンジル）ピペラジン−
１−イル〕プロピル）−３−ｎ−ブチ塩化メチレン（５
０ｗＬｌ）中の１−（６−アミノプロピル）−４−（４
−クロルベンジル）−ヒペリジン（２，６７ｇ；　１０
ミリモル）の溶液をｎ−ブチルイソシアネート（１，０
９９；　１１ミリモル）と２時間還流する。反応混合物
を減圧で濃縮し、残留物をエーテル性塩化水素で処理す
る。沈殿を塩化メチレン／メタノールから再結晶させ、
標記化合物を無色結晶として得る（　３．２　ｇ；収率
７１％）；融点：２２２〜２２６℃。

例　４ ｌ−（３−［４−（４−クロルベンジル）ピペラジン−
１−イル〕プロピル］−３−ｎ−ヘキ８ ｌ−（６−アミノプロピル）−４−（４−クロルベンジ
ル）ピペラジン６塩酸塩（３，７７９；１０ミリモル）
、テトラヒドロフラン（５０ｍ！り、トリエチルアミン
（４，２１ｆＬｌ　；　３　Ｄミリモル）およびｎ−ヘ
キシルインシアネート（１，４１ｇ；１０ミリモル）を
使用して、例６に記載の方法に従う。

エタノールから再結晶させ、標記化合物（４，０，０９
；収率８６％）を無色結晶として得る；融点＝２１４〜
２１５℃。

例　５ ｌ−（３４４−（４−クロルベンジル）ビペラゾンー１
−イル〕プロピルｌ　−３−ｎ−オクチル尿素２塩酸塩 １−（６−アミノプロピル）−４−（４−クロルベンジ
ル）ピペラジン３塩酸塩（３，７７、ｌｉ’；１０ミリ
モル）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）、トリエチル
アミン（４，２ｄ；３０ミリモル）およびｎ−オクチル
イソシアネー）（１，５５，９；１０ミリモル）を使用
して例６に記載の方法に従う。

メタノール／エタノール／水から再結晶させ、標記化合
物（３，１Ｎ　；収率６２％）を無色結晶として得る；
融点：２２９〜２６０°Ｃ０ 例　６ ｌ−（ｓ−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン
−１−イル〕プロピル）−３−シクロヘキシル尿素２塩
酸塩１水和物 塩化メチレン（２０＋＋＋ｌ）中の１−（３−アミノゾ
ロビル）−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン（
２，０，９；８ミリモル）およびシクロヘキシルインシ
アネート（１，０，９；８ミリモル）の溶液を室温で一
夜にわたり攪拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を
エーテル（２０ｍｌ）と混合する。エーテル溶液を濾過
し、濾液をシリカゾルカラム（３００ｇ）に適用し、同
一溶剤で展開させる。生成物を含有する留分を塩化メチ
レン／メタノール／水酸化アンモニウム（４５：５：１
）で溶出し、蒸発させ、１−１３−［４−（４−フルオ
ロベンジル）キペリジンー１−イル〕プロピル）−６−
シクロヘキシル尿素を淡黄色油状物とじて得る（　２．
６　、！ｉ’　；収率８５％）。生成物をエーテルに溶
解し、エーテル性塩化水素で沈殿させ、エタノールから
再結晶させ、標記化合物を無色結晶として得る（　２．
９６　＆　；収率８０％）；融点；２０６〜２０６℃。

例　７ １−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロ
ピル）−３−シクロヘキシル尿Ｘ２ｍ酸塩 塩化メチレン（５０ｍｉ中の１−（３−アミノプロピル
）−４−ベンジルピペラジン（２ｇ；１２．９ミリモル
）およびシクロヘキシルイソシアネー）　（１，６ｇ；
　１２．９ミリモル）の溶液を室温で一夜にわたり攪拌
する。反応混合物を濃縮し、粗生成物を例乙に記載の方
法でエーテルから２塩酸塩として沈殿させる。エタノー
ルから再結晶させ、標記化合物を無色結晶として得る（
　３．６２　ｇ；収率６５％）；　融点＝２０２〜２１
６℃。

例　８ １−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イ１ ル）プロ２ル〕−３−フェニル尿素 塩化メチレン（２０ｍ）中の１−（６−アミノプロぎル
）−４−ベンジルピペラジン（３，０ｇ；１２．９ミリ
モル）８よびフェニルイソシアネート（１，５１’　；
　１２．９ミリモル）の溶液を室温で一夜にわたり攪拌
する。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物を水性アセト
ンから結晶化させ、標記化合物を無色結晶として得る（
　２．７７　、！ｉ’　；収率６１％）；融点：４５〜
４７℃。

例　９ ｌ−（３−［４−（４−クロルベンジル）ピペラジン−
１−イル〕プロぎルミ３−ツエニルテトラヒドロフラン
（５ｍｌ）中の１−（３−アミノプロ２ル）−４−（４
−クロルベンジル）キペラジン（、２，０、！ｉ’　；
　７．５ミリモル）およびフェニルイソシアネー）　（
１，６，！ｉ’　；　１３，４ミリモル）の溶液を室温
で６０分間攪拌する。エタノール（５ｍｌ　）を加え、
反応混合物を６時間攪拌し、次（・で減圧で濃縮する。

残留物を水性エタノールから結２ 晶化させ、粗生成物（２，７、！ｉ’　）を得る。同一
溶剤から再結晶させ、標記化合物を無色結晶として得る
（　［１，６２９；収率２１％）；融点：１３５〜１６
７°ｃ。

例１０ １−（３−［４−（４−クロルベンジル）ピペラジン−
１−イル〕プロピル）−３−（４−り１−（３−アミノ
ゾロビル）−４−（４−クロルベンジル）ピペラジン（
２，６７ｇ；　１０ミリモル）、塩化メチレン（５０ｍ
ｌ）および４−クロルフェニルイソシアネー）（１，５
４，９；１０ミリモル）を使用して、例６に記載の方法
に従う。メタノールから再結晶させ、標記化合物を無色
結晶として得る（１．１．９；収率２５％）；融点＝２
４１℃。

例１１ １−（３−４４−（４−クロルベンジル）ビゝラジンー
１−イル〕プロピル）−３−（４−メ１−（６−アミノ
ゾロビル）−４−（４−クロルベンジル）ピペラジン（
２，６７ｇ；　１０ミリモル）、塩化メチレン（５［１
ｄ）および４−　）　ＩＪ　／ｌ／インシアネート（１
，３３ｇ；１０ミリモル）を使用して、例３に記載の方
法に従う。メタノール／塩化メチレンから再結晶させ、
標記化合物を無色結晶として得る（　０．８１９　；収
率１７％）：融点＝１６１〜１６２°ｃ０ 例１２ １−（３−［４−（４−クロルベンジル）ピペラジン−
１−イル〕プロピル）−３−（４−メトキシフェニル）
尿素塩酸塩 １−（３−アミノゾロビル）−４−（４−クロルベンジ
ル）ピペラジン（５，０９ｇ；１９ミリモル）、塩化メ
チレン（５０ｍｌ）および４−メトキシフェニルイソシ
アネー）　（２，８３Ｆ　；　１９ミリモル）を使用し
て、例乙に記載の方法に従う。メタノール／塩化メチレ
ンから再結晶させ、標記化合物（３，５７、！９　；収
率４５％）をオレンジ−白色結晶として得る；融点：２
６７〜２６８°ｃ０５ 例１３ １−（３−［４−（４−クロルベンジル）ぎペラジン−
１−イル〕ゾロＶルｌ−３−（４−エトキシカルボニル
フェニル）尿素塩酸塩１−（３−アミノプロピル）−４
−（４−クロルベンジル）ぎペラジン６塩酸塩（７，５
４ｇ；２０ミリモル）、塩化メチレン（５０ｍｌ）、テ
トラヒドロフラン（５０ｍｌ）、）リエチルアミン（８
，４ｍｌ　；　６０ミリモル）および４−エトキシカル
ボニルフェニルイソシアネート（３，８ｇ；　２０ミリ
モル）を使用して、例６に記載の方法に従う。

メタノールから再結晶させ、標記化合物（３，１１１；
収率６４％）を無色結晶として得る；融点＝２６３〜２
６４°Ｃ０ 例１４ １−（３−［４−（４−クロルベンジル）ピペラジン−
１−イル〕プロピル）−３−（４−カメタ／−ル（７５
ｍｌ）中の１−（３−［４−（４−クロルベンジル）ピ
ペラジン−１−イル〕プロピル）、３−（４−エトキシ
カルボニルフェニル）尿素塩酸塩（２，５９ｇ；　５．
６ミリモル）の溶液を水性水酸化ナトリウム（ＩＮ；　
１［１ｍ１）とともに８時間還流させる。反応混合物を
減圧で濃縮し、残留物を水に溶解する。濾過後に、溶液
を塩酸で酸性にし、沈殿した固形物を採取し、メタノー
ルで洗浄し、標記化合物を無色結晶として得る（１．９
２Ｆ；収率８０％）；融点；２４４〜２４６℃。

例１５ １−（３−［４−（４−クロルベンジル）ピペラジン−
１−イル〕プロピル）−３−（４−７１−（６−アミノ
ゾロビル）−４−（４−クロルベンジル）ピペラジン６
塩酸塩（３，７７ｇ；１０ミリモル）、塩化メチレン（
５０Ｆ＋１Ａ’）、テトラヒドロフラン（１０ｒＩＬｌ
）、トリエチルアミン（４，２ｍｌ；３０ミリモル）お
よび４−フルオロフェニルイソシアネート（１，３７１
；１０ミリモル）を使用して、例３に記載の方法に従う
。メタノ−６ ル／塩化メチレンから再結晶させ、標記化合物を無色結
晶として得る（　３．７５　、！ｉ’　；収率７６％）
；融点：２２５〜２２８°Ｃ０ 例１６ １−（３−［４−（４−クロルベンジル）ピペラジン−
１−イル〕プロざル）−３−（４−ニトロフェニル）尿
素２塩酸塩 １−（３−アミノゾロビル）−４−（４−クロルベンジ
ル）ピペラジン６塩酸塩（３，７７９；１０ミリモル）
、テトラヒドロフラン（５３ｍＡり、トリエチルアミン
（４，２ｍｌ　；　３０ミリモル）および４−ニトロフ
ェニルイソシアネ−）（１，６１’；１０ミリモル）を
使用して、例６に記載の方法に従う。メタノール／水か
ら再結晶させ、標記化合物を黄白色結晶として得る（　
２．７９．９　；収率５５チ）；融点＝２３０〜２３１
°Ｃ（分解）。

例１７ １−（３−（：４−（４−クロルペンシル）ホモピペラ
ジン−１−イル〕プロピル１−３−シク塩化メチレン（
３０ｍｌ）中の１−（３−アミノゾロピル）−４−（４
−１０ルベンジル）ホモピペラジン（２，１６ｇ；　７
．７ミリモル）の溶液をシクロヘキシルイソチアネー）
　（１，０！Ｍ　；　８．５ミリモル）とともに室温で
１時間攪拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られ
た油状物をシリカゾル上でクロマトグラフィ処理しく塩
化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム：９７／
２．５１０．５）、１−（３−［４−（４−クロルベン
ジル）ホモぎペラジン−１−イル〕プロピル１３−シク
ロヘキシル尿素を無色油状物として得る。

この油状物をエーテルに溶解し、次いでエーテル性塩化
水素で沈殿させ、標記化合物を白色結晶固体として得る
（２．２５　、！７　；収率６１％）；融点：１６７〜
１７５°Ｃ（分解）。

例１Ｂ １−（３−４４−（４−クロルベンジル）ホモピペラジ
ン−１−イル〕プロピル）−６−フエ１−（３−アミノ
プロ２ル）−４−（４−クロルベンジル）ホモピペラジ
ン（１，０３，９；３．７ミリモル）をフェニルイソシ
アネート（０，５５ｇ；４．６ミリモル）と塩化メチレ
ン（ＩＥｌｌｌ）中で２時間、例１７に記載の方法で反
応させる。粗生成物を単離し、シリカゾル上で精製し、
次いで類似の方法で塩酸塩に変換する。標記化合物を無
色結晶として得る（１．２３ｇ；収率８３％）；融点：
１２５〜１３５°Ｃ０ 例１９ ｉ−（３−［４−（４−クロルベンジル）ピペラジン−
１−イル〕プロピル）−ろ−シクロヘ１−（６−アミノ
ゾロピル）−４−（４−クロルベンジル）ピペラジン（
５，３６、！ｉ’　；　２０ミリモル）をシクロヘキシ
ルイソチオシア＊　−ト（２，８２ｙ；２０ミリモル）
と塩化メチレン（３５ｍＡ）中で２時間、例１７ｔｙ記
載の方法で反応させる。粗生成物を単離し、同様の方法
でシリカゾル上でクロマトグラフィ処理する。生成物を
エタノールから再結晶させ、標記化合物を無色結晶とし
て得る９ （２，９８ｇ；収率６６％）；融点：１２７〜１２８℃
。

例２０ １−（３４４−（４−クロルベンジル）ピペラジン−１
−イル〕フロビル）−３−フェニル１−（６−アミノゾ
ロピル）−４−（４−クロルベンジル）ピペラジン（５
，３６ｇ；　２０ミリモル）をフェニルイソシアネート
（２，８２ｇ；　２１ミリモル）と塩化メチレン（３Ｅ
ｌｌ）中で例１７に記載の方法で反応させる。粗生成物
を単離し、同様の方法でシリカゾル上でクロマトグラフ
ィ処理する。生成物をエタノールから再結晶させ、標記
化合物をオフ−白色結晶固体として得る＜　２．３９　
Ｆ；収率６０％）；融点＝１５５〜１５６℃。

例２１ １−（３−［４−（４−クロルベンジル）ピペラジン−
１−イル〕プロｔル）−３−ｎ−ヘキ塩化メチレン（１
００ｍｌ）中のｎ−ヘキシルイ０ ソチオシアネー）（１，５７，！ｉ２；１０ミリ上２；
の溶液を塩化メチレン（１００ｍＡ’）およヒドリエチ
ルアミ／（４，３ｍｌ；３１ミリモル）中に’）　１−
　（３−アミノプロピル）−４−（４−クロルベンジル
）ピペラジン６塩酸塩（３，７７ｇ；　１０ミリモル）
の溶液中にゆっくり加える。生成する混合物を２時間還
流させ、水性重炭酸す）　ＩＪウムで洗浄し、乾燥させ
（硫酸ナトリウム）、濾過し、エーテル性塩酸により塩
を沈殿させる。エタノールから再結晶させ、標記化合物
をオフ−白色粉末として得る＜　ｏ、ｓｏ　ＩＩ；収率
１６％）；融点＝１８２〜１８６°Ｃ０ 例２２ １−（３−［４−（４−クロルベンジル）ピペラジン−
１−（ル〕ソロビル）−３−ベンジル尿素２塩酸塩 ベンジルイソシアネート（１，３３，！９；１０ミリモ
ル）、１−（６−アミノゾロピル）−４−（４−クロル
ベンジル）ピペラジン６塩酸塩Ｃ，３，７７ｇ；１０ミ
リモル）、塩化メチンｙ（２５０ｗＬｌ）およびトリエ
チルアミン（４，３＋＋＋ｌ；　３１　ミリモル）を使
用して、例２１に記載の方法により標記化合物を無色結
晶として得る（　３．６５　ｇ；収率７７％）；融点：
２０３〜２０６℃。

例２６ １−（３−［４−（４−クロルフェネチル）ピペラジン
−１−イル〕ソロビル）−３−ｎ−へｎ−へキシルイソ
シアネー）（１，２７ｇ；１０ミリモル）の塩化メチレ
ン（２！Ｍｌ）溶液を塩化メチレン（５０ｍｌ）中の１
−（３−アミノゾロぎル）−４−（４−クロルフェネチ
ル）ピペラジン（２，８２ｇ；１０ミリモル）の溶液に
加える。生成する混合物を６時間還流させ、減圧で蒸発
させ得られた黄色油状物をシリカデル上でクロマトグラ
フィ処理する（塩化メチレン／メタノール／水酸化アン
モニウム：　４５１５／１　）。２塩酸塩として沈殿さ
せ、エタノールから再結晶させ、標記化合物を無色結晶
として得る（　０．９１　ｇ；収率１１９％）；融点：
２６０〜２′５６°Ｃ０例２４ １−（３−［４−（４−クロルベンジル）ピペラジン−
１−イル〕プロピル）−３−（４−シイ−シアノフェニ
ルイソシアネート（１，４４ｇ；１０ミリモル）、１−
（６−アミノプロピル）−４−（４−クロルベンツル）
ピペラジン６塩酸塩（５，７７ｇ；１０ミリモル）、塩
化メチレン（７５ｍｌ）＃よびトリエチルアミ７（４，
３ｍ／！；３１ミリモル）を使用し、例２１に記載の方
法に従う。メタノール／エタノールから再結晶させ、標
記化合物を無色結晶として得るＣ　３．８７　ｇ；収率
ニア７％）；融点：２６６〜２６８°００例２５ １−（３−１１４−１：３−（４−クロルフェニル）プ
ロピル〕キヘラジンー１−イル〕フロＶル）合物に、ト
リエチルアミン（５５ｇ；５５ミリモ３ ル）をゆっくり加える。生成する溶液を１時間攪拌し、
次いで溶剤を減圧で除去する。残留物をエーテルで処理
し、無色結晶を濾去する。エーテル溶液を次いで水で洗
浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、次いで濃縮して
、純粋な１−（３−クロルプロピル）　−３−ｎ−ヘキ
シル尿素を無色結晶として得る（５７．Ｏ，！ｉ’；収
率８６％）；融点＝４８〜５０°Ｃ０ （ｂ）１−（３−クロルゾロぎル）−３−ｎ−ヘキシル
尿素（２，２１、！ｉ’　；　１０ミリモル）、１−［
３−（４−クロルフェニル）プロピル〕ヒペラジン（２
，３９、！ｉｌ　；　１０ミリ七ル）、トリエチルアミ
ン（１，０１，９；１０ミリモル）およびアルコール（
２５１ｍ）の混合物を１８時間還流させる。冷却した反
応混合物をエーテルで稀釈し、水で洗浄し、乾燥させ、
次いで減圧で濃縮する。生成する黄色粘性油状物をシリ
カデルカラム上で精製しく塩化メチレン／メタノール：
９３ニア）、エーテル性塩酸で沈殿させ、標記化合物を
無色結晶として得る（１．６．！ｉ’；収率６８％）；
融点＝２１６４ 〜２１６℃。

例２６ １−（３−［４−（３−トリフルオロメチル−４−クロ
ルベンジル）キペラジンー１−イル〕（ａ）１−（３−
クロルゾロビル）−３−ｎ−ヘキシル尿素（１１，Ｏ，
！ｉ’；５０ミリモル）、ピペラジン（４３，０９；　
５００ミリモル）および試薬級エタノール（２５０ｍｌ
）の混合物を２時間還流させる。溶剤を減圧で除去し、
固体残留物を水に溶解し、生成する溶液を塩化メチレン
で抽出し、減圧で濃縮し、残留物をシリカデル上でクロ
マトグラフィ処理し、１−（３−１４？ベラジニルゾロ
ビル）−３−ｎ−ヘキシル尿素を淡黄色油状物として得
る（　６．７　ｇ；収率６９％）。

（ｂ）１−（３−ぎペラジニルプロビル）−６−ｎ−ヘ
キシル尿素（２，７９；　１０ミリモル）、６−トリフ
ルオロメチル−４−クロルベンジルクロリド（２，２９
ｇ；　１０ミリモル）、トリエチルアミ／（１，０１９
；１０ミリモル）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合
物を６時間還流させる。溶剤を減圧で蒸発させ、残留物
に水を加える。生成物をエーテルで抽出し、抽出液を乾
燥させ（硫酸ナトリウム）、次いで濃縮する。油状残留
物をエーテル性塩酸で沈殿させ、次いでアルコールから
再結晶させて、標記化合物を無色結晶として得る＜　３
．１　ｇ；収率５８％）；融点：２１６〜２１９℃。

例２７ １−（３ｉ４−［３−（４−クロルフェニル）プロピル
フキベンジン−１−イル）プロピル）−３−（４−シア
ノフェニル）尿素２塩酸塩１水和物 （ａ）トリエチルアミン（１３，８Ｆ；１３７ミリモル
）を３−クロルプロピルアミン塩酸塩（１７，８，９；
１３７ミリモル）、４−シアノフェニルイソシアネート
（１９，７ｇ；１５７ミリモル）および塩化メチレン（
２００７１１Ｊ）の混合物にゆっくり加える。生成する
溶液を温和な発熱反応が止むまで攪拌し、次いで溶剤を
減圧で除去する。生成物をエーテルに溶解し、水で洗浄
し、乾燥させ、次（１でエーテルの１部分を除去する。

沈殿した無色結晶を濾取し、乾燥させ、１−（３−クロ
ルプロぎル）−５−（４−シアノフェニル）尿素（１７
，５ｇ；収率５４％）を得ろ。生成物の１部分の少量を
水／アセトンから再結晶させ、純粋生成物を得る；融点
：９５〜９７°Ｃ０ （ｂ）１−（３−クロルプロピル）−３−（４−シアノ
フェニル）尿素（３，５７，９；１５ミ１ノモル）、ｌ
−４３−（４−クロルフェニル）フロビル〕ヒペラジン
（３，５８ｇ；１５ミリモル）、トリエチルアミン（１
，５２ｇ；１５ミリモル）およびエタノール（１［ＩＱ
ｍＪ）の混合物を３５時間還流する。

溶剤を減圧で除去い残留物に水を加える。生成物をエー
テルで抽出し、乾燥させ、次（九で減圧で濃縮する。生
成する帯赤黄色油状物をシリカゾルカラム上で精製しく
塩化メチレン／メタノール９：１）、生成物を遊離塩基
として得る（　２．８　ｇ；収率４２％）。生成物をエ
ーテルに溶解し、エーテル性塩酸で沈殿させ、水から再
結晶後に、標舊己７ 化合物を無色結晶として得る；融点：２１９〜２２１°
Ｃ０ 例２Ｂ １−（３−［４−（４−クロルベンジル）ピペラジ７−
Ａ−イル〕ゾロぎル）−６−アリル尿塩化メチレン中の
トリエチルアミン（２，０９；２０ミリモル）の溶液を
塩化メチレン中の１−（３−アミ／−ゾロビル）−４−
（４−クロルペンシル）ＶＡ！１′２ジ／６塩酸塩（７
，５４ｇ；２０ミリモル）およびアリルイソシアネート
（１，６６ｇ；２０ミリモル）の混合物に滴下して加え
る。添加完了後に、混合物を水で洗浄し、次０で溶剤を
除去する。生成するオレツジ色油状物をシリカゾルカラ
ム上で精製させ（塩化メチレン／メタノール９：１）、
エーテル性塩酸で沈殿させ、エタノール／水から再結晶
させ、標記化合物を無色結晶として得る（　２．１９；
収率２５％）；融点；２６２〜２６４°Ｃ０ 例２９ ８ ｌ−（３−［４−（４−クロルベンジル）ピペラジン−
１−イル〕ゾロぎル）−３−（４−ア塩化メチレン（１
００ｍｌ）中の４−アセチルフェニルインシアネート（
１，６１，９；１０ミ１ノモル）の溶液を１−（６−ア
ミンプロビル）−４−（４−クロルペンシル）ピペラジ
／６塩酸塩（３，７７ｇ；１０ミリモル）、塩化メチレ
ン（５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（４，３ｍｌ；
　３１　ミリ七ル）の溶液に加える。生成する混合物を
６時間還流させ、水性重炭酸ナトリウムで洗浄い乾燥さ
せ（硫酸ナトリウム）、次いで生成物をエーテル性塩酸
で沈殿させる。エタノールから再結晶させ、標記化合物
を白色粉末として得る（　４．１３　ｇ；収率８２％）
；融点：ン１９７°Ｃ（ゆっくり分解）。

例６０ １−（３−［４−（４−クロルベンジル）Ｖ５ペラジン
−１−イル〕プロピル）−３−（４−工４−エトキシフ
ェニルイソシアネ−）（１，６３ｙ；１０ミリモル）、
１−（６−アミノプロピル）−４−（４−クロルベンジ
ル）ピペラジン６塩酸地（３，７７、！７　；　１０ミ
リモル）、塩化メチレン（１６ｍｌ）お工びトリエチル
アミｙ　（４，３１ｍ、ｌ　；６１ミリモル）を使用し
て、例２９に記載の方法に従う。エタノールから再結晶
させ、標記化合物を無色結晶として得る（　３．４２．
９　；収率６８％）；融点：２２５〜２２７°Ｃ０ 例６１ １−（３−［４−クロルベンジル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロピル）−５−（４−（メチル４−（メチルチオ
）フェニルイソシアネート（１０，Ｏｇ；　６０．５ミ
リモル）、１−（６−アミノプロピル）−４−（４−ク
ロルベンジル）ピペラジン６塩酸塩（２２，８ｇ；　６
０．５ミリモル）、塩化メチレン（４００ｍＡ）および
トリエチルアミン（２５，８ｍ７！；１８５ミリモル）
を使用して、例２９に記載の方法に従う。メタノール／
水から再結晶させ、標記化合物ン無色結晶として得ろ（
２７，６１；収率８９％）；融点：２１２〜２１４°Ｃ
０ 例６２ １−（３−（４−（４−クロルベンジル）ぎペラジン−
１−イル）プロぜル）−３−（２−クロルフェニル）尿
素２塩酸塩１水和物 ２−クロルフェニルイソシアネー）（１，５４ｇ；１０
ミリモル）、１−（６−アミノプロピル）−１ ４−（４−クロルペンシル）ピペラジン６塩酸塩（６，
７７ｇ；　１０ミリモル）、塩化メチレン（５０ｔｎｔ
）およびトリエチルアミン（４，５ｍｅ　；６１ミリモ
ル）を使用して、例２９に記載の方法に従う。メタノー
ルから再結晶させ、標記化合物を無色結晶として得る（
　２．６６．！ｉ’　；収率５．５％）；融点＝２２２
〜２２４℃。

例６６ １−＋５−［４−（４−クロルベンジル）ピペラジン−
１−イル〕ゾロぎル）−５−（２，６２，６−シクロル
フエニルイソシアネート（１，８８ｇ、；　１０ミリモ
ル）、１−（６−アミノプロピル）−４−（４−クロル
ベンジル）ピペラジン６塩酸塩（３，７７、Ｆ；１０ミ
リモル）、塩化メチレン（５０ｍｇ）およびトリエチル
アミン（４，６ゴ；６１ミリモル）Ｙ使用して、例２９
に記載の方法に従う。メタノールから再結晶させ、標記
化合物ン無色結晶として得る（　２．７５　ｇ；収率５
２％）；融点：２４６〜２４８°Ｃ０２ 例６４ １−（５−（４−（４−クロルベンジル）ピペラジン−
１−イル〕プロピル）−５−（ｎ−ドｎ−ドデシルイソ
シアネー）　（２，１１ｇ；　１０ミリモル）、１−（
６−アミノプロピル）−４−（４−クロルベンジル）ピ
ペラジン６塩酸塩（６，７７１；　１０ミリモル）、塩
化メチレン（１０〇−）およびトリエチルアミンＣ５，
０５ｇ；６０ミリモル）ｌ使用して、例２９に記載の方
法に従う。

水から再結晶させ、標記化合物Ｙ無色結晶として得る（
　５．２１．９　；収率５８％）；融点：２１５〜２２
２°Ｃ０ 例５５ １−（５−（４−（４−クロルベンジル）ピペラジン−
１−イル〕ゾロビル）−３−（４−カルバミルフェニル
）尿素２　塩酸塩 １−（５−（４−（４−クロルベンジル）ぎペラジン−
１−イル〕プロピル）−３−（４−シアノフェニル）尿
素２塩酸塩１水和物（１０，Ｏ，！ｉ’；１９．９ミリ
モル）、氷酢酸（，１２０ｙｍ）および濃塩酸（８０ｍ
ｌ）の溶液乞８００Ｃで６０分間加熱する。混合物な次
いで水上に注ぎ入れ、次いで水性水酸化カリウムで塩基
性にする。生成物馨塩化メチレンで抽出し、乾燥させ（
硫酸ナトリウム）、次いでエーテル性塩酸で沈殿させる
。エタノールから数回再結晶させ標記化合物ケ無色結晶
として得心（５，５４ｇ；収率６８襲）；融点：２２４
〜２２６℃。

例６６ １−（５−（４−（４−クロルベンジル）ピペラジン−
１−イル〕プロピルｌ−５−（４−ｔエーテル（２５ｍ
ｌ）中の６−ヨートプロビルイソシアネート（４，２２
ｇ；２０ミリモル）の溶液ンエーテル（２５ｍ７り中の
４−ｔ−ブチルアニリン（２，９８ｇ；　２０　ミ’）
モル）の溶液に加え、生成する溶液７６時間還流させる
。溶剤を除去した後に、エタノール（５０ｍ）中の４−
クロルベンジルピペラジン（４，１８ｇ；　２０　ミリ
モル）を加５ え、生成する溶ｒｉ、ゲ２４時間還流する。混合物に水
性亘炭酸す）　ＩＪウムン加え、生成物ケ塩化メチレン
で抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、次いでエーテ
ル性塩酸で塩を沈殿させる。エタノールから数回再結晶
させ、標記化合物ン無色結晶として得る（　６．７３　
ｇ；収率６６％）：融点＝２４０〜２４１°Ｃ０ 例６７ 等モル量の６−ヨートプロビルイソシアネート、相当ス
フａ置換アニリンおよび４−クロルベンジルピペラジン
から例６６に記載の方法と同様の方法で、次の化合物？
製造できる二 Ａ、１−（６−Ｃ４−Ｃ４−クロルベンジル）ピペラジ
ン−１−イル〕プロぎル）−６−Ｃ５−カルボキシフェ
ニル）尿素２塩酸塩。

Ｂ、１−（３−［４−（４−クロルベンジル）ピペラジ
ン−１−イル〕プロピル）−５−（５−エトキシカルボ
ニルフェニル）尿素２塩酸塩。

Ｃ１１−（，５−（４−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル）−３−（６−６ カルバミルフェニル）尿素２ｆｆｌ酸塩。

Ｄ、１−ｔ５−（４−（４−クロルベンジル）ピペラジ
ン−１−イル〕プロピルｌ−５−（５−ヒドロキシ−４
−カルバミルフェニル）尿［２塩酸塩。

Ｅ、１−（３−（４−（４−クロルベンジル）ピペラジ
ン−１−イル〕プロピル）−５−（３−ヒドロキシ−４
−エトキシカルボニルフェニル）尿素２塩酸塩。

Ｆ、１−（，５−４４−（４−クロルフェニル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロぎル）！−（３−ヒドロキシ−４
−カルボキシフェニル）尿素２塩酸塩。

０．１−（３−ｒ：４−（４−クロルフェニル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル）−５−（５−メトキシ−６
−エトキシカルボニルフェニル）尿素２塩酸塩。

Ｈ，１−（３−（４−（４−クロルフェニル）ピペラジ
ン−１−イル〕プロピル）−５−（５−メトキシ−４−
カルボキシフェニル）尿素２塩酸塩。

１、　１−（３４４−（４−クロルフェニル）ピペラジ
ン−１−イル〕プロピル）−５−（５−カルボキシ−４
−ヒドロキシフェニル）　Ｒ素２　塩酸塩。

Ｊ、１−（５−（：４−（４−クロルフェニル）ぎペラ
ジン−１−イル〕プロピルｌ−１−（３−エトキシカル
ボニル−４−ヒドロキシフェニル）尿素２塩酸塩。

Ｋ、１−（５−（４−（４−クロルフェニル）ピペラジ
ン−１−イル〕プロピル’ｌ−６−Ｃ５−カルボキシ−
４−メトキシフェニル）尿素２塩酸塩。

Ｌ、１−（５−（４−（４−クロルフェニル）ピペラジ
ン−１−イル〕ゾロ２ル）−３−（３−エトキシカルボ
ニル−４−メトキシフェニル）尿素２塩酸塩。

例６８ ヒト白血球（好塩基体）からおよびラット腹膜マスト細
胞からのヒスタミン放出に対する式■の化合物によるイ
ンビトロ阻止作用は次の生化学的試験方法により証明で
きろ。

Ａ、インビトロのヒト白血球（好塩基体）ヒスク土　白
血球の分離：　Ｌ、　Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎおよび
Ａ。

０ｓｌｅｒの方法［Ｊ’、Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、、１２０
−１５０７（１９６４年）〕の変法Ｙ使用する。ヘパリ
ン処理した人血（８０〜１００　ｍｌ　）を、デキスト
ロースｏ、６ｇおよびデキストラン１．２　ｇｗ金含有
る塩類溶液（０，２％）２０−と、プロピレン製遠心管
中で混合する。混合物？大気温度で６０〜９０分間保持
し、血小板−白血球に富んだ上澄液から赤白球ン分離す
る。上澄液Ｙ採取し、冷所で、１１０Ｘｇにおいて８分
間遠心分離する。白血球ペレットントリス緩衝液で２回
洗浄し、次いでトリス−ＡＣＭ緩衝液１５０〜１８０　
ｍｌ中に１〜２Ｘ１０６細胞／ｍ７！で懸濁する。

２、反応混合物：反応は１２Ｘ７５ｍｍプラスチック製
管で１．２５　ｍ／の総量で行なう。反応媒質はウサギ
抗−ヒトＴｇＥ　（抗原）　０．０５−１水中の９ １０〜１０００μＭの濃度範囲の被験化合物０．２−お
よび白血球ｍ濁液１．０ｔｄ−Ｙ含有する。反応混合物
は５７°Ｃ振盪水浴中で６０分間インキュベートする。

反応が完了したならば、試験管を遠心分離し、上澄液Ｙ
採取する。タンパク質ン８襲過クロル酸０．２７で沈殿
させることにより上澄液から分離する。

６、　ヒスタミン検定：ヒスタミン放出はＡｍｅｒｉｃ
ａｎＳｏｃｉｅｔｙ　ｆｏｒ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇ
ｙ　（ＷａＳｈｉｎｇｊＯｎ＋　Ｄ、Ｃ，）から１９８
０年に発行されたＲ、　ＲｏｓｅおよびＨｌＦｒｉｅｄ
ｍａｎによる編集のＭａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｃ１ｉｎｉｃ
ａｌＩＣ１１ｎｉｃａｌＩ　ｌ第２版第１０２章に記載
のＷ。

ＳｉｒａｇａｎｉａｎおよびＷ、　Ｈｏｏｋの自動螢光
量計測定法により測定する。阻止係は次式により計算す
る：ヒスタミン放出の５０％阻止を生じさせる濃度（Ｔ
Ｃ＝、０）　Ｙ阻止一対薬物濃度のｌｏｇ値のグラフか
ら検出する。

０ Ｂ、ラット腹膜マスト細胞ヒスタミン放出阻止の測定方
法 １、　腹膜マスト細胞の増殖：ラットをエーテルで犠牲
にし、ヘパリン２０単位／−ン含有する最低必須メジウ
ム（Ｍｉｎｉｍｕｍ　Ｅｓ５ｅｎｔｉａｌ　Ｍｅｄｉｕ
ｍ　＝Ｍ、ＦＭ　）　２０　ｎ２ｗ腹膜中に注入する。

腹７ａ１′１分間マツサージし、腹水を採取する。腹膜
細胞ｌ冷所で１８００　ｒｐｍで８分間遠心分離して採
取する。トリスＡ緩衝液で２回洗浄した後に、細胞乞ト
リス−ＡＣＭ緩衝液に２〜４　Ｘ　１０６細胞／ｍで懸
濁する。

２、反応混合物：反応は１２Ｘ７５１にプラスチック製
管で１．２５−の総量で行なう。反応混合物は羊抗−ラ
ットＴｇｇ’ｊ：Ｔこは卵白アルブミン０．５−（１０
〜１０００μｇ）、水中の１０〜１０００μＭの濃度範
囲の被験化合物、ホスファチジル−塩類溶液（台管に対
し２０〜６０μｇ）および細胞懸濁液０．５ｄＹ含有す
る。

反応混合物を６７°Ｃ振盪水浴中で６０分間インキュベ
ートする。反応が完了した時点で、管馨遠心分離し、上
澄液乞採取する。タンパク質ン８％過りロル酸０．２　
ｍｌで沈殿させることにより上澄液から除去する。

６、　ヒスクミン検定：ヒスタミン放出は前記のＳｉｒ
ａｇａｎｉａｎの自動螢光量計測定法により測定する。

ヒスタミン放出の５０％阻止を生じさせる濃度（ＴＣ５
０）ン前記Ａと同様に計算する。

前記方法人によるヒト白血球（好塩基体）からのヒスタ
ミン放出阻止作用について、式Ｉの化合物の試験結果を
次の第Ａ表に示す。

第　Ａ　表 ５０ ２　５００ ５０ ８ １６ ５０ ２４０ ４００ ９７８ １０　６０ １１　６７ １２　８０ １３　１９０ １４　＞１０ＤＤ １５　２０ １６　６０ １７　１６ １８　１５ １９　２６ ２０　６７ ２１　ｒｎｔ、、斧 ２２　１１２ ２６　１６ ２４　８１ ２５　１０ ２６　Ｔｎｔ、蒼 ２７　２０ ２８　１２０ ２９　１１５ ６０　り５ ＋Ｉｎｔ＝試験方法の干渉ン表わす。

方法Ｂによるラット屓膜マスト細胞からθシヒスタミン
放出の阻止について式Ｉの化合物の試験結果ヶ次の第３
表に示す。

第　Ｂ　表 １０８ １１０ ２１０ ９　＞１０００ ２４　１５０ 例６９ 単離されたモルモットの回腸の収縮に対するヒスタミン
の作用に拮抗する式■の化合物による拮抗作用はＩｎ、
ｔ、　Ａｒｃｈ、　Ａｌｌｅｒｇｙ　Ａｐｐｌ、　Ｔｍ
ｍｕｎＯｌ、＋４９．２８９（１９７５年）に記載され
ているＧ。

Ｐｏ５ｓａｎｚａ　、　Ａ、　ＢａｕｅｎおよびＰ、　
Ｓｔｅｗａｒｔの方法により測定できろ。阻止の程度は
ヒスタミン（最終濃度０．２μｇ　／　ｍｌ　）により
生じる収縮とヒスタ６ ミンおよび被験化合物の両方の存在で見られる収縮との
間の差として決定できる。被験化合物の阻止活性は収縮
応答の５ｏ％減少を生じさせる化合物の濃度として表わ
す。

前記方法により試験すると、式Ｉの化合物は第０表に示
す結果を与えた。

１　０．０１５ ２　０．６６ ５　０．０７ ４　、　０．０５ ５　０．７５ ６　０．１１ ７　０．５２ ８　０．２１ ９　０．０５ １０　０．１５ ｉｉ　ｏ、ｏ６ｓ ４ １２　０．０１５ １５　０．１’１ １４　０．２１ １５　０．０６ １＜Ｓ　Ｏ，０１８ １７０，１５ １８０，５５ １９０，１１ ２００，１０ ２１０、０８ ２２０、２６ ２５０，０２ ２４０、００８ ２５０，１３ ２６０、０９ ２７０，１１ ２８０、’１７ ２９　０．０２ ６０　− 例４０ 錠剤 次の成分から錠剤組成物ケ配合′１″るニステアリン酸
　０．０１０／／ デキストロース　１−８９０／／ 全量　１．９１０部 製法； 鎖成分Ｙ慣用の方法で混和し、混合物を各々が活性成分
１０〜ケ含有する経口投与量単位組成物であるｉ、９ｉ
ｙ錠に圧縮する。

例４１ 軟　膏 軟膏組成物７次の成分から配合する： 発煙塩酸　０．０１１　ｔｔ ピロ亜硫酸ナトリウム　０．０５０　／／７ 白色ワセリン　５，０００／／ 合成ベルガモツト油　０．０７５　／／諸酸成分慣用の
方法で軟膏に均質に混和する；１００ｇは活性成分２．
０ｇｘ含有する。

例４２ エアゾール組成物Ｙ次の成分から作ろ：大豆レシチン　
０．２０／／ 製法 鎖成分Ｙ慣用の方法で配合し、組成物をパルプ１回の操
作当り活性成分０．５〜２．０〜を放出する計量パルプ
付きのエアゾール容器に充填する。

例４６ 皮下用溶液 ８ 皮下用溶液ケ次の成分から作る： ピロ亜酢酸ナトリウム　１．０〃 ＥＤＴＡのナトリウム塩　０．５部 塩化ナトリウム　８．５　／／ ／重蒸留水　全量’Ｙ１０００．０部にす罐製法： 各成分ケ十分量の二重蒸留水に溶解し、溶液ン追加の二
重蒸留水で指示濃度に稀釈し、生成する溶液ン懸濁粒子
がなくなるまで濾過し１．濾液ン無菌条件下にｉ　ｍｌ
アンプルに充填し、次いで殺菌し、密封する。各アンプ
ルは活性成分５ダン含有する。

例４４ 局所用溶液（眼または鼻用） 溶液組成物を次の成分から配合するニ リン酸水素２ナトリウム　０．７５８／／リン酸２水素
ナトリウム　０．１８４部塩化ナトリウム　０．５６５
　／／ ポリビニルアルコール　３．５００１／ペンずルコニウ
ムクロ！Ｊ　ｔ’　０．０１０　ｔｔ蒸留水　全量’２
１０［］、ＯＤＯ部にする量製法： 各成分ン慣用の方法で配合して、水溶液ン生成する。こ
の溶液ン適当に濾過する（眼用溶液の場合は殺菌濾過が
必要である）。この溶液の各１−は活性成分０．２〜ン
含有する。

例４０〜４４において、これらの特定の活性成分の代り
に、その他の式■に含まれる化合物またはその非毒性で
医薬として許容されうる酸付加塩のいずれか１つン使用
することができろ。同様にこれらの具体例中の活性成分
の量は前記した投与単位範囲ン達成するために変えるこ
とができ、また不活性の調剤用担体の量および性質も特
定の要求に適合するように変えることができる。

本発明ンその成る特別の具体例によって説明したが、本
発明がこれらの特定の態様に制限されるものではなく、
および種々の変更および修正か本発明の精神または特許
請求の範囲から逸脱することなくなしうろことは当業者
にとって容易に認められるだろう。

代理人　桟材　皓 １ 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，４識別記号　庁内整理番＠発　明　者
　ゲヌス　ジエイ・ポサ　アメリカ合誦ンザ　ウニイス
　し ５３６− ξ国コネチカット州リッジフィールド、ニブル・−ン　
１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （］）式 〔式中Ｒ１％　Ｒ２およびＲ，はそれぞれ個別に、水素
   、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級
   アルカノイルオキシ、低級アルカノイル、す。 口ｒン、ニトロ、シアノ、低級アルコキシカルボニル、
   ジ（低級アルキル）アミン、トリノ）ロメチルまたは低
   級アルキルチオを表わし： Ｒ４は水素、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、
   ３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリル、
   フェニルまたは置換基として低級アルキル、ハロゲン、
   低級アルコキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボ
   ニル、低級アルコキシエトキシカルボニル、シアノ、ニ
   トロ、低級アルキルチオ、ジ（低級アルキル）アミンエ
   トキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アル
   キルスルフィニル、カルバミル、テトラゾリル、スルフ
   ァミル、ヒドロキシまたは低級アルカノイル基を有する
   フェニルを表わし； ｎは１．２．６または４であり； ｍは０または１であり； ｐは２．３または４であり；そして Ｘは酸素または硫黄である〕 で示される化合物またはその非毒性の薬理学的に許容さ
   れうる酸付加塩。 （２）ｍが０である特許請求の範囲第１項の化合物。 （３）ｍが１である特許請求の範囲第１項の化合物。 （４）式 〔式中Ｒ０およびＲ２はそれぞれ個別に、水素、低級ア
   ルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルカノ
   イルオキシ、低級アルカノイル、ハロゲン、ニトロ、シ
   アン、低級アルコキシカルボニル、ジ（低級アルキル）
   アミノ、トリハロメチルまたは低級アルキルチオを表わ
   し； Ｒ４は水素、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、
   ３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリル、
   フェニルまたは置換基として低級アルキル、ハロゲン、
   低級アルコキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボ
   ニル、低級アルコキシエトキシカルボニル、シアノ、ニ
   トロ、低級アルキルチオ、ジ（低級アルキル）アミンエ
   トキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アル
   キルスルフィニル、カルバミル、テトラゾリル、スルフ
   ァミル、ヒドロキシまたは低級アルカノイル基を有する
   フェニルな表わし； ｎは１．２．６または４であり； ｐは２．３または４であり； Ｘは酸素または硫黄である〕 で示される化合物である特許請求の範囲第２項の化合物
   。 （５）　Ｒ１が塩素であり＋Ｒ２が水素であり；Ｒ４が
   水素、１〜１２個の炭素原子な有するアルキル、６〜８
   個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリル、フェニ
   ルまたは置換基として低級アルキル、ハＣ１？ｒ”ン、
   低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
   ル、低級アルコキシエトキシカルボニル、シアン、ニト
   ロ、低級アルキルチオ、ジ（低級アルキル）アミノエト
   キシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキ
   ルスルフィニル、カルバミル、テトラゾリル、スルファ
   ミル、ヒドロキシまたは低級アルカノイル基を有するフ
   ェニルであり；ｎは１であり；ｐは６であり；そしてＸ
   は酸素または硫黄である化合物である特許請求の範囲第
   ４項の化合物。 （６）Ｒ１が塩素であり−Ｒ２が水素であり；Ｒ４が水
   素、１〜１２個の炭素原子な有するアルキル、６〜８個
   の炭素原子な有するシクロアルキル、アリル、フェニル
   または置換基として低級アルキル、ハロゲン、低級アル
   コキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級
   アルコキシエトキシカルボニル、シアノ、ニトロ、低級
   アルキルチオ、ジ（低級アルキル）アミンエトキシカル
   ボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフ
   ィニル、カルバミル、テトラゾリル、スルファミル、ヒ
   ドロキシまたは低級アルカノイル基を有するフェニルで
   あり；ｎは１であり：ｐは６であり；そしてＸは酸（で
   ある化合物である特許請求の範囲第５項の化合物。 （７）Ｒ１が塩素であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ４が置
   換基としてカルボキシまたは低級アルコキシカルボニル
   基な有するフェニルであり；ｎが１であり；ｐが３であ
   り；そしてＸが酸素である化合物である特許請求の範囲
   第７項の化合物。 ＋８１　１−　（３−（４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル）−３−シクロヘキシル
   尿素である特許請求の範囲第２項の化合物。 （９）　１−　（３−（４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル）−３−メチル尿素であ
   る特許請求の範囲第２項の化合物。 （１０）　１−　（３−（４−（４−クロルベンジル）
   ぎペラジン−１−イル〕プロピルｌ−３−ｎ−ブチル尿
   素である特許請求の範囲第２項の化合物。 旧）　１−（３−［４−（４−クロルベンジル）ピペラ
   ジン−１−イル〕プロピル）−３−ｎ−ヘキシル尿素で
   ある特許請求の範囲第２項の化合物。 １１２）　１−（３−［４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル１３−ｎ−オクチル尿素
   である特許請求の範囲第２項の化合物。 Ｑ３）　１−　（３−Ｃ４−（４−フルオロベンジル）
   ピペラジン−１−イル〕プロピル）−３−シクロヘキシ
   ル尿素である特許請求の範囲第２項の化合物。 （１４）　１−　（３−（４−ベンジルピペラジン−１
   −イル）プロピル〕−６−シクロヘキシル尿素である特
   許請求の範囲第２項の化合物。 （１！１９　１−　Ｃ３−（４−ベンジルピペラジン−
   １−イル）プロピル〕−６−フェニル尿素である特許請
   求の範囲第２項の化合物。 （１６）　１−　（３−［４−（４−クロルペンシル）
   ビヘラジンー１−イル〕フロビル＋１−フェニル尿素で
   ある特許請求の範囲第２項の化合物。 ｔｉ７）　１−　（３−（４−（４−クロルベンジル）
   ピペラジン−１−イル〕プロピル）−３−（４−クロル
   フェニル）尿素である特許請求の範囲第２項の化合物。 ０秒　１−（３−（４−（４−クロルベンジル）ピペラ
   ジン−１−イル〕プロピル）−３−（４−メチルフェニ
   ル）尿素である特許請求の範囲第２項の化合物。 Ｈ１−（３−（４−（４−クロルベンジル）ぎペラジン
   −１−イル〕プロピル）−３−（４−メトキシフェニル
   ）尿素である特許請求の範囲第２項の化合物。 （イ）　１ｉ３−（４−（４−クロルペンシル）ピペラ
   ジン−１−イル〕プロピル）−３−（４−エトキシカル
   ボニルフェニル）尿素である特許請求の範囲第２項の化
   合物。 （２１）　１−（３−（：４−（４−クロルベンジル）
   ピヘラジンーｉ−イル〕フロビル）−３−（４−カルボ
   キシフェニル）尿素である特許請求の範囲第２項の化合
   物。 （２２）　１−　（３−〔４−（４−クロルベンジル）
   ピペラジン−１−イル〕プロぎル）−３−（４−フルオ
   ロフェニル）尿素である特許請求の範囲第２項の化合物
   。 （２３）　１−　（３−（４−（４−クロルペンシル）
   ピペラジン−１−イル〕プロピル）−５−（４−ニトロ
   フェニル）尿素である特許請求の範囲第２項の化合物。 （２４）　１−（３−［４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル）−６−シクロヘキジル
   チオ尿素である特許請求の範囲第２項の化合物。 （ハ）　１−（３−［４−（４−クロルペンシル）ピペ
   ラジン−１−イル〕プロピル）−３−フェニルチオ尿素
   である特許請求の範囲第２項の化合物。 （２６）　１−（３−（４−（４−クロルベンジル）ｔ
   ぺ２ジン−１−イル〕プロぎル）−３−ｎ−ヘキシルチ
   オ尿素である特許請求の範囲第２項の化合物。 （２７）　１−　（３−Ｃ４−（４−クロルベンジル）
   ピペラジン−１−イル〕ゾロぎル）−３−ベンジル尿素
   である特許請求の範囲第２項の化合物。 ＠　１−（３−（：４−（４−クロルベンジル）ピペラ
   ジン−１−イル〕プロピル）−３−（２−クロルフェニ
   ル）尿素である特許請求の範囲第２項の化合物。 Ｃ２！Ｉｔ　１−　（３−（４−（４−クロルベンジル
   ）ピペラジン−１−イル〕プロピル）−３−（４−シア
   ノフェニル）尿素である特許請求の範囲第２項の化合物
   。 Ｃ３０）　１−　（３−Ｃ４−（３−（４−クロルフェ
   ニル）プロピルコピペラジン−１−イル〕プロピル）−
   ３−ｎ−ヘキシル尿素である特許請求の範囲第２項の化
   合物。 Ｃ３１）　１−　（３−［４−（３−）リフルオロメチ
   ル−４−クロルベンジル）ピペラジン−１−イル〕プロ
   ピル］　−３−ｎ−ヘキシル尿素である特許請求の範囲
   第２項の化合物。 Ｃ３湯　１−（３−（４−（３−（４−クロルフェニル
   ）プロピル〕Ｖペラジンー１−イル〕プロピル）−３−
   （４−シアノフェニル）尿素である特許請求の範囲第２
   項の化合物。 ０３３）　１−　（３−［４−（４−クロルベンジル）
   ピペラジン−１−イル〕プロぎル１−６−アリル尿素で
   ある特許請求の範囲第２項の化合物。 Ｃ３４）　１−　（３−Ｃ４−（４−クロルベンジル）
   ピペラジン−１−イル〕プロピル１３−（４−アセチル
   フェニル）尿素である特許請求の範囲第２項の化合物。 Ｃ３ω　１１３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
   ジン−１−イル〕プロピル）−３−（４−エトキシフェ
   ニル）尿素である特許請求の範囲第２項の化合物。 Ｃ（６）　１−　（３−（４−（４−クロルベンジル）
   ピペラジン−１−イル〕プロピル）−３−Ｃ４−（メチ
   ルチオ）−フェニル〕尿素である特許請求の範囲第２項
   の化合物。 Ｃ３７）　１−　（３−（４−（４−クロルベンジル）
   ピペラジン−１−イル〕プロピル）−３−（２−クロル
   フェニル）尿素である特許請求の範囲第２項の化合物。 （至）　１−（３−１１４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピルｌ−３−（２，６−ジク
   ロルフェニル）尿素である特許請求の範囲第２項の化合
   物。 Ｉ３傷　１１３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
   ジン−１−イル〕プロぎルｌ−３−（ｎ−ドデシル）尿
   素である特許請求の範囲第２項の化合物。 （４■　１−（３−［４−（４−クロルペンシル）ピペ
   ラジン−１−イル〕プロピル＋１−（４−カルバミルフ
   ェニル）尿素である特許請求の範囲第２項の化合物。 （４１）　１−　（３−［４−（４−クロルベンジル）
   ピペラジン−１−イル〕プロピルｌ−３−（４−を−ブ
   チルフェニル）尿素である特許請求の範囲第２項の化合
   物。 （４２）式 〔式中Ｒ１およびＲ２はそれぞれ個別に、水素、低級ア
   ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイ
   ルオキシ、低級アルカノイル、ハロゲン、ニトロ、シア
   ノ、低級アルコキシカルボニル、シ（低級アルキル）ア
   ミノ、トリハロメチルまたは低級アルキルチオであり； Ｒ′は水素、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、
   ６〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリル、
   フェニルまたは置換基として低級アルキル、ハロゲン、
   低級アルコキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボ
   ニル、低級アルコキシエトキシカルボニル、シアノ、ニ
   トロ、低級アルキルチオ、ジ（低級アルキル）アミンエ
   トキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アル
   キルスルフィニル、カルバミル、テトラゾリル、スルフ
   ァミル、ヒドロキシまたは低級アルカノイル基を有する
   フェニルであり；ｎは１．２．３または４であり；ｐは
   ２．３−１：たは４であり；そしてＸは酸素または硫黄
   である〕 で示される化合物である特許請求の範囲第６項の化合物
   。 （、＋３１１−　（３−［：　４−　（４−クロルベン
   ジル）ホモピペラジン−１−イル〕プロピル１３−シク
   ロヘキシル尿素である特許請求の範囲第４２項の化合物
   。 （４４）　１−　（３−Ｃ４−（４−クロルベンジル）
   ホモピペラジン−１−イル〕プロピル）−３−フェニル
   尿素である特許請求の範囲第４２項の化合物。 （４５）　不活性製剤用担体および抗アレルギー有効量
   の式ｌ １ ２ 〔式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ個別に、水素、
   低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級ア
   ルカノイルオキシ、低級アルカノイル、ハロゲン、ニト
   ロ、シアノ、低級アルコキシカルボニル、ジ（低級アル
   キル）アミン、トリハロメチルまたは低級アルキルチオ
   を表わし； Ｒ４は水素、１〜１２個の炭素原子な有するアルキル３
   〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリル、フ
   ェニルまたは置換基として低級アルキル、ハロゲン、低
   級アルコキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニ
   ル、低級アルコキシエトキシカルボニル、シアノ、ニト
   ロ、低級アルキルチオ、ジ（低級アルキル）アミンエト
   キシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキ
   ルスルフィニル、カルバミル、テトラゾリル、スルファ
   ミル、ヒドロキシまたは低級アルカノイル基を有するフ
   ェニルな表わし； ｎは１．２．３または４であり； ｍは０または１であり； ｐは２．６または４であり；そして Ｘは酸素または硫黄である〕 で示される化合物またはその非毒性の薬理学的に許容さ
   れうる酸付加塩を含有する抗アレルギー性組成物。 （４６）式 〔式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ個別に、水素、
   低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級ア
   ルカノイルオキシ、低級アルカノイル、）Ａ口ｒン、ニ
   トロ、シアノ、低級アルコキシカルビニル、ジ（低級ア
   ルキル）アミノ、トリノ・ロメチルまたは低級アルキル
   チオな表わし； Ｒ４は水素、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル３
   〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリル、フ
   ェニルまたは置換基として低級アルキル、ハロゲン、低
   級アルコキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニ
   ル、低級アルコキシエトキシカルボニル、シアノ、ニト
   ロ、低級アルキルチオ、ジ（低級アルキル）アミンエト
   キシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキ
   ルスルフィニル、カルバミル、テトラゾリル、スルファ
   ミル、ヒドロキシまたは低級アルカノイル基を有するフ
   ェニルを表わし； ｎは１．２．６または４であり； ｍは０または１であり； ｐは２．６または４であり；そして Ｘは酸素または硫黄である〕 で示される化合物およびその非毒性の薬理学的に許容さ
   れうる酸付加塩の製造方法であって、式 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ＾１．ｎ　％１１）およびｍは前
   記定義の意味を有する）の化合物な式 ％式％：： （式中Ｒ４およびＸは前記定義の意味な有する）の化合
   物と反応させ、所望により反応生成物をその非毒性で薬
   理学的に許容されうる酸付加塩に変換することな含む前
   記式Ｉの化合物の製造方法。 （４７）式 〔式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ個別に、水素、
   低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級ア
   ルカノイルオキシ、低級アルカノイル、７１０ｒン、ニ
   トロ、シアノ、低級アルコキシカルボニル、ジ（低級ア
   ルキル）アミン、トリノ）ロメチ６ ルまたは低級アルキルチオな表わし； Ｒ４は水素、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル６
   〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリル、フ
   ェニルまたは置換基として低級アルキル、ハロゲン、低
   級アルコキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニ
   ル、低級アルコキシエトキシカルボニル、シアノ、ニト
   ロ、低級アルキルチオ、ジ（低級アルキル）アミノエト
   キシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキ
   ルスルフィニル、カルバミル、テトラゾリル、スルファ
   ミル、ヒドロキシまたは低級アルカノイル基な有するフ
   ェニルを表わし： ｎは１．２．３または４であり； ｍは０または１であり； ｐは２．３または４であり；そして 、Ｘは酸素または硫黄である〕 で示される化合物およびその非毒性の薬理学的に許容さ
   れうる酸付加塩の製造方法であって、式 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびｍは前記定義の意味
   を有する）の化合物を式 Ｉ Ｙ−（ＯＨ２）ｐ−ＮＨＯＮＨ−Ｒ。 （式中Ｒ４、ｐおよびＸは前記定義の意味を有し、モし
   てＹはアミンと反応して炭素−窒素結合を形成する反応
   性置換基、たとえば）・口ｒン、活性化エステル、ヒド
   ロキシル、硫酸エステルまたはスルホン酸エステル等で
   ある）の化合物と反応させ、所望により反応生成物をそ
   の非毒性の薬理学的に許容されうる酸付加塩に変換する
   ことな含む前記式Ｉの化合物の製造方法。 （４８）式 〔式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ個別に、水素、
   低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級ア
   ルカノイルオキシ、低級アルカノイル、ハロゲン、ニト
   ロ、シアノ、低級アルコキシカルざニル、ジ（低級アル
   キル）アミン、トリハロメチルまたは低級アルキルチオ
   な表わし； Ｒ４は水素、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル６
   〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリル、フ
   ェニルまたは置換基として低級アルキル、ハロゲン、低
   級アルコキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニ
   ル、低級アルコキシエトキシカルボニル、シアノ、ニト
   ロ、低級アルキルチオ、ジ（低級アルキル）アミノエト
   キシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキ
   ル９ スルフィニル、カルバミル、テトラゾリル、スルファミ
   ル、ヒドロキシまたは低級アルカノイル基を有するフェ
   ニルな表わし： ｎは１．２．６または４であり； ｍは０または１であり； ｐは２．３または４であり；そして Ｘは酸素または硫黄である〕 で示される化合物およびその非毒性の薬理学的に許容さ
   れうる酸付加塩の製造方法であって、式 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびｍは前記定義の意味
   な有する）の化合物を式 ％式％） （式中Ｒ４、ｘＸｐおよびｍは前記定義の意味を有する
   ）の化合物と反応させ、所望により反応生成物をその非
   毒性の薬理学的に許容されうる酸付加塩に変換すること
   な含む前記式Ｉの化合物の製造方法。