DK168094B1

DK168094B1 - Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepin-derivater eller syreadditionssalte deraf samt mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmaaden

Info

Publication number: DK168094B1
Application number: DK391280A
Authority: DK
Inventors: Willy Hafely; Walter Hunkeler; Emilio Kyburz; Hanns Moehler; Lorenzo Pieri; Petar Polc; Max Gerecke
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1979-10-04
Filing date: 1980-09-15
Publication date: 1994-02-07
Also published as: NL930056I1; NO802946L; IE802056L; AU6278280A; EP0027214A1; US4346030A; US4346035A; DE3067868D1; US4363762A; ZW21580A1; LU88298I2; NL930056I2; EP0027214B1; FI73683B; AU533641B2; US4316839A; IE50318B1; GR70772B; FI73683C; GB2060632A

Description

DK 168094 B1 i o

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af inidazodiazepin-derivater, specielt imidazo-/Ί, 5-a//T ,£/diazepin-derivater med den almene formel Æ i

fY

{ ί 1

Nr3 10 i hvilken A sammen med de to med α og 3 betegnede carbonatomer betyder en af grupperne /T^ 15 sJLA vA.

PT ^ b \ eller ^ R6 (a) (b) Co) 20 og den punkterede linie betyder den i tilfældene (a) og (b) foreliggende dobbeltbinding, D betyder ^C=0 eller-^C=S, R"*" betyder cyano, lavere alkanoyl eller en gruppe med formlen 4 4 -COOR , hvor R betyder methyl, ethyl, isopropyl eller 2-hy-droxyethyl, R~* betyder hydrogen, tr if luorme thyl eller halogen, g 2c og R betyder hydrogen, trifluormethyl, halogen eller lavere 2 3 alkyl, og R betyder hydrogen, og R betyder hydrogen eller 2 3 lavere alkyl, eller R og R betyder tilsammen trimethylen eller propenylen, og det med γ betegnede carbonatom udviser S- eller R,S-konfiguration, samt farmaceutisk acceptable, sy-3q readditionssalte deraf.

Disse forbindelser er hidtil ukendte og udmærker sig ved værdifulde farmakodynamiske egenskaber.

Den foreliggende opfindelse angår også mellemprodukter til fremstilling af disse forbindelser.

35 2 DK 168094 B1 * 0

Betegnelsen "lavere alkyl" betyder mættede carbonhydrid-. grupper, der kan være ligekædede eller forgrenede, med højst 7, fortrinsvis højst 4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n-pro-pyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl eller tert.butyl. Udtrykket 5 "lavere alkanoyl" omfatter grupper såsom acetyl, propionyl, butanoyl eller sek .butanoyl. Udtrykket "halogen" betyder de fire grundstoffer fluor, chlor, brom og iod.

R betyder fortrinsvis cyano eller en gruppe med form-4 4 len -COOR , idet R fortrinsvis betyder methyl, ethyl eller 10 isopropyl.

2 Når R betyder hydrogen, er den foretrukne betydning 3 2 3 af R methyl. Når R og R tilsammen betegner trimethylen, udviser det i formlen I med γ betegnede carbonatom fortrinsvis S-konfigurationen.

15 Symbolet A betyder fortrinsvis den allerede angivne gruppe (a), idet den punkterede linie i dette tilfælde bety- 5 der den foreliggende dobbeltbinding. Herved betegner R for- g trinsvis hydrogen eller fluor, og R betyder fortrinsvis hydrogen, fluor, chlor eller methyl, idet fortrinsvis mindst 5 6 20 én af substituenterne R og R betegner hydrogen.

En ifølge opfindelsen ganske særligt foretrukken forbindelse er ethyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imid-azo[1,5—a][1,4]benzodiazepin-3-carboxylat.

Af den almene formel I omfattede forbindelser, der 25 falder inden for opfindelsens rammer, og som i særlig grad foretrækkes, kan nævnes:

Ethyl-7-f luor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxylat, ethyl-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo-30 [1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxylat, ethyl-(S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H--imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4] benzodiazepin-l-carboxylat, ethyl- (R,S)-ll,13a-dihydro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a] -pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-carboxylat og 35 3 DK 168094 B1 0 ethyl-(R,S)-8-fluor-ll,13a-dihydro-9-oxo-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-carboxylat.

yderligere foretrukne forbindelser med den almene for- 5 mel I er følgende:

Ethyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a] [1,4] -benzodiazepin-3-carboxylat, methyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a] - [1.4] benzodiazepin-3-carboxylat, 10 isopropyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a]- [1.4] benzodiazepin-3-carboxylat, methyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo-[1,5-a[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat, isopropyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo-15 [1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxylat, ethyl-5,6-dihydro-5,7-dimethyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a]- [1.4] benzodiazepin-3-carboxylat, ethyl-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo- [1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-carboxylat, on methyl-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo- [1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-carboxylat, isopropyl-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo- [1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-carboxylat, ethyl-(S)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-25 -imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-carboxylat, ethyl- (S) -11,12,13,13a-tetrahydro-8-methyl-9-oxo-9H--imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-carboxylat, ethyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-thioxo-4H-imidazo[1,5-a] - [1.4] benzodiazepin-3-carboxylat, 30 ethyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-thioxo-4H-imidazo-[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxylat, 8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a] - [1.4] benzodiazepin-3-carbonitril, 35 0 4 DK 168094 B1 (3)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a] -pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-carbonitril, 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzo-diazepin-3-carbonitril, 5 methyl-(S)-10,11,12,12a-tetrahydro-8-oxo-8H-imidazo- [5,1-c]pyrrolo[1,2-a]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-carboxylat, ethyl-(S)-10,11,12,12a-tetrahydro-8-oxo-8H-imidazo-[5,1-c]pyrrolo[1,2-a]thieno[3,2-e][1,4]diazepin-l-carboxylat, ethyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a] -10 thieno[2,3-f][l,4]diazepin-3-carboxylat og methyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a]-thiono[2,3-f][1,4]diazepin-3-carboxylat.

Endvidere er også de følgende forbindelser repræsentative for den af den almene formel I omfattede forbindelses-15 klasse: 4,5-Dihydro-5-methyl-3-propionyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiaz epin-6-on, ethyl-5,6-dihydro-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodi-azepin-3-carboxylat, 20 ethyl-8-fluor-5,6-dihydro-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a] [1,4]- benzodiazepin-3-carboxylat, ethyl-8-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo-[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxylat, ethyl-8-brom-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo-25 [1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxylat, (S)-(+)-ethyl-7-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo--9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-carboxylat, ethyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a]-thieno[3,4-f][1,4]diazepin-3-carboxylat, 3q (2-hydroxyethyl)-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo- [1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxylat, (2-hydroxyethyl)-8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H--imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxylat, (2-hydroxyethyl)-(S)-10,11,12,12a-tetrahydro-8-oxo-8H-33 -imidazo[5,1-c]pyrrolo[1,2-a] thiono[3,2-e][1,4]diazepin-1- -carboxylat, 5 DK 168094 B1 0 ethyl- (R,S) -13,13a-dihydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a] -pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-carboxylat, ethyl-5,6-dihydro-5-methyl-8-trifluormethyl-6-oxo--4H-imidazo[1,5-a] [1/4] benzodiazepin-3-carboxylat, 5 ethyl-5,6-dihydro-5-methyl-7-trifluormethyl-6-oxo- -4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxylat# ethyl-7-chlor-5,6-dihydro-8-fluor-5-methyl-6-oxo--4H-imidazo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxylat og ethyl-(S)-8-chlor-7-fluor-9-oxo-9H-ll,12,13,13a-te- 10 trahydro-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazepin-l- -carboxylat.

Imidazo[1,5-a][l,4]diazepinerne med den almene formel I eller deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte kan ifølge opfindelsen fremstilles ved, at man 15 (a) omsætter en forbindelse med den almene formel

X

( JC .1 20 jj N^R31

O

i hvilken A og den punkterede linie har den ovenfor angivne 21 betydning, og X betyder en fraspaltelig gruppe, og R be- 31 21

tyder hydrogen, medens R betyder lavere alkyl, eller R

31 25 og R tilsammen betyder trimethylen eller propenylen, og det med γ betegnede carbonatom udviser S- eller R,S-konfigu-rationen, i nærværelse af en base med en isocyaneddikesyre-ester med den almene formel

cn-ch9-coor41 III

41 Z

30 i hvilken R betyder methyl, ethyl eller isopropyl, eller at man 35 0 6 DK 168094 B1 (b) behandler en forbindelse med den almene formel h2Nvy:oor41 ' (f r lv II ^R31 o 21 31 41 10 i hvilken A, den punkterede linie, R , R og R har den ovenfor angivne betydning, med et formyleringsmiddel, eller at man (c) dehydrogenerer en forbindelse med den almene formel

15 H N

/n\^.coor41 >^>\^C00R41

_jjr r-vM

A ||° Λ—R21 : V eller * ! ° y—R21 Vl 20 ^-- | N?31 I Ni3'

8 O

hvor A, den punkterede linie, R^\ R^ og R^ har den ovenfor 25 angivne betydning, eller at man (d) i en forbindelse med den almene formel \ Jj NH2

30 /'"V* \_J321 VII

A 1 γ^.-.R^ I

^—N, XR31 21 31 35 hvor A, den punkterede linie, D, R og R har den ovenfor angivne betydning, omdanner carboxamido-gruppen til nitril--gruppen, eller at man 0 7 DK 168094 B1 (é) substituerer en forbindelse med den almene formel fV' 5 —\ la C ¥ > Ή 10 hvor A, den punkterede linie, D og R^ har den ovenfor angivne betydning, tilsvarende ved den sekundære aminogruppe, eller at man (f) i en forbindelse med den almene formel X ·,

r~SK

k T \ VIII

vi / v— —n'

20 NZ

i hvilken A, den punkterede linie, D og har den ovenfor angivne betydning, og Z betyder en beskyttelsesgruppe, fraspalter beskyttelsesgruppen, eller at man 25 (g) i en forbindelse med den almene formel r-pL « 30 V tø / '—'Nj—i/

Ni3 2 3 i hvilken A, den punkterede linie, D, R og R har den ovenfor 35 angivne betydning, omdanner oxim-gruppen til nitril-gruppen, eller at man 0 8 DK 168094 B1 (h) i en forbindelse med den almene formel

OH

( yf V*2 ^—'Nd—t/

Nr3 2 3 10 i hvilken Ά, den punkterede linie, D, R og R har den oven- 7 for angivne betydning, og R betyder lavere alkyl, omdanner hydroxylgruppen til en ketogruppe, eller at man (i) omesterificerer en forbindelse med den almene formel 15 y^\^C00R7

\ J

aN—\ XI

" 3 NNi3 2 3 7 i hvilken A, den punkterede linie, D, R , R og R har den ovenfor angivne betydning, eller at man (j) i en forbindelse med den almene formel 25 .N.

ty .

Ofr 16 30 ---'/AssQ— II Ni3

O

i hvilken R^ betyder cyano eller en gruppe med formlen 4 2 3 4 -C00R , og Δ, den punkterede linie, R , R og R har den oven- 35 for angivne betydning, omdanner carbonylgruppen til en thio- carbonylgruppe, hvorefter man 9 0 DK 168094 B1 (k)-om ønsket omdanner en forbindelse med den almene formel I til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

Ifølge fremgangsmådevarianten (a) kan der således 5 fremstilles forbindelser med den almene formel I ud fra forbindelser med den almene formel II og isocyanoeddikeestere med den almene formel III. Den i formlen II ved hjælp af symbolet X betegnede fraspaltelige gruppe er f.eks. en let fraspaltelig phosphinylgruppe, f.eks. en gruppe med den almene 10 formel O o -OP(OR4)« eller -OP(NR5R6)« , 4 Δ 5 6 Δ hvor R betyder lavere alkyl, og R og R hver for sig betegner lavere alkyl, allyl, phenyl eller substitueret phenyl, el-15 ler sammen med nitrogenatomet betyder en usubstitueret eller substitueret heterocyclisk ring med 3-8 led, f.eks. morpholin, endvidere et halogenatom, en alkylthiogruppe, en aralkylthio-gruppe, en N-nitrosoalkylaminogruppe, en alkoxygruppe eller en mercaptogruppe (når X betyder en mercaptogruppe, er der ved 2o de tilsvarende forbindelser med formlen II tale om iminothiol--formen af den tilsvarende thiolactam) . Omsætningen af forbindelserne II og III sker i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, hexamethylphosphor syretriamid, dime-thylsulfoxid, tetrahydrofuran eller ethvert andet, egnet orga-25 nisk opløsningsmiddel, og i nærværelse af en base, der er tilstrækkelig stærkt basisk til at danne anionen af isocyanoeddi-kesyreesteren med den almene formel III. Som baser egner sig alkalimetalalkoxider, f.eks. natriummethoxid eller kalium--tert.butoxid, alkalimetalhydrider, f.eks. natriumhydrid, al-3Q kalimetalamider, f.eks. lithiumamid eller lithiumdiisopropyl- amid, tertiære aminer, f.eks. triethylamin, og lignende forbindelser. Reaktionstemperaturen ligger hensigtsmæssigt mellem ca. -40°C og omkring stuetemperatur.

Ifølge fremgangsmådevarianten (b) kan der fremstilles 35 forbindelser med den almene formel I på den måde, at man behandler forbindelser med den almene formel IV med et formyle- 10 DK 168094 B1 o ringsmiddel. Som formyleringsmidler egner sig til dette fremgangs-mådeaspekt lavere alkylestere af ortho-myresyre og tekniske ækvivalenter deraf, f.eks. ortho-amider, såsom N,N-dimethyl-formamid-dimethylacetal, N,N,N1,N1,N",N"-hexamethylmethantri-5 amin og lignende forbindelser. Omsætningen af forbindelser med den almene formel IV med formyleringsmidlet sker hensigtsmæssigt i nærværelse af en sur katalysator, f.eks. en organisk eller uorganisk syre, såsom p-toluensulfonsyre eller phosphorsy-re, og ved stuetemperatur eller derover, f.eks. ved en tempera-10 tur mellem ca. 25 og ca. 150°C.

Ifølge fremgangsmådevariant (c) kan forbindelser med den almene formel I fremstilles ved dehydrogenering af forbindelser med de almene formler V og VI. Foretrukne reagenser til denne dehydrogenering omfatter mangandioxid, palladium på 15 carbon og elementært oxygen, idet luftens oxygen allerede er tilstrækkeligt, men der kan dog også anvendes f.eks. kaliumper-manganat. Opløsningsmidler, der kan anvendes til denne dehydrogenering, omfatter chlorerede carbonhydrider, såsom methylen-chlorid og chloroform, aromatiske carbonhydrider og dimethyl-20 formamid. Dehydrogeneringen sker ved stuetemperatur eller derover, hensigtsmæssigt ved en temperatur mellem ca. 25 og ca. 200°C.

Ifølge fremgangsmådevariant (d) kan der fremstilles forbindelser med den almene formel I, idet man i forbindelser med 25 den almene formel VII omdanner carboxamidogruppen til en ni-trilgruppe. Denne reaktion udføres på i og for sig kendt måde med et egnet vandfraspaltende middel, f.eks. phosphorpentoxid, i et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. benzen eller toluen, i et temperaturområde fra ca. 50°C til reaktions-30 blandingens kogetemperatur. Fortrinsvis anvendes der i handelen tilgængeligt, til en indifferent bærer bundet phosphor-pentoxid som vandfraspaltende middel, og der arbejdes fortrinsvis i kogende toluen.

Ifølge fremgangsmådevariant (e) kan der fremstilles for-35 bindeiser med den almene formel I på den måde, at man substituerer forbindelser med den almene formel la tilsvarende på den 11 DK 168094 B1 o sekundære aminogruppe i 5-stillingen. Denne substitution foregår efter i og for sig kendte metoder under anvendelse af et middel, der afgiver de ønskede substituenter R , f.eks. tilsvarende organiske sulfonsyre-alkylestere, f.eks. p-toluensul-5 fonsyre-methylester, tilsvarende dialkylsulfater, f.eks. di- methylsulfat og diethylsulfat, tilsvarende alkylhalogenider, f.eks. methyliodid, ethyliodid eller ethylbromid eller lignende. Forbindelsen med den almene formel la anvendes herved hensigtsmæssigt i form af et alkalimetalsalt. Dette fås hensigts-10 mæssigt på den måde, at man lader omsætningen forløbe i nærværelse af en stærk base, eller ved, at man inden reaktionen med alkyleringsmidlet omdanner forbindelsen med formlen la til et alkalimetalsalt. Egnede baser er alkalimetalalkoxider, f.eks. natriummethoxid eller kalium-tert.butoxid, alkalimetalhydrider, 15 f.eks. natriumhydrid, alkalimetalamider, f.eks. lithiumamid eller lithiumdiisopropylamid, eller lignende forbindelser. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel, og hertil egner sig f.eks. dime-thylformamid, dimethylsulfoxid, eddikesyreestere og lavere al-20 kanoler. Mange andre opløsningsmidler og andre opløsningsmiddelblandinger er ligeledes egnede, og valget heraf frembyder ingen vanskeligheder for en fagmand. Reaktionstemperaturen kan varieres inden for forholdsvis vide grænser, og ligger i reglen mellem omkring stuetemperatur og omkring reaktionsblandingens 25 kogetemperatur.

Ifølge fremgangsmådevariant (f) kan der fremstilles forbindelser med den almene formel I, når man i forbindelser med den almene formel VIII fraspalter beskyttelsesgruppen Z.

Der kommer herved kun beskyttelsgrupper på tale, som kan fra-3Q spaltes under milde sure betingelser, f.eks. med fortyndede, vandige mineralsyrer, såsom fortyndet saltsyre eller fortyndet svovlsyre, trifluoreddikesyre eller lignende, eventuelt under tilsætning af en opløsningsformidler, såsom tetrahydro-furan, dioxan, eddikesyre eller Ν,Ν-dimethylformamid. Hen-35 sigtsmæssigt arbejdes der ved temperaturer fra omkring stuetemperatur til reaktionsblandingens kogetemperatur, idet sidst- DK 168094 B1 0 12 nævnte forétrækkes. En særlig egnet beskyttelsesgruppe er 2,4-dimethoxybenzyl-gruppen, som hensigtsmæssigt fraspaltes med trifluoreddikesyre, fortrinsvis ved reaktionsblandingens kogetemperatur.

5 Ifølge fremgangsmådevariant (g) kan der fremstilles forbindelser med den almene formel I, idet man i forbindelser med den almene formel IX ved hjælp af i og for sig kendte metoder omdanner oxim-gruppen til nitril-gruppen. Denne reaktion gennemføres hensigtsmæssigt med et egnet vandfra-10 spaltende middel, f.eks. carboxylsyreanhydrider, såsom acet- anhydrid og propionsyreanhydrid, sulfonsyrehalogenider, f.eks. p-toluensulfonsyrechlorid, i nærværelse af en base, f.eks. triethylamin, idet reaktionstemperaturen afhænger af den anvendte metode. Fortrinsvis anvendes der acetanhydrid, og 15 der arbejdes fortrinsvis ved reaktionsblandingens kogetemperatur .

Ifølge fremgangsmådevariant (h) kan der fremstilles forbindelser med den almene formel I efter i og for sig kendte metoder ved oxidation af hydroxylgruppen i forbindelser med 20 den almene formel X. Som oxidationsmidler egner sig ved sådanne oxidationer gængse og for fagmanden kendte reagenser, f.eks. mangandioxid, kaliumpermanganat eller Jones-reagens. Egnede opløsningsmidler er, alt efter det anvendte oxidationsmiddel, f.eks. halogenerede carbonhydrider, f.eks. methylenchlorid 25 eller chloroform, aromatiske carbonhydrider, f.eks. benzen eller toluen, dimethylformamid, acetone eller vand. Oxidationen foregår ved temperaturer fra ca. 0°C til reaktionsblandingens kogetemperatur, alt efter den anvendte metode.

I en foretrukken udførelsesform anvendes der mangandioxid i 3Q et halogeneret carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid eller chloroform, hensigtsmæssigt ved stuetemperatur.

Ifølge fremgangsmådevariant (i) kan der fremstilles forbindelser med den almene formel I ved omesterificering af forbindelser med den almene formel XI, dvs. at i forbindelser 7 35 med den almene formel XI ombyttes den med R betegnede alkylgrup- 4 7 4 pe med en gruppe R , idet R og R naturligvis altid er for- 7 13 DK 168094 B1 0 skellige. Såfremt R i formlen XI betyder methyl, ethyl eller isopropyl, falder forbindelserne med formlen XI under 7 den allerede definerede formel I. R kan imidlertid naturligvis også betyde en anden lavere alkylgruppe, 5 Denne omesterificering foregår på i og for sig kendt måde ved omsætning af en forbindelse med den almene for- 4 mel XI med en alkohol, der svarer til den ønskede gruppe R , dvs. methanol eller ethanol eller isopropanol eller ethylen-glycol, ved stuetemperatur eller under opvarmning til en 10 temperatur fra ca. 25 til ca. 150°C. Fortrinsvis gennemføres omesterificeringen i nærværelse af en base, idet i det foreliggende tilfælde navnlig kaliumcyanid eller lignende svage baser er egnede. Som opløsningsmidler tjener fortrinsvis de 4 til gruppen R i det ønskede slutprodukt med formlen I sva-15 rende alkoholer. Omesterif icer ingen kan imidlertid også ske i et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. i et aromatisk carbonhydrid, såsom benzen eller xylen, en ether, f.eks. dioxan, tetrahydrofuran eller ethylenglycol-dimethyl-ether, i dimethylformamid eller i dimethylsulfoxid. Ved den-20 ne omesterificering kan man ikke blot erstatte en lavere kogende alkohol med en højere kogende alkohol, men også erstatte en højere kogende alkohol med en lavere kogende alkohol. Det er eksempelvis uden videre muligt ved hjælp af methanol at omdanne ethyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo-25 [1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxylat til methyl-5,6-dihydro- -5-methyl-6-oxo-4H-:imidazo [1,4-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxy-lat.

Omesterificeringen kan i øvrigt også uden videre gennemføres i flere trin, f.eks. på den måde, at man hydrolyse-30 rer den anvendte forbindelse med formlen XI til den tilsvarende frie carboxylsyre, ud fra denne fremstiller et reaktionsdygtigt, funktionelt derivat, f.eks. et syrechlorid, og derefter omsætter dette reaktionsdygtige carboxylsyrederivat 4 med den alkohol, der svarer til betydningen af R i den ønske-35 de forbindelse med den almene formel I.

DK 168094 B1 0 14

Ifølge fremgangsmådevariant (j) kan forbindelser med den almene formel Ib omdannes til tilsvarende forbindelser med den almene formel I, hvor D betyder ^C=S, og dette ved behandling med et svovloverførende middel/ hvilket kan ske 5 på i og for sig kendt måde. Eksempelvis kan man som svovloverførende middel anvende phosphorpentasulfid/ idet dette fortrinsvis anvendes i overskud, og reaktionen udføres med fordel i et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. dioxan eller methylenchlorid, i nærværelse af triethylamin 10 ved en temperatur fra ca. 50°C til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Som svovloverførende middel egner sig i øvrigt også forbindelser såsom 2,4-bis-(p-methoxyphe-nyl) -1,3,2,4-dithiaphosphetan-2,4-disulfid. Sådanne svovloverførende midler anvendes i omtrentligt den beregnede 15 mængde, og omsætningen foregår i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. toluen eller xylen, hensigtsmæssigt ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur eller i hexamethyl-phosphorsyretriamid ved en temperatur mellem ca. 60 og ca. 110°C.

20 Ifølge fremgangsmådevariant (k) kan forbindelser med den almene formel I ifølge opfindelsen omdannes til farmaceutisk acceptable syreadditionssalte. Fremstillingen af sådanne farmaceutisk acceptable syreadditions salte sker efter alment gængse metoder. Der kan fremstilles såvel salte 25 med uorganiske som salte med organiske syrer, f.eks. hydro-chlorider, hydrobromider, sulfater, methansulfonater, p-to-luensulfonater og oxalater.

De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med den almene formel II kan fremstilles ud fra forbindelser med 30 den almene formel V 'J£ /^21 x:l1 —h{ 35 || \r31

O

15 0 DK 168094 B1 21 31 i hvilken A, den punkterede linie, R og R har den i det foregående angivne betydning, og dette kan ske efter metoder, der er i og for sig kendte, jfr. f.eks. de belgiske patentskrifter nr. 802.233, 833.249 og 865.653, USA-patentskrift 5 nr. 3.681.341 og J. Org. Chemistry :29, 231 (1964).

Forskellige af de yderligere neden for angivne eksempler indeholder detaljerede angivelser vedrørende fremstillingen af forbindelser med den almene formel II ud fra forbindelser med den almene formel XII.

10 Forbindelserne med den almene formel XII er på deres side kendte eller kan let fremstilles efter i og for sig kendte metoder, f.eks. ved omsætning af et tilsvarende carboxyl-syreanhydrid med den almene formel 15 a ! “ I XII11

II

o 20 i hvilken A og den punkterede linie har den ovenfor angivne betydning, med en aminosyre med den almene formel

R31-NH-CH-C00H XIV

i- 21 31 25 i hvilken R og R har den ovenfor angivne betydning.

21

Forbindelser med den almene formel XII, i hvilken R 31 betyder hydrogen, og R betyder lavere alkyl, kan imidlertid også fremstilles ud fra forbindelser med den almene formel v i xv V^X^COOR7 7 35 i hvilken A, den punkterede linie og R har den ovenfor angivne betydning, f.eks. ved behandling af en sådan forbin- 16 DK 168094 B1 0 delse med et reaktivt derivat af en α-halogeneddikesyre, f.eks. α-chloreddikesyrechlorid, og omsætning af det fremkomne mellemprodukt med en lavere alkylamin, f.eks. methylamin eller ethylamin. Der fås herved forbindelser med den almene formel T il ^^wN-C-CHs-NH-R32

V ; β XVI

^-"^COOR7 10 7 i hvilken A, den punkterede linie og R har den ovenfor angiv- 32 ne betydning, og R betyder lavere alkyl.

Ved ringslutning af forbindelser med den almene formel XVI fås der forbindelser med den almene formel XII, i hvil-21 31 15 ken R betyder hydrogen, og R betyder lavere alkyl. Denne rings lu tning sker f.eks. ved kortvarig opvarmning af en tilsvarende forbindelse med den almene formel XVI til en temperatur i området fra ca. 100 til ca. 300°C.

Det er også muligt at omsætte en forbindelse med den al-20 mene formel XV med et reaktivt derivat af en carboxylsyre med den almene formel ho°cv.r21

! XVII

z^Nr31 25 21 31 i hvilken R , R og Z har den ovenfor angivne betydning, f.eks. et carboxylsyrechlorid. Efter fjernelse af den med z betegnede beskyttelsesgruppe fra en således fremkommen forbindelse med den almene formel 30 0 R21 s—X^NH—ϋ—CH R31

{ i|f Y 'Y' XVIII

\ ·]Ρ z V --^ XOOR7 35 17 0 DK 168094 B1 21 31 7 i hvilken A, den punkterede linie, R , R , R og Z har den ovenfor angivne betydning, og ringslutning, analogt med fremstillingen af forbindelser med formlen XII ud fra forbindelser med formlen XVI, fås der en forbindelse med den almene for-5 mel XII.

Til fremstilling af en forbindelse med den almene formel H __// (Ύ S Xlla nv 0 i hvilken A og den punkterede linie har den ovenfor angivne betydning, kan man også på i og for sig kendt måde i en forbindel-15 se med den almene formel p Η II -——C.

k ίΤ XIX

20 ^--Ac—N\ 1 8 'Ά i hvilken A og den punkterede linie har den ovenfor angivne betydning, og X betegner en fraspaltelig gruppe, eliminere den 25 med X betegnede fraspaltelige gruppe. Som fraspaltelige grupper som eksempelvis sulfonsyregrupper på tale, såsom methansulfonyl-oxy eller p-toluensulfonyloxy, endvidere halogenatomer, f.eks. chlor, brom og iod. Fraspaltningen sker med en base, f.eks. na-triumhydrid, et indifferent organisk opløsningsmiddel såsom di-3 g methyl formamid.

Forbindelserne med den almene formel XIX kan analogt med fremstillingen af forbindelser med den almene formel XII fremstilles ud fra forbindelser med de almene formler XIII og XIV eller ud fra forbindelser med den almene formel XVIII.

35 Forbindelser med de almene formler IV, V og VI kan frem stilles ved i og for sig kendte metoder, jfr. de belgiske pa- 18 DK 168094 B1 0 tentskrifter nr. 833.248 og 839.364, ud fra forbindelser med den almene formel II i overensstemmelse med det følgende reak- 21 31 41 tionsskema, i hvilket A, den punkterede linie, R , R , R og X har den ovenfor angivne betydning: 5 10 15 20 25 30 35

X

19 DK 168094 B1 0

Reaktionsskema V-R21 || 5 ^—^c—n{ ^ jj Nr31 R4100C. COOR41 i» .qc r" f\*' ^COOR41 H jf 15 /^V"N \ Å : yV-r21 ---

II Xr31 O

HONs^CGOR41

20 hT

y—R21

^--—X

|| nr31 o

25 H

< ^Nv^coor41 c /nv.coor41 ^ΛΧ a : ° y>—r21 IV-► a · α y r2i v

in ^—1*{ ^ —H

II Ni31 || \*31 o o H2Nn^COOR41 ^V^COOR41 s^-^sXn-1 __ -i.

35 a y>—R21 a j ° y—r21 vi |j N*31 U \r31 DK 168094 B1 0 20

Forbindelser med den almene formel VII kan let fremstilles ved behandling af forbindelser med den almene formel X^V^COOR7 5 \ j X fa ( il r* V"~^'VD N\r31 10 21 31 7 i hvilken A, den punkterede linie, D, R , R og R har den ovenfor angivne betydning, med ammoniak efter i og for sig kendte metoder, der er gængse for enhver fagmand. Amiddannelsen kan imidlertid også gennemføres uden videre i flere trin, 15 f.eks. således, at man hydrolyserer den anvendte forbindelse med den almene formel Xla til den tilsvarende frie carboxylsyre, ud fra denne fremstiller et reaktionsdygtigt, funktionelt derivat, f.eks. et syrechlorid eller et syreimidazolid, hvorefter man på i og for sig kendt måde omsætter dette reak-20 tionsdygtige carboxylsyrederivat med ammoniak.

7 Såfremt R i formlen Xla betyder methyl, ethyl eller isopropyl, falder forbindelserne med den almene formel Xla 7 ind under den allerede angivne almene formel I. R kan imidlertid også uden videre betegne en anden lavere alkylgruppe. 25 Forbindelser med formlen VIII kan fremstilles ud fra forbindelser med den almene formel (JO *x N---' O—< ϋ z i hvilken A, den punkterede linie og Z har den ovenfor angivne betydning, i analogi med de yderligere ovenfor beskrevne qc metoder til fremstilling af forbindelser med den almene for- 2 3 mel I, i hvilken R betyder hydrogen, og R betyder lavere 21 0 DK 168094 B1 alkyl, og dette i analogi med fremgangsmådevarianterne (a), (b), (c), (d), (g), (h), (i) og (j) og i analogi til de til fremstillingen af de tilsvarende udgangsprodukter beskrevne metoder.

5 De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med den almene formel IX er let tilgængelige ud fra carboxylsyreeste-re med den almene formel XI. Eksempelvis kan man reducere en carboxylsyreester med den ovenfor angivne formel XI med et reduktionsmiddel, f.eks. lithiumborhydrid, i et indifferent 10 organisk opløsningsmiddel, såsom diethylether, tetrahydro- furan eller dimethoxyethan, til den tilsvarende primære alkohol, som man dernæst med et mildt oxidationsmiddel, f.eks. mangandioxid, i et indifferent organiske opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid eller chloroform, kan omdanne til det 15 tilsvarende aldehyd med den almene formel rrH' v* *xi 20 V /

Nr3 2 3 i hvilken A, den punkterede linie, D, R og R har den ovenfor angivne betydning.

25 Ved behandling af et aldehyd med den almene formel XXI

med hydroxylamin får man den tilsvarende oxim med den almene formel IX. Hensigtsmæssigt anvendes der hydroxylamin-hydrochlo-rid som reagens, og der arbejdes hensigtsmæssigt i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. vand, methanol eller ethanol, 3Q blandinger deraf med f.eks. vand, i nærværelse af en base, såsom kalium- eller natriumcarbonat, kalium- eller natriumhydroxid, eller triethylamin, eller i et basisk opløsningsmiddel, f.eks. pyridin eller triethylamin, i et temperaturområde fra omkring stuetemperatur til reaktionsblandingens kogetem-35 peratur.

DK 168094 B1 0 22

Forbindelser med den almene formel X er let tilgængelige ud fra forbindelser med den almene formel XXI. Ved hjælp af alment kendte og for enhver fagmand gængse metoder kan man omsætte et aldehyd med den almene formel XXI med en metal- 7 5 organisk forbindelse, der leverer gruppen R . Som metalorganiske forbindelser kommer i første række Grignard-forbindelser på tale, f.eks. methylmagnesiumiodid, ethylmagnesiumiodid, isopropylmagnesiumbromid, n-propylmagnesiumbromid, n-butyl--magnesiumchlorid, og lithiumalkyl-forbindelser, f.eks. me-10 thyllithium, ethyllithium, isopropyllithium, n-propyllithium og n-butyllithium. Som opløsningsmidler egner sig ethere, f.eks. diethylether, tetrahydrofuran, tert.buty1-methylether, blandinger deraf, og lignende ethere, og ved anvendelse af lithiumalkyl-forbindelser tillige carbonhydrider, f.eks. pen-15 tan, hexan, heptan, benzen og toluen. Hensigtsmæssigt arbejdes der ved reaktionsblandingens kogetemperatur, men man kan dog også arbejde ved lavere temperaturer, f.eks. ved stuetemperatur .

7

Forbindelser med den almene formel XI, i hvilken R 20 ikke betyder methyl, ethyl eller isopropyl, kan fremstilles analogt med de yderligere ovenfor beskrevne metoder til fremstilling af forbindelser med den almene formel V, i hvilken 1 41 41 R betyder en gruppe -COOR , og R har den ovenfor angivne betydning, og dette i analogi med fremgangsmådevarianterne (a), 25 (b) , (c), (el, (f) og (j) og analogt med de til fremstillingen af de tilsvarende udgangsprodukter beskrevne metoder. De er hidtil ukendte og omfattes ligeledes af nærværende opfindelse.

Også de som udgangsstoffer anvendte forbindelser med de almene formler II, IV, V, VI, VII, VIII, IX og X er hidtil 30 ukendte og omfattes tillige af opfindelsen.

Som allerede omtalt er forbindelserne med den almene formel I hidtil ukendte og besidder yderst værdifulde farma-kodynamiske egenskaber. De udviser kun en ringe toxicitet, og det har vist sig, at de har en udpræget affinitet til de cen-35 trale benzodiazepin-receptorer og formår at antagonisere de centralt dæmpende, muskelafslappende, ataktiske, blodtryks- 23 0 DK 168094 B1 sænkende og åndedrætsdepressive egenskaber af 1,4-benzodiaze-piner, der·er virksomme som tranquilizers.

Affiniteten af forbindelser med den almene formel I til de centrale benzodiazepin-receptorer fastslås efter den 5 i Life Science 20, 2101-2110 (1977) og i Science 198, 849-851 (1977) beskrevne metode. Ved hjælp af denne metode bestemmer man hæmningen af bindingen af tritieret diazepam til de specifikke benzodiazepin-receptorer i den cerebrale cortex ved hjælp af de til enhver tid benyttede forsøgssubstanser. Man 10 betegner som IC^0 (50%'s inhiberende koncentration) den koncentration af den enkelte forsøgssubstans, der bevirker en 50%'s hæmning af den specifikke binding af det tritierede diazepam til de specifikke benzodiazepin-receptorer i den cerebrale cortex.

15 En af de typiske egenskaber ved tranquiliserende virk somme 1,4-benzodiazepiner hos forsøgsdyr er deres udprægede antikonvulsive virkning, der f.eks. kan eftervises ved det kendte og alment anerkendte pentetrazol-forsøg. Denne egenskab er blevet anvendt til udarbejdelse af den i det følgen-20 de beskrevne test, der tillader at lokalisere forbindelser, som formår at antagonisere de centrale egenskaber af 1,4-benzodiazepiner, der er virksomme som tranquilizers.

Ved dette forsøg indgives der til mus 1 time før pen-tetrazolen (120 mg/kg i.p.) 5 mg/kg (i.p.) diazepam, dvs. en 25 supramaksimal dosis, som ved pentetrazol-forsøget på mere end 900 mus beskytter alle forsøgsdyr mod krampeagtige anfald, og 15 minutter inden pentrazolen indgives den forbindelse, der skal afprøves, ad peroral vej. Den antagonistiske virkning af de undersøgte forbindelser, dvs. deres evne til 30 at ophæve virkningen af diazepamet ved pentetrazol-forsøget, fastslås, idet man optæller de mus, som ved dette forsøg får krampeanfald.

I den efterfølgende tabel er der angivet de resultater, der er blevet opnået med repræsentative forbindelser for den 35 ved den almene formel I definerede forbindelsesklasse i det ovenfor beskrevne forsøg. For hver af de i tabellen angivne 0 24 DK 168094 B1 forbindelser er ED^^-værdien anført. Som ED^Q betegner man den mængde af den anvendte forsøgsforbindelse i mg/kg (p.o.), som hos 50% af dyrene ophæver diazepam-effekten ved det ovennævnte forsøg. Desuden indeholder tabellen de ovenfor defi-5 nerede XC^Q-værdier for alle deri angivne forsøgsforbindelser, samt angivelser om den akutte toxicitet af nogle af disse forbindelser (DL,_0 i mg/kg ved éngangs oral indgivelse til mus) .

10 15 20 25 30 35 25 DK 168094 B1 w Q o O o .o o o c

CJ Q- O o in O

m ΙΛ <Tr-i n. oc © cm o oo i » 9 * f-> v O I O O O o o ^ ® & Si o o o O O O 2 ™ g p ,J oc ir> u“\ m mm O ^ ^ ^

Mag/vcNi/* a/n ™ <7* r-» —. — - •g o ro ^ αοθΓΊθ'α'ΐηθθ'νθ<Η^·^Ηΐη>βσ'θιη^_'βιΡ^'-'_θ'<ι_οο_ <U ^ oc tn“ <J\" O oo «η r»" -i O cm O ι- <n oo oo -Η Ό i« cm sf cm m r- Λ O Ji rH ΓΗ ri

O 0C

ω ε 5-1 I.__ ^ OOO^OmOOOtnr-i

Sin-ίΟΟΟΟΟβ'ΟΟΟ - - - - “ “ “

_ _ _ _ _ - - - CsjnvCrHinCMOrni-lCM CM

in-— oJvOnvOO'CMvOoniMcnincn CO'cn pi a Σ γη ή s -1-1_ H OOOWOOCOOOOOOOOOWOOCC ο π η ιι ιι η « η η η ιι ιι ιι ιι ιι ιι ιι « ιι « .....

Μ α οοοοοοοουυοοοουουουοοο cn r-{ -----— ----- ----- - ----- -- - ---------------— ω •Η η η

»Q \Λ —I X Ί 3C

5-ι ο; S3sx = = = = = fc-oox3:3:oo3:x = x= fa Ο ι ι Μ-) g Η Ό m φ α: fcxxxxz&uins — ιοζχΐχ«χ:ϊ!£*<^ίι.χ_ζ

g S

.ι--=— 5 =

Ti 0C C

I «- 0 cfl CO

i ι ιι i * ι i icocococncni i t cn ^ ^ .3 c u & oz

Sj o jo 5Γ * u N .. ---—— ...... .

tfl

•H

Ti cn mmcoomcnmmm m m η O ro x zzxzzxzzx ~ ~ — ti

μ oi O'OOUUUOUOOl I I I I O U O I ci N

g i tn ι ι ι ι ι ι ι ι i ro ro ro ro ro ι ι i ro r: — _0 CM _JN _CM __CNI JM CM _JM Jl^ " o 5 5 5 o o 055

^3* v«/ w w w II i} I

- CM I I I I t I I © © I

Η χ = xxxxxxxxx = = = u o

I_ι I I

(ti______________________________ tn ^ ^ ^ * ro ro ro H = x x 1—* in in m m O Ointnin u in in tn tn c- it

O X X X X CO w CO N_/ x x x CO Ky x x x x XX

N CMCMCMCMXXXXCMCMCSIXXCMCMCMCM n m

frt OOOOOOOOOCJOOOOOOO O O

rn coccccccccccoccc c o o M coceccccooooococczzzcc 3— uoooooooooooooooooouoo

g ;£ I I t I I I t I I I I I I I t I t I I I I I

DK 168094 B1 0 26

Imidazo[1,5-a] thieno[2/3-f] [l,4]diazepin-derivater, dvs. forbindelser med formlen I, i hvilken A betyder gruppen (b) : r1 R2 R3 D Konfigu- IC5Q i ED5Q i _____ration uM/1__mg/kg p.o^ -C00CH3 -(CH2)3- c=0 S 2,1 0,22 -COOC2H5 -(CH2)3- C=0 S 0,9 1,3 -COOC2H5 H -CH3 C=0 - 1,1 12,6 -COOCH- H -CH^ C=0 - - 1,2 0,83

10 3 J

__ f_!__!_! -------------

Også af de i det følgende beskrevne forsøg fremgår det, at en forbindelse med formlen I, nemlig ethyl-5,6-di-hydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-15 -3-carboxylat (i det følgende benævnt "forsøgsforbindelse"), antagoniserer de centrale virkninger af det under betegnelsen diazepam kendte 1,4-benzodiazepin-derivat:

Til disse forsøg anvendes der albino-hanrotter med en legemsvægt på ca. 165 g. Såfremt man giver disse dyr 20 diazepam i en dosis på 5 mg/kg i.v., sover de omgående ind, udviser ikke længere nogen oprejsningsrefleks, sover mindst 60 minutter i sideleje og vågner langsomt op efter ca.

1 1/2 times forløb. Indgiver man til dyrene diazepam i en dosis på 10 mg/kg i.p.,sover de ind i løbet af få minutter, 25 sover i ca. 2-3 timer og vågner derpå langsomt op igen. Giver man dyrene 5 eller 15 minutter efter indgivelsen af 5 mg/kg i.v. diazepam eller 30 minutter efter indgivelsen af 10 mg/kg.i.p. diazepam forsøgsforbindelsen i en dosis på 5 mg/mg i.v., rejser dyrene sig straks op og løber omkring, 30 idet denne vågne fase vedvarer i fra 30 minutter til 1 time.

Giver man dyrene forsøgsforbindelsen i en dosis på 20 mg/kg i.p., forbliver dyrene vågne og viser en normal opførsel. Indgiver man til dyrene dernæst efter 30 minutters forløb diazepam i en dosis på 5 mg/kg i.v. udviser de i de 35 første 2 minutter efter injektionen en let sedation og ataksi, men disse symptomer forsvinder hurtigt, og den vågne fase vedvarer i mindst 30 minutter.

27 0 DK 168094 B1

Det fremgår af de i det følgende beskrevne forsøg, at forbindelse med den almene formel I, ethyl-(S)-ll,12,13,13a--tetr ahydro-9.-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a] pyrrolo [ 2,1-c] [1,4] benzo-diazepin-l-carboxylat, der i det følgende benævnes "forsøgs-5 forbindelsen", antagoniserer de centrale virkninger af det under betegnelsen flunitrazepam kendte 1,4-benzodiazepin-de-rivat:

Der gennemføres fire forsøg med vågne, curariserede, kunstigt ventilerede rotter. Som målestørrelse tjener det bilø polært afledte EEG af den dorsale hippocampus. 10 Minutter efter afledningsbegyndelsen indgives flunitrazepam i en dosis på 0,1 mg/kg intravenøst. Forsøgsforbindelsen indgives ligeledes intravenøst i en dosis på 1 mg/kg til 1 dyr 10 minutter efter og til 30 dyr 30 minutter efter indgivelsen af fluni-15 trazepam. De fremkomne EEG-kurver analyseres efter reglerne for Fourier-transformationen fortløbende i frekvensområdet, idet hvert af de beregnede spektre beregnes på 1 minut.

Det normale EEG fra hippocampus af den vågne, curariserede rotte er kendetegnet ved en stabil theta-rytme på 2ø 3,75-4,25 hertz, der opretholdes i mindst 3 timer efter begyndelsen af den kunstige ventilering. Forbindelsen flunitrazepam undertrykker i den angivne dosering denne theta-rytme fuldstændigt i ca. 15 minutter. Derefter fremkommer en til 2,75-3,25 hertz nedsat rytme, der kontinuerligt forøges 25 og efter 1 til 1,5 timer efter injektionen igen når den normale frekvens på 4 hertz.

Forsøgsforbindelsen førte i den angivne dosering og indgivet på de angivne tidspunkter efter flunitrazepam til en hurtig, længe vedvarende normalisering af den beskrevne 2q theta-rytme ved 4 hertz. Såfremt forsøgsforbindelsen indgives 10 minutter efter flunitrazepam, fremkalder den igen den af flunitrazepam undertrykte rytme, idet denne fra begyndelsen af udviser normalfrekvensen. Såfremt forsøgsforbindelsen indgives 30 minutter efter flunitrazepam, fremskyn-25 der den den allerede, men dog langsomt genoptrædende rytme, som straks bringes op på normalfrekvensen på 4 hertz.

DK 168094 B1 0 28

Som allerede nævnt antagoniserer forbindelser med formlen I i centralt dæmpende, muskelafslappende, ataktiske blodtrykssænkende og åndedrætsdepressive egenskaber af 1,4-benzo-diazepiner, der er virksomme som tranquilizers. De sidstnævnte 5 forbindelser har udstrakt anvendelse i terapien og anvendes ofte i høje doseringer, således at de ovenfor nævnte virkninger også kan fremtræde kraftigt som bivirkninger. Forbindelserne med formlen I kan ved intoxikationer, ved hvilke der er tale om overdreven indtagelse af tranquiliserende virksomme 10 1,4-benzodiazepiner, anvendes som modgift. De egner sig også til afkortning af en ved hjælp af tranquiliserende virksomme 1,4-benzodiazepiner indledt anæstesi i kirurgien og ved fødselshjælp. Ved nyfødte kan en eventuel åndedrætsdepression, som kan føres tilbage til indgivelsen af tranquiliserende 15 virksomme 1,4-benzodiazepiner til moderen, ophæves. Forbindelserne med formlen I kan også anvendes til ved 1,4-benzodiazepiner, som anvendes på andre indikationsområder, at undertrykke de i sådant tilfælde uønskede virkninger på det centrale nervesystem. Eksempler på sådanne, på andre indikations-20 områder anvendelige 1,4-benzodiazepiner er de i de britiske patentskrifter nr. 1.444.529 og 1.474.305 beskrevne, schisto-somiacidt virksomme 1,4-benzodiazepin-derivater med de almene formler f » 25 Γ?ί>ν]ΓΝ—VCH3

°2n'^^S='n H XXII

3° 8 9 i hvilken R betyder hydrogen eller lavere alkyl·, og R be- 35 tyder halogen, og 29 DK 168094 B1

° R

^ I s -\ ,ch3

I X

„ M.Ax JK — /\ XXIII

0«N xx >-n n 5 * /γ10 10 i hvilken R betyder hydrogen eller lavere alkyl, og R1 betyder hydrogen, halogen eller trifluonnethyl, f.eks. (+)-5-- (o-chlorphenyl) -1,3-dihydro-3-methy1-7-nitro-2H-1,4-benzo-diazepin-2-on.

De efterfølgende forsøgsresultater viser, at repræ-15 sentative forbindelser af den stofklasse, der omfattes af den almene formel I, og som undertrykker de kraftige, men uønskede centrale virkninger af det højvirksomme schistosomia-cid (+)-5-(o-chlorphenyl)-l,3-dihydro-3-methyl-7-nitro-2H--l,4-benzodiazepin-2-on på det centrale nervesystem, på ingen 20 måde øver forringende indflydelse på forbindelsens schisto-somiacide virkning.

Mus og guldhamstere inficeres subcutant med 60 cercarier af Schistosoma mansoni. Ca. 42 dage efter infektionen behandles de oralt med en éngangsdosis af det præparat, der skal af-25 prøves. Pr. præparat og dosering anvendes der 5 forsøgsdyr.

Som kontroller tjener de ubehandlede forsøgsdyr. Dyrene dræbes og dissekeres 2 uger (hamstere) henholdsvis 3 uger (mus) efter behandlingen. Ormepar i mesenterialvener, portåre og lever udpræpareres og optælles, og ormenes tilstand (levende 3Q eller døde), registreres. En schistosomiacid virkning af et præparat viser sig ved forekomsten af døde orme i leverkarrene. I de ubehandlede kontroldyr findes der aldrig døde orme. Til bedømmelse beregnes den procentuelle andel af døde ormepar i karrene i leveren hos inficerede, behandlede dyr.

35 Til afprøvning af præparaternes virkning in vitro iso leres der ormepar af Schistosoma mansoni fra mus, og disse DK 168094 B1 0 30 inkuberes i et næringsmedium ved 37°C. Præparaterne anvendes i form af opløsninger eller suspensioner. Bevægeligheden af ormene iagttages under mikroskop i forsøgstiden på 120 timer og registreres. En schistosomiacid virkning af et præparat viser 5 sig ved et mere eller mindre hurtigt tab af ormenes motilitet. Kontrolorme i næringsmedium uden præparattilsætning bibeholder deres normale bevægelighed i hele forsøgsperioden på 120 timer.

De følgende repræsentative forbindelser med den almene formel I er blevet afprøvet ved de ovenfor beskrevne forsøg 10 med henblik på mulig indflydelse på den schistosomiacide virkning af (+) -5- (o-chlorphenyl) -1,3-dihydro-3-methyl-7-nitro-2H--l,4-benzodiazepin-2-on (forbindelse S).

Ethyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-15 -4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin- -3-carboxylat (Forbindelse A);

Ethyl-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-3-oxo--9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]-20 benzodiazepin-l-carboxylat (Forbindelse B);

Ethyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H--imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3- -carboxylat (Forbindelse C) ·, 25 og

Ethyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-thioxo-4H--imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-30 -carboxylat (Forbindelse D).

Som det fremgår af de følgende sammenstillinger af for søgsresultater med forsøgsdyr og forsøg udført in vitro udøver ingen af de afprøvede forbindelser med den almene formel I 35 nogen uønsket virkning på den schistosomiacide virkning af (+)-5--(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-3-methyl-7-nitro-2H-l,4~benzodia-zepin-2-on (forbindelse S).

31 DK 168094 B1 0

Forsøgsresultater med mus og hamstre:

Schistoso- miacid Værtsdyrets Doserings- virkning 5 art_Dosering i mg/kg p.o._forhold_i % _Forb. S_Forb. A_

Mus 75 99 750 - 0 75 225 1:3 98 10 75 750 1:10 93

- O

Hamster 75 - - 100 75 225 1:3 100 _2_=_-_0 15 _Forb. S_Forb. B_

Mus 75 300 1:4 91

Hamster_75_300_lj_4_91 _Forb. S_Forb. C_

Mus 75 150 1:2 99 20 Hamster_75_150_1:2_100 _Forb. S_Forb. D_

Mus 75 150 1:2 93 75 750 1:10 98

Hamster_75_150_1:2_100 25 30 35 DK 168094 B1 0 32

Resultater af forsøg in vitro:

Præparatkoncentration Koncentrations- _i μ?/ιη1_forhold_Virkning 5 Eorb. S_Forb. A_ 25 a 75 b 750 - b 25 75 1:3 a 10 25 750 1:10 a -_-_-_b_

Forb. S_Forb. B_ 100 - b 25_100_1^4_a_ 15 Forb. S_Forb. C_ _ 100 - b 25_50_1^2_a_

Forb. S_Forb. D_ 50 - b 20 ~ 250 - b 25 50 1:2 a 25_250_1:10_a_

Virkning: a = ormepar bevægelsesløse inden for 15 minutter/ 25 b = ormepar normalt bevægelige under forsøgsva- righed på 120 timer.

Forbindelserne med den almene formel I og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte kan finde anvendelse som 30 lægemidler# f.eks. i form af farmaceutiske præparater. De farmaceutiske præparater kan indgives oralt, f.eks. i form af tabletter, laktabletter, dragées, hård og blødgelatinekapsler, opløsninger, emulsioner eller suspensioner. Indgivelsen kan imidlertid også ske rectalt, f.eks. i form af suppositorier, 35 eller parenteialt, f.eks. i form af injektionsopløsninger.

0 33 DK 168094 B1

Til fremstilling af tabletter, laktabletter, dragées og hårdgelatinekapsler kan fremgangsmådeprodukterne forarbejdes sammen med farmaceutisk indifferente, uorganiske eller organiske bærestoffer. Som sådanne bærestoffer kan man til 5 tabletter, dragées og hårdgelatinekapsler f.eks. anvende lactose, majsstivelse eller derivater deraf, talk, stearinsyre eller salte deraf.

Til blødgelatinekapsler egner sig som bærestoffer f*eks. vegetabilske olier, voksarter, fedtstoffer, halvfaste og fly-10 dende polyoler etc.

Til fremstilling af opløsninger og siruper egner sig som bærestoffer f.eks. vand, polyoler, saccharose, invertsukker og glucose.

Til injektionsopløsninger egner sig som bærestoffer 15 f.eks. vand, alkoholer, polyoler, glycerol og vegetabilske olier.

Til suppositorier egner sig som bærestoffer f.eks. naturlige eller hærdede olier, voksarter, fedtstoffer, eller halvflydende eller flydende polyoler.

20 De farmaceutiske præparater kan desuden indeholde kon serveringsmidler, opløsningsformidlere, stabiliseringsmidler, fugtemidler, emulgatorer, sødemidler, farvemidler, aromatise-ringsmidler, salte til ændring af det osmotiske tryk, pufferstoffer, overtræksmidler eller antioxidanter. De kan også in-25 deholde andre terapeutisk værdifulde stoffer.

Som allerede nævnte kan man anvende forbindelser med den almene formel I og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf ved bekæmpelsen eller forebyggelsen af sygdomme, navnlig ved antagoniseringen af de centralt 30 dæmpende, muskelafslappende, ataktiske, blodtrykssænkende og åndedrætsdepressive egenskaber af 1,4-benzodiazepiner med tranquiliserende virkning. Især kan man anvende forbindelserne med den almene formel I i kombination med de yderligere ovenfor nævnte schistosomiacidt virksomme forbindelser med den al-35 mene formel XXII og/eller den almene formel XXIII ved bekæmpelsen af schistosomiasis. Som forbindelse med formlen I anvendes 34 DK 168094 B1 0 der herved fortrinsvis ethyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl--6-oxo-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxylat, og som schistosomiacidt virksom forbindelse anvendes der fortrinsvis (+)-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-3-methyl~7-nitro-5 -2H-1,4-benzodiazepin-2-~on. Herved kan forbindelserne med formlen I eller deres farmaceutisk acceptable syreadditions-salte indgives før, samtidig med eller efter indgivelsen eller indtagelsen af 1,4-benzodiazepiner med tranguiliserende virkning. Såfremt en forbindelse med formlen I eller et far-10 maceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf indgives samtidig med den tranquiliserende virksomme 1,4-benzodiazepin, kan dette ske ved indgivelse som en ad-hoc-kombination eller i form af en farmaceutisk kombination, der indeholder en forbindelse med den almene formel I eller et farmaceutisk ac-15 ceptabelt syreadditionssalt deraf og et tranguiliserende virksomt 1,4-benzodiazepin-derivat. Sådanne farmaceutiske kombinationer omfattes ligeledes af opfindelsen. Doseringen af forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte kan variere inden for vide grænser og må 20 naturligvis i hvert enkelt tilfælde afpasses efter de individuelle fordringer. I almindelighed bør en dagsdosis på fra ca. 2 til ca. 500 mg være passende.

De følgende udførelseseksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen.

25 30 35 35 DK 168094 B1 0

Eksempel 1 (a) Man opløser 24 g (132,5 iranol) 5-fluorisatonsyre-anhydrid i 140 ml dimethylsulfoxid, og der tilsættes 11,8 g (132,5 mmol) sarcosin. Opløsningen omrøres ved 100°C til af- 5 slutningen af gasfraspaltningen (varighed: ca. 1,5 timer) hvorefter opløsningen hældes ud på ca. 1,2 liter vand. Efter 10 minutters omrøring krystalliserer der et fast stof. Krystallerne skilles fra ved Nutsch-filtrering, vaskes med 1 liter vand og tørres. Der fås 7-fluor-3,4-dihydro-4-methyl-2H-l,4-benzodia-10 zepin-2,5(IH)-dion med smeltepunkt 262-263°C.

(b) Under en argonatmosfære sættes der til en opløsning af 6,5 g (32 mmol) 7-fluor-3,4-dihydro-4-methyl-2H-l,4-benzo-diazepin-2,5 (lH)-dion i 30 ml tørt dimethyl formamid 4,3 g (38 mmol) kalium- tert. bu tylat. Temperaturen stiger herved til 15 35°C. Efter 10 minutters forløb afkøles der til -30°C, og der tildryppes ved en temperatur på fra -30°C til -20°C 5,8 g (34 mmol) diethylchlorphosphat. Opløsningen omrøres derpå i 10 minutter ved -20°C.

Separat opløses der 4 g (35 mmol) kalium-tert. bu tylat 20 i lo ml dimethylformamid, og der tilsættes ved ca. -40°C 4 g (35 mmol) isocyanoeddikesyreethylester. Denne opløsning dryppes ved en temperatur fra -10 til -20°C til den ovennævnte reaktionsblanding. Der omrøres derpå i 1 time uden afkøling, der tilsættes 3,2 ml iseddike, der udhældes på ca. 400 ml vand, 25 og der ekstraheres tre gange med 150 ml eddikeester pr. gang.

De forenede organiske ekstrakter vaskes fem gange med 200 ml vand pr. gang, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Fra den olieagtige remanens fås der ved søjlechromatografi på kiselgel og efterfølgende omkrystallisation fra en blanding af 30 eddikeester og ether forbindelsen ethyl-8-fluor-5,6-dihydro--5-methyl-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-carboxy-lat med smeltepunkt 199-200°C.

35 36 DK 168094 B1 0

Eksempel 2 (a) En blanding af 20,82 g (100 mmol) 7-fluor-3,4-di-hydro-4-methyl-2H-lH-benzodiazepin-2,5 (IH)-dion og 200 ml .chloroform opvarmes i 2 1/2 time til kogning under tilbage- 5 svaling sammen med 121,18 g (1 mol) dimethylanilin og 23 g (150 mmol) phosphoroxychlorid. Opløsningen hældes ud i en blanding af 71 g natriumbicarbonat og 500 ml vand, og der omrøres i 1/2 time. Der ekstraheres to gange med chloroform, chloroformfaserne vaskes med vand, og der tørres over magnesiumsulfat.

10 Efter fjernelse af opløsningsmidlet fås 162,2 g af en gul opløsning af det tilsvarende iminchlorid i dimethylanilin.

Separat opløses der 8,41 g (75 mmol) kalium-tert.butylat i 30 ml dimethylformamid, og der tilsættes ved 40°C 8,48 g (75 mmol) isocyanoeddikesyreethylester. Til denne opløsning 15 sættes der dråbevis ved -5 til 0°C 81,1 g af den ovennævnte iminchlorid-opløsning i dimethylanilin, og den fremkomne blanding omrøres i 10 minutter uden afkøling, inden den neutraliseres med 7,5 ml eddikesyre. Der udhældes på vand og ekstraheres tre gange med chloroform. Chloroformekstrakterne vaskes 20 fem gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes.

Ved omkrystallisation af råproduktet fra alkohol fås der ethyl-8-f luor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a] -[l,4Jbenzodiazepin-3-carboxylat med smeltepunkt 200-203°C.

(b) De resterende 81,1 g af den under (a) fremstillede 25 iminchlorid-opløsning i dimethylanilin tildryppes ved 0°C til en i forvejen afkølet opløsning af 7,59 g (75 mmol) triethyl-amin og 8,48 g (75 mmol) isocyanoeddikesyreethylester i 30 ml dimethylformamid. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur fortyndes den lysebrune suspension med vand og udrystes 30 tre gange med chloroform. De forenede chlorof ormekstrakter vaskes fem gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og ind- 35 DK 168094 Bl 37 0 dampes. Remanensen omkrystalliseres fra alkohol, og der fås ethyl-8-f luor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] - [l,4]benzodiazepin-3-carboxylat med smeltepunkt 201-203°C.

5 Eksempel 3

En blanding af 3,5 g (11,5 mmol) ethyl-8-fluor-5,6-di-hydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3--carboxylat, 0,15 g kaliumcyanid og 40 ml methanol omrøres i 2 1/2 time ved kogetemperatur. Opløsningsmidlet afdestil-10 leres på en rotationsfordamper, og remanensen optages i chloroform. Efter fraskillelse ved filtrering fra uopløseligt materiale inddampes filtratet. Ved omkrystallishtion af remanensen fra eddikeester fås der methy 1-8-fluor-5,6-dihy-dro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-15 -carboxylat med smeltepunkt 195-196,5°C.

Eksempel 4

Til 100 ml 2-propanol sættes der 100 mg natriumhydrid. Dertil sættes der 5 g ethy 1-8-f luor-5,6-dihydro-5-methyl-6-20 -oxo-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxylat, og der opvarmes i 1 time under kogning under tilbagesvaling. Dernæst afkøles der til stuetemperatur, de udskilte krystaller skilles fra ved Nutsch-filtrering, vaskes med 2-propanol og vand, og der fås isopropyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-25 -imidazo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxylat med smeltepunkt 243-244°C.

Eksempel 5

En blanding af 6,08 g (20 mmol). ethy 1-8-f luor-5,6-dihy-30 dro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-carboxy- lat, 100 mg kaliumcyanid og 60 ml ethylenglycol omrøres i 6 timer ved 130°C, hvorefter der inddampes. Efter optagelse af remanensen i chloroform vaskes der med vand, tørres over magne-siumsulfat og inddampes. Ved omkrystallisation af råproduktet 35 fra eddikeester fås der 2-hydroxyethy 1-8-f luor-5,6-dihydro-5--methyl-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-3-carboxylat med smeltepunkt 202-204°C.

DK 168094 B1 0 38

Eksempel 6 10,7 g (35,3 mmol) ethyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl--6-oxo-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxylat og 7,13 g (17,6 mmol) 2,4-bis(p-methoxyphenyl)-l,3,2,4-dithiadi-5 phosphetan-2,4-disulfid i 100 ml toluen opvarmes under kogning til tilbagesvaling i 22 timer. Reaktionsblandingen inddampes derpå til begyndende krystallisation i vakuum, og den henstilles i 1 time i et isbad. Det udkrystalliserede materiale skilles fra på et Nutsch-filter og vaskes med en ringe mæng-10 de toluen. Blandingen opdeles på kiselgel ved hjælp af en blanding af eddikeester og chloroform i forholdet 1:9. Ved efterfølgende omkrystallisation fra eddikeester fås der rent ethyl--8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-thioxo-4H-imidazo [1 ,.5-a] [1,4]-benzodiazepin-3-carboxylat med smeltepunkt 157-159°C.

15

Eksempel 7 (a) 15,0 g (49,5 mmol) ethyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-me-thyl-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-carboxylat opløses under argon i 4,50 ml kogende, absolut tetrahydrofu- 20 ran (filtreret over Alox), og opløsningen dry.ppes ved 50°C til en opløsning af 1;1 g (49,5 mmol) lithiumborhydrid i 50 ml absolut tetrahydrofuran. Der omrøres i 4 timer ved 40°C og i 2 1/2 time ved kogetemperatur. Dernæst sønderdeles der ved 40°C med 20 ml vand og 20 ral af en blanding af koncentreret 25 saltsyre og vand i forholdet 1:1, og der omrøres natten over ved stuetemperatur. Efter fjernelse af tetrahydrofuranen i vakuum sættes der 14 ml koncentreret ammoniak til remanensen.

Man lader krystallisere i kulden. Det udfældede materiale skilles fra ved en Nutsch-f il trering, og der vaskes med vand. Ved 2o omkrystallisation fra ethanol fås der 8-fluor-4,5-dihydro-3- - (hydroxymethyl) -5-methyl-6H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin--6-on med smeltepunkt 221-223°C.

(b) . Til en suspension af 4,93 g (18,9 mmol) 8-fluor- -4,5-dihydro-3- (hydroxymethyl) -5-methyl-6H-imidazo [1,5-a]. [1,4]-25 benzodiazepin-6-on i 220 ml methylenchlorid sættes der 30 g mangandioxid, og der omrøres i 1 1/2 time ved stuetemperatur.

0 39 DK 168094 B1

Efter filtrering over nicalit inddampes filtratet i vakuum/ og remanensen omkrystalliseres fra ethanol. Herved fås der 8-fluor--5/6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin--3-carboxaldehyd med smeltepunkt 224-226°C.

5 (c) Til en blanding af 3,0 g (11,6 mmol) 8-fluor-5,6-di- hydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3--carboxaldehyd, 0,99 g (14,5 mmol) N-hydroxylamin-hydrochlorid og 60 ml vand sættes der dråbevis en opløsning af 4,14 g (14,5 mmol) natriumcarbonat-decahydrat i 20 ml vand, og reak-10 tionsblandingen omrøres i 1 time ved 70°C og afkøles i isbad, hvorefter det udfældede materiale skilles fra ved Nutsch-filtrering og vaskes med vand. Det endnu fugtige stof omkrystalliseres fra ethanol og giver 8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H--imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd-3-oxim med 15 smeltepunkt 247-250°C.

(d) 1,65 g (6 mmol) 8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo--4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd-3-oxim opvarmes under tilbagesvaling til kogning i 15 ml eddikesyreanhy-drid i 4 1/2 time, hvorpå der inddampes, og remanensen optages 2o i 100 ml chloroform, vaskes én gang med mættet natriumhydrogen-carbonatopløsning og én gang med vand. Chloroformopløsningen tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Efter søjlechromato-grafi og omkrystallisation fra eddikeester fås der 8-fluor-5,6--dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-25 -carbonitril med smeltepunkt 236-237°C.

Eksempel 8 (a) En opløsning af 23,7 g 5-fluorisatonsyreanhydrid og 29,5 g N-(2,4-dimethoxybenzyl)-glycin i 130 ml dimethylsulfoxid 3q opvarmes til 100°C i 1 1/2 time. Der afkøles til stuetemperatur, og reaktionsblandingen hældes ud i 400 ml vand. Det udfældede produkt skilles fra ved Nutsch-filtrering og vaskes med vand.

Der fås herved 4-(2,4-dimethoxybenzyl)-7-fluor-3,4-dihydro--2H-l,4-benzodiazepin-2,5<lH)-dion med smeltepunkt 190-192°C.

25 (b) 27 g (78 mmol) 4-(2,4-dimethoxybenzyl)-7-fluor-3,4- -dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion optages i 75 ml tørt DK 168094 B1 0 40 dimethy lf ormamid, og der tilsættes 9,6 g (86 mmol) kalium--tert.butylat. Temperaturen stiger til 40°C, og opløsningen omrøres i 10 minutter ved stuetemperatur, inden den afkøles til -30°C. Ved denne temperatur tilsættes der dråbevis 5 14,2 g (82 mmol) i diethylchlorphosphat,og der omrøres i 10 mi nutter ved -20°C.

I mellemtiden opløses 9,7 g (86 mmol) kalium-tert.butylat i 20 ml tørt dimethylformamid, og denne opløsning afkøles til -50°C, og der tilsættes 9,8 g (86 mmol) isocyanoeddikeester. 10 Denne opløsning dryppes straks ved -20 til -10°C til den ovennævnte reaktionsblanding. Der omrøres i 1 time uden afkøling, tilsættes 7,8 ml iseddike, udhældes på 1 liter vand og ekstra-heres tre gange med 200 ml eddikeester pr. gang. De forenede organiske ekstrakter vaskes fem gange med 250 ml vand pr. gang, 15 tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Ved omkrystallisation fra 150 ml eddikeester fås der ethyl-5-(2,4-d±methoxybenzyl) --8-fluor-5,6-dihydro-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin--3-carboxylat med smeltepunkt 159-160°C.

(c) 13,0 g (29,6 mmol) ethyl-5-(2,4-dimethoxybenzyl)-8-20 -fluor-5,6-dihydro-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin- -3-carboxylat opvarmes under tilbagesvaling til kogning i 4 timer i 45 ml trifluoreddikesyre. Efter inddampning af den mørkerøde suspension i vakuum sættes der vand til remanensen, og der indstilles på alkalisk reaktion med ca. 100 ml 15%'s kalium-25 carbonatopløsning. Det udfældede materiale skilles fra Nutsch- -filtrering og vaskes med vand. Ved omkrystallisation fra ca.

500 ml ethanol fås der ethyl-8-fluor-5,6-dihydro-6-oxo-4H-imid-azo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxylat med smeltepunkt 298°C.

30 Eksempel 9 0,1 g (2 mmol) natriumhydrid (55%’s oliedispersion) suspenderes i 10 ml tørt dimethy lf ormamid, og der tilsættes 0,5 g (1,7 mmol) ethy 1-8-f luor-5,6-dihydro-6-oxo-4H-imidazo[l, 5-a] - [l,4]benzodiazepin-3-carboxylat. Efter afsluttet gasudvikling 35 tilsættes der 0,13 ml (2 mmol) methyliodid, og der omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes ud i 0 41 DK 168094 B1 ca. 60 ml vand, og der ekstraheres tre gange med 30 ml chloroform pr. gang. De forenede chloroformekstrakter vaskes med ca. 30 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes.

Ved omkrystallisation fra eddikeester fås der ethyl-8-fluor-5 -5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] H,4]benzodiaze- pin-3-carboxylat med smeltepunkt 196-197°C.

Eksempel 10 (a) En blanding af 34,5 g (0,22 mol) 6-fluor-2-nitro-10 -toluen, 30,7 g (0,22 mol) kaliumcarbonat, 105,4 g (0,66 mol) kaliumpermanganat og 3,3 liter vand opvarmes til 100°C til affarvning af permanganatet (ca. 2 1/2 time). Efter afkøling og fjernelse af den ikke-omsatte 6“fluor~2-nitro-toluen ved ekstraktion med eddikeester indstilles den vandige fase med salt-15 syre på en pH-værdi på 1 og udrystes tre gange med eddikeester. De forenede organiske ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og inddampes, hvorved der fås 6-fluor-2-nitro-benzoe-syre. Efter omkrystallisation fra en blanding af eddikeester og n-hexan smelter produktet ved 146-148°C.

20 (b) En opløsning af 20,0 g (0,108 mol) 6-fluor-nitro- -benzoesyre i en blanding af 200 ml methanol og 27 ml koncentreret saltsyre hydrogeneres under let overtryk efter tilsætning af 2,7 g 10%'s palladium på carbon ved 35-40°C. Efter fraskillelse af katalysatoren ved filtrering og inddampning af 25 filtratet omkrystalliseres råproduktet fra en blanding af methanol og ether. Der fås 6-fluor-anthranilsyre-hydrochlorid med smeltepunkt 176-178°C under sønderdeling.

(c) Til en opløsning af 23 g (0,148 mol) 6-fluor-an-thranilsyre-hydrochlorid i en blanding af 300 ml tetrahydro-3Q furan og 150 ml 4 N saltsyre ledes der i løbet af 3 timer phosgen ved en temperatur på 35-40uC. Efter fjernelse af phosgenet fortyndes der med 500 ml vand og skilles fra fældningen ved filtrering. Der fås råt 6-fluor-isatonsyreanhydrid med smeltepunkt 265-267°C under sønderdeling.

25 (d) 7,2 g (0,04 mol) 6-f luor-isatonsyreanhydrid og 3,9 g (0,044 mol), sarcosin sættes til lo ml dimethylsulfoxid, DK 168094 B1 0 42 og der opvarmes til 100°C i 30 minutter. Efter afkøling og fortynding med 15 ml vand skilles det udfældede stof fra ved filtrering. Der fås efter tørring 6-fluor-3,4-dihydro--4-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(IH)-dion med smeltepunkt 5 214-217°C under sønderdeling.

(e) Under en argonatmosfære sættes der til 3,18 g (15,2 mmol) 6-fluor-3,4-dihydro-4-methyl-2H-l,4-benzodiaze-pin-2,5(IH)-dion i 20 ml dimethylformamid 0,59 g (15,2 mmol) natriumhydrid (60%'s oliedispersion), og der omrøres i 1 ti-10 me. Den fremkomne opløsning afkøles til -30°C, og ved denne temperatur tilsættes der dråbevis 2,63 g (15,2 mmol) diethyl-chlorphosphat. Der omrøres derpå i 10 minutter ved -20°C.

I mellemtiden opløses der separat 1,79 g (16 mmol) kalium-tert.butylat i 3 ml dimethylformamid, og der tilsæt-15 tes ved en temperatur fra -40 til -50°C 1,81 g isocyanoed-dikesyreethylester (16 mmol) . Den fremkomne, orangefarvede opløsning dryppes til den ovennævnte reaktionsblanding ved en temperatur på -15°C. Der omrøres i 10 minutter uden afkøling, neutraliseres med 1,50 ml eddikesyre, og den mørkebru-20 ne opløsning hældes ud i vand. Efter tre ganges ekstraktion med 60 ml chloroform pr. gang vaskes de forenede chloroformbaser fem gange med 150 ml vand pr. gang, hvorefter der inddampes. Ved omkrystallisation af råproduktet fra eddikeester fås der ethyl-7-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo-25 [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxylat med smeltepunkt 196-198,5°C.

Eksempel 11 (a). 7,2 g (0,04 mol) 6-fluor-isatonsyreanhydrid og 30 5 g (0,44 mol). (S)-3,4-dehydroprolin sættes til 10 ml dime- thylsulfoxid, og der opvarmes i 45 minutter til 100°C. Efter afkøling og fortynding med 15 ml vand skilles de udfældede krystaller fra ved filtrering. Efter tørring fås der (S)-6--fluor-3,lla-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-c] [1,41benzodiazepin-35 -5,11(10 H)-dion med smeltepunkt 238-240°C.

0 43 DK 168094 B1 (b) Til en blanding af 4,64 g (S)-6-fluor-3,lla-dihy-dro-5H-pyrrolo[2,l-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-dion (20 mmol) og 25 ml dimethylformamid sættes der under argon 0,80 g (22 mmol) natriumhydrid (60%'s oliedispersion), og der omrøres 5 il time ved en temperatur mellem 0 og 10°C. Den fremkomne opløsning afkøles til -30°C, og der tilsættes 3,79 g (22 mmol) diethylchlorphosphat og omrøres i 10 minutter ved -20°C.

I mellemtiden sættes der til en opløsning af 2,24 g kalium-tert. bu tylat (22 mmol) i 5 ml dimethyl formamid i et 10 acetone-tøris-bad 2,26 g isocyanoeddikesyreethylester (20 mmol). Den fremkomne opløsning sættes ved en temperatur fra -20 til -10°C dråbevis til den ovennævnte reaktionsblanding. Der omrøres i 10 minutter uden afkøling, neutraliseres med 2 ml eddikesyre og hældes ud på vand. Der ekstraheres tre gange med 15 50 ml chloroform pr. gang, de forenede organiske faser vaskes fem gange med 200 ml vand pr. gang, der tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes. Ved søjlechromatografi af råproduktet og efterfølgende omkrystallisation fra eddikeester fås der ethyl-8-fluor-ll,13a-dihydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyr-20 rolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-carboxylat med smeltepunkt 200-201°C.

Eksempel 12

Under en argonatmosfære optages der 2,86 g (12,2 mol) 25 (s).-(+l-7-fluor-l,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]- benzodiazepin-5,11 (10H)-dion i 15 ml tørt dimethylformamid, og der tilsættes 1,5 g (13,1 mmol) kalium-tert.butylat. Opløsningen omrøres i 10 minutter og afkøles til -30°C. Ved denne temperatur tildryppes der 2,18 g (12,6 mmol) diethylchlorphos-3q phat, og der omrøres i 10 minutter ved -20°C.

Særskilt opløses der 1,5 g (13,2 mmol) kalium-tert.butylat i 5 ml dimethylformamid, denne opløsning afkøles til -50°C, og der tilsættes 1,5 g (13,3 mmol) isocyanoeddikesyreethylester. Denne opløsning dryppes straks til den ovennævnte 35 reaktionsblanding ved en temperatur fra -20 til -10°C. Der omrøres derpå i 1 time uden afkøling, neutraliseres med 1,2 ml DK 168094 B1 0 44 iseddike, udhældes på 300 ml vand og ekstraheres tre gange med 100 ml eddikeester pr. gang. De forenede organiske ekstrakter vaskes fem gange med 200 ml vand pr. gang, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Den halvkrystallinske re-5 manens omkrystalliseres fra 30 ml eddikeester, hvorved der fås ethyl-(S)-7-fluor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imid-azo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-carboxylat med smeltepunkt 194-195°C.

10 Eksempel 13 (a) Man omrører 29,1 g (0,14 mol) 6-chlor-isatonsyre-anhydrid sammen med 13,12 g (0,14 mol) sarcosin i 150 ml di-methylsulfoxid i 1 time ved 110°C. Den fremkomne opløsning inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra alkohol. Der 15 fås 6-chlor-3,4-dihydro-4-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2,5-(lH)-dion med smeltepunkt 237-238°C.

(b) Til en opløsning af 10 g (44,5 mmol) 6-chlor-3,4--dihydro-4-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-.dion i 100 ml dimethylformamid sættes der under en argonatmosfære 5,50 g 2o (49 mmol) kalium- tert. buty lat, og der omrøres i 20 minutter. Den fremkomne opløsning afkøles til -30°C, og der tildryppes ved denne temperatur 3,45 g (49 mmol) diethylchlorphosphat. Blandingen omrøres dernæst i 10 minutter ved -20°C.

I mellemtiden afkøles en opløsning af 5,50 g (40 mmol) 25 kalium-tert. bu tylat i 10 ml dimethylf ormamid i et aceton- -tøris-bad, og der tilsættes 5,54 g (49 mmol) isocyanoeddike-syreethylester. Den mørkerøde opløsning sættes ved en temperatur fra -10 til -20°C til den ovennævnte reaktionsblanding, og denne omrøres i 1/2 time uden afkøling, inden man neutra-2q liserer den med 5 ml iseddike og hælder den ud på ca. 300 ml vand. Den orangefarvede opløsning ekstraheres tre gange med chloroform, og den organiske fase vaskes fem gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Ved chromatografi og omkrystallisation fra eddikeester fås der ethyl-7-chlor-25 -5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiaze- pin-3-carboxylat med smeltepunkt 229-230°C.

0 45 DK 168094 B1

Eksempel 14 (a) Man omrører 10 g (50,6 mmol) 6-chlor-isatonsyrean-hydrid sammen med 5,82 g (50,6 mmol) L-prolin i 80 ml dimethyl-sulfoxid i 2 timer ved 110°C. Opløsningen inddampes, og rema- 5 nensen omkrystalliseres fra eddikeester. Der fås (S)-6-chlor--1,2,3,11a-tetrahydro-5H-pyrrolo[ 2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11-(10H)-dion med smeltepunkt 264-266°C.

(b) Til en opløsning af 4,0 g (16 mmol) (S)-6-chlor--1,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11- 10 (lOH)-dion i 30 ml dimethylformamid sættes der under en argonatmosfære 0,57 g (16 mol) natriumhydrid (60%'s oliedispersion), og der omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Til den således fremkomne suspension sættes der dråbevis ved -20°C 3,02 g (17,5 mmol) diethylchlorphosphat, og der omrøres i 10 minutter ved denne 15 temperatur.

I mellemtiden afkøles der en opløsning af 1,96 g (17,5 mmol) kalium-tert.butylat i 5 ml dimethylformamid i et acetone-tøris-bad, og der tilsættes 1,92 g (17 mmol) isocyano-eddikesyreethylester. Denne opløsning sættes ved en temperatur 20 fra -10 til -20°C langsomt til den ovennævnte reaktionsblanding. Der omrøres i 1/2 time uden afkøling, neutraliseres med 1,6 ml eddikesyre og hældes ud på ca. 200 ml vand. Den orangefarvede opløsning ekstraheres tre gange med chloroform, og den organiske fase vaskes fem gange med vand, tørres over magnesiumsulfat 25 og inddampes. Ved chromatografi og påfølgende omkrystallisation fra eddikeester fås der ethyl-(S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahy-dro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin--1-carboxylat med smeltepunkt 182,5-184°C.

30 Eksempel 15 (a) Det som udgangsstof anvendte N- (2,4-dimethoxybenzyl).--glycin fremstilles ved omsætning af glycin med 2,4-dimethoxy--benzaldehyd i nærværelse af natriumhydroxidopløsning, reduktion med palladium på carbon i methanol og efterfølgende neu-35 tralisation med 2 N saltsyre. Den fremkomne vandige opløsning inddampes. 41,9 g af denne blanding af N-(2,4-dimethoxybenzyl)- DK 168094 B1 0 46 -glycin og natriumchlorid indrøres i 300 ml methylsulfoxid sammen med 23,18 g (142 mmol) isatonsyreanhydrid i løbet af 1 1/2 time ved 110°C. Reaktionsblandingen hældes ud i ca.

2 liter vand, og der omrøres i 1/2 time. De udfældede krystal-5 ler skilles fra ved Nutsch-filtrering, vaskes med vand og tørres. Ved omkrystallisation fra eddikeester fås der 3,4-di-hydro-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2,5(IH)--dion med smeltepunkt 151-152,5°C.

(b) Til en opløsning af 110 g (0,33 mol) 3,4-dihydro- 10 -4-(2,4-dimethoxybenzyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(IH)-dion i 330 ml tørt dimethylformamid sættes der 45,74 g (0,40 mol) kalium- ter t. buty lat. Opløsningen afkøles til -30°C, og der til-dryppes over et tidsrum på 20 minutter 61 g (0,35 mol) diethyl-chlorphosphat ved en temperatur mellem -30 og -20°C, og der om-15 røres i 10 minutter ved -20°C.

I mellemtiden opløses der separat 41,6 g (0,37 mol) kalium- tert. buty lat i 90 ml dimethylformamid, der afkøles til -50°C, og der tilsættes 42 g (0,37 mol) isocyanoeddikesyre-ethylester. Den således fremkomne, orangefarvede opløsning 2o dryppes ved temperaturer på -20 til -10°C til den ovennævnte reaktionsblanding. Der omrøres i 1/2 time, neutraliseres med 33 ml eddikesyre, udhældes i ca. 1,7 liter vand og ekstraheres tre gange med chloroform. De forenede chloroformfaser vaskes fem gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes.

25 Ved omkrystallisation fra eddikeester fås der ethyl-5,6-dihy-dro-5-(2,4-dimethoxybenzyl)-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4J ben-zodiazepin-3-carboxylat med smeltepunkt 136-138°C.

(c) . 90 g (214 mmol) ethyl-5,6-dihydro-5-(2,4-dimethoxy-benzyl)-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxylat opr 30 varmes til tilbagesvaling i 300 ml trifluoreddikesyre i 3 timer under omrøring. Efter inddampning af udgangsblandingen i vakuum sættes der vand til remanensen, og opløsningen gøres alkalisk med 10%'s kaliumcarbonatopløsning. Det udfældede materiale skilles fra ved Nutsch-filtrering, vaskes med vand og tør-35 res i vakuum. Ved krystallisation fra en blanding af chloroform og hexan fås der der ethyl-5,6-dihydro-6-oxo-4H-imidazo- 0 47 DK 168094 B1 [1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxylat med smeltepunkt 248-250°C.

Eksempel 16 .

5 70 mg (1,6 mmol) natriumhydrid (55%'s oliedispersion) suspenderes i 5 ml tørt dimethylformamid, og der tilsættes 135 mg (0,5 mmol) ethyl-5,6-dihydro-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a]- [l,4]benzodiazepin-3-carboxylat. Efter afsluttet gasudvikling tilsættes der 0,15 ml (2,3 mmol) methyliodid, og der om-10 røres i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes ud i ca. 50 ml vand, neutraliseres med iseddike og udrystes tre gange med ca. 30 ml chloroform pr. gang. De forenede chlo-rof ormf aser vaskes med ca. 20 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Efter søjlechromatografi og omkrystalli-15 sation fra eddikeester fås der ethyl-5,6-dihydro-5-methyl-6- -oxo-4H-imidazo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxylat med smeltepunkt 166-167°C.

Eksempel 17 20 Under en argonatraosfære anbringes der 19,0 g (0,10 mol) 3,4-dihydro-4-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion i 100 ml tørt dimethylformamid. Der tilsættes 15,5 g (0,12 mol) kalium--tert.butylat, hvorved temperaturen stiger fra 25 til 39°C. Der afkøles til stuetemperatur, og der tildryppes 18,2 g (0,105 mol) 25 diethylchlorphosphat ved en temperatur mellem 18 og 22°C.

Separat opløses der 11,2 g (0,10 mol) kalium-tert.buty-lat i 30 ml dimethylformamid. Denne opløsning afkøles til ca. -50°C, og der tilsættes 11,3 g (0,10 mol) isocyanoeddikesyre-ethylester under argonatmosfære. Dernæst dryppes denne opløs-30 ning ved en temperatur på 18-23°C til den ovennævnte reaktionsblanding under afkøling. Der omrøres i 1 time ved stuetemperatur, tilsættes 5 ml eddikesyre, udhældes dernæst på 500 ml vand og ekstraheres to gange med 200 ml chloroform pr. gang. De forenede chloroformekstrakter vaskes tre gange med 300 ml vand pr. 35 gang, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Til den olie-agtige remanens sættes der 150 ml eddikeester, og materialet DK 168094 B1 0 48 får lov at krystallisere ved 0°C. De udskilte krystaller skilles fra ved Nutsch-filtrering, vaskes med kold eddikeester, og der fås ethyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a] [1,4]-benzodiazepin-3-carboxylat med smeltepunkt 163-165°C. Efter om-5 krystallisation fra 50 ml eddikeester udviser produktet et smeltepunkt på 164-165°C.

Eksempel 18 (a) Under en argonatmosfære opløses 21,5 g (75,4 mmol) 10 ethyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a] [1,4] benzo- diazepin-3-carboxylat varmt under omrøring i 250 ml absolut tetrahydrofuran (filtreret over basisk Alox I), hvorefter der afkøles til ca. 30°C og dråbevis tilsættes en opløsning af 1,66 g (75,4 mmol) lithiumborhydrid i 25 ml absolut tetrahydro-15 furan. Reaktionsblandingen opvarmes til tilbagesvaling under kogning i 6 timer, afkøles til stuetemperatur, og der tilsættes 50 ml 3 N vandig saltsyre. Der omrøres i yderligere 2 timer ved 60°C, og tetrahydrofuranen fjernes i vakuum. Remanensen gøres alkalisk med koncentreres ammoniak og henstilles i 20 2 timer i et isbad. Det rå produkt skilles fra ved Nutsch-fil trering, vaskes med en stor mængde vand og omkrystalliseres fra ethanol. Der fås 4,5-dihydro-3-(hydroxymethyl)-5-methyl--6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 224-226°C.

25 (b) I en argona tmos fære omrøres der en blanding af 12,2 g (50 mmol) 4,5-dihydro-3-(hydroxymethyl)-5-methyl-6H--imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-6-on, 80,0 g mangan-IV-oxid og 500 ml absolut methylenchlorid i 1 time ved stuetemperatur, hvorved man ved Nutsch-filtrering fjerner mangan-IV-oxidet 30 over Dicalit under efterskylning med methylenchlorid. Filtratet inddampes til tørhed i vakuum. Efter opvarmning af remanensen i ca. 150 ml eddikeester fås der 5,6-dihydro-5-methyl-6--oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd med smeltepunkt 205-207°C.

35 (c) Til en suspension af 7,2 g (29,8 mmol) 5,6-dihydro- -5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxal- 0 49 DK 168094 B1 dehyd og 2,53 g (37,3 mmol) hydroxylamin-hydrochlorid i 250 ml vand sættes der dråbevis en opløsning af 10,6 g (37,3 mmol) natriumbicarbonat, 10 1^0 i 40 ml vand. Reaktionsblandingen omrøres i 6 timer ved 70°C og afkøles til stuetemperatur. Det ud-5 fældede råprodukt skilles fra ved Nutsch-filtrering, vaskes med vand og omkrystalliseres i endnu fugtig tilstand fra ca. 60 ml dimethylformamid. Der fås herved 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo--4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-carboxaldehyd-3-oxim med smeltepunkt 268-274°C under sønderdeling.

10 (dl En opløsning af 4,8 g (18,7 mmol) 5,6-dihydro-5-me- thyl-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-carboxaldehyd--3-oxim i 50 ml eddikesyreanhydrid opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 28 timer. Efter inddampning af reaktionsblandingen i vakuum optages remanensen i 150 ml chloroform, og der 15 vaskes to gange med 30 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløs-ning pr. gang og med 30 ml vand. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Ved søjlechromatografi på kiselgel og efterfølgende omkrystallisation fra eddikeester fås der 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-20 -3-carbonitril med smeltepunkt 184-186°C.

Eksempel 19 (a) I en argonatmosfære anbringes der et lag af 60 ml absolut diethylether oven på 1,22 g magnesiumspåner (50,2 mmol) , 25 og der tilsættes 2-3 dråber ethyliodid. Efter påbegyndelse af

Grignard-reaktionen tildryppes der ved koge temperatur en opløsning af 4,3 ml (51 mmol) ethyliodid i 10 ml absolut diethylether. Efter fuldstændig opløsning af det anvendte magnesium tilsættes der dråbevis en 30°C varm opløsning af 0,65 g (40 mmol) 3q 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin--3-carboxaldehyd i 200 ml absolut tetrahydrofuran. Den gule suspension opvarmes til kogning under tilbagesvaling i ca. 5 1/2 time, afkøles til stuetemperatur og hældes ud på 600 ml isvand.

Der filtreres over Dicalit under efter skylning med tetrahydro-33 furan. Efter koncentrering af filtratet i vakuum optages remanensen i 250 ml chloroform. Chlorof ormf asen vaskes to gange med DK 168094 Bl 50 0 60 ml vand pr. gang, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Råproduktet chromatograferes på kiselgel med en blanding af chloroform og methanol i rumfangsforholdet 19:1 som elueringsmiddel. Efter omkrystallisation fra ca. 40 ml ed-5 dikeester fås der 4,5-dihydro-3-(l-hydropropryl)-5-methyl--6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 145-147°C.

(b) En blanding af 1,84 g (6,8 mmol) 4,5-dihydro-3-(1-hydroxypropyl)-5-methyl-6H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiaze-10 pin-6-on, 16 g mangan-IV-oxid og 150 ml methylenchlorid omrøres i 2 timer ved stuetemperatur under argonatmosfære.

Mangan-IV-oxidet skilles fra ved Nutsch-filtrering over et glasfilter, og filtratet inddampes i vakuum. Efter omkrystallisation af remanensen fra 100 ml eddikeester fås der 4,5-15 -dihydro-5-methyl-3-propionyl-6H-imidazo-.[.l,5-a] [ 1,4] benzo diazepine-on med smeltepunkt 215-216°c.

Eksempel 20 (a) En under argon omrørt blanding af 910 ml malonsy-20 rediethylester og 3,0 liter tetrahydrofuran afkøles til 0°C, og der tilsættes portionsvis 350 g natriumhydrid (55%'s olie-dispersion), således at temperaturen ikke overstiger 15°C. Derefter omrøres der natten over ved stuetemperatur, reaktionsblandingen afkøles til en temperatur på 0-5°C, og der tilsæt-25 tes dråbevis over et tidsrum på 15 minutter 290 ml diethyl-chlorphosphat. Efter yderligere 2 timer ved stuetemperatur tilsættes der langsomt en ca. 45°C varm suspension af 190 g 4-methyl-3H-l,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dion i 2 liter tetrahydrofuran (tilsætningstid ca. 1 time). Reaktionsblandingen 30 omrøres natten over ved stuetemperatur, afkøles dernæst til 5°C, og der tilsættes dråbevis 350 ml iseddike. Herved dannes der en tyk grød, som ved tilsætning af 500 ml vand igen bliver godt omrørbar. Tetrahydrofuranén afdestilleres fra reaktionsblandingen, og den til dels krystallinske remanens fordeles 35 mellem ether og vand. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og inddampes. Den rødbrune remanens opløses i 2 liter kogen- 0 51 DK 168094 B1 de n-hexan og afkøles derefter. Der henstilles natten over ved 2°C, og det fremkomne krystallisat skilles fra ved Nutsch-filtrering. De lysegule krystaller opløses derefter varmt i 800 ml toluen og bringes til krystallisation ved 5 tilsætning af 600 ml n-hexan og skrabning. Efter henstand natten over i kulden skilles krystallerne fra ved Nutsch--filtrering og tørres i vakuum ved 50°C·. Der fås diethyl--(1,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-5-oxo-2H-l,4-benzodiazepin--2-yliden)-malonat i form af hvide krystaller med smelte-10 punkt 139°C.

(b) En blanding af 33,2 g (0,1 mol) diethyl-(1,3,4,5--tetrahydro-4-methyl-5-oxo-2H-l,4“benzodiazepin-2-yliden)--malonat, 8,0 g (0,2 mol) natriumhydroxid og 400 ml absolut ethanol opvarmes i 3 timer under tilbagesvaling. Der kry- 15 stalliseres derpå ved 0°c, de udfældede faste stoffer skilles fra ved Nutsch-filtrering, og de overføres til en skilletragt. Hertil sættes der 100 ml chloroform og 25 ml vand. Dernæst skilles den vandige fase fra og vaskes endnu en gang med 25 ml vand. Den organiske fase tørres over magnesium-20 sulfat og inddampes. Der fås krystallinsk ethyl-(1,3,4,5--tetrahydro-4-methyl-5-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-2-yliden)--acetat med smeltepunkt 154-155°C.

(c) 32,2 g (0,124 mol) ethyl-(l,3,4,5-tetrahydro-4--methyl-5-oxo-2H-1,4-benzodiazepin-2-yliden)-acetat opløses 25 i 300 ml eddikesyre, og der tilsættes ved stuetemperatur 12,8 g (0,186 mol) natriumnitrit. Der omrøres i endnu 10 minutter ved stuetemperatur, hvorefter der udhældes på 1 liter vand og ekstraheres tre gange med 200 ml chloroform pr. gang. De forenede chloroformfaser vaskes med 100 ml vand, tørres 3Q over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen omkry s tal li seres fra eddikeester, og der fås ethyl-4,5-dihydro-4-methyl-- 5-oxo-3H-1,4-benzodiazepin-2-glyoxylat-a-oxim med smeltepunkt 173-174°C.

(d) 4,34 g (15 mmol) ethyl-4,5-dihydro-4-methyl-5- 35 -oxo-3H-l,4-benzodiazepin-2-glyoxylat-a-oxim opløses i 60 ml tetrahydrofuran, og der tilsættes 30 ml ethanol og 1,0 g pal- DK 168094 B1 0 52 ladium på carbon (5%·s), hvorefter der hydrogeneres ved normal tryk og stuetemperatur. Efter optagelse af den teoretiske mængde hydrogen (1 time) skilles fra katalysatoren ved filtrering og inddampes i vakuum. Herved fås der a-amino-1,3,4,5-5 -tetrahydro-5-oxo-2H-l, 4-benzodiazepin-2-yliden-eddikesyre- ethylester i form af en bleggul, oxidations føl som olie.

(e) 4,1 g a-amino-l,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-2H-l,4--benzodiazepin-2-yliden-eddikesyreethylester opløses i 25 ml eddikeester, og der tilsættes 3,1 ml (18,1 mmol) N,N-dimethyl-]_g formamid-diethylacetal, hvorpå der opvarmes i 1/2 time under tilbagesvaling til kogning. Efter afkøling skilles det udfældede materiale fra ved Nutsch-filtrering og omkrystalliseres fra ethanol. Ved chorma tograf er ing af moderluden fås der en yderligere portion ethyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazole [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxylat med samme renhed. Smeltepunkt 166-168°C.

Eksempel 21 1,10 g a-amino-1,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-5-oxo-2H-20 -l,4-benzodiazepin-2-yliden-eddikesyreethylester opløses i 15 ml toluen, og der tilsættes 1,0 ml orthomyresyretriethyl-ester. Blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 50 minutter, afkøles derefter og inddampes i vakuum. Den krystallinske remanens suspenderes i 25 ml eddikeester, skilles fra ved fil-25 trering og tørres. Der fås ethyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo--4H-imidazo[1,5-a] [l,4jbenzodiazepin-3-carboxylat med smeltepunkt 165°C.

Eksempel 22 2ø (a) 1,10 g a-amino-1,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-5-oxo- -2H-1,4-benzodiazepin-2-yliden-eddikesyreethylester opløses i 20 ml methylenchlorid, og der tilsættes 0,65 ml 37%'s vandig formaldehydopløsning, hvorefter der omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen vaskes tre gange 25 med 10 ml vand pr. gang. Den organiske fase skilles fra, tørres og inddampes i vakuum. Remanensen opløses i eddikeester 0 53 DK 168094 B1 og affarves med aktivt kul. Efter fraskillelse af kullene ved filtrering og koncentrering af filtratet fås der en bleggul olie.

(b) Den ovennævnte olie opløses i 10 ml methylenchlo-5 rid og omrøres sammen med 3,5 g mangandioxid i 30 minutter ved stuetemperatur. Efter filtrering af den fremkomne suspension under efterskylning med methylenchlorid· inddampes der i vakuum. Der fås en gul olie, som efter tilsætning af eddikeester og ether giver krystallinsk ethyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-10 -imidazo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxylat med smeltepunkt 162-164°C.

Eksempel 23 1,0 g a-amino-1,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-5-oxo-2H-l,4-15 -benzodiazepin-2-yliden-eddikesyreethylester opløses i 20 ml methylenchlorid, der tilsættes 0,65 ml 37%'s vandig formaldehydopløsning, og der omrøres i 2 timer ved stuetemperatur i nærværelse af luft. Opløsningen vaskes dernæst 2 gange med 10 ml vand pr. gang. Den organiske fase skilles fra, tørres 20 og affarves med aktivt kul. Efter frafiltrering af kullene inddampes der i vakuum, og remanensen chromatograferes på 20 g kiselgel. Der elueres først med chloroform og derpå med en blanding af chloroform og ethanol i forholdet 985:15. De fraktioner, som indeholder ethyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-25 -4H-imidazo[l,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-carboxylat som hovedkomponenter, forenes og inddampes i vakuum. Remanensen opløses i ethanol og bringes til krystallisation med diisopropyl-ether. Der fås ethyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxylat med smeltepunkt 30 162-164°C.

Eksempel 24 285 mg (1 mmol) ethyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-- imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxylat og 66 mg ka-35 liumcyanid opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 10 ral methanol i 24 timer. Dernæst inddampes der i en rotationsfor- DK 168094 B1 0 54 damper# remanensen fordeles mellem vand og chloroform, der ekstraheres endnu en gang med chloroform, og chloroformfasen tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Der fås tyndt-lagschromatografisk ensartet methyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-5 -oxo-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxylat med smeltepunkt 212-214°C.

Eksempel 25 285 mg (1 mmol) ethyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-10 -imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxylat og 50 mg kaliumcyanid omrøres i 10 ml isopropanol i 72 timer ved 60°C. Dernæst inddampes der på en rotationsfordamper, remanensen fordeles mellem vand og chloroform, der ekstraheres endnu en gang med chloroform, chloroformfasen tørres over magne-15 siumsulfat, og der inddampes. Der fås tyndtlagschromatogra-fisk ensartet isopropyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imid-azo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxylat med smeltepunkt 190-192°C.

20 Eksempel 26

En blanding af 1,42 g (5 mmol) ethyl-5,6-dihydro-5- -methy 1-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxy-lat, 100 mg kaliumcyanid og 10 ml ethylenglycol omrøres i 6 timer ved 130°C, fortyndes derefter med chloroform, vaskes 25 med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Ved omkrystallisation af remanensen fra eddikeester fås der 2-hydroxy-ethyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzo-diazepin-3-carboxylat med smeltepunkt 222-223°C.

30 Eksempel 27 670 mg (2,3 mmol). ethyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo--4H-imidazo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxylat og 497 mg (1,23 mmol) 2,4-bis-(p-methoxyphenyl)-l,3,2,4-dithiadiphos-phetan-2,4-disulfid opvarmes til kogning under tilbagesvaling 35 i 5 ml absolut toluen i 2 1/2 time. Der chromatograferes på silicagel med eddikeester og fås ethyl-5,6-dihydro-5-methyl- 0 55 DK 168094 B1 -6-thioxo-4H~imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-carboxylat med smeltepunkt 164-165°C.

Eksempel 28 5 (a) En blanding af 14,0 g (79 mmol) 6-methyl-isaton- syreanhydrid, 7,04 g (79 mmol) sarcosin og 80 ml dimethyl-sulfoxid omrøres i 3 timer ved 110°C. Den rødfarvede opløsning inddampes i høj vakuum. Til remanensen sættes der 80 ml ethanol, hvorved produktet udkrystalliserer, og der fås 3,4-10 -dihydro-4,6-dimethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion med smeltepunkt 200-202°C.

(b) Til en opløsning af 9 g (44 mmol) 3,4-dihydro--4,6-dimethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion i 100 ml dimethylformamid sættes der 1,69 g natriumhydrid (60%'s olie-15 dispersion) , og der omrøres i 1 time. Til den således fremkomne suspension sættes der ved -20°C dråbevis 7,59 g (44 mmol) diethylchlorphosphat. Derefter omrøres der i endnu 10 minutter ved denne temperatur.

I mellemtiden afkøles en opløsning af 5,60 g (50 mmol) 20 kalium-ter t. buty lat i 10 ml dimethylformamid i et acetone-tør- is-bad og der tilsættes 5,65 g (50 mmol) isocyanoeddikesyre-ethylester. Denne opløsning dryppes ved en temperatur fra -10 til -20°C til den ovennævnte reaktionsblanding. Reaktionsblandingen omrøres i endnu 1/2 time uden afkøling, neutrali-25 seres med 5 ml eddikesyre og hældes ud på ca. 300 ml vand. Den orangefarvede opløsning ekstraheres tre gange med chloroform, og den organiske fase vaskes fem gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Ved omkrystallisation af remanensen fra alkohol og ether fås der ethyl-5,6-dihydro-5,7-di-30 methyl-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-carboxylat med smeltepunkt 146-147°C.

Eksempel 29 (a) En opløsning af 13,6 g (0,0768 mol) 6-methyl-isa-35 tonsyreanhydrid og 8,8 g (0,0768 mol) L-prolin i 75 ml dime-thylsulfoxid opvarmes i 1 time til 110°C. Dernæst inddampes DK 168094 B1 0 56 der til tørhed i høj vakuum, og remanensen omkrystalliseres under tilsætning af aktivt kul fra eddikeester. Der fås (S)-1,2,3,lla-tetrahydro-6-methyl-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]ben-zodiazepin-5,ll(10H)-dion med smeltepunkt 212-214 c.

5 (b) Til en opløsning af 5,76 g (25 mmol) (S)-1,2,3,11a- -tetrahydro-6-methyl-5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-5,11-(lOH)-dion i 40 ml dime thy lf ormamid sættes der under en argonatmosfære 0,9 g (25 mmol) natriumhydrid (60%'s oliedispersion), og der omrøres i 1 time. Til den fremkomne suspension dryppes 10 der ved -20°C 4,23 g (25 mmol) diethylchlorphosphat, og der omrøres i 10 minutter ved denne temperatur.

I mellemtiden afkøles en opløsning af 2,80 g (25 mmol) kalium-tert.butylat i 7 ml dimethylformamid i et acetone-tøris--bad, og der tilsættes 2,32 g (25 mmol) isocyanoeddikesyre-15 ethylester. Denne opløsning dryppes ved en temperatur på fra -10 til -20°C til den ovennævnte reaktionsblanding. Dernæst fjernes afkølingen, der omrøres i 1/2 time, der neutraliseres med 2,5 ml eddikesyre, og der udhældes i ca. 250 ml vand. Den orangefarvede opløsning ekstraheres tre gange med chloroform, 20 og den organiske fase vaskes fem gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Ved søjlechromatografi og efterfølgende omkrystallisation fra en blanding af eddikeester og hexan fås der ethyl-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-methyl-9-oxo--9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c] [l,4]benzodiazepin-l-carboxy-25 lat med smeltepunkt 152-153°C.

Eksempel 30

Under en argonatmosfære sættes der til en opløsning af 21,6 g (0,10 mol) (S)-(+)-1,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo-3q [2,1-c][l,4]benzodiazepin-5,ll(lQH)-dion i 100 ml tørt di-methylformamid 13,5 g (0,12 mol), kalium-tert. bu tylat, idet temperaturen stiger fra 24 til 46°C. Der afkøles til stuetemperatur og tildryppes 18,2 g (0,105 mol) diethylchlorphosphat ved en temperatur mellem 18 og 23°C.

35 Separat opløses der 11,2 g (0,10 mol) kalium-tert.buty lat i 30 ml dimethylf ormamid. Denne opløsning afkøles til ca.

0 57 DK 168094 B1 -50°C, og der tilsættes 11,3 g (0,10 mol) isocyanoeddikesyre-ethylester under argon. Derefter dryppes denne opløsning ved en temperatur på 18-23°c til den ovennævnte reaktionsblanding under afkøling. Der omrøres i 1 time ved stuetemperatur, til-5 sættes 5 ml eddikesyre, udhældes derefter i 500 ml vand og ekstraheres to gange med 200 ml chloroform pr. gang. De forenede chloroformfaser vaskes tre gange med 300 ml vand pr. gang, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Til den olie-agtige remanens sættes der 150 ml eddikesyre, og man lader 10 krystallisere ved 0°C. De udskilte krystaller skilles fra ved Nutsch-filtrering, der vaskes med kold eddikeester, og der fås ethyl-(S)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]-pyrrolo[2,l-c][1,4]benzodiazepin-l-carboxylat med smeltepunkt 196-197°C. Moderluden inddampes, og remanensen opløses i 50 ml 15 eddikeester. Heraf krystalliserer der en yderligere portion af det ovennævnte produkt med smeltepunkt 195-196°C.

Eksempel 31

En blanding af 311 mg (1 mmoli ethyl-(S)-11,12,13,13a-2o -tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo [2,1-c][1,4]benzo diazepin-l-carboxylat, 66 mg kaliumcyanid og 10 ml absolut methanol opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 6 timer.

Der inddampes, tilsættes en ringe mængde vand og ekstraheres tre gange med 10 ml chloroform pr. gang, tørres ved hjælp af 25 magnesiumsulfat, inddampes og omkrystalliseres fra en blanding af eddikeester og hexan. Der fås methyl-(S)-11,12,13,13a-tetra-hydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin--1-carboxylat med smeltepunkt 165-167°C.

3q Eksempel 32

En blanding af 5,0 g (0,0161 mol) ethyl-(S)-ll,12,13,13a--tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a] pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzodi-, azepin-l-carboxylat og 3,46 g (0,0086 mol) 2,4-bis-(p-methoxy-phenyl)_-l,3,2,4-dithiadiphosphetan-2,4-disulfid opvarmes til 25 kogning under tilbagesvaling sammen med 30 ml toluen i 1 1/2 time. Denne opløsning chromatograferes på kiselgel, idet der an- 0 .

58 DK 168094 B1 vendes eddikeester som elueringsmiddel. Der fås ethyl-(S)- -11,12,13,13a-tetrahydro-9-thioxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo- [2,1-c][l,4]benzodiazepin-l-carboxylat, der omkrystalliseres o fra 180 ml eddikeester og dernæst smelter ved 227-229 C.

5

Eksempel 33 934 mg (3 mmol) ethyl-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9--oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-1--carboxylat omrøres sammen med 198 mg (3 mmol) kaliumcyanid 10 i 30 ml tør 2-propanol i 48 timer ved 60°C. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, der sættes 30 ml 2-propanol og 198 mg (3 mmol) kaliumcyanid til remanensen, og der opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 22 timer. Efter inddampning i vakuum sættes der vand til remanensen og ekstraheres 3 gange 15 med 30 ml chloroform pr. gang. De forenede chloroformbaser vaskes tre gange med 20 ml vand pr. gang, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Ved omkrystallisation fra en blanding af eddikeester og n-hexan fås der isopropyl-(S)-11,12,13,13a--tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a] pyrrolo[2,1-c][1,4]benzo-20 diazepin-l-carboxylat med smeltepunkt 207-208°C.

Eksempel 34 (a). En blanding af 175 g (0,93 mol) 3-amino-2-thiophen-carboxylsyremethylester-hydrochlorid, 1,8 liter n-butanol og 25 77 g natriumhydroxidopløsning opvarmes til kogning under til bagesvaling i 30 minutter. Efter inddampning af den fremkomne suspension på en rotationsfordamper anvendes den resulterende blanding af natriumsalt af 3-amino-2-thiophencarboxylsyren og af kogsalt direkte til det næste trin. Herved sættes der til 30 blandingen 800 ml vand, 280 ml koncentreret saltsyre og 230 ml tetrahydrofuran. Gennem denne blanding ledes der ved 15-25°C phosgen i 2 1/2 time, hvorefter der i 15 minutter gennemledes luft. Det udfældede faste stof skilles fra ved Nutsch-filtre-ring, vaskes med vand og tørres, og der fås 2H-thieno[3,2-d]-35 [l,3]oxazin-2,4(lH)-dion med smeltepunkt 220-221°C.

DK 168094 B1 0 59 (b) En opløsning af 34,3 g (202 mmol) 2H-thieno[3,2-d]- [l,3]oxazin-2,4(lH)-dion og 23,3 g (202 mmol) L-prolin i 200 ml dimethylsulfoxid omrøres i 1 time ved 110u. Den fremkomne brune opløsning hældes ud i 2 liter vand og omrøres natten over 5 ved stuetemperatur. Det udfældede produkt skilles fra ved

Nutsch-filtrering, tørres på en rotationsfordamper og vaskes med ca. 200 ml kogende eddikeester. Der fås herved (S.)-5a, 6,7,8--tetrahydro-5H-pyrrolo[1,2-a ]thieno[3,2-eJ [1,4]diazepin-5,10(4)--dion med smeltepunkt 244-247°C.

10 (c) Under en argonatmosfære suspenderes der 7 g (31,5 mmo; (S)-5a,6,7,8-tetrahydro-5H-pyrrolo [1,2-a] thieno[3,2-e] [1,4] diazepin-5,10 (4)-di on i 30 ml dimethylformamid, og der tilsættes ved -50°C 3,92 g (35 mmol) kalium-tert. buty lat. Opløsningen omrøres i 10 minutter ved -50°C, der tildryppes ved denne tempe-15 ratur 6,0 g (35 mmol) diethylchlorphosphat, og der omrøres i 1/2 time.

Separat opløses der 3,92 g (35 mmol) kalium-tert.butylat i 7 ml dimethylf ormamid, og der afkøles i et acetone-tør i s-bad, og der tilsættes 3,95 g (35 mmol) isocyanoeddikesyreethylester. 20 Den fremkomne orangefarvede opløsning dryppes ved en temperatur på -50°C til den ovennævnte reaktionsblanding. Dernæst omrøres der i endnu 10 minutter ved -50 til -60°C, neutraliseres med 3,2 ml eddikesyre og hældes ud på ca. 250 ml vand. Der eks-traheres 2 gange med 200 ml chloroform pr. gang, og de forene-25 de chloroformfaser vaskes fem gange med 300 ml vand pr. gang, hvorefter der tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Ved søjlechromatografi og efterfølgende omkrystallisation fra eddikeester fås der ethyl-(S)-10,11,12,12a-tetrahydro-8-oxo-8H--imidazo[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]thieno[3,2-e][1,4]diazepin-1-2o -carboxylat med smeltepunkt 212,5-213°C.

Eksempel 35 1,50 g ethyl-(S)-10,11,12,12a-tetrahydro-8-oxo-8H-imid-azo[5,1-c]pyrrolo[1,2-a] thieno[3,2-e][1,4]diazepin-l-carboxy-35 lat omrøres sammen med 100 g pulveriseret kaliumcyanid i 10 ml methanol i 20 timer ved 50°C. Opløsningen inddampes, og rema- 0 60 DK 168094 B1 nensen optages i chloroform. Det uopløselige materiale skilles fra ved Nutsch-filtrering, og filtratet inddampes. Ved omkrystallisation fra en blanding af chloroform og hexan fås der ud fra remanensen forbindelsen methyl- (S)-10,11 /12,12a-5 -tetrahydro-8-oxo-8H-imidazo [ 5,1-c] pyrrolo [ 1,2-a] thieno [ 3,2-e] - [1,4]diazepin-l-carboxylat med smeltepunkt 192-193°C.

Eksempel 36 (a) En blanding af 30,0 g (177 mmol) 2H-thieno[3,2-d]-10 [l,3]oxazin-2,4(lH)-dion og 17,3 g (195 mmol) sarcosin i 100 ml dimethylsulfoxid omrøres i 1 1/2 time ved 110°C. Den mørkebrune opløsning hældes ud i ca. 600 ml isvand. Den udskilte olie optages i ca. 200 ml eddikeester, og den vandige fase inddampes i vakuum til begyndende krystallisation. Der 15 afkøles i ca. 3 timer i et isbad, det udfældede materiale skilles fra ved Nutsch-filtrering og vaskes med en ringe mængde vand. Efter tørring på en rotationsfordamper fås der 3,4-dihy-dro-4-methyl-2H-thieno [3,2-e] [1,4]diazepin-2,5 (IH)-dion med smeltepunkt 270-272°C.

20 (b) Under en argonatmosfære sættes der til en til 15°C

afkølet suspension af 4,8 g (24,5 mmol) 3,4-dihydro-4-methyl--2H-thieno[3,2-e] [1,4]diazepin-2,5(IH)-dion i 30 ml dimethyl-formamid 3,28 g (29,4 mmol) kalium-tert.butylat. Efter afkøling af den mørkebrune opløsning til -40°C tilsættes der drå-25 bevis ved -40 til -30°C 3,7 ml (25,7 mmol) diethylchlorphos-phat. Kølebadet fjernes, og der omrøres i 20 minutter, hvorved temperaturen stiger til -15°C.

Separat opløses der 3,0 g (27 mmol) kalium-tert.butylat i 8 ml dime thyl formamid, der afkøles i et acetone-tøris-bad, 30 og der tilsættes 3,1 ml (27 mmol) isocyanoeddikesyreethylester. Den orangefarvede opløsning dryppes ved en temperatur fra -15 til -10°C til den ovennævnte reaktionsblanding. Efter fjernelse af kølebadet omrøres der, indtil temperaturen er steget til 20°C. Dernæst neutraliseres der med 2 ml eddikesyre, og 35 der udhældes på ca. 150 ml vand og ekstraheres tre gange med 150 ml chloroform pr. gang. De forenede chloroformfaser vaskes 0 61 DK 168094 B1 tre gange med 100 ml mættet natriumchloridopløsning pr. gang, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Ved søjle-chormatografi og efterfølgende omkrystallisation fra en blanding af eddikeester og n-hexan fås der ethyl-5,6-dihydro-5-me-5 thyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a] thieno[2,3-f][1,4]diazepin-3-carboxy- lat med smeltepunkt 160-162°C.

Eksempel 37

En suspension af 430 mg (1,5 mmol) ethyl-5,6-dihydro-5-10 -methyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a] [thieno12,3-f] [1,4]diazepin-3-carboxy-

lat og 99 mg (1,5 mmol) kaliumcyanid i 15 ml absolut methanol omrøres i 3 timer under tilbagesvaling. Efter inddampning i vakuum tilsættes der ca. 20 ml isvand, og ekstraheres tre gange med ca. 30 ml chloroform pr. gang. De forenede chlorof ormf aser ^5 vaskes to gange med ca. 20 ml vand pr. gang, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Efter vask i kogende eddikeester fås der methyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a]-thieno[2,3-f][1,4]diazepin-3-carboxylat med smeltepunkt 244-245°C

20 Eksempel 38

Til en opløsning af 16,85 g (0,075 mol) 3,4-dihydro-7--chlor-4-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(IH)-dion i 150 ml tetrahydrofuran sættes der under en argonatmosfære 8,98 g (0,08 mol) '.kalium-tert.butylat, hvorefter der afkøles til 25 -10°C, tildryppes 12,94 g (0,08 mol) diethylchlorphosphat og om røres i 20 minutter ved -10°C.

Separat opløses der 8,98 g (0,08 mol) kalium-tert.butylat i 30 ml dimethylformamid. Til denne opløsning sættes der under argon ved ca. -50°C 9,05 g (0,08 mol) isocyanoeddikesyre-30 ethylester. Derefter dryppes denne opløsning til den ovennævnte reaktionblanding. Der omrøres i 1 time ved stuetemperatur, tilsættes 5 ml eddikesyre, udhældes dernæst i 500 ml vand og ekstraheres tre gange med 200 ml chloroform pr. gang. De forenede chlorof ormek s trakter vaskes to gange med 200 ml vand pr. gang, 35 tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Til remanensen sættes der 75 ml eddikeester, og man lader krystallisere ved 0°C.

DK 168094 B1 0 62

De udskilte krystaller fraskilles ved Nutsch-filtrering, vaskes med kold eddikeester og omkrystalliseres påny fra 125 ml eddikeester. Herved fås der ethyl-8-chlor-5,6-dihydro-5-methyl--6-oxo-4H-imidazo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxylat med 5 smeltepunkt 188-189°C.

Eksempel 39

Til en opløsning af 35 g (0,14 mol) (S)-(+)-7-chlor--1,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-5,11-10 (lOH)-dion i 170 ml tørt dimethylformamid sættes der under en argonatmosfære 17,3 g (0,15 mol) kalium-tert. buty lat, hvorved temperaturen stiger fra 24 til 40°C. Der afkøles til -30°C og tildryppes ved en temperatur mellem -30 og -20°C 25 g (0,15 mol) diethylchlorphosphat.

15 Separat opløses der 16,8 g kalium-tert.butylat (0,15 mol) i 50 ml dimethylformamid. Denne opløsning afkøles til ca.

-50°C, og der tilsættes under argon 17,42 g (0,15 mol) isocya-noeddikesyreethylester. Dernæst dryppes denne opløsning ved en temperatur fra -20 til -10°C til den ovennævnte reaktions-20 blanding. Der omrøres i 1 time uden afkøling, tilsættes 14 ml eddikesyre, udhældes dernæst i ca. 1000 ml vand og ekstraheres tre gange med 250 ml chloroform pr. gang. De forenede chloroformfaser vaskes fem gange med 300 ml vand pr. gang, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra 25 500 ml eddikeester, og der fås (S)-(+)-ethyl-7-chlor-ll,12,13, 13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a] pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzo-diazepin-l-carboxylat med smeltepunkt 242—244°C.

Eksempel 40 3Q (a) En opløsning af 39,5 g 5-brom-isatonsyreanhydrid og 14,5 g sarcosin i 150 ml dimethylsulfoxid opvarmes til 100°C under omrøring. Herved indtræder der fra ca. 70°C en livlig C02-udvikling, som er afsluttet efter ca. 30 minutters forløb. Der omrøres i endnu 30 minutter ved 100°C, hvorefter 35 reaktionsblandingen hældes ud i 100 ml isvand (temperatur 5°C) , og det udfældede materiale skilles fra ved Nutsch-f il trering.

DK 168094 B1 0 63

Krystallerne vaskes med vand og tørres derpå i et vakuumtør-reskab ved 50°C over phosphorpentoxid. Der fås 7-brom-3,4-di-hydro-4-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion i form af lysbeige krystaller. En fra methanol omkrystalliseret prøve 5 udviser et smeltepunkt på 260-261°C.

(b) Under en argonatmosfære sætter man til en opløsning af 17 g (63 mmol) 7-brom-3,4-dihydro-4-methyl-2H-l,4-benzodia-zepin-2,5(lH)-dion i 100 ml dimethyl formamid 7/5 g (67 mmol) kalium-tert. buty lat. Til den fremkomne opløsning sættes der 10 ved -30°C dråbevis 11,56 g (67 mmol) diethylchlorphosphat, og der omrøres i 10 minutter ved -20°C.

I mellemtiden afkøles en opløsning af 7,5 g (67 mmol) kalium-tert. buty lat i 30 ml dimethylf ormamid i et acetone--tøris-bad, og der tilsættes 7,58 g (67 mmol) isocyanoeddike-15 syreethylester. Denne opløsning sættes ved en temperatur fra -10 til -20°C til den ovennævnte reaktionsblanding. Afkølingen fjernes, der omrøres i 1/2 time, der neutraliseres med 8 ml eddikesyre, og der udhældes i ca. 600 ml vand. Den orangefarvede opløsning ekstraheres tre gange med chloroform, og den organiske 20 fase vaskes fem gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Ved omkrystallisation fra eddikeester fås der ethyl--8-brom-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzo-diazepin-3-caboxylat med smeltepunkt 194-195°C.

25 Eksempel 41 (a) Til en suspension af 12,2 g (0,063 mol) 3-carbomethoxy--4-aminothiophen-hydrochlorid i 100 ml methylenchlorid sættes der 10 ml (0,126 mol) chloracetylchlorid og dernæst dråbevis 17,6 ml (0,126 mol) triethylamin, idet temperaturen holdes un-3Q der 25°C. Opløsningen udhældes i vand og ekstraheres to gange med 50 ml methylenchlorid pr. gang. De forenede methylenchlorid--ekstrakter vaskes tre gange med 50 ml vand pr. gang, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Efter chromatografi på kiselgel med methylenchlorid som elueringsmiddel fås der krystallinsk 35 3 -carbomethoxy-4-[ (chloracetyl)-amino] thiophen med smeltepunkt 98-100°C.

DK 168094 B1 0 64 (b) En opløsning af 13,25 g (0,057 mol) 3-carbomethoxy--4-[(chloracetyl)amino]thiophen i en blanding af 60 ml dimethyl-formamid og 60 ml toluen opvarmes efter tilsætning af 15,7 g kaliumcarbonat og 0,05 g kaliumiodid til 50°C under stadig til- 5 ledning af methylamin. Efter 1 times forløb udhældes blandingen i isvand og ekstraheres tre gange med toluen. De forenede toluenfaser vaskes to gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Råproduktet chromatograferes på kiselgel med chloroform som elueringsmiddel, og der fås herved 3-carbomethoxy-10 -4-[ (methylamino)-acetyl] amino-thiophen i form af en olie. Det tilsvarende hydrochlorid smelter ved 234-236°C under sønderdeling.

(c) I alt 9,5 g (0,036 mol) 3-carbomethoxy-4-[(methylamino) acetyl]amino-thiophen opvarmes i 5 minutter til 250°C i 15 2 g portioner, .under beskyttelsesgas og omrøring. Råprodukter ne fra de forskellige portioner sammenskylles ved hjælp af methanol og koncentreres. Ved flere ganges fraktionerede krystallisationer fra en blanding af dimethylformamid og ether fås der ren 3,4-dihydro-4-methyl-5H-thieno[3,4-e][1,4]diazepin-2,5(IH)-20 -dion med smeltepunkt 263-265°C.

(d) Til en blanding af 1,90 g (9,7 mmol). 3,4-dihydro-4- -methyl-5H-thieno[3,4-e][l,4]diazepin-2,5(lH)dion og 15 ml dimethylformamid sættes der under argonatmosfære 0,35 g (9,7 mmol) natriumhydrid (60%'s oliedispersion), og der orarø- o 25 res i 1 time. Til denne opløsning dryppes der ved -30 C 1,40 ml (9,7 mmol) diethylchlorphosphat. Der omrøres i 10 minutter ved -20°C.

I mellemtiden afkøles en opløsning af 1,08 g (9,7 mmol) kalium-tert.butylat i 3 ml dimethylformamid til -50°C, og der 30 tilsættes 1,09 g (9,7 mmol) isocyanoeddikesyreethylester. Denne opløsning dryppes ved -10 til -20°C til den ovennævnte reaktionsblanding, og den fremkomne blanding omrøres i 1/2 time. Blandingen neutraliseres med 1 ml eddikesyre, udhældes i ca.

200 ml vand og ekstraheres tre gange med chloroform. De for-35 enede chloroformfaser vaskes fem gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Ved søjlechromatografi af råpro- DK 168094 B1 0 65 duktet og påfølgende omkrystallisation fra eddikeester fås der ethyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a]thieno-[3,4-f][1,4]diazepin-3-carboxylat med smeltepunkt 207,5-208,5°C.

5 Eksempel 42 (a) Til en opløsning af 46,7 g (150 mmol) ethyl-(S)--11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c]- [1.4] benzodiazepin-l-carboxylat i 300 ml tør tetrahydrofuran sættes der ved ca. 35°C dråbevis en opløsning af 8,3 g (377 mmol) 10 lithiuraborhydrid i 110 ml tør tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen opvarmes til kogning under tilbagesvaling i ca. 40 timer og afkøles til stuetemperatur, hvorefter der tilsættes 110 ml 12%’s saltsyre og 20 ml koncentreret saltsyre, hvorpå der endnu en gang opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 2 timer.

15 Efter fjernelse af tetrahydrofuranen i vakuum, gøres remanensen alkalisk med koncentreret ammoniak. Det udfældede materiale skilles fra ved Nutsch-filtrering og vaskes med vand. Ved omkrystallisation fra ethanol fås der (S)-ll,12,13,13a-tetrahydro--1-(hydroxymethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzo-20 diazepin-9-on med smeltepunkt 212-214°C.

(b) Til en suspension af 12,1 g (45 mmol) (S)-ll,12,13,13a--tetrahydro-1-(hydroxymethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c]- [1.4] benzodiazepin-9-on i 300 ml methylenchlorid sættes der 70 g mangan-IV-oxid, og der omrøres i ca. 3/4 time ved stuetem-25 peratur. Efter filtrering over Dicalit inddampes filtratet i vakuum, og remanensen vaskes med ca. 100 ml kogende eddikeester. Der fås (S)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazepin-l-carboxaldehyd med smeltepunkt 206-208°C.

30 (c) Til en suspension af 2,67 g (10 mmol) (S)-ll,12,13,13a* -tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodia-zepin-l-carboxaldehyd og 0,85 g (12,5 mmol) hydroxylamin-hydro-chlorid i 60 ml vand sættes der ved stuetemperatur dråbevis en opløsning af 3,57 g (12,5 mmol) natriumcarbonat, 10H20 i 10 ml 35 vand. Blandingen omrøres i 4 timer ved 70°C. Efter afkøling skilles det udfældede materiale fra ved Nutsch-filtrering, vaskes med vand og omkrystalliseres direkte fra 50 ml dimethyl- DK 168094 B1 0 66 formamid. Der fås (S)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imid-azo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-carboxaldehyd--1-oxim med smeltepunkt 285°C.

(d) En opløsning af 5,24 g (18,5 mmol) (S)-11,12,13,13a-5 -tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodi-azepin-l-carboxaldehyd-l-oxim i 50 ml eddikesyreanhydrid opvarmes i 3 timer til kogning under tilbagesvaling og inddampes derpå i vakuum. Remanensen optages i chloroform, opløsningen vaskes én gang med ca. 30 ml mættet natriumhydrogencarbonatop-lø løsning og én gang med ca. 30 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Ved søjlechromatografi og efterfølgende omkrystallisation fra eddikeester fås der (S)-11,12,13,13a-te-trahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodia-zepin-1-carbonitril med smeltepunkt 223-225°C.

15

Eksempel 43

Til en blanding af 1,92 g (9 mmol) (S)-3,lla-dihydro--5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazepin-5,ll(lOH)-dion og 15 ml dimethylformamid sættes 0,33 g (9 mmol) natriumhydrid (60%'s 2ø oliedispersion), og der omrøres i 1/2 time. Ved -30°C tildryp-pes der 1,55 g (9 mmol) diethylchlorphosphat, og der omrøres i 10 minutter ved -20°C.

Separat afkøles en opløsning af 1 g (9 mmol) kalium--tert.butylat i 3 ml dimethylformamid til ca. -45°C, og der 25 tilsættes 1,02 g (9 mmol) isocyanoeddikesyreethylester. Den fremkomne orangefarvede opløsning dryppes ved en temperatur fra -20 til -10°C til den ovennævnte reaktionsblanding, og den fremkomne blandingen omrøres i 1/2 time uden afkøling. Dernæst neutraliseres der med 1 ml eddikesyre, udhældes i vand og eks-2ø traheres tre gange med chloroform. De forenede chloroformekstrakter vaskes fem gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Ved chromatografering af råproduktet og omkry-stallisation af det fremkomne materiale fra en blanding af eddikeester og hexan fås der ethyl-(R,S)-11,13a-dihydro-9-oxo-35 -9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-carboxy- lat med smeltepunkt 184-185,5°C.

DK 168094 B1 0 67

Eksempel 44

En blanding af 3,12 g (10 mmol) ethyl-(S)-10,11,12,12a-tetrahydro-8-oxo-8H-imidazo [5,1-c] pyrrolo [1,2-a] thieno [3,2-e] - [l,4]diazepin-l-carboxylat, 80 mg pulveriseret kaliumcyanid og 5 30 ml ethylenglycol omrøres natten over ved 100°C. Efter fjer nelse af ethylenglycolen renses remanensen ved søjlechromato-grafi. Der fås 2-hydroxyethyl-(S)-10,11,12,12a-tetrahydro-8--oxo-8H-imidazo[5,1-c]pyrrolo[1,2-a]thiono[3,2-e][1,4]diazepin--1-carboxylat med smeltepunkt 182-184°C.

10

Eksempel 45 (a) Til en opløsning af 2,32 g (10 mmol) (2R,llaS)--1,2,3,lla-tetrahydro-2-hydroxy-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzo-diazepin-5,ll(10H)-thion i 20 ml pyridin sættes der 0,86 ml 15 (11 mmol) methansulfochlorid, og der omrøres i 4 timer ved stuetemperatur. Efter inddampning i vakuum sættes der vand til remanensen, og der ekstraheres tre gange med ca. 60 ml chloroform pr. gang. De forenede chloroformekstrakter vaskes to gange med ca. 30 ml vand pr. gang, tørres over magnesiumsulfat og 2o inddampes. Ved omkrystallisation fra ethanol fås der (2R,llaS)--2,3,5,10,11,lla-hexahydro-5,11-dioxo-lH-pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-3-yl-methansulfonat med smeltepunkt 179-181°C.

(b) Til en suspension af 5,92 g (135,7 mmol) natrium-hydrid (55 %'s oliedispersion) i 150 ml tørt dimethylformamid 25 sættes der 17,0 g (54,8 mmol) (2R,llaS)-2,3,5,10,11,lla-hexa-hydro-5,11-dioxo-lH-pyrrolo[2,1-c] [1,4] benzodiazepin-3-yl-me-thansulfonat, og der omrøres i ca. 16 timer ved stuetemperatur og i ca. 16 timer ved 40°C. Der tilsættes vand, hældes ud i ca. 300 ml isvand, neutraliseres med iseddike og henstilles 30 i 2 timer i isbad. Det udfældede materiale skilles fra ved Nutsch-filtrering, vaskes med vand og omkrystalliseres fra dioxan, derved fås der (R,S)-l,lla-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-cJ- [l,4]benzodiazepin-5,llH(10H)-dion med smeltepunkt 236-238°C.

(c) Til en suspension af 1,01 g (23,2 mmol) natriumhy-35 drid (55%'s oliedispersion) i 35 ml tørt dimethyl formamid sættes der 4,15 g (19,4 mmol) (R,S)-l,lla-dihydro-5H-pyrrolo- 68 DK 168094 B1 0 [2,1-c] [l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dion. Efter afsluttet gas udvikling afkøles der til -40°C, og der tilsættes dråbevis 3,1 ml (20 mmol) diethylchlorphosphat. Efter fjernelse af kølebadet sættes der til reaktionsblandingen ved en temperatur fra -20 til -15°C dråbevis en i et acetone-tøris-bad afkølet opløs-5 ning af 2,33 g (21,3 mmol) kalium-tert. buty lat og 2,7 ml (21,3 mmol) isocyanoeddikesyreethylester i 8 ml tørt dimethyl-formamid. Når temperaturen når 20°C, neutraliseres der med iseddike, hældes ud i ca. 200 ml vand og henstilles natten over.

Det udfældede produkt skilles fra ved Nutsch-filtrering, va-10 skes med vand og tørres. Ved omkrystallisation fra eddikeester fås der ethyl-(R,S)-13,13a-dihydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyr-rolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-l-carboxylat med smeltepunkt 178°C.

Eksempel 46 15 (a) En blanding af 10,0 g ethyl-5,6-dihydro-5-methyl-6- -oxo-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxylat, 200 ml methanol, 0,5 g ammoniumchlorid og 30 g ammoniak (100%’s) omrøres i en autoklav under nitrogen (40 bar) ved en temperatur på 120°C i 12 timer. Efter afkøling og fjernelse af overtryk-20 ket inddampes reaktionsblandingen til tørhed. Efter fordeling af remanensen mellem methylenchlorid og vand tørres den organiske fase og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra eddikeester, hvorved der fås5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a]- [1.4] benzodiazepin-3-carboxamid i form af hvide krystaller med 25 smeltepunkt 274-275°C.

(b) 0,5 g 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a] - [1.4] benzodiazepin-3-carboxamid opvarmes til tilbagesvaling under omrøring i 40 timer sammen 0,5 g sicapent i 150 ml toluen. Efter 1.6, 19 henholdsvis 24 timer tilsættes der hver gang 30 0,5 Sicapent. Reaktionsblandingen afkøles dernæst, og der til sættes vand. Blandingen indstilles på en pH-værdi på 9 med 28%'s natriumhydroxidopløsning. Efter fraskillelse af den organiske fase udrystes den alkaliske, vandige fase endnu to gange med 250 ml eddikeester pr. gang. De organiske ekstrak-35 ter vaskes to gange med mættet kogsaltopløsning, tørres og inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra en blanding DK 168094 B1 0 69 af methylenchlorid og hexan tilbagevindes der en del af det uomsatte udgangsmateriale. Moderluden inddampes og chromato-graferes på 100 g kiselgél under eluering med eddikeester og alkohol. Ved omkrystallisation af det således fremkomne stof 5 fra acetone fås der 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a]- [1,4]benzodiazepin-3-carbonitril med smeltepunkt 184-185°C.

Eksempel 47 (a) Til en blanding af 12,1 g 5-(trifluormethyl)-isatin, 10 50 ml eddikesyre og 50 ml eddikesyreanhydrid sættes der ved en temperatur mellem 80 og 90°C portionsvis 10,0 g chromtrioxid.

5 Minutter efter den sidste tilsætning afkøles der til stuetemperatur, de udskilte krystaller skilles fra ved Nutsch-fil-trering, og disse vaskes med vand. Herved fås der 5-(trifluor-15 methyl)-isatonsyreanhydrid med smeltepunkt 264-266°C.

(b) En suspension af 5,76 g (24,9 mmol) 5-(trifluormethyl) -isatonsyreanhydrid og 2,44 g (27,4 mmol) sarcosin i 8 ml dimethylsulfoxid omrøres i 4 timer ved 100°C, udhældes dernæst i 70 ml vand og inddampes i vakuum til tørhed. Ved søjlechroma- 20 tografi på silicagel med en blanding af eddikeester og n-hexan i forholdet 9:1 som elueringsmiddel og omkrystallisation af det fremkomne råprodukt fra ethanol fås der 3,4-dihydro-4-methyl--7- (trifluormethyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2,5- (IH) -dion med smeltepunkt 203-206°C.

25 (c) Til en opløsning af 2,36 g (9,1 mmol) 3,4-dihydro- -4-methyl-7- (trifluormethyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2,5 (IH) --dion i 10 ml tørt dimethylformamid sættes der ved 5°C 1,22 g (10,9 mmol) kalium-tert.butylat, og ved -40°C tilsættes der dråbevis 1,4 ml (9,5 mmol) diethylchlorphosphat. Separat sættes 3Q der til en opløsning af 1,12 g (10 mmol) kalium-tert. buty lat i 5 ml tørt dimethylformamid under afkøling i et acetone-tør-is-bad 1,2 ml (10 mmol) isocyanoeddikesyreethylester. Den således fremkomne orangefarvede opløsning dryppes derefter ved en temperatur fra -20 til -10°C til den ovennævnte reaktions-35 blanding. Kølebadet fjernes, der neutraliseres efter ca. 15 minutters forløb med iseddike, og reaktionsblandingen hældes ud i 70 DK 168094 B1 0 80 ml isvand. Der ekstraheres 3 gange med 60 ml chloroform pr. gang, de forenede chloroformekstrakter vaskes tre gange med 60 ml vand pr. gang, disse tørres over magnesiumsulfat, og der inddampes. Ved søjlechromatografi og omkrystallisation af det 5 dannede råprodukt fra eddikeester fås der ethyl-5,6-dihydro--5-methyl- 6-ΟΧΟ-8- (tr if luorme thyl) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] ben-Zodiazepin-3-carboxylat med smeltepunkt 179-180°C.

10 15 20 25 30 35

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af imidazo-diazepinderivater med den almene formel fr" au— %,3 i hvilken A sammen med de to med α og β betegnede carbonato-mer betyder en af grupperne “ CX CX R ^Sr« R6 „ « w (0> og den punkterede linie betyder den i tilfaldene (a) og (b) foreliggende dobbeltbinding, D er^C=0 eller ^>C=Sr R^ betyder 4 cyano, lavere alkanoyl eller en gruppe med formlen -C00R , 4 hvor R betyder methyl, ethyl, isopropyl eller 2-hydroxyethyl, 5 6 25. betyder hydrogen, trifluormethyl eller halogen, og R betyder hydrogen, trifluormethyl, halogen eller lavere alkyl, 2 3 og R betyder hydrogen, og R betyder hydrogen eller lavere 2 3 alkyl, eller R og R betyder tilsammen trimethylen eller pro-penylen, og det med γ betegnede carbonatom udviser S- eller 30 R,S-konfiguration,. eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man (a) omsætter en forbindelse med den almene formel X 35 ΑνΎ 7""21 II ίΓ^Ι 0 72 DK 168094 B1 0 i hvilken A og den punkterede linie har den ovenfor angivne 21 betydning, og X betegner en fraspaltelig gruppe, og R be- 31 21 tyder hydrogen, og R betyder lavere alkyl, eller R og 31 R tilsammen betyder trimethylen eller propylen, og det med 5 γ betegnede carbonatom har S- eller R,S-konfiguration, i nærværelse af en base med en isocyanoeddikeester med den almene formel cn-ch9-coor41 III

41 Z i hvilken R betyder methyl, ethyl eller isopropyl, eller 10 at man (b) behandler en forbindelse med den almene formel H2N\^COOR41

2. Fremgangsmåde ifølge kray 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med den i krav 1 angivne almene formel I, i hvilken A sammen med de to med α og β betegnede carbonatomer betyder den i krav 1 definerede gruppe (a), 20 og den punkterede linie betegner den i dette tilfælde foreliggende dobbeltbinding, D betyder ^C=0 eller ^C=S, R^ betyder 4 2 3 en gruppe med formlen -COOR , R betyder hydrogen, R betyder 4 hydrogen eller lavere alkyl, R betyder methyl, ethyl eller 5 6 isopropyl, og R og R betyder begge hydrogen. 25

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med den i krav 1 angivne almene formel I, i hvilken A sammen med de to med α og β betegnede carbonatomer betyder den i krav 1 definerede gruppe (a), 20 og den punkterede linie betyder den i dette tilfælde foreliggende dobbeltbinding, D betyder 2^C=0 eller ^C=S, R1 betyder en 4 2 3 gruppe med formlen -COOR , R og R tilsammen betyder trimethy- len, og det med y betegnede carbona tom har S-konf iguration, 4 5 6 R betyder methyl, ethyl eller isopropyl, og R og R betyder 25 begge hydrogen. 76 DK 168094 B1 0

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med den i krav 1 angivne almene formel I, i hvilken A sammen med de to med α og β betegnede carbonatomer betyder den i krav 1 definerede grup- 5 pe (a), og den punkterede linie betyder den i dette tilfælde foreliggende dobbeltbinding, D betyder ^:C=0 eller ^C=S, R^ 4 2 3 betyder en gruppe med formlen -C00R , R og R betyder tilsammen trimethylen, og det med γ betegnede carbonatom har S-kon- 4 5 figuration, R betyder methyl, ethyl eller isopropyl, R be- g 10 tyder halogen, og R betyder hydrogen.

5 OH On-\ x { i iH1

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med den i krav 1 angivne almene formel I, i hvilken A sammen med de to med α og β beteg- 15 nede carbonatomer betyder den i krav 1 definerede gruppe (a), og den punkterede linie betyder den i dette tilfælde foreliggende dobbeltbinding, D betyder ^C=0 eller ^C-S, R1 betyder en 4 2 3 gruppe med formlen -COOR , R og R betegner tilsammen trimethylen, og det med γ betegnede carbonatom har S-konf i guration, 4 5 20. betyder methyl, ethyl eller isopropyl, R betyder fluor, g og R betyder hydrogen.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med den i krav 1 angivne 25 almene formel I, i hvilken R^ betyder cyano eller en gruppe 4 4 med formlen -COOR , idet R betyder methyl, ethyl eller isopropyl .

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 6, kendete g-30 net ved, at der fremstilles forbindelser med den i krav 1 angivne almene formel I, i hvilken R betyder methyl, når R betyder hydrogen, eller i hvilken det med γ betegnede carbon- 2 3 atom har S-konfiguration, når R og R tilsammen betyder trimethylen. 35 77 DK 168094 B1 0

8. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 og 6-7, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med den i krav 1 angivne almene formel I, i hvilken A sammen med de to med α og 3 betegnede carbonatomer betyder den 5. krav 1 definerede gruppe (a) , og den punkterede linie be- 5 tyder den i dette tilfælde foreliggende dobbeltbinding, R 6 betyder hydrogen og R betyder fluor, chlor eller methyl.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet 10 ved, at der fremstilles ethyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl- -6-OXO-4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-carboxylat.

10 V .Λν. / X---N' N*2 2 3 i hvilken A, den punkterede linie, D, R og R har den i 7 krav 1 angivne betydning, og R betyder lavere alkyl.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles ethyl-7-fluor-5,6-dihydro-5-methyl- 15 -6-oxo-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxylat.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles ethyl-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl--6-OXO-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxylat. 20

12. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles ethyl-(S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetra-hydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin- -1-carboxylat. 25

13. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles ethyl-(R,S)-11,13a-dihydro-9-oxo-9H--imidazo [ 1,5-a] pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-l-carboxylat.

14. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles ethyl-8-fluor-11,13a-dihydro79-oxo-9H--imidazo [ 1,5-a].pyrrolo [ 2,1-c] 11,4] benzodiazepin-l-carboxylat. 35 DK 168094 B1 0 78

15. Mellemprodukter med den almene formel X , vi / " —'γ—NC II Nr31 0 i hvilkén A og den punkterede linie har den i krav 1 angivne betydning, og X betyder en fraspaltelig gruppe. 10

15 A : ° yV-R21 ,v v X / I N|31 o i hvilken A, den punkterede linie, R21, R31 og R41 har den 20 ovenfor angivne betydning, med et formyleringsmiddel, eller at man (c) dehydrogenerer en forbindelse med den almene formel 1 . 4, ^'VCOOR41 25 / 'y-COOR41 γ J Γγ\^ v -‘“Qfy-- vl V jjj* / n( II Nr31 30. ii \r31 ti O i hvilke A, den punkterede linie, R2\ R3^ og R4^ har den ovenfor angivne betydning, eller at man 35 73 DK 168094 B1 0 (d) i en forbindelse med den almene formel / V \ vil —r/ \r31 21 31 10. hvilken A, den punkterede linie, D, R og R har den ovenfor angivne betydning, omdanner carboxamido-gruppen til nitril-gruppen, eller at man (e) substituerer en forbindelse med den almene formel K 1 (Ύ la c \: ) V / X---'^0—n'

16. Mellemprodukter med den almene formel ^Nv^coor41 15. j Λ—-R21 IV V / II NR31 O i hvilken A og den punkterede linie har den i krav 1 angivne 4l 21 9n betydning, R betyder methyl, ethyl eller isopropyl, og R Δ 31 21 betyder hydrogen, hvorhos R betyder lavere alkyl, eller R 31 og R tilsammen betyder trimethylen eller propenylen, og det med γ betegnede carbonatom har S- eller R,S-konfiguration.

„ 17. Mellemprodukter med dén almene formel H X 41 <Y°° rSX / v— S—K (Tn... 8 ^1 O hvor A og den punkterede linie har den i krav 1 angivne betyd- 41 21 35 ning, R betyder methyl, ethyl, eller isopropyl, og R bety- 21 31 der hydrogen, og R betyder lavere alkyl, eller R og R be- DK 168094 B1 0 79 tyder tilsammen trimethylen eller propenylen, og det med γ betegnede carbonatom har S- eller R,S-konfiguration.

18. .Mellemprodukter med den almene formel , O V-c \_Jf NnH2 ryN~y^ v" 10 ^—r< \r31 i hvilken A, den punkterede linie og D har den i krav 1 angiv- 21 31 ne betydning, og R betyder hydrogen, hvorhos R betyder la- 21 31 vere alkyl, eller R og R tilsammen betegner trimethylen ]_5 eller propenylen, og det med γ betegnede carbonatom har S- eller R, S-konfiguration.

19. Mellemprodukter med deh .almene'formel ” \J aN—\ ) mX - )—i/

25 Z 1 i hvilken A, den punkterede linie, D og R har den i krav 1 angivne betydning, og Z betyder en beskyttelsesgruppe.

20. Mellemprodukter med den almene formel .N,

30 X/ X^C H=N—OH <x Of /"a lx 'X—<

35 Xr3 0 80 DK 168094 B1 2 3 i hvilken A, den punkterede linie, D, R og R har den i krav 1 angivne betydning.

20 H i hvilken A, den punkterede linie, D og R har den ovenfor angivne betydning, tilsvarende ved den sekundære aminogruppe, eller at man (f) i en forbindelse med den almene formel (Y C \ vm vi / 30 ^^ D—N NZ i hvilken A, den punkterede linie, D og R1 har den ovenfor angivne betydning, og Z betyder en beskyttelsesgruppe, fraspalter beskyttelsesgruppen, eller at man 35 74 DK 168094 B1 0 (g) i en forbindelse med den almene formel \^CH=N—OH \ J aN—\ IX )—l/ Nrs 2 3 i hvilken A, den punkterede linie, D, R og R har den oven-10 for angivne betydning, omdanner oxim-gruppen til en nitril--gruppe, eller at man (h) i en forbindelse med den almene formel OH R7 15 \J /^VN-\ X ( i y*2 Nr3 20 2 3 i hvilken A, den punkterede linie, D, R og R har den oven- 7 for angivne betydning, og R betyder lavere alkyl, omdanner hydroxy1-gruppen til en keto-gruppe, eller at man (i) omesterificerer en forbindelse med den almene 25 formel ^N^COOR7 xi

30 V 'Jl / Nr3 2 3 7 i hvilken A, den punkterede linie, D, R , R og R har den ovenfor angivne betydning, eller at man 35 DK 168094 B1 0 75 (j) i en forbindelse med den almene formel fy" 5 · ?fa \n2 ^ b A · Y>—R2 V X / I NR3 11 ° 4 i hvilken R betyder cyano eller en gruppe med formlen -C00R , 2 3 4 10 °9 A, den punkterede linie, R , R og R har den ovenfor angiv ne betydning, omdanner carbonyl-gruppen til en thiocarbonyl--gruppe, hvorpå man (k) om ønsket omdanner en forbindelse med den almene formel I til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 15

21. Mellemprodukter med.den almene formel

22. Mellemprodukter med den .almene formel XI f ! α \_„2 20 v Ίέ / --—n( \r3 3 i hvilken A, den punkterede linie, D, R og R har den i 2 7 krav 1 angivne betydning, og R betyder lavere alkyl, idet 7 25. dog ikke betegner methyl, ethyl eller isopropyl.