DK161521B - Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporiner samt thiestere til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporiner samt thiestere til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK161521B DK161521B DK404181A DK404181A DK161521B DK 161521 B DK161521 B DK 161521B DK 404181 A DK404181 A DK 404181A DK 404181 A DK404181 A DK 404181A DK 161521 B DK161521 B DK 161521B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- cooh
- het
- acid
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- -1 hydroxy, methyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 12
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 12
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 5
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 17
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 16
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- SXVBQOZRZIUHKU-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl chloride Chemical compound CCN1CCN(C(Cl)=O)C(=O)C1=O SXVBQOZRZIUHKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006177 thiolation reaction Methods 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- NCFTXMQPRQZFMZ-WERGMSTESA-M Cefoperazone sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C([O-])=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 NCFTXMQPRQZFMZ-WERGMSTESA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUYCBBHNGBWOJM-UHFFFAOYSA-N NCOCl Chemical compound NCOCl VUYCBBHNGBWOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- YMLFYGFCXGNERH-UHFFFAOYSA-K butyltin trichloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(Cl)Cl YMLFYGFCXGNERH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,3-dione Chemical group O=C1NCCNC1=O JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical class CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i
DK 161521B
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser tilhørende den klasse af antibakterielle midler, der kaldes cephalosporiner.
Opfindelsen angår også de i krav 6 omhandlede thi olestere til 5 anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden.
Cefoperazon (T-1551), 7-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazi-nylcarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-c'ephem-4-carboxylsyre, er en semisyntetisk cephalosporin, som først blev rapporteret af Toyama Chem.Ind. (Japan) og 10 beskrevet f.eks. som forbindelse nr. 69 i kolonnerne 85-86 i USA patentskrift nr. 4.087.424. Den besidder et bredere spektrum af antibakteriel aktivitet end andre cephalosporiner, indbefattet cefamandol og cefazo-lin, og den er signifikant aktiv over for Ps. aeruginosa, Ser. marcescens og Ent. cloacae (reference 15).
15 Cefoperazon er under klinisk undersøgelse (fase III) i Japan udviklet af Toyama og i U.S.A. af Pfizer. På grund af muligheden af, at cefoperazon viser sig at være et lovende produkt, er der rapporteret forskellige fremgangsmåder til fremstilling deraf (reference 1-13). De klassificeres i fire metoder, A til D, som vist i Tabel I.
20
Tabel I
Offentliggjorte fremgangsmåder til fremstilling af cefoperazon (CPZ).
25 Metode A: 7-N-acylering af den 3-thiolerede 7-ACA eller dets ækvivalenter (reference 1-10).
ΗΟ-Γ y-CH-COOH B-—R-R
ΟΛ \=/ I I I n II
30 O O RH ♦ o -» CPZ
M I COOH 1
Et-N M-CO
v_y a) R=NH2; ref. 1 - ref. 5 b) R=NCO; ref. 6 35 c) R=PhCH2CO]rø—SCI ΡΠ4 ^e0H-»5 ref. 7 - ref. 10 t
DK 161521B
2 ) i
Metode B: α-N-acylering af den 3-thiolerede 7-p-hydroxyphenylgly-cylcephalosporin (reference 11).
U? HonTVcHcora^S *—J
5 / \ 4. \— / l I M riu e Η W ^ CPZ
° Et-N N-C0C1 + ' n^—nS^CH2S“^M^
V / ^9 0 I I
'—' 2 COOH ra ffl3
Metode C: 3'-thiolering af 3'-acetoxyderivatet (reference 12).
10
O O L oJ-(/“2°AC + „sAJ —> CPZ
\ I COOH N
Et-N N-CO ru 15 \_/ Ln3
Metode D: Ringslutning til dioxopiperazinri ngen (reference 13).
20 βο\3-»-,?
NH Nv^-CH > CPZ
I U j t w ΓΛ? c00" ch.
Et-N NH /—v. 3 'c— c-ocHp-r 'Υνό~ i 25 n n · 2 o o j
Referencer i 30 1) I. Saikawa et al., Yakugaku Zasshi, 99, 929 (1979).
2) Japan Kokai 51-70788 (6/18/76, Toyama).
3) Japan Kokai 52-106883 (9/7/77, Toyama).
4) Japan Kokai 54-48784 (4/17/79, Toyama).
5) Japan Kokai 54-52090 (4/24/79, Toyama).
35 6) Japan Kokai 53-18595 (2/20/78, Toyama).
7) Japan Kokai 52-39694 (3/28/77, Toyama).
8) Japan Kokai 52-151187 (12/15/77, Toyama).
9) Japan Kokai 53-44584 (4/2/78, Toyama).
DK 161521B
3 10) Japan Kokai 53-15394 (2/13/78, Toyama).
11) Japan Kokai 52-87189 (7/20/77, Toyama).
