DK162984B - 1-(2-ar-2-halogen-2-ethenyl)-1h-azoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents
1-(2-ar-2-halogen-2-ethenyl)-1h-azoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK162984B DK162984B DK528284A DK528284A DK162984B DK 162984 B DK162984 B DK 162984B DK 528284 A DK528284 A DK 528284A DK 528284 A DK528284 A DK 528284A DK 162984 B DK162984 B DK 162984B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- substituted
- halogen
- phenyl
- lower alkyl
- thienyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 16
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 28
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 24
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 17
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- YAEYBUZMILPYLT-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-2-imidazol-1-ylethanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CN1C=NC=C1 YAEYBUZMILPYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- SJUMKSLKUSAHMX-WDZFZDKYSA-N 1-[(z)-2-chloro-2-(2,4-dichlorophenyl)ethenyl]imidazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(/Cl)=C/N1C=CN=C1 SJUMKSLKUSAHMX-WDZFZDKYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- ITPVLJQRUQVNSD-UHFFFAOYSA-N nafimidone Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C(=O)CN1C=CN=C1 ITPVLJQRUQVNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- QRKVRHZNLKTPGF-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentabromide Chemical compound BrP(Br)(Br)(Br)Br QRKVRHZNLKTPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- IOQORVDNYPOZPL-VQTJNVASSA-N (5S,6R)-5-(4-chlorophenyl)-6-cyclopropyl-3-[6-methoxy-5-(4-methylimidazol-1-yl)pyridin-2-yl]-5,6-dihydro-2H-1,2,4-oxadiazine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@@H]1NC(=NO[C@@H]1C1CC1)C1=NC(=C(C=C1)N1C=NC(=C1)C)OC IOQORVDNYPOZPL-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPGJLWPLPLZAZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dibromophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound BrC1=CC(Br)=CC=C1C(=O)CN1N=CN=C1 LGPGJLWPLPLZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZGNVFSKLTYSEV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4-chlorophenyl)-2-imidazol-1-ylethanone Chemical compound BrC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CN1C=NC=C1 IZGNVFSKLTYSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSENHTOBLYRWKU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)imidazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCN1C=CN=C1 SSENHTOBLYRWKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRIIEUFQVDJPII-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-2-chlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound ClC1=CC(Br)=CC=C1C(=O)CN1N=CN=C1 VRIIEUFQVDJPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUTXFZHVWTYYEG-ONNFQVAWSA-N 1-[(e)-2-(4-bromo-2-chlorophenyl)-2-chloroethenyl]-1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(Br)C=C(Cl)C=1C(/Cl)=C\N1C=NC=N1 TUTXFZHVWTYYEG-ONNFQVAWSA-N 0.000 description 1
- TUTXFZHVWTYYEG-WMZJFQQLSA-N 1-[(z)-2-(4-bromo-2-chlorophenyl)-2-chloroethenyl]-1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(Br)C=C(Cl)C=1C(/Cl)=C/N1C=NC=N1 TUTXFZHVWTYYEG-WMZJFQQLSA-N 0.000 description 1
- HEHLCBCQWAGUHC-AVHZNCSWSA-N 1-[(z)-2-chloro-2-(2,4-dichlorophenyl)ethenyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(/Cl)=C/N1C=CN=C1 HEHLCBCQWAGUHC-AVHZNCSWSA-N 0.000 description 1
- XZZXAWFNVLLGSM-UHFFFAOYSA-N 1-[1,2-dichloro-2-(2-methoxyphenyl)ethenyl]imidazole Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=C(Cl)N1C=NC=C1 XZZXAWFNVLLGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJUMKSLKUSAHMX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-2-(2,4-dichlorophenyl)ethenyl]imidazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(Cl)=CN1C=CN=C1 SJUMKSLKUSAHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- MIIIBGMMRQMYHY-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-yl-1-(2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)CN1C=NC=C1 MIIIBGMMRQMYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 241000270722 Crocodylidae Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000922 anti-bactericidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N desomorphine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C3=C2[C@]24CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCC[C@@H]4O3 LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N 0.000 description 1
- OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N dibromo(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N dichloro(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dibromide Chemical compound BrS(Br)(=O)=O NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MDDUHVRJJAFRAU-YZNNVMRBSA-N tert-butyl-[(1r,3s,5z)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(2-diphenylphosphorylethylidene)-4-methylidenecyclohexyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound C1[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=C)\C1=C/CP(=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MDDUHVRJJAFRAU-YZNNVMRBSA-N 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000011426 transformation method Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i
DK 162984 B
Et antal l-(2-Ar-l-ethenyl)-lH-azoler er blevet beskrevet i europæiske patentskrifter nr. 60223, 61798 og 8804, hvori nævnte forbindelser omtales som værende nyttige mellemprodukter eller anti-mikrobielle midler. US patent nr. 3679697 omhandler en gruppe af l-(j3-halophene-5 thyl)-imidazoler med antiulcerogene, antibaktericidiske, antiprotozoi-ske, antifungicidiske og antialgesiske egenskaber.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse adskiller sig i alt væsentligt fra de ovennævnte forbindelser ved deres uventede anti-konvulsionsegenskaber og ved arten af substituenterne bundet til 2-Ar-l-10 ethenyl-gruppen, da de uden undtagelse indeholder et halogenatom i 2-sti11 ingen på nævnte ethenylgruppe.
Den foreliggende opfindelse angår l-(2-Ar-2-halogen-2-ethenyl)-lH-azoler med den almene formel 15 _h
O
I /Ar (I) /"'"‘Cio 20 hvori j halo betyder halogen, Q er CH eller N, R er hydrogen, halogen, lavere al kyl, halogensubstitueret aryl eller halogensubstitueret aryl-lavere al kyl, og 25 Ar betyder phenyl, substitueret phenyl, naphthalenyl, substitueret naphthalenyl, thienyl eller substitueret thienyl, idet nævnte substituerede naphthalenyl og substituerede thienyl henholdvis er naphthalenyl og thienyl med 1 eller 2 substituenter valgt blandt halogen, lavere al kyl og lavere alkyloxy, og idet nævnte substitueret phenyl er phenyl med fra 30 1 til 3 substituenter valgt blandt halogen, lavere al kyl, lavere alkyloxy, trifluormethyl, nitro, amino, phenyl-lavere alkyl og en gruppe R2, idet R2 er phenyl eventuelt substitueret med halogen og/eller lavere alkyl, under den forudsætning, at ikke mere end én af substituenterne på nævnte substituerede phenyl er en gruppe R2, 35 samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og stereokemisk isomere former deraf.
Som anvendt i de ovennævnte definitioner er udtrykket halogen generisk for fluor, chlor, brom og iod, og "lavere alkyl" omfatter forgrene 2
DK 162984 B
de og ligekædede mættede carbonhydridgrupper med fra 1 til 6 carbon-atomer som for eksempel methyl, ethyl, 1-methyl ethyl, 1,1-dimethyl ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl og lignende.
Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne, hvori Ar er 5 phenyl substitueret med 1 eller 2 halogenatomer.
Særligt foretrukne forbindelser er sådanne, hvori Q er CH, og Ar er phenyl substitueret med 1 eller 2 halogenatomer.
De mest foretrukne forbindelser er l-[2-chlor-2-(2,4-dichlorphe-nyl)ethenyl]-lH-imidazol samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte 10 og stereokemisk isomere former deraf.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen (I), hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 9's kendetegnende del angivne.
Forbindelserne med formel (I) kan således almindeligvis fremstilles 15 ved at omsætte et mellemprodukt med formel (II) med et egnet halogene-ringsmiddel.
rj ^
O I
20 I || halogeneringsmiddel -c=c-ar R-CH—c-ir -> Llo
OD (O
Egnede halogeneringsmidler er for eksempel phosphorhalogenider for 25 eksempel pentachlorphosphoran, pentabromphosphoran, phosphortrichlorid, phosphortribromid, phosphorylchlorid, phosphorylbromid, dichlortri-phenylphosphoran, di bromtri phenylphosphoran, 2-chlor-1,3,2-benzodi oxa-phosphol, 2,2,2-trichlor-2,2-dihydro-l,3,2-benzodioxaphosphol og lignende, molekylære halogener, om ønsket, i nærværelse af et egnet reagens 30 som for eksempel hydrazin eller et hydrazinderivat, for eksempel phenyl-hydrazin og lignende, en phosphin, for eksempel triphenylphosphin og lignende, svovl halogenider for eksempel thionylchlorid, thionylbromid, sulfurylchlorid, sulfurylbromid og lignende, phosgen, phosgen i nærværelse af et egnet reagens som for eksempel et phosphinoxid, for eksem-35 pel triphenylphosphinoxid og lignende, metal hal ogenider som for eksempel titaniumtetrachlorid, zinkchlorid og lignende, tetrahalogenmethan i nærværelse af phosphin, for eksempel tetrachlormethan og lignende i nærværelse af triphenylphosphin og lignende, og blandinger af de nævnte 3
DK 162984 B
hal ogenenngsmidl er.
Halogeneringsreaktionen kan udføres i et egnet opløsningsmiddel som for eksempel et al ifatisk carbonhydrid, for eksempel hexan, heptan, octan, cyclohexan og lignende, et aromatisk carbonhydrid, for eksempel 5 benzen, methylbenzen, dimethyl benzen og lignende, en ether, for eksempel 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, Ι,Γ-oxybisethan og lignende, et halogeneret carbonhydrid, for eksempel dichlormethan, trichlormethan, 1,2-dichlorethan, 1,1,2,2-tetrachlorethan og blandinger af sådanne opløsningsmidler. Noget forhøjede temperaturer kan forøge reaktionshastig-10 heden.
Afhængigt af reaktionsbetingelserne kan der fremstilles forbindelser med formel (I), hvori R er halogen, hvilke forbindelser betegnes med formlen (I-a), ved omsætning af et mellemprodukt med formel (II), hvori R er hydrogen, hvilke mellemprodukter betegnes med formlen (Il-a), med 15 et passende halogeneringsmiddel i nærværelse af et passende opløsningsmiddel som beskrevet ovenfor, til fremstilling af (I) ud fra (II).
i—N
o" V
20 f H halogeneringsmiddel halo-c aeC-Ar
ch — c-Ar -> I
2 halo (Il-a) (l-a)
Forbindelserne med formel (I) kan også omdannes til hinanden ved 25 hjælp af kendte funktionsgruppetransformationsfremgangsmåder.
Ved alle de ovennævnte og ved de følgende fremstillinger kan reaktionsprodukterne isoleres fra reaktionsblandingen og, om nødvendigt, yderligere renses ifølge metodikker, som er almindeligt kendte inden for teknikken.
30 Det fremgår tydeligt af formel (I), at forbindelserne ifølge opfindelsen kan være tilstede som E- eller Z-former, idet denne E- og Z-nota-tion er i overensstemmelse med de i "International Union of Pure and Applied Chemistry: Tentative Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry. Section E. Fundamental Stereochemistry" i J.Org.Chem., 35, 35 2849-2867 (1970) beskrevne regler.
Rene stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel (I) kan opnås ved anvendelse af inden for teknikken kendte separationsfremgangsmåder såsom selektiv krystallisation og kromatografiske teknikker,
DK 162984B
4 for eksempel modstrømsfordeling, søjlekromatografi, HPLC og lignende.
For nogle forbindelser er den stereokemiske konfiguration ikke eksperimentelt bestemt. I sådanne tilfælde er det almindelig praksis at betegne den stereokemisk isomere form, som isoleres først, med "A" og 5 den anden med "B" uden yderligere reference til den faktiske stereokemiske konfiguration.
Stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel (I) falder naturligvis inden for opfindelsens rammer.
Forbindelserne med formel (I) har basiske egenskaber, og de kan 10 følgelig omdannes til de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreadditions-saltformer deraf ved behandling med passende syrer som for eksempel uorganiske syrer såsom hydrogenhalogensyre, for eksempel saltsyre, hydrogenbromidsyre og lignende, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre og lignende, eller organiske syrer som for eksempel eddike-, propanon-, 15 glycol-, mælke-, pyrodrue-, oxal-, mal on-, rav-, fumar-, malein-, 2-hydroxy-rav-, vin-, citron-, methansulfon-, ethansul fon-, benzensul fon-, 4-methylbenzensul fon-, cyclohexansulfam-, 2-hydroxybenzoe-, 4-amino-2-hydroxybenzoesyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den fri baseform.
20 Mellemprodukterne med formel (II) kan fremstilles ifølge fremgangs måder beskrevet i GB-patentskrift nr. 1.553.705.
De nyttige anti-konvulsive egenskaber af forbindelserne med formel (I), syreadditionssaltene og de stereokemisk isomere former deraf belyses ved hjælp af maksimal metrazolanfaldstesten.
25 Metrazol (pentylentetrazol) er blevet beskrevet som et krampefrem kaldende middel i for eksempel Drug Res. 26, nr. 8, 1592-1603 (1976). Beskyttelse mod forskellige typer anfald induceret af metrazol synes at være en god fremgangsmåde til kvantitativ vurdering af testforbindelsernes anti-konvulsive potentiale.
30
Beskrivelse af maksimal metrazoltesten
Wistar-rotter af hunkøn, som vejede 115 ±5 g, suitedes natten over, men havde adgang til vand ad libitum. Der administreredes en vandig blanding indeholdende testforbindelsen ad den intraperitonale vej til 35 hver rotte. 'En time efter behandling med testforbindelsen induceredes maksimal metrazolanfald ved en hurtig injektion i halevenen af 80 mg/kg legemsvægt pentylentetrazol i et volumen på 0,4 ml/100 g legemsvægt. Den lavest effektive dosis af testforbindelserne, som kan modvirke CL0 5
DK 162984 B
(kloniske angreb i hele kroppen), TFP (tonisk bagudrettet ekstension af forpotterne) og THP (tonisk bagpoteekstension) angives i tabel I i henholdsvis første, anden og tredie kolonne.
Forbindelserne, som angives i tabel I eksemplificerer de nyttige 5 farmakologiske aktiviteter for alle forbindelserne med formel (I).
TABEL I
r-N
10 R-C=c-hal
Lavest effektive dosis i mg/kg legems- 15 vægt til modvirk ning af CLO, TFP,
THP
I so- Ko- Ko- Ko-
Forb. mer Ion- Ion- lon- nr. q R hal Ar form ne 1 ne 2 ne 3 20 1* CH H Cl 2,4-CI2-CeH3 Z 2,5 2,5 2,5 67* CH H Br 2,4-CI2-C6Ha E+Z 10 10 10 13* CH H Cl 2-Cl,4-F-C6H3 - 10 68** CH H Br 2,4-CI2-C6H3 Z - - 0,63 14* CH H Cl 4-F-C6H4 - 2,5 25 38* CH H Cl 2,4-Br2-CeHa Z 5 5 1,25 19* CH H Cl 4-Br,2-CI-C6H3 Z 10 10 5 65* CH H Cl 2-naphthalenyl Z - 2,5 63* N Cl Cl 2,4-Br2-C6H3 E 10 10 10 47* CH H Cl 2-Br,4-CHaO-C6H3 Z 5 30 24*** CH H Cl 2,4-CI2-C6Ha E - - 2,5 61* CH H Cl 3-CFa-C6H4 Z - - £10 *) HNOa-salt **) (COOH)2-salt 35 ***) HCI-salt I betragtning af deres anti-konvulsive egenskaber er forbindelserne med formel (I) og syreadditionssaltene og de stereokemisk isomere former 6
DK 162984 B
deraf meget nyttige til behandling af kramper og især til behandling af udbredte former for epilepsi. Ud over den ovennævnte antikonvulsive aktivitet er forbindelserne med formel (I) særligt interessante·midler på grund af deres nyttige antihypoxiaktivitet.
5 I betragtning af de omhandlede forbindelsers nyttige anti-kon- vulsive aktivitet kan de formuleres i forskellige farmaceutiske former til administreringsformål. Opfindelsen angår derfor også antikonvulsive præparater, som er ejendommelige ved det i krav 5's kendetegnende del anførte. Til fremstilling af sådanne farmaceu-10 tiske præparater forenes en effektiv mængde af en bestemt forbindelse på baseform eller syreadditionssaltform som den aktive bestanddel i intim blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, hvilken bærer kan antage en række forskellige former i afhængighed af den til administrering ønskede præparatform. Disse farmaceutiske 15 præparater er fortrinsvis på enhedsdosisform egnede, fortrinsvis til administrering oralt, rektalt eller ved parenteral injektion. Eksempelvis kan til fremstilling af præparaterne på oral dosisform ethvert af de sædvanlige farmaceutiske medier anvendes, som f.eks. vand, glycoler, olier, alkoholer og lignende i tilfælde af orale flydende 20 præparater, såsom suspensioner, sirupper, eliksirer og opløsninger, eller faste bærere, såsom stivelsesarter, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidl er og lignende i tilfælde af pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grund af administreringsletheden repræsenterer tabletter og kapsler den mest fordelag-25 tige orale enhedsdosisform, i hvilket tilfælde der naturligvis anvendes faste farmaceutiske bærere. Til parenterale præparater vil bæreren sædvanligvis omfatte sterilt vand, i det mindste for en stor dels vedkommende, selv om andre bestanddele, f.eks. for at fremme opløselighed, kan tilsættes. Injicérbare opløsninger kan f.eks. fremstilles, hvor 30 bæreren omfatter saltopløsning, glucoseopløsning eller en blanding af salt- og glucoseopløsning. Injicérbare suspensioner kan også fremstilles, i hvilket tilfælde der kan anvendes passende flydende bærere, suspensionsmidler og lignende. Syreadditionssalte af (I) er, på grund af deres forøgede vandopløselighed i forhold til den tilsvarende baseform, 35 naturligvis mere egnede ved fremstillingen af vandige præparater.
Det er især fordelagtigt at formulere de ovennævnte farmaceutiske præparater på enhedsdosisform for at lette administrering og ensartet dosering. Enhedsdosisform som her anvendt refererer til 7
DK 162984 B
fysisk separate enheder, der er egnede som enhedsdoser, idet hver enhed indeholder en forud bestemt mængde aktiv bestanddel, som er beregnet til at fremkalde den ønskede terapeutiske virkning i forbindelse med den krævede farmaceutiske bærer. Eksempler på så-5 danne enhedsdosisformer er tabletter (herunder tabletter med kærv eller overtrukne tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblatkapsler, injicérbare opløsninger eller suspensioner, teskefuld portioner, spiseskefuld portioner og lignende, og adskilte multipler deraf.
De følgende formuleringer eksemplificerer typiske farmaceutiske 10 præparater i enhedsdosisform, som er egnet til systemisk administrering til dyr og mennesker i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse. Disse eksempler belyser opfindelsen nærmere.
"Aktiv bestanddel" (A.I.) som anvendt i disse formuleringer angår en forbindelse med formel (I), en mulig stereokemisk isomer 15 form eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Orale drops 500 g A.I. opløstes i 0,5 1 2-hydroxypropansyre og 1,5 1 poly-ethylenglykol ved 60-80*C. Efter afkøling til 30-40'C tilsattes 35 1 20 polyethylenglykol og blandingen omrørtes godt. Dernæst tilsattes en opløsning af 1750 g natriumsaccharin i 2,5 1 renset vand, og under omrøring tilsattes 2,5 1 kakaosmag og polyeethylenglykol op til et volumen på 50 1, hvilket gav en opløsning til oral drop indeholdende 10 mg A.I./ml. Den resulterende opløsning fyldtes i egnede beholdere.
25
Oral opløsning 9 g methyl-4-hydroxybenzoat og 1 g propyl-4-hydroxybenzoat opløstes i 4 1 kogende, renset vand. I 3 1 af denne opløsning opløstes først 10 g vinsyre og derefter 20 g A.I. Den sidstnævnte op-30 løsning blandedes med den tiloversblevne del af den førstnævnte opløsning, og 12 1 glycerol og 3 1 sorbitol 70% opløsning sattes hertil.
40 g natriumsaccharin opløstes i 0,5 1 vand og 2 ml hindbær- og 2 ml stikkelsbæressens tilsattes. Den sidstnævnte opløsning blandedes med den førstnævnte, vand tilsattes op til et volumen på 20 1, hvilket 35 gav en oral opløsning indeholdende 20 mg aktiv bestanddel pr. teskefuld (5 ml). Den resulterende opløsning fyldtes i egnede beholdere.
Kapsler 20 g A.I, 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g lactose, 8
DK 162984 B
0,8 g colloidt siliciumdioxid og 1,2 g magnesiumstearat omrørtes voldsomt. Den resulterende blanding fyldtes dernæst i 1000 egnede hærdede gelatinekapsler, idet hver indeholdt 20 mg aktiv bestanddel.
5 Filmovertrukne tabletter
Fremstilling af tabletkerne
En blanding af 100 g A.I., 570 g lactose og 200 g stivelse blandedes godt og blev derefter gjort fugtig med en opløsning af 5 10 g natriumdodecylsul fat og 10 g polyvinyl pyrrol i don i ca. 200 ml vand. Den våde pulverblanding sigtedes, tørredes og sigtedes igen.
Dernæst tilsattes 100 g mikrokrystallinsk cellulose og 15 g hydrogeneret vegetabilsk olie. Det hele blandedes godt og sammenpressedes til tabletter, hvilket gav 10.000 tabletter, som hver indeholdt 10 mg 15 aktiv bestanddel.
Overtræk
Til en opløsning af 10 g methyl cellulose i 75 ml denatureret e-thanol sattes en opløsning af 5 g ethyl cellul ose i 150 ml dichlorme-20 than. Dernæst tilsattes 75 ml dichlormethan og 2,5 ml glycerol. 10 g polyethylenglykol smeltedes og opløstes i 75 ml dichlormethan. Den sidstnævnte opløsning sattes til den førstnævnte og dernæst tilsattes 2,5 g magnesiumoctadecanoat, 5 g polyvinyl pyrrol idon og 30 ml koncentreret farvesuspension ("Opaspray K-l-2109"®) og det hele 25 homogeniseredes. Tabletkernerne blev overtrukket med den således opnåede blanding i et overtrækningsapparat.
Injicerbar opløsning 1,8 g methyl-4-hydroxybenzoat og 0,2 g propyl-4-hydroxyben-30 zoat opløstes i ca. 0,5 1 kogende vand til injektion. Efter afkøling til ca. 50eC tilsattes der under omrøring 4 g mælkesyre, 0,05 g propylenglykol og 4 g I.A.. Opløsningen afkøledes til stuetemperatur og der tilsattes vand for injektion til 1 liters volumen, hvilket gav en opløsning med 4 mg A.I./ml. Opløsningen steriliseredes ved 35 filtrering (U.S.P XVII side 811) og fyldtes i sterile beholdere.
Suppositorier 3 g A.I. opløstes i en opløsning af 3 g vinsyre i 25 ml polyethy- 9
DK 162984 B
lenglykol 400. 12 g overfladeaktivt stof og triglycerider op til 300 g smeltedes sammmen. Den sidstnævnte blanding blandedes med førstnævnte opløsning. Den således opnåede blanding hældtes i forme ved en temperatur på 37 til 38eC til dannelse af 100 suppositorier, som hver indeholdt 5 30 mg aktiv bestanddel.
Man kan behandle kramper i varmblodede dyr, ved at man administrerer en effektiv anti-konvulsiv mængde af en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
10 Egnede doser til daglig administrering til individer varierer fra 0,1 til 500 mg, mere foretrukket fra 1 til 100 mg.
Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler. Med mindre andet er angivet, er alle dele heri efter vægt.
15 Eksempler A. Mellemprodukter
Fremstillingen af mellemprodukterne med formel (II) er beskrevet i GB-patentskrift nr. 1.553.705.
20 B. Slutprodukter Eksempel 1
En blanding af 10 dele l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l- 25 yl)ethanon,monohydrogenchlorid og 10 dele pentachlorphosphoran omrørtes og tilbagesval edes i 1 time. Reaktionsblandingen henstod til afkøling og behandledes med is-vand. Det hele neutraliseredes med kaliumcarbonat, og produktet ekstraheres 2 gange med 2,2'-oxybispropan. De forenede ekstrakter tørredes, filtreredes og ind- 30 dampedes. Remanensen omdannedes til nitratsaltet i 4-methyl-2-pen-tanon. Saltet filtreredes fra og krystalliseredes fra ethanol, hvilket gav 5,1 dele (40%) (Z)-l-[2-chlor-2-(2,4-dichlorphenyl)ethenyl]-lH-imidazol,mononitrat, smeltepunkt 161,4*C (forbindelse 1).
35 Eksempel 2
Til en omrørt blanding af 20,2 dele (Z)-1-[2-chlor-2-(2,4-dichlorphenyl)ethenyl]-lH-imidazol,mononitrat, 100 dele vand og 70 dele 2,2'-oxybispropan sattes 5 dele ammoniumhydroxid. Det hele 10
DK 162984 B
omrørtes i 15 minutter. Lagene adskiltes. Den vandige fase ekstra-heredes med 35 dele 2,2'-oxybispropan. De forenede organiske lag vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 15,9 dele (Z)-l-[2-chlor-2-(2,4-dichlorphenyl)ethenyl]lH-5 imidazol, smeltepunkt 59,1*C (forbindelse 2).
Eksempel 3
Til en omrørt blanding af 12,76 dele (Z)-1-[2-chlor-2-(2,4-dichlorphenyl)ethenyl]-lH-imidazol»mononitrat, 120 dele vand og 70 10 dele 2,2'-oxybispropan sattes 3,5 dele ammoniumhydroxid. Blandingen omrørtes, til den var homogen. Lagene adskiltes. Den vandige fase ekstraheredes med 35 dele 2,2'-oxybispropan. De forenede organiske lag vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes i vakuum. Remanensen omdannedes til hydrogenchlorid-15 saltet i 64 dele 2-propanon. Saltet filtreredes fra, vaskedes med 2-propanon og tørredes i vakuum, hvilket gav 8,54 dele (Z)-l-[2-chlor-2-(2,4-di chlorphenyl)ethenyl]-IH-i midazol,monohydrogenchlo-rid, smeltepunkt 178,8°C (forbindelse 3).
20 Eksempel 4
En blanding af 10 dele l-(2,6-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)ethanon,monohydrogenchlorid og 20 dele pentachlorphosphoran omrørtes og til bagesval edes i 3 timer. Opløsningen fortyndedes med dichlormethan, og 300 dele vand tilsattes dråbevis i løbet af 1 time.
25 Det hele neutraliseredes med kaliumcarbonat. Produktet ekstrahere-< des 2 gange med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi på silica-gel under anvendelse af dichlormethan som eluent. De rene fraktioner opsamledes, og eluenten afdampedes. Remanensen omdannedes 30 til nitratsaltet i 4-methyl-2-pentanon og 2,2'-oxybispropan. Saltet filtreredes fra og krystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket gav 4,6 dele (40%) (E+Z)-l-[2-chlor-2-(2,6-dichlorphenyl)ethenyl]-lH-imidazol»mononitrat, smeltepunkt 122,3eC (forbindelse 4).
På lignende måde fremstilledes ligeledes: d „ 35
DK 162984 B
π
Iso- Base F°rb. mer eller Sm.p.
nr. Q R Ar form salt °C
5 5 CH H 2-CI-CsH4 E+Z HN03 111,4 6 CH CH3 2,4-CI2-C6H3 E+Z HNOa 112,0 7 CH 2,4-CI2- 4-CI-C6H4 - HN 03 161,3 C6H3CH2 8 N H 2,4-CI2-CtiH3 - HN03 145,7 10 9 CH H 4-F-CgH4 - Base 102,2 10 CH H 4-CI-C6H4 - Base 102,6 11 CH CH3 4-Br-C6H4 E (COOH)2 125,6 12 CH H 5-CI-2-thienyl B HN03 148,6 13 CH H 2-CI,4-F-CgH3 - HN03 140,1 15 14 CH H 4-F-C6H4 - HN03 156,4 15 CH H 2-CI,4-CH3OC6H3 A+B HN03 135,3 16 CH H 2,3,4-Cljj-CgHj; - HN03 170,2 1y CH H 4-Br-C3H4 - HN03 163,5 18 CH H 2,4-CI2-CeH3 E HN03 145,1 20 19 CH H 4-Br,2-CI-C6H3 Z HN03 166,1 20 CH H 3,4-CI2-C6H3 Z HNOa 168,7 21 CH H 4-Br,2-CI-C6H3 E HN03 150,0 22 CH H 2,4,5-CI3-C6H2 Z HN03 156,9 23 CH H 3,4-CI2-C6H3 E HN03 145,6 25
Eksempel 5
Til en omrørt blanding af 1,9 dele (E)-l-[2-chlor-2-(2,4-dichlorphenyl)ethenyl]-lH-imidazol,mononitrat i en blanding af 50 dele vand og 75 dele trichlormethan sattes 1,0 dele kaliumcarbonat. Det hele 30 omrørtes, indtil der opnåedes en klar opløsning (pH 8 til 9). Det organiske lag skiltes fra, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omdannedes til hydrogenchloridsaltet i 4-methyl-2-pentanon, 2,2'-oxy-bispropan og 2-propanol. Saltet filtreredes fra og tørredes, hvilket gav 1,5 dele (86%) (E)-l-[2-chlor-2-(2,4-dichlorphenyl)ethenylJ-1H-35 imidazol,monohydrogenchlorid, smeltepunkt 203,2eC (forbindelse 24).
Eksempel 6
En blanding af 30 dele l-(2-methoxyphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-ethanon,hydrogenchlorid og 60 dele pentachlorphosphoran om-
DK 162984B
12 rørtes og til bagesvaledes i 3 timer. Reaktionsblandingen fortyndedes med 600 dele dichlormethan, og 100 dele kaliumcarbonat tilsattes.
Dernæst tilsattes vand dråbevis i løbet af 2 timer. Produktet ek-straheredes 3 gange med dichlormethan. De forenede ekstrakter tør-5 redes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af trichlormethan som eluent. De rene fraktioner opsamledes, og eluenten afdampedes.
Remanensen krystalliseredes fra 2,2'-oxybispropan, hvilket gav 7 dele (22%) l-[l,2-dichlor-2-(2-methoxyphenyl)ethenyl]-lH-imidazol, 10 smeltepunkt 101,4eC (forbindelse 25).
På lignende måde fremstilledes ligeledes: o 15 j ^Ar
C==C
Cl \ci
Forb. Isomer Base eller Sm.p.
nr. Ar form salt °C
20 26 4-CH3-C6H4 - HN03 153,0 27 2-CI-C6H4 - 1 1/2(COOH)2 139,0 28 C6H5 E+Z HN03 130,5 29 4-F-C6H4 - HN03 131,4 30 5-chlor-2-thienyI A HN03 143,1 25 31 5-chlor-2-thieny! B HN03 142,3 32 4-Br-C6H4 A - 131,1 33 2,4-Br2-C6H3 - HN03 136,2 34 3,4-CI2-C6H3 - (COOH)2 143,8 35 3,4-CI2-C6H3 - HN03 148,3 30
Eksempel 7
En blanding af 23,0 dele l-(2-brom-4-chlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)ethanon, 23,0 dele pentachlorphosphoran og 17 dele phosphorylchlorid omrørtes og til bagesvaledes i 4 timer. Reaktionsblandingen afkøledes og 35 fortyndedes med 260 dele dichlormethan. Denne opløsning sattes i løbet af 2 timer dråbevis til en opløsning af 300 dele kaliumcarbonat i 500 dele vand. Det hele omrørtes natten over ved stuetemperatur. Produktet ekstraheredes 2 gange med 2,2'-oxybispropan. De kombinerede ekstrakter
DK 162984B
13 tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omdannedes til nitratsaltet i ethyl acetat og 2,2'-oxybispropan. Saltet filtreredes fra og rensedes ved reversfasekromatografi på "LiChroprep RP 18"® under anvendelse af en blanding af methanol (indeholdende 0,1% N-(1-methylethyl)-2-5 propanamin) og vand (indeholdende 0,5% ammoniumacetat) (65:35 efter volumen) som eluent.
Den første fraktion opsamledes, og eluenten afdampedes. Remanensen omdannedes til nitratsaltet i en blanding af ethylacetat og 2,2'-oxy-bispropan. Saltet filtreredes fra og krystalliseredes fra 4-methyl-2-10 pentanon, hvilket gav 2,9 dele (10%) (E)-l-[2-(2-brom-4-chlorphenyl)-2-chloethenylj-lH-imidazol,mononitrat, smeltepunkt 162°C (forbindelse 36).
Den anden fraktion opsamledes, og eluenten afdampedes. Remanensen omdannedes til nitratsaltet i en blanding af ethylacetat og 2,2'-oxybis-propan. Saltet filtreredes fra og krystalliseredes fra 4-methyl-2-penta-15 non, hvilket gav 3,3 dele (11%) (Z)-l-[2-(2-brom-4-chlorphenyl)-2-chlor-ethenyl]-lH-imidazol,mononitrat, smeltepunkt 167,8*C (forbindelse 37).
På lignende måde fremstilledes ligeledes: (Z)-l-[2-chlor-2-(2,4-dibromphenyl)ethenyl]-lH-imidazol,mono-nitrat, smeltepunkt 162,4eC (forbindelse 38), 20 (E)-l-[2-chlor-2-(2,4-dibromphenyl)ethenyl]-lH-imidazol,mono nitrat, smeltepunkt 170,4eC (forbindelse 39), (Z)-1-[2-([1,Γ-bi phenyl]-4yl)2chlorethenyl ] -lH-imi dazol»mononitrat, smeltepunkt 186,5 til 187,2eC (forbindelse 40), (E)-1-[2-([Ι,Γ-bi phenyl]-4yl)2chlorethenyl]-IH-imidazol ,mo-25 nonitrat, smeltepunkt 155,7 til 156,0*C (forbindelse 41), (Z)-l-[2-chlor-2-(2chlor4-methylphenyl)ethenyl]-lH-imida-zol,mononitrat, smeltepunkt 153,6*C (forbindelse 42), og (E)-l-[2-chlor-2-(2chlor4-methylphenyl)ethenyl]-lH-imida-zol»mononitrat, smeltepunkt 144,4eC (forbindelse 43).
30
Eksempel 8
En blanding af 20 dele l-(4-brom-2-chlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-tria-zol-l-yl)ethanon, 40 dele pentachlorphosphoran og 300 dele 1,2-dichlor-ethan omrørtes og til bagesval edes natten over. 300 dele kaliumcarbonat 35 og 650 dele dichlormethan tilsattes, og vand tilsattes forsigtigt dråbevis til et volumen på ca. 1500 dele. Den vandige fase ekstraheredes med dichlormethan. De forenede organiske lag vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved reversfasekro- 14
DK 162984 B
matografi (HPLC) på "LiChroprep RP 18" under anvendelse af en blanding af 75% methanol, der indeholdt 0,1% N-(l-methylethyl)-2-propanamin, og 25% vand, der indeholdt 0,5% ammoniumacetat.
Den første fraktion (E-isomer) opsamledes, og eluenten afdampedes.
5 Remanensen krystalliseredes fra hexan ved 0eC. Produktet filtreredes fra og tørredes i vakuum ved 60eC, hvilket gav 7,9 dele (37%) (E)-l-[2-(4-brom-2-chlorphenyl)-2-chlorethenyl]-1H-1,2,4-triazol, smeltepunkt 84,00C (forbindelse 44).
Den anden fraktion (Z-isomer) opsamledes, og eluenten afdampedes.
10 Remanensen krystalliseredes fra hexan ved 0eC. Produktet filtreredes fra og tørredes i vakuum ved 60eC, hvilket gav 0,36 dele (Z)-l-[2-(4-brom-2-chlorphenyl)-2-chlorethenyl]-lH-l,2,4-triazol, smeltepunkt 96,0eC (forbindelse 45).
Under anvendelse af samme fremgangsmåde og tilsvarende mængder af 15 de egnede udgangsmaterialer fremstilledes ligeledes: Γ) j Ar
«λ CH
20 nc1
Base
Forb. Isomer eller Sm.p.
nr. q Ar form salt °C
46 CH 2-Br-4-CH30-C(jH3 E HN03 133,8 25 47 CH 2-Br-4-CH30-C3H3 Z HN03 149,0 48 CH 4-(2-phenylethyl)phenyl Z HN03 183,5 49 CH 4-(2-phenylethyl)phenyl E HN03 128,5 50 CH 4-(phenylmethyl)phenyl Z HN03 140,7 51 CH 4-(phenylmethyl)phenyl E HN03 1 49,1 30 52 CH 2-F,4-CH30-C6H3 E HN03 135,9 53 CH 2-F,4-CH30-C6H3 Z HN03 140,5 På lignende måde fremstilledes ligeledes: (Z)-1-[2-chlor-l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethenyl]-35 lHimidazol, smeltepunkt 104,4eC (54), og (E)-1-[2-chl or-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(4-fluorphenyl)ethenyl]-lHimidazol, smeltepunkt 146,2eC (55).
DK 162984B
15
Eksempel 9
En blanding af 18,7 dele 2-(lH-imidazol-1-yl)-1-phenyletha-non, 37,4 dele phosphorpentachlorid og 240 dele 1,2-dichlorethan omrørtes og til bagesval edes i 4 timer. Blandingen fortyndedes med 5 dichlormethan. Denne opløsning sattes i løbet af 2 timer dråbevis til en opløsning af 350 dele kaliumcarbonat i 500 dele vand. Dernæst fortsattes omrøringen natten over. Det organiske lag skiltes fra, og den vandige fase ekstraheredes med dichlormethan. De forenede lag vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Rema-10 nensen omdannedes til nitratsaltet i 4-methyl-2-pentanon. Saltet filtreredes fra, tritureredes i 2-propanon, filtreredes fra og krystalliseredes fra 2-propanol. Produktet filtreredes fra, basen frigjortes med en kaliumcarbonatopløsning og ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen 15 rensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af methyl benzen og ethanol (98,5:1,5 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamledes, og eluenten afdampedes.
Remanensen omdannedes til nitratsaltet i 2,2'-oxybispropan. Efter omrøring natten over filtreredes saltet fra og krystalliseredes fra 20 ethanol. Det hele henstod natten over. Produktet filtreredes fra og tørredes i vakuum ved 60eC, hvilket gav 4 dele (14%) (Z)-l-(2-chlor-2-phenylethenyl)-lH-imidazol,mononitrat, smeltepunkt 144,0*C (56).
På lignende måde fremstilledes ligeledes: 0 1 yAr
CH=C
^Cl
Base 30 Forb. Isomer eller Sm.p.
nr. Q Ar form salt °C
57 CH 2-CI-4-N02-C6H3 E+Z HN03 145,0 58 N 4-CI-2-F-C6H3 E HN03 124,2 59 N 2,4-Br2-C6H3 E base 92,1 35 60 N 2,4-Br2-C6H3 E HN03 114,1 61 CH 3-CF3-C6H4 Z HN03 125,9 16
DK 162984 B
Eksempel 10
En blanding af 35 dele 1-(2,4-dibromphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanon, 70 dele pentachlorphosphoran og 180 dele 1,2-dichlorethan omrørtes og til bagesval edes i 4 timer. Efter afkøling 5 tilsattes dichlormethan. Reaktionsblandingen tilsattes i løbet af 2 timer dråbevis til en opløsning af 350 dele kaliumcarbonat i 500 dele vand, idet der omrørtes. Dernæst fortsattes omrøringen natten over. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes til tørhed. Remanensen omdanne-10 des til nitratsaltet i 2,2'-oxybispropan. Saltet filtreredes fra (og sattes til side), og filtratet koncentreredes. Til koncentratet sattes en lille smule salpetersyre. Det udfældede produkt filtreredes fra (filtratet sattes til side) og rensedes sammen med saltet, som var blevet sat til side (se ovenfor), ved hjælp af reversfasekromatografi 15 (HPLC) på "LiChroprep RP 18" under anvendelse af en blanding af 70% methanol, der indeholdt 0,1% N-(l-methylethyl)-2-propanamin, og 30% vand, der indeholdt 0,5% ammoniumacetat. De rene fraktioner opsamledes, og eluenten afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2,2/-oxybispropan. Produktet filtreredes fra, og filtratet neutra-20 liseredes sammen med det filtrat, som var blevet sat til side, med kaliumcarbonat. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieagtige remanens rensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af methyl benzen og ethanol (99:1 efter volumen) som eluent.
25 Den første fraktion (Z-isomer) opsamledes, og eluenten afdampedes. Remanensen behandledes med aktiveret trækul. Sidstnævnte filtreredes fra, og filtratet inddampedes. Remanensen omdannedes til nitratsaltet i en lille smule 2,2'-oxybispropan og hexan.
Det udfældede produkt omrørtes natten over. Det filtreredes fra og 30 tørredes ved stuetemperatur med en tørrepistol, hvilket gav 4,4 dele (9%) (Z)-l-[l,2-dichlor-2-(2,4-dibromphenyl)ethenyl]-lH- 1,2,4-triazol,mononitrat, smeltepunkt 98,leC (forbindelse 62).
Den anden fraktion (E-isomer) opsamledes, og eluenten afdampedes. Remanensen behandledes med aktiveret trækul. Sidstnævnte 35 filtreredes fra, og filtratet inddampedes. Remanensen omdannedes til nitratsaltet i en lille smule 2,2'-oxybispropan og hexan. Det udfældede produkt omrørtes natten over. Det filtreredes fra (filtratet sattes til side) og tørredes ved stuetemperatur med en tørrepistol, hvilket gav 3,7 17
DK 162984 B
dele (7%) (E)-1-[1,2-di chlor-2-(2,4-dibromphenyl)ethenyl]-IH-1,2,4-triazol,mononitrat, smeltepunkt 126,3eC (forbindelse 63).
Eksempel 11 5 En blanding af 29,0 dele l-(2-brom-4-methoxyphenyl)-2-(lH- imidazol-l-yl)ethanon,monohydrogenchlorid, 58,0 dele phosphorpen-tachlorid og 360 dele 1,2-dichlorethan omrørtes og til bagesval edes i 4 timer. Reaktionsblandingen afkøledes og fortyndedes med dichlor-methan. Den resulterende opløsning sattes i løbet af 2 timer dråbe-10 vis til en omrørt opløsning af 300 dele kaliumcarbonat i 500 dele vand. Dernæst fortsattes omrøringen natten over ved stuetemperatur. Produktet ekstraheredes 2 gange med dichlormethan. De forenede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieagtige remanens rensedes ved søjlekromatografi 15 på silicagel under anvendelse af en blanding af methyl benzen og trichlormethan (75:25 efter volumen) som eluent. Den første fraktion opsamledes, og eluenten afdampedes. Remanensen omdannedes til nitratsaltet i ethyl acetat og 2,2'-oxybispropan. Saltet filtreredes fra og krystalliseredes fra ethylacetat, hvilket efter tørring i vakuum 20 natten over ved 80*C gav 0,7 dele (1%) l-[2-(2-brom-4-methoxy-phenyl)-1,2-di chlorethenyl]-IH-i mi dazol,monon i trat, smeltepunkt 124,9eC (forbindelse 64).
Eksempel 12 25 En blanding af 30,0 dele 2-(lH-imidazol-l-yl)-l-(2-naphthale-nyl)ethanon, 60,0 dele pentachlorphosphoran og 40 dele 1,1,2,2-tetrachlorethan omrørtes og til bagesval edes i 4 timer. Efter afkøling fortyndedes reaktionsblandingen med 260 dele dichlormethan, og 300 dele kaliumcarbonat tilsattes. Derefter tilsattes i løbet af 2 timer 250 30 dele vand dråbevis, hvorefter der tilsattes mere vand. Dernæst fortsattes omrøringen natten over ved stuetemperatur. Produktet ekstraheredes 2 gange med dichlormethan. De forenede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes i vakuum.
Remanensen omdannedes til nitratsaltet i 2-propan og 2,2'-oxybis-35 propan. Saltet filtreredes fra og krystalliseredes fra ethanol (aktiveret trækul), hvilket gav 7,9 dele (20%) (Z)-l-[2-chlor-2-(2-naphthalenyl)ethenyl]-IH-imidazol,monon i trat, smeltepunkt 150,Γ C (forbindelse 65).
18
DK 162984 B
Eksempel 13
En blanding af 30,0 dele 2-(lH-imidazol-lyl)-l-(2-naphthale-nyl)ethanon, 60,0 dele phosphorpentachlorid og 40 dele 1,1,2,2-tetrachlorethan omrørtes og til bagesval edes i 4 timer. Efter afkøling 5 fortyndedes reaktionsblandingen med dichlormethan. Kaliumcarbonat tilsattes, og vand tilsattes dråbevis i løbet af 2 timer. Dernæst tilsattes endnu 500 dele vand, og omrøringen fortsattes natten over.
Produktet ekstraheredes med methyl benzen. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes i vakuum. Remanensen rensedes 10 ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af methyl benzen og trichlormethan (75:25 efter volumen) som eluent.
De rene fraktioner opsamledes, og eluenten afdampedes. Remanensen omdannedes til nitratsaltet i 4-methyl-2-pentanon og 2,2'-oxybispro-pan. Saltet filtreredes fra og tri tureredes i 2-propanon. Produktet 15 filtreredes fra og krystalliseredes fra 2-propanon, hvilket gav 1,3 dele (E)-l-[2-chlor-2-(2-naphthalenyl)ethenyl]-lH-imidazol,mononitrat, smeltepunkt 131,0°C (forbindelse 66).
Eksempel 14 20 En blanding af 10,0 dele l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol- l-yl)ethanon,monohydrogenchlorid og 20,0 dele pentabromphospho-ran omrørtes og til bagesvaledes i 3 timer. Efter afkøling fortyndedes reaktionsblandingen med dichlormethan. 30,0 dele kaliumcarbonat tilsattes efterfulgt af dråbevis tilsætning af vand i løbet af 2 25 timer. Mere vand tilsattes, og det hele neutraliserede med kaliumcarbonat. Produktet ekstraheredes 2 gange med dichlormethan. De forenede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af dichlormethan som eluent. De rene fraktioner opsamledes, og elu-30 enten afdampedes. Remanensen omdannedes til nitratsaltet i 4-methyl-2-pentanon og 2,2'-oxybispropan. Saltet filtreredes fra og krystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket gav 3,5 dele (27%) (E+Z)-1-[2-brom-2-(2,4-dichlorphenyl)ethenyl]-lH-imidazol,mononi-trat, smeltepunkt 137,9eC (forbindelse 67).
Eksempel 15
En blanding af 15,6 dele l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol- l-yl)ethanon,hydrogenchlorid og 31,2 dele phosphorpentabromid om- 35 19
DK 162984 B
rørtes og til bagesval edes i 4 timer. Reaktionsblandingen afkøledes og fortyndedes med dichlormethan. Denne opløsning sattes i løbet af 2 timer til en opløsning af 100 dele kaliumcarbonat i vand. Dernæst fortsattes omrøringen natten over ved stuetemperatur. Produktet 5 ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi på sil i -cagel under anvendelse af en blanding af dichlormethan og methyl -benzen (50:50 efter volumen) som eluent. Den første fraktion opsaml edes, og eluenten afdampedes. Remanensen omdannedes til 10 ethandioatsaltet i 4-methyl-2-pentanon og 2,2'-oxybispropan. Saltet filtreredes fra og krystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket gav 1,9 dele (8%) (Z)-1-[2-brom-2-(2,4-dichlorphenylJethenyl]-lH-imidazol,ethandioat (1:1), smeltepunkt 183,4°C (forbindelse 68).
15 Eksempel 16
En blanding af 35,0 dele l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol- l-yl)ethanon,4-methylbenzensul fonat (1:1) og 70,0 dele phosphor-pentabromid omrørtes og til bagesval edes i 4 timer. Reaktionsblandingen henstod til afkøling og fortyndedes med trichlormethan.
20 Denne opløsning sattes i løbet af 2 timer dråbevis til en opløsning af 400 dele kaliumcarbonat i 500 dele vand. Det hele omrørtes natten over ved stuetemperatur. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten vaskedes 2 gange med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi på si 1 i -25 cagel under anvendelse af methyl benzen som eluent. De rene fraktioner opsamledes, og eluenten afdampedes. Remanensen omdannedes til nitratsaltet i 4-methyl-2-pentanon og 2,2,-oxybispropan. Saltet filtreredes fra og rensedes ved reversfasekromatografi på "LiChro-prep RP 18" under anvendelse af en blanding af methanol og vand 30 (35:6 efter volumen). De rene fraktioner opsamledes, og eluenten afdampedes. Den fri base frigjortes fra remanensen og omdannedes igen til nitratsaltet i en blanding af ethylacetat og 2,2'-oxybispro-pan. Saltet filtreredes fra og krystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket gav 2,5 dele (E)-l-[2-brom-2-(2,4-dichlorphenyl)ethe-35 nyl]-lH-imidazol,mononitrat, smeltepunkt 144,4#C (forbindelse 69).
Eksempel 17
En blanding af 35,0 dele l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol- 20
DK 162984 B
1-yl)ethanon,4-methylbenzensul fonat (1:1) og 70,0 dele phosphor-pentabromid omrørtes og til bagesval edes i 4 timer. Efter afkøling fortyndedes reaktionsblandingen med dichlormethan. En opløsning af 400 dele kaliumcarbonat i 500 dele vand tilsattes dråbevis i løbet af 5 2 timer, idet der omrørtes. Dernæst fortsattes omrøringen natten over. Produktet ekstraheredes med dichlormethan (pH > 9 til 10).
Det organiske lag vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes i vakuum. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af methylbenzen som eluent. Den tredie 10 fraktion opsamledes, og eluenten afdampedes i vakuum. Remanensen omdannedes til nitratsaltet i en blanding af 4-methyl-2-pentanon og 2,2'-oxybispropan. Saltet filtreredes fra og rensedes ved revers-fasekromatografi (HPLC) på "LiChroprep RP 18" under anvendelse af en blanding af 70% methanol, der indeholdt 0,1% N-(l-methyl-15 ethyl)-2-propanamin, og 30% vand, der indeholdt 0,5% ammoniumacetat. De rene fraktioner opsamledes, og eluenten afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2-propanol, hvilket gav 2,5 dele (E)-l-[2-brom-2-(2,4-dichlorphenyl)ethenyl]-lH-imidazol,mononitrat, smeltepunkt 148,3eC (forbindelse 70).
20
Claims (7)
- 21 DK 162984 B 1. l-(2-aryl-2-halogen-l-ethenyl)-lH-azoler roed formlen 5 O l=/r 10 (I) ^ ''halo hvori halo betyder halogen, Q er CH eller N, 15. er hydrogen, halogen, lavere alkyl, halogensubstitueret aryl eller halogensubstitueret aryl-lavere alkyl, og Ar betyder phenyl, substitueret phenyl, naphthalenyl, substitueret naphthalenyl, thienyl eller substitueret thienyl, idet nævnte substituerede naphthalenyl og substituerede thienyl henholdvis er 20 naphthalenyl og thienyl med 1 eller 2 substituenter valgt blandt halogen, lavere alkyl og lavere alkyloxy, og idet substitueret phenyl er phenyl med fra 1 til 3 substituenter valgt blandt halogen, lavere al kyl, lavere alkyloxy, trifluormethyl, nitro, amino, phenyl-lavere alkyl og en gruppe R2, idet R2 er phenyl eventuelt substitueret med halogen 25 og/eller lavere alkyl, under den forudsætning, at ikke mere end én af substituenterne på nævnte substituerede phenyl er en gruppe R2, samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og stereokemisk isomere former deraf. 2. l-(2-aryl-2-halogen-l-ethenyl)-lH-azol ifølge krav Ikende-30 tegnet ved, at Ar er phenyl, som er substitueret med 1 eller 2 halogenatomer. 3. l-(2-aryl-2-halogen-l-ethenyl)-lH-azol ifølge krav Ikende-tegnet ved, at Q er CH, og Ar er phenyl, som er substitueret med 1 eller 2 halogenatomer. 35 4. l-{2-aryl-2-halogen-l-ethenyl)-lH-azol ifølge krav Ikende- tegnet ved, at den er l-[2-chlor-2-(2,4-dichlorphenyl)ethenyl]-lH-imidazol. 22 DK 162984 B
- 5. Anti-konvul sivt præparat kendetegnet ved, at det omfatter en inert bærer og en anti-konvulsivt effektiv mængde af en forbindelse med formlen o ,j_/· R Vhalo (I) 10 hvori halo betyder halogen, Q er CH eller N, R er hydrogen, halogen, lavere alkyl, halo-substitueret aryl eller 15 hal o-substitueret aryl-lavere alkyl, og Ar betyder phenyl, substitueret phenyl, naphthalenyl, substitueret naphthalenyl, thienyl eller substitueret thienyl, idet nævnte substituerede naphthalenyl og substituerede thienyl henholdvis er naphthalenyl og thienyl med 1 eller 2 substituenter valgt blandt 20 halogen, lavere alkyl og lavere alkyloxy, og idet substitueret phenyl er phenyl med fra 1 til 3 substituenter valgt blandt halogen, lavere al kyl, lavere alkyloxy, trifluormethyl, nitro, amino, phenyl-lavere al kyl og en gruppe R2, idet R2 er phenyl eventuelt substitueret med halogen og/eller lavere al kyl, under den forudsætning, at ikke mere end én af 25 substituenterne på nævnte substituerede phenyl er en gruppe R2, eller af farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og stereokemisk isomere former deraf.
- 6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5 k e n d e t e g n e t ved, at Ar er phenyl, som er substitueret med 1 eller 2 halogenatomer.
- 7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5 k e n d e t e g n e t ved, at Q er CH, og Ar er phenyl, som er substitueret med 1 eller 2 halogenatomer.
- 8. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5kendetegnet ved, at forbindelsen med formel (I) er l-[2-chlor-2-(2,4-dichlorphenyl)- 35 ethenyl]-lH-imidazol.
- 9. Fremgangsmåde til fremstilling af en l-(2-aryl-2-halogen-l-ethenyl)-lH-azol med formlen 23 DK 162984 B c5 „ 5 (') / •'hal, hvori halo betyder halogen, Q er CH eller N, 10. er hydrogen, halogen, lavere alkyl, halo-substitueret aryl eller halo-substitueret aryl-lavere al kyl, og Ar betyder phenyl, substitueret phenyl, naphthalenyl, substitueret naphthalenyl, thienyl eller substitueret thienyl, idet nævnte substituerede naphthalenyl og substituerede thienyl henholdvis er 15 naphthalenyl og thienyl med 1 eller 2 substituenter valgt blandt halogen, lavere al kyl og lavere alkyloxy, og idet substitueret phenyl er phenyl med fra 1 til 3 substituenter valgt blandt halogen, lavere alkyl, lavere alkyloxy, trifluormethyl, nitro, amino, phenyl-lavere alkyl og en gruppe R2, idet R2 er phenyl eventuelt substitueret med halogen 20 og/eller lavere alkyl, under den forudsætning, at ikke mere end én af substituenterne på nævnte substituerede phenyl er en gruppe R2, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og stereokemisk isomere former deraf, kendetegnet ved, at man a) halogenerer en azol med formlen 25 Π ''N o I II R-CH— c-Ar (Π) 30 hvor Q, R og Ar har ovennævnte betydning, med et egnet halogeneringsmiddel, om ønsket i et passende reaktionsinert opløsningsmiddel, til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), eller 35 b) halogenerer en azol med formlen 24 DK 162984 B D o I II CH2-C-Ar 5 (Il-a) med et egnet halogeneringsmiddel, om ønsket i et passende reaktionsinert opløsningsmiddel, til fremstilling af en forbindelse med formlen 10 rN J] halo-C = C-Ar halo 15 (I-a) i hvilke formler Q, Ar og halo har ovennævnte betydning, og, om ønsket omdanner forbindelsen med formel (I) til en terapeutisk aktiv ikke-toksisk syreadditionssaltform ved behandling med en passende syre eller 20 omvendt omdanner syreadditionssaltet til den fri baseform med alkali og/eller fremstiller stereokemisk isomere former deraf.
- 10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, k e n d e t e g n e t ved, at man fremsti11 er 1-[2-chlor-2-(2,4-dichlorphenylJethenyl]-lH-imidazol el1 er et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller en stereokemisk 25 isomer form deraf. 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54912783A | 1983-11-07 | 1983-11-07 | |
| US54912783 | 1983-11-07 | ||
| US06/630,158 US4539325A (en) | 1983-11-07 | 1984-07-12 | 1-(2-Aryl-2-halo-1-ethenyl)-1H-azoles, and anticonvulsant use thereof |
| US63015884 | 1984-07-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK528284D0 DK528284D0 (da) | 1984-11-06 |
| DK528284A DK528284A (da) | 1985-05-08 |
| DK162984B true DK162984B (da) | 1992-01-06 |
| DK162984C DK162984C (da) | 1992-06-01 |
Family
ID=27069019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK528284A DK162984C (da) | 1983-11-07 | 1984-11-06 | 1-(2-ar-2-halogen-2-ethenyl)-1h-azoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4539325A (da) |
| EP (1) | EP0142190B1 (da) |
| JP (1) | JPH0613480B2 (da) |
| AU (1) | AU566022B2 (da) |
| CA (1) | CA1241657A (da) |
| CS (1) | CS382091A3 (da) |
| CY (1) | CY1606A (da) |
| DE (1) | DE3478743D1 (da) |
| DK (1) | DK162984C (da) |
| FI (1) | FI85854C (da) |
| HK (1) | HK52591A (da) |
| IE (1) | IE57826B1 (da) |
| IL (1) | IL73425A (da) |
| NO (1) | NO161800C (da) |
| NZ (1) | NZ210014A (da) |
| SG (1) | SG46991G (da) |
| SU (1) | SU1322978A3 (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3470881D1 (de) * | 1983-12-20 | 1988-06-09 | Ciba Geigy Ag | Microbizides |
| JPS62149666A (ja) * | 1985-12-25 | 1987-07-03 | Shionogi & Co Ltd | Ｎ−ビニルアゾ−ル類 |
| JP2792694B2 (ja) * | 1989-12-12 | 1998-09-03 | エスケ−化研株式会社 | 塗布装置 |
| US5418245A (en) * | 1990-04-16 | 1995-05-23 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Styryl-substituted monocyclic and bicyclic heteroaryl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase |
| US5196446A (en) * | 1990-04-16 | 1993-03-23 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Certain indole compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase |
| US5302606A (en) * | 1990-04-16 | 1994-04-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Styryl-substituted pyridyl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase |
| SE0004462D0 (sv) | 2000-12-04 | 2000-12-04 | Pharmacia Ab | Novel method and use |
| AU2002221222A1 (en) * | 2000-12-04 | 2002-06-18 | Biovitrum Ab | Novel method and use |
| RU2632682C1 (ru) * | 2016-09-30 | 2017-10-09 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) | Комплекс ацетата цинка с 1-пропаргилимидазолом, обладающий антигипоксической активностью |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3679697A (en) * | 1970-10-08 | 1972-07-25 | Searle & Co | 1-({62 -halophenethyl)imidazoles |
| GB1533705A (en) * | 1975-03-10 | 1978-11-29 | Ici Ltd | Method of combating fungal infections in plants using imidazoles and 1,2,4-triazoles |
| DE2839388A1 (de) * | 1978-09-11 | 1980-03-27 | Siegfried Ag | Imidazolylvinylaether und deren verwendung |
| NL8005204A (nl) * | 1980-09-17 | 1982-04-16 | Gist Brocades Nv | Ethenyl-imidazool-derivaten met antimycotische werkzaamheid. |
| GR78234B (da) * | 1981-03-10 | 1984-09-26 | Ciba Geigy Ag | |
| CA1189857A (en) * | 1981-03-27 | 1985-07-02 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | Antimicrobial triazole derivatives |
| CA1206970A (en) * | 1981-10-01 | 1986-07-02 | Hak-Foon Chan | Substituted ethylenic imidazoles and triazoles |
-
1984
- 1984-07-12 US US06/630,158 patent/US4539325A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-17 CA CA000463356A patent/CA1241657A/en not_active Expired
- 1984-10-15 EP EP84201478A patent/EP0142190B1/en not_active Expired
- 1984-10-15 DE DE8484201478T patent/DE3478743D1/de not_active Expired
- 1984-10-26 NZ NZ210014A patent/NZ210014A/en unknown
- 1984-10-31 JP JP59228089A patent/JPH0613480B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-02 SU SU843805474A patent/SU1322978A3/ru active
- 1984-11-05 IL IL73425A patent/IL73425A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-11-06 FI FI844349A patent/FI85854C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-06 IE IE2852/84A patent/IE57826B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-11-06 AU AU35137/84A patent/AU566022B2/en not_active Ceased
- 1984-11-06 DK DK528284A patent/DK162984C/da active
- 1984-11-06 NO NO844420A patent/NO161800C/no unknown
-
1991
- 1991-06-18 SG SG46991A patent/SG46991G/en unknown
- 1991-07-11 HK HK525/91A patent/HK52591A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-16 CS CS913820A patent/CS382091A3/cs unknown
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1606A patent/CY1606A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3513784A (en) | 1985-05-16 |
| US4539325A (en) | 1985-09-03 |
| FI85854B (fi) | 1992-02-28 |
| EP0142190B1 (en) | 1989-06-21 |
| CS382091A3 (en) | 1992-04-15 |
| AU566022B2 (en) | 1987-10-08 |
| NO844420L (no) | 1985-05-08 |
| HK52591A (en) | 1991-07-19 |
| JPH0613480B2 (ja) | 1994-02-23 |
| IL73425A (en) | 1987-09-16 |
| CA1241657A (en) | 1988-09-06 |
| DK162984C (da) | 1992-06-01 |
| IE842852L (en) | 1985-05-07 |
| SG46991G (en) | 1991-07-26 |
| IL73425A0 (en) | 1985-02-28 |
| IE57826B1 (en) | 1993-04-21 |
| NZ210014A (en) | 1987-03-06 |
| NO161800B (no) | 1989-06-19 |
| FI844349L (fi) | 1985-05-08 |
| FI85854C (fi) | 1992-06-10 |
| CY1606A (en) | 1992-04-03 |
| SU1322978A3 (ru) | 1987-07-07 |
| DK528284D0 (da) | 1984-11-06 |
| NO161800C (no) | 1989-09-27 |
| EP0142190A2 (en) | 1985-05-22 |
| EP0142190A3 (en) | 1986-12-03 |
| JPS60166666A (ja) | 1985-08-29 |
| DK528284A (da) | 1985-05-08 |
| DE3478743D1 (de) | 1989-07-27 |
| FI844349A0 (fi) | 1984-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78692C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara triazolfoereningar. | |
| HU189143B (en) | Process for preparing 2-/2,4-difluoro-phenyl/-1,3-bis/1h-1,2,4-triazol-1-yl/-propan-2-ol derivatives | |
| HU179415B (en) | Process for producing hydroxy-ethyl-asole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| US4482558A (en) | Antifungal amide and urea derivatives of (3-amino-2-aryl-2-hydroxyprop-1-yl)-1H-1,2,4-triazoles | |
| HU191528B (en) | Process for preparing bis-triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients | |
| HU179414B (en) | Process for producing hydroxy-propyl-triasole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| DK170301B1 (da) | Bis(triazolyl)-cyclopropyl-ethan-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og mellemprodukter ved deres fremstilling samt derivaterne til terapeutisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne | |
| DK162984B (da) | 1-(2-ar-2-halogen-2-ethenyl)-1h-azoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| DK162842B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-perfluoralkyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| JPS5998072A (ja) | トリアゾ−ル系抗真菌剤 | |
| EP0115400B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| DK172423B1 (da) | Triazolderivater, farmaceutiske og landbrugsmæssige fungicide præparater indeholdende disse og fremgangsmåde til behandling | |
| US4554286A (en) | Antifungal 1-triazolyl-2-aryl-3-(5-trifluoromethylimidazol-1-yl)propan-2-ol derivatives | |
| DE3232647A1 (de) | Substituierte tert.-butanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antimykotische mittel | |
| NO830655L (no) | Diazolylalkanoler, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som antimykotisk middel | |
| DK162046B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(halogensubstitueret phenyl)-2-chlor-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-omega,omega,omega-trifluoralkan-forbindelse eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| FI83777C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler. | |
| DK157134B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(5-chlorpyrid-2-yl)-1-(2,4-dihalogenphenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanol-forbindelser eller deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte | |
| CS228931B2 (cs) | Způsob výroby 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan- -2-oiu | |
| CS241073B2 (en) | Fungicide for plants protection and method of active substances production | |
| DK163876B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 1-stillingen heterocyclisk substituerede 1-(5-chlorpyrid-2-yl)-1-halogen-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanforbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| DK161517B (da) | 1,1-diperfluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)ethanol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| CZ289586B6 (cs) | Azolové sloučeniny a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| DK160428B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (4-phenylpiperazin-1-yl-aryl-oxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1h-imidazol- eller 1h-1,2,4-triazolderivater, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og/eller stereokemisk isomere former deraf | |
| CS241098B2 (cs) | Způsob výroby nových bis-triazolových derivátů |