NO155774B

NO155774B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive imidazo-diazepin-derivater.

Info

Publication number: NO155774B
Application number: NO802946A
Authority: NO
Inventors: Willy Haefely; Walter Hunkeler; Emilio Kyburz; Hanns Moehler; Lorenzo Pieri; Petar Polc; Max Gerecke
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1979-10-04
Filing date: 1980-10-03
Publication date: 1987-02-16
Also published as: US4363762A; JPH01156968A; CA1143728A; US4346034A; ZW21580A1; LU88298I2; US4346032A; US4359420A; NL930056I2; GB2060632B; FI73683B; MC1355A1; BR8006404A; IL61160A; NL930056I1; EP0027214B1; PH16607A; PT71874B; NO155774C; IE802056L

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazo(1.5-a)(1,4)dia-.zepin-derivater med den generelle formel

hvor A sammen med de to karbonatomer som er angitt med a og 3 betyr en av gruppene og den punkterte linjen den i tilfellene (a) og (b) foreliggende dobbeltbinding, D >C=0 eller >C=S, R<1 >4 cyano, lavere alkanoyl eller en rest med formel -COOR , 4 5 R metyl, etyl, isopropyl eller 2-hydroksyetyl, R hydrogen, trifluormetyl eller halogen og R hydrogen,

halogen eller lavere alkyl og enten R<2 >3 2 hydrogen og R hydrogen eller lavere alkyl eller R og R 3 betyr tilsammen trimetylen eller propenylen og karbonatomet som er angitt med y har S- eller R,S-konfigu-rasjon,

og farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav.

Disse forbindelser er nye og utmerker seg ved verdifulle farmakodynamiske egenskaper. Imidazo[1,5-a][1,4]diazepiner med den generelle formel I og deres farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter kan fremstilles ifølge oppfinnelsen idet man

a) omsetter en forbindelse med den generell formel

hvor A og den punkterte linje har ovennevnte betydning og X betyr en lett avspaltbar gruppe, såsom et halogenatom eller en fosfinylgruppe med formelen

hvor R4 betyr lavere alkyl og R5 og R6 lavere alkyl eller

21 31

fenyl, og enten R betyr hydrogen R lavere alkyl, eller

21 31

R og R tilsammen betyr trimetylen eller propenylen og karbonatomet som er angitt med y har S- eller R, S-konfigura-sjon, i nærvær av en base med en isocyaneddikester med den generelle formel

41 hvor R betyr metyl, etyl eller isopropyl, hvorved det oppnås en ringslutning til en imidazoring, eller b) behandler en forbindelse med den generelle forme<1>hvor A, den punkterte linje, R<21>, R31 og R41 har overnevnte betydning, med et formyleringsmiddel som er lavere alkylestere av ortomaursyre og tekniske ekvivalenter derav,eksempelvis ortoamider så som N, N-dimetylformamid-dimetyl-acetal, N, N, N', N<1>, N1', N''-heksametylmetan-triamin og lignende,hvorved det oppnås en ringslutning til en imidazoring, eller c) dehydrogenerer en forbindelse med den generelle formel

hvor A, den prikkete linje, R2"*", R"^ og R4"^ har ovennevnte

betydning, eller

d) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R"1" er cyanogruppen, i en forbindelse med den generelle formel

21 31 hvor A, den prikkete linje, D, R og R har ovennevnte betydning, omdanner karboksamidogruppen i nitrilgruppen med et dehydratiserende middel så som fosforpentoksyd, eller e) innfører RJ, lik lavere alkyl, i formel I på en forbindelse med den generelle formel hvor A, den punkterte linje, D og R^" har ovennevnte betydning ved hjelp av vanligealkyleringsmetoder, fortrinnsvis ved å anvende et lavere alkylhalogenid, eller f) for fremstilling av forbindelser med formell, hvor R "3er hy dro-ge- i en forbindelse med den generelle formel hvor A, den punkterte linje, D og R<1> har ovennevnte betydning, og Z er en beskyttelsesgruppe som er avspaltbar under mildt sure betingelser, avspalter beskyttelsesgruppen, eller q) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R^" er cyano, i en forbindelse med den generelle for...el

hvor A, den punkterte linje, D, R 2 og R 3 har ovennevnte betydning reagerer oksimgruppen i nitrilgruppen med et dehydratiserende middel, eller

h) i en forbindelse med den generelle formel

2 3 hvor A, den punkterte linje, D, R og R har ovennevnte betydning, og R<*> betyr lavere alkyl, overfører hydroksylgruppen i ketogruppen med et oksydasjonsmiddel, eller i ) omestrer -COOR"4* 1-gruppen i en forbindelse med den generelle formel

hvor A, den punkterte linje, D, R 2 , R 3 og R1* a! har ovennevnte betydning,til en annen av betydningene for R<41> eller til en 2-hydroksyetylgruppe, eller

j ) i en forbindelse med den generelle formel

hvor R11 betyr cyano eller en rest med formel -COOR<4>,

2 3 4

og A, den punkterte linje, R , R og R har oven-

nevnte betydning, overfører karbonylgruppen i tiokarbonyl-gruppen med et svovlingsmiddel, og

om ønsket overføre en forbindelse med den generelle formel I i et farmasøytisk fordragelig syreaddisjonssalt.

Ifølge fremgangsmåtevariant a) kan forbindelser med den generelle formel I følgelig fremstilles fra forbindelser med den generelle formel II og isocyaneddikestere med den generelle formel III. Avgangsgruppen som i formel II er betegnet med symbolet X er et halogenatom eller en lett avspaltbar fosfinylgruppe, med formelen

4 5 6

hvor R betyr lavere alkyl og R og R lavere alkyl, eller fenyl. Omsetningen av forbindelsene med formel 11 og III skjer i et inert løsningsmiddel så som dimetylformamid, heksa-metylfosforsyretriamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran eller hvilket som helst annet egnet organisk løsningsmiddel og i nærvær av en base som er tilstrekkelig sterkt basisk til å danne anionet av isocyaneddikesteren med formel III. Egnede baser er alkalimetallalkoksyder, så som natriummetoksyd eller kalium-t-butoksyd, alkalimetallhydrider så som natriumhydrid, alka-limetallamider som litiumamid eller litiumdiisopropylamid, tertiære aminer, som trietylamin og lignende. Reaksjonstemperaturen ligger hensiktsmeésig mellom ca. -4 0°C og romtemperatur.

Ifølge fremgangsmåtevariant b) kan forbindelser med den generelle formel I fremstilles ved at man behandler forbindelser med den generelle formel IV med et formyleringsmiddel. Egnede formyleringsmidler for dette fremgangsmåteaspekt er lavere alkylestere av ortomaursyre og tekniske ekvivalenter derav, eksempelvis ortoamider så som N,N-dimetylformamid-dimet-ylacetal, N,N,N',N',N",N"-heksametylmetantriamin og lignende. Reaksjonen til forbindelsene med den generelle formel IV med formyleringsmidlet skjer hensiktsmessig i nærvær av en sur katalysator, f.eks. en organisk eller uorganisk syre så som p-toluensulfonsyre, fosforsyre og lignende, og ved romtemperatur eller høyere, f.eks. mellom ca. 25° og 150°C.

Ifølge fremgangsmåtevariant c) kan forbindelser med den generelle forrtel I fremstilles ved dehydrogenering av forbindelser med de generelle formler V eller VI. Foretrukne reagenser for denne dehydrogeneringen omfatter mangandioksyd, palladium på karbon og elementært oksygen, idet luftoksygen også er tilstrekkelig, men også f.eks. kaliumpermanganat kan bruk-es. Løsningsmidler som kan anvendes for denne dehydrogeneringen omfatter klorerte hydrokarboner så som metylenklorid og kloroform, aromatiske hydrokarboner, dimetylformamid osv. Dehydrogeneringen skjer ved romtemperatur eller høyere, hensiktsmessig mellom ca. 25° og 200°C.

Ifølge fremgangsmåtevariant d) kan forbindelser med den generelle formel I fremstilles idet man overfører karboksamidogruppen i nitrilgruppen i forbindelsene med den generelle formel VII. Denne reaksjonen utføres på i og for seg kjent måte med et egnet dehydratiserende middel så som fosforpentoksyd eller lignende i et egnet inert organisk løs-ningsmiddel så som benzen, toluen eller lignende, i et temp-eraturområde fra ca. 50°C til reaksjonsblandingens koketemperatur. Fortrinnsvis anvender man handelsvare av fosforpentoksyd bundet til en inert bærer som dehydratiserende middel og arbeider i kokende toluen.

Ifølge fremgangsmåtevariant e) kan forbindelsene med den generelle formel I fremstilles ved at man utfører tilsvarende substitusjoner på den sekundære aminogruppen i 5-still-ing i forbindelse med formel Ia. Denne substitusjonen skjer ved i og for seg kjente metoder under anvendelse av et midd-31

el som angir de ønskede substituenter R , f.eks. tilsvare-ende sulfonsyrealkylestere (f.eks. p-toluensulfonsyre-metyl-ester), tilsvarende dialkylsulfater så som dimetylsulfat og

dietylsulfat, tilsvarende alkylhalogenider så som metyljodid, etyljodid eller etylbromid, og lignende. Forbindelsene med den generelle formel Ia anvendes derunder hensiktsmessig i form av et alkalimetallsalt, og man oppnår gjerne dette ved at man lar reaksjonen skje i nærvær av en sterk base eller overfører forbindelsen med formel Ia før reaksjonen med al-kyleringsmidlet i et alkalimetallsalt. Egnede baser er alkalimetallalkoksyder som natriummetoksyd eller kalium-t-butoksyd, alkalimetallhydrider så som natriumhydrid, alkali-metallamider så som litiumamid eller litiumdiisopropylamid og lignende. Reaksjonen utføres hensiktsmessig i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel. Egnet for dette er f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, eddikester, lavere alkan-oler og lignende; mange andre løsningsmidler og også løs-ningsmiddelblandinger er likeledes egnet og utvalget derav gir fagmannen ingen vanskeligheter. Reaksjonstemperaturen kan varieres innenfor temmelig vide grenser og ligger som regel mellom ca. romtemperatur og reaksjonsblandingens koke-punkt.

Ifølge fremgangsmåtevariant f) kan forbindelser med den generelle formel I fremstilles idet man avspalter beskyttelsesgruppen Z i forbindelsene med den generelle formel VIII. Derunder kommer bare beskyttelsesgrupper på tale som kan avspaltes under mildt sure betingelser, f.eks. med fortynnede vandige mineralsyrer slik som fortynnet saltsyre, fortynnet svovelsyre, trifluoreddiksyre eller lignende, eventuelt under tilsetning av en løsningsformidler så som tetrahydrofuran, dioksan, eddiksyre, N,N-dimetylformamid eller lignende. Man arbeider gjerne ved temperaturer fra ca. romtemperatur til reaksjonsblandingens koketemperatur, idet sistnevnte foretrekkes. En særlig egnet beskyttelsesgruppe er 2,4-dimetoksybenzylgruppen som hensiktsmessig avspaltes med trifluoreddiksyre, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur.

Ifølge fremgangsmåtevariant g) kan forbindelsene med den generelle formel I fremstilles idet man omvandler oksimgruppen i nitrilgruppen ved i og for seg kjente metoder i forbindelser med den generelle formel IX. Denne reaksjonen utføres hensiktsmessig med et egnet dehydratiserende middel, f.eks. karboksylsyreanhydrider (f.eks. eddiksyreanhydrid og propionsyreanhydrid), sulfonsyrehalogenider (f.eks.p-toluen-sulf onsyreklorid) i nærvær av en base (trietylamin eller lignende), og lignende, idet reaksjonstemperaturen avhenger av den anvendte metode. Fortrinnsvis anvender man eddiksyreanhydrid og arbeider ved reaksjonsblandingens koketemperatur.

Ifølge fremgangsmåtevariant h) kan forbindelser med den generelle formel I fremstilles etter i og for seg kjente metoder ved oksydasjon av hydroksylgruppen i forbindelser med den generelle formel X. Egnede oksydasjonsmidler ved slike oksy-dasjoner er vanlige og for enhver fagmann kjente reagenser så som mangandioksyd, kaliumpermanganat, Jones-reagens og lignende. Egnede løsningsmidler er, avhengig av det anvendte oksydasjonsmiddel, f.eks. halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform og lignende, aromatiske hydrokarboner, så som benzen, toluen, og lignende, dimetylformamid,

aceton, vann osv. Oksydasjonen skjer ved temperaturer på fra ca. 0°C til reaksjonsblandingens koketemperatur, avhengig av den anvendte metode. I en foretrukket utførelsesform anvender man mangandioksyd i et halogenert hydrokarbon så som metylenklorid, kloroform og lignende, hensiktsmessig ved romtemperatur.

Ifølge fremgangsmåtevariant i) kan forbindelser med den generelle formel I fremstilles ved omestring av en forbindelse med den generelle formel XI, d.v.s. at alkylresten som er angitt med R 41i forbindelsene med den generelle formel XI

4 414

byttes ut med en rest R , idet selvfølgelig R og R er forskjellige. Så fremt R<41>i formel XI betyr metyl, etyl eller isopropyl, faller forbindelsene med formel XI under den inn-41

ledningsvis definerte formel I. R kan selvfølgelig også bety andre lavere alkylgrupper.

Denne omestringen skjer på i og for seg kjent måte ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel XI med en alkohol som tilsvarer den ønskede rest R<4>, d.v.s. metanol henholdsvis etanol henholdsvis isopropanol, henholdsvis etylenglykol ved romtemperatur eller under oppvarming til en temperatur til ca. 25° til 150°C. Fortrinnsvis utføres omestringen i nærvær av en base, idet spesielt kaliumcyanid eller lignende svake baser egner seg i foreliggende tilfelle. Som løsningsmiddel tjener fortrinnsvis alkoholen som tilsvarer resten R 4 i det ønskede sluttprodukt med formel I; Omestringen kan imidlertid også skje i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. i et aromatisk hydrokarbon så som benzen eller xylen, en eter som dioksan, tetrahydrofuran eller etylenglykoldimetyleter, i dimetylformamid, i dimetylsulfoksyd eller lignende. Ved denne omestringen kan man ikke bare erstatte en lavere kokende alkohol med en høyere kokende alkohol, men også en høyere kokende alkohol med en lavere kokende alkohol; det er f.eks. uten videre mulig å overføre etyl-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a]-[l,4]benzodiazepin-3-karboksylat ved hjelp av metanol i mety1-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat.

Omestringen kan imidlertid uten videre også utføres i flere trinn, f.eks. ved at man hydrolyserer den anvendte forbindelse med formel XI til tilsvarende fri karboksylsyrer, fremstille et reaktivt funksjonelt derivat av denne, (f.eks.

et syreklorid eller lignende) og deretter bringer dette reaktive karboksylsyrederivatet til omsetning med alkoholen som tilsvarer betydningen av R 4 i den ønskede forbindelse med formel I.

Ifølge fremgangsmåtevariant j) kan forbindelser med den generelle formel Ib overføres i tilsvarende forbindelser med formel I, hvor D ^C=S ved behandling med et sulfureringsmiddel hvilket kan skje på i og for seg kjent måte. F.eks. kan man anvende fosforpentasulfid som sulfureringsmiddel, idet dette fortrinnsvis anvendes i overskudd og reaksjonen med fordel utføres i et inert organisk løsningsmiddel så som dioksan, metylenklorid eller lignende, i nærvær av trietylamin ved en temperatur på ca. 50°C til reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur. Egnede sulfureringsmidler er imidlertid også forbindelser så som 2,4-bis(p-metoksyfenyl)-1,3,2,4-ditiafos-fetan-2,4-disulfid, slike sulfureringsmidler anvendes om-trent i den beregnede mengde, og reaksjonen skjer i nærvær av et inert løsningsmiddel som toluen, xylen, hensiktsmessig ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur eller i heksa-metylfosforsyretriamid mellom ca. 60 og 110°C.

Hvis ønsket kan forbindelser med den generelle

formel 2 ifølge oppfinnelsen overføres i farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter. Fremstillingen av slike farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter skjer ved generelt vanlige metoder. Både salter med uorganiske og også salter med organiske syrer kommer i betraktning, f.eks. hydroklorider, hydrobromider, sulfater, metansulfonater, p-toluensulfonater, oksalater og lignende.

Forbindelsene med den generelle formel II som anvendes som utgangsstoffer kan fremstilles ut fra forbindelser med formel

hvori A, den punkterte linje, R 21 og R 31 har ovennevnte betydning,

etter metoder som er kjente, sammenlign f.eks. de belgiske patenter nr. 802 233, 833 249 og 865 653, de amerikanske patenter nr. 3 681 341 og J. Org. Chemistry 2<_>9, 231 (1964).

Forskjellige av de nedenfor følgende eksempler inneholder detaljerte opplysninger vedrørende fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel II fra forbindelser med den generelle formel XII.

Forbindelsene med formel XII på sin side er kjente eller kan lett fremstilles ved kjente metoder, f.eks. ved omsetning av et tilsvarende karboksylsyreanhydrid med den generelle formel

hvori A og den punkterte linje har ovennevnte betydning ,

med en aminosyre med den generelle formel

hvori R 21 og R 31 har ovennevnte betydning.

21 Forbindelser med den generelle formel XII, hvori R betyr hydrogen og R<31> lavere alkyl, kan imidlertid også fremstilles ut fra forbindelser med den generelle formel

hvori A, den punkterte linje og R 7 har ovennevnte betydning,

f.eks. ved behandling av en slik forbindelse med et reaktivt derivat av en a-halogeneddiksyre, f.eks. a-kloreddiksyre-

klorid og omsetning av det erholdte mellomprodukt med et lavere alkylamin, så som metylamin, etylamin og lignende. Man får dermed forbindelser med den generelle formel

hvori A, den punkterte linje og r<7> har ovennevnte be-32

tydning, og R betyr lavere alkyl.

Ved cyklisering av forbindelser med den generelle formel XVI kommer man til forbindelser med den generelle formel XII,

21 31

hvori R betyr hydrogen og R lavere alkyl. Denne cykli-seringen skjer f.eks. ved kort oppvarming av en tilsvarende forbindelse med den generelle formel XVI ved temperaturer fra ca. 100° til 300°C.

Det er også mulig å omsette en forbindelse med formel XV med et reaktivt derivat av en karboksylsyre med den generelle formel

21 31

hvor R , R og Z har ovennevnte betydning,

f.eks. med et karboksylsyreklorid eller lignende. Etter å ha fjernet beskyttelsesgruppen som er angitt med Z fra en således erholdt forbindelse med den generelle formel

21 31 7 hvor A, den punkterte linje, R , R , R og Z har ovennevnte betydning, og cyklisering analogt med fremstillingen av forbindelser med formel XII fra sådanne med formel XVI, får man en forbindelse med den generelle formel XII. For å oppnå en forbindelse med den generelle formel hvori A og den punkterte linje har ovennevnte betydning, kan man også på i og for seg kjent måte i en forbindelse med den generelle formel

hvor A og den prikkede linjen har ovennevnte betydning, og X betyr en avgangsgruppe,

eliminere avgangsgruppen som er angitt med X. Som avgangs-grupper kommer f.eks. sulfonsyregrupper, så som metansulfon-

yloksy, p-toluensulfonyloksy og lignende, halogenatomer så som klor, brom og jod eller lignende på tale. Avspaltningen skjer med en base så som natriumhydrid i et inert organisk løsningsmiddel så som dimetylformamid.

Forbindelser med formel XIX kan fremstilles analogt med fremstillingen av forbindelser med den generelle formel XII fra forbindelser med den generelle formel XIII og XIV eller ut fra slike med formel XVIII.

Forbindelsene med den generelle formel IV, V og VI lar seg fremstille etter i og for seg kjente metoder (sammenlign belgisk patent nr. 833 248 og 839 364) ut fra forbindelser med den generelle formel II ifølge etterfølgende reaksjons-skjema, hvori A, den punkterte linje, R2"1", R<31> og R<41> og X har ovennevnte betydning: Forbindelser med den generelle formel VII kan fremstilles ved behandling av forbindelser med den generelle formel

21 31 7

hvori A, den punkterte linje, D, R , R og R har

ovennevnte betydning,

med ammoniakk etter i og for seg kjente og for enhver fagmann kjente metoder. Amiddannelsen kan imidlertid også

uten videre utføres i flere trinn, f.eks. ved at man hydrolyserer den anvendte forbindelse med den generelle formel Xla til tilsvarende fri karboksylsyre, fremstiller et reaktivt funksjonelt derivat (f.eks. et syreklorid, et syreimi-dazolid eller lignende) og deretter omsetter dette reaktive karboksylsyrederivatet på i og for seg kjent måte med ammoniakk .

Hvis R 7 i formel Xla betyr metyl, etyl eller isopropyl, faller forbindelsene med den generelle formel Xla under den innledningsvis definerte generelle formel I. R 7 kan imidlertid også uten videre bety en annen lavere alkylgruppe.

Forbindelser med formel VIII kan imidlertid fremstilles ut fra forbindelser med formel

hvor A, den punkterte linje og Z har ovennevnte betydning, analogt med de forut beskrevne metoder for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R 2 betyr hydrogen og R 3 lavere alkyl, analogt med fremgangsmåtevari-antene a), b), c), d), g), h), i) og j) og til de metoder som er beskrevet for fremstillingen av de tilsvarende ut-gangsprodukter. Forbindelsene med den generelle formel IX som anvendes som utgangsstoffer er lett tilgjengelige ut fra karboksylsyre-estere med den generelle formel XI. F.eks. kan man redusere en karboksylsyreester med ovennevnte generelle formel XI med et reduksjonsmiddel så som litiumborhydrid i et inert organisk løsningsmiddel som dietyleter, tetrahydrofuran, dimet-oksyetan eller lignende til tilsvarende primære alkohol, som man kan deretter omvandle med et mildt oksydasjonsmiddel som mangandioksyd eller lignende i et inert organisk løsnings-middel som metylenklorid, kloroform eller lignende, i det tilsvarende aldehyd med den generelle formel

hvor A, den punkterte linje, D, R 2 og R 3 har ovennevnte betydning.

Ved behandling av et aldehyd med den generelle formel XXI med hydroksylamin får man det tilsvarende oksim med den generelle formel IX. Med fordel anvender man hydroksylamin-hydroklorid som reagens og arbeider i et inert løsningsmidd-el som f.eks. vann, metanol eller etanol, blandinger derav med vann eller lignende, i nærvær av en base som kalium-eller natriumkarbonat, kalium- eller natriumhydroksyd, tri-

etylamin eller lignende, eller i et basisk løsningsmiddel,

så som pyridin, trietylamin eller lignende, i et temperatur-område fra romtemperatur til reaksjonsblandingens koketemperatur.

Forbindelsene med den generelle formel X er lett tilgjengelige ut fra forbindelser med den generelle formel XXI. Ifølge ålment kjente og for en hver fagmann vanlige metoder kan man omsette et aldehyd med den generelle formel XXI med en metallorganisk forbindelse som gir resten R 7. Som metall-organiske forbindelser kommer i første linje Gringnard-forbindelser så som metyl-magnesiumjodid, etylmagnesiumjodid, isopropylmagnesiumbromid, n-propylmagnesiumbromid, n-butyl-magnesiumklorid og lignende, og litiumalkylforbindelser så som metyllitium, etyllitium, isopropyllitium, n-propyllitium, n-butyllitium og lignende på tale. Egnede løsningsmidler er etere så som dietyleter, tetrahydrofuran, t-butylmetyleter, blandinger derav og lignende, og ved anvendelse av litium-alkylf orbindelser også hydrokarboner så som pentan, heksan, heptan, benzen, toluen og lignende. Man arbeider gjerne ved reaksjonsblandingens koketemperatur, men kan også arbeide under denne, f.eks. ved romtemperatur.

Forbindelser med den generelle formel XI hvori R 7 ikke betyr metyl, etyl og isopropyl, kan fremstilles analogt med de foran beskrevne metoder for fremstilling av forbindelser med 1 4141 den generelle formel V, hvor R betyr en rest -COOR og R har ovennevnte betydning; og da i analogi til fremgangsmåte-variantene a), b), c), e), f) og j) og til de metoder som er beskrevet for fremstillingen av de tilsvarende utgangspro-dukter . De er nye forbindelser.

Også forbindelsene med de generelle formler II, IV, V, VI, VII, VIII, IX og X som anvendes som utgangsstoffer er nye.

Som innledningsvis nevnt er forbindelsene med den generelle formel I nye og har ytterst verdifulle farmakodynamiske egenskaper. De er bare lite toksiske, og det har vist seg at de har en utpreget affinitet til de sentrale benzodiazepin-reseptorer og har evnen til å antagonisere de sentralt dempende, muskelrelakserende ataktiske, blodtrykksenkende og åndedrettsdepressive egenskapene til beroligende 1,4-benzodiazepiner .

Affiniteten av forbindelser med den generelle formel I til

de sentrale benzodiazepin-reseptorer ble fastslått ifølge denne metoden som er beskrevet i Life Science 20_, 2101-2110

(1977) og Science 198, 349-851 (1977). Ifølge denne metoden måler man hemningen av bindingen til tritrert diazepam på de spesifikke benzodiazepin-reseptorer i cerebral cortex gjennom de enkelte forsøkssubstanser. Man angir som IC^q ("50% inhibiting concentration") den konsentrasjon av de enkelte forsøksforbindelser som bevirker en 50% hemning av den spesifikke bindingen til tritert diazepam og de spesifikke benzodiazepin-reseptorer i cerebral cortex.

En av de typiske egenskaper til trankviliserende virkende 1,4-benzodiazepiner i forsøksdyr er deres utpregede antikon-vulsive virkning, som f.eks. kan påvirkes i kjente og generelt annerkjente Pentetrazol-forsøk. Denne egenskap ble anvendt for å utarbeide det følgende beskrevne forsøk som muliggjør å måle forbindelser som har evne til å antagonisere de sentrale egenskapene hos trankviliserende 1,4-benzodiazepiner .

I dette forsøket gir man mus en time før Pentetrazolet (120 mg/kg, i.p.) 5 mg/kg (i.p.) diazepam (d.v.s. en supramaksi-r il dose, som i Pentetrazol-forsøket på mer enn 900 mus be-skyttet alle forsøksdyr mot krampeaktige anfall) og 15 min. før Pentetrazolet forbindelsen som skulle undersøkes p.o. Den antagonistiske virkningen til forbindelsene som ble und-ersøkt, d.v.s. deres evne til å oppheve virkningen til diaze-pamet i Pentetrazol-forsøket, måles idet man teller musene som led av krampeaktige anfall i dette forsøket.

I den etterfølgende tabell vises resultatene som erholdtes med typiske representanter for forbindelsesklassen som er definert gjennom den generelle formel I i det foran beskrevne forsøket. For hver forbindelse som figurerer deri angis EDj-Q-verdien. Som EDj-q angir man den mengde av de enkelte forsøksforbindelser i mg/kg (p.o.) som hos 50% av dyrene opphevet diazepamvirkningen i ovennevnte forsøk. Dertil inneholder tabellen de ovenfor nevnte ICb r0.-verdier for alle deri angitte forsøksforbindelser samt angivelser om den akutte toksisitet av enkelte av disse forbindelser (dl^q i mg/kg ved engangs oral administrering til mus).

