DK164862B - Benzopyranderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf - Google Patents
Benzopyranderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK164862B DK164862B DK281687A DK281687A DK164862B DK 164862 B DK164862 B DK 164862B DK 281687 A DK281687 A DK 281687A DK 281687 A DK281687 A DK 281687A DK 164862 B DK164862 B DK 164862B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- benzopyran
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- WZNWNBIQNHBZIB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-4-oxo-3-phenylchromen-7-yl)oxyacetic acid Chemical compound C=1C(OCC(=O)O)=CC(Cl)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 WZNWNBIQNHBZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- POJPNUILSOANLV-UHFFFAOYSA-N 2-[5-chloro-3-(2-methylphenyl)-4-oxochromen-7-yl]oxyacetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=COC2=CC(OCC(O)=O)=CC(Cl)=C2C1=O POJPNUILSOANLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- KJRVIGXLOGOVPA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzyl-5-chloro-4-oxochromen-7-yl)oxyacetic acid Chemical compound C=1C(OCC(=O)O)=CC(Cl)=C(C2=O)C=1OC=C2CC1=CC=CC=C1 KJRVIGXLOGOVPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 abstract description 13
- 230000003424 uricosuric effect Effects 0.000 abstract description 11
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- AGHANLSBXUWXTB-UHFFFAOYSA-N tienilic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OCC(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 AGHANLSBXUWXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRKWVSHZYDOZLP-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,7-dichloro-2-methyl-1-oxo-2-phenyl-3h-inden-5-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C1C2=CC(OCC(O)=O)=C(Cl)C(Cl)=C2C(=O)C1(C)C1=CC=CC=C1 PRKWVSHZYDOZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXJVIQRNCMRSAB-UHFFFAOYSA-N 2-[5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-4-oxochromen-7-yl]oxyacetic acid Chemical compound C=1C(OCC(=O)O)=CC(Cl)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1Cl TXJVIQRNCMRSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIJPIQFLUWWUEN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-chloro-3-(2-methylphenyl)-4-oxochromen-7-yl]oxyacetate Chemical compound C=1C(OCC(=O)OCC)=CC(Cl)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1C WIJPIQFLUWWUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229950009607 indacrinone Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 238000009428 plumbing Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000356 tienilic acid Drugs 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXBDFCZHAAOUBY-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethanol Chemical compound OC(Cl)CCl QXBDFCZHAAOUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQHNWJBSROXROL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3,5-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC(OC)=C1 WQHNWJBSROXROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKMIBYMTHOJWCY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)acetyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC(Cl)=O FKMIBYMTHOJWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJUHLAXEQIMZAY-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-4-oxo-3-phenylchromen-7-yl)oxyacetic acid Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC(OCC(O)=O)=CC=2OC=C1C1=CC=CC=C1 GJUHLAXEQIMZAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXDLCCSGNNGAPC-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-7-hydroxy-3-phenylchromen-4-one Chemical compound O=C1C=2C(Cl)=C(Cl)C(O)=CC=2OC=C1C1=CC=CC=C1 CXDLCCSGNNGAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNUIXFPORZMQOE-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-7-methoxy-3-phenylchromen-4-one Chemical compound O=C1C=2C(Cl)=C(Cl)C(OC)=CC=2OC=C1C1=CC=CC=C1 YNUIXFPORZMQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCFIBCLVNSLXOV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-hydroxy-3-(2-methylphenyl)chromen-4-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(Cl)=C2C1=O MCFIBCLVNSLXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMXWPNGWYHBTLE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-methoxy-3-(2-methylphenyl)chromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(Cl)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1C PMXWPNGWYHBTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004486 desoxycorticosterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
- C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
- C07D311/38—2,3-Dihydro derivatives, e.g. isoflavanones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i
DK 164862 B
Den foreliggende opfindelse angår benzopyrande-rivater og salte heraf, hvilke forbindelser har urico-surisk virkning, diuretisk virkning og antihypertensiv virkning og derfor er nyttige som farmaceutika.
5 Kendte forbindelser med diuretisk og uricosurisk virkning indbefatter tienilsyre ([2,3-dichlor-4-(2-thenoyl)phenoxy]eddikesyre) som beskrevet i US-patent-skrift nr. 3.758.506, indacrinon ([6,7-dichlor-2,3-di-hyd ro-2-methy1-1-9x0-2-pheny1-IH-inden-5-y1)oxy]edd ike-10 syre) som beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry,
Vol. 21, 437-442 (1978), og de forbindelser, der er beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27, 1016-1026 (1984), US-patentskrift nr. 4 401 669 og DE-offentliggørelsesskrift nr. 3 332 162. Disse forbin-15 delser er imidlertid utilfredsstillende med hensyn til uricosurisk, diuretisk og antihypertensiv virkning, idet de ikke, som det er tilfældet for de her omhandlede forbindelser, samtidig har alle disse virkninger i fortrinlig grad. Tienilsyre er således utilfredsstil-20 lende med hensyn til diuretisk virkning, og indacrinon er utilfredsstillende med hensyn til uricosurisk virkning. Diuretiske og antihypertensive midler, der ikke har eller kun har ringe uricosurisk virkning, giver en uundgåelig forøgelse af urinsyrekoncentrationen i blo-25 det som følge af den diuretiske virkning, og forøgelse af urinsyrekoncentrationen er en alvorlig årsag til rheumatisme.
Desuden er der i Arzneim.-Forsch., Vol. 30, 2126 (1980) rapporteret benzopyranderivater som havende di-30 uretisk og saluretisk virkning, men disse forbindelser, af hvilke et typisk eksempel har følgende formel
DK 164862B
2
Cl O o cy.XAr HOOCCH20/^/> 0 5 har ingen uricosurisk virkning.
Som resultat af omfattende undersøgelser til løsning af det ovenfor beskrevne problem har det nu vist sig, at hidtil ukendte forbindelser med den nedenfor anførte formel I og salte heraf udviser fortræffe-10 lig uricosurisk, diuretisk og antihypertensiv virkning.
Opfindelsen angår således benzopyranderivater med formlen I
O Y
15 T I i 2 °CH21 hvori R betegner en benzylgruppe eller en phenylgruppe, 20 der eventuelt er substitueret med et chloratom eller en methylgruppe, Y betegner et chloratom eller en methylgruppe, og z betegner en carboxylgruppe eller en lavere alkoxy-carbonylgruppe, 25 og, når Z betegner en carboxylgruppe, farmaceutisk acceptable salte heraf.
Forbindelserne med formlen I kan danne alkalieller jordalkalimetalsalte, f.eks. et natriumsalt, et kaliumsalt, et calciumsalt, et magnesiumsalt osv., 30 et ammoniumsalt og aminsalte, f.eks. et N-methylgluc-aminsalt, et ethanolaminsalt osv., i de tilfælde, hvor Z betegner en carboxylgruppe.
Blandt forbindelserne med formlen I repræsenteres en foretrukken klasse af forbindelser af følgende 35 formel 1'
DK 164862 B
3 ΓΗ n C1 5 A Tjfx
OCH2 COOH
hvori A betegner et chloratom eller en methylgruppe.
En mere foretrukken klasse af forbindelser re-10 præsenteres af den ovenstående formel I', hvori A betegner et 2-chloratom eller en 2-methylgruppe.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede benzopyranderivater med formlen I eller farmaceutisk acceptable salte heraf, 15 hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 5's kendetegnende del anførte.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan således fremstilles ved én af følgende fremgangsmåder a) og b), afhængigt af betydningen af substituenterne i forbin-20 delserne med formlen I.
a)
o Y
25 I |t I qch2r5 <m> |ί I
OH ^0^^- OCH2R5 (II) (la) 30 I de ovenstående formler har R og Y de ovennævn te betydninger, R5 betegner en lavere alkoxycarbonyl-gruppe, og Q betegner et halogenatom.
Forbindelsen med formlen la kan fremstilles ved, at man omsætter forbindelsen med formlen II med forbin-35 delsen med formlen III i en mængde på fra 1 til 1,5 mol pr. mol af forbindelsen med formlen II i et organisk
DK 164862B
4 opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid eUer acetone, i nærværelse af et carbonat eller hydroxid af et alkalimetal eller jordalkalimetal, f.eks. kaliumcarbonat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid osv., i en mængde på 5 fra 1 til 2 mol pr. mol af forbindelsen med formlen II. Omsætningen kan udføres ved fra stuetemperatur (f.eks.
1 til 30°C) til ca. 100°C i 0,5 til 24 timer. Opløsningsmidlet anvendes almindeligvis i en mængde på fra 5 til 100 gange (vægtbasis) mængden af forbindelsen med 10 formlen II.
b)
O Y S T
*γΥΥ _ "VVS
15 OCH^COOR, OCH COOH
2 6 ^ (la') (Ic) I de ovenstående formler har R og Y de ovennævn-20 te betydninger, og Rg betegner en lavere alkylgruppe.
Forbindelsen med formlen Ic kan fremstilles ved, at man omsætter forbindelsen med formlen la' med en uorganisk base, såsom et hydroxid af et alkalimetal eller jordalkalimetal, i vand eller en opløsningsmiddel-25 blanding af vand og et organisk opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, methanol, dioxan, dimethylformamid osv. Omsætningen kan udføres ved fra stuetemperatur til 50°C i 0,5 til 24 timer. Opløsningsmidlet anvendes almindeligvis i en mængde på fra 5 til 10 gange (vægtbasis) 30 mængden af forbindelsen med formlen la'. Den uorganiske base kan anvendes i et molforhold på fra l til 10 mol pr. mol af forbindelsen med formlen la'.
Forbindelsen med formlen Ic kan også fremstilles ved, at man omsætter forbindelsen med formlen la' med 35 bortribromid i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. dichlorethan osv., ved fra 0 til 100°C i 0,5 til 12 ti-
DK 164862 B
5 mer. Opløsningsmidlet anvendes almindeligvis i den samme mængde som beskrevet ovenfor. Bortribromidet kan anvendes i et molforhold på fra 1 til 10 mol pr. mol af forbindelsen med formlen la'.
5 De forbindelser med formlen II, der anvendes som udgangsforbindelser ved den ovenfor beskrevne reaktion a), kan fremstilles ved følgende fremgangsmåde c).
c) y If r 0 I
io |fS ^VVS
CHgO^Nii^OCHj (VII> (IX) (VI) . y/ (VIII) . (X) i! Ciiåj / /
(VTII1) O Y O Y
20 (X) (II) I de ovenstående formler har R og Y de ovennævnte betydninger.
25 Forbindelsen med formlen VI kan omsættes med forbindelsen med formlen VII i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. 1,2-dichlorethan, i nærværelse af vandfrit aluminiumchlorid til fremstilling af forbindelsen med formlen VIII. Forbindelsen med formlen VIII kan 30 derefter omsættes med forbindelsen med formlen IX i nærværelse af pyridin og piperidin efter en kendt fremgangsmåde som beskrevet i Chemical Abstracts, vol. 46, 500d, til fremstilling af forbindelsen med formlen X. Forbindelsen med formlen X kan også fremstilles ved, at 35 man omsætter forbindelsen med formlen VIII med ethyl-formiat i nærværelse af natriumhydrid eller natrium ef-
DK 164862B
6 ter en kendt fremgangsmåde som beskrevet i Chemical Abstracts, Vol. 49, 13981a, eller Journal of Society India Research, Vol. 113, 347-348 (1952). Ved denne omsætning dannes der undertiden et biprodukt med form-5 len VIII' . Biproduktet med formlen VIII' kan omdannes til forbindelsen med formlen X ved opvarmning til fra ca. 140 til ca. 170°C. Den således opnåede forbindelse med formlen X kan derefter omsættes med vandfrit alumi-niumchlorid i et ikke-polært organisk opløsningsmiddel, 10 f.eks. benzen, ved fra ca. 50 til ca. 100°C til fremstilling af forbindelsen med formlen II.
Den som udgangsforbindelse ved fremgangsmåde c) anvendte forbindelse med formlen VII kan fremstilles ved omsætning af en forbindele med formlen XVII med 15 thionylchlorid som vist nedenfor.
RCH2COOH -> (VII) (XVII) hvori R har den ovennævnte betydning.
20 Forbindelserne med formlen I og salte heraf ifølge opfindelsen har fortræffelig uricosurisk virkning, diuretisk virkning og antihypertensiv virkning og er derfor nyttige som farmaceutika.
De farmakologiske virkninger af forbindelserne 25 ifølge opfindelsen beskrives i de følgende forsøg. Ved disse forsøg er de anvendte prøveforbindelser som følger: (a): [(5-Chlor-4-oxo-3-phenyl-4H-l-benzopyran- 7-yl)oxy]eddikesyre 30 (b): [(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-4H-l-benzopyran- 7-y1)oxy]edd ikesyre (c) : {[5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-4-oxo-4H-l- benzopyran-7-yl]oxy}eddikesyre (d) : {[5-Chlor-3-(2-methylphenyl)-4-oxo-4H-l- 3 5 benzopyran-7-yl]oxy}eddikesyre 7
DK 164862B
(e): [(3-Benzyl-5-chlor-4-oxo-4H-l-benzopyran- 7-yl)oxyjeddikesyre 1) Diuretisk virkning og natriuretisk virkning.
5 Hanrotter af en vægt på 150 til 250 g fastede natten over og fik den næste morgen oralt indgivet enten (1) 25 ml/kg af fysiologisk saltopløsning (kontrolgruppe) eller (2) en prøveforbindelse, der var suspenderet i 0,5 vægt% carboxymethylcellulose. Efter dose-10 ringen opsamledes urinen i 5 timer, og urinrumfanget og natriumkoncentrationen måltes. Hver parameter beregnedes ved at subtrahere værdien for kontrolgruppen fra værdien for prøvegruppen. De opnåede resultater er anført i nedenstående tabel 1.
15
Tabel 1
Prøve- Antal Dosis Forøgelse i Forøgelse i forbin- dyr (mg/kg) urinudskillelse Na+ i urin delse_(Aml/kg)_(Apækv) 20 (a) 7 300 51,8* 1220* (b) 7 300 23,6* 987* (C) 7 300 41,01 1015* (d) 7 300 49,61 1196* (e) 7 300 37,91 9671 25 Tienilsyre 7 300 10,21 353,4* 1 P<0,05 vs. kontrol 1 P<0,01 vs. kontrol
Som det fremgår af tabel i, udviste forbindel-30 serne ifølge opfindelsen højere diuretisk og natriuretisk virkning sammenlignet med tienilsyre.
Uricosurisk virkning.
Hanrotter af en vægt på 150 til 250 g fastede 35 natten over og fik den næste morgen oralt indgivet enten (1) 25 ml/kg af fysiologisk saltopløsning (kontrol- 8
DK 164862 B
gruppe) eller (2) en prøveforbindelse, som var suspenderet i 0,5 vægt% carboxylmethylcellulose. 60 Minutter efter administreringen af prøveforbindelsen opsamledes urinen over et tidsrum på 30 minutter. Derefter blev 5 der udtaget blod fra halspulsåren under anæstesi, og urinsyrekoncentrationerne i urinen og serummet bestemtes ved enzymmetoden. Endvidere bestemtes creatin-koncentrationerne i urinen og serummet ved Jaffe's metode til opnåelse af den relative ekskretion af urin-10 syre. Den procentiske urinsyreekskretion beregnedes ved at dividere værdien for relativ ekskretion hos prøvegruppen med den tilsvarende værdi hos kontrolgruppen.
De opnåede resultater er anført i nedenstående tabel 2.
15 Tabel 2
Prøveforbindelse Antal dyr Dosis % Urinsyre-_(mg/kg) ekskretion (a) 7 100 1362 (b) 7 100 662 20 (c) 7 100 362 (d) 7 100 562 (e) 7 100 392
Tienilsyre 7 200 382 25 1 P<0,05 vs. kontrol 2 P<0,01 vs. kontrol
Som det fremgår af tabel 2, udviser forbindelserne ifølge opfindelsen samme eller højere uricosurisk virkning end tienilsyre ved en halv så stor dosis som 30 anvendt for tienilsyre.
9
DK 164862B
3) Antihypertensiv virkning.
4 Uger gamle hanrotter af en vægt på 120 til 150 g fik subkutant injiceret DOCA (desoxycorticosteronace-tat) og fodredes med en 1% saltopløsning til fremkal-5 delse af hypertension i overensstemmelse med den metode, der er beskrevet af Seyle, et al. i American Heart Journal, Vol 37, 1009 (1949). Prøveforbindelsen administreredes oralt til de hypertensive rotter en gang om dagen i 4 uger. Dyrets blodtryk måltes ved en haleman-10 chetmetode hver uge fra starten af administreringen.
De opnåede resultater er anført i nedenstående tabel 3.
Tabel 3
Antihypertensiv virkning 15 Prøve- Antal Dosis (AmmHg) forbin- dyr (mg/kg) Efter Efter Efter delse_1 uge_2 uger 3 uger (a) 7 100 13,71 37,O2 49,02 (b) 7 100 10,02 17,92 15,0 20 (c) 7 100 13,6l 20,72 29,3* (d) 7 100 12,1 14,31 15,7 (e) 7 100 6,2 28,72 39,42
Tienilsyre 7 300 23,62 35,0 44,3 25 *P<0,05 vs. kontrol 2P<0,01 vs. kontrol
Den i tabel 3 angivne antihypertensive virkning (AmmHg) opnåedes ved at subtrahere det systoliske tryk for prøvegruppen fra det systoliske tryk for kontrol-30 gruppen.
Som det fremgår af tabel 3, udviser forbindelserne ifølge opfindelsen en signifikant antihypertensiv virkning ved en dosis, der kun er 1/3 af den for tienilsyre anvendte.
35 Som det fremgår af de ovenstående resultater ud viser forbindelserne ifølge opfindelsen fortræffelig 10
DK 164862B
uricosurisk, diuretisk og antihypertensiv virkning sammenlignet med den repræsentative kendte forbindelse.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har en lav toxicitet, og den akutte toxicitet (LD50) for typiske 5 forbindelser med formlen I er anført i nedenstående tabel 4.
Tabel 4
Prøveforbindelse LD50 10 _ (mg/kg p.o. hos rotter) (a) 1021 (b) 936 (c) 1412 15
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan administreres oralt eller parenteralt. Det orale dosisniveau for forbindelserne ifølge opfindelsen ligger sædvanligvis i området fra 10 til 200 mg for et voksent menneske 20 (ca. 50 kg legemsvægt) pr. dag.
De farmaceutiske præparater, der indeholder forbindelserne ifølge opfindelsen, indbefatter tabletter, kapsler, pulvere, granulater og lignende. Præparaterne kan fremstilles ved konventionelle metoder under anven-25 delse af egnede tilsætningsstoffer, såsom lactose, majsstivelse, krystallinsk cellulose, polyvinylalkohol, carboxymethylcellulose calcium, magnesiumstearat, talkum og lignende.
Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de 30 efterfølgende referenceeksempler og eksempler.
11
DK Ί 6486Z B
Referenceeksempel l 5 1) Syntese af l-(2-chlor-6-hydroxy-4-methoxy)phenyl-2-(2-methylphenyl)-1-ethanon.
I 4 liter 1,2-dichlorethan suspenderedes 390 g vandfrit aluminiumchlorid og 38 g zinkchlorid, og sus-10 pensionen omrørtes i 30 minutter ved 0°C. Til den opnåede opløsning sattes 400 ml af en 1,2-dichlorethan-opløsning indeholdende 483 g 5-chlor-l,3-dimethoxybenzen. Til blandingen dryppedes 400 ml af en 1,2-dichlor-ethanopløsning indeholdende 470 g 2-methylphenylace-15 tylchlorid over et tidsrum på 1,5 timer, medens temperaturen holdtes på -10 °C ved afkøling med is og na-triumchlorid. Efter tilsætningen omrørtes reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 1 time og derefter ved 70°C i endnu 1 time. Reaktionsblandingen hældtes ud i 20 isvand indeholdende saltsyre og ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes under formindsket tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omkrystalliseredes af benzen til opnåelse af 380 g af den 25 i overskriften anførte forbindelse med et smeltepunkt på 107 til 108°C.
2) Syntese af 5-chlor-7-methoxy-3-(2-methylphenyl)-4-oxo-4H-l-benzopyran.
30 I én liter 1,4-dioxan opløstes 303 g af den ovenfor opnåede forbindelse, og der sattes 1,3 liter ethylformiat dertil. Til blandingen sattes 113 g 60%'s natriumhydrid i små portioner under iskøling og omrø-35 ring. Blandingen opvarmedes til 40°C i 3 timer. Reaktionsblandingen hældtes ud i isvand indeholdende saltsyre og ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget 12
DK 164862B
vaskedes med vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes under formindsket tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen opvarmedes til 160°C under formindsket tryk i 1 time, hvorefter den omkrystallisere-5 des af benzen til opnåelse af 250 g af den i overskriften anførte forbindelse med et smeltepunkt på 159 til 160°C.
3) Syntese af 5-chlor-7-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-4-10 oxo-4H-l-benzopyran.
I 2,5 liter benzen suspenderedes 225 g af den ovenfor opnåede forbindelse, og der sattes 300 g vandfrit aluminiumchlorid dertil, hvorefter der tilbagesva-15 ledes i 1 time. Efter afkøling sattes der 1,5 liter pe-troleumsether til reaktionsblandingen, hvorefter man lod den henstå natten over. Det organiske lag fjernedes ved dekantering. Til remanensen sattes isvand, og blandingen omrørtes eller omrystedes kraftigt. De uopløse-20 lige krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med varmt vand og tørredes til opnåelse af 210 g af den i overskriften anførte forbindelse med et smeltepunkt på over 290°C.
25 Referenceeksempel 2 til 5 På samme måde som i referenceeksempel 1 fremstilledes følgende forbindelser.
13 DK 16486Z b o y
yOL
Referenceeksempel R Y Smp.°C
nr._ 10 2 Cl >290 3 “© CHo 247-248
C% J
-^O) CH3 228-230 15 CÅ 5 -CH2^) CA 297-300
Referenceeksempel 6 20 1) Syntese af 1-(2,3-dichlor-6-hydroxy-4-methoxy)-phe-nyl-2-phenyl-l-ethanon.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstil-25 ledes på samme måde som i referenceeksempel 1-1). Smp.: 179-180°C.
2) Syntese af 5,6-dichlor-7-methoxy-4-oxo-3-phenyl-4H-1-benzopyran.
30
En blanding af 28,4 g af den ovenfor under 1) opnåede forbindelse, 173 ml ethylorthoformiat, 230 ml tørt pyridin og 9 ml tørt piperidin tilbagesvaledes i 4 timer. Reaktionsblandingen hældtes ud i isvand indehol-35 dende saltsyre, og det uopløselige materiale ekstrahe-redes med dichlormethan. Det organiske lag vaskedes med vand og tørredes over natriumsulfat. Opløsningsmidlet 14
DK 164862B
fjernedes ved afdampning under formindsket tryk, og remanensen underkastedes kolonnechromatografi på silica-gel. De opnåede rå krystaller omkrystalliseredes af benzen til opnåelse af 14,3 g af den i overskriften 5 anførte forbindelse med et smeltepunkt på 216 til 218°C.
3) Syntese af 5,6-dichlor-7-hydroxy-4-oxo-3-phenyl-4H-l-benzopyran.
10
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes ud fra den ovenfor under 2) opnåede forbindelse på samme måde som i referenceeksempel 1-3). Smp.: over 290°C.
15
Referenceeksempel 7 til 9 På samme måde som i referenceeksempel 6 fremstilledes følgende forbindelser.
R X X
20
Reference-
25 eksempel R Y Smp. °C
nr._ 7 -^5) CH3 252-253 30 8 ’ C* >29° 7q) cl 288-289 9 cv'
DK 164862 B
15
Eksempel 1
Syntese af ethyl-{[5-chlor-3-(2-methylphenyl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-7-yl]oxy}acetat.
5 I 1 liter acetone suspenderedes 114 g 5-chlor7-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-4-oxo~4H-l-benzopyran, og der tilsattes 60,4 g vandfrit kaliumcarbonat og 73,0 g ethyl-bromacetat, hvorefter der tilbagesvaledes i 1,5 10 timer. Efter afkøling fjernedes det uopløselige materiale ved filtrering, og filtratet koncentreredes under formindsket tryk. Ved omkrystallisation af remanensen af ethanol opnåedes 132 g af den i overskriften anførte forbindelse med et smeltepunkt på 122 til 123°C.
15
Eksempel 2 til 8 På samme måde som i eksempel l fremstilledes følgende forbindelser.
tYx 0 ^<S?i^'OCH2COOC2H5
Eksempel nr. R Y Smp.°C
25 -- 2 cl 130-131 3 CH3 127-129 30 .4 -®-“ “ 5 ci
C SL
6 ch^> 35 2
, g « 166-16S
DK 164862B
16
Eksempel 9
Syntese af {[5-chlor-3-(2-methylphenyl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-7-yl]oxy]eddikesyre.
5 I 1,2 liter ethanol suspenderedes 132 g ethyl-{[5-chlor-3-(2-methylphenyl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-7-yl]oxy]acetat, og til suspensionen dryppedes langsomt 0,53 liter af en IN vandig natriumhydroxidopløsning ved 1C stuetemperatur, hvorefter der omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer. Det uopløselige materiale fjernedes ved filtrering, og filtratet syrnedes med saltsyre under iskøling og omrøring. Omrøringen fortsattes ved stuetemperatur natten over. De udfældede krystaller opsam-ledes ved filtrering, vaskedes med vand og tørredes til opnåelse af 105 g af den i overskriften anførte forbindelse med et smeltepunkt på 191 til 192°C.
NMR δppm (DMSO-dg, TMS): 2,16 (3H, s), 4,94 (2H, s), 20 7,1-7,3 (4H, m), 8,20 (1H, s)
Eksempel 10 til 16 På samme måde som i eksempel 9 fremstilledes 2^ følgende forbindelser.
O Y
"yVS
30 ^O''A'Vii^Oæ2C0CH
17
DKlb48t>ZB
Eksempel r γ Smp.°C NMR δ ppm (DMSO-dg, IMS) nr.
-(0) Cl 242-245 4,86(2H,s), 7f08(2H,s), 10 W 7,2-7,6(5H,m), 8,26(lH,s) 5 i' -© “3 2°8-210 7,2-7,6(5H,a), 8,20(lH,s)
Cl 254-257 4,93(2H,s), 7,16(2H,s), 12 7,4-7,7 (4H ,m), 8,40(lH,s) 10 7n\ Cl 193-195 4,94(2H,s), 7,20(2H,s), 13 7,3-7,7(4H,m), α 8,32(lH,s), 14 CH, 195-196 2,20(3H,s), 2,79(3H,s), 14 3 4,70(2H,s), 6,79(2H,s), 15 CH3 7,10-7,40(4H,m), 7,74(lH,s) (CDC£3 i Stedet fix DMSO-dg) _/τλ m 198-200 2,72(3H,s), 4,85(23,s), 15 “3 6,90(lH,s), β,θβίΙΗ,ε), OT 7,30-7,65(4H,m), 8,22(lH,s) 20 1C -CH0-/O) a 156-159' 3f62(2H,s), 4,84(2H,s), lb W 7f01(2H,s), 7,20(5H,s), 8 ,06(1H,s)
Claims (4)
18 DK 164862B
1. Benzopyranderivater, kend etegnet ved, at de har formlen O Y M i 5 "WV XIX OCH2Z hvori R betegner en benzylgruppe eller en phenylgruppe, 10 der eventuelt er substitueret med et chloratom eller en methylgruppe, Y betegner et chloratom eller en methylgruppe, og Z betegner en carboxylgruppe eller en lavere alkoxycar-bonylgruppe, 15 og, når Z betegner en carboxylgruppe, farmaceutisk acceptable salte heraf. 2. [(5-Chlor-4-oxo-3-phenyl-4H-l-benzopyran-7-yl)oxy]eddikesyre og farmaceutisk acceptable salte heraf ifølge krav 1. 20 3. [5-Chlor-3-(2-methylphenyl)-4-oxo-4H-l-benzo- pyran-7-yl]oxyeddikesyre og farmaceutisk acceptable salte heraf ifølge krav 1. 4. [(3-Benzyl-5-chlor-4-oxo-4H-l-benzopyran-7-yl)oxy]eddikesyre og farmaceutisk acceptable salte her- 25 af ifølge krav 1.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af benzopyranderivater med formlen I O Y XIX OCH2 Z 19 DK Ί6486Ζ b hvori R, Y og Z har de i krav 1 anførte betydninger, eller farmaceutisk acceptable salte heraf, kendetegnet ved, at man 1. omsætter en forbindelse med formlen II 5
0 Y XjCX 10 hvori R og Y har de ovennævnte betydninger, med en forbindelse med* formlen III qch2r5 III hvori R5 betegner en lavere alkoxycarbonylgruppe, og 15 Q betegner et halogenatom, til dannelse af en forbindelse med formlen la OY 20. ii Ι& \o/\^^OCH2R5 hvori R, Y og R5 har de ovennævnte betydninger, eller 2. omsætter en forbindelse med formlen la' 25 O Y ’Yjl OCH2COOR6 30 hvori R og Y har de ovennævnte betydninger, og Rg betegner en lavere alkylgruppe, med en uorganisk base eller bortribromid, til dannelse af den tilsvarende carboxylsyre, der eventuelt omdannes til et farmaceutisk 35 acceptabelt salt heraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12942086 | 1986-06-04 | ||
| JP12942086 | 1986-06-04 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK281687D0 DK281687D0 (da) | 1987-06-02 |
| DK281687A DK281687A (da) | 1987-12-05 |
| DK164862B true DK164862B (da) | 1992-08-31 |
| DK164862C DK164862C (da) | 1993-01-18 |
Family
ID=15009071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK281687A DK164862C (da) | 1986-06-04 | 1987-06-02 | Benzopyranderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4841076A (da) |
| EP (1) | EP0248420B1 (da) |
| JP (1) | JPH0681750B2 (da) |
| KR (1) | KR930009793B1 (da) |
| CN (1) | CN1020100C (da) |
| AT (1) | ATE67491T1 (da) |
| AU (1) | AU611083B2 (da) |
| CA (1) | CA1319694C (da) |
| DE (1) | DE3773053D1 (da) |
| DK (1) | DK164862C (da) |
| ES (1) | ES2044867T3 (da) |
| GR (1) | GR3003372T3 (da) |
| IE (1) | IE60203B1 (da) |
| NZ (1) | NZ220540A (da) |
| PH (1) | PH24882A (da) |
| YU (1) | YU46209B (da) |
| ZA (1) | ZA873745B (da) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4889871A (en) * | 1987-05-29 | 1989-12-26 | G. D. Searle & Co. | Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylate derivatives |
| AU628331B2 (en) * | 1988-05-06 | 1992-09-17 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
| GB8823980D0 (en) * | 1988-10-13 | 1988-11-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| AU634994B2 (en) * | 1988-12-21 | 1993-03-11 | Pharmacia & Upjohn Company | Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones |
| US5703075A (en) * | 1988-12-21 | 1997-12-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones |
| JPH0366669A (ja) * | 1989-08-03 | 1991-03-22 | Shionogi & Co Ltd | 複素環式化合物 |
| EP0525123B1 (en) * | 1990-06-20 | 1997-09-17 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones |
| US5204369A (en) * | 1991-07-01 | 1993-04-20 | The Endowment For Research In Human Biology | Method for the inhibition of aldh-i useful in the treatment of alcohol dependence or alcohol abuse |
| FR2693724B1 (fr) * | 1992-07-17 | 1994-10-07 | Lipha | Utilisation de composés benzopyraniques ou benzothiopyraniques pour l'induction de l'expression des gènes de la nodulation des bactéries du genre Rhizobium associées aux légumineuses. |
| US5741476A (en) * | 1992-12-21 | 1998-04-21 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Polyhydric phenol compounds |
| US5457124A (en) * | 1993-12-07 | 1995-10-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Carboxylic acid Leukotriene B4 antagonists |
| WO1996020186A1 (en) * | 1994-12-28 | 1996-07-04 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxylic acid derivatives, process for producing the same, and medicinal composition containing the same |
| EP0861242B1 (en) * | 1995-10-13 | 2001-05-30 | Aventis CropScience UK Limited | Heterocyclic fungicides |
| US6255497B1 (en) | 1997-04-29 | 2001-07-03 | The Endowment For Research In Human Biology, Inc. | Method for the inhibition of ALDH-I useful in the treatment of alcohol dependence or alcohol abuse |
| HUP9902721A2 (hu) | 1997-11-25 | 1999-12-28 | The Procter & Gamble Co. | Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület |
| JP2002542187A (ja) * | 1999-04-16 | 2002-12-10 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | エストロゲン−β受容体リガンド |
| GB0412769D0 (en) * | 2004-06-08 | 2004-07-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0412768D0 (en) | 2004-06-08 | 2004-07-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| KR100930467B1 (ko) * | 2007-06-07 | 2009-12-08 | 동아제약주식회사 | 점액분비를 촉진시키는 3',4',5-트리메톡시 플라본 유도체화합물, 그의 제조방법 및 약학적 용도 |
| US8093253B2 (en) * | 2008-03-06 | 2012-01-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Leukotriene B4 inhibitors |
| CN103044377B (zh) * | 2013-01-08 | 2014-12-10 | 中国药科大学 | 具有抑制黄嘌呤氧化酶和降尿酸作用的化合物以及组合物 |
| EP3040073B1 (en) * | 2013-08-27 | 2020-07-08 | Sinochem Corporation | Applications of substituent benzyloxy group containing ether compounds for preparing antitumor drugs |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD24560A (da) * | ||||
| GB803372A (en) * | 1955-11-02 | 1958-10-22 | Recordati Lab Farmacologico S | Hydroxychromone derivatives and methods of preparing the same |
| DE1210882B (de) * | 1961-07-14 | 1966-02-17 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxychromons |
| DE1193511B (de) * | 1961-03-16 | 1965-05-26 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxychromons |
| BE666541A (da) * | 1964-07-08 | |||
| US3864362A (en) * | 1970-05-27 | 1975-02-04 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Iso flavones |
| HU162377B (da) * | 1970-05-27 | 1973-02-28 | ||
| US4644012A (en) * | 1983-12-21 | 1987-02-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Treatment for osteoporosis |
| DE3505611A1 (de) * | 1984-11-26 | 1986-05-28 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Halogen-hydroxy-flavone |
| US4678787A (en) * | 1985-01-30 | 1987-07-07 | Warner-Lambert Company | 4H-1-benzopyran-4-ones and their sulfur containing analogs |
-
1987
- 1987-05-25 ZA ZA873745A patent/ZA873745B/xx unknown
- 1987-05-29 PH PH35323A patent/PH24882A/en unknown
- 1987-06-02 YU YU101787A patent/YU46209B/sh unknown
- 1987-06-02 CA CA000538633A patent/CA1319694C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-02 DK DK281687A patent/DK164862C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-06-03 NZ NZ220540A patent/NZ220540A/en unknown
- 1987-06-03 JP JP62139250A patent/JPH0681750B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-03 AT AT87108047T patent/ATE67491T1/de active
- 1987-06-03 KR KR1019870005613A patent/KR930009793B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-03 ES ES87108047T patent/ES2044867T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-03 DE DE8787108047T patent/DE3773053D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-03 IE IE146287A patent/IE60203B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-03 EP EP87108047A patent/EP0248420B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-04 AU AU73815/87A patent/AU611083B2/en not_active Ceased
- 1987-06-04 CN CN87104319A patent/CN1020100C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-04 US US07/058,105 patent/US4841076A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-18 GR GR91402056T patent/GR3003372T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ220540A (en) | 1990-04-26 |
| CN1020100C (zh) | 1993-03-17 |
| EP0248420A3 (en) | 1988-10-12 |
| CA1319694C (en) | 1993-06-29 |
| DK281687A (da) | 1987-12-05 |
| ATE67491T1 (de) | 1991-10-15 |
| JPS63107971A (ja) | 1988-05-12 |
| IE871462L (en) | 1987-12-04 |
| YU101787A (en) | 1988-10-31 |
| US4841076A (en) | 1989-06-20 |
| YU46209B (sh) | 1993-05-28 |
| ZA873745B (en) | 1988-10-26 |
| EP0248420A2 (en) | 1987-12-09 |
| EP0248420B1 (en) | 1991-09-18 |
| AU611083B2 (en) | 1991-06-06 |
| CN87104319A (zh) | 1988-05-04 |
| ES2044867T3 (es) | 1994-01-16 |
| IE60203B1 (en) | 1994-06-15 |
| DK164862C (da) | 1993-01-18 |
| GR3003372T3 (en) | 1993-02-17 |
| AU7381587A (en) | 1987-12-10 |
| PH24882A (en) | 1990-12-26 |
| DK281687D0 (da) | 1987-06-02 |
| KR880000421A (ko) | 1988-03-25 |
| KR930009793B1 (ko) | 1993-10-11 |
| DE3773053D1 (de) | 1991-10-24 |
| JPH0681750B2 (ja) | 1994-10-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164862B (da) | Benzopyranderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| US3755583A (en) | Chas0!nhx | |
| GB2054566A (en) | 1-aryl-4-arylsulphonyl-3-aminopropoxy-1h-pyrazoles medicaments containing them and processes for their preparation | |
| AU665172B2 (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| PL93591B1 (da) | ||
| SU772484A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепинона или их солей | |
| JPH0434549B2 (da) | ||
| CS195325B2 (en) | Method of producing 4-aminoalkoxy-2/2h/pyranones 3-substituted and 5,6-condensed | |
| NO137965B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye cykliske terapeutisk aktive urinstoffderivater og salter av disse med farmas¦ytisk akseptable syrer | |
| GB2030142A (en) | Aurone derivatives | |
| US4315021A (en) | 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles | |
| EP0132124B1 (en) | Novel pharmaceutical compounds and their preparation | |
| EP0093945B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| US3523124A (en) | Antidepressant amino-alkyl-substituted phthalanes,compositions and method of treating | |
| DK160422B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af svovlholdige isoquinolinderivater eller salte eller cycliske amider deraf | |
| EP0316790A1 (en) | Rhodanine derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical compositions and their use | |
| NO782404L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av oksadiazolderivater | |
| US4977161A (en) | Isoxazolopyridine type mevalonolactones | |
| US4579845A (en) | Antihypertensive cyanoguanidines | |
| EP0566288A1 (en) | Flavone derivatives | |
| US4202977A (en) | S-Triazolo [1,5-a] pyridine derivatives | |
| US5414006A (en) | Arylalkoxythiocoumarins, the preparation thereof and therapeutic compositions containing these | |
| CZ357190A3 (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| US4044010A (en) | Dibenzo[b,f] thiepins bearing piperazinyl substitution | |
| JP4452969B2 (ja) | インドール化合物、その製造方法および用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |