DK165982B - Imidazolylguanidinderivater og laegemidler, der indeholder disse forbindelser - Google Patents

Imidazolylguanidinderivater og laegemidler, der indeholder disse forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK165982B
DK165982B DK472887A DK472887A DK165982B DK 165982 B DK165982 B DK 165982B DK 472887 A DK472887 A DK 472887A DK 472887 A DK472887 A DK 472887A DK 165982 B DK165982 B DK 165982B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
propyl
compound
acid
difluorophenyl
Prior art date
Application number
DK472887A
Other languages
English (en)
Other versions
DK165982C (da
DK472887D0 (da
DK472887A (da
Inventor
Armin Buschauer
Helmut Schickaneder
Peter Moersdorf
Walter Schunack
Gert Baumann
Kurt-Henning Ahrens
Original Assignee
Heumann Pharma Gmbh & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Heumann Pharma Gmbh & Co filed Critical Heumann Pharma Gmbh & Co
Publication of DK472887D0 publication Critical patent/DK472887D0/da
Publication of DK472887A publication Critical patent/DK472887A/da
Publication of DK165982B publication Critical patent/DK165982B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165982C publication Critical patent/DK165982C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

i
DK 165982B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte imidazolylgu-anidinderivater, som på grund af deres agonistiske virkning på histamin-l·^-receptorer samt til dels på grund af deres yderligere H^-antagonistiske receptoraktivitet ved sygdomme i hjer-5 tet, kan anvendes ved bestemte former af hypertoni samt ved arterielle tillukningssygdomme. Histamin udløser som specifik stimulator af H2-receptorerne negative, delvis dødelige virkninger i form af bronchospasma og anaphylakti sk chock, der skyldes dets Hi-agoni stiske virkning, så at histaminets tera-10 peutiske udnyttelse ved behandling af de nævnte sygdomme ikke er muligt.
Opfindelsens formål er derfor at kompensere for de ufordelagtige virkninger af histamin og at frembringe bedre og mere se-15 lektivt virkende H2~agonister, hvorhos man kan undgå de ved en Hi-agoni sti sk virkningskomponent betingede skadelige bivirkninger, eventuelt ved en yderligere H^-antagonistisk virkningsprofil.
20 Opfindelsen angår derfor imidazolylguanidinderivater, som er ejendommelige ved, at de har den almene formel I
,-v R NH / ^ /T\ I 11 / ^ 25 (' ;-CH-CH2-CH2-NH-C-NH-CH2-CH2-CH2-<v | I» hvor R er 3,4-difluorphenyl eller 3,5-dif1uorpheny1, og fysiologisk acceptable salte deraf.
30
Fra PT offentliggørelsesskrift nr. 81.605 kendes en række nært beslægtede forbindelser, der ligeledes har en nyttig histamin-H2-agonistisk og histamin-H^-antagonistisk virkning. Som det fremgår ved sammenligningsforsøg mellem forbindelserne ifølge 35 opfindelsen og en repræsentant for de kendte forbindelser, nemlig forbindelsen ifølge eksempel 96 i PT offentliggørelsesskrift nr. 81.605, N-[3-(5-methyl imidazol-4-yl)-propyl ]-^N' - 2
DK 165982B
(3,3-diphenylpropy1)-guanidin,' er forbindelserne ifølge opfindelsen på overraskende måde væsentligt bedre end de kendte forbindelser, idet de ved akut hjerteinsufficiens forbedrer hjertefunktionen i højere grad end de kendte forbindelser.
5
Forbindelser ifølge opfindelsen med den almene formel I kan for det første fremstilles ved hjælp af følgende to forskellige fremgangsmådevarianter; 10 aj) ved omsætning af en forbindelse med den almene formel II r,—^ R u> 15 ζ Vch-ch2-ch2---nhc-o-^)
hvori R har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse med formel III
20
0(CH > NH
2 3 2 III
ti
H
25 til en forbindelse med den almene formel I.
Omsætningen af reaktanterne sker fortrinsvis i ækvimolære 30 mængder og i et polært opløsningsmiddel, såsom f.eks. en alkohol, såsom methanol, ethanol eller isopropanol, fortrinsvis ethanol, eller i acetonitril, dimethylsulfoxid, di methyl formamid eller pyridin, fortrinsvis i acetonitril, ved temperaturer på fra stuetemperatur til tilbagesvalingstemperatur af det an-35 vendte opløsningsmiddel.
a2) ved omsætning af en forbindelse med formel IV
5 3
DK 165982B
!% Η
med en forbindelse med den almene formel V
10
R
^r^)-CH-CH2-CH2-NH2 V, 15 hvor R har den ovenfor anførte betydning, til en forbindelse med den almene formel t.
De anvendte mængder og opløsningsmidler samt reaktionsbetingelser er de samme, som beskrevet ovenfor i sammenhæng med 20 fremgangsmådevarianten a^) .
Forbindelser ifølge opfindelsen med den almene formel I kan for det andet fremstilles ved hjælp af en af de følgende fire fremgangsmådevar i anter: 25 bj) ved hydrolyse af en forbindelse med den almene formel la N-L(g) 30 Jj ir(<:H,),NH-CNH-CHCH,-?H'V 7 .
.{} 2 w la' ίγ
H
35 hvor R er som defineret ovenfor.
Hydrolysen kan gennemføres surt eller basisk, hvorhos en sur hydrolyse, f.eks. under anvendelse af fortyndet svovlsyre el-
DK 165982 B
4 ler fortyndet saltsyre, især saltsyre, foretrækkes. Hydrolysen gennmeføres ved forhøjet temperatur, fortrinsvis ved tilbagesval ingstemperat ur.
5 b2) ved hydrolyse af en forbindelse med den almene formel VI, N-CN· -—v I! R /Γ\ G'CH A NH-CNH-CH_-CH0-CH-^ ) ^ ^ 2 W VI, iu . n
H
hvor R har den ovenfor anførte betydning, ved hjælp af en syre, eksempelvis fortyndet svovlsyre eller fortyndet salt-15 syre, fortrinsvis saltsyre som anført ovenfor, til en forbindelse med formlen I.
b3) ved omsætning af en forbindelse med den almene formel VII
20
_ R NH
/ \ I ' r Vch-ch2-ch2-nhcsch3 VII,
25 hvori R har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse med formel III
0(CH ) NH 23 2 m-
• H
til en forbindelse med den almene formel I.
Omsætningen finder sted i et polært opløsningsmiddel, såsom pyridin eller acetonitril, fortrinsvis i acetonitril og ved tilbagesvalingstemperatur af det anvendte opløsningsmiddel.
35
DK 165982 B
5
b*) ved omsætning af en forbindelse med formel VIII
NH
/N—r(cH INH-CSCH,
5 // \\ J VIII
N/
H
10 med en forbindelse med den almene formel V
OR
ch-ch2-ch2-nh2 V, hvori R har den ovenfor anførte betydning, til en forbindelse med den almene formel I.
20
Herved gennemføres omsætningen ligeledes i et polært opløsningsmiddel, som pyridin eller acetonitril, fortrinsvis aceto-nitril, og ved tilbagesvalingstemperatur af det anvendte opløsningsmi ddel.
25
De ifølge de enkelte fremgangsmådevarianter opnåede forbindelser isoleres og oprenses på sædvanlig måde, eksempelvis ved hjælp af kromatografiske metoder, omkrystallisation osv.
De ifølge de enkelte fremgangsmådevarianter opnåede forbin-ό u delser kan i givet fald omdannes til fysiologisk acceptable salte deraf.
Opfindelsen omfatter ved siden af de stereoisomere forbindel-2^ ser og hydrater af substanserne med den almene formel I derfor også de fysiologisk acceptable salte af disse forbindelser. Disse salte kan dannes eksempelvis med mineralsyrer, såsom 6
DK 165982B
chlor-, brora- eller jodhydrogensyre, phosphorsyre, metphos-phorsyre, salpetersyre eller svovlsyre, eller med organiske syrer, såsom myresyre, eddikesyre, propionsyre, phenyleddike-syre, vinsyre, citronsyre, fumarsyre, methansul fonsyre, embon-5 syre osv.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan formuleres til administration på hvilken som helst måde. Opfindelsen angår derfor også lægemidler, som er ejendommelige ved det i krav 4's kende-10 tegnende del anførte.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan derfor formuleres til oral, bukkal, topisk, parenteral eller rektal administration.
15 Til den orale administration kan lægemidlet foreligge i form af eksempelvis tabletter, kapsler, pulvere, opløsninger, sirupper eller suspensioner, som er blevet fremstillet under anvendelse af acceptable fortyndingsmidler på sædvanlig måde.
20 Til den bukkale administration kan lægemidlet findes i form af tabletter eller breve, der er formuleret på sædvanlig måde.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan formuleres til den pa-renterale administration som bolusinjektion eller kontinuerlig 25 infusion. Formuleringer til injektion kan foreligge i dosisenhedsform som ampuller eller i flergangsdosisbeholdere med tilsat konserveringsmiddel.
Lægemidlerne kan antage sådanne former, såsom suspensioner, 30 opløsninger eller emulsioner i olieagtige eller vandige bærestoffer, og kan indeholde formuleringshjælpemidler, som suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmid1 er.
Alternativt kan det virksomme stof også forefindes i pulver-35 form til rekonsti tut ion med et egnet bærestof før anvendelsen, eksempelvis sterilt, pyrogenfrit vand.
7
DK 165982B
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også formuleres til rek-tal administration, eksempelvis som suppositorier eller retentionslavements, som kan eksempelvis indeholde sædvanlige sup-positoriegrundlag, såsom kakaosmør eller andre glycerider.
5
Til topisk anvendelse kan forbindelserne ifølge opfindelsen formuleres som salver, cremer, geler, lotioner, pulvere eller forstøvningsmidler på sædvanlig måde.
10 Til den orale administration er en egnet dagsdosis af forbindelser ifølge opfindelsen 1 til 4 doser op til totalt 5 mg til lg/dag, alt efter patientens tilstand. I enkelt tilfælde kan det være i givet fald nødvendigt, at afvige fra de nævnte mængder, afhængigt af den individuelle respons overfor det 15 virksomme stof eller formuleringsarten deraf og tidspunktet eller intervallet, hvor administrationen sker. Således findes der eksempelvis tilfælde, hvor mindre end den ovenfor nævnte minimumsmængde er tilstrækkelig, mens der i andre tilfælde skal overskrides den ovenfor nævnte øvre grænse.
20
Forbindelserne ifølge opfindelsen udmærker sig ved deres nye, hidtil ukendte og ikke beskrevne farmakologiske totalaktivitet. Den ifølge opfindelsen nye strukturklasse udviser både en Hj-antagonistisk og en H2~agonistisk virkningskomponent. Dette 25 viser de følgende farmakologiske resultater. En anerkendt metode til bestemmelse af H^-antagonistisk virkning er bestemmelsen af pA2-værdier in vitro (Arunlakshana, 0. og Schild, H,0. (1959), "Some Quantitative Uses of Drug Antagonists", Br.
J. Pharmac. Chemother. 14, 48-58). Til bestemmelsen af den 30 H2-agonistiske aktivitet (pD2~værdier) anvendes metoden ifølge van Rossum, J.M. (1963), "Cumulative Dose-Response Curves. II. Technique for the Making of Dose-Response Curves in Isolated Organs and the Evalution of Drug Parameters", Arch. Intern. Pharmacodyn. Therap. 143, 299-307.
35 8
DK 165982B
Farmakologiske data (bestemt i isoleret atrium eller ileum i marsvin) 5 pP2-vardi(atrium) pA2-vardi(ileum)
Eksempel 1 8,12 7,07
Eksempel 2 8,05 6,55
Sammen!iqni nqsforsøq 10
Der er foretaget en sammenligning mellem en repræsentant for de forbindelser, der er kendt fra PT offentliggørelsesskrift nr. 81.605, nemlig forbindelsen N-[3-(5-methylimidazol-4-y1)-propyl]-N'-(3,3-diphenylpropyl)-guanidin (forbindelse A) med 15 formlen QNH ^ II /η ^H-CH2-CH2-NH-C-NH-CH2-CH2-CH2-^^nh ” O ^ i sammenligning med forbindelserne ifølge eksempel 1 og 2.
25
Ved disse forsøg påvises de overlegne og uventede inotrope og vasodilaterende virkninger hos forbindelserne ifølge eksempel 1 og 2 ved prøvesystemer in vivo, specielt i modeller for eksperimentelt fremkaldt hjertesvigt. I en model for akut hjerteinsufficiens fremkaldt med vasopressin ifølge Baumann (1) vi-30 ste det sig, at disse forbindelser forbedrer hjertefunktionen mærkbart bedre end de forbindelser, der er kendt fra PT offentliggørelsesskrift nr. 81.605. Vasopressininfusion fører til en forøgelse af det totale blodrumfang ved akkumulering af salt og vand som følge af renal salttilbageholdelse, og såle-35 des induceres hjertesvigt ved en kronisk rumfangsmæssig og trykmæssig belastning. Svigttilstanden bliver tydelig ved et forøget enddiastolisk tryk i venstre ventrikel (LVEDP) på ca.
9
DK 165982B
20 mm Hg, minimal systolisk bl odejektion og en samlet nedsat myokardial kontrakti1itet med LVdp/dt faldende til ca. 100 mm Hg/sek. Resultaterne ses i tabel I: S Tabel I Vasopressin induceret hjerteinsufficiens
Forbin- HR LVEDP LVdp/dt CO BP
delse/dosis slaq/min mm Hg mm Hg/sek ml/min mm Hg
Vasopressin__184__24__100__30__26
Impromidin 2 pg/kg min__340__13__380_ 80__48 10 Eks. 2 4 uq/kq min 305__3__1150__1.25__96
Forbindelse A
2 uq/kq min__298__4__500__104__74
Eks. 1 1 ug/kg min__230__0__1680__1J>4__80
Eks7 2 15 1 uq/kq min 199 0_2070 175_85 HR: hjerterytme LVEDP: venstre ventikulære enddiastol i ske tryk LV dp/dt: myokardial kontrakt i 1 itet CO: hjerte-output BP:_gennemsnitligt arterieblodtrvk_ 20
Den kraftigste forbindelse (forbindelsen ifølge eksempel 2) var i stand til fuldstændigt at normalisere den forstyrrede hæmodynamik i en dosis svarende til den maksimalt effektive dosis for de hæmodynamiske studier i bedøvede marsvin (tabel 2ί> i) . Det ses, at i sammenligning med Impromidin (INN) og forbindelse A er der op til 5 gange højere forøgelse i LV dp/dt og betydeligt lavere forøgelse i hjerterytmen, der overskrider basisværdien med mindre end 10%. Forbindelserne ifølge eksempel 1 og 2 restituerede endog det patologisk forøgede 30 LVEDP fuldstændigt.
Overlegenheden hos forbindelsen ifølge eksempel 2 blev også vist i en anden forsøgsmodel for hjertesvigt (2). Hos marsvin immuniceret med ovalbumin i mindst 4 uger fremkaldtes akut my-35 okardial iskæmi ved en intravenøs ova 1 bumi nbo lus .
Histaminfrigivelsen som følge af oval bumi nchokket forårsager H^-receptorformidlede kontraktioner af den coronarvaskulære
DK 165982B
10 glatte muskel, hvilket fører til en blokering af den myokardi-ale blodstrøm (3).
Alle de afprøvede forbindelser forbedrede mærkbart de under-5 trykkede hjertefunktioner, men igen var kun forbindelsen ifølge eksempel 2 i stand til at restituere alle parametre fuldstændigt til det normale niveau (tabel II). I modsætning hertil var Impromidin ikke i stand til at forbedre den forstyrrede hjertefunktion i det samme omfang.
10
Tabel II Hjerteinsufficiens fremkaldt ved ovalbuminchok
Forbind- LVdp/dt CO BP HR
delse__mm Hq/sek ml/min mm Hg slaq/min
Basisværdier__1500__170__55__204_ 15 Myokardial iskami__250__40__12__180_
Forbindelse A
5 uq/kq min__1380__160__32__258
Eks. 2 5 uq/kq min__1608__190__48__210
Impromidin 5 uq/kq min_1008 1 100 22 1 185__ 20
En anden vigtig og uventet fordel ved forbindelserne ifølge eksempel 1 og 2 er en signifikant lavere forekomst af uønskede bivirkninger, navnlig på det gastrointest i nale område. Gastriske bivirkninger blev bedømt in vivo i Gosh-Shi1d-rotter (4). Impromidin, prototypen for H2~agonister, viste sig at være den mest kraftige mavesyresekretionsfremkaldende forbindelse blandt alle de afprøvede H2-agonister. I en dosis på 0,5 μg/ kg/min, som forøgede den kardiale kontrakt i 1 itet med 100%, var syresekretionen stimuleret til 138% over grundlinieværdierne 30 (tabel III). Forbindelse A gav næsten den samme stigning i ma-vesyresekretion. I modsætning hertil var forbindelserne ifølge eksempel 1 og 2 næsten inaktive med hensyn til at forøge mave-syresekretion hos rotten, selv ved den tidobbelte dosis af den der forøger hjertekontrakt i 1 itet med 100%.
35
DK 165982B
π
Tabel III Mavesaftsekretion i Gosh-SchiId-rotte
Forbi n- Dosis Syresekretion maksimal delse__ua/kg/mi n__stigning fra grundlinie
Impromidin__0,5a__138%_
Histamin__5,0b__73%_ 5 Forbindelse A__0,5a__119%_
Eks. 1__5,0C__23%_
Eks. 2 5,0U 3% a: Dosis der behøves til at forøge hjertekontrakti1itet med 100%.
b: 5 gange dosen.
10 c: 10 gange dosen_
Referencer.
1. G. Baumann, personlig kommunikation, 1988.
15 2. H. Engler, V. Pfahlert, Cardiohistaminergica: A new concept in the treatment of myocardial heart failure.
Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol 1987; 335:R60.
20 3. R. Ginsburg, M. R. Bristow, E. B. Stinson, D. C. Harrison, Histamine Receptors in the human heart. Life Sci. 1980; 26:2245-2249.
4. Μ. N. Gosch, H. 0. Schild, Continuous recording of acid 25 gastric secretion in the rat. Brit. J. Pharmacol. 1958; 13:54-60.
Referenceeksempel 30
Til belysning af, hvorledes forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles beskrives her fremstillingen af Nl-[3-{3,4-di- chlorphenyl)-3-(pyridi n-2-y1)propyl]-N2-[3-(lH-imidazol-4-yl)- propy1]-guan id i n 35
DK 165982 B
12
Cl år γλΧ »h N- C XyCH-CH2-CH2-NH-C-NH-CH2-CH2-CH2-<A/1H '
N
a) Nl-benzoy1-N2-[3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(pyridin-2-yl)propyl]-N3-[3-(IH-imidazol-4-y 1) propyl]guan idin 10 1,41 g (5 mmol) 3-(3,4-dichlorpheny1)-3-(pyridin-2-y1)propy1-amin og 1,59 g (5 mmol) N-benzoyl-diphenylimidocarbonat omrøres i 20 ml methylenchlorid i 20 min. ved stuetemperatur. Herefter fradest i 11eres opløsningsmidlet under vakuum, den olie-15 agtige rest optages i 30 ml pyridin og opvarmes efter tilsætning af 0,65 g (5,2 mmol) 3-(IH-imidazol-4-y1)propylamin i 45 min. til 100°C. Reaktionsblandingen inddampes under vakuum, resten optages i 5¾ saltsyre og ekstraheres med ether. Derefter alkaliseres med ammoniak, udrystes med methylenchlorid, 20 den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under vakuum. Reaktionsproduktet isoleres ved hjælp af præperativ tyndt1agskromatografi på kieselgel 60 PF254 °9 oprenses (løbevæske: chloroform/methanol, 99,5/0,5, ammoniakatmosfære). Efter eluatets inddampning opnås 1,35 g 25 (50%) af et farveløst, amorft fast stof (skum).
b) Nl“C3-(3»4_dichlorphenyl)-3-(pyridi n-2-yl) propyl]-N2-[3-(lH-imidazol-4-yl)propyl]guanidin 30 0,8 9 (1»5 mmol) Nl-benzoyl-N2-[3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(pyridin- 2-yl) propyl]-N3-[3-(ih-imidazol-4-y1)propy1]guani di n op varmes i 40 ml 20% saltsyre i 10 timer ved tilbagesvaling. Herefter ekstraheres den saltsure opløsning tre gange med ether, inddampes under vakuum til tørhed og remanensen tørres 35 i højvakuum. Der fås 0,74 g (91%) af trihydrochloridet i form af et hygroskopisk, amorft fast stof.
13
DK 165982B
Eksempel 1
Ni-[3-(3,4-difluorphenyl)-3-(pyridin-2-yl)propyl]-N2-[3-(lH-imidazol-4-yl)propy 1]guanidin ' Φ·
Y NH
^^CH-CH2-CH2-NH-C-NH-CH2-CH2-CH2'<^1jjH
'—N
a) Nl-benzoyl-N2-[3-(3,4-difluorphenyl)-3-(pyridin-2-yl)pro-pyl]-N3-[3-(lH-imidazol-4-yl)propyl]guanidin 15
Fremstillingen gennemføres analogt med referenceeksempel a) ved at gå ud fra 1,24 g (5 mmol) 3-(3,4-difluorphenyl)-3-(py-ridin-2-yl)propylamin. Udbytte: 1,2 g (48%) farveløst, amorft fast stof (skum).
20 ^28^28^2^6^ (502,6) lH-NMR-data: 6 = 1,95 (m) 2 H, (CDC13, TMS som 2,3 (bred) 1 H, 25 intern standard) 2,55-2,8 (m) 3 H, 3,32 (bred) 2 H, 3,5 (bred) 1 H, 3,85 (bred) 1 H, 4,15 (dd) 1 H, 30 6,73 (s) 1 H, 6,8-7,75 (m) 10 H, 8,12 (d) 2 H, 8,57 (d) 1 H, 10,2-10,9 (bred) 1 H, kan ud- 35 skiftes med D2O, ppm.
b) Nl-[3-(3,4-difluorphenyl)-3-(pyridin-2-yl)propyl]-N2-[3-(lH-imidazol-4-yl)propyl]guanidin 14
DK 165982B
Fremstil!ingen sker analogt med referenceeksempel b) ved at gå ud fra 0,76 g (1,5 mmol} N1-benzoyl-M2-[3-(3,4-difluorphenyl)- 3-{pyri di n-2-y1) propyl]-N3-[3-(lH-imidazol-4-yl) propyl)guani-din.
5
Udbytte: 0,68 g (89%) af trihydrochloridet i form af et hygroskopisk, amorft fast stof.
c21h24f2n6 x 3 HC1 (507,8) molmasse (MS): beregnet 398,2031 10 fundet 39SL,2028 MS (FAB-metode): m/z (rel. Int [%]) = 399 ([M+H]+, 58), 232 (100), 204 (23), 109 (43), 15 ^H-NMR-data: δ = 1,85 (m) 2 H, (DMSO-d6, TMS som 2,35-2,65 (m) 2 H, intern standard) 2,73 (t) 2 H, 3,11 (dt) 2 H, 3,18 (dt) 2 H, 20 4,73 (t) 1 H, 7,35-7,8 (m) 7 H, 2 H, kan udskiftes med D2O, 7,99 (m) 3 H, 2 H, kan udskif-skiftes med D2O, 25 8,31 (dd) 1 H, 8,74 (d) 1 H, 9,05 (s) 1 H, 14,45 (bred) 1 H, kan udskiftes med D2O, ppm.
30 14,8 (bred) 1 H, kan udskif tes med D2O, ppm.
Eksempel 2 35 Ni-[3-(3,5-dif1 uorphenyl )-3-(pyridin-2-yl)propy 1]-N2-[3-(IH- imidazol-4-yl)propyl]guanidin 15
DK 165982B
/H\J "H yN^ 5 )-ch-ch2-ch2-nh-c-nh-ch2-ch2-ch2-<^||ih a) N1-benzoyl-N2-[3-(3, 5-dif1uorphenyl )-3-(pyridin-2-yl)pro-pyl]-N3-[3-(lH-imidazol-4-yl)propyl]guanidin 10
Fremstillingen gennemføres analogt med referenceeksempel a) udgående fra 1,24 g 3-(3,5-dif1uorpheny1)-3-(pyridin-2-y1)-propylamin. Udbytte: 1,3 g (52%) farveløst, amorft fast stof.
15 C28H28F2N6O (502,6) lH-NMR-data: δ = 1,96 (m) 2 H, (CDC13, TMS som 2,3 (bred) 1 H, intern standard) 2,6-2,8 (m) 3 H, 20 3,34 (bred) 2 H, 3,5 (bred) 1 H, 3,9 (bred) 1 H, 4,17 (dd) 1 H, 6,6-7,8 (m) 11 H, 25 8,12 (d) 2 H, 8,58 (d) 1 H, 10,3-10,9 (bred) 1 H, kan udskiftes med D2O, ppm 30 b) Nl-[3-(3,5-dif1uorpheny1)-3-(pyridin-2-yl)propyl]-N2-[3-(1H- imidazol-4-yl)propy1]guanidin
Fremstillingen gennemføres analogt med referenceeksempel b) ved at gå ud fra 0,76 g (1,75 mmol) Ni-benzoy 1-N2-[3-(3,5-di-35 f1uorpheny!)-3-(pyridin-2-yl)propyl]-N3-[3-(lH-imidazol~4-yl)- propy1]guanidin. Udbytte: 0,65 g (85%) af trihydrochloridet i form af et hygroskopisk, amorft fast stof.

Claims (4)

1. Imidazolylguanidinderivater, kendetegnet ved den almene formel I R MH ^^-CH-CH2-CH2-NH-C-NH-CH2'CH2'CH2'<^/NH I, 3 5 hvor R er 3,4-difluorphenyl eller 3,5-difluorphenyl og fyelo-logisk acceptable salte deraf. DK 165982B
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N1-[3-(lH-imidazol-4-yl) propyl]-N2-[3-(3,4-dif1uorphe- nyl)-3-(pyridin-2-ylJpropylJ-guanidin eller fysiologisk acceptable salte deraf. 5
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N*-[3-(lH-imidazol-4-y1)propy1]-N2-[3-(3,5-dif1uorphe-nyl)-3-(pyridin-2-ylJpropyljguanidin eller fysiologisk acceptable salte deraf. 10
4. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 og mindst et inert, farmaceutisk acceptabelt bærestof og et inert, farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel. 15 20 25 30 35
DK472887A 1986-09-15 1987-09-10 Imidazolylguanidinderivater og laegemidler, der indeholder disse forbindelser DK165982C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863631334 DE3631334A1 (de) 1986-09-15 1986-09-15 Neue imidazolylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3631334 1986-09-15

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK472887D0 DK472887D0 (da) 1987-09-10
DK472887A DK472887A (da) 1988-03-16
DK165982B true DK165982B (da) 1993-02-22
DK165982C DK165982C (da) 1993-07-26

Family

ID=6309606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK472887A DK165982C (da) 1986-09-15 1987-09-10 Imidazolylguanidinderivater og laegemidler, der indeholder disse forbindelser

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4912119A (da)
EP (1) EP0262448B1 (da)
JP (1) JPS6383072A (da)
KR (1) KR950010326B1 (da)
AT (1) ATE70533T1 (da)
AU (1) AU606882B2 (da)
CA (1) CA1249829A (da)
DE (2) DE3631334A1 (da)
DK (1) DK165982C (da)
ES (1) ES2040720T3 (da)
GR (1) GR3003388T3 (da)
HU (1) HU212302B (da)
IE (1) IE59278B1 (da)
IL (1) IL83804A (da)
NZ (1) NZ221611A (da)
PT (1) PT85697B (da)
ZA (1) ZA876163B (da)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0199845B1 (de) * 1985-04-02 1990-08-01 HEUMANN PHARMA GMBH &amp; CO Imidazolylalkylguanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3726381A1 (de) * 1987-08-07 1989-02-16 Heumann Pharma Gmbh & Co Guanidincarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3814057A1 (de) * 1988-04-26 1989-11-09 Heumann Pharma Gmbh & Co 6-oxo-pyridazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE59006842D1 (de) * 1990-03-30 1994-09-22 Heumann Pharma Gmbh & Co Verwendung von Guanidinderivaten zur Herstellung eines Arzneimittels mit NPY-antagonistischer Wirkung.
JPH06505265A (ja) * 1991-02-27 1994-06-16 シード・キャピタル・インベストメント・（エス・シー・アイ）・ベスローテン・フェンノートシャップ ヒスタミンｈ↓３受容体に対する作動的または拮抗的活性を有するイミダゾール誘導体
NL9100365A (nl) * 1991-02-27 1992-09-16 Seed Capital Investments Imidazoolderivaten met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine h3-receptor.
EP0526395A1 (de) * 1991-07-22 1993-02-03 Zyma SA Arylalkylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
USRE37303E1 (en) * 1992-01-10 2001-07-31 Institut National Del La Sante Et De La Recherche Medicale Imidazole compounds and their therapeutic applications
FR2686084B1 (fr) * 1992-01-10 1995-12-22 Bioprojet Soc Civ Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques.
US6127343A (en) * 1996-05-14 2000-10-03 Novo Nordisk A/S Somatostatin agonists and antagonists
WO1997043278A1 (en) * 1996-05-14 1997-11-20 Novo Nordisk A/S Somatostatin agonists and antagonists
EP0937065A1 (en) * 1996-10-31 1999-08-25 Novo Nordisk A/S Constrained somatostatin agonists and antagonists
US5889016A (en) * 1997-06-26 1999-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrimidone derivatives as NPY antagonists
EP1202738A4 (en) 1999-06-21 2002-08-14 Bristol Myers Squibb Co DIHYDROPYRAZINE DERIVATIVES AS NPY ANTAGONISTS
AU2001292723A1 (en) * 2000-09-20 2002-04-02 Schering Corporation Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antagonists
KR101892241B1 (ko) * 2015-11-06 2018-08-27 송재근 유분 분리 장치

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1431589A (en) * 1973-07-13 1976-04-07 Smith Kline French Lab Ureas, thioureas and guanidines n,n-disubstituted by heterocyclo- alkylene and/or heterocycloalkylenethioalkylene groups
IL49528A (en) * 1975-05-21 1980-11-30 Smith Kline French Lab Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
DE2835695A1 (de) * 1977-08-29 1979-03-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese enthalten
DK221081A (da) * 1980-05-31 1981-12-01 Smith Kline French Lab Fremgangsmaade til fremstilling af heterocyklylalkylanidiner mellemprodukter til anvendelse ved denne fremgangsmaade og en fremgangsmaade til fremstilling af disse mellemprodukter
JPH0660096B2 (ja) * 1983-11-04 1994-08-10 富山化学工業株式会社 アミン誘導体またはその塩を含有する抗潰瘍剤
EP0199845B1 (de) * 1985-04-02 1990-08-01 HEUMANN PHARMA GMBH &amp; CO Imidazolylalkylguanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3528214A1 (de) * 1985-08-06 1987-02-12 Heumann Ludwig & Co Gmbh Arylalkylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3726381A1 (de) * 1987-08-07 1989-02-16 Heumann Pharma Gmbh & Co Guanidincarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
IL83804A (en) 1993-02-21
KR880003937A (ko) 1988-06-01
KR950010326B1 (ko) 1995-09-14
CA1249829A (en) 1989-02-07
ZA876163B (en) 1988-02-23
IL83804A0 (en) 1988-02-29
DE3631334A1 (de) 1988-03-17
DK165982C (da) 1993-07-26
DK472887D0 (da) 1987-09-10
GR3003388T3 (en) 1993-02-17
HU212302B (en) 1996-05-28
AU7767287A (en) 1988-03-17
EP0262448A1 (de) 1988-04-06
PT85697B (pt) 1990-08-31
JPS6383072A (ja) 1988-04-13
AU606882B2 (en) 1991-02-21
DK472887A (da) 1988-03-16
DE3775319D1 (de) 1992-01-30
ES2040720T3 (es) 1993-11-01
IE872463L (en) 1988-03-15
IE59278B1 (en) 1994-02-09
HUT56352A (en) 1991-08-28
ATE70533T1 (de) 1992-01-15
EP0262448B1 (de) 1991-12-18
NZ221611A (en) 1989-09-27
US4912119A (en) 1990-03-27
PT85697A (de) 1987-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK165982B (da) Imidazolylguanidinderivater og laegemidler, der indeholder disse forbindelser
US11939297B2 (en) Cannabinoid receptor mediating compounds
US4338328A (en) Sulphoxides of heterocyclicthioalkylthioureas, ureas and guanidines
KR101907573B1 (ko) 비대칭적 유레아 및 그 의학적 용도
JP4023841B2 (ja) ヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン化合物
ES2257103T3 (es) 4-amino-2-aril-ciclopenta(d)pirimidinas sustituidas, su preparacion, su uso y preparados farmaceuticos que las contienen.
PL170787B1 (en) Method of obtaining an organic salt and n,n&#39;-diacetlocystine
HU207945B (en) Process for producing neuropeptide-y-antagonisticpharmaceutical compositions containing imidazolyl-alkyl-guanidine derivative
AU709611B2 (en) Histamine h3 receptor ligands
HU184259B (en) Process for producing 2-imidazoline derivatives
JP4757382B2 (ja) 神経保護作用を有するトリアゾロン
HU187478B (en) Process for preparing new imidazolyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof
KR930011491B1 (ko) 이미다졸릴 알킬 구아니딘 유도체의 제조방법
WO2015002150A1 (ja) 新規化合物，有機カチオントランスポーター３の検出剤及び活性阻害剤
JPH07188197A (ja) オキサゾール誘導体
US5025015A (en) Thioformamidines, and use as medicaments
EP3423448B1 (en) Cannabinoid receptor mediating compounds
US4336394A (en) Cyano-ureas, cyano-thioureas and their preparation methods
NZ228871A (en) 6-oxo-pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions
US3947577A (en) Anti-hyperuricemia composition
US3963731A (en) Pyridyl containing 1-benzenesulfonyl triazoles
EP0074229A1 (en) Triazole gastric anti-secretory agents
WO1994003450A1 (en) Furylthiazole and their use as h2-receptor antagonists and antimicrobial agents
DE3512084A1 (de) Guanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4803206A (en) Antihypertensive acylpyrazines