Imidazo[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-derivater, d.v.s. forbindelser med formel I hvori A betyr gruppen (b):

Også fra de etterfølgende beskrevne forsøk fremgår at en for-bindelse med formel I, etyl-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat (i det følg-ende kalt "forsøkssubstans") antagoniserer de sentrale virkninger av det kjente 1,4-benzodiazepin-derivat diazepam: For disse forsøkene ble det anvendt albino hannrotter (kropps-vekt ca. 165 g). Gir man disse dyrene diazepam i en dose på 5 mg/kg i.v., sovner de straks inn, viser ingen oppstandel-seseffekt mer, sover minst 60 min. i sidestilling og våkner etter ca. 1 1/2 time langsomt opp; gir man dyrene diazepam i en dose på 10 mg/kg i.p., sovner de i løpet av få min., sover i ca. 2-3 timer og våkner så langsomt opp igjen. Gir man dyrene 5 eller 15 min. etter administrering av 5 mg/kg i.v. diazepam eller 30 min. etter administrering av 10 mg/kg i.p. diazepam forsøkssubstansen i en dose på 5 mg/kg i.v., står dyrene ståks opp og løper omkring, idet denne våkne fasen vedvarer 30 min. til 1 time.

Gir man dyrene forsøkssubstansen i en dose på 20 mg/kg i.p. forblir dyrene våkne og viser en normal opptreden, gir man dem så etter 30 min. diazepam i en dose på 5 mg/kg i.v., viser de de første 2 min. etter injeksjonen lett sedat virkning og ataksi, men disse symptomer forsvinner raskt, og den våkne fasen vedvarer minst 30 min.

Fra de etterfølgende beskrevne forsøk fremgår at en forbindelse med den generelle formel I, etyl-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat (i det følgende kalt "forsøkssub-stans") antagoniserer de sentrale virkninger av det kjente 1,4-benzodiazepin-derivat flunitrazepam: Det ble utført fire forsøk på våkne kurariserte, kunstig beåndede rotter. Som målestørrelse tjente det bipolart av-ledede EEG til dorsal hippocampus. 10 min. etter avlednings-begynnelsen ble flunitrazepam gitt i en dose på 0,1 mg/kg intravenøst. Forsøksforbindelsen ble gitt intravenøst i en dose på 1 mg/kg pr. dyr 10 min. og 3 dyr 30 min. etter ad-ministrering av flunitrazepam. De oppnådde EEG's ble analy-sert fortløpende etter reglene til Fouriertransformasjonen i frekvensområdet, idet hvert av de utregnede spektre refer-rerte til 1 min.

Det normale EEG fra hippocampus hos våkne, kurariserte rotter er karakterisert ved en stabil thetarhytmus på 3,75-4,25 hertz, som minst opprettholdes 3 timer etter begynnelsen av det kunstige åndedrett. Flunitrazepam undertrykker i den angitte dose denne thetarhytmus ca. 15 min. fullstendig. Deretter opptrer en rytme som er redusert til 2,75-3,25 hertz, som øker kontinuerlig og 1 til 1,5 timer etter injeksjonen igjen har nådd normalfrekvensen på 4 hertz.

Forsøkssubstansen førte i den angitte dosering og til de angitte tider etter at flunitrazepam ble gitt til en øyeblikke-lig, lenge vedvarende normalisering av den beskrevne Thetarhytmus på 4 hertz. Ble forsøkssubstansen gitt 10 min. etter flunitrazepam, så fremkalte den igjen rytmen som var under-trykket igjennom flunitrazepam, idet denne fra begynnelsen av hadde normal frekvensen. Ble forsøkssubstansen gitt 30 min. etter flunitrazepam, akselererte den den allerede dog redu-serte på nytt opptredne rytme straks til sin normalfrekvens på 4 hertz.

Som allerede nevnt antagoniserer forbindelser med formel I de sentralt dempende, muskelrelakserende, ataktiske, blodtrykksenkende og åndedrettsdepressive egenskapene til trankviliserende virkende 1,4-benzodiazepiner. Sistnevnte bruk-es ofte i terapien og anvendes ofte i høyere doser, slik at de ovenfor nevnte virkninger også kan fremtre sterkt som bi-virkninger. Forbindelsene med formel I kan ved intoksika-sjonen som fremkommer ved overdrevene inntak av trankviliserende 1,4-benzodiazepiner anvendes som antidot. De egner seg også for å avkorte en anestesi som innledes gjennom trankviliserende 1,4-benzodiazepiner i kirurgien og i fød-selshjelp. Hos nyfødte kan en eventuell åndedrettsdepres-sjon som skyldes at moren har fått trankviliserende 1,4-benzodiazepiner, oppheves. Forbindelsene med formel I kan også anvendes ved 1,4-benzodiazepiner som anvendes i andre indikasjonsområder hvilke i et slikt tilfelle undertrykker uønskede virkninger på det sentrale nervesystem. Eksempler på slike 1,4-benzodiazepiner som kan anvendes i andre indi-kas jonsområder er de som er beskrevet i de britiske patenter nr. 1 444 529 og 1 474 305 schistosomiazide 1,4-benzodiazepin-derivater med den generelle formel 8 9 hvor R betyr hydrogen eller lavere alkyl og R halogen,

og

hvor R betyr hydrogen eller lavere alkyl og R<10> hydrogen, halogen eller trifluormetyl,

så som (+)-5-(o-klorfenyl)-1,3-dihydro-3-metyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

De etterfølgende eksprimentene viser at representative forbindelser fra stoffklassen med den generelle formel I som undertrykker de sterke, men uønskede sentrale virkninger hos det sterkt virksomme schistosomiazid ( + )-5- (o-klorfenyl)-1,3-dihydro-3-metyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on på det sentrale nervesystem, ikke på noen måte påvirker dets schistosomiazide virkning.

Mus og gullhamstere infiseres subkutant med 60 cercarier av Schistosoma mansoni. Ca. 42 dager etter infeksjonen behand-les de med en engangsdose av preparatene som skal prøves oralt. Pr. preparat og dosering anvendes 5 dyr. 10 ubehandlede dyr tjener som kontroller. Dyrene avlives og skjæres opp 2 (hamstere) hhv. 3 (mus) uker etter behandlingen. Ormpar i mesenterialvener, kroppspulsåre og lever skjæres ut, telles og ormenes tilstand (levende-død) registreres. En schistosomiazid virkning av et preparat viser seg ved opptreden av døde ormer i leverens kar. I ubehandlede kontroll-dyr befinner det seg aldri døde ormer. For utregning be-regner den man den prosentuelle andel døde ormpar i leverens kar hos infiserte, behandlede dyr.

For å prøve in vitro-virkningen til preparatene inkuberes ormpar av schistosoma mansoni isolert fra mus i et næringsmedium ved 37°C. Preparater gis som løsning eller som suspensjon. Ormenes bevegelighet observeres under forsøkets varighet på 120 timer under mikroskop og registreres. En schistosomiazid virkning av et preparat viser seg på mer eller mindre raskt tap av ormenes bevegelighet. Kontroll-ormer i næringsmedium uten preparattilsats beholder sin normale bevegelighet under hele forsøkets varighet på 120 timer.

De følgende representative forbindelser med formel I ble prøvet i de ovenfor beskrevne forsøk med hensyn til mulig på-virkning av den schistosomiazide virkning av (+)-5-(o-klor-fenyl)-1,3-dihydro-3-metyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (forbindelse S).

Etyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-

karboksylat (forbindelse A);

Etyl-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-3-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat (forbindelse B);

Etyl-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-

karboksylat (forbindelse C)

og

Etyl-5,6-dihydro-5-metyl-6-tiokso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-

karboksylat (forbindelse D).

Som det fremgår av de følgende sammenstillinger over forsøks-resultatene på forsøksdyr og in vitro forsøk, ble den schistosomiazide virkningen til (+)-5-(o-klorfenyl)-1,3-dihydro-3-mety.l-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (forbindelse S) ikke uheldig påvirket ved noen av de undersøkte forbindelser med den generelle formel I.

Forsøksresultater hos mus og hamster:

Resultater fra in vitro- eksperimentene:

Virkning: a = Ormepar som etter 15 min. var ubevegelige.

b = Ormepar som under forsøkets varighet på 120

timer var normalt bevegelige.

Forbindelsene med den generelle formel I og deres farmasøy-tisk fordragelige syreaddisjonssalter kan anvendes som lege-midler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farma-søytiske preparatene kan gis oralt f.eks. i form av tabletter, lakktabletter, dragéer, hård- og mykgelatinkapsler, løs-ninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administrering kan imidlertid også skje rektalt, f.eks. i form av suppositorier eller parenteralt, f.eks; i form av injeksjonsløsninger.

For fremstilling av tabletter, lakktabletter, dragéer og hårdgelatinkapsler kan fremgangsmåteproduktene gis med farma-søytisk inerte, uorganiske eller organiske bærere. Som sådanne bærere kan man for tabletter, dragéer og hårdgelatinkapsler anvende f.eks. laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller salter derav etc.

For mykgelatinkapsler er egnede bæremidler f.eks. planteoljer, voks, fett, halvt faste eller flytende polyoler etc.

For fremstilling av løsninger og sirups er egnede bærere f.eks. vann, polyoler, sacoarose, invertsukker, qlukose oq lignende.

Egnede bæremidler for injeksjonsløsninger er f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glyserin, planteoljer etc.

Egnede bæremidler for suppositorier er f.eks. naturlige eller herdede oljer, voks, fett, halvt flytende eller flytende polyoler og lignende.

De farmasøytiske preparater kan dertil også inneholde konser-veringsmidler, løsningsformidlere, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgatorer, søtningsmidlér, fargemidler, aro-matiseringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk, puffere, overtrekksmidler eller antioksydanter. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.

Som innledningsvis nevnt kan man anvende forbindelser med den generelle formel I og farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav ifølge oppfinnelsen ved bekjempelse hhv. forebyggelse av sykdommer, spesielt ved antagonisering av de sentralt dempende, muskelrelakserende, ataktiske, blodtrykksenkende og åndedrettsdepressive egenskaper hos trankviliserende 1,4-benzodiazepiner. Spesielt kan man anvende forbindelsen med den generelle formel I i kombinasjonen med de foran nevnte schistosomiazid virksomme forbindelser med den generelle formel XXII og/eller XXIII ved bekjempelse av schistosomiasis. Som forbindelse med formel I anvender man derunder fortrinnsvis etyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat og som schistosomiazid virksom forbindelse fortrinnsvis (+)-5-(o-klorfenyl)-1,3-dihydro-3-metyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Derunder kan forbindelsene med formel I eller deres farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter gis før, samtidig med eller etter administrering, henholdsvis inntak av trankviliserende 1,4-benzodiazepiner. Gis forbindelsene med formel I eller et farmasøytisk fordragelig syreaddisjonssalt derav samtidig med det trankviliserende 1,4-benzodiazepin, kan dette skje ved administrering som ad-hoc-kombinasjon eller i form av en farmasøytisk kombinasjon, som inneholder en forbindelse med den generelle formel I ellet et farmasøytisk fordragelig syreaddisjonssalt derav og et tran-kviliserende 1,4-benzodiazepin-derivat; slike farmasøytiske kombinasjoner er likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Doseringen av forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter kan variere innen vide grenser og er naturligvis i et hvert enkelt tilfelle avhengig av de individuelle omstendigheter. I all-minnelighet burde en dagsdosering på ca. 2 til 500 mg være passende.

I de etterfølgende eksempler som nærmere belyser foreliggende oppfinnelse uten å begrense omfanget av denne er alle temperaturer angitt i grader Celsius.

EKSEMPEL 1

a) Man løser 24 g (132,5 mmol) 5-fluorisatosyreanhydrid i 140 ml dimetylsulfoksyd og blander med 11,8 g (132,5 mmol)

sarcosin. Løsningen røres inntil gassavspaltningen er ferdig ved 100° (varighet: ca. 1,5 timer) og deretter helles den i ca. 1,2 1 vann. Etter 10 min. røring krystalliserer et faststoff ut. Krystallene filtreres fra, vaskes med 1 1 vann og tørkes. Man får 7-fluor-3,4-dihydro-4-metyl-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(1H)-dion med smp. 262-263°.

b) Under en argonatmosfære blander man en løsning av 6,5 g (32 mmol) 7-fluor-3,4-dihydro-4-metyl-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(1H)-dion i 30 ml tørt dimetylformamid med 4,3 g (38 mmol) kalium-t-butylat. Temperaturen stiger derunder til 3 5°. Etter 10 min. kjøler man til -30° og drypper ved -30° til -20°, 5,8 g (34 mmol) dietylklorfosfat dertil. Løsningen røres så 10 min. ved -20°.

Separat oppløses 4 g (35 mmol) kalium-t-butylat i 10 ml di-metylf ormamid og blandes ved ca. -40° med 4 g (35 mmol) iso-cyaneddiksyreétylester. Denne løsningen dryppes ved -10° til -20° til ovennevnte reaksjonsblanding. Man rører så 1 time uten kjøling, tilsetter 3,2 ml iseddik, heller i ca.

400 ml vann og ekstraherer tre ganger med 150 ml eddikester.

De samlede organiske ekstrakter vaskes fem ganger med 200 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Fra den oljeaktige resten får man ved søylekromatografi på kiselgel og påfølgende omkrystallisering fra eddikester og eter etyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smp. 199-200°.

EKSEMPEL 2

a) En blanding av 20,82 g (100 mmol) 7-fluor-3,4-dihydro-4-metyl-2H-lH-benzodiazepin-2,5(1H)-dion og 200 ml kloroform

oppvarmes under tilbakeløp ved koking med 121,18 g (1 mol) dimetylanilin og 23 g (150 mmol) fosforoksyklorid i 2,5 time. Løsningen helles i en blanding av 71 g natriumbikarbonat og 500 ml vann og røres en halv time. Man ekstraherer toganger med kloroform, vasker kloroformfasen med vann og tørker over

magnesiumsulfat. Etter å ha fjernet løsningsmidlet får man 162,2 g av en gul løsning av det tilsvarende iminklorid i dimetylanilin.

Separat oppløses 8,41 g (75 mmol) kalium-t-butylat i 30 ml 'dimetylformamid og blandes ved ca. 40° med 8,48 g (75 mmol) isocyaneddiksyreetylester. Til denne løsningen setter man dråpevis ved -5° - 0° 81,1 g av ovennevnte iminkloridløs-ning i dimetylanilin og rører den erholdte blanding 10 min. uten kjøling før man nøytraliserer den med 7,5 ml eddiksyre. Man heller på vann og ekstraherer tre ganger med kloroform. Kloroformekstraktene vasker man fem ganger med vann, tørker det over magnesiumsulfat og inndamper. Etter omkrystallisering av råproduktet fra alkohol får man etyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karbeksylat med smp. 200-203°.

b) Resten av de 81,1 g av den under a) erholdte iminklorid-løsningen i dimetylanilin tildryppes ved 0° en forutkjølt

løsning av 7,59 g (75 mmol) tfietylamin og 8,48 g (75 mmol) isocyaneddiksyreetylester i 30 ml dimetylformamid. Etter røring natten over ved romtemperatur fortynnes den lysebrune suspensjonen med vann oq rystes tre ganger med kloroform. De samlede kloroformekstrakter vasker man fem ganger med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Resten omkrystalliseres fra alkohol og gir etyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smp. 201-203°.

EKSEMPEL 3

En blanding av 3,5 g (11,5 mmol) etyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][],4]benzodiazepin-3-karboksylat, 0,15 g kaliumcyanid og 40 ml metanol røres 2,5 timer ved koketemperatur. Løsningsmidlet avdestilleres i rota-sjons fordamper og resten tas opp i kloroform. Etter frafiltrering av uløselige materialer inndampes filtratet. Ved omkrystallisering av resten fra eddikester får man metyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smp. 195-196,5°.

EKSEMPEL 4

100 ml 2-propanol blandes med 100 mg natriumhydrid. Til dette setter man 5 g etyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat og opp-varmer 1 time under tilbakeløp ved koking. Deretter avkjøl-er man til romtemperatur, vakuumfiltrerér de utskilte krystaller fra, vasker med 2-propanol og vann og får isopropyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-3-karboksylat med smp. 243-244°.

EKSEMPEL 5

En blanding av 6,08 g (20 mmol) etyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat, 100 mg kaliumcyanid og 60 ml etylenglykol røres 6 timer ved 130° og inndampes så. Etter opptak av resten i kloroform vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Ved omkrystallisering av råproduktet fra eddikester får man 2-hydroksyetyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smp. 202-204°.

EKSEMPEL 6

10,7 g (35,3 mmol) etyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat og 7,13 g (17,6 mmol) 2,4-bis(p-metoksyfenyl)-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfid i 100 ml toluen oppvarmes 22 timer under til-bakeløp ved kokinq. Reaksjonsblandingen inndampes deretter til begynnende krystallisasjon i vakuum og får stå 1 time i isbad. Det utkrystalliserte materialet vakuumfiltreres fra og vaskes med litt toluen. Blandingen skylles på kiselgel med eddikester/kloroform (1:9). Ved etterfølgende omkrystallisering fra eddikester får man rent etyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-tiokso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smp. 157-159°.

EKSEMPEL 7

a) 15,0 g (49,5 mmol) etyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat løses

under argon i 4,50 ml kokende absolutt tetrahydrofuran

(filtrert over Alox) og tildryppes ved 50° en løsning av 1,1 g (49,5 mmol) litiumborhydrid i 50 ml absolutt tetrahydrofuran. Man rører 4 timer ved 4 0° og 2 1/2 time ved koketemperatur. Deretter blander man ved 4 0° med 2 0 ml vann og 20 ml konz.saltsyre/r^O (3:1) og rører natten over ved romtemperatur. Etter fjerning av tetrahydrofuran i vakuum blandes resten med 14 ml kons. ammoniakk. Man lar så krystallisere kaldt, vakuumfiltrerer det utfelte materiale og vasker med vann. Ved omkrystallisering fra etanol får man 8-fluor-4,5-dihydro-3-(hydroksymetyl)-5-metyl-6H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazerain-6-on med smp. 221-223°. b) En suspensjon av 4,93 g (18,9 mmol) 8-fluor-4,5-dihydro-3-(hydroksymetyl)-5-metyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-5-on i 220 ml metylenklorid blandes med 30 g mangandioksyd og røres 1 1/2 time ved romtemperatur. Etter filtrer-ina over dikalitt inndampes filtratet i vakuum og resten omkrystalliseres fra etanol. Man får derved 8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksaldehyd med smp. 224-226°C. c) Til en blanding av 3,0 g (11,6 mmol) 8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksaldehyd, 0,99 g (14,5 mmol) N-hydroksylamin-hydroklorid og 60 ml vann setter man dråpevis en løsning av 4,14 g (14,5 mmol) natriumkarbonat.10 H^O i 20 ml vann, rører reaksjonsblandingen i 1 time ved 70 , avkjøler i isbad, frafiltrerer det utfelte materialet og vasker med vann. Ded fortsatt fuktige stoffet omkrystalliseres fra etanol og gir 8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksaldehyd-3-oksim med smp. 247-250°. d) 1,65 g (6 mmol) 8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imi-dazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksaldehyd-3-oksim oppvarmes i 15 ml eddiksyreanhydrid i 4 1/2 time under tilbake-løp ved koking og inndampes, resten tas opp i 100 ml kloroform, vaskes 1 qanq med mettet natriumhydrogenkarbonatløs-ning og 1 gang med vann'. Kloroformløsningen tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Etter søylekromatografi og omkrystallisering fra eddikester får man 8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karbon-itril med smp. 236-237°.

EKSEMPEL 8

a) En løsning av 23,7 g 5-fluorisatosyreanhydrid og 29,5 g N-(2,4-dimetoksybenzyl)-glycin i 130 ml dimetylsulfoksyd

oppvarmes i 1 1/2 time ved 100°. Man avkjøler til romtemperatur og heller reaksjonsblandingen i 400 ml vann. Det utfelte produkt frafiltreres og vaskes med vann. Man får derved 4-(2,4-dimetoksybenzyl)-7-fluor-3,4-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(1H)-dion med smp. 190-192°.

b) 27 g (78 mmol) 4-(2,4-dimetoksybenzyl)-7-fluor-3,4-di-hydro-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(1H)-dion anbringes i 75 ml

tørt dimetylformamid og blandes med 9,6 g (86 mmol) kalium-t-butylat. Temperaturen stiger til 40° og løsningen røres 10 min. ved romtemperatur før den avkjøles til -30°. Ved denne temperaturen tilsetter man dråpevis 14,2 g (82 mmol) dietylklorfosfat og rører 10 min. ved -20°.

I mellomtiden oppløser man 9,7 g (86 mmol) kalium-t-butylat

i 20 ml tørt dimetylformamid, avkjøler denne løsningen til

-50° og blander den med 9,8 g (86 mmol) isocyaneddikester. Denne løsningen dryppes straks ved -20° til -10° til ovennevnte reaksjonsblanding. Man rører 1 time uten kjøling, tilsetter 7,8 ml iseddik, heller på 1 1 vann og ekstraherer tre ganger med 200 ml eddikester. De samlede organiske ekstraktene vaskes fem. ganger med 2 50 ml vann, tørkes over mag-nesiumsulf at og inndampes. Ved omkrystallisering fra 150 ml eddikester får man etyl-5-(2,4-dimetoksybenzyl)-8-fluor-5,6-dihydro-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smp. 159-160°. c) 13,0 g (29,6 mmol) etyl-5-(2,4-dimetoksybenzyl)-8-fluor-5,6-dihydro-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat oppvarmes i 45 ml trifluoreddiksyre 4 timer under tilbakeløp ved koking. Etter inndamping av den mørke-røde suspensjonen i vakuum blandes resten méd vann og gjøres alkalisk med ca. 100 ml 15% kaliumkarbonatløsning. Det utfelte materialet filtreres fra og vaskes med vann. Ved omkrystallisering fra ca. 500 ml etanol får man etyl-8-fluor-5,6-dihydro-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smp. 298°.

EKSEMPEL 9

0,1 g (2 mmol) natriumhydrid (55% oljedispersjon) oppslemmes i 10 ml tørt dimetylformamid oq blandes med 0,5 g (1,7 mmol) etyl-8-fluor-5,6-dihydro-6-okso-4H-imidazo [1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboksylat. Etter avsluttet gassutvikling tilsetter man 0,13 ml (2 mmol) metyljodid dg rører 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles i ca. 60 ml vann og ekstraheres tre ganger med 30 ml kloroform. De samlede kloroformekstrakter vaskes med ca. 30 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Ved omkrystallisering fra eddikester får man etyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smp. 196-197°.

EKSEMPEL 10

a) En blanding av 34,5 g (0,22 mol) 6-fluor-2-nitro-toluen, 30,7 g (0,22 mol) kaliumkarbonat, 105,4 g (0,66 mol) kaliumpermanganat og 3,3 1 vann oppvarmes inntil avfarging av per-manganatet til 100° (ca. 2,5 timer). Etter avkjøling og fjerning av det ikke omsatte 6-fluor-2-nitrotoluen ved ekstrahering med eddikester stilles den vandi<q>e fase på pH 1 med saltsyre og ekstraheres tre ganger med eddikester. De samlede organiske ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og inndampes, hvorved 6-fluor-2-nitrobenzosyre erholdes. Etter omkrystallisering fra eddikester/n-heksan smelter produktet ved 146-148°. b) En løsning av 20,0 g (0,108 mol) 6-fluor-nitrobenzosyre i en blanding av 2 00 ml metanol og 2 7 ml kons. saltsyre hydrogeneres etter tilsetning av 2,7 g 10% palladium-karbon ved 35-4 0° under svakt overtrykk. Etter frafiltrering av katalysatoren og inndamping av filtratet omkrystalliseres råproduktet fra metanol/eter. Man får 6-fluor-antranilsyre-hydro-

klorid med smp. 176-178° (Spaltning).

c) I en løsning av 23 g (0,148 mol) 6-fluor-antranilsyre-hydroklorid i en blanding av 300 ml tetrahydrofuran og 150

ml 4N saltsyre leder man 3 timer ved 35-40° inn fosgen. Etter fjerning av fosgenet fortynnes med 500 ml vann og fellingen frafiltreres. Man får rått 6-fluor-isatosyreanhydrid med smp. 265-267° (Spaltning).

d) 7,2 g (0,04 mol) 6-fluorisatosyreanhydrid og 3,9 g (0,044 mol) sarcosin settes til 10 ml dimetylsulfoksyd og

oppvarmes 30 min. til 100°. Etter avkjøling og fortynning med 15 ml vann frafiltreres det utfelte stoff. Man får etter tørking 6-fluor-3,4-dihydro-4-metyl-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(1H)-dion med smp. 214-217° (Spaltning).

e) Under en argonatmosfære blandes 3,18 (15,2 mmol) 6-fluor-3,4-dihydro-4-metyl-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(1H)-dion i 20

ml dimetylformamid med 0,59 g (15,2 mmol) natriumhydrid (60% olje) dispersjon og røres 1 time. Den erholdte løs-ning avkjøles til -30° og blandes dråpevis ved denne temperatur med 2,63 g (15,2 mmol) dietylklorfosfat. Man rører så 10 min. ved -20°.

I mellomtiden oppløses separat 1,79 g (16 mmol) kalium-t-butylat i 3 ml dimetylformamid og blandes ved -40 til -50° med 1,81 g isocyaneddiksyreetylester (16 mmol). Den erholdte orangefargede løsning dryppes ved -15° til ovennevnte reaksjonsblanding. Man rører 10 min. uten kjøling, nøytrali-serer med 1,50 ml eddiksyre og heller den mørkebrune løs-ningen i vann. Etter tre gangers ekstrahering med 6 0 ml kloroform vaskes de samlede kloroformfaser fem ganger med 150 ml vann og inndampes. Ved omkrystallisering av råproduktet fra eddikester får man etyl-7-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smp. 196-198,5°.

EKSEMPEL 11

a) 7,2 g (0,04 mol) 6-fluorisatosyreanhydrid og 5 g (0,044

mol) (S)-3,4-dehydroprolin settes til 10 ml dimetylsulfoksyd og oppvarmes 45 min. ved 100°. Etter avkjøling og fortynning med 15 ml vann frafiltreres de utfelte krystaller. Etter tørking får man (S)-6-fluor-3,lla-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-dion med smp. 238-240°. b) En blanding av 4,64 g (S)-6-fluor-3,lla-dihydro-5H-pyr-rolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-dion (20 mmol) og 25 ml dimetylformamid blandes under argon med 0,80 g (22 mmol) natriumhydrid (60% oljedispersjon)" og røres 1 time mellom 0 og 10°. Den erholdte løsning avkjøles til -30° og blandes med 3,79 g (22 mmol) dietylklorfosfat og røres 10 min. ved -20°.

I mellomtiden blandes en løsning av 2,2 5 g kalium-t-butylat (22 mmol) i 5 ml dimetylformamid i et aceton-tørr-is-bad med 2,26 g isocyaneddiksyreetylester (20 mmol). Den erholdte løsning tilsettes dråpevis ved -20 til -10° den ovenfor nevnte reaksjonsblanding. Man rører 10 min. uten kjøling, nøytraliserer med 2 ml eddiksyre og heller på vann. Man ekstraherer tre ganger med 50 ml kloroform, vasker de samlede organiske faser fem ganger med 200 ml vann, tørker over magnesiumsulfat og fjerner løsningsmidlet. Ved søylekroma-tografi av råproduktet og påfølgende omkrystallisering fra eddikester får man etyl-8-fluor-11,13a-dihydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smp. 200-201°.

EKSEMPEL 12

Under en argonatmosfære anbringes 2,86 g (12,2 mol) (S)-(+)-7-fluor-1,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5 , 11 ( 10H) -dion i 15 ml tørt dimetylformamid og blandes med 1,5 g (13,1 mmol) kalium-t-butylat. Løsningen røres 10 min. og avkjøles til -30°. Ved denne temperaturen tildrypper man 2,18 g (12,6 mmol) dietylklorfosfat og rører 10 min. ved -20°.

Separat oppløser man 1,5 g (13,2 mmol) kalium-t-butylat i

5 ml dimetylformamid, avkjøler denne løsningen til -50° og blander den med 1,5 g (13,3 mmol) isocyaneddiksyreetylester. Denne løsningen dryppes straks ved -20 til -10° til ovennevnte reaksjonsblanding. Man rører så 1 time uten kjøling, nøytraliserer med 1,2 ml iseddik, heller på 300 ml vann og ekstraherer tre ganger med 10 0 ml eddikester. De samlede organiske ekstrakter vaskes fem ganger med 200 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den halvt krystallinske rest omkrystalliseres fra 30 ml eddikester, hvorved man får etyl-(S)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smp. 194-195°.

EKSEMPEL 13

a) Man rører 29,1 g (0,14 mol) 6-klor-isatosyreanhydrid med 13,12 q (0,14 mol) sarcosin i 150 ml dimetylsulfoksyd 1 time

ved 110 . Den erholdte løsning inndampes og resten omkrystalliseres fra alkohol. Man får 6-klor-3,4-dihydro-4-metyl-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion med smp. 237-238°.

b) En løsning av 10 g (44,5 mmol) 6-klor-3,4-dihydro-4-metyl-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(1H)-dion i 100 ml dimetylformamid blandes under en argonatmosfære med 5,50 g (49 mmol)

kalium-t-butylat og røres 2 0 min. Man avkjøler den erholdte løsning til -30° og tildrypper ved denne temperaturen 3,45 g (49 mmol) dietylklorfosfat. Blandingen rører så 10 min. ved -20°.

I mellomtiden avkjøler man en løsning av 5,50 g (40 mmol) kalium-t-butylat i 10 ml dimetylformamid i et aceton/tørris-bad og blander med 5,54 g (49 mmol) isocyaneddiksyreetylester. Den mørkerøde løsningen tilsettes ovennevnte reaksjonsblanding ved -10 til -20° og dette røres en halv time uten kjøling før man nøytraliserer den med 5 ml iseddik og heller i ca. 300 ml vann. Den orange løsningen ekstraheres tre ganger med kloroform. Den organiske fasen vaskes fem ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Ved kromatografering og omkrystallisering fra eddikester får man etyl-7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo-[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smp. 229-230°.

EKSEMPEL 14

a) Man rører 10 g (50,6 mmol) 6-klor-isatosyreanhydrid med 5,82 g (50,6 mmol) L-prolin i 80 ml dimetylsulfoksyd i 2

timer ved 110°. Løsningen inndampes og resten omkrystalliseres fra eddikester. Man får (S)-6-klor-l,2,3,lla-tetra-hydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-dion med smp. 264-266°.

b) En løsning av 4,0 g (16 mmol) (S)-6-klor-l,2,3,lla-tetra-hydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10HJ-dion i 3 0 ml dimetylformamid blandes under en argonatmosfære med 0,57 g (16 mol) natriumhydrid (60% oljedispersjon) og rører 1 time ved romtemperatur. Til den således erholdte suspensjonen setter man dråpevis ved -20° 3,02 g (17,5 mmol) di-etylklorf osf at og rører 10 min. ved denne temperaturen.

I mellomtiden avkjøler man en løsning av 1,96 g (17,5 mmol) kalium-t-butylat i 5 ml dimetylformamid i et aceton/tørris-bad og blander med 1,92 g (17 mmol) isocyaneddiksyreetylester. Denne løsningen tilsettes ved -10 til -20° den ovennevnte reaksjonsblandingen langsomt. Man rører en halv time uten kjøling, nøytraliserer med 1,6 ml eddiksyre og heller i ca. 200 ml vann. Den orangefargede løsningen ekstraheres tre ganger med kloroform. Den organiske fasen vaskes fem ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Ved kromatografering og etterfølgende omkrystallisering fra eddikester får man etyl-(S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-1-karboksylat méd smp. 182,5-184°.

EKSEMPEL 15

a) Det som utgangsstoff anvendte N-(2,4-dimetoksybenzyl)-glycin fremstilles ved omsetning av glycin med 2,4-dimetoksy-benzaldehyd i nærvær av natronlut, redusering med palladium-på-karbon i metanol og etterfølgende nøytralisering med 2N saltsyre. Den erholdte vandige løsning inndampes. 41,9 g av denne blandingen av N-(2,4-dimetoksybenzyl)-glycin og natriumklorid røres i 300 ml dimetylsulfoksyd med 23,18 g (142 mmol) isatosyreanhydrid i 1,5 timer ved 110°. Man

heller reaksjonsblandingen i ca. 2 1 vann og rører en halv time. De utfelte krystaller felles fra, vaskes med vann og tørkes. Ved omkrystallisering fra eddikester får man 3,4-dihydro-4-(2,4-dimetoksybenzyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH)-dion med smp. 151-152,5°. b) En løsning av 110 g (0,33 mol) 3,4-dihydro-4-(2,4-dimetok-sybenzyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2,5(1H)-dion i 330 ml tørt dimetylformamid blandes med 45,74 g (0,40 mol) kalium-t-butylat. Man avkjøler løsningen til -30° og tildrypper over et tidsrom på 20 min. 61 g (0,35 mol) dietylklorfosfat mellom -30 og -20° og rører 10 min. ved -20°. I mellomtiden oppløses separat 41,6 g (0,37 mol) kalium-t-butylat i 90 ml dimetylformamid, avkjøles til ca. -50° og blandes med 42 g (0,37 mol) isocyaneddiksyreetylester. Den således erholdte orangefargede løsningen dryppes ved -20 til -10° til ovennevnte reaksjonsblanding. Man rører en halv time, nøytraliserer med 33 ml eddiksyre, heller i ca. 1,7 1 vann og ekstraherer tre ganger med kloroform. De samlede kloroformfåsene vaskes fem ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Ved omkrystallisering fra eddikester får man etyl-5,6-dihydro-5-(2,4-dimetoksybenzyl)-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smp. 136-138°.

c) 90 g (214 mmol) etyl-5,6-dihydro-5-(2,4-dimetoksybenzyl)-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat

oppvarmes 3"timer under røring ved tilbakeløp i 300 ml tri-fluoreddiksyre. Etter inndampning av satsen i vakuum blander man resten med vann og innstiller den alkalisk med 10% kaliumkarbonatløsning. Det utfelte materialet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes i vakuum. Ved krystallisering fra kloroform/heksan får man etyl-5,6-dihydro-6-okso-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smp. 248-250°.

EKSEMPEL 16

70 mg (1,6 mmol) natriumhydrid (55% oljedispersjon) oppslemmes i 5 ml tørt dimetylformamid og blandes med 135 mg (0,5 mmol) etyl-5,6-dihydro-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboksylat. Etter ferdig gassutvikling tilsetter man 0,15 ml (2,3 mmol) metyljodid og rører 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles i ca. 50 ml vann, nøytraliseres med iseddik og rystes tre ganger ut med ca. 30 ml kloroform. De samlede kloroformfaser vaskes med ca. 20 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Etter søylekromatografi og omkrystallisering fra eddikester får man etyl-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a] [ 1,4]-benzodiazepin-3-karboksylat med smp. 166-167°.

EKSEMPEL 17

Under en argonatmosfære anbringes 19,0 g (0,10 mol) 3,4-di-hydro-4-metyl-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(1H)-dion i 100 ml tørr dimetylformamid. Man tilsetter 15,5 g (0,12 mol) kalium-t-butylat, hvorved temperaturen stiger fra 2 5 til 3 9°. Man avkjøler til romtemperatur og tildrypper mellom 18 og 22° 18,2 g (0,105 mol) dietylklorfosfat.

Separat oppløses 11,2 g (0,10 mol) kalium-t-butylat i 30 ml dimetylformamid. Denne løsningen avkjøles til ca. -50° og blandes under argon med 11,3 g (0,10 mol) isocyaneddiksyre-etylester. Deretter dryppes denne løsningen ved 18-23° under kjøling til ovennevnte reaksjonsblanding. Man rører 1 time ved romtemperatur, tilsetter 5 ml eddiksyre, heller så på 500 ml vann og ekstraherer to ganger med 2 00 ml kloroform. De samlede kloroformekstrakter vaskes tre ganger med 300 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den oljeaktige rest tilsetter man 150 ml eddikester og lar krystallisere ved 0°. Man frafiltrerer de utskilte krystaller, vasker dem med kald eddikester og får etyl-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smp. 163-165°. Etter omkrystallisering fra 50 ml eddikester viser produktet et smeltepunkt på 164-165°.

EKSEMPEL 18

a) Under en argonatmosfære oppløses 21,5 g (75,4 mmol) etyl-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat under røring i 250 ml absolutt tetrahydro-

furan (filtrert gjennom Alox basisk I) under varme, avkjøler til ca. 30° og blandes dråpevis med en løsning av 1,66 g (75,4 mmol) litiumborhydrid i 25 ml absolutt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes 6 timer under tilbakeløp ved koking, avkjøles til romtemperatur og spaltes med 50 ml 3N vandig saltsyre. Man rører ytterligere 2 timer ved 60° og fjerner fetrahydrofuranet i vakuum. Resten gjøres alkalisk med kons. ammoniakk og får stå 2 timer i isbad. Råproduktet frafiltreres, vaskes med mye vann og omkrystalliseres fra etanol. Man får 4,5-dihydro-3-(hydroksymetyl)-5-metyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on med smp. 224-226°. b) I en argonatmosfære rører man en blanding av 12,2 g (50 mmol) 4,5-dihydro-3-(hydroksymetyl)-5-metyl-6H-imidazo[1,5-a]-[ 1,4]benzodiazepin-6-on, 80,0 g mangan-IV-oksyd og 500 ml absolutt metylenklorid 1 time ved romtemperatur og frafiltrerer så mangan-IV-oksydet over dikalitt under ettervasking med metylenklorid. Filtratet inndampes i vakuum til tørrhet. Etter oppvarming av resten i ca. 150 ml eddikester får man 5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksaldehyd med smp. 205-207°. c) Til en suspensjon av 7,2 g (29,8 mmol) 5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksaldehyd og 2,53 g (37,3 mmol) hydroksylamin-hydroklorid i 250 ml vann setter man dråpevis en løsning av 10,6 g (37,3 mmol) natriumkarbonat.10 H^O i 40 ml vann. Reaksjonsblandingen røres 6 timer ved 70 og avkjøles til romtemperatur. Det utfelte råproduktet frafiltreres, vaskes med vann og omkrystalliseres ennå fuktig fra ca. 60 ml dimetylformamid.

Man får derved 5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a]-[1,4]benzodiazepin-3-karboksaldehyd-3-oksim med smp. 268-274° (Spaltning).

d) En løsning av 4,8 g (18,7 mmol) 5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksaldehyd-3-oksim i 50 ml eddiksyreanhydrid oppvarmes 28 timer under tilbakeløp under koking. Etter inndampning av reaksjonsblandingen i vakuum opptas resten i 150 ml kloroform, vaskes med 30 ml mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og med 30 ml vann. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Ved søylekromatografi på kiselgel og etterfølg-ende omkrystallisering fra eddikester får man 5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboni-tril med smp. 184-186°.

EKSEMPEL 19

a) I en argonatmosfære overdekkes 1,22 g magnesiumspon (50,2 mmol) med 60 ml absolutt dietyleter og blandes med 2-3 dråper

etyljodid. Etter oppstarting av Grignard-reaksjonen tildryppes ved koketemperatur en løsning av 4,3 ml (51 mmol) etyljodid i 10 ml absolutt dietyleter. Etter fullstendig oppløs-ning av magnesiumet blander man dråpevis med en 30° varm løsning av 0,65 g (40 mmol) 5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksaldehyd i 200 ml absolutt tetrahydrofuran. Den gule suspensjonen oppvarmes ca. 5 1/2 time under tilbakeløp ved koking, avkjøles til romtemperatur og helles i 600 ml isvann. Det filtreres gjennom dikalitt under ettervask med tetrahydrofuran. Etter inndampning av filtratet i vakuum opptas resten i 250 ml kloroform. Kloroformfasen vaskes to ganger med 60 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Råproduktet kromatograferes på kiselgel med kloroform/metanol (19:1 V/V) som elueringsmiddel. Etter omkrystallisering fra ca. 40 ml eddikester får man 4,5-dihydro-3-(1-hydroksypropyl)-5-metyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on med smp. 145-147°.

b) En blanding av 1,84 g (6,8 mmol) 4,5-dihydro-3-(1-hydroksy-propyl )-5-metyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on, 16

g mangan-IV-oksid og 150 ml metylenklorid røres i 2 timer under argonatmosfære ved romtemperatur. Mangan-IV-oksydet frafiltreres gjennom et glassfilter-filter og filtratet inndampes i vakuum. Etter omkrystallisering av resten fra 100 ml eddikester får man 4,5-dihydro-5-metyl-3-propionyl-6H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on med smp. 215-216°.

EKSEMPEL 2 0

a) En blanding rørt under argon av 910 ml malonsyredietyl-

ester og 3,0 1 tetrahydrofuran avkjøles til 0° og blandes porsjonsvis med 350 g natriumhydrid (55% oljedispersjon), slik at temperaturen ikke overstiger 15°. Deretter rører man natten over ved romtemperatur, avkjøler reaksjonsblandingen til 0-5° og tilsetter over et tidsrom på 15 min. 290 ml dietylklorfosfat dråpevis. Etter ytterligere 2 timer ved romtemperatur blander man langsomt med en ca. 4 5° varm suspensjon av 190 g 4-metyl-3H-l,4-benzodiazepin-2,5(1H,4H)-dion i 2 1 tetrahydrofuran (tilsetningstid ca. 1 time). Reaksjonsblandingen røres natten over ved romtemperatur, av-kjøles så til 5° og blandes dråpevis med 350 ml iseddik. Derved oppstår en tykk grøt som ved tilsetning av 50 0 ml vann igjen blir godt rørbar. Tetrahydrofuranet destilleres fra reaksjonsblandingen og den delvis krystallinske resten fordeles mellom eter og vann. Den organiske fasen vaskes med vann, tørkes og inndampes. Den rødbrune resten løses i 2 1 kokende n-heksan og avkjøles deretter. Man lar stå natten over ved 2° og frafiltrerer det dannede krystallisat. De lysegule krystallene oppløses så varmt i 800 ml toluen og bringes ved tilsetning av 600 ml n-heksan og skraping til krystallisering. Etter henstand natten over kaldt frafiltreres krystallene og tørkes i vakuum ved 50°. Man får dietyl-(1,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-5-okso-2H-l,4-benzodiazepin-2-yliden)malonat som hvite krystaller med smp. 139°. b) En blanding av 33,2 g (0,1 mol) dietyl-(1,3,4,5-tetra-hydro-4-metyl-5-okso-2H-l,4-benzodiazepin-2-yliden)-malonat, 8,0 g (0,2 mol) natriumhydroksyd og 400 ml absolutt etanol oppvarmes 3 timer ved tilbakeløp. Man lar så krystallisere ved 0°, frafiltrerer det utfelte faste stoff og overfører det til en skilletrakt. Dertil setter man 100 ml kloroform og 25 ml vann. Så skiller man den vandige fasen fra og vasker igjen med 2 5 ml vann. Den organiske fasen tørkes over mag-nesiumsulf at og inndampes. Man får krystallinsk etyl-(1,3,4-5-tetrahydro-4-metyl-5-okso-2H-l,4-benzodiazepin-2-yliden)-acetat med smp. 154-155°. c) 32,2 g (0,124 mol) etyl-(1,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-5-okso-2H-l,4-benzodiazepin-2-yliden)acetat oppløses i 300 ml eddiksyre og blandes ved romtemperatur med 12,8 g (0,186 mol) natriumnitrit. Man rører ytterligere 10 min. ved romtemperatur, heller så i 1 1 vann og ekstraherer tre ganger med 200 ml kloroform. De samlede kloroformfaser vaskes med 100 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten omkrystalliseres fra eddikester. Man får etyl-4,5-dihydro-4-metyl-5-okso-3H-l,4-benzodiazepin-2-glyoksylat-a-oksim med smp. 173-174°. d) 4,34 g (15 mmol) etyl-4,5-dihydro-4-metyl-5-okso-3H-l,4-benzodiazepin-2-glyoksylat-a-oksim oppløses i 60 ml tetra-hydrof uran, blandes med 30 ml etanol og 1,0 g palladium-på-karbon (5%) og hydrogeneres under normaltrykk og romtemperatur. Etter opptak av den teoretiske mengde hydrogen (1 time) filtreres fra katalysatoren og inndampes i vakuum.

Man får derved a-amino-1,3,4,5-tetrahydro-5-okso-2H-l,4-benzodiazepin-2-yliden-eddiksyre-etylester som blekgul, oksyda-sjonsømfindtlig olje. e) 4,1 g a-amino-1,3,4,5-tetrahydro-5-okso-2H-l,4-benzodiazepin-2-yliden-eddiksyre-etylester oppløses i 25 ml eddikester, blandes med 3,1 ml (18,1 mmol) N,N-dimetylformamid-dietylacetal og oppvarmes 1/2 time ved koking under tilbake-løp. Etter avkjøling frafiltreres det utfelte materialet og omkrystalliseres fra etanol. Ved kromatografi av moderluten får man en andre porsjon etyl-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med samme renhet; smp. 166-168°.

EKSEMPEL 21

1,10 g a-amino-1,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-5-okso-2H-l,4-benzodiazepin-2-yliden-eddiksyre-etylester løses i 15 ml toluen og blandes med 1,0 ml ortomaursyretrietylester. Blandingen oppvarmes 50 min. ved tilbakeløp, avkjøles så og inndampes i vakuum. Den krystallinske resten oppslemmes i 25 ml eddikester, frafiltreres og tørkes. Man får etyl-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smp. 16 5°.

EKSEMPEL 22

a) 1,10 g a-amino-1,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-5-okso-2H-l,4-benzodiazepin-2-yliden-eddiksyreetylester oppløses i 20 ml

metylenklorid, blandes med 0,65 ml 37% vandig formaldehyd-løsning og røres 30 min. ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen vaskes tre ganger med 10 ml vann. Den organiske fasen skilles fra, tørkes og inndampes i vakuum. Resten oppløses i eddikester og avfarges med aktivt karbon. Etter avfiltrer-ing av karbonet og inndampning av filtratet får man en blek gul olje.

b) Denne oljen oppløses i 10 ml metylenklorid og røres sammen med 3,5 g mangandioksyd 3 0 min. ved romtemperatur. Etter

filtrering av suspensjonen under ettervask med metylenklorid inndampes i vakuum. Man får en gul olje, som etter tilsetning av eddikester og eter gir krystallinsk etyl-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smp. 162-164°.

EKSEMPEL 2 3

1,0 g a-amino-1,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-5-okso-2H-l,4-benzodiazepin-2-yliden-eddiksyreetylester oppløses i 20 ml metylenklorid, blandes med 0,65 ml 37% vandig formaldehydløsning og røres 2 timer ved romtemperatur i nærvær av luft. Løs-ningