JPH0798835B2 - Ｎ―アルキル化されたジペプチドの製造法 - Google Patents

Ｎ―アルキル化されたジペプチドの製造法

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JPH0798835B2
JPH0798835B2 JP59191868A JP19186884A JPH0798835B2 JP H0798835 B2 JPH0798835 B2 JP H0798835B2 JP 59191868 A JP59191868 A JP 59191868A JP 19186884 A JP19186884 A JP 19186884A JP H0798835 B2 JPH0798835 B2 JP H0798835B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07K—PEPTIDES
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    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式II （ただし式中、ｎ、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は下記に定義され
る意味を有し、そして式中のアミノ基−NH−は保護され
ていない）の化合物を式III （ただし式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は同一または異
なりてアルキルおよび／またはアラルキルを表わす）の
ホスフイン酸無水物の少なくとも１種の存在下で式IV （ただし式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は下記に定義される
意味を有する）の化合物と反応させ、適当な場合には他
の官能基を保護するために導入された基を脱離し、そし
て適当な場合にはそれ自体知られた方法で遊離のカルボ
キシル基をエステル化することからなる、式Ｉ 〔ただし式中、ｎは１または２であり、Ｒは水素、１〜
８個の炭素原子を有し場合により置換された脂肪族基、
３〜９個の炭素原子を有し場合により置換された脂環式
基、６〜12個の炭素原子を有し場合により置換された芳
香族基、７〜14個の炭素原子を有し場合により置換され
た芳香脂肪族基、７〜14個の炭素原子を有し場合により
置換された脂環式−脂肪族基を表わすか、または基ORa
またはSRa（ただし式中、Ｒaは１〜４個の炭素原子を有
し場合により置換された脂肪族基、６〜12個の炭素原子
を有し場合により置換された芳香族基、または５〜12個
の環原子を有し場合により置換された複素環式芳香族基
を表わす）を表わし、Ｒ1は水素、１〜６個の炭素原子
を有し場合により置換された脂肪族基、３〜９個の炭素
原子を有し場合により置換された脂環式基、４〜13個の
炭素原子を有し場合により置換された脂環式−脂肪族
基、６〜12個の炭素原子を有し場合により置換された芳
香族基、７〜16個の炭素原子を有し場合により置換され
た芳香脂肪族基、５〜12個の環原子を有し場合により置
換された複素環式芳香族基、または上記に含まれていな
いなら天然に存在するα−アミノ酸の、適当な場合には
保護された側鎖を表わし、Ｒ2およびＲ3は同一または異
なりて水素、１〜６個の炭素原子を有し場合により置換
された脂肪族基、３〜９個の炭素原子を有し場合により
置換された脂環式基、６〜12個の炭素原子を有し場合に
より置換された芳香族基、または７〜16個の炭素原子を
有し場合により置換された芳香脂肪族基を表わし、そし
てＲ4およびＲ5はそれらと結合している原子と一緒にな
つて、ピロリジン（Ａ）、テトラヒドロイソキノリン
（Ｂ）、デカヒドロイソキノリン（Ｃ）、オクタヒドロ
インドール（Ｄ）、オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピ
ロール（Ｅ）からなる群中の、場合により置換された系
を表わす〕の化合物の製造方法に関する。適当な場合に
は上記複素環はすべて置換されていてもよい。しかしな
がら置換されていない系が好ましい。
適当な環状アミノ酸エステルはつぎの構造式を有する。
カルボキサミドおよびペプチド結合を製造するためには
多数の方法が知られている〔たとえばHouben-Weyl氏著
「Methoden der Organischen Chemie（有機化学の方
法）」第XV巻第II部第１〜364頁および「Angew.Chemi
e」第92巻第129頁（1980年）を参照されたい〕。これら
すべての方法はペプチドの合成に必要な基準（すなわち
ラセミ化しないこと、高収率を与えるための簡単で穏和
な操作、およびできるだけ危険性のない入手しやすい出
発物質）を満たすことをねらいとしているが、その成果
は一定しない。
COOH基を含む化合物をジアルキルホスフイン酸無水物の
存在下で遊離のNH2基を含む化合物と反応させることに
よりカルボキサミド基を含む化合物を製造する方法はヨ
ーロツパ特許第A56,618号明細書において知られてい
る。
式IIおよびIVの化合物から式Ｉの化合物を製造するため
の現在までに知られている方法（たとえばDMFまたはア
セトニトリルを溶媒として使用するHOBt-DCCI法）にお
ける収率は現在まで50〜75％である。
DCCI法の場合生成するジシクロヘキシル尿素を完全に除
去するのに困難を伴い、さらにカルボジイミドに対する
重篤なアレルギーが知られている。他の試薬たとえば燐
酸の他の無水物はHOBt法に取つて代わるのに大体適当で
あるが、その目的は（たとえば式IIの化合物における保
護されていない第２級アミノ基との）副反応を防止する
ために反応性の高い試薬の使用を避けることである。
本発明の方法は上記の条件を使用して式Ｉの化合物を経
済的に合成するための新規な方法を示すものである。本
発明の方法により式IIの化合物を穏和な条件下で式IVの
化合物と反応させて好収率で式Ｉの化合物を得ることが
できる。この方法が式IIの化合物または最終生成物に含
まれる保護されていない第２級アミノ基において副反応
の生起を含まないことは驚くべきことである。
官能基を保護するために導入された基はその後で通常の
方法により除去される。
式III〔ただし式中、Ｒ6〜Ｒ9は（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキ
ルおよび／または（Ｃ7〜Ｃ10）−アラルキル（たとえ
ばベンジル）を表わす〕のホスフイン酸無水物が好まし
い。さらに両方の燐原子が同一の置換基を有するような
酸無水物が好ましい。
本発明の範囲内では式III（ただし式中、Ｒ6〜Ｒ9はそ
れぞれ低級アルキル好ましくは１〜４個の炭素原子を有
するアルキルである）の酸無水物が特に適当である。
本発明により使用されるホスフイン酸無水物は無色の液
体である。それらは室温で安定であり、そして減圧下で
分解することなく蒸留できる。それら（Ｃ1〜Ｃ3−アル
キル化合物）は大抵の溶媒特に資質溶媒たとえばクロロ
ホルムまたはメチレンクロリドに可溶性であるが、極性
溶媒たとえばDMF、DMAおよび水にも可溶性である。水中
では徐々に分解が生起する。
記載することができるジアルキルホスフイン酸無水物の
例はメチルプロピルホスフイン酸無水物、メチルブチル
ホスフイン酸無水物、ジエチルホスフイン酸無水物、ジ
−ｎ−プロピルホスフイン酸無水物およびジ−ｎ−ブチ
ルホスフイン酸無水物特にメチルエチルホスフイン酸無
水物である。
ジアルキルホスフイン酸無水物はそれ自体知られた方法
で、たとえばジアルキルホスフイニルクロリドをアルキ
ルジアルキルホスフイネートと150〜160℃で反応させる
ことにより製造できる（Houben-Weyl氏著「Methoden de
r Organischen Chemie」G.Thieme社発行、1963年、第XI
I巻第266頁およびそれ以降を参照）。ジアルキルホスフ
イン酸、それらの塩またはそれらのエステルをホスゲン
と反応させる方法は特に好ましい（ドイツ特許第2,129,
583号明細書およびドイツ特許出願公開公報第2,225,545
号参照）。
好ましい態様は式Ｉ〔ただし式中、ｎは１または２であ
り、Ｒは水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、
２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、３〜９個の炭
素原子を有するシクロアルキル、６〜12個の炭素原子を
有するアリール（それは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニト
ロ、アミノ、アミノメチル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルア
ミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アシルアミノ好ましくは（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルカノイルアミノ、メチレンジオキシ、カル
ボキシル、シアノおよび／またはスルフアモイルにより
モノ置換されているか、ジ置換されているか、またはト
リ置換されていてもよい）、１〜４個の炭素原子を有す
るアルコキシ、６〜12個の炭素原子を有するアリールオ
キシ（それはアリールに対して上記に記載されたように
置換されていてもよい）、それぞれ５〜７個または８〜
10個の環原子を有し、これらの環原子のうちの１個また
は２個が硫黄または酸素原子であり、そして／または１
〜４個の環原子が窒素である単環性または双環性のヘテ
ロアリールオキシ（それはアリールに対して上記に記載
されたように置換されていてもよい）、アミノ−（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノイルアミ
ノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ7〜Ｃ13）−アロイ
ルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ
カルボニルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜
Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミ
ノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、グアニジノ−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、イミダゾリル、インドリル、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル
チオ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリ
ールチオ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル（それはアリールに
対して上記に記載されたようにそのアリール部分におい
て置換されていてもよい）、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオ（それはアリールに対し
て上記に記載されたようにそのアリール部分において置
換されていてもよい）、カルボキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキル、カルボキシル、カルバモイル、カルバモイル−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカ
ルボニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−
アリールオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル（それはアリ
ールに対して上記に記載されたように、そのアリール部
分において置換されていてもよい）、または（Ｃ6〜Ｃ
12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ（それはア
リールに対して上記に記載されたように、そのアリール
部分において置換されていてもよい）を表わし、Ｒ1は
水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個
の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を
有するアルキニル、３〜９個の炭素原子を有するシクロ
アルキル、５〜９個の炭素原子を有するシクロアルケニ
ル、（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアルケニル−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、６〜12個の炭素原子を有し場合によ
り部分的に水素添加されたアリール（それはＲに対して
上記に記載されたように置換されていてもよい）、（Ｃ
6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは
（Ｃ7〜Ｃ13）アロイル（Ｃ1またはＣ2）アルキル（そ
れらは両方とも前記のアリールと同様に置換されていて
もよい）、それぞれ５〜７個または８〜10個の環原子を
有し、これらの環原子のうちの１個または２個は硫黄ま
たは酸素原子であり、そして／または１〜４個の環原子
は窒素原子であるような単環性または双環性の、場合に
より部分的に水素添加されたヘテロアリール（それは前
記のアリールと同様に置換されていてもよい）、または
天然に存在するα−アミノ酸Ｒ1-CH（NH2）−COOHの場
合により保護された側鎖を表わし、Ｒ2およびＲ3は同一
または異なりて、水素、１〜６個の炭素原子を有するア
ルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、ジ−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルカノイルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニルオキ
シ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ7〜Ｃ13）−アロイ
ルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−
アリールオキシカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キル、６〜12個の炭素原子を有するアリール、（Ｃ6〜
Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜
Ｃ9）−シクロアルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロア
ルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルを表わし、そしてＲ4
およびＲ5は上記の意味を有し、そして適当な場合には
基Ｒ〜Ｒ5に存在する遊離のアミノ、アルキルアミノ、
ヒドロキシル、カルボキシル、メルカプトおよび／また
はグアニジノ基は反応の間本来既知の方法で保護されて
いる（たとえば「Kontakte Merck」第3/79巻第14頁およ
びそれ以降、および1/80巻第23頁およびそれ以降を参
照）〕の化合物を製造することからなる。
特に好ましい態様は式Ｉ〔たとし式中、ｎは１または２
であり、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−
アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル、アミノ−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ5）−アシルアミノ
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ7〜Ｃ13）−アロイル
アミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
コキシカルボニルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ
カルボニルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜
Ｃ12）−アリール（それは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、
ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノおよび／またはメチレン
ジオキシによりモノ置換されているか、ジ置換されてい
るかまたはトリ置換されていてもよい）、または３−イ
ンドリル、特にメチル、エチル、シクロヘキシル、第３
級ブトキシカルボニルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、ベンゾイルオキシカルボニルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルまたはフエニル（それはフエニル、（Ｃ1ま
たはＣ2）−アルキル、（Ｃ1またはＣ2）−アルコキ
シ、ヒドロキシル、弗素、塩素、臭素、アミノ、（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ルアミノ、ニトロおよび／またはメチレンジオキシによ
りモノ置換されているかまたはジ置換されているか、ま
たはメトキシの場合にはトリ置換されていてもよい）を
表わし、Ｒ1は水素または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（そ
れは場合によりアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アシルアミノま
たはベンゾイルアミノにより置換されていてもよい）、
（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアル
キル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアルケニル、（Ｃ3〜Ｃ7）
−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜
Ｃ12）−アリールまたは部分的に水素添加されたアリー
ル（それらはそれぞれ（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1
またはＣ2）−アルコキシまたはハロゲンにより置換さ
れていてもよい）、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ7〜Ｃ13）−アロイル−（Ｃ
1〜Ｃ2）−アルキル（それらは両方ともアロイル部分に
おいて前記に定義されたように置換されていてもよ
い）、それぞれ５〜７個または８〜10個の環原子を有
し、これらの環原子のうちの１個または２個は硫黄また
は酸素原子であり、そして／または１〜４個の環原子は
窒素原子であるような単環性または双環性の複素環式
基、または天然に存在する、場合により保護されたα−
アミノ酸の側鎖を表わすが、特に水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−
アルキル、（Ｃ2またはＣ3）−アルケニル、リジンの場
合により保護された側鎖、ベンジル、４−メトキシベン
ジル、４−エトキシベンジル、フエネチル、４−アミノ
ブチルまたはベンゾイルメチルを表わし、Ｒ2およびＲ3
は同一または異なりて、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキ
ル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）−
アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルを表わすが、特に水
素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはベンジルを表わし、
そしてＲ4およびＲ5は上記の意味を有し、そして他の官
能基は反応の間上記と同様に保護されている〕の化合物
を製造することからなる。
特に好ましい方法の例により、式Ｉ〔ただし式中、ｎは
２であり、Ｒはフエニルを表わし、Ｒ1はメチルを表わ
し、Ｒ2およびＲ3は同一または異なりて（Ｃ1〜Ｃ6）−
アルキル基または（Ｃ7〜Ｃ10）−アラルキル基（たと
えばベンジルまたはニトロベンジル）を表わし、そして
Ｒ4およびＲ5は一緒になつて式 （ただし式中、ｍは０または１を表わし、そしてＸは結
合、−CH2-CH2−、−CH2-CH2-CH2−または−CH＝CH-CH2
−を表わし、そしてまたＸとともに形成される６員環は
ベンゼンであつてもよい）の基を表わす〕の化合物が生
成される。
ここにおいて、そして以下においてアリールには好まし
くは場合により置換されたフエニル、ビフエニリルまた
はナフチルが含まれるものと理解される。対応する記載
はアリールから誘導された基たとえばアリールオキシお
よびアリールチオにも当てはまる。アロイルには特にベ
ンゾイルが含まれるものと理解される。脂肪族基は直鎖
または分枝鎖であつてもよい。
それぞれ５〜７個または８〜10個の環原子を有し、これ
らの環原子の１個または２個は硫黄または酸素原子であ
り、そして／またはこれらの環原子の１〜４個は窒素原
子であるような単環性または双環性複素環式基の例には
チエニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、フリル、ピラニル、
ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリ
ル、イソインドリル、インドリル、プリニル、キノリジ
ニル、イソキノリニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、キノキサリニル、キナゾリル、シンノリニル、プテ
リジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリ
ルまたはイソチアゾリルが含まれるものと理解される。
またこれらの基が部分的にかまたは完全に水素添加され
ているものも可能である。
天然に存在するα−アミノ酸はたとえばHouben-Weyl氏
著「Methoden der Organischen Chemie」第XV/1巻およ
びXV/2巻に記載されている。
Ｒ1が保護された、天然に存在するα−アミノ酸の側鎖
たとえば保護されたSer、Thr、Asp、Asn、Glu、Gln、Ar
g、Lys、Hyl、Cys、Orn、Cit、Tyr、Trp、HisまたはHyp
を表わす場合には、それらの保護基は好ましくはペプチ
ド化学において通常使用されているものである（Houben
-Weyl氏著の上記の文献第XV/1およびXV/2巻を参照）。
Ｒ1がリジンの保護された側鎖を表わす場合には、既知
のアミノの保護基特にＺ、Bocまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
ルカノイルが好ましい。チロシンに対するＯ−保護基と
して適当で且つ好ましいのは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル特
にメチルまたはエチルである。
本発明による方法を使用した場合、いずれのキラリテイ
ーの出発化合物を使用したかにより、そのキラリテイー
中心がＳおよび／またはＲ配置である式Ｉの化合物、ま
たはラセミ化合物として存在する式Ｉの化合物が得られ
る。
本発明による方法を使用することによりつぎの化合物が
特に有利に得られる。
Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−プロリンベンジルエステル、 Ｎ−（１−Ｒ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−プロリンベンジルエステル、 Ｎ−（１−R,S−カルボエトキシ−３−フエニル−プロ
ピル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−プロリンベンジルエステ
ル、 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘキシルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−プロリンベンジルエステ
ル、 Ｎ−（１−Ｒ−カルボエトキシ−３−シクロヘキシルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−プロリンベンジルエステ
ル、 Ｎ−（１−R,S−カルボエトキシ−３−シクロヘキシル
プロピル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−プロリンベンジルエス
テル、 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル−プロピ
ル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジル−
Ｓ−プロリン第３級ブチルエステル、 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−チロシル−Ｓ−プロリンベンジルエステル、 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル−プロピ
ル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシル−Ｓ−プロリンベンジ
ルエステル、 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−Ｓ−プロリンベンジ
ルエステル、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シク
ロヘキシルプロピル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｎε−ベンジル−カルボニル−Ｓ−リ
ジル−Ｓ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−Ｓ−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレー
ト、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−3S−デカヒドロイソキノリ
ン−３−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aS,7aS）−オクタヒ
ドロインドール−２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aS,7aS）−オ
クタヒドロインドール−２−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−リジル−（2S,3aS,7aS）−オクタヒドロインドール−
２−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シク
ロヘキシルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｓ−リジル−（2S,3aS,7aS）−オクタヒドロインド
ール−２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシル−（2S,3aS,7a
S）−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレー
ト、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−（2S,3aS,7a
S）−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレー
ト、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−4,4−ジメチ
ルフエニル）−Ｏ−アラニル−（2S,3aS,7aS）−オクタ
ヒドロインドール−２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−〔１−Ｓ−カルボエトキシ−３−（４−フ
ルオロフエニル）プロピル〕−Ｓ−アラニル−（2S,3a
S,7aS）−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレ
ート、 ベンジルＮ−〔１−Ｓ−カルボエトキシ−３−（４−メ
トキシフエニル）プロピル〕−Ｓ−アラニル−（2S,3a
S,7aS）−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレ
ート、 ベンジルＮ−〔１−Ｓ−カルボエトキシ−３−（3,4−
ジメトキシフエニル）プロピル〕−Ｓ−アラニル−（2
S,3aS,7aS）−オクタヒドロインドール−２−カルボキ
シレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロペ
ンチルプロピル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aS,7aS）−オ
クタヒドロインドール−２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aR,7aS）−オクタヒ
ドロインドール−２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aR,7aS）オク
タヒドロインドール−２−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−リジル−（2S,3aR,7aS）−オクタヒドロインドール−
２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−
Ｓ−リジル−（2S,3aR,7aS）−オクタヒドロインドール
−２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−（2S,3aR,7a
S）−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレー
ト、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aR,7aR）−オクタヒ
ドロインドール−２−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−リジル−（2S,3aR,7aR）−オクタヒドロインドール−
２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aR,7aR）−オ
クタヒドロインドール−２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−（2S,3
aR,7aR）−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレ
ート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aS,7aR）−オクタヒ
ドロインドール−２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−（2S,3aS,7a
S）−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレー
ト、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−4,4−ジメチ
ルフエニル）−Ｏ−アラニル−（2S,3aS,7aS）−オクタ
ヒドロインドール−２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−〔１−Ｓ−カルボエトキシ−３−（４−フ
ルオロフエニル）プロピル〕−Ｓ−アラニル−（2S,3a
S,7aS）−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレ
ート、 ベンジルＮ−〔１−Ｓ−カルボエトキシ−３−（４−メ
トキシフエニル）プロピル〕−Ｓ−アラニル−（2S,3a
S,7aS）−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレ
ート、 ベンジルＮ−〔１−Ｓ−カルボエトキシ−３−（3,4−
ジメトキシフエニル）プロピル〕−Ｓ−アラニル−（2
S,3aS,7aS）−オクタヒドロインドール−２−カルボキ
シレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロペ
ンチルプロピル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aS,7aS）−オ
クタヒドロインドール−２−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−リジル−（2S,3aR,6aS）−オクタヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シク
ロヘキシルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｓ−リジル−（2S,3aR,6aS）−オクタヒドロシクロ
ペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−（2S,3aR,6a
S）−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−
カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロペ
ンチルプロピル）−Ｓ−アラニル−２−（2S,3aR,6aS）
−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カル
ボキシレート。
本発明による反応は好ましくは中性または弱アルカリ性
媒質中で行われる。脂肪族または環式脂肪族第３級塩基
たとえばＮ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリ
ン、またはアルキル基１個あたり６個までの炭素原子を
有するトリアルキルアミンを加えることにより媒質のpH
を調節するのが最も簡単である。さらに水性二相系で好
ましく行われる場合、有機塩基の代わりに緩衝系として
作用するアルカリ金属塩たとえば炭酸または燐酸の塩を
使用することができる。
ペプチド合成で通常使用されるすべての不活性溶媒、た
とえばメチレンクロリド、酢酸エチル、クロロホルム、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキ
サンまたはテトラヒドロフランを溶媒として使用するこ
とができる。
また水性の混合溶媒系中でその合成を行うこともでき
る。これらには水および水混和性の有機溶媒の混合物た
とえばジオキサン／水、テトラヒドロフラン／水または
ジメチルホルムアミド／水が含まれるものと理解され
る。驚くべきことは塩基として炭酸ナトリウムまたは炭
酸カリウムを含む二相系たとえばメチレンクロリド／
水、酢酸エチル／水または３−メチルテトラヒドロピラ
ン／水が特に適当である（充分な攪拌が必要である）。
概して室温での反応で満足である。穏和に加温しても不
利な作用を及ぼさない。より高い温度すなわち約50℃以
上ではラセミ化の危険性があり、そしてそれらは不必要
であるので賢明ではない。
本発明によるホスフイン酸無水物は好ましくは過剰で
（形成される結合１モルあたりホスフイン酸無水物約1.
2〜2.5モル）使用される。それらは希釈されていない形
態でかまたは有機溶媒に溶解して反応混合物に滴加する
ことができる。
エチルメチルホスフイン酸無水物は特に適当である。な
ぜならばそれらは水にも有機溶媒にも可溶であり、そし
てそれおよびカルボン酸から形成される混合酸無水物は
室温で望ましい中程度の活性を有するからである。この
化合物は酸無水物のアミノ基との反応が全く認められな
いので「一容器法」において特に有利に使用することが
できる。塩基の存在下反応の板でIIから生成される混合
酸無水物はVIもつばら式IVのアミノ酸エステルと事実上
定量的収率で反応する。
混合酸無水物の活性が中程度であることは少量の熱しか
発生しないので冷却の問題は生起しないという点で工業
的バツチにおいてもう一つの有利な効果を有する。
本発明の方法の特に有利な点は、二相中ですなわち水お
よび水非混和性溶媒または限られた程度でのみ水混和性
である溶媒たとえばメチレンクロリドまたは酢酸エチル
中で反応を行うことができ、そこにおいて反応生成物
（Ｉ）は可溶性であるが出発物質および加えられた他の
試薬（第３級有機塩基の塩、炭酸ナトリウム、ホスフイ
ン酸の塩など）は殆んど溶解しないという事実に基づく
ものである。
その反応はラセミ化を伴わずに（＜２％）生起し、そし
て溶媒および試薬に含まれる水により妨害されない。そ
の反応は実に有機塩基（NEM、トリエチルアミンなど）
または好ましくは無機塩基（たとえば炭酸ナトリウム）
を使用して水中でかまたは二相系で特に有利に行うこと
ができる。
有機または混合有機媒質を使用した場合には、反応が完
結したのちに水性硫酸水素カリウム／硫酸カリウム溶液
（pH2）とともに、そしてつぎに炭酸ナトリウム／炭酸
水素ナトリウム溶液とともに振盪して抽出することによ
り大部分の出発物質および不純物を有機相から除去する
ことができる。有機相を蒸発させたのち得られる生成物
は油状物として残留し、そしてこれらはたとえば水素添
加（たとえばＲ3がベンジルまたはニトロベンジルの場
合）または酸処理（たとえばＲ3が第３級ブチルの場
合）により生物学的に活性な物質に変換される。
式Ｉの化合物はアンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害
剤であるか、またはこの種の阻害剤を製造する際の中間
体であり、そしてそれらは種々の原因による高血圧を制
御するために使用することができる。この型の化合物は
たとえば米国特許第4,344,949号、米国特許第4,374,847
号、米国特許第4,350,704号各明細書、ヨーロツパ特許
第A50,800号、ヨーロツパ特許第A31,741号、ヨーロツパ
特許第A51,020号、ヨーロツパ特許第A49,658号、ヨーロ
ツパ特許第A49,605号、ヨーロツパ特許第A29,488号、ヨ
ーロツパ特許第A46,953号およびヨーロツパ特許第A52,8
70号各明細書により知られている。つぎのドイツ特許出
願第P3,226,768.1号、同第P3,151,690.4号、同第P3,21
0,496.0号、同第P3,211,397.8号、同第P3,211,676.4
号、同第P3,227,055.0号、同第P3,242,151.6号、同第P
3,246,503.3号および同第P3,246,757.5号各明細書もま
たこれらに関係している。
本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明するが、本発明はそれらにより限定されるも
のではない。
実施例１ 均質法 ベンジルS,S,S−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−
カルボキシレート塩酸塩85gおよびS,N−（１−カルボエ
キトシ−３−フエニルプロピル）アラニン88gをメチレ
ンクロリド500mlに懸濁する。エチルメチルホスフイン
酸無水物（メチレンクロリド中50％溶液の形態で）120m
lおよびトリエチルアミン200mlを攪拌しながら１時間以
内で加える。薄層クロマトグラフイー（シリカゲル系：
クロロホルム／メタノール／酢酸50＋10＋３）を使用し
て２時間後に変換の程度を調べる。アミノ酸のベンジル
エステルがまだ検出される場合には、さらに酸無水物20
mlおよびトリエチルアミン50mlを加える。この混合物を
室温で数時間（必要な場合には一夜）放置し、その反応
混合物を真空下で蒸発させ、全量約１になるまでメチ
レンクロリド（500ml）で希釈し、これを硫酸水素カリ
ウム／硫酸カリウム溶液（水１中硫酸水素カリウム50
g）１×500mlで、そして水性５％炭酸水素ナトリウム溶
液２×500mlで抽出する。有機相を固体状硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、厚さ２〜3cmのシリカゲルの層に通して
過する。これをメチレンクロリドまたは酢酸エチル250m
lで洗浄し、そしてほとんど無色の溶出液を蒸発させ
る。収率、理論値の85〜95％。生成物の収率および純度
を調べるために上記の方法（メタノール/Pd/C）により
接触的にベンジル基を除去することができる。反応生成
物である（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）アラニル−２−アザビシクロ〔3.3.0〕
オクタン−３−カルボン酸をエーテルから結晶化させ
る。収率80〜90％（ベンジル（Ｓ）−アザビシクロ〔3.
3.0〕オクタン−３−カルボキシレート塩酸塩に基づい
て）。m.p.109℃、▲〔α〕24 D▼＝＋15.8°（ｃ＝１、
メタノール）。
実施例２ 二相法 ベンジル（S,S,S）−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
３−カルボキシレート塩酸塩28.2gおよび（Ｓ）−Ｎ−
（カルボエトキシ−３−フエニル−１−プロピル）アラ
ニン29.5gを水150mlおよびメチレンクロリド100mlの混
合物に懸濁する。急激に攪拌しながら水150ml中炭酸カ
リウム70g（または当量の炭酸ナトリウム）の溶液を、
そして同時にメチレンクロリド中メチルエチルホスフイ
ン酸無水物の25％溶液約150mlまたは別の濃度のMEPAの
対応する量を徐々に加える。そのpHを９〜10にすべきで
あり、添加は約２時間で完了する。さらに２時間後に有
機相中にアミノ酸のベンジルエステルが存在しないこと
を薄層クロマトグラフイーで確認することにより反応の
完結を調べる。その混合物をさらにメチレンクロリド25
0mlで希釈し、そして水相を分離する。
有機相を１あたり硫酸水素カリウム50gおよび硫酸カ
リウム100gを含む水性溶液１×100mlで、そしてつぎに
炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウムの５％水性溶液１
×250mlで抽出する。有機相を固体状硫酸ナトリウム10g
で乾燥し、ついで真空下で蒸発させる。残留する無色油
状物は実施例１に示されたようにしてさらに処理するこ
とができる。結晶性の最終生成物の収率は80〜90％であ
る。この方法で得られた最終生成物の物理的データは実
施例１で得られた生成物のそれと一致しており、そして
前者は特に高純度であることを特徴とする。〔TLC:既成
のシリカゲルプレート（MERCK AG）SiO2-60;クロロホル
ム／メタノール／酢酸50:10:5（V:V）〕。
また自動滴定装置を使用して一定のpHで塩基の添加を行
うこともできる。
実施例３ 二相法 ベンジル〔S,S,S〕−オクタヒドロインドール−２−カ
ルボキシレート塩酸塩29.0gおよび（Ｓ）−Ｎ−３−フ
エニル−１−カルボエトキシブロピルアラニン29.5gを
水200mlおよびメチレンクロリド100mlの混合物に懸濁す
る。急激に攪拌しながら水150ml中炭酸カリウム70g（ま
たは当量の炭酸ナウリム）の溶液を、そして同時にメチ
レンクロリド中メチルエチルホスフイン酸無水物の25％
溶液150mlを徐々に加える。そのpHを９〜10にすべきで
あり、３−メチルテトラヒドロピランを有機溶媒として
使用する場合にはその操作をpH7〜９で行うことができ
る。添加は約２時間で完了する。さらに２時間後に有機
相中にアミノ酸のベンジルエステルが存在しないことを
薄層クロマトグラフイーで確認することにより反応の完
結を調べる。この混合物をさらにメチレンクロリド250m
lで希釈し、そして水相を分離する。
有機相を１あたり硫酸水素カリウム50gおよび硫酸カ
リウム100gを含む水性溶液１×100mlで、そしてつぎに
炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウムの５％水性溶液１
×250mlで抽出する。有機相を固体状硫酸ナトリウム10g
で乾燥し、つぎに真空下で蒸発させる。残留する無色油
状物を実施例１と同様にしてさらに処理することができ
る。
このようにして得られた生成物を塩酸で結晶性の〔S,S,
S,S,S,〕−Ｎ−〔（１−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）アラニル〕オクタヒドロインドール−２−カ
ルボン酸塩酸塩に変換する。その物理データは文献から
知られているデータと一致する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンスイエルク・ウルバツハ ドイツ連邦共和国デー―6242クロンベルク ／タウヌス．レラヴアンドウシユトラーセ 41 (56)参考文献 特開 昭57−140750（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−112359（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−165355（ＪＰ，Ａ)

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式II （ただし式中、ｎ、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は下記に定義され
    る意味を有し、そして式中のアミノ基−NH−は保護され
    ていない）の化合物を式III （ただし式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は同一または異
    なりてアルキルおよび／またはアラルキルを表わす）の
    ホスフィン酸無水物の少なくとも１種々の存在下で式IV （ただし式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は下記に定義される
    意味を有する）の化合物と反応させることからなる、式
    Ｉ 〔ただし式中、ｎは１または２であり、Ｒは水素、１〜
    ８個の炭素原子を有し場合により置換された脂肪族基、
    ３〜９個の炭素原子を有し場合により置換された脂環式
    基、６〜12個の炭素原子を有し場合により置換された芳
    香族基、７〜14個の炭素原子を有し場合により置換され
    た芳香脂肪族基、７〜14個の炭素原子を有し場合により
    置換された脂環式−脂肪族基を表わすか、または基ORa
    またはSRa（ただし式中、Ｒaは１〜４個の炭素原子を有
    し場合により置換された脂肪族基、６〜12個の炭素原子
    を有し場合により置換された芳香族基または５〜12個の
    環原子を有し場合により置換された複素環式芳香族基を
    表わす）を表わし、Ｒ1は水素、１〜６個の炭素原子を
    有し場合により置換された脂肪族基、３〜９個の炭素原
    子を有し場合により置換された脂環式基、４〜13個の炭
    素原子を有し場合により置換された脂環式−脂肪族基、
    ６〜12個の炭素原子を有し場合により置換された芳香族
    基、７〜16個の炭素原子を有し場合により置換された芳
    香脂肪族基、５〜12個の環原子を有し場合により置換さ
    れた複素環式芳香族基、または（上記に含まれていない
    なら）天然に存在するα−アミノ酸の、適当な場合には
    保護された側鎖を表わし、Ｒ2およびＲ3は同一または異
    なりて水素、１〜６個の炭素原子を有し場合により置換
    された脂肪族基、３〜９個の炭素原子を有し場合により
    置換された脂環式基、６〜12個の炭素原子を有し場合に
    より置換された芳香族基、または７〜16個の炭素原子を
    有し場合により置換された芳香脂肪族基を表わし、そし
    てＲ4およびＲ5はそれらと結合している原子と一緒にな
    ってピロリジン、テトラヒドロイソキノリン、デカヒド
    ロイソキノリン、オクタヒドロインドールおよびオクタ
    ヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロールからなる群中の、場
    合により置換された系を表わす〕の化合物の製造方法。
  2. 【請求項２】式Ｉ〔ただし式中、ｎは１または２であ
    り、Ｒは水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、
    ２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、３〜９個の炭
    素原子を有するシクロアルキル、６〜12個の炭素原子を
    有するアリール（それは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ
    1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニト
    ロ、アミノ、アミノメチル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルア
    ミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜
    Ｃ4）−アシルアミノ好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカ
    ノイルアミノ、メチレンジオキシ、カルボキシル、シア
    ノおよび／またはスルファモイルによりモノ置換されて
    いるか、ジ置換されているか、またはトリ置換されてい
    てもよい）、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、
    ６〜12個の炭素原子を有するアリールオキシ（それはア
    リールに対して上記に記載されたように置換されていて
    もよい）、それぞれ５〜７個または８〜10個の環原子を
    有し、これらの環原子のうちの１個または２個が硫黄ま
    たは酸素原子であり、そして／または１〜４個の環原子
    が窒素である単環性または双環性のヘテロアリールオキ
    シ（それはアリールに対して上記に記載されたように置
    換されていてもよい）、アミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
    ル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノイルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）
    −アルキル、（Ｃ7〜Ｃ13）−アロイルアミノ−（Ｃ1〜
    Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニ
    ルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−
    アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニルアミノ
    −（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール
    −（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
    キル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−
    アルキル、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ−（Ｃ1
    〜Ｃ4）−アルキル、グアニジノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
    キル、イミダゾリル、インドリル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
    キルチオ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオ−（Ｃ1〜Ｃ4）
    −アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールチオ−（Ｃ1〜Ｃ
    4）−アルキル（それはアリールに対して上記に記載さ
    れたように、そのアリール部分において置換されていて
    もよい）、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−
    アルキルチオ（それはアリールに対して上記に記載され
    たようにそのアリール部分において置換されていてもよ
    い）、カルボキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、カルボキ
    シル、カルバモイル、カルバモイル−（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
    ルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル−（Ｃ1
    〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールオキシ−
    （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル（それはアリールに対して上記
    に記載されたように、そのアリール部分において置換さ
    れていてもよい）、または（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−
    （Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ（それはアリールに対して上
    記に記載されたように、そのアリール部分において置換
    されていてもよい）を表わし、Ｒ1は水素、１〜６個の
    炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有す
    るアルケニル、２〜６個の炭素原子を有するアルキニ
    ル、３〜９個の炭素原子を有するシクロアルキル、５〜
    ９個の炭素原子を有するシクロアルケニル、（Ｃ3〜
    Ｃ9）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
    （Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアルケニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
    キル、６〜12個の炭素原子を有し場合により部分的に水
    素添加されたアリール（それはＲに対して上記に記載さ
    れたように置換されていてもよい）、（Ｃ6〜Ｃ12）−
    アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ7〜
    Ｃ13）−アロイル（Ｃ1またはＣ2）アルキル（それらは
    両方とも前記のアリールと同様に置換されていてもよ
    い）、それぞれ５〜７個または８〜10個の環原子を有
    し、これらの環原子のうちの１個または２個は硫黄また
    は酸素原子であり、そして／または１〜４個の環原子は
    窒素原子であるような単環性または双環性の、場合によ
    り部分的に水素添加されたヘテロアリール（それは前記
    のアリールと同様に置換されていてもよい）、または天
    然に存在するα−アミノ酸Ｒ1-CH（NH2）-COOHの場合に
    より保護された側鎖を表わし、Ｒ2およびＲ3は同一また
    は異なりて、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
    ル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、ジ−（Ｃ
    1〜Ｃ4）−アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
    （Ｃ1〜Ｃ5）−アルカノイルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
    ルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニルオキシ−
    （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ7〜Ｃ13）−アロイルオ
    キシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリ
    ールオキシカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
    ル、６〜12個の炭素原子を有するアリール、（Ｃ6〜Ｃ
    12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜
    Ｃ9）−シクロアルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロア
    ルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルを表わし、そしてＲ4
    およびＲ5は上記の意味を有し、そして適当な場合には
    基Ｒ〜Ｒ5に存在する遊離のアミノ、アルキルアミノ、
    ヒドロキシル、カルボキシル、メルカプトおよび／また
    はグアニジノ基は反応の間それ自体知られた方法で保護
    されている〕の化合物が製造される、特許請求の範囲第
    １項記載の方法。
  3. 【請求項３】エチルメチルホスフィン酸無水物の存在下
    で行われる、特許請求の範囲第１または２項記載の方
    法。
  4. 【請求項４】その反応が不活性有機溶媒中第３級有機ア
    ミンの存在下で行われる、特許請求の範囲第１ないし３
    項のいずれかの項に記載の方法。
  5. 【請求項５】エチルメチルホスフィン酸無水物との反応
    が水性無機塩基（pH7〜10）および水非混和性であるか
    または限定された程度でのみ水混和性である有機溶媒た
    とえばメチレンクロリド、酢酸エチルまたは３−メチル
    テトラヒドロピランを使用する２相中で行われる、特許
    請求の範囲第１ないし３項のいずれかの項に記載の方
    法。
  6. 【請求項６】ベンジル〔S,S,S,S,S〕−Ｎ−〔（１−カ
    ルボエトキシ−３−フェニルプロピル）アラニル〕オク
    タヒドロインドール−２−カルボキシレートが製造され
    る、特許請求の範囲第１ないし５項のいずれかの項に記
    載の方法。
  7. 【請求項７】ベンジルＮ−〔（１（Ｓ）−カルボエトキ
    シ−３−フェニルプロピル）−（Ｓ）−アラニル〕−3a
    R,7aS−オクタヒドロインドール−２−（Ｓ）−カルボ
    キシレートが製造される、特許請求の範囲第１ないし５
    項のいずれかの項に記載の方法。
  8. 【請求項８】ベンジル〔S,S,S,S,S〕−Ｎ−〔（１−カ
    ルボエトキシ−３−フェニルプロピル）アラニル〕デカ
    ヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートが製造され
    る、特許請求の範囲第１ないし５項のいずれかの項に記
    載の方法。
  9. 【請求項９】ベンジル〔S,S,S〕−Ｎ−〔（１−カルボ
    エトキシ−３−フェニルプロピル）−アラニル〕テトラ
    ヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートが製造され
    る、特許請求の範囲第１ないし５項のいずれかの項に記
    載の方法。
  10. 【請求項１０】第３級ブチルエステルが対応するベンジ
    ルエステルの代わりに製造される、特許請求の範囲第６
    ないし９項のいずれかの項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】その反応が水性無機塩基および水非混和
    性であるかまたは限定された程度でのみ水混和性である
    有機溶媒を使用して２相中で行われ、その際にpH制御自
    動滴定装置を使用して塩基の添加が行われる、特許請求
    の範囲第１ないし３項のいずれかの項に記載の方法。
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