12) Japan Kokai 51-113890 (10/7/76, Toyama).
13) Japan Kokai 52-36684 (3/22/77, Toyama).
5 14) I. Saikawa et al., Yakugaku Zasshi, 97, 980 (1977).
15) N. Matzubara et al., Antimicrob. Agents Chemother., 16, 731 (1979).
Syntesen af peptider ved aktivering af en carboxylgruppe un-10 der anvendelse af dens thi olester er blevet gennemgået i The Peptides, bind I, Methods of Peptide Synthesis, Academic Press, N.Y.
(1965) på siderne 105-108 og i Chemistry of the Amino Acids, bind 2, John Wiley and Sons, Inc., N.Y. (1961) på siderne 1027-1048.
Inden for området cephalospori ner er det almindeligt, at der 15 generelt refereres til acyleringer af primære aminogrupper under anvendelse af en syre i form af "en aktiv ester eller thi olester (f.eks. med p-nitrophenol, 2,4-dinitrophenol, thiophenol, thioeddi-kesyre)", som i kolonne 8 af USA patentskrift nr. 4.198.504. Dette patentskrift tilvejebringer også eksempler på andre patenter, der 20 beskriver fremstillingen af a-aminoarylacetamidocephalosprinsyrer, og henviser til USA patentskrift nr. 4.061.748 for en beskrivelse af acylering af sådanne forbindelser med et aktiveret derivat af syren med formlen
OH
25 J X
f' N^^-cooh 30 Derwent's Farmdoc sammendrag 78288B beskriver omsætningen af 7-aminocephalosporansyre med thiolesteren med formlen
N=N Q N-N
35 l=J-CH2-C-S-llsJ_R
hvori R betegner hydrogen eller methyl, til fremstilling af cefazolin
DK 161521 B
' 4 i (hvori R betegner methyl) og ceftezol (hvori R betegner hydrogen) med formlen
Nr=N 9 S
5 0J-Iivy^CH2S-Jl.s>-R
CO OH
(se ligeledes Farmdoc 75634 og europæisk patentansøgning nr. 4570).
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes der en 10 fremgangsmåde til fremstilling af cephalosporiner med den almene formel R1
HO-^ CK-C-HH-j-S N
\=J Ah CHgS-Hei 15 c=0 · <f ]
^ COOH
hvor R en gruppe med formi en o o 20 ^^ C2V\_yH- og Het er en gruppe med formlen 25
N—N
k—K .._I
-O el,er J V=* (iiL· \^=/ 30 ^ hvori R* er hydrogen, hydroxy, methyl »methoxy eller chlor, ved at man i et eneste trin i 7-acylamidocephalosporansyre indfører acylamidogruppen på 7-sidekæden i 7-stillingen og den heterocykliske thiomethylgruppe i 35 3-stillingen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter en vandopløsning, som eventuelt indeholder et med vand blandbart, inert organisk opløsningsmiddel, af en 7-acylamidocephalosporansyre med formi en 5
DK 161521 B
R1
V NHg ^N^J-CHgOCCHj COOH
hvori R1 har den ovenfor anførte betydning, ved en temperatur i 10 intervallet 20-100 C, i løbet af den tidsperiode, der er nødvendig til at fuldføre reaktionen med ca. en ækvimolær mængde af en thiolester med formi en R-C(=0)-S-Het, 15 hvori R og Het har de ovenfor anførte betydninger.
Foretrukne udførelsesformer af denne fremgangsmåde er den ovenfor anførte fremgangsmåde, hvori udgangsyren har strukturen R1
20 >=v O
H0 \ Vch-C-NHt-Γ N o \—v NH2 ^— CHgOCCHj
COOH
25 hvori R1 betegner hydrogen, hydroxy, methyl, methoxy eller chlor, og thiolesteren R-C(=0)-S-Het har strukturen
_ N=N
O O /i 30 / ^ Η \_] 25 V_y og den således fremstillede cephalosporin har strukturen 35 i DK 161521 B ; 6 R1
V N=N
// \ ^ / I
HO^ y— CK-C-NH-j-S > K—N. I
s A=At
N 0 COOH
a.
10 C H
C2M5 hvori R^ har den ovenfor anførte betydning, og den ovenfor anførte fremgangsmåde, hvori udgangssyren er p-hydroxy-cephaloglycin, og thiolesteren R-C(=0)-S-Het har strukturen 15 0 0 /=* s ni CX'N N-C-S —</ >=Ji
\_/ \=J
20 og den således fremstillede cephalosporin har strukturen
N=N
f/ \ /
H° \ CH-C-ΝΗη—-S K-W
« t./JYLcv-(=)=’
-N. ° COOH
σ.
30 c2H5
Fortrinsvis udføres fremgangsmåden ved pH 6-8 og ved en temperatur på ca. 55°C.
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes ligeledes en 35 hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af cefoperazon, hvori a-N-acylering og C-3'-thiolering opnås samtidigt ved omsætning af 7-[D(-)-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]cephalosporansyre (1_) med l-methyl-5-tetrazolyl-4-ethyl-2,3-dioxopiperazinocarbonylthiolat (2).
7
DK 161521 B
o o HO-^~~VcHCONH--Μ Μ
\=/ I Ί I ] + EtN NCOSΛ B
nh2 0J— N^>-CH20Ac \—' y 5 COOH a3 1 2 >' ιη ΗΟ-Γ VcHCONfl-ϊ—v'N N —li 0_ O NH 0^-N'f^CB2S\^ /“Λ I COM!
EtN NCO w3
W
Cefoperazon (CPZ) 15 7-[D(-)-a-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]cephalosporan-syre (_1) fik lov at reagere med N-methyltetrazolyl-4-ethyl-2,3-di-oxopiperazinylcarbonyl thiol at (2) i en blanding af acetone og 0,1M 20 phosphatpuffer (pH 7) under opvarmning ved 50-60°C i 17 timer til dannelse af cefoperazon i et 52% udbytte under samtidig omsætning ved α-N-acylering og 3'-thiolering. Den således opnåede cefoperazon var identisk med den autentiske prøve fremstillet ifølge metode B i Tabel I, når der foretoges sammenligning af IR-, UV-, NMR-og 25 HPLC-data. Den ved denne fremstilling anvendte thiolester 2 er en hidtil ukendt forbindelse. Den fremstilledes ved omsætning af 4--ethyl-2,3-dioxopiperazinylcarbonylchlorid (4) og 1-methyltetrazol--5-thiol (5a) i et udbytte på 39%. Når denne omsætning udførtes med tri-n-butyltinthiolatet 5b, som også er en hidtil ukendt forbin-30 del se, forbedredes udbyttet af 2 til 69%.
N— N
p o
Et)l NH C13C0C0C1 f-K k _ J[ ” 35 3 Y 5a: g — 5b_: X=(n-Bu) ^Sn —
DK 161521B
8
Denne fremgangsmåde kan også anvendes ved fremstillingen af 7-(α-N-acylamido-arylacetamido)-3-(thiolerede methylJcephemer, såsom BB-S679, BB-S667 og BB-S724, som har strukturerne
5 H0'^3‘i*CUNBT~fs'1 .»AJ S
o om o i—Ι,ν^α,2&-\Γ),ΖΝ bb-s679 i
J COOH I
EtN^_^NCO j ! i 10 og ! H0
HCHT /"CHCONH—j ( >| N-N I
I ]_})=a BB-S667 o 01 0^ T 2 \__/ ,
y—ί' I COOH
15 EtH NCO
\_f I
i og
Cl 20 „-/j Q O NH Nxf^™2S \_y N BB-STS^'
/—K I COOH
EtH^_^MCO
Disse tre forbindelser besidder samme anvendelighed og anvendes på i 25 samme måde som cefaperazon. ,
Fremstilling af udgangsmaterialer 1 1-methyltetrazol -5-yl -4-eth.yl r2,3-di oxopi perazi η-1 -yl -carbonyl thiol at 121 30 (A) Til en opløsning af 1-methyltetrazol-5-thiol (5a) (209 mg,1,8 ; mmol) i tør THF sattes 4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-l-yl-carbonylchiorid (4)14^ (306 mg, 1,5 mmol) ved -10°C. Blandingen omrørtes ved -10°C i 30 minutter og henstod i 4 timer ved stuetemperatur. Det resulterende bundfald opsamledes ved filtrering og udkrystalliseredes fra methylchlorid-35 ether til dannelse af 166 mg (39%) farveløse nåle (2).
Smp. 221-224°C. IR: iP* 1715, 1680, 1670 cm'1. NMR: nimcn w max 5 ppm 6 1,12 {3H> J=7’5 Hz)’ 3,42 (2H> q’ J=7’5 Hz)’ 3,5-4,0 (4H, m), 4,0 (3H, s).
9
DK 161521 B
Analyse beregnet for CgH-^NgOgS: C: 38,02, H: 4,25, N: 29,56, S: 11,28,
Fundet: C: 38,16, H: 4,05, N: 29,47, S: 11,18, C: 37,82, H: 4,14, N: 29,29, S: 11,09.
5 (B) Til en blanding af thiol 5a (1,16 g, 10 mmol) og triethyl-amin (1,6 ml, 12 mmol) i carbontetrachlorid sattes tri-n-butyltinchlo-rid (3,25 g, 10 mmol) dråbevis i løbet af en periode på 10 minutter ved stuetemperatur, og blandingen omrørtes natten over. Reaktions- 10 blandingen filtreredes, og filtratet vaskedes med 5% vandig eddikesyre (20 ml) og vand (20 ml). Det organiske lag tørredes over vandfri natriumsulfat og inddampedes til dannelse af 3,9 g af tri-n-butyl-tinderivatet 5b. Til en opløsning af 5b (3,9 g) i tør tetrahydrofuran (THF) sattes chloridet 4 (2,0 g, 10 mmol) ved stuetemperatur, og blan- 15 dingen omrørtes ved samme temperatur i 5 timer. Det resulterende faststof opsamledes ved filtrering og udkrystalliseredes fra methylen-chlorid-ether til dannelse af 1,95 g (69% fra 5a) af thiolesteren 2.
yX „ n-Bu.SnCl _I____> f^r= 20 kvant. n-Bu^R-S-l^N^l! 13 £ \ OO/ \ ix h\ /
Metode B \ i EtN^NCOCl / Metode A
25 udb. 90% \ 1} / udb· 60% \ o o ^
* .M
EtN N COS-v>« N ^ N
^_/ ^rr 7 30 “
Tri-n-butyltin-tetrazolori,5-blp.yridazin-6-mercaptid (6)
Til en isafkølet opløsning af thiol 13 (12,0 g, 78,3 mmol) og 13,5 ml (96,8 mmol) triethylamin i 300 ml methylenchlorid sattes dråbevis under omrøring en opløsning af n-butyltinchlorid (25,4 g, 78,0 mmol) i 35 40 ml af samme opløsningsmiddel. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur natten over og vaskedes med 5% vandig eddikesyre (2 x 100 ml) og vand (4 x 400 ml). Efter tørring over natriumsulfat afdampedes opløsningsmidlet til dannelse af 34,7 g 6 som en klar orangefarvet olie.
DK 161521 B
10 i i IR: ^max 2970’ 2940> 2880’ 1605’ 1540’ 1470> 1430 cm l' ! \
Tetrazolo[l,5-blpyridazin-6-yl-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-l-yl)-carbonyl thiolat (7) ] 5 i
Metode A: Til en isafkølet opløsning af mercaptidet 6 (34,0 g, 77 j mmol) i 150 ml tør methylenchlorid sattes en opløsning af 4-ethyl-2,3-dioxopiperazinylcarbonylchlorid (4) (15,3 g, 75 mmol) i 100 ml af det samme opløsningsmiddel under omrøring i 30 minutter. Den resulterende 10 suspension omrørtes i en time uden afkøling, og de krystallinske bundfald opsamledes ved filtrering. Efter udvaskning med 200 ml acetone tørredes de lysegule krystaller over PgOg under reduceret tryk til opnåelse af 14,5 g (60%) 7.c
Smp. 209-216° (dek.). IR: ιΛ8£ 1705, I685(sh), 1670(s), 15 1180 cm-1. NMR: 1,13 (3H, t, J=7 Hz), 3,43 (2H, q, J=7 Hz), 3,65 (2H, m), 3,95 (2H, m), 7,97 (IH, d, 0=9,5 Hz), 8,82 (IH, d, J=9,5 Hz).
Analyse beregnet for CjjHjjNjOgS: C: 41,12, H: 3,45, N: 30,51, S: 9,98, 20 Fundet: C: 40,91, H: 3,21, N: 30,08, S: 9,76, C: 41,04, H: 3,29, N: 29,98, S: 9,85, C: 41,00, H: 3,29, N: 30,19.
Metode B: Til en opløsning af thiol 13 (306 mg, 2,0 mmol) og 0,3 ml 25 (2,2 mmol) triethylamin i 10 ml methylenchlorid sattes 512 mg (2,5 mmol) af syrechloridet 4, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1,5 timer. Det faste materiale opsamledes ved filtrering og vaskedes med methylenchlorid og tørredes over.P205 under reduceret tryk til dannelse af 580 mg (90%) af thiol esteren 7.
30 Andre thiol ester-udgangsmaterialer fremstilles ved at erstatte den i de ovennævnte fremgangsmåde anvendte l-methyltetrazoT-5-thiol med en ækvimolær vægtmængde af en anden mercaptan.
HP-20 er en makroretikulær adsorptionsharpiks i form af uopløselige perler af porøs polymer. De er makro-porøse-nonioniske, tværbundne poly-35 styren polymere.
DK 161521B
11
Eksempel 1
Cefoperazon; 7-rD(-)-a-4-eth.y1-2,3-dioxo-l-piperazin,yl-carboxamidol-3“ Γ(l-methyl -lH-tetrazol -5-yl Hhiomethyl 1 -3-cephem-4-carboxyl syre
En blanding af 7-[D(-)-p-hydroxyphenylglycylamido]cephalosporansyre 5 (1) (209 mg, 0,5 mmol), natriumbicarbonat (84 mg, 1 mmol) og thioleste- ren 1-methyltetrazol-5-yl-4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-l-yl-carbonyl -thiolat (2) (170 mg, 0,6 mmol) i 0,1M phosphatpuffer (pH 7, 5 ml) og acetone (5 ml) opvarmedes ved 50-60°C i 17 timer. Acetone fjernedes ved inddampning. Den vandige remanens gjordes sur med N HC1. Det resulteren-10 de bundfald opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand (5 ml) og tør-, redes til dannelse af 169 mg (52%) af cefoperazon.
Smp. 170-175°C (dek.) (lit J) 169-171°C (dek.). IR: 1780, 1710, 1670, 1610, 1520 cm'1. UV: λρΗ7ρ^ΘΓ 226 nm (e, 21700), 263 nm (e, 12200).
15 NMR: 6DMS^6D2°1,07 (3H, t, J=7 Hz, N-CH2CH3), 3,0-4,4 (10H, m, 2-H, 3-CH2, piperazin-CH2, N-CH2CH3), 3,90 (3H, s, N-CH3), 4,93 (IH, d, J=5 Hz, 6-H), 5,40 (IH, s, CH-CO), 5,63 (IH, d, J=5 Hz, 7-H), 6,68 (2H, d, J=9 Hz, phenyl-H), 7,18 (2H, d, J=9 Hz, phenyl-H).
20 Eksempel 2
Fremstilling af BB-S679
25 EtN^NCOS-lCvV
7
,, _ HO-TV-CHCO-ACA
Udb. 22,6% Vi/ I - 30 NH2
O O NH 0J— Nv^J-CH2S-l^rNVN-N
/ \ I COOH
35 EtN NCO
\_/ 8, BB-S679 DK 161521 B j j
12 I
j j
Natnum-7-rD-a-(4-ethy1-2<3-dioxo-l-piperazinocarboxamido)-tt-(4- hydroxyphenyl)acetamidol-3-(tetrazolori,5-b1pyndazin-6-y1thiomethyl)-3- j
cephem-4-carboxylat (8, BB-S679) I
Til en omrørt opløsning af 7-[D-a-amino-a-(4-hydroxyphenyl)acet- j 5 amido]cephalosporansyre (13,9 g, 33 mmol) og natriumbicarbonat (5,9 g, 37,3 mmol) i 240 ml phosphatpuffer (0,2 M, pH 7,0) sattes thi olesteren 7 (12,0 g, 37,3 mmol) i portioner i løbet af 15 minutter. Blandingen op-varmedes ved 30-65 C i en time, og den resulterende klare opløsning op- i varmedes yderligere ved 74-76°C i 2,5 timer. Efter afkøling behandledes 10 opløsningen med trækul og filtreredes gennem diatoméjord (Celite), og filtratet afkøledes i isvand og gjordes derpå surt til pH 2 med 20% (v/v) phosphorsyre.
De resulterende bundfald i soleredes ved filtrering og tørredes over P205 under reduceret pres til dannelse af 9,1 g gyldenbrunt pulver.
15 Pulveret opløstes i 70 ml dimethyl formamid og blandedes med 14 ml 1M natrium-2-ethylhexanoat (i vandfri ethyl acetat) til dannelse af en opløsning, som dråbevis sattes til omrørt ethyl acetat (2,1 liter), og det bundfældede cephalosporin opsamledes ved filtrering. Efter tørring opløstes det rå natriumsalt i vand (ca. 50 ml), kromatograferedes på en 20 HP-20 kolonne (ca. 600 ml) og elueredes med vand (2,5 liter) og derefter 50% methanol (3 liter). Fraktionerne indeholdende 8 opsamledes, koncentreredes og lyofili seredes til dannelse af 5,26 g (22,6%) 8 som lysegult pulver. !
Smp. 197-202°C (dek.). IR: 1763, 1710, 1675, 1600, 25 1515 cm'1. UV: Xjgjj 233,5 nm (e, 29500), 268 nm (e, 15900), 310 nm (c, 5600). NMR: iDMpJJmd6 1,1 (3H, t, J=7,5 Hz), 3,1-3,7 (9H, br, m), 3,82 (IH, br), 4,38 (IH, br), 4,84 (IH, d, J=4,5 Hz), 5,35-5,52 (2H, m), 6,6 (2H, d, J=8 Hz), 7,11 (2H, d, J=8 Hz), 7,60 (IH, d, J=10 Hz), 8,52 (IH, d, 0=10 Hz).
30 Fremstilling af BB-S667 HOt—\ e H0 \ y“CHC0NH-f \ nh2 0J-n^ch2ococh3
• COOH
35 TFA 2
O O
N-N j EtN^JJ COS-^^-N
V
DK 161521B
13
Η07ΓΛ s / W“N
noV/^ycHcom ^ s
'—' I J—V ^J-CH S-// V-K
jh-\ I COOH
5 EtN_^NCO
W, BB-S667 7-rD-tt-(4-eth.yl-2,3-dioxo-l-carboxamido)-a-3,4-dihydrox.yphen.yl-acetamidol-3-(tetrazolori,5-blpyridazin-6-ylthiometh.y1)-3-cephem-4-10 carboxyl syre (10, BB-S667)
En blanding af 551 mg (1 mmol) 7-[D-a-amino-a-(3,4-dihydroxy-phenyl)acetamido]cephalosporansyre-trifluoracetat (9), 480 mg (1,5 mmol) af thiolestere 7 og 252 mg (3 mmol) natriumbicarbonat i 10 ml 0,1M phosphatpufferopløsning (pH 7,0) omrørtes ved 52°Ci 12 timer.
15 Opløsningen ekstraheredes med ethyl acetat, og det vandige lag indstilledes til pH 3 med fortyndet saltsyre. Det resulterende bundfald opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand, tørredes i vakuum over P20g til dannelse af 325 mg (46,5%) af titel forbi ndel sen 10.
IR: *max 1780 ’ 1720, 1680 ’ 1530’ 1450> 1390> 1190 cm_1- 20
Fremstilling af BB-S724 CI7-'v g HQ// M-CHCONIU-ζ Ν 25 NH2 0J— N^i-CH2OCOCH3
TFA C00H
11 i? (I ΛΟ*
M /»-H l EtN iiCOS-0)—N
30 γ v „ST^Vchconh —/N-N.
M i iooNa ·” EtN NCO · \_/ 12, BB-S72b DK 161521 Β ί 14 i
Natriumsaltet af 7-re-(3-chlor-4-h.ydrox,yphenyl)-a-(4-ethy1-2,3-dioxo-l- I
pi perazi nocarboxami do)acetami dol-3-(tetrazolo Γ1,5-b]pyri dazi n-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre (12, BB-S724)
En blanding af 7-[a-amino-a-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)acetami-5 do]-3-acetoxymetyl-3-cephem-4-carboxylsyre, TFA-salt (11, 349 mg, | 0,61 mmol), tetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl-4-ethyl-2,3-dioxopipera- ; zin-l-yl-carbonylthiolat (7, 295 mg, 0,92 mmol) og natriumbicarbonat (154 mg, 1,84 mmol) i 0,1M phosphatpuffer (pH 7, 8 ml) og acetone (8 ml) opvarmedes ved 50-55°C i 24 timer. Acetone fjernedes ved 10 inddampning. Den vandige remanens vaskedes med ethylacetat (5 ml) og gjordes sur med 6N HC1. Det resulterende bundfald opsamledes ved filtrering til dannelse af 343 mg af et råt produkt, hvoraf 300 mg genopløstes i vand ved tilsætning af natriumbicarbonat. Opløsningen kromatografere-des på HP-20 (30 ml), elueredes i rækkefølge med vand, 10% MeOH, 30% 15 MeOH og 50% MeOH. Eluaterne af 10% MeOH, 30% MeOH og 50% MeOH forenedes, koncentreredes til lille volumen og lyofiliseredes til dannelse af 203 mg (udbytte 47%) af titelforbindel sen 12).
Smp. >200°C (dek.). IR: 1760, 1710, 1660, 1600, 1500, fiiaX «i 1440, 1400, 1360, 1290, 1190, 1110, 1020 cm .
20 UV: XpH^ffer233 nm (e, 17500), 267 nm (sh), (e, 9900), 298 nm (sh) (e, 3100).
NMR: Cd61’°* (3H’ J=7 HZ)’ 4>86 (1H* d’ 0=4,5 Hz)’ 5,3-5,6 (2H, m), 6,8-7,4 (3H, m), 7,72 (IH, d, J=10,5 Hz), 8,55 (IH, d, J=10,5 Hz).
25
Denne opfindelse kan gøres til genstand for industriel anvendelse.
Claims (6)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af cephalosporiner med den almene formel R1 HO-^ \-ch-c-nh-,—KSvT NH CHgS-Het c=o o Y £ COOH 10 hvor R en gruppe med formlen o o .. C2V\_y~ og Het er en gruppe med formlen 20 /= k—n „ ,,—y λ,,i eiier j yj **> \=j 25 hvori R1 er hydrogen, hydroxy, methyl, methoxy eller chlor, ved at man i et eneste trin i 7-acylamidocephalosporansyre indfører acylamidogruppen på 7-sidekæden i 7-stillingen og den heterocykliske thiomethylgruppe i 3-still ingen, kendetegnet, ved, at man omsætter en vandopløsning, som eventuelt indeholder et med vand blandbart, inert organisk 30 opløsningsmiddel, af en 7-acylamidocephalosporansyre med formlen R1 H0'^ o 35 ^ COOH i i i DK 161521 B 16 ! ! j hvori R1 har den ovenfor anførte betydning, ved en temperatur i j intervallet 20-100°C, i løbet af den tidsperiode, der er nødvendig til at fuldføre reaktionen med ca, en ækvimolær mængde af en thiolester med formi en | i 5 i R-C(=0)-S-Het, i hvori R og Het har de ovenfor anførte betydninger.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, til fremstilling af en cephalo sporin med formlen R1 \ 0 K==N
15 V- CH-C-NH-,-K-| ί® j—ich2sY N O cooH
20 Ua hvori R1 betegner hydrogen, hydroxy, methyl, methoxy eller chi or, 25 kendetegnet ved, at man anvender en udgangsyre med formlen R1 30 '-' tffl2 N-xi^0H20CCH5 COOH hvori R* har den ovenfor anførte betydning, og en thiolester R-C(=0)-S- Het med formlen M „ o o /=* M i? r\ I
25 W Λ=/ DK 161521 B
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, til fremstilling af en cephalosporin med formlen
0 N=N
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, til fremstilling af en cephalosporin med formlen / O
30 HO—// y— CH-C-NH-1 i^Sni N-N C=0 O J I 1 n 1 ch, .N. O COOH 1> Q C2H5 DK 161521 B kendetegnet ved, at man som udgangssyre anvender p-hydroxy--cephaloglycin, og at thiolesteren R-C(=0)-S-Het har formlen HsJTi : C H -N N—C —b ! 2. w ^ : 10 !
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, I kendetegnet ved, at omsætningen sker i en vandig opløsning med j en pH-værdi i intervallet 6 til 8 ved ca. 55°C.. 15
5 HO-/ \-CH-C-Nft-|-K-1/7 f o A O COOH - a. c8h5 k e n d e t e g n e t ved, at man som udgangssyre anvender p-hydroxy-15 cephaloglycin, og at thiolesteren R-C(=0)-S-Het har formlen O O /=n 7Ks /Λ I
20 C2H5“N>^_ 25
6. Thiolester til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge krav 1-5, kendetegnet ved, at den har strukturen O O 20 }-O W-N Vr\ = -Ajl W i>j eller i 25 o o /=» ! /—{ i r~\ I \
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18727380 | 1980-09-15 | ||
| US06/187,273 US4316024A (en) | 1980-09-15 | 1980-09-15 | Dioxo piperazine compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK404181A DK404181A (da) | 1982-03-16 |
| DK161521B true DK161521B (da) | 1991-07-15 |
| DK161521C DK161521C (da) | 1991-12-23 |
Family
ID=22688303
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK404181A DK161521C (da) | 1980-09-15 | 1981-09-11 | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporiner samt thiestere til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| DK008991A DK164505C (da) | 1980-09-15 | 1991-01-18 | 1-methyltetrazol-5-yl-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)-carbonylthiolat og tetrazol-(1,5-b)pyridazin-6-yl-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)-carbonylthiolat |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK008991A DK164505C (da) | 1980-09-15 | 1991-01-18 | 1-methyltetrazol-5-yl-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)-carbonylthiolat og tetrazol-(1,5-b)pyridazin-6-yl-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)-carbonylthiolat |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4316024A (da) |
| JP (2) | JPS5781490A (da) |
| DK (2) | DK161521C (da) |
| ES (1) | ES8301238A1 (da) |
| FI (1) | FI76349C (da) |
| GR (1) | GR74670B (da) |
| HU (1) | HU184882B (da) |
| IT (1) | IT1209898B (da) |
| SE (2) | SE452619B (da) |
| YU (2) | YU44963B (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0047014B1 (en) * | 1980-09-02 | 1986-01-15 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Novel thioesters and process for the preparation of the same |
| CH648038A5 (de) * | 1981-01-19 | 1985-02-28 | Sandoz Ag | 7-((carboxymethoxyimino)-1h-pyrazol-3-yl-acetyl)amino-3-desacetoxy-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl-thio)cephalosporansaeure und salze, verfahren zur herstellung und verwendung. |
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| DE3485860T2 (de) * | 1983-12-29 | 1993-01-14 | Mochida Pharm Co Ltd | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
| YU44630B (en) * | 1987-06-11 | 1990-10-31 | Krka | Process for preparing 6-/d(-)-alpha(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-phenylacetamido/phenicilanic acid |
| CN102372728B (zh) * | 2011-11-28 | 2013-12-11 | 齐鲁安替制药有限公司 | 一种头孢菌素类化合物的合成方法 |
| CN102372729B (zh) * | 2011-12-14 | 2014-09-24 | 哈药集团制药总厂 | 一种合成头孢哌酮钠化合物的新方法 |
| CN103641847B (zh) * | 2013-11-28 | 2016-04-20 | 山东鑫泉医药有限公司 | 头孢哌酮酸的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4087424A (en) * | 1974-05-09 | 1978-05-02 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same |
| JPS51115491A (en) * | 1975-04-03 | 1976-10-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | Method for preparing 77* *44hydroxyy1*5 naphthyridinee33carboxyamino ** phenylacetamido*cephalosporins |
| JPS5520711A (en) * | 1978-08-01 | 1980-02-14 | Asahi Chem Ind Co Ltd | New 1,3,4-thiadiazol-5-ylthiol esters and their preparation |
| JPS6052711B2 (ja) * | 1978-03-09 | 1985-11-20 | 旭化成株式会社 | セフアロスポリン化合物の製法 |
| US4198504A (en) * | 1978-11-02 | 1980-04-15 | Bristol-Myers Company | [3-(Pyridinium)-7-(naphthyiridinyl carbonylamino)acetamido]cephalosporanic acid derivatives |
-
1980
- 1980-09-15 US US06/187,273 patent/US4316024A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-08-28 GR GR65890A patent/GR74670B/el unknown
- 1981-09-04 YU YU2131/81A patent/YU44963B/xx unknown
- 1981-09-10 FI FI812821A patent/FI76349C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 DK DK404181A patent/DK161521C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-09-14 HU HU812652A patent/HU184882B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-14 ES ES505465A patent/ES8301238A1/es not_active Expired
- 1981-09-14 SE SE8105452A patent/SE452619B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-09-15 IT IT8149296A patent/IT1209898B/it active
- 1981-09-16 JP JP56144790A patent/JPS5781490A/ja active Granted
-
1983
- 1983-10-31 YU YU2174/83A patent/YU44754B/xx unknown
-
1985
- 1985-12-12 SE SE8505891A patent/SE458607B/sv not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-08-24 JP JP1216008A patent/JPH0285278A/ja active Granted
-
1991
- 1991-01-18 DK DK008991A patent/DK164505C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0246587B2 (da) | 1990-10-16 |
| JPS5781490A (en) | 1982-05-21 |
| SE8505891L (sv) | 1985-12-12 |
| ES505465A0 (es) | 1982-12-01 |
| US4316024A (en) | 1982-02-16 |
| FI76349B (fi) | 1988-06-30 |
| DK8991A (da) | 1991-01-18 |
| YU44963B (en) | 1991-06-30 |
| SE452619B (sv) | 1987-12-07 |
| DK161521C (da) | 1991-12-23 |
| SE8105452L (sv) | 1982-03-16 |
| IT1209898B (it) | 1989-08-30 |
| YU217483A (en) | 1985-10-31 |
| DK164505C (da) | 1992-11-23 |
| HU184882B (en) | 1984-10-29 |
| SE8505891D0 (sv) | 1985-12-12 |
| IT8149296A0 (it) | 1981-09-15 |
| JPH0285278A (ja) | 1990-03-26 |
| JPH0245636B2 (da) | 1990-10-11 |
| DK8991D0 (da) | 1991-01-18 |
| YU44754B (en) | 1991-02-28 |
| DK404181A (da) | 1982-03-16 |
| FI812821L (fi) | 1982-03-16 |
| SE458607B (sv) | 1989-04-17 |
| DK164505B (da) | 1992-07-06 |
| GR74670B (da) | 1984-07-02 |
| ES8301238A1 (es) | 1982-12-01 |
| FI76349C (fi) | 1988-10-10 |
| YU213181A (en) | 1984-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1303029A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина | |
| DE2461478C2 (de) | Cephalosporinderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DK158671B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-oe2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidoaa-cephalosporinderivater eller fysiologisk acceptable salte eller estere deraf. | |
| JPH0132221B2 (da) | ||
| MC1921A1 (fr) | Derives acyles | |
| DK161521B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporiner samt thiestere til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| JPS6157316B2 (da) | ||
| DK145262B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater og estere og salte deraf | |
| DK147513B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cefuroximestere | |
| DK163584B (da) | 7-amino-3-propenylcephalosporinsyrederivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| DK160313B (da) | 7-aminocephalosporinderivater til anvendelse som mellemprodukt til fremstilling af cephalosporinderivater | |
| US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| JPH02790A (ja) | ７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―ヒドロキシイミノアセトアミド］―３―セフェム化合物の製造法 | |
| NO891044L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3-exometylencefamderivater. | |
| JPH0521912B2 (da) | ||
| KR870000528B1 (ko) | 3-아지도 세팔로스포린의 제조방법 | |
| US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US3910900A (en) | 7-(D-a-hydroxy-2-arylacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4122260A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4180660A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| KR810000471B1 (ko) | 항균제의 제조 방법 | |
| GB2102423A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| DK144189B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater og salte deraf | |
| DK143344B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater og estere og salte deraf | |
| DK143941B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |