DK164939B - Fremgangsmaade til fremstilling af n-alkylerede dipeptider eller estere deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af n-alkylerede dipeptider eller estere deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK164939B DK164939B DK440584A DK440584A DK164939B DK 164939 B DK164939 B DK 164939B DK 440584 A DK440584 A DK 440584A DK 440584 A DK440584 A DK 440584A DK 164939 B DK164939 B DK 164939B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- carbon atoms
- substituted
- atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 title claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 66
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 57
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 48
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- -1 nitro, amino, aminomethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- LLUBVCCZUMPBMI-UHFFFAOYSA-N 1-[[ethyl(methyl)phosphoryl]oxy-methylphosphoryl]ethane Chemical compound CCP(C)(=O)OP(C)(=O)CC LLUBVCCZUMPBMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 4
- ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindole Chemical compound C1CCCC2CNCC21 ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SFCOKGCNIPSUQF-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[4.5]decane Chemical compound C1NCCC21CCCCC2 SFCOKGCNIPSUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UJQZTMFRMLEYQN-UHFFFAOYSA-N 3-methyloxane Chemical compound CC1CCCOC1 UJQZTMFRMLEYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UZHVXJZEHGSWQV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole Chemical compound C1NCC2CCCC21 UZHVXJZEHGSWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole Chemical compound C1CCCC2NCCC21 PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MFOUWLGLIHXCOZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-indole Chemical compound C1CC=CC2NCCC21 MFOUWLGLIHXCOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WSSDGZWSPMAECX-UHFFFAOYSA-N 2-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1CNC2CC21 WSSDGZWSPMAECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINJAJLCZUYDGV-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[4.4]nonane Chemical compound C1CCCC21CNCC2 NINJAJLCZUYDGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GYLMCBOAXJVARF-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1C2CCC1NC2 GYLMCBOAXJVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KPUSZZFAYGWAHZ-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1NC2 KPUSZZFAYGWAHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006763 (C3-C9) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- CEIWXEQZZZHLDM-AMGKYWFPSA-N (2s)-2-[(1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl)amino]propanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N[C@@H](C)C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 CEIWXEQZZZHLDM-AMGKYWFPSA-N 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-MQBSTWLZSA-N (2s,3as,7as)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-MQBSTWLZSA-N 0.000 description 1
- ADKDJHASTPQGEO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[b]pyrrole Chemical compound C1CNC2CCCC21 ADKDJHASTPQGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBUWIPJHZAJVSM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,7,8,8a-decahydrocyclohepta[b]pyrrole Chemical compound C1CCCCC2NCCC21 SBUWIPJHZAJVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMNDWSCUVKTWRY-UHFFFAOYSA-N 1-[[butyl(methyl)phosphoryl]oxy-methylphosphoryl]butane Chemical compound CCCCP(C)(=O)OP(C)(=O)CCCC LMNDWSCUVKTWRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOVQOUOLUHROS-UHFFFAOYSA-N 1-[butyl(dibutylphosphoryloxy)phosphoryl]butane Chemical compound CCCCP(=O)(CCCC)OP(=O)(CCCC)CCCC NDOVQOUOLUHROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGGKPSGPCNSAF-UHFFFAOYSA-N 1-[diethylphosphoryloxy(ethyl)phosphoryl]ethane Chemical compound CCP(=O)(CC)OP(=O)(CC)CC YNGGKPSGPCNSAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMFRTYAXTRRLMW-UHFFFAOYSA-N 1-[dipropylphosphoryloxy(propyl)phosphoryl]propane Chemical compound CCCP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)CCC NMFRTYAXTRRLMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLSQGXWZTXFIIX-UHFFFAOYSA-N 1-[methyl-[methyl(propyl)phosphoryl]oxyphosphoryl]propane Chemical compound CCCP(C)(=O)OP(C)(=O)CCC XLSQGXWZTXFIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VPNIQGRFZCTBEZ-SPTGULJVSA-N 3-n-[(2s,3r)-4-(cyclopropylamino)-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]-5-[methyl(methylsulfonyl)amino]-1-n-[(1r)-1-phenylethyl]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)C=1C=C(C=C(C=1)C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)N(C)S(C)(=O)=O)[C@H](O)CNC1CC1)C1=CC=CC=C1 VPNIQGRFZCTBEZ-SPTGULJVSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YANXUMRITJOZAJ-KZZKVKKMSA-N 6a-[(2s)-2-[(1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl)amino]propanoyl]-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-cyclopenta[b]pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)C12C(CCC1)CC(N2)C(O)=O)C(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 YANXUMRITJOZAJ-KZZKVKKMSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- ZQCFCDOWCGMZJA-GPFYXIAXSA-N Cl.O=C([C@@H]1CN2CCCC2C1)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1CN2CCCC2C1)OCC1=CC=CC=C1 ZQCFCDOWCGMZJA-GPFYXIAXSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WOXVBEWLLZBVSX-WDTSGDEMSA-N benzyl (2S,3aS,7aS)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1H-indole-2-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1N[C@H]2CCCC[C@H]2C1)OCC1=CC=CC=C1 WOXVBEWLLZBVSX-WDTSGDEMSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005382 phenolphthalein Drugs 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical class O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012070 reactive reagent Substances 0.000 description 1
- UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2,4-dioxo-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)n1c(=O)[nH]c2ccsc2c1=O UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i
DK 164939 B
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af N-alkylerede dipeptider eller estere deraf med formlen I
3 * * * 5 ITOOOCH-N - C -CH-NH-CH-(CH-) -R (I) ' 4 · ς " · i · 2 ^ n
R* R 0 R COOR
hvori n betyder 1 eller 2, R betyder 10 hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer, * alkenyl med 2-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3-9 carbonatomer, aryl med 6-12 carbonatomer, 15 der kan være mono-, di- eller trisubstitueret med C1-4-alkyl, C^^-alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, amino, aminomethyl, C^_4-alkylamino, di-C^-alkyl-amino, C^_4~acylamino, fortrinsvis C^-4-alkanoyl-amino, methylendioxy, carboxy, cyano og/eller sulf-amoyl, alkoxy med 1-4 carbonatomer, aryloxy med 6-12 carbonatomer, der kan være substitueret som beskrevet ovenfor ved aryl, mono- eller bicyclisk heteroaryloxy med 5-7 eller 8-10 ringatomer, hvoraf 1-2 ringatomer er svovl- eller oxygenatomer og/eller 1-4 ringatomer er nitrogenatomer, der kan være substitueret som beskrevet ovenfor ved aryl, amino-C^_4-alkyl, C^_4-alkanoylamino-C^_4-alkyl, 30 C7_13-ar°ylamino-C1_4-alkyl, C^_4-alkoxy-carbonylamino-C1_4-alkyl, C6-12"aryl~Cl-4“alkoxycarbonylamino“Cl-4''alky1,
Cg_12“ary^“Cl-4“alkylamino“cl-4"alkY1' C^_>4-alkylamino-C^_4-alkyl, 35 di-C1_t4-alkylamino-C1_4-alkyl, guanidino-C^_4~alkyl,
O
DK 164939 B
2 imidazolyl, indolyl, C^_^-alkylthio, C^_^-alkylthio-C1_4-alky 1,
Cg_^2~arylthio-C^_^-alkyl, 5 der i aryldelen kan være substitueret som beskrevet ovenfor ved aryl, C6_12-aryl-C1_4-alkylthio, der i aryldelen kan være substitueret som beskrevet ovenfor ved aryl, 10 carboxy-C^_4-alkyl, carboxy, carbamoyl, carbamoyl-C^_4-alkyl, C^_4-alkoxy-carbonyl-C1_4-alkyl,
Cg.^-aryloxy-C^-alkyl' 15 der i aryldelen kan være substitueret som beskrevet o- venfor ved aryl, eller C6-12_aryl“Cl-4“alkoxy, der i aryldelen kan være substitueret som beskrevet ovenfor ved aryl, 20 R1 betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkenyl med 2-6 carbonatomer, alkynyl med 2-6 carbonatomer, 25 cycloalkyl med 3-9 carbonatomer, cycloalkenyl med 5-9 carbonatomer, C2_g-cycloalkyl-C^_4-alkyl, C5_g-cycloalkenyl-C1<_4-alkyl, eventuelt delvis hydrogeneret aryl med 6-12 carbonatomer, 30 der kan være substitueret som beskrevet ovenfor ved R, C6-12“aryl“Cl-4”alkyl eller C7_13-ar°yl-C1-2"alky1F der begge kan være substitueret som aryl ovenfor, mono- eller bicyclisk, eventuelt delvis hydrogeneret heteroaryl med 5-7 eller 8-10 ringatomer, hvoraf 1-2 35 ringatomer er svovl- eller oxygenatomer og/eller 1-4 ringatomer er nitrogenatomer,
DK 164939 B
3 der kan være substitueret som aryl ovenfor, eller den eventuelt beskyttede sidekæde af en naturligt forekommende α-aminosyre R^-CH(NH0)-COOH, 2 3 Δ R og R er ens eller forskellige og betyder 5 hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkenyl med 2-6 carbonatomer, di-C1_4-alkylamino-C^_4-alkyl, C^_ jj-alkanoy loxy-C^-4~alky 1, 10 C1_6-alkoxy-carbonyloxy-C1_4-alkyl, c^_^3-aroyioxy-c^_4-aikyi ·
Cg_12-aryloxycarbonyloxy-C1_4-alkyl, aryl med 6-12 carbonatomer, C6-12“arYl~Cl-4"alkyl' 15 C3_g-cycloalkyl eller C3_g-cycloalkyl-C^-4-alkyl, og R4 og R5 sammen med atomerne, der bærer dem, betyder et usubstitueret system fra rækken: pyrrolidin (A); piperidin (B); tetrahydroisoguinolin (C); 20 decahydroisoquinolin (D); octahydroindol (E); octahydro- cyclopenta[b]pyrrol (F); 2~azabicyclo[2.2.2)octan (G); 2- -azabicyclo 12.2.1 jheptan (H) ; 2-azaspiro[4.5]decan (jC) ; 2-azaspiro[4.4]nonan (J)? spiro[(bicyclo[2.2.1]heptan)~ -2,3-pyrrolidin] (K); spiro[(bicyclo[2.2.2]octan)-2,3- 6 9 25 -pyrrolidin] (L); 2-azatricyclo[4.3.0.1 ' ]decan (M); decahydrocyclohepta[b]pyrrol (N); octahydroisoindol (0); octahydrocyclopenta[c]pyrrol (P); 2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-indol (£>) ; tetrahydrothiazol (R) og 2-azabicyclo[3.1.0]hexan (£); 30 hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at forbindelser med formlen II, der om nødvendigt er beskyttet på andre funktionelle grupper, HO-C-CH-NH-CH-(CKL·) -R (II) π 11 i λ λ n
0 R C00R
hvori n, R, R* og R2 har den ovenfor angivne betydning, i 35
DK 164939 B
4
et neutralt eller svagt alkalisk medium ved temperaturer <506 C i nærværelse af phosphinsyreanhydrider med formlen III
R6 R8 5 0=Ρ-0-Ρ=0 (III) '7 '9
R' R
hvori R8, R7, R8 og R9 er ens eller forskellige og betyder lavere alkyl og/eller aryl-lavere-alkyl, omsættes med for-10 bindeiser med formlen IV
R3OOC-CH-NH (IV) '4 '5
R R
hvori R3, R4 og R5 har den ovenfor angivne betydning, grup-15 per, der eventuelt er indført til beskyttelse af andre funktionelle grupper, fraspaltes, hvorefter frie carboxygrupper eventuelt forestres på i og for sig kendt måde.
De cycliske aminosyreestere, der kommer i betragtning, udviser følgende strukturformler: ” Q- Qw 03“’ Qøø’
A R H
” - C . D
Qi^OOR3 A)-
H ' H * CQ0RJ
I F G
OOR3 ^^-CCOR3 9>oor?^>ccor3
' ' , I
- - J K
35
DK 164939B
5
O
t^-cooB3 (2^)-coor3 C3/^)-coor3 <:Oto)r3 51 I t 1
L M NS
10 V^00®3 (I>coor3 ^-^)-cooe3 ΓΥαχ®3
N N H , \N
- - Q ' R
Til fremstilling af carboxylsyreamid- og peptid-15 bindinger kendes et stort antal fremgangsmåder, se f.eks. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind XV, del XI, side 1-364, og endvidere Angew. Chemie 9j2, 129 (1980). Alle disse fremgangsmåder sigter med forskelligt held mod at sikre de for syntesen af peptider nødvendige 20 kriterier med hensyn til racemiseringsfrihed, enkel og skånsom gennemførlighed ved høje udbytter og med lettilgængelige, mest muligt ufarlige udgangsmaterialer.
Fra EP-A 56618 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af carboxylsyreamidgruppeholdige forbindelser ved 25 omsætning af carboxylsyregruppeholdige forbindelser med forbindelser, der indeholder en fri Nt^-gruppe, i nærværelse af dialkylphosphinsyreanhydrider.
Udbytterne ved de indtil nu kendte metoder til fremstilling af forbindelser med formlen I ud fra forbin-30 delser med formlerne II og IV (f.eks. HOBt-DCCI-metoden med dimethylformamid eller acetonitril som opløsningsmiddel) ligger ved 50-75%. Når der er tale om DCCI, bereder den restfri fjernelse af det dannede dicyclohexylurinstof vanskeligheder, og desuden er alvorlige allergier mod car-35 bodiimider kendt. Andre reagenser, f.eks. andre anhydrider af phosphorsyrer, er principielt egnede til at erstatte
O
DK 164939 B
6 HOBt-metoden, men det gælder om at undgå for reaktive reagenser for at forhindre sidereaktioner (f.eks. med den u-beskyttede sekundære aminogruppe i forbindelsen med formlen II) .
5 Den her omhandlede fremgangsmåde udgør en ny me tode til at optimere de nævnte betingelser til en økonomisk syntese af forbindelser med formlen I. Ved hjælp af fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan forbindelser med formlen II omsættes med forbindelser med formlen IV under mil-10 de betingelser til dannelse af forbindelser med formlen I i godt udbytte. Det er derved overraskende, at der ikke sker sidereaktioner ved den ubeskyttede sekundære aminogruppe i forbindelserne med formlen II eller slutproduktet.
15 Grupperne, der eventuelt er indført til beskyttel se af funktionelle grupper, fraspaltes på gængs måde.
Foretrukne er sådanne phosphinsyreanhydrider med 6 9 formlen III, hvori R til R betyder C^^.-alkyl og/eller C7_1Q-aralkyl (f.eks. benzyl). Foretrukne er endvidere 20 anhydrider, hvori begge phosphoratomer er substitueret ens.
Særlig egnede ved opfindelsen er.anhydrider med 6 9 formlen III, hvori R til R hver især betyder lavere alkyl, fortrinsvis alkyl med 1-4 carbonatomer.
25 De ifølge opfindelsen anvendte phosphinsyreanhydri der er farveløse væsker. De er stabile ved stuetemperatur og kan destilleres usønderdelt under formindsket tryk.
I de fleste opløsningsmidler, især i lipidopløsningsmid-ler, såsom chloroform eller methylenchlorid, men også i 3Q polære opløsningsmidler, såsom DMF, DMA og vand er de opløselige (C^-Cg)-alkylforbindelser. I vand sker der en langsom sønderdeling.
Som anhydrider af dialkylphosphinsyrer kan der f.eks. nævnes methylpropylphosphinsyreanhydrid, methyl-35 butylphosphinsyreanhydrid, diethylphosphinsyreanhydrid, di-n-propylphosphinsyreanhydrid, di-n-butylphosphinsyre-anhydrid, især methylethylphosphinsyreanhydrid.
DK 164939B
7
Fremstillingen af dialkylphosphinsyreanhydriderne kan ske på i og for sig kendt måde, f.eks. ved'omsætning af dialkylphosphinsyrechlorider med dialkylphosphinsyre-alkylestere ved 150-160°C (Houben-Weyl, Methoden der 5 organischen Chemie, G. Thieme Veri., Stuttgart 1963, bind XII, side 266 ff). Særlig foretrukne er fremgangsmåder, hvorved dialkylphosphinsyre eller salte eller estere deraf omsættes med phosgen (DE patentskrift nr. 2.129.583, DE offentliggørelsesskrift nr. 2.225.545).
10 Frie amino-, alkylamino-, hydroxy-, carboxy-, mercap- to- og/eller guanidinofunktioner, som eventuelt er til stede i grupperne R til R5, blokeres under omsætningen på i og for sig kendt måde, jf. f.eks. Kontakte Merck 3/79, side 14 ff og 1/80, side 23 ff.
15 Særlig foretrukket er en udførelsesform, hvorved der fremstilles forbindelser med formlen I, hvori n betyder 1 eller 2, R betyder C1_6~alkyl, C2_g-alkenyl, C3_9-cycloalkyl, amino--C-j^-alkyl, C2<_g-acylamino-C^_4-alkyl, C-^^-aroylamino-20 -C^_4-alkyl, C^^-alkoxycarbonylamino-C^^-alkyl, C6-12~ -aryl-C^_4-alkoxycarbonylamino-C^_4-alkyl, Cg_^2-aryl, der kan være mono-, di- eller trisubstitueret med -alkyl, C^_4-alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, amino, C^_4-alkylamino, di-C-^_4-alkylamino og/eller methylendi-25 oxy, eller betyder 3-indolyl, især methyl, ethyl, cyclohexyl, tert.butoxycarbonylamino-C^_4-alkyl, benzoyloxy-carbonylamino-C^4-alkyl eller phenyl, der kan være monoeller disubstitueret med phenyl, C-^-alkyl, C^_2-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, amino, C^_4-alkylamino, di-30 -C^_4-alkylamino, nitro og/eller methylendioxy, eller kan være trisubstitueret, når der er tale om methoxy, R1 betyder hydrogen eller C^g-alkyl, der eventuelt kan være substitueret med amino, C^_g-acylamino eller benzoyl-amino, eller betyder C2_g-alkenyl, C3_9-cycloalkyl, C5_9~ 35 -cycloalkenyl, C3_7-cycloalkyl-C^_4-alkyl, Cg_12~aryl eller delvis hydrogeneret aryl, der hver især kan være sub-
DK 164939 B
8 o stitueret med C^_4-alkyl, C-^-alkoxy ©Her halogen, eller betyder Cg^^-aryl-C^^-alkyl eller C^^-aroyl-C^^-alk-yl, der begge kan være substitueret ved arylgruppen som defineret ovenfor, en mono- eller bicyclisk heterocyclisk 5 gruppe med 5-7 eller 8-10 ringatomer, hvoraf 1-2 ringatomer er svovl- eller oxygenatomer og/eller 1-4 ringatomer er nitrogenatomer, eller en sidekæde af en naturligt forekommende, eventuelt beskyttet α-aminosyre, dog især hydrogen, C1_2-alkyl, C2_3-alkenyl, den eventuelt beskyttede 10 sidekæde af lysin, benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-ethoxybenzyl, phenethyl, 4-aminobutyl eller benzoylmethyl, 2 3 R og R er ens eller forskellige og betyder hydrogen, C1_g-alkyl, C2_g-alkenyl eller Cg_^2-aryl-C^_4-alkyl, dog især hydrogen, C, .-alkyl eller benzyl, og 4 5 ^ 4 15 R og R har den ovenfor angivne betydning, idet andre funktionelle grupper som ovenfor beskrevet blokeres under omsætningen.
Særlig foretrukket er f.eks. en fremgangsmåde, der fører til forbindelser med formlen I, hvori 20 n betyder 2, R betyder phenyl, R^ betyder methyl, 2 3 R og R er ens eller forskellige C1_g-alkylgrupper eller C^_^Q-aralkylgrupper (såsom benzyl eller nitrobenzyl), og R og R^ sammen betyder en gruppe med formlen 25 , „ J-5 -(CH2>m hvori m betyder 0 eller 1, og X betyder en binding, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- eller -CH=CH-CH2-, idet en med 30 x dannet seksleddet ring også kan være en benzenring.
Ved aryl forstås der her som i det følgende fortrinsvis eventuelt substitueret phenyl, biphenylyl eller naphthyl. Det tilsvarende gælder for grupper afledt af aryl, såsom aryloxy og arylthio. Aliphatiske grupper kan 35 være ligekædede eller forgrenede.
o
DK 164939B
9
Ved en mono- eller bicyclisk heterocyclisk gruppe med 5-7 eller 8-10 ringatomer, hvoraf 1-2 ringatomer er svovl- eller oxygenatomer, og/eller hvoraf 1-4 ringatomer er nitrogenatomer, forstås f.eks. thienyl, benzo[b]thie-5 nyl, furyl, pyranyl, benzofuryl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indazolyl, isoindolyl, indolyl, purinyl, quinolizinyl, isoquinolinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolyl, cinnolinyl, pteridinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl el-10 ler isothiazolyl. Disse grupper kan også være delvist eller fuldstændig hydrogenerede.
Naturligt forekommende α-aminosyrer er f.eks. beskrevet i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind XV/1 og XV/2.
15 Hvis R^· betyder en sidekæde af en naturligt fore kommende α-aminosyre, f.eks. beskyttet Ser, Thr, Asp, Asn,
Glu, Gin, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp, His eller Hyp, foretrækkes der som beskyttelsesgrupper de inden for peptidkemien gængse grupper, jf. Houben-Weyl, bind 20 XV/1 og XV/2. Hvis betyder en beskyttet lysin-sidekæde, foretrækkes de kendte amino-beskyttelsesgrupper, dog i-sær Z, Boc eller C^_g-alkanoyl. På tale som O-beskyttelsesgrupper for tyrosin kommer fortrinsvis C^g-alkyl, i-sær methyl eller ethyl.
25 Ved den her omhandlede fremgangsmåde kan der, alt efter hvilke chirale udgangsforbindelser der anvendes, fås forbindelser med formlen I, hvori chiralitetscentrene foreligger i S- og/eller R-konfiguration eller racemisk.
Særlig fordelagtigt kan følgende forbindelser on fremstilles ved den her omhandlede fremgangsmåde: N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-S-prolin--benzylester N-(l-R-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-S-prolin-35 -benzylester N-(l-R,S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-S-prolin--benzylester o
DK 164939 B
10 N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-S-prolin--benzylester N-(l-R-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-S-prolin--benzylester 5 N-(l-R,S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-analyl-S-prolin--benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-Ng-benzyloxycarbonyl--S-lysyl-S-prolin-tert.butylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-tyrosyl-S-prolin-10 -benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-methyl-S-tyrosyl-S--prolin-benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl-S--prolin-benzylester 15 N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl-S-pipecolsyre- -benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-S-pipecol-syre-benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-S-1,2,3,4-te-20 trahydroisoguinolin-3-carboxylsyre-tert.butylester N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-S-1,2,3,4--tetrahydroisoguinolin-3-carboxylsyre-tert.butylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-Ng-benzylcarbonyl-S--lysyl-S-1,2,3,4-tetrahydroisoguinolin-3-carboxylsyre-25 -tert.butylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl-S--1,2,3,4-tetrahydroisoguinolin-3-carboxylsyre-tert.butylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-3S-decahydro-30 isoguinolin-3-carboxylsyre-benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,7aS)--octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,-7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester 35 N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-Ng-benzyloxycarbonyl- -S-lysyl-(2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-tert.-butylester
DK 164939B
11 o N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-Ng-benzyloxycar-bonyl-S-lysyl-(2S,3aS,7aS)-octahydroindol^^carboxylsyre--tert.butylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-methyl-S-tyrosyl-5 - (2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl-(2S,-3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-4,4-dimethylphenyl)-O-alanyl-(2S,3aS,7aS)--octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester 10 N-[l-S-carbethoxy-3-(4-fluorphenyl)-propyl]-S-alanyl- -(2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester N-[l-S-carbethoxy-3-(4-methoxyphenyl)-propyl]-S-alanyl- - (2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester N-[l-S-carbethoxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propyl]-S- 15 -alanyl-(2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-cyclopentylpropyl)-S-alanyl- - (2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aR,-7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester 20 N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl- -(2S,3aR,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-Ng-benzyloxycarbonyl--S-lysyl-(2S,3aR,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-tert.-butylester 25 N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-Ng-benzyloxy- carbonyl-S-lysyl-(2S,3aR,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre--benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl- - (2S,3aR,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester 30 N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aR, 7aR) - -octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-Ng-benzyloxycarbonyl--S-lysyl-(2S,3aR,7aR)-octahydroindol-2-carboxylsyre-tert.-butylester 35 N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl- (2S,3aR,- 7aR)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester
O
DK 164939 B
12 N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -O-ethyl-S-tyrosyl- - (2S, 3aR, 7aR) -octahydroindol-2-carboxylsyrerbenzylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,7aR)--octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester 5 N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl-(2S,- 3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester N-(l-S-carbethoxy-4,4-dimethylphenyl)-O-alanyl-(2S,3aSf7aS)--octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester N-[l-S-carbethoxy-3-(4-fluorphenyl)-propyl]-S-alanyl-10 -(2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester N-[l-S-carbethoxy-3-(4-methoxyphenyl)-propyl]-S-alanyl--(2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester N-[l-S-carbethoxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propyl]-S--alanyl-(2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxyIsyre-benzylester 15 N-(l-S-carbethoxy-3-cyclopentylpropyl)-S-alanyl- -(2S,3aS/7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-Ng-benzyloxycarbonyl--S-lysyl- (2S, 3aR, 6aS) -octahydrocyclopenta [b]pyrrol-2--carbo^lsyre-tert. buty lester 20 N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexylpropyl) -Ng-benzyloxy- carbonyl-S-lysyl- (2S, 3aR, 6aS) -octahydrocyclopenta [b] -pyrrol-2-carboxylsyre-tert. buty lester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl--(2Sr 3aR,6aS)-octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carboxyl-25 syre-benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-cyclopentyl-propyl)-S-alanyl-2- - (2S, 3aR, 6aS) -octahydrocyclopenta [b]pyrrol-2-carboxyl-syre-benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-S-2-azabi-30 cyclo [2.2.2]-octan-3-carboxylsyre-benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl--S-2-azabicyclo[2.2.2]-octan-3-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl-S-2-aza-bicyclo [2.2.2] -octan-3-carboxylsyre-benzy lester 35 N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-Ng-benzyloxy- carbonyl-S-2-azabicyclo [2.2.2]-octan-3-carboxylsyre--tert.butylester
DK 164939 B
13
O
N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -Ng-benzyloxycarbonyl--S-lysyl-S-2-azabicyclo [2.2.2] -octan-3-carboxylsyre--tert.butylester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclopentylpropyl) -S-alanyl-S-2-5 -azabicyclo [2.2.2]-octan-3-carboxylsyre-benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-3S-exo-2--azabicyclo [2.2.1]-heptan-3-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexylpropyl) -S-alanyl-3S-exo--2-azabicyclo[2.2.1]-heptan-3-carboxylsyre-benzylester 10 N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -Ng-benzyloxy- carbonyl-S-lysyl-3S-exo-2-azabicyclo [2.2.1]-heptan--3-carboxylsyre-tert.butylester N- (1-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl-3S-endo-2--azabicyclo[2.2.1]-heptan-3-carboxylsyre-benzylester 15 N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexylpropyl) -S-alanyl-3S-endo- -2-azabicyclo [2.2.1] -heptan-3-carboxylsyre-benzyloxyester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -Ng-benzyloxycarbonyl--S-lysyl-3S-endo-2-azabicyclo [2.2.1] -heptan-3-carboxyl-syre-tert.butylester 20 N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -O-ethyl-S-tyrosyl- -3S-endo-2-azabicyclo [2.2.1] -heptan-3-carboxylsyre--benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl-2-azaspiro- [4.5] decan-3-S-carboxylsyre-benzylester 25 N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl-2- -azaspiro [4,5] decan- 3-S-carboxyIsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -Ng-benzyloxycarbonyl--S-lysyl-2-azaspiro [4,5] decan-3-S-carboxylsyre-tert. -butylester 4Λ N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexylpropyl)-s-alanyl-2-azaspiro- [4.5] decan-3-S-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexylpropyl) -Ng-benzyloxy-carbonyl-S-lysyl-2~azaspiro[4,5] decan-3-S-carboxylsyre--tert.butylester os N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2-azaspiro-[4,4]nonan-3-S-carboxylsyre-benzylester 14
DK 164939 B
o N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -O-ethyl-S-tyrosyl-2- -azaspiro [4,4]nonan-3-S-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -Ng-tert.butoxy- carbonyl-S-lysyl-2-azaspiro [4,4] nonan-3-S-carboxylsyre- -benzylester 5 N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl-2-aza-spiro[4,4]nonan-3-S-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclopentyl-propyl) -S-alanyl-2--azaspiro [4,4] nonan-3-S-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclopentyl-propyl)-Ng-tert.-butoxycarbonyl-S-lysyl-2-azaspiro [4,4] nonan-3-S--carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl-spiro-[bicy clo [2.2.1] heptan-2,3 1 -pyrrolidin] -5' -S-carboxyl-syre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -O-ethyl-S-tyrosyl-spiro[bicyclo[2.2.1]heptan-2,3'-pyrrolidin]-5' -S--carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -Ng-benzyloxycarbonyl-2Q -S-lysyl-spiro [bicyclo [2.2.1] heptan-2,3' -pyrrolidin] - -51-S-carboxylsyre-tert.butylester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl-spiro-[bicyclo [2.2.1] heptan-2,31 -pyrrolidin] -5' -S-carboxyl-syre-benzylester 2g N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -Ng-tert.butoxy- carbonyl-S-lysyl-spiro[bicyclo[2.2.1]heptan-2,3'--pyrrolidin]-5'-S-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl-spiro-[bicyclo [2.2.2] octan-2,31 -pyrrolidin] -5' -S-carboxyl-3Q syre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -O-ethyl-S-tyrosyl-spiro-[bicyclo [2.2.2] octan-2,31 -pyrrolidin] -5' -S-carboxyl-syre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -Ng-tert. butoxy-35 carbonyl-S-lysy1-spiro[bicyclo[2.2.2]octan-2,3' - -pyrrolidin]-5'-S-carboxylsyre-benzylester
O
DK 164939B
15 N- (l-S-carbethoxy~3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl-spiro-[bicyclo [2.2.2] octan-2,31 -pyrrolidin] -51 -S-carboxyl-syre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl~azatricyclo-5 [4,3,0,l6'9]decan-3-S-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -O-ethyl-S-tyrosyl-2--azatricyclo[4,3,0,decan-3-S-carboxylsyre--benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -N„-benzyloxycarbonyl-S- 6 9 10 -lysy1-2-azatricyclo[4,3,0,1 ' ]decan-3-S-carboxylsyre- -tert.butylester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl-2-azatri-6 9 cyclo [4,3,0,1 ' ]decan-3-S-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -Np-benzyloxycarbonyl- 6 9 15 -S-lysyl-2-azatricyclo[4,3,0,1 ' ]decan-3-S-carboxyl- syre-tert.butylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl-decahydro-cyclohepta [b] pyrrol-2-S-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -O-ethyl-S-tyrosyl-20 -decahydrocyclohepta [b]pyrrol-2-S-carboxylsyre-benzyl- ester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -Ng-benzyloxycarbonyl--S-lysyl-decahydrocyclohepta [b] pyrrol-2-S-carboxylsyre--tert.butylester 25 N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl-deca- hydrocyclohepta [b] pyrrol-2-S-carboxylsyre-benzy lester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -Ng-tert .butoxy-carbonyl-S-lysyl-decahydrocyclohepta [b]pyrrol-2-S--carboxylsyre-benzy lester 30 N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl-trans-octa- hydroisoindol-l-S-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl-cis-octahydro-isoindol-l-S-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl-trans-octa-35 hydroisolndol-1-S-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl-cis--octahydroisoindol-l-S-carboxylsyre-benzylester
DK 164939 B
16 N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis-octahydro-cyclopenta[c]pyrrol-l-S-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-cis--octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-S-carboxylsyre-benzyl-5 ester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-Ng-tert.butoxy-carbonyl-S-lysyl-cis-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-l-S--carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2,3,3a-10 4,5,7a-hexahydroindo1-c is-endo-2-S-carboxy1syre-tert.buty1- ester N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl--2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-S-carboxylsyre-tert.butyl-ester 15 N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-2,3,3a-4,5,7a-hexahydroindol-2-S-carboxylsyre-tert.butylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-thiazo-lidin-5-S-carboxylsyre-tert.butylester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-thiazo- 20 lidin-5-S-carboxyIsyre-tert.butylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-Ng-benzyloxycarbonyl- -lysyl-thiazolidin-5-S-carboxylsyre-tert.butylester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-Ng-benzyloxy- carbonyl-S-2-azabicyclo[3.1.0]-hexan-3-carboxylsyre-25 -tert.butylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-Ng-benzyloxycarbonyl--S-lysyl-S-2-azabicyclo[3.1.0]-hexan-3-carboxylsyre--tert.butylester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclopentylpropyl)-S-alanyl-S-2-30 -azabicyclo[3.1.0]-hexan-3-carboxylsyre-benzylester
Den her omhandlede omsætning gennemføres i neutralt eller svagt alkalisk medium. Det er enklest at indstille pH-værdien af mediet ved tilsætning af aliphatiske eller 35 cycloaliphatiske tertiære baser, såsom N-methylmorpholin, N-ethylmorpholin eller trialkylaminer med indtil 6 carbon-
DK 164939B
17 atomer pr. alkylgruppe. Ved den foretrukne gennemførelse i tofaset vandige systemer kan der i stedet for -den organiske base også anvendes alkaliske salte, der virker som puffersystemer, f.eks. salte af carbonsyre eller phosphorsyre.
5 Som opløsningsmidler kan der anvendes alle inden for peptidsyntesen gængse indifferente opløsningsmidler, f.eks. methylenchlorid, ethylacetat, chloroform, dimethyl-formamid, dimethylacetamid, dioxan eller tetrahydrofuran.
Syntesen kan også gennemføres i blandet vandige 10 opløsningsmiddelsystemer. Herved forstås blandinger af vand og et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel, såsom dioxan/vand, tetrahydrofuran/vand eller dimethyl-formamid/vand. Overraskende er tofasede systemer, såsom methylenchlorid/vand, ethylacetat/vand eller 3-methyltetra-15 hydropyran/vand, med natriumcarbonat eller kaliumcarbonat som base særlig egnede (god omrøring er nødvendig).
Reaktionen forløber i reglen tilstrækkelig hurtigt ved stuetemperatur. En let opvarmning skader ikke. Temperaturer over 50°C anvendes på grund af racemiseringsrisikoen 20 ikke.
De her omhandlede phosphinsyreanhydrider anvendes fortrinsvis i overskud (ca. 1,2-2,5 mol phosphinsyrean-hydrid pr. mol binding, der skal dannes). De kan sættes dråbevis til reaktionsblandingen i ufortyndet tilstand 25 eller opløst i det organiske opløsningsmiddel.
Ethylmethylphosphinsyreanhydrid er egnet i særlig grad, da det både er opløseligt i vand og i organiske opløsningsmidler, og da de blandede anhydrider, der dannes med dette ud fra carboxylsyrer, udviser den ønskede mode-30 rate aktivitet. Denne forbindelse kan særlig fordelagtigt anvendes ved en batchproces, da der overhovedet ikke observeres reaktion af anhydridet med aminogrupper. Det blandede anhydrid, der er dannet in situ i nærværelse af baser ud fra II, reagerer udelukkende og i næsten kvantitativt udbytte 35 med aminosyreesterne med formlen IV.
DK 164939B
18
O
Den moderate aktivitet af det blandede anhydrid er endvidere også fordelagtig, når der arbejdes i teknisk målestok, da der kun forekommer en ringe positiv varme-toning og ikke optræder køleproblemer.
5 En særlig fordelagtig fremgangsmådevariant kommer af, at reaktionen kan gennemføres tofaset i vand og et opløsningsmiddel, der ikke eller kun i begrænset omfang er blandbart med vand, f.eks. methylenchlorid eller ethyl-acetat, og hvori reaktionsproduktet I er opløseligt, men 10 udgangsforbindelser samt andre tilsatte reagenser (salte af organiske tertiære baser, natriumcarbonat, phosphin-sure salte og lignende) har en ringe opløselighed.
Reaktionen forløber racemiseringsfrit (<2%) og forstyrres ikke af et vandindhold i opløsningsmidler og rea-15 genser, og den kan endda gennemføres særlig fordelagtigt i vand eller tofasede systemer under anvendelse af organiske baser (NEM, EtgN o.a.) eller fortrinsvis uorganiske baser (f.eks. natriumcarbonat).
Ved anvendelse af et organisk eller blandet-or-20 ganisk medium kan den organiske fase efter afsluttet reaktion i vidt omfang befries for udgangsforbindelser samt forureninger ved udrystning med vandig KHSO^/I^SC^-opløs-ning (pH-værdi 2) og derefter med natriumcarbonat/hydrogen-carbonatopløsning. De dannede produkter bliver tilbage som 25 olier efter inddampning af den organiske fase og omdannes f.eks. ved hydrogenering (f.eks. når R^ = benzyl, nitro- 3 t benzyl) eller syrebehandling (f.eks. når R = Bu ) til biologisk aktive stoffer.
Forbindelserne med formlen I er inhibitorer for 30 det angiotensin-omdannende enzym (ACE) eller mellemprodukter til fremstilling af sådanne inhibitorer og kan anvendes til bekæmpelse af forhøjet blodtryk med forskellig genese. Sådanne forbindelser er f.eks. kendt fra US patentskrift nr. 4.344.949, 4.374.847 og 4.350.704, EP-A nr. 50.800, 35 31.741, 51.020, 49.658, 49.605, 29.488, 46.953 og 52.870.
DK 164939 B
19
De er endvidere omhandlet i DE patentansøgning nr.
P 32 26 768.1, 31 51 690.4, 32 10 496.0, 32 11' 397.8, 32 11 676.4, 32 27 055.0, 32 42 151.6, 32 46 503.3 og 32 46 757.5.
5 De efterfølgende eksempler skal forklare den her omhandlede fremgangsmåde.
Eksempel 1
Homogen fremgangsmåde 10 85 g S,S,S -azabicyclo[3.3.0]octan-3-carboxylsyre- benzylester-hydrochlorid og 88 g (S,N(l-carboethoxy-3--phenylpropyl)-alanin opslæmmes i 500 ml methylenchlorid.
Der tilsættes i løbet af 1 time under omrøring 120 ml ethylmethylphosphinsyreanhydrid (i form af en 50%'s op-15 løsning i methylenchlorid) og 200 ml triethylamin. Efter 2 timer kontrolleres omsætningen ved hjælp af tyndtlags-chromatografi (silicagel-system: CHCl^/MeOH/AcOH 50+10+3).
Hvis aminosyrebenzylesteren stadig kan påvises, tilsættes der yderligere 20 ml anhydrid og 50 ml Et^N. Der henstil-20 les nogle timer ved stuetemperatur (eventuelt natten over), inddampes i vakuum, og reaktionsblandingen fortyndes med 500 ml methylenchlorid til et samlet volumen på ca. 1 liter og ekstraheres med 500 ml kaliumhydrogensulfat/-kaliumsulfat-opløsning (50 g KHSO^ i 1 liter vand) og med 25 2 x 500 ml af en vandig 5%'s natriumhydrogencarbonatop- løsning. Den organiske fase tørres over noget fast natriumsulfat og filtreres gennem et 2-3 cm tykt lag af sili-cagel. Der eftervaskes med 250 ml methylenchlorid eller ethylacetat, og det næsten farveløse eluat inddampes. Ud-30 bytte: 85-95% af det teoretiske. Til undersøgelse af udbyttet og renheden af produktet kan der debenzyleres katalytisk ifølge en beskrevet fremgangsmåde (methanol/Bd/-C). Reaktionsproduktet ((S)-N(l-carboethoxy-3-phenyl-pro-pyl)-alanyl-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carboxylsyre) kry-35 stalliserer fra ether i 80-90%'s udbytte (beregnet på (S)--azabicyclo[3.3.0]octan-3-carboxylsyrebenzylester-hydro-chlorid). Smp.: 109°C; [al= +15,8° (c = 1, methanol).
o
DK 164939 B
20
Eksempel 2.
Tofaset fremgangsmåde 28,2 g (S,S,S)-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carboxyl-syrebenzylester-hydrochlorid og 29,5 g (S)-N-(carboethoxy-5 -3-phenyl-l-propyl)-alanin opslæmmes i en blanding af 150 ml vand og 100 ml methylenchlorid. Der tilsættes langsomt under kraftig omrøring samtidig en opløsning af 70 g kaliumcarbonat (eller en ækvivalent mængde natriumcarbonat) i 150 ml vand og ca. 150 ml af en 25%'s opløsning af meth-10 ylethylphosphinsyreanhydrid i methylenchlorid eller en tilsvarende.mængde ΜΕΡΑ i en anden koncentration. pH-Værdien skal ligge mellem 9 og 10, og tilsætningen er afsluttet på ca. 2 timer. At omsætningen er fuldstændig, undersøges tyndtlagschromatografisk efter yderligere 2 timer 15 ved fraværelsen af aminosyrebenzylester i den organiske fase. Der fortyndes med yderligere 250 ml methylenchlorid, og den vandige fase fraskilles.
Den organiske fase ekstraheres med 100 ml af en vandig opløsning af 50 g KHSO^ og 100 g I^SC^/liter og 2o derefter med 250 ml af en vandig 5%'s NaHC03/Na2C03”Opløs-ning. Den organiske fase tørres over 10 g fast natriumsulfat og inddampes i vakuum. Den tilbageblevne farveløse olie kan videreforarbejdes som angivet i eksempel 1. Udbytte af krystallinsk slutprodukt: 80-90%. Det på denne 25 måde fremstillede slutprodukt stemmer med hensyn til fysiske data overens med det i eksempel 1 fremstillede produkt og udmærker sig ved en særlig renhed (tyndt lags chroma-tografi: silicagel-færdigplader fra Merck AG SiO2-60* system CHCl3/MeOH/HOAc 50:10:5 (V:V)).
30 Basetilsætningen kan også ske ved en konstant pH- -værdi ved hjælp af en autotitrator.
Eksempel 3.
Tofaset fremgangsmåde 35 29,0 g (S,S,S)-octahydroindol-2-carboxylsyrebenzyl- ester-hydrochlorid og 29,5 g (S)-N-3-phenyl-l-carbethoxy--propyl-alanin opslæmmes i en blanding af 200 ml vand og
DK 164939 B
21 100 ml methylenchlorid. Der tilsættes langsomt under kraftig omrøring samtidig en opløsning af 70 g kal'iumcarbonat (eller en ækvivalent mængde natriumcarbonat) i 150 ml vand og 150 ml af en 25%'s opløsning af methylethylphosphin-5 syreanhydrid i methylenchlorid. pH-Værdien skal ligge mellem 9 og 10. Ved anvendelse af 3-methyltetrahydropyran som organisk opløsningsmiddel kan der arbejdes ved en pH--værdi på 7-9. Tilsætningen er afsluttet på ca. 2 timer.
At omsætningen er fuldstændig, undersøges tyndtlagschroma-10 tografisk efter yderligere 2 timer ved fraværelsen af ami-nosyrebenzylester i den organiske fase. Der fortyndes med yderligere 250 ml methylenchlorid, og den vandige fase fraskilles.
Den organiske fase ekstraheres med 100 ml af en 15 vandig opløsning af 50 g KHSO^ og 100 g l^SO^/liter og derefter med 250 ml af en vandig 5%'s NaHC02/Na2C02*-opløs-ning. Den organiske fase tørres over 10 g fast natriumsulfat og inddampes i vakuum. Den tilbageblevne farveløse olie kan videreforarbejdes analogt med eksempel 1.
20 Det således fremstillede produkt omdannes med HC1 til det krystallinske (S,S,S,S,S)-N-[(l-carbethoxy-3-phe-nyl-propyl) -alanyl] -octahydroindol-2-carboxylsyre-hydro-chlorid, hvis fysiske data stemmer overens med de fra litteraturen kendte data.
25
Eksempel 4 N-(l-S-Carboethoxv-3-phenvlpropvl) -S-alanvlspirobicvclo-Γ2.2.21 octan-2.3 1 -pvrrolidinl -51 -S-carboxvlsvrebenzvlester ^-H-NMR-spektrum (CDC13) δ = 7,3 (s, 5H) ; 7,15 (s, 30 5H) ? 5,15 (ία, 2H) ? 4,55 (m, IH); 4,2 (q, 2H) ? 3,7-3,1 (m, 3H); 2,9-2,4 (m, 2H); 2,3-1,0 (m, 18H); 1,2 (d+t, 6H) ppm.
DK 164939 B
22
Eksempel 5 N- (l-S-Carboethoxv-3-phenvlpropvH -S~alanvl-2-azatricvclo-Γ4.3.0.16'91 decan-3-S-carboxvlsvrebenzvlester ^-H-NMR-spektrum (CDC13) δ = 7,2 (s, 5H) ; 7fl (s, 5 5H); 5,2 (S, 2H)? 4,9-4,2 (m, 2H); 4,2 (q, 2H)? 3,9-2,4 (m, 5H); 2,4-1,4 (m, 14H); 1,3 (d+t, 6H) ppm
Eksempel 6 N- (l-S-Carboethoxy-3-phenvlpropvll -O-ethvl-S-tvrosyl-2-aza-10 tricvclo Γ 4.3.0.16191 decan-3-S-carboxvlsvrebenzvlester 1H-NMR-spektrum (CDC13) δ = 7,2 (s, 5H); 7,0-6,6 (m, 4H); 5,2 (s, 2H) } 4,9-3,0 (m, 12H)? 4,2 (q, 2H); 3,0-0,9 (m, 15H) ; 1,2 (t, 2H) ppm.
15 Eksempel 7 N- f l-S-Carboethoxv-3-Phenvlpropvl) -S-alanvl-trans-octahvdro-isoindol-l-S-carboxvlsvrebenzvlester ^H-NMR-spektrum (CDC13) S = 7,35 (s, 5H); 7,2 (s, 5H); 5,1 (s, 2H); 4,5 (d, IH); 4,2 (q, 2H); 3,4-2,3 (m, 20 6H); 2,5-1,4 (m, 12H); 1,3 (t, 3H); 1,1 (d, 3H) ppm.
Eksempel 8 N- (l-S-Carboethoxv-3-phenvlpropvl) -S-alanvl-2.3.3a.4.5.7a--hexahvdroindol-2-S-carboxvlsvre-tert. butvlester 25 1H-NMR-spektrum (CDC13) S = 7,2 (s, 5H) ? 6,0-5,4 (m, 2H)? 4,6-3,9 (m, 4H); 3,8-0,8 (ra, 20H)? 1,4 (s, 9H) ppm.
Eksempel 9 N- (1 -S-Carboethoxv- 3 -phenvlpropvl) -S-alanvl- (2S. 3aS. 7aR) -30 -octahvdroindol-2-carboxvlsvrebenzvlester ^-NMR-spektrum (CDC13) S = 7,4 (s, 5H) ; 7,2 (s, 2H); 5,15 (S, 2H) ? 4,9-4,2 (m, IH); 4,2 (q, 2H); 3,9-2,4 (m, 6H); 2,4-1,4 (m, 12H); 1,25 (d+t, 6H) ppm.
35
DK 164939 B
23
Eksempel 10 N- (l-S-Carboethoxv-3-phenvlpropvl) -S-alanvl (2S~. 3aS, 6aS) --octahvdrocvclopenta rbl pyrrol-2-carboxyl svrebenzvlester ^-H-NMR-spektrum (CDC13) S - 7,3 (s, 5H) ? 7,2 (s, 5 5H) ; 5,2 (S, 2H); 4,9-4,2 (m, IH); 4,2 (q, 2H); 3,9-2,4 (m, 6H); 2,4-1,4 (m, 10H)? 1,3 (d+t, 6H) ppm.
Eksempel 11 N- (l-S-Carboethoxy-3-cvclohexvlpropvl) -N-benzvloxvcarbonvl-10 S-lvsyl- (2S. 3aS. 6aS) -octahvdrocvclopenta rblPvrrol-2-carboxvl-syre-tert.butylester 1H-NMR-spektrum (CDC13) S = 7,3 (s, 5H); 5,06 (s, 2H) ; 4,18 (q, 2H)? 5,0-3,6 (m, 4H) ; 3,6-3,0 (m, 4H) ? 2,5-0,9 (m, 30H) , 1,27 (t, 3H) , 1,2 (s, 9H) ppm.
15
Eksempel 12 N-1 l-S-Carboethoxv-3-phenvlpropvl) -S-alanvl- (2S. 3aR. 6aR> -octahvdrocvclopenta Γ b 1 pvrrol -2 -carboxvl svrebenzvlester 1H-NMR-spektrum (CDC13) 5 = 7,3 (s, 5H) ? 7,1 (s, 20 5H); 5,2 (s, 2H); 4,9-4,3 (m, IH); 4,2 (q, 2H); 3,9-2,5 (m, 6H); 2,4-1,4 (m, 10H); 1,3 (d+t, 6H) ppm.
Eksempel 13 N- f l-s-Carboethoxv-3-phenvlpropvl) -S-alanvl- f 2S. 3aR. 6aS) -25 -octahvdrocvclopenta fblPvrrol-2-carboxvlsvrebenzvlester
Eksempel 14 N-fl-S-Carboethoxv-3-phenvlpropvl)-S-alanvl-S-2-azabicyclo-r 2.2.21octan-3-carboxvlsvrebenzvlester 30 ^H-NMR-spektrum (CDC13) δ = 7,2 (s, 5H) ; 7,08 (s, 5H); 5,1 (s, 2H); 4,5-4,2 (m, IH); 4,1 (q, 2H) ; 3,9-3,1 (m, 16H); 1,4-1,1 (d+t, 6H) ppm.
DK 164939 B
24
Eksempel 15 N- (l-S-Carboethoxv-3-phenvlpropvl) -S-alanvl-3S.-exo-2-azabi-cvclo Γ2.2.nheptan-3-carboxvlsvrebenzvlester 1H-NMR-spektrum (CDC13) δ = 7,1 (s, 5H); 7,0 (s, 5 5H); 5,0 (s, 2H); 4,5-3,9 (m, 3H); 3,8-3,1 (m, 2H) ; 3,0-1,0 (m, 12H); 1,32 (dpt, 6H) ppm.
Eksempel 16 N-(l-S-Carboethoxv-3-phenvlpropvl)-S-alanvl-2-azaspiro (4.51-10 decan-3-S-carboxvlsvrebenzvlester ^H-NMR-spektrum (CDC13) δ » 7,2 (s, 5H) ? 7,1 (s, 5H)? 5,1 (S, 2H) ; 4,4-4,0 (m, 2H); 4,2 (q, 2H); 3,7-3,0 (m, 4H); 2,9-1,0 (m, 10H); 1,3 (d+t, 6H) ppm.
15 Eksempel 17 N- (l-S-Carboethoxv-3-phenvlpropvl1 -S-alanvl-spirobicvclo-Γ 2.2. llheptan-2.31 -pvrrolidinl -51 -carboxvlsvrebenzvlester 1H-NMR-spektrum (CDC13) 6 = 7,3 (s, 5H); 7,15 (s, 5H); 5,15 (m, 2H); 4,55 (m, IH)? 4,4-4,0 (m, IH); 4,2 (q, 20 2H); 3,7-3,0 (m, 4H) ? 2,9-2,5 (m, 2H)? 2,4-1,0 (m, 16H) ? 1,2 (d+t, 6H) ppm.
Eksempel 18 N- (1 -S-Carboethoxv- 3 -phen vlpr opvl 1 -O-methvl-S-tvrosvl-25 - f 2S, 3aS, 7aS) -octahvdroindol-2-carboxvlsvrebenzvlester 1H-NMR-spektrum (CDC13) δ = 7,2 (s, 5H); 7,1-6,5 (2d, 4H)? 4,4-4,0 (m, 3H)? 3,9-3,0 (m, 3H); 3,5 (s, 3H)? 2,9-1,2 (m, 17H); 1,3 (t, 3H) ppm.
30 Eksempel 19 N-il-S-Carboethoxv-3-cvclohexvlpropvl)-S-alanvl-(2S.3aR.7aS)--octahvdroindol-2-carboxvlsvrebenzvlester -^H-NMR-spektrum (CDC13) δ = 7,2 (s, 5H) , 5,16 (s, 2H); 4,9-4,2 (m, IH); 3,9-2,4 (m, 6H); 2,4-1,4 (m, 23H); 35 1,3 (d+t, 6H) ppm.
DK 164939 B
25
Eksempel 20 N-(l-S-Carboethoxv-3-phenvlpropvl)-S-alanvl-(2S.3aR.7aS)--octahvdroindol-2-carboxvlsvrebenzvlester 1H-NMR-spektrurn (CDC13) S = 7,35 (s, 5H); 7,2 (s, 5 5H); 5,16 (s, 2H); 4,9-4,2 (m, IH); 4,2 (q, 2H); 3,9-2,4 (m, 6H); 2,4-1,4 (m, 12H); 1,25 (d+t, 6H) ppm.
Eksempel 21 N-(l-S-Carboethoxv-3-phenvlpropvl)-S-alanvl-f2S.3aR, 7aR)-10 -octahvdroindol-2-carboxvlsvrebenzylester ^-NMR-spektrum (CDCI3) S = 7,4 (s, -5H) ; 7,2 (s, 5H)? 5,2 (s, 2H); 4,55 (d, IH); 4,1 (q, 2H); 3,4-2,3 (m, 6H); 2,4-1,3 (m, 12H); 1,3 (t, 3H); 1,1 (d, 3H) ppm.
15 Eksempel 22 N-(l-S-Carboethoxv-3-phenylpropvl)-N-benzvloxvcarbonyl-s--lvsvl-(2S.3aR.7aR)-octahvdroindol-2-carboxvlsvre-tert.butvl-ester !h-NMR-spektrum (CDC13) δ = 7,2 (s, 5H); 7,1 (s, 20 5H); 5,4 (s, 2H); 4,2 (q, 2H); 2,8-2,3 (m, 4H); 2,0-1,0 (m, 2OH); 1,0 (s, 3H) ppm.
Eksempel 23 N-(l-S-Carboethoxv-3-phenvlpropvl)-S-alanvl-S-prolin-ben-25 2viester !H-NMR-spektrum (CDC13) S = 7,2 (s, 5H); 5,2 (s, 2H); Eksempel 24 N-(l-S-Carboethoxv-3-cvclohexvlpropvl)-S-alanvl-S-1.2.3,4-30 -tetrahydroisoquinolin-3-carboxvlsvre-tert.butvlester •^H-NMR-spektrum (CDC13) <S = 7,2 (s, 4H) ; 4,3 (m, IH); 4,15 (q, 2H); 3,9-3,0 (m); 1,23 (d, 3H); 1,05 (s, 9H) ppm.
35
DK 164939 B
26
Eksempel 25 N-(l-S-Carboethoxv-3-phenvlpropvl)-S-alanvl-(2S.3aS,7aS)--octahvdroindol-2-carboxvlsvrebenzvlester 1H-NMR-spektrum (CDC13) S = 7,13 (s, 10H; 5,2 (s, 5 2H); 4,65 (m, 2H); 4,12 (q, 2H); 4,5-3,0 (m, 3H); 2,9-1,0 (m, 11H); 1,23 (t, 3H)? 1,20 (d, 3H) ppm.
Eksempel 26 N- (l-S-Carboethoxv-3-phenvlpropvH -Ne-benzvloxvcarbonvl-S-10 -lvsvl- (2S, 3aS. 7aS) -octahvdroindol-2-carboxvlsvre-tert .butvl-ester 1H-NMR-spektrum (CDC13) δ = 7,2 (s, 10H); 5,2 (s, 2H); 4,2 (q, 2H)? 2,8-2,3 (m, 4H); 2,0-1,0 (m, 2OH); 1,0 (s, 9H) ppm.
15
Claims (7)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af N-alkylerede dipeptider eller estere deraf med formlen I _ * * *
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at der arbejdes i nærværelse af éthylmethyl-phosphinsyreanhydrid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres i et indifferent 20 organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en tertiær organisk amin.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres tofaset med ethylmethylphosphinsyreanhydrid under anvendelse af en vandig 25 uorganisk base (ved en pH-værdi på 7-10) og et organisk opløsningsmiddel, der ikke eller kun i begrænset omfang er blandbart med vand, f.eks. methylenchlorid, ethylacetat eller 3-methyltetrahydropyran.
5. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-4, k e n - 30 detegnet ved, at der fremstilles (S,S,S,S,S)-N- -[ (l-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -alanyl]-octahydroindol--2-carboxylsyrebenzy1ester.
5 C1_4-alkylthio-C1_4-alkyl/ Cg_^2“aryl'tllio-C^_4--alkyl, der i aryldelen kan være substitueret som beskrevet ovenfor ved aryl, Cg_12“aryl"Ci_4-alkylthi0, 10 der i aryldelen kan være substitueret som beskrevet ovenfor ved aryl, carboxy-C^_4-alkyl, carboxy, carbamoyl, carbamoyl-C^_4-alkyl,
15 C1_4-alkoxy-carbonyl-C1_4-alkyl/ C6-12~aryloxy~Cl-4~alkyl' der i aryldelen kan være substitueret som beskrevet ovenfor ved aryl, eller C6-12~aryl”Cl-4“alkoxy' 20 der i aryldelen kan være substitueret som beskre- ved ovenfor ved aryl, R1 betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, 25 alkenyl med 2-6 carbonatomer, alkynyl med 2-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3-9 carbonatomer, cycloalkenyl med 5-9 carbonatomer, C3_g-cycloalkyl-C1_4-alkyl,
30 Cg_g-cycloalkenyl-C^_4-alkyl, eventuelt delvis hydrogeneret aryl med 6-12 carbonatomer, der kan være substitueret som beskrevet ovenfor ved R, Cg_12-aryl-C1_4-alkyl eller C7-13-aroyl-C1_2“alkyl, der begge kan være substitueret som aryl ovenfor, 35 mono- eller bicyclisk, eventuelt delvis hydrogeneret heteroaryl med 5-7 eller 8-10 ringatomer, hvoraf 1-2 ringatomer er svovl- eller oxygenatomer og/eller 1-4 ringatomer er nitrogenatomer, DK 164939 B 29 der kan være substitueret som aryl ovenfor, eller den eventuelt beskyttede sidekæde af en naturligt forekommende α-aminosyre R^-CH(NH?)-COOH, R og R er ens eller forskellige og betyder 5 hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkenyl med 2-6 carbonatomer, di-C1_4-alkylamino-C^_4-alkyl, C1_5-alkanoyloxy-C1_4-alkyl, XO Clt_g-alkoxy-carbonyloxy-C^_4-alkyl, C7_12~aroyl°xy-C;L>_4-alkyl Cg_i2”aryloxycarbonyloxy-Ci_4-alkyl, aryl med 6-12 carbonatomer, c6-i2'“y1'ci-«'alky1'
15 C3_g-cycloalkyl eller C3_9-cycloalkyl-C1-4-alkyl, og R4 og R5 sammen med de atomer, der bærer dem, betyder et usubstitueret system fra rækken: pyrrolidin, piperidin, tetrahydroisoquinolin, decahydro-20 isoguinolin, octahydroindol, octahydrocyclopenta[b]pyrrol, 2-aza-bicyclo[2.2.2]octan, 2-azabicyclo[2.2.1]heptan, 2--azaspiro[4.5]decan, 2-azaspiro[4.4]nonan, spiro[(bicyclo-[2.2.1]heptan)-2,3-pyrrolidin], spiro[(bicyclo[2.2.2]-octan)-2,3-pyrrolidin], 2-azatricyclo[4,3,0,1^'9]decan, 25 decahydrocycloheptatb]pyrrol, octahydroisoindol, octahydrocyclopenta [c]pyrrol, 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol, tetrahydrothiazol og 2-azabicyclo[3.1.0]hexan. kendetegnet ved, at forbindelser med formlen II der om nødvendigt er beskyttet på andre funktionelle grupper, HO-C-CH-NH-CH-(CH-) -R (II) il i i t « / Π
0. COOR hvori n, R, R1 og R2 har den ovenfor angivne betydning, i et neutralt eller svagt alkalisk medium ved temperaturer 35 <50“C i nærværelse af phosphinsyreanhydrider med formlen III DK 164939 B 30 R6 R8 0=P-0-P=0 (III) '7 '9 R R* 5 hvori R6, R7, R8 og R9 er ens eller forskellige og betyder lavere alkyl og/eller aryl-lavere-alkyl, omsættes med forbindelser med formlen IV R300C-CH-NH (IV) '4 ' 5 R R 10 hvori R8, og R^ har den ovenfor angivne betydning, grupper, der eventuelt er indført til beskyttelse af andre funktionelle grupper, fraspaltes, hvorefter frie carboxygrupper eventuelt forestres på i og for sig kendt måde.
5. OOC-CH-N - C-CH-NH-CH-(CH?) -R (I) '4 u " · i · 2 Z n R R O R COORz hvori n betyder 1 eller 2 R betyder 10 hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer, alkenyl med 2-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3-9 carbonatomer, aryl med 6-12 carbonatomer, 15 der kan være mono-, di- eller trisubstitueret med C^_4-alkyl, C^_4-alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, amino, aminomethyl, C^_4-alkylamino, di-C^_4--alkylamino, C^_4-acylamino, fortrinsvis C-^_4--alkanoylamino, methylendioxy, carboxy, cyano 20 og/eller sulfamoyl, alkoxy med 1-4 carbonatomer, aryloxy med 6-12 carbonatomer, der kan være substitueret som beskrevet ovenfor ved aryl, 25 mono- eller bicyclisk heteroaryloxy med 5-7 eller 8-10 ringatomer, hvoraf 1-2 ringatomer er svovl- eller oxygenatomer og/eller 1-4 ringatomer er nitrogenatomer, der kan være substitueret som beskrevet ovenfor ved aryl, 30 amino-C1_4-alkyl, C^_4-alkanoylamino-C^_4-alkyl, C7_13-aroylamino-C1_4-alkyl, C^_4-alkoxy-carbonylamino-C^_4-alkyl, C6_12-aryl-C1_4-alkoxycarbonylamino-C1_4-alkyl,
35 Cg-12-aryl-C1_4-alkylamino-C1_4-alkyl, C^_4-alkylamino-C^_4-alkyl, DK 164939 B 28 O di-C1_4“alkylamino-C^_4-alkyl, guanidino-C-^-alkyl, iinidazolyl, indolyl, C1_4~alkylthio,
6. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-4, kendetegnet ved, at der fremstilles N-[(l(S)-carbethoxy- 35 3 -phenyl-propyl) - (S) -alanyl]-3aR,7aS-octahydroindol-2-(S) - -carboxylsyrebenzylester. DK 164939 B 31
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres tofaset under anvendelse af en vandig uorganisk base og et organisk opløsningsmiddel, der ikke eller kun i begrænset omfang er bland-5 bart med vand, hvorved basetilsætningen sker ved hjælp af en pH-værdistyret autotitrator.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833333454 DE3333454A1 (de) | 1983-09-16 | 1983-09-16 | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3333454 | 1983-09-16 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK440584D0 DK440584D0 (da) | 1984-09-14 |
| DK440584A DK440584A (da) | 1985-03-17 |
| DK164939B true DK164939B (da) | 1992-09-14 |
| DK164939C DK164939C (da) | 1993-02-01 |
Family
ID=6209235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK440584A DK164939C (da) | 1983-09-16 | 1984-09-14 | Fremgangsmaade til fremstilling af n-alkylerede dipeptider eller estere deraf |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5068351A (da) |
| EP (1) | EP0135182B1 (da) |
| JP (1) | JPH0798835B2 (da) |
| KR (1) | KR910007574B1 (da) |
| AT (1) | ATE35997T1 (da) |
| AU (1) | AU576782B2 (da) |
| CA (1) | CA1338163C (da) |
| DE (2) | DE3333454A1 (da) |
| DK (1) | DK164939C (da) |
| ES (1) | ES535917A0 (da) |
| FI (1) | FI80464C (da) |
| GR (1) | GR80369B (da) |
| HU (1) | HU201565B (da) |
| IE (1) | IE57798B1 (da) |
| IL (1) | IL72947A (da) |
| MA (1) | MA20225A1 (da) |
| MX (1) | MX172737B (da) |
| NO (1) | NO167743C (da) |
| NZ (1) | NZ209543A (da) |
| PT (1) | PT79202B (da) |
| ZA (1) | ZA847257B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3333456A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden |
| DE3408923A1 (de) * | 1984-03-12 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Carboxyalkyldipeptidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| ATE62694T1 (de) * | 1985-09-16 | 1991-05-15 | Schering Corp | Antihypertensive mittel, deren pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zur herstellung von mitteln und zusammensetzungen. |
| EP0331609A3 (de) * | 1988-01-27 | 1992-07-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmstoffe mit psychotroper Wirkung |
| IL92441A (en) * | 1988-12-07 | 1993-05-13 | Tanabe Seiyaku Co | Imidazole containing peptides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JP2581770Y2 (ja) * | 1993-01-20 | 1998-09-24 | 川崎重工業 株式会社 | 航空機洗浄装置 |
| ES2122941B1 (es) * | 1997-05-29 | 1999-07-01 | Esteve Quimica Sa | Procedimiento para la obtencion de quinapril clorhidrato y solvatos utiles para el aislamiento y purificacion de quinapril clorhidrato. |
| CA2363658C (en) * | 2001-11-21 | 2005-12-13 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of ramipril |
| EP1824451A2 (en) * | 2004-11-05 | 2007-08-29 | King Pharmaceuticals Research and Development Inc. | Stabilized ramipril compositions and methods of making |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5572169A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Isoquinoline derivative and its preparation |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE2901843A1 (de) * | 1979-01-18 | 1980-07-31 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamiden und peptiden |
| US4294832A (en) * | 1979-04-28 | 1981-10-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2491469A1 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-04-09 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| EP0046953B1 (de) * | 1980-08-30 | 1989-12-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung |
| IL63813A0 (en) * | 1980-09-17 | 1981-12-31 | Univ Miami | Carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides,antihypertensive compositions and methods for their use |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| ATE20469T1 (de) * | 1980-10-23 | 1986-07-15 | Schering Corp | Carboxyalkyl-dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel. |
| US4374847A (en) * | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| GB2086390B (en) * | 1980-11-03 | 1984-06-06 | Ciba Geigy Ag | 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application |
| DE3101427A1 (de) * | 1981-01-17 | 1982-09-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | "verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden" |
| IN156096B (da) * | 1981-03-19 | 1985-05-11 | Usv Pharma Corp | |
| US4820729A (en) * | 1981-03-30 | 1989-04-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3210496A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211676A1 (de) * | 1982-03-30 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3315464A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3322530A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3333456A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden |
-
1983
- 1983-09-16 DE DE19833333454 patent/DE3333454A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-09-07 AT AT84110678T patent/ATE35997T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-07 DE DE8484110678T patent/DE3472962D1/de not_active Expired
- 1984-09-07 EP EP84110678A patent/EP0135182B1/de not_active Expired
- 1984-09-10 HU HU843415A patent/HU201565B/hu unknown
- 1984-09-13 FI FI843590A patent/FI80464C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-13 CA CA000463078A patent/CA1338163C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-14 ZA ZA847257A patent/ZA847257B/xx unknown
- 1984-09-14 AU AU33070/84A patent/AU576782B2/en not_active Expired
- 1984-09-14 JP JP59191868A patent/JPH0798835B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-14 ES ES535917A patent/ES535917A0/es active Granted
- 1984-09-14 PT PT79202A patent/PT79202B/pt active IP Right Revival
- 1984-09-14 NZ NZ209543A patent/NZ209543A/xx unknown
- 1984-09-14 MX MX026608A patent/MX172737B/es unknown
- 1984-09-14 NO NO843662A patent/NO167743C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 MA MA20449A patent/MA20225A1/fr unknown
- 1984-09-14 IL IL72947A patent/IL72947A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 GR GR80369A patent/GR80369B/el unknown
- 1984-09-14 IE IE2350/84A patent/IE57798B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 DK DK440584A patent/DK164939C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-09-15 KR KR1019840005639A patent/KR910007574B1/ko not_active Expired
-
1990
- 1990-07-27 US US07/560,004 patent/US5068351A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR920001771B1 (ko) | N-알킬화 디펩티드의 제조방법 | |
| DK164939B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af n-alkylerede dipeptider eller estere deraf | |
| US5055591A (en) | Process for the preparation of octahydropenta(b)pyrrole carboxylates | |
| AU627491B2 (en) | Piperazinediones having a psychotropic action | |
| US5231080A (en) | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease | |
| US5231083A (en) | Method for the treatment of cardiac and of vascular hypertrophy and hyperplasia | |
| US5231084A (en) | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons | |
| NO863582L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av n-alkylerte tripeptider. | |
| JPH02200668A (ja) | 向精神作用を有するピロリドン‐２‐カルボン酸誘導体 | |
| IE49790B1 (en) | Derivatives of mercaptoacyl amino acids | |
| JPH01246222A (ja) | 向精神作用を有する化合物およびそれらを含有する薬剤 | |
| IL90031A (en) | Amino acid esters, a process for the preparation thereof, pharmaceuticals containing them, and the use thereof | |
| NO863583L (no) | Farmasoeytisk tilberedning til behandling av hoeyt blodtrykk | |
| JPS6261995A (ja) | 新規なｎ−アルキル化トリペプチドおよびその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |