JPS6089497A - Ｎ−アルキル化されたジペプチドの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は弐Ｂ ＯＲ１Ｃ００Ｒ２ （ただし式中、ｎ１Ｒ，Ｒ１およびＲ２は下記に定義さ
れる意味を有する）の化合物を式■Ｒ７Ｉ（９ （ｆｃだし式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８お工びＲ９は同７ま
たは異なりてアルキルお工び／またはアラルキルを衣わ
す）のホスフィン酸無水物の存在下で弐■ （ただし式中　Ｒ５、Ｒ４およびＲ５は下記に定義され
る意味を有する）の化合物と反応させ、適当な場合には
他の官能基を保護するために導入された基を脱離し、そ
して適当な場合にはそれ自体知られた方法で遊離のカル
ボキシル基をエステル化することからなる、式！ 〔ただし式中、ｎは１または２であり、Ｒは水素、１〜
８個の炭素原子を有し場合にょ多置換された脂肪族基、
６〜９個の炭素原子を有し場合によ多置換された脂環式
基、６〜１２個の炭素原子を有し場合によ多置換された
芳香族基、７〜１４個の炭素原子を有し場合によ多置換
された芳香脂肪族基、７〜１４個の炭素原子を有し場合
によ多置換された脂環式−脂肪族基を表わすか、または
基ｏａ（ＬまたはＥＩＲ’　（ただし式中、Ｂａは１〜
４個の炭素原子を有し場合によ多置換された脂肪族基、
６〜１２個の炭素原子を有し場合によ多置換された芳香
族基、または５〜１２個の環原子を有し場合によ多置換
された複素環式芳香族基を表わす）を表わし　Ｒ１は水
素、１〜６個の炭素原子を有し場合によりｆＩ換された
脂肪族基、３〜９個の炭素原子な有し場合によ多置換さ
れた脂環式基、４〜１６個の炭素原子を有し場合によｐ
！換された脂環式−脂肪族基、６〜１２個の炭素原子を
有し場合によ多置換された芳香族基、７〜１６個の炭素
原子を有し場合によ多置換された芳香脂肪族基、５〜１
２個の環原子を有し場合にニジ置換された複素環式芳香
族基、または天然に存在するα−アミノ酸の、必要な場
合には保護された側鎖を衣わし、Ｒ２およびＲ５は同一
ま７′ｃは異なシて水素、１〜６個の炭素原子を有し場
合によ多置換された脂肪族基、６〜９個の炭素原子を有
し場合にニジ置換された脂環式基、６〜１２個の炭素原
子を有し場合によ多置換された芳香族基、または７〜１
６個の炭素原子を有し場合にょ多置換された芳香脂肪族
基を表わし、そしてＲ４およびＲ５はそれらと結合して
いる原子と一緒になって５〜１５個の炭素原子を有する
単環性、双環性または三種性の複素環系を形成する〕の
化合物の製造法に関する。

これらの型の特に適当な３Ｊ糸はつぎの群中に含まれる
環系である。

ピロリジン（Ａ）、ピペリジン（Ｂ）、テトラヒトロイ
ンキノリン（Ｃ）、デカヒドロイソキノリンφ）、オク
タヒドロインド−ｔｖ　（１！り　、オクタヒドロシク
ロペンタ［、ｂ］ビロール（Ｆ）、２−アザビシクロ［
２，２，２１オクタン（（））、２−アザビシクロ［：
２．２．１３へブタン（）（１，２−アザスピロ［４，
５］デカン（１）、２−アザスピロ［４，４）ノナン（
、Ｔ）、スピロ〔（ビシクロ［２，２，１）へブタン）
　−２，３−ピロリジン＠）、スピロ（ビシクロ［２，
２，２］オクタン）−２，５−ピロリジン〕（ね、２−
アザトリシクロ［４，３゜０．１６，９：］デカン６Ａ
）、デカヒドロシクロへブタ［ｂ）ビロール０）、オク
タヒドロイソインドール（Ｏ）、オクタヒドロシクロペ
ンタ〔Ｃ〕ビロール（Ｐ）、２．３．３ａ、４，５．７
ａ　−ヘキサヒドロインド−＃　（Ｑ）、テトラヒドロ
チアゾール（６）、２−アザビシクロ［３，１，０）ヘ
キサン０）、適当な場合にはそれらはすべて置換されて
いてもよい。しかしながら置換されていない糸が好まし
い。

適当な環状アミノ酸エステルはっぎの構造式を有する。

ｌ　旦　ｌ カルボキサミドおよびペプチド結合を製造するためには
多数の方法が知られている〔たとえばＨｏｕｂｅｎ−Ｗ
ｅｙ１氏”ｉｉ　［Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇ
ａｎｌａｃｈｅｎＣｈｅｍｌｅ　（有機化学の方法）」
第Ｗ巻第ｎ部第１〜３６４頁およびｒＡｎｇｅ−＊、　
Ｃｈｅｍ１ｅＪ第９２巻第１２９頁（１９８０年）を参
照されたい〕。これらすべての方法はにプチドの合成に
必要な基準（すなわちラセミ化しないこと、高収率を与
えるための簡単で穏和な操作、およびできるだけ危険性
のない入手しやすい出発物質）を満たすことをねらいと
しているが、その成果は一定しない。

Ｃ０ＯＨ基を含む化合物をジアルキルホスフィン酸無水
物の存在下で遊離のＮＨ２基を含む化合物と反応させる
ことにエリカルボキサミド基を含む化合物を製造する方
法はヨーロツ／々特許第Ａ５６．６１８号明細書におい
て知られている。

式■および■の化合物から式ｌの化合物を製造するため
の現在までに知られている方法＜ｔｃとえばＤＭＦまた
はアセトニトリルを溶媒として使用するＨＯＢｔ−ＤＣ
ＣＩ法）における収率は現在まで５０〜７５％である。

ＤＣ’Ｃ工法の場合生成するジシクロヘキシル尿素を完
全に除去するのに困難を伴い、さらにカルボジイミドに
対する重篤なアレルギーが知られている。他の試薬たと
えば燐酸の他の無水物はＨＯＢｔ法に取って代わるのに
太体適鮨であるが、その目的は（たとえば式■の化合物
における保護されていない第２級アミノ基との）副反応
を防止するために反応性の高い試薬の使用を避けること
である。

本発明の方法は上記の条件を使用して式ｌの化合物を経
済的に合成するための新規な方法を示すものである。本
発明の方法によυ式■の化合物を穏和な条件下で式ＩＶ
の化合物と反応させて好収率で式■の化合物を得ること
ができる。

この方法が式■の化合物または最終生成物に含。

まれる保護されていない第２級アミン基において副反応
の生起をへまないことは鷺くべぎことである。

官能基を保護するために導入された基はその後で通常の
方法によシ除去される。

弐■〔ただし式中、Ｒ６−Ｒ９は（０１〜Ｃｌ０）−ア
ルキルおよび／または（Ｃ７〜Ｃ１ｏ）−アラルキル（
ｆｃとえばベンジル）を弐わす〕のホスフィン酸無水物
が好ましい。さらに両方の燐原子が同一の置換基を有す
るような酸無水物が好ましい。

本発明の範囲内では弐■（ただし式中、Ｒ６−Ｒ９はそ
れぞれ低級アルキル好ましく１ｌＬ１〜４個の炭素原子
を有するアルキルである）の酸無水物が特に適当でるる
。

本発明により使用されるホスフィン酸無水物は無色の液
体でおる。それらは室温で安定であり、そして減圧下で
分かすることなく蒸留できる。それら（ＣＩ　−０３−
アルキル化合物）は大抵の溶媒特に脂質溶媒たとえばク
ロロホルムまたはメチレンクロリドに可溶性であるが、
極性溶媒たとえばＤＭＦ、　ＤＭＡおよび水にも可溶性
である。

水中では徐々に分等が生起する。

記載することができるジアルキルホスフィン酸無水物の
例はメチルプロピルホスフィン酸無水物、メチルブチル
ホスフィン酸無水物、ジエチルホスフィン酸無水物、ジ
−ｎ−プロピルホスフィン酸無水物およびジ−ｎ−ブチ
ルホスフィン酸無水物特にメチルエチルホスフィン酸無
水物である。

ジアルキルホスフィン酸無水物はそれ自体知られた方法
で、たとえばジアルキルホスフィニルクロリドをアルキ
ルジアルキルホスフィネートと１５０〜１６０ｃで反応
させることによりａ造できる（Ｈｏｕｂｅｎ　−Ｗｅｙ
１氏著ｒＭｅｔｈｏａｅｎ　ａｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈ
ｅｎ　ＣｈｅｍｉｅＪ　Ｇ、　Ｔｈｌｅｍｅ社発行、１
９６３年、第刈巻第２６６頁およびそれ以降を参朋）。

シフ　／ｌ／キルホスフィン酸、それらの塩またはそれ
らのエステルをホスゲンと反応させる方法は特に好まし
い（ドイツ特許第２，１２９．’５８３号明細書および
ドイツ特許出願公開公報第２，２２５，５４５号参照）
。

好ましい態様は式ｌ〔ただし式中、ｎは１または２でお
シ、Ｒは水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、
２〜６個の炭素原子を有す。

るアルケニル、５〜９個の炭素原子を有するシクロアル
キル、６〜１２個の炭素原子を有する了り−Ａ／（それ
は（０１〜Ｃ４）−アルキル、（ＣＩ−０４）−アルコ
キシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アミ
ノメチル、（０１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、（０１〜
Ｃ４）−アシルアミノ好ましくは（ｃ１〜Ｃ４）−アル
カノイルアミノ、メチレンジオキシ、カルボキシル、シ
アノおよび／またはスルファモイルによシモノ置換され
ているか、ジ置換されているか、またはトリ置換されて
いてもよい）、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
、６〜１２個の炭素原子を有するアリールオキシ（それ
はアリールに対して上記に記載されたように置換されて
いてもよい）、それぞれ５〜７個または８〜１０個の環
原子を有し、これらの環原子のうちの１個または２個が
硫黄または酸素原子であシ、そして／または１〜４個の
環原子が窯素でろる単環性または双環性のヘテロアリー
ルオキシ（それはアリールに対して上記に記載されたよ
うに置換されていてもよい）、アミノ−（ＣＩ−０４）
−アルキル、（ＣＩ−Ｃｄ）−フルカッイルアミノ−（
Ｃ１（−０４）−アルキル、（Ｃ７−０１ｓ）−アロイ
ルアミノ−（０１〜Ｃ４）−アルキル、（０１〜Ｃ，ａ
）−アルコキシカルボニルアミノ−（ＣＩ−（：！４）
−アルキル、（Ｃ６〜Ｃｌ２）−アリール−（０１〜Ｃ
４）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ１−（ｌ！４
）−アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール−（Ｃｔ−
Ｃ４）　−７ｔｖキルアミノ−（ｃ１〜Ｃａ）−アルキ
ル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ−（ｃ１〜Ｃａ）
−アルキル、ジー（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ−（
Ｃｔ〜Ｃ４）、−アルキル、グアニジノ−（ＣＩ−Ｃ！
４）−アルキル、イミダゾリル、インドリル、（ＣＩ−
０４）−アルキルチオ、（０１〜Ｃ４）−アルキルチオ
−（ＣＩ−Ｃ４）−ア／ｌ／　キル、（ｃ　６−ｃ　１
２　）−アリールチオ−（ＣＩ−０４）−アルキル（そ
れはアリールに対して上記に記載されたようにその了り
−ル部分において置換されていてもよい）、（（，６〜
Ｃｌ２）−アリール−（０１〜Ｃ４）−アルキルチオ（
それはアリールに対して上記に記載されたようにそのア
リール部分において置換されていてもよい）、カルボキ
シ−（ＣＩ−０４）　−アルキル、カルボキシル、カル
バモイル、カルバモイル−（０１〜Ｃ，１）−アルキル
、（０１〜ＣＡ）−アルコキシカルボニル−（ＣＩ−Ｃ
ｊ）−アルキル、（０６〜Ｃｌ２）−アリールオキシ−
（Ｃ１〜Ｃａ）−アルキル（それはアリールに対して上
記に記載されたように、そのアリール部分において置換
されていてもよい）、または（Ｃ６〜Ｃｌ２）−アリー
ル−（Ｃ１＜ａ）−アルコキシ（それはアリールに対し
て上記に記載されたように、そのアリール部分において
置換されていてもよい）を表わし　Ｈｌは水素、１〜６
個の炭素原子を有するアルキル、２・〜６個の炭素原子
を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有するアル
キニル、３〜９個の炭素原子を有するシクロアルキル、
５〜９個のに累原子を有するシクロアルケニル、（０３
〜Ｃ９）−シクロアルキル−（０１〜Ｃ４）−アルキル
、（０５〜Ｃ９）−シクロアルケニル−（０１〜Ｃ４）
−フルキル、６〜１２個の炭素原子な４丁シ場合によシ
部分的に水素添加されたアリール（それはＨに対して上
ム已に記載されたように置換されていても工い入（０６
〜Ｃｌ２）−アリ−ｔｖ　−（Ｃ１−Ｃ４）　−７＃　
＃　＃　１７ｔは（Ｃ６〜Ｃｌ２）アロイル−（Ｃ１ま
たはＣ２）アルキル（それらは両方とも前記のアリール
と同様に置換されていて−も工い）、それぞれ５〜７個
または８〜１０個の環原子をイオし、これらの環原子の
うちの１１固筐たは２個は硫黄または酸素原子であり、
そして／まブ辷は１〜４個の猿ｊＱ子は室累原子である
↓うな単環性または双環性の、場合にニジ部分的に水体
添加されたヘテロアリール（それは前り己のアリールと
１司椋に直換ぜれていでもよい）、または天然に存在す
るα−アミノ酸Ｒ１−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨの場合
によシ保護された側鎖を嚢わし、Ｒ２およびＲ５は同一
または異なシて、水素、１〜６個の炭素原子を有するア
ルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、ジー
（Ｃ１−０４）−アルキルアミノ−（０１〜Ｃ４）−ア
ルキル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルカノイルオキシ−（Ｃ１
〜Ｃ４）−アルキ＃、（Ｃ１−Ｃ６）−アＡ／　：Ｉ　
キシカルボニルオキシ−（０１ｓ−Ｃ４）−アルキル、
（Ｃ７り１３）−アロイルオキシ−（０１〜Ｃ４）−ア
ルキル、（Ｃ６−ＣＩ　２　）−アリールオキシカルボ
ニルオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキ゛ル、６〜１２個
の炭素原子を有する了り−ル、（０６〜Ｃｌ２）−アリ
−、ｙｖ−（ＣＩ−０４）−アルキル、（０３〜Ｃ９）
−シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ９）　−シクロアル
キ／Ｉ／−（０１−０４）−アルキルを表わし、そして
Ｒ４およびＲ５は上記の意味を有し、そして適当な場合
には基Ｒ−Ｒ５に存在する遊離のアミン、アルキルアミ
ノ、ヒドロキシル、カルボキシル、メルカプトおよび／
またはグアニジノ基は反応の間本来既知の方法で保獲さ
れている（たとえはｒＫｏｎｔａｋｔｅ　ＭｅｒＯｋＪ
　ｉ３／７９巻裁１４頁およびそれ以降、および１７８
゜春画２３頁およびそれ以降な鉦照）〕の化合物を製造
することからなる。

特に好ましい態様は式Ｉ〔たとし式中、ｎは１または２
であシ、Ｒは（Ｃ’１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜ｃ
６）−アルケニル、（Ｃｓ（９）−シクロアルキル、ア
ミ／　−（ＣＩ−０４）−アルキル、（０２〜ｃ５）−
アシ）ｖアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキ／’　、（０
７−Ｃｉ　３）−アロイルアミノ−（０１〜Ｃ４）−ア
ルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ
−（０１〜ｃ４）−アルキル、（ｃ　６−０１２　）−
アリール−（ＣＩ−０４）　−アルコキシカルボニルア
ミノ−（Ｃ１−ＣＡ）−アルキル、（０６〜ＣＩ２ンー
了り−ル（それは（ＣＩ−０４）　−アルキル、（Ｃ１
〜Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニト
ロ、アミノ、（ＣＩ−０４）−アルキルアミノ、ジー（
ＣＩ−０４）−アルキルアミノおよび／またはメチレン
ジオキシにょシモノ置換されているか、ジ置換されてい
るがまたはトリ置換されていてもよい）、または３−イ
ンドリル、特にメチル、エチル、シクロヘキシル、第３
級ブトキシカルボニルアミノ−（ＣＩ−０４）　−アル
キル、ベンゾイルオキシカルボニルアミノ−（ＣＩ−０
４）−アルキルまたはフェニル（それはフェニル、（Ｃ
１またはＣ２）−アルキル、（ｃｌまたはＣ２）−アル
コキシ、ヒドロキシル、弗累、塩素、臭累、アミノ、（
０１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ジー（Ｃ１−０４）−
アルキルアミノ、ニトロおよび／またはメチレンジオキ
シにょシモノｔａされているかまたはジ置換されている
が、またはメトキシの場合にはトリ置換されていてもよ
い）を表わし　Ｒ１は水素または（０１〜Ｃ６）−アル
キル（それは場合によジアミノ、（Ｃｉ〜Ｃ６）−アシ
ルアミノまたはベンゾイルアミノによシ＃を涙されてい
てもよい）、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃｓ−Ｃ
９）−シクロアルキル、（Ｃｓ−Ｃ９）−シクロアルケ
ニル、（０３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜ｃ４
）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃｌ２）−アリールまたは部分
的に水素添加されたアリール（それらはそれぞれ（０１
〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１またはＣ２）−アルコキシ
またはハロゲンにより置換されていてもよい）、（０６
〜Ｃｌ２）−アリール−（０１〜Ｃ４）−アルキルまた
は（０７〜Ｃ１３）−アロイル−（０１〜Ｃ２）−アル
キ／Ｉ／（それらは両方ともアロイル部分において前記
に定義されたように置換されていてもよい）、それぞれ
５〜７個または８〜１０個の環原子を有し、これらの環
原子のうちの１個または２個は硫黄または酸素原子であ
シ、そして／または１〜４個の環原子は窒素原子である
ような単環性または双環性の複素項式基、または天然に
存在する、場合によｐ保護されたα−アミノ酸の側鎖を
表わすが、特に水素、（Ｃｔ〜Ｃ３）−アルキル、（Ｃ
２またはＣＭ）−アルケニル、リジンの場合によｐ保磯
された側鎖、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−エ
トキシベンジル、フェネチル、４−アミノブチルまたは
ベンゾイルメチルを衣わし、Ｒ２およびＲ６は同一また
は異なシて、水素、（０１ペロ）−アルキル、（Ｃ２〜
ｃ６）−アルケニルまたは（０６〜Ｃｌ２）−アリール
−（０１〜Ｃ４）−アルキルを表わすが、特に水素、（
０１〜Ｃ４）−アルキルまたはベンジルを表わし、そし
てＲ４お工びＲ５は上記の意味を有し、そして他の官能
基は反応の間上記と同様に保護式れている〕の化合物を
製造することからなる。

特に好ましい方法の例により、式ｌ〔ただし式中、ｎは
２でｈＤ、ｎはフェニルを表わし、Ｒ１はメチルを表わ
し　Ｂ２およびＲ５は同一または異なシて（Ｃ１−Ｃ６
）−アルキル基または（０７〜Ｃ１ｏ）−アラルキル基
（たとえはベンジルまたはニトロベンジル）を表わし、
そしてＲ４およびＲ５は一緒になって式 （ただし式中、ｍは０または１を表わし、そして又は結
合、−ＣＨ２−ＣＨ２−１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
または−ＣＨ−ＣＥｉ−ＣＨ２−を表わし、そしてまた
Ｘとともに形成される６員狽はベンゼンであってもよい
）の基を衣わす〕の化合物が生成される。

ここにおいて、そして以下においてアリールには好まし
くは場合によジ置換されたフェニル、ビフェニリルまた
はナフチルが含まれるものと理解される。対応する記載
はアリールから誘導された基たとえばアリールオキシお
よびアリールチオにも当てはまる。アロイルには特にベ
ンゾイルが含まれるものと理解される。脂肪族基は直鎖
または分枝鎖であってもよい。

それぞれ５〜７個または８〜１ｏ個の環原子を有し、こ
れらの環原子の１個または２個は硫黄または酸素原子で
あり、セして／またはこれらの環原子の１〜４個は室累
原子であるような単環性または双環性複索環式基の例に
はチェニル、ベンゾ〔ｂ〕チェニル、フリル、ピラニル
、ベンゾフリル、゛ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾ
リル、インインドリル、インドリル、ブリニル、キノリ
ジニル、インキノリニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、キノキサリニル、キナシリ〃、シンノリニル、フタ
ラジニル、またはインチアゾリルが含まれるものと理解
される。またこれらの基が部分的にかまたけ完全に水素
添加されているものも可能である。

天然に存在するα−アミノ酸はたとえばＨｏｕｂｅｎ−
Ｗｅｙ’１氏著［Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａ
ｎｌｓａｈｅｎ　ＣｈｅｍｉｅＪ第ＸＶ／１巻およびＸ
Ｖ／２巻に記載窟れている。

Ｒ１が保護された、天然に存在するα−アミノ酸の側鎖
たとえば保護されたＳｅｒ、　Ｔｈｒ、　Ａｓｐ　。

ＡｓｎＸＧＬｕＸＧｉｎＸＡｒｇ、　Ｌｙｓ、　Ｈｙｔ
、　Ｃｙｓ、　Ｏｒｎ。

Ｃ１ｔ、　Ｔｙｒ、　Ｔｒｐ、　Ｈｌｓ　ｉたは）Ｔｙ
ｐを表わす場合には、それらの保護基は好ましくはベゾ
テド化学において通常使用されているものである（Ｈｏ
ｕｂｅｎ−Ｗｅｙ１氏著の上記の文献第ＸＶ／１および
ＸＶ／２巻を参拙）。Ｂ１がリジンの保護された側鎖を
表わす場合には、既知のアミンの保護基特にＺ、Ｂｏａ
または（Ｃ１−０６）−アルカノイルが好ましい。チロ
シンに対する〇−保護基として適消で且つ好ましいのは
（ＣＩ−Ｃ６）−アルキル特にメチ／Ｉ／またはエチル
である。

本発明による方法を使用し７′ｃ場合、いずれのキラリ
ティーの出発化合物を使用したかにより、そのキラリテ
ィー中心がＳお↓び／またはＲ配置でるる式１の化合物
、！、たはラセミ化合物として存在する式Ｉの化合物が
得られる。

本発明による方法を使用することにょシっぎの化合物が
特に有オリに得られる。

Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−６−フェニルプロピル
）−８−アラ；ルーｓ−プロリンベンジルエステル、 Ｎ−（１−Ｒ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）−８−アラニル−８−プロリンヘンシルエステル、 Ｎ−（１−Ｒ，Ｓ−カルボエトキシ−６−フェニル−プ
ロピル）−１３−７９５ルーｓ−プロリンベンジルエス
テル、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘキシルプ
ロピル）−８−７ラニルーＳ−プロリンベンジルエステ
ル、 Ｎ−（１−Ｒ−カルボエトキシ−６−シクロヘキシルプ
ロピル）−８−アラニル−５−−１’ロリンベンジルエ
ステル、 Ｎ　−（１−Ｒ，Ｂ−カルボエトキシ−３−シクロヘキ
シルプロピル）−８−７ラニルーＳ−プロリンヘンシル
エステル、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｎｇ−ベンジルオキシカルボニル−８”す’；ル
ーｓ−プロリンｉ３級ジブチルエステル Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニルプロピル
）−８−チロシル−ｓ−プロリンベンジルエステル、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−ｏ−メチル−Ｂ−チロシル−６−プロリンベンジ
ルエステル、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニルプロビル
）−〇−エチルー８−チロシルー８−フロリンベンジル
エステル、 ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニル
プロビル）−Ｆ３−７ラニルー８−ビペコレート、 ベンジルＮ−（１−Ｅ＋−カルボエトキシ−３−シクロ
ヘキシルプロピル）−８−アラニル−８−ビベコレート
、 第３級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェ
ニルプロピｋ）−８−７ラニルーＳ−１，２，５，４−
テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−シク
ロヘキシルプロピル）−８−アラ−”−Ｂ−Ｌ２＋３＋
４−テトラヒトロインキノリン−６−カルボキシレート 第６級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェ
ニルゾロビル）−Ｎ、−ヘンシル−カルボニル−８−リ
ジル−８−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボキシレート、第３級ブチルＮ−（’１−８
−カルボエトキシー３−フェニルプロピル）−〇−二ｆ
ｔｖ−８−チロシ”　−”’　−１１２１５１４−テト
ラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（ｉ−８−カルボエトキシ−６−フェニル
ゾロビル）−Ｂ−７ラニルー６８−デカヒトロインキノ
リン−３−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニル
プロビル）−８−７ラニルー（２ｓ。

３ａ８．７ａＳ）−オククヒＦ’ａインドールー２−カ
ルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−８−アラニル−（２８＃　３ａＳ　
、’７ａＳ）−オクタヒトシーインドール−２−カルボ
キシレート、 第３級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェ
ニルプロビル）−Ｎｔ−ペンジルオキシ力ルボニ／ｌ／
　−Ｓ−リジル−（２８ｙ　５ａＢ　ｙ　７　ａｓ　）
−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレート、第
３級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−シクロ
ヘキシルプロピ／ｌ／　）　−Ｎｇ−ベンジルオキシカ
ルボニル−８−リジル−（２８＋　３ａｓ　。

７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレ
ート、 ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニル
プロピ／Ｉ／）−〇−メチルー８−　ｆ　。

シ”　−（２Ｓｙ３ａＳｙ７ａＳ）−オクタヒドロイン
ドール−２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−ｓ−カルボエトキシ−６−フェニル
プロビル）−〇−エチルーＢ−ｆロシルー（２８，３ａ
Ｓ、７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボキ
シレート、 ベンジｐｖＮ　−（１’　−８−カルボエトキシ−４＋
４−　）　メチルフェニル）−〇−アラニルー（２８、
５ａＦ３　、７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−
カルボキシレート、 ベンジルＮ−［１−８−カルボエトキシ−３−（４−フ
ルオロフェニル）プロピル］　−８−７ラニルー（２８
、３ａＳ　、　７ｓ日）−オクタヒドロインド−１Ｌ／
−２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−［１−８−カルボエトキシ−３−（４−メ
）キシフェニル）フロビル）−Ｓ−７　ラニ＃　−（２
Ｓ＃３ａＳ１７．ａＳ）−オクタヒドロインドール−２
−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−８−力）ｖボエトキシー３−　（３
，４−ジメトキシフェニル）フロピ）ｖ　〕−〕８−ア
ラ＝ルー（２Ｂ、５ａ８，７ａＢ）−オクタヒドロイン
ドール−２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｅ＋−カルボエトキシ−６−シクロ
ペンチルプロビル）−８−アラニル−（２Ｅ’　ｒ　３
ａＳ　、７ａＳ　）−オクタヒドロインド−／ｌ／−２
−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フエニル
プロレル）−８−アラニルー（２Ｂ　１３ａＲ，７ａＳ
）−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレート、 べ／ジルＮ−（１Ｌｓ−カルボエトキシ−６−シクロヘ
キシルプロピル）−６−アラニル−（２ｓ、＋ａＲ＊７
ａＳ）　オクタヒドロインド、−ル−２−第３級ブチル
Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）−Ｎ、−ヘンシルオキシカルボニル−日−リジ”　−
（２８＊　３＆Ｒ１７ａＢ　）−オクタヒドロインドー
ル−２−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−８−カ
ルボエトキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎε−
ベンジルオキシカルボ＝　／ｌ／　−８−リジｐｖ　−
（２Ｓ、３ａＲ＋７ａ日）−オクタヒドロインドール−
２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（ｉ−８−カルボエトキシ−６−フェニル
プロピル）−〇−エチルーＢ−ｆロシルー（２Ｓｙ３ａ
Ｒ−７ａＳ）−オクタヒトロイ７トー／ｌ／−２−カル
ボキシレート、 ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｂ−アラニル−（２ｓ　。

３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロインドール−２−カル
ボキシレート、 第６級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェ
ニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−８
−リジ”　−（２Ｅ’、３ａＲ＋７ａＲ）−オクタヒド
ロインドール−２−カルボキシレート、ベンジルＮ−（
１−５−カルボエトキシ−３−シクロヘキシルプロピル
）−８−７７ニルー（２Ｓ　、　３ａＲ＋　７ａＲ）−
オクタヒドロインドール−２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−〇−二ｆ　＃　−８−チロシル−（
２Ｅｌ＊３ａＲ１７ａＲ）−オクタヒドロインド−／Ｉ
／−２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニル
プロピル）−８−アラニル−（２Ｅ’　ｅｙｓ５　。

７ａＲ）−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレ
ート、 ベンシルＮ　−’（１−８−カルボエトキシ−６−フェ
ニルプロピル）−〇−エチルー８−チロシルー（２Ｅｔ
＃３ａＳ、７ａＳ）−オクタヒトｏ　イア　Ｆ’　−／
ｌ／−２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（ｉ−８−カルボエトキシ−４，４−ジメ
チルフェニル）−〇−アラニルー（２８＋３ａＳ、７ａ
Ｓ）−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレート
、 ベンジルＮ−［１−８−カルボエトキシ−３−（４−フ
ルオロフエニ／Ｉ／）プロピルクーＳ−アラニル−（２
８１５ａＥ３　ｔ　７ａｓ　）−オクタヒドロインドー
ル−２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−［１−８−カルボエトキシ−３−（４−メ
トキシフエニ／Ｌ／）プロピル〕−８−アシエル−（２
８ｔ３ａｓ　ｙ７ａｓ）−オクタヒドロインド−／Ｉ／
−２−カルボキシＶ−）、 ベンジルＮ−［１−８−カルポエトキシー６−（６＋４
−　シメトキシフエニＡ／）プロピルクー日−アラ二ル
−（２ｓ＃　３ａＳ　ｌ　７ａＳ　）−オクタヒドロイ
ンド−／Ｌ／−２−カルボキシレート、ベンジルＮ−（
ｉ−８−カルボエトキシ−３−シクロペンチルプロピル
ンー８−アラニル−（２Ｓｙ　３ａＳ　ｅ　７ａｓン一
オクタヒドロインドール−２−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−Ｎ−（１−日一カルポ゛エトキシ−６
−フエニルブロビル）　−Ｎｇ　−ベンジルオキシカル
ボ＝　ｙ　−８−リジ”　−（２ｓ＋３ａＲ＊６ａＳ）
−オクタヒドロシクロペンタ［１））ビロール−２−カ
ルボキシレート、″ 第３級ブチルＮ−（１−Ｅ＋−カルボエトキシ−６−シ
クロヘキシルプロピル）　−Ｎｇ　−インジルオキシカ
ルボニル−８−リジル−（２Ｓ１３ａＲ１６ａＳ）−オ
クタヒドロシクロペンタＣｂ〕ビロール−２−カルボキ
シレート、 ベンジｙＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニル
プロピル）　＋　０−ｘｆＡ／−８−ｆロシルー（２Ｂ
　、　３ａＲ，６ａｓ　）−オクタヒドロシクロ／くン
タ〔ｂ〕ビロール−２−カルボキシレート、ベンジルＮ
−（１−８−カルボエトキシ−６−シクロペンチルプロ
ピル）−８−アラニル−２−（２Ｂ、３ａＲ，６ａＳ）
−オクタヒドロインドペ７り［ｂ）ビロー／Ｉ／−２−
カルボキシレート、ベンジｌＬ／Ｎ−（１−Ｅ＋−カル
ボエトキシ−６−フエ５／Ｉ／プロピル）−日一アラニ
々−８−２−アザビシクロ［２，２，２３オクタン−３
−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−“フェニ
ルプロピル）−〇−エチルー８−チロシルー８−２−ア
ザビシクロ［２，２，２）オクタン−３−カルボキシレ
ート、 ベンジ／ｌ／Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シク
ロヘキシルプロビル）　−８−７ラニルーＢ−２−アザ
ビシクロ［２，２，２］オクタン−６−カルボキシレー
ト、 第６級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−シク
ロヘキシルプロピル）−Ｎｔ−ベンジルオキシカルボニ
ル−５−２−アザビレクロ（２，２，２）オクタン−３
−カルボキシレート、第６級ブチルＮ−（１−８−カル
ボエトキシ−６−フェニルプロピル）−１ｈ−ベンジル
オキシカルボニル−８−リジル−８−２−アザビシクロ
［２，２，２］オクタン−３−カルボキシレート、ベン
ジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロペンチ
ルプロビルンーＢ−アラ５／Ｌ／ＴＳ−２−アザビシク
ロ［２，２，２：］オクタン−６−カルボキシレート、 ベンジ＃Ｎ−（１−１３−カルボエトキシ−３−７エ；
ルプロビル）−ｓ−アラニル−５８−一エキンー２−ア
ザビシクロＣ２，２，１〕へブタン−６−カルボキシレ
ート、 ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−シクロヘ
キシルプロピル）−８−７７ニルー３８−エキソ−２−
アザビシクロ［２，２，１：］］ヘプタンー５−カルボ
キシレート 第６級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェ
ニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−８
−リジ／Ｉ／−５８−スキン−２−アザビシクロ［２，
２，１］へブタン−３−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−８−力〃ボストキシ−３−フェニル
プロピＡ／）　−８−アラニル−３ｓ−エンド−２−ア
ザビシクロＣ２，２，０ヘプタン−６−カルボキシレー
ト、 ベンジ／ｌ／Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−５−シク
ロヘキシルプルピル）−日一アラ二ルー３Ｂ−エンド−
２−アザビシクロ［２，２，０へブタン−５−カルボキ
シレート、 第３級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェ
ニルプロピル）−Ｎｇ−ペンジルオキシカルボニルーＳ
−リジル−３ｓ−エンド−２−アザビシクロＣ２，２，
１）ヘプタン−６−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル
プロピル）−〇−エチルー８−チロシルー６Ｓ−エンド
−２−アザビシクロ［２，２，１）へブタン−６−カル
ボキシレート、 ベンジ／Ｉ／Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェ
ニルプロピル）−８−７；ｉ’ニル−２−７ザスピロ（
４，５）デカン−５−８−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル
プロピルツー０−エチル−８−’Ｆ−ロシ／Ｉ／　−Ｑ
−アザスピロ［４，５）デカン−３−８−カルボキシレ
ート、 第５級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−）二
ニルプロピル）−Ｎｓ−ベンジルオキシカルボニル−８
−リジル−２−アザスピロ［４，５］テカンー３−ｓ−
カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−８−カルボエト
キシ−３−シクロヘキシルプロピル）−８−７ラニルー
２−アザスピロ［４，５］デカン−３−８−カルボキシ
レート、 第５級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−シク
ロヘキシルプロピル）−Ｎｉｌ−ベンジルオキシカルボ
ニル−８−リジル−２−アザスピロ［４，５］デカン−
３−ｓ−カルボキシレート、ばンジルＮ　−’　（１−
８−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｅｌ−
７７二／Ｉ／−２−７ザスピロ［４，４］ノナン−３−
ｓ−カルボキシレート、 ベンジ／Ｉ／Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェ
ニルプロピル）−〇−エチルーＢ−ｆロシルー２−アザ
スピロ［：４．４）ノナン−３−８−カルボキシレート
、 ベンジルＮ−（ｉ−’Ｓ−カルボエトキシー６−フエ１
ニルプロピル）−＞ｔ−＄ｓ級−ｊトキシヵルボニルー
ｓ　−リシル−２−アザスピロ［４，４：］］ノナンー
３−ｓ−カルボキシレート ベンジ、／Ｌ／Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−シ
クロヘキシルプロピ＃）−８−アラニル−２−アザスピ
ロ［４，４）ノナン−３−８−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−ｓ−カルボエトキシ−６−シクロベ
ンチルプロビル）−８−アラニル−２−ア・ザスビロ［
４，４，：ｌノナン−３−８−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−シフｑ＜
ンチルブロビル）−Ｎｇ−第６級ブトキシカルボニル−
８−リジル−２−アザスピロ［４，４］ノナン−５−ｓ
−カルボキシレート、ベンジルＮ−（ｊ−１３−カルボ
エトキシ−３−フェニルプロピルツー８−フ、１ニルス
ピロ−〔ビシクロ（２，２，０へブタン−２，６′−ピ
ロリジン］　−Ｓ／　−Ｓ−カルボキシレート、にンジ
ルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニルプロピ
ル）−〇−エチルー８−チａシルスピロ〔ビシクロ［２
，２，０へブタン−２，３′−ピロリジン］　−５／　
−ｓ−カルボキシレート、第３級ブチルＮ−（１−８−
カルボエトキシ−６−フェニルプロピル）−Ｎｇ−ベン
ジルオキシカルボニル−８−リジルスピロしビシクロ［
２，２，１３へブタン−２，６′−ピロリジン：）−５
’−８−カルボキシレート、 ベンジ／Ｌ／Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−シク
ロヘキシルゾロビル）−８−アラニルスピロ〔ビシクロ
［：２．２．’１：］へブタン−２，６′−ピロリジン
）　−５７−Ｓ−カルボキシレート、ｋンジ／Ｉ／Ｎ−
（１−８−カルボ−エトキシ−６−シクロへキシルプロ
ピル）　−Ｎｇ−第３級ブトキシカルボニル−８−リジ
ルスピロ〔ビシクロ［２，２，１１へブタン−２，３′
−ピロリジン）　Ｌ　ｓ／−８−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル
プロピル）−８−アラニルスピロ〔ビシクロ〔２，２，
２〕オクタン−２，６′−ピロリジン］　−５７−ｓ−
カルボキシレート、ベンジｙＮ−（１−８−カルボエト
キシ−３−フェニルフロビル）−〇−エチルーＢ−ｆロ
シルスピロ〔ビシクロ［２，２，２］オクタン−２，６
′−ピロリジン〕＋　５／−カルボキシレート、ベンジ
ルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルゾロビ
ル）−Ｎｇ−第３級ブトキシカルボニル−８−リジルス
ピロ〔ビシクロ［２，２，２１オクタン−２，３′−ピ
ロリジン］　−Ｓ／　−Ｓ−カルボキシレート、 ばンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−８−７７ニルスビロ〔ビシクロ［２
，２，２，：ｌオクタン−２，３′−ピロリジン］　＋
　５７−　ｓ−カルボキシレート、ベンジ＃Ｎ−（１−
８−カルボエトキシ−６−フェニルプロピル）−８−７
ラニルアサトリシクロ［４，５，０，１６，９）デカン
−３−ｓ−カルボキシレート、 ベンジ／ｌ／Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−５−フェ
ニルプロピル）−〇−エチルー８−チロシ／Ｉ／−２−
アザトリシクロ［４，３，０，１６’、？：］デカンー
３−８−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェ
ニルプロピル）−Ｎｇ−ベンジルオキシカルボニル−８
−リジル−２−アザトリシクロ［４，３，０，１６β〕
デカン−３−ｓ−カルボキシレート、 ｋンジ／Ｌ／Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−シク
ロヘキシルプロピル）−８−７ラニルー２−アザトリシ
クロｌ：、４．’３．０．１６，９）デカン−３−８−
カルボキシレート、 第６跋ブチｌＬ／Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−
フェニルプロピル）　−Ｎｇ−ベンジルオキシカルボニ
ル−８−リジル−２−アザトリシクロ［４，３，０，１
’＋９］デカン−３−ｓ−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニル
ゾロビル）−８−アラニルデカヒドロシクロヘプタ（ｂ
］ビロー）ｖ−２−８−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニル
プロピル）−〇−エチルー８−チロシルデカヒドロシク
ロへブタ〔ｂ〕ビロール−２−Ｓ−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェ
ニルプロピル）−Ｎｇ−ベンジルオキシカルボニル−８
−リジルデカヒドロシクロへブタＣＩ）］］ビロールー
２−ｓ−カルボキシレートベンジルＮ−（１−８−カル
ボエトキシ−６−シクロヘキシルゾロビル）−８−アラ
ニルデカヒドロシクロへシタ［ｂ）ピロール−２−８−
カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｎｇ−第３截ブトキシカルボニ／ｌ
／−８−リジルデカヒドロシクロへブタ〔ｂ〕ビロール
−２−ｓ−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−ｓ−
カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−８−７ラニ
ルートランスーオクタヒドロイソインドールー１−ｓ−
カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル
プロピル）−８−アラニル−シス−オクタヒドロイソイ
ンドール−１−８−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−８−７ラニルートランスーオクタヒ
ドロインインドールー１−８−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｂ−アラニル−シス、−オクタヒド
ロイソインドール−１−８−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（ｉ−８−カルボエトキシ−６−フェニル
プロピル）　−８−７５ニル−シス−オクタヒドロシク
ロペンタ〔ｃ〕ビロール−１−８−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロビル）−８−７，７ニル−シスーオクタヒド
ロシクロペンタ〔Ｃ〕ビロール−１−８−カルボキシレ
ート、 ベンジルＮ−（１−ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）　−Ｎｇ−ｍ５ｆｔ７ｉｉ　）キシカ
ルボニル−８−リジル−シス−オクタヒドロシクロペン
タ〔ｏ〕ヒロール−１−８−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−ｓ−カルボエトキシ−３−フェ
ニルプロピル）−８−アラニル−２゜３ｒ５ａｘ４ｐ５
，７ａ−へキサヒドロインドール−シス。

エンド−２−ｓ−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−シク
ロヘキシルプロピル）−〇−エチルー８−チｏ　シル−
２ａ５ａ５ａｒ４ｔ５ｅ７ａ−へキサヒドロインドール
−２−８−カルボキシレート、第３級ブチルＮ−（１−
８−カルボエトキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−
８−７ラニルー２１３ｊ３ａ１４１５１７＆−ヘキサヒ
ドロインドール−２−８−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−，（１−８−カルボエトキシ−３−フ
ェニルプロピル）−８−７ラニルーチアゾリジンー５−
８−カルボキシレート、第３級ブチルＮ−（１−８−カ
ルボエトキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−８−ア
ラニルチアゾリジン−５−８−カルボキシレート、第６
級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニル
プロピル）　−Ｎ４−ベンジルオキシカルボニルリジル
チアゾリジン−５−８−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−’８−カルボエトキシー３−シ
クロヘキシルプロピル）　−Ｎｍ−ベンジルオキシカル
ボニル−８−２−アザビシクロ（３，１，０）ヘキサン
−６−カルボキシレート、第３級ブチルＮ−（１−、Ｓ
−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）　−ＮＩ　
−ベンジルオキシカルボニル−８−リジル−８−２−ア
ザビシクロ（３，１，０：ｌヘキサン−６−カルボキシ
レート、およびベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ
−６−シクロベンチルプロピル）−８−アラニル−８−
２−アザビシクロ（３，１，０）ヘキサン−６−カルボ
キシレート。

本発明による反応は好ましくは中性または弱アルカリ性
媒質中で行われる。脂肪族または環式脂肪族第３Ｒ塩基
たとえばＮ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン
、またはアルキル基１個あたシロ個までの炭素原子を有
するトリアルキルアミンを加えることによシ媒質のｐＥ
を調節するのが最も簡単である。さらに水性二相系で好
ましく行われる場合、有機塩基の代わシに緩衝糸として
作用するアルカリ金属塩たとえば炭酸または燐酸の塩を
使用することができる。

はプチド合成で通常使用されるすべての不活性溶媒、た
とえばメチレンクロリド、酢酸エチル、クロロホルム、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキ
サンまたはテトラヒドロフランを溶媒として使用するこ
とができる。

また水性の混合溶媒系中でその合成を行うこともでき・
る。これらには水および水混和性の有機溶媒の混合物た
とえばジオキサン／水、テトラヒドロフラン／水または
ジメチルホルムアミド／水が含まれるものと理解される
。驚くべきことには塩基として炭酸ナトリウムまたは炭
酸カリウムを含む二相糸たとえばメチレンクロリド／水
、酢酸エチル／水または５−メチルテトラヒドロピラン
／水が特に適当でおる（充分な攪拌が必要である）。

概して室温での反応で満足でおる。穏和に加温しても不
利な作用を及ぼさない。よシ高い温度すなわち約５０℃
以上ではラセミ化の危険性があシ、そしてそれらは不必
要でおるので賢明ではない。

本発明によるホスフィン酸無水物は好ましくは過剰で（
形成される結合１モルあたりホスフィン酸無水物約１２
〜２．５モル）使用される０それらは希釈されていない
形態でかまたは有機溶媒に溶解して反応混合物に滴加す
ることができる。

エチルメチルホスフィン酸無水物は特に適当である。な
ぜならばそれらは水にもＭ機溶媒にも可溶であ多、そし
てそれおよびカルボン酸から形成される混合酸無水物は
室温で望ましい中程度の活性を有するからである。この
化合物は酸無水物のアミノ基との反応が全く認められな
いので「−容器法」において特に有利に使用することが
できる。塩基の存在下反応の場で川から生成される混合
酸無水物は■ｔつばら式■のアミノ酸エステルと事実上
定量的収率で反応する。

混合酸無水物の活性が中程度であることは小倉の熱しか
発生しないので冷却の問題は生起しないという点でｆ業
的バッチにおいてもう一つの有オロな効果を有する。

本発明の方法の特に有利な点は、二相中ですなわち水お
よび水非混和性溶媒または限られた程度でのみ水混和性
である溶媒たとえはメチレンクロリドまたは酢酸エチル
中で反応を行うことができ、そこにおいて反応生成物（
１）は可溶性であるが出発物質および加えられた他の試
薬（第３繊布機塩基の塩、炭酸ナトリウム、ホスフィン
酸の塩など）は殆んど溶解しないという事実に基づくも
のでるる。

その反応はラセミ化を伴わずに（〈２％）生起し、そし
て溶媒お工び試薬に含まれる水により妨害されない。そ
の反応に実に有機塩基（ＮＥＭ。

トリエチルアミンなど）または好ましくは無機塩基（た
とえば炭酸す）　リウム）を使用して水中でかまたは二
相糸で特に有利に行うことがで着る。

有機または混合有機媒質を使用した場合１Ｃは、反応が
完結したのちに水性硫酸水素カリウム／硫酸カリウム溶
液（ｐＨ２）とともに、そしてつぎに炭酸ナトリウム／
炭酸水素ナトリウム溶液とともに振盪して抽出すること
により大部分の出発物質および不純物を有機相から除去
することができる。有機相を蒸発させたのち得られる生
成物は油状物として残留し、そしてこれらはたとえば水
系添加（たとえばＲ５がベンジルまたはニトロベンジル
の場合）または酸処理（、たとえばＲ６が第６級ブチル
の場合）によル生物学的に活性な物質に変換される。

式ＩＯ化合物はアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻
害剤であるか、またはこの種の阻害剤を製造する際の中
間体でラフ、そしてそれらは種々の原因による高血圧を
制御するために使用することができる。この温の化合物
はたとえば米国特許第４，５４４，９４９号、米国特許
第４，３７４，８４７号、米国特許第４，３５０，７０
４号各明細書、ヨーロッパ蹄許第Ａ５０，８００号、ヨ
ーロッパ特許第八３１．７４１号、ヨーロッパ特許第Ａ
５１，０２０号、Ｅ−０ツバ％ＦＦｍＡ　４９，６５８
号、ヨーロッパ特許第Ａ　４９．６０５号、ヨーロッパ
特許第Ａ　２９．４８８号、ヨーロッパ特許第Ａ　４６
．９５３号およびヨーロッパ特許第Ａ５２，８７０号各
明細書により知られている。つぎのドイツ特許出顔部Ｐ
　３，２２６，７６８．１号、同第Ｐ３，１５１，６９
０．４号、同第Ｐ　３．２１０．４９６．０号、同第Ｐ
３，２１１．ｉ７．１３号、同第Ｐ　３，２１１，６７
６．４号、同第Ｐ３，２２７，０５５．Ｄ号、同第Ｐ５
，２４２，１５１．６号、同第Ｐ　３，２４６，５０５
．３号および同第Ｐへ２４へ７５７．５号各明ａ書もま
たこれらに関係している。

本発明をさらに工〈理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明するが、本発明はそれらによシ限定されるも
のでは永い。

実施例１　均質法 ベンジルｓ、ｓ、ｓ−アザビシクロ［３，３，０］オク
タン−３−カルボキシレート塩酸ｊｌＢ５ｔおよびｓ、
Ｎ−（１−カルボエトキシ−６−フェニルプロビル）ア
ラニア８８ＦをメチＶンクロリド５００ゴに懸淘する。

エチルメチルホスフィン酸無水物（メチレンクロリド中
５０％溶液の形態で）１２０−およびトリエチルアミン
２００ｄを攪拌しながら１時間以内で加える。薄層クロ
マトクラフィー（シリカゲル糸：クロロホルム／メタノ
ール／酢酸５０＋１０＋３　）を使用して２時間後に変
換の程度を調べる。アミノ酸のベンジルエステルがまだ
検出される場合には、さらに酸無水物２０−およびトリ
エチルアミン５〇−を加える。この混合物を室温で数時
間（心臓な場合には一夜）放置し、その反応混合物を真
空下で蒸発させ、全量約１ｔになるまでメチレンクロリ
ド（５００ｙｄ）で希釈し、これを硫酸水素カリウム／
硫酸カリウム溶液（水１を中値酸水素カリウム５０　ｆ
　）　ＩＸ’５Ｄ　Ｏｍｇで、そして水性５％炭炭酸水
ナナトリウム溶液Ｘ　５００ｍｌで抽出する。有機相を
固体状硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、厚さ２〜６副のシ
リカゲルの層に通シて濾過する。これをメチレンクロリ
ドまたは酢酸エチル２５０艷で洗浄し、そしてほとんど
無色の溶出液を蒸発させる。収率、理論値の８５〜９５
チ。生成物の収率および純度を調べるために上記の方法
（メタノール／　Ｐｄ／Ｃ）にＪ：＃）接触的にベンジ
ル基を除去することができる。反応生成物でおる（Ｓ）
　−Ｎ　−、（１−カルボエトキシ−６−フェニルプロ
ビル）アラニル−２−アザビシクロ［５，３，ＣＩ］オ
クタン−６−カルボン酸をエーテルから結晶化させる。

収率８０〜９０％（ベンジ／Ｉ／（Ｓ）−アザビシクロ
［３，３，０〕オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩
に基づいて）。ｍ、ｐ、　１０９℃、〔α］、＝＋１５
．８°（Ｃ＝１、メタノール）。

実施例２　二相法 にンジル（ｓ、ｓ、ｓ）−アザビシクロＣ３，３，０］
オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩２８．２ｆおよ
ヒ（Ｓ）−Ｎ−（カルボエトキシ−３−７エールー１−
プロピル）アラニン２９５ｔを水１５〇−およびメチレ
ンクロリド１００蛇の混合物にＭ濁する。急激に攪拌し
ながら水１５０ｔｎｌ中炭酸カリウム７０ｆ（または当
量の炭酸ナトリウム）の溶液を、そして同時にメチレン
クロリド中メチルエチルホスフィン酸無水物の２５％溶
液約１５０−または別の濃度のＭＦｉＰＡの対応する量
を徐々に加える。そのｐＨを９〜１ｏにすべきであり、
添加は約２時間で完了する。さらに２時間後に有機相中
にアミノ酸のベンジルエステルが存在しないことを薄層
クロマトグラフィーで確認することによシ反応の完結を
調べる。その混合物をさらにメチレンクロリド２５０ｆ
ＩＬｌで希釈し、そして水相を分離する。

有機相を１ｔあたり硫酸水素カリウム５６１お工び硫酸
カリウム１００ｔを含む水性溶液１ＸｉＯＯ１ｎｔで、
そしてつぎに炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウムの５
％水性浴液ｌＸ２５０ｒｎｔで抽出する。有機相を固体
状硫酸ナトリウム１゜２で乾燥し、ついで真空下で蒸発
させる。残留する無色油状物は実施例１に示されたよう
にしてさらに処理することができる。結晶性の最終生成
物の収率は８０〜９０％である。この方法で得られた最
終化＆物の物理的データは実施例１で得られた生成物の
それと一致しておフ、そして前者は特に高純度であるこ
とを特徴とする。

［ＴＬＣ：既成のシリカゲルプレート＜Ｍｗｐ、ｃＫＡ
Ｇ　）ＳｉＯ２−６０；クロロホルム／メタノール／酢
酸５０：１０：５（■：Ｖ）］。

また自動滴定装置を使用して一定のｐ）１で塩基の添加
を行うこともできる。

実施例３　二相法 ベンジル［Ｓ、Ｓ、Ｓｌ−オクタヒドロインドール−２
−カルボキシレート塩酸塩２９．　Ｏｆおよび（Ｓ）　
−Ｎ　−３−フェニル−１−カルボエトキシプロビルア
ラニン２９５ｔを水２００−およびメチレンクロリド１
００−の混合物に懸濁する。

急激に攪拌しなから水１５０−中炭酸カリウム７０ｔ（
または当せの炭酸ナトリウムンの溶液を、そして同時に
メチレンクロリド中メチルエチルホスフィン酸無水物の
２５％溶液１５０ｍＡを徐々に加える。そのｐＨを９〜
１ｏにすべきであり、３−メチルテトラヒドロビランを
有機溶媒として使用する場合にはその操作をｐＨ７〜９
で行うことができる。添加は約２時間で完了する。さら
に２時間後に有様相中にアミノ酸０ベア　シ／ｌ／　エ
ステルが存在しないことを薄層クロマトグラフィーで確
認することにニジ反応の完結を肌べろ。この混合物をさ
らにメチレンクロリド２５０ｍ７！で希釈し、セして水
相を分離する◇有機相を１Ｌあたシ硫酸水素カリウム５
０Ｆおよび硫酸カリウム１００２を含む水性浴液１×１
００−で、そしてつぎに炭酸水素す）　ＩＪウム／炭酸
ナトリウムの５％水性溶液ｌＸ２５０−で抽出する。有
機相を固体状硫酸ナトリウム１０ｔで乾燥し、つぎに真
空下で蒸発させる。残留する無色油状物を実施例１と同
様にしてさらに処理することができる。

このようにして得られた生成物を塩酸で結晶性の［Ｓ、
Ｓ、Ｅｌ、Ｓ、Ｓｌ　−Ｎ　−（（１−カルボエトキシ
−６−フェニルプロピル）アラニル〕オクタヒドロイン
ドール−２−カルボン酸塩酸塩に変換する。その物理デ
ータは文献から知られているデータと一致する。

特許出願人　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト代　
埋　人　弁理士　山　下　島ＩＡ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式■ ＯＲ１Ｃ００Ｒ２ （ただし式中、ｎ、　Ｒ，Ｒ’およびＲ２は下記に定義
   される意味を有する）の化合物を弐■７　Ｒ９ （ただし式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は同一また
   は異なシてアル中ルお工び／またはアラルキルを表わす
   ）のホスフィン酸無水物の存在下で弐■ （ただし式中　Ｒ５、Ｒ４およびＲ５は下記に定義され
   る意味を有する）の化合物と反応させ、追白な場合には
   他の官能基を保護するために導入された基を脱離し、そ
   して追白な場合にはそれ自体知られた方法で遊離のカル
   ボキシル基をエステル化することからなる、式Ｉ〔ただ
   し式中、ｎは１または２で必り、Ｒは水素、１〜８個の
   炭素原子を有し場合によジ置換された脂肪族基、３〜９
   個の炭素原子を有し場合により置換された脂環式基、６
   〜１２個の炭素原子を有し場合によりを換された芳香族
   基、７〜１４個の炭素原子を有し場合によジ置換された
   芳香脂肪族基、７〜１４個の炭素原子を有し場合によジ
   置換された脂環式−脂肪族基を表わすか、または基ＯＲ
   ａまたは５Ｒａ（７ｃだし式中　Ｒ５Ｌは１〜４個の炭
   素原子を有し場合によ）置換された脂肪族基、６〜１２
   個の炭素原子を有し場合により置換された芳香族基また
   は５〜１２個の環原子を有し場合に、ｌニジ置換された
   複素環式芳香族基を表わす）を表わし、Ｒ１は水素、１
   〜６個の炭素原子を有し場合によジ置換された脂肪族基
   、５〜９個の炭素原子を有し場合によジ置換された脂環
   式基、４〜１６個の炭素原子を有し場合により置換され
   た脂環式−脂肪族基、６〜１２個の炭素原子を有し場合
   によジ置換された芳香族基、７〜１６個の炭素原子を有
   し場合によジ置換された芳香脂肪族基、５〜１２個の環
   原子を有し場合により置換された複素環式芳香族基、ま
   たは天然に存在するα−アミノ酸の、必要な場合には保
   護された側鎖な衣わし、Ｒ２およびＲ６は同一または異
   なシて水素、１〜６個の炭素原子を有し場合によジ置換
   された脂肪族基、３〜９個の炭素原子を有し場合によジ
   置換された脂環式基、６〜１２個の炭素原子を有し場合
   によジ置換された芳香族基、または７〜１６個の炭素原
   子を有し場合によジ置換された芳香脂肪族基を表わし、
   そしてＲ４およびＲ５はそれらと結合している原子と一
   緒になって５〜１５個の炭素原子を有する単環性、次項
   性または二環性の複索環系を形成する〕の化合物の製造
   法。 ２）式１（＆だし式中、Ｒ４およびＲ５はそれらと結合
   している原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン
   、テトラヒドロイソキノリン、デカヒトロインキノリン
   、オクタヒドロインドール、オクタヒドロシクロペンタ
   ［ｂ）ピロール、２−アザビシクロＣ２，２，２］オク
   タン、２−アザビシクロＣ２，２，１）へブタン、２−
   アザスピロ［４，５］テカン、２−アザスピロ［４，４
   ］ノナン、スピロ〔（ビシクロ［２，２，１３へブタン
   −２，６−ピロリジン〕、スピロ〔（ビシクロＣ２，２
   ，２１オクタン−２，３ピロリジン〕、２−アザトリシ
   クロ［４，３，０，１６，９）−デカン、デカヒドロシ
   クロへブタン［ｂ）ピロール、オクタヒドロイソインド
   ール、オクタヒドロシクロペンタ［０］ビロー／’　、
   ２ｒ５ｅ３ａ、４ａ５，７ａ−ヘキサヒドロインドール
   、テトラヒドロチアゾールおよび２−アザビシクロ（’
   ３．１．Ｑ）ヘキサンからなる群中の、場合によジ置換
   された糸を表わす）の化合物が製造される、特許請求の
   範囲第１項記載の方法。 ６）式ｌ〔ただし式中、ｎは１または２であυ、Ｒは水
   素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の
   炭素原子を有するアルケニル、３〜９個の炭素原子を有
   するシクロアルキル、６〜１２個の炭素原子を有するア
   リール（それはく０１〜Ｃ４）−アルキル、（ＣＩ−０
   ４）　−アルコキシ、ヒドロキシル、へロゲン、ニトロ
   、アミノ、アミノメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルア
   ミノ、ジー（Ｃ１〜ｃ４）−アルキルアミノ、（０１〜
   Ｃ４）−アシルアミノ好ましくは（Ｃ１〜Ｃ４）−アル
   カノイルアミノ、メチレンジオキシ、カルボキシル、シ
   アノおよび／またはスルファそイルによシモノ置換され
   ているか、ジ置換されているか、またはトリ置換されて
   いてもよい）、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
   、６〜１２個の炭素原子を有するアリールオキシ（それ
   は了り−ルに対して上記に記載されたように置換されて
   いてもよい）、それぞれ５〜７個または８〜１０個の環
   原子を有し、これらの環原子のうちの１個または２個が
   硫黄または酸素原子であシ、そして／または１〜４個の
   ＠原子が窒素である単環性または双環性のへテロアリー
   ルオキシ（それは了り−ルに対して上記に記載されたよ
   うに置換されていてもよい）、アミノ−（０１〜Ｃａ）
   −アルキル、（０１〜Ｃ４）−アルカノイルアミノ−（
   ＣＩＡ−Ｃ４）−アルキル、（０７〜Ｃ１６）−アロイ
   ルアミノ−（０１〜Ｃ４）−アルキル、（ＣＩ＜４）−
   アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキ
   ル、（Ｃ６〜Ｃｌ２）−アリール−（０１〜Ｃ４ンーア
   ルコキシ力ルポニルアミノー（０１−０４）−アルキル
   、（Ｃ６〜Ｃｌ２）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アル
   キルアミ／　−（０１−０４）−アルキル、（０１〜Ｃ
   ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ジ
   ー（０１〜Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃｊ−Ｃ４）−
   アルキル、グアニジノ−（ａｌ−Ｃ４）−アルキル、イ
   ミダゾリル、インドリル、（０１〜Ｃ４）−フルキルチ
   オ、（ＣＩ−０４）−−アルキルチオ−（０１〜Ｃ４）
   　−７＃　＊ル、（０６〜Ｃｌ２）−アリールチオ−Ｃ
   Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル（それはアリールに対して上記
   に記載されたように、そのアリール部分において置換さ
   れていてもよい）、（Ｃ６〜Ｃｌ２）−アリール−（０
   １〜Ｃ４）−アルキルチオ（それは了り−ルに対して上
   記に記載されたようにそのアリール部分において置換さ
   れていてもよい）、カルボキシ−（０１〜Ｃ４）−アル
   キル、カルボキシル、カルバモイル、カルバモイル−（
   ０１〜Ｃ４）−アルキル、（０１〜Ｃ４）−アルコキシ
   力ルボニル−（０１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ（ＳｍＣ
   ｌ２）−アリールオキシ−（０１〜Ｃ４）−アルキル（
   それはアリールに対して上記に記載されたように、その
   アリール部分において置換されていてもよい）、または
   （Ｃ６〜Ｃｌ２）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコ
   キシ（それはアリールに対して上記に記載されたように
   、そのアリール部分において置換されていてもよい）を
   表わし、Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原子を有するアル
   キル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６
   個の炭素原子を有するアルキニル、６〜９個の炭素原子
   を有するシクロアルキル、５〜９個の炭素原子を有する
   シクロアルキルＡ／、（０３〜Ｃ９）−シクロアルキル
   −（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃｓ−Ｃ９）−シクロ
   アルケニル−（ｃ１〜ｃ’４）−アルキル、６〜１２個
   の炭素原子を有し場合により部分的に水素添加されたア
   リール（それはＨに対して上記に記載されたように置換
   されていてもよい）、（Ｃ（ＳｍＣｌ２）−アリール−
   （０１〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ７−０１ｓ　）−
   アロイル（ｃｌまたはＣ２）アルキル（それらは両方と
   も前記のアリールと同様に置換されていてもよい）、そ
   れぞれ５〜７個または８〜１０個の環原子を有し、これ
   らの環原子のうちの１偏重たは２個は硫黄または酸素原
   子で必シ、そして／または１〜４個の環原子は窯素原子
   であるような単環性または双環性の、場合によ９部分的
   に水素離別されたヘテロアリール（それは前記のアリー
   ルと同様に置換されていてもよい）、または天然に存在
   するα−アミノ酸Ｒ１−ＣＨ（Ｎｆ（２）　−ＣＯＯＨ
   Ｏ場合にニジ保護された側鎖を表わし、Ｒ２およびＲ５
   は同一または異なシて、水素、１〜６個の炭素原子を有
   するアルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル
   、ジー（０１〜Ｃ４）−アルキルアミノ−（０１〜Ｃ４
   ）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルカノイルオキシ−
   （０１〜Ｃ４）−アルキル、（０１〜Ｃ６）−アルコキ
   シカルボニルオキシ−（０１〜Ｃ４）　−アルキル、（
   Ｃ７〜Ｃ１３）−アロイルオキシ−（０１〜Ｃ４）−ア
   ルキル、（Ｃ＜ｌ〜Ｃｌ２）−アリールオキシカルボニ
   ルオキシ−（０１〜Ｃ４）−アルキル、６〜１２個の炭
   素原子を有する了り−ル、（０６〜Ｃｌ２）−アリール
   −（ＣＩ−０４）−アルキル、（０３〜Ｃ９）−シクロ
   アルキルまたは（Ｃｘ−０９）−シクロアルキル−（Ｃ
   １〜Ｃ４）−アルキルを表わし、そしてＲ４およびＲ５
   は上記の意味を有し、そして適当な場合には基Ｒ−Ｒ５
   に存在する遊離のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ
   ル、カルボキシル、メルカプトおよび／またはグアニジ
   ノ基は反応の間それ自体知られた方法で保睦されている
   〕の化合物が製造される、特許請求の範ｖｆｉ第１また
   は２項記載の方法。 ４）エチルメチルホスフィン酸無水物の存在下で行われ
   る、特許請求の範囲第１ないし３項のいずれかの項に記
   載の方法。 ５）その反応が不活性有機溶媒中第３級有機アミンの存
   在下で行われる、特許請求の範囲第１ないし４項のいず
   れかの項に記載の方法。 ６）エチルメチルホスフィン酸無水物との反応が水性無
   機塩基（ｐＨ７〜１０）および水非混和性であるかまた
   は限定された程度でのみ水混和性である有機溶媒たとえ
   ばメチレンクロリド、酢酸エチルまたは３−メチルテト
   ラヒドロビランを使用する２相中で行われる、特許請求
   の範囲第１ないし４項のいずれかの項に記載の方法。 ７）ベンジ／Ｉ／　［８，ｓ、Ｓ、Ｓ、Ｓ）　−Ｎ　−
   Ｃ（１−カルボエトキシ−５−フェニルプロピル）ア２
   ニル〕オクタヒドロインドール−２−カルボキシレート
   が製造される、特許請求の範囲第１ないし６項のいずれ
   かの項に記載の方法。 ８）ベンジ／Ｉ／Ｎ　−（（１（８）−カルボエトキシ
   −３−フェニルプロピル）−（ｓ）−７うニル〕−３ａ
   Ｒ，７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−（Ｅｌ）−
   カルボキシレートが製造される、特許請求の範囲第１な
   いし６項のいずれかの項に記載の方法。 ９）ベンジル［ｓ、ｓ、ｓ、ｓ、ｓ：ｌ　−Ｎ　−１：
   　（１−カルボエトキシ−６−フェニルプロピル）アラ
   ニル〕デカヒドロイソキノリン−６−カル、１（キシレ
   ートが製造される、特許請求の範囲第１ないし６項のい
   ずれかの項に記載の方法。 １０）ベンジル（ｓ、ｓ、ｓ）−Ｎ　−〔（１−カルボ
   エトキシ−３−フェニルプロピル）−アラニル〕テトラ
   ヒドロイソキノリン−６−カルボキシレートが製造され
   る、特許請求の範囲第１ないし６項のいずれかの項に記
   載の方法。 １１）第６級ブチルエステルが対応するベンジルエステ
   ルの代わりに製造される、特許請求の範囲第７ないし１
   ０項のいずれかの項に記載の方法。 １２）その反応が水性無機塩基および水非混和性でおる
   かまたは限定された程度でのみ水混和性でおる有機溶媒
   を使用して２相中で行われ、その際にｐＨ制御自動滴定
   装置を使用して塩基の添加が行われる、４１に許請求の
   範ｖＩｉ第１ないし４項のいずれかの項に記載の方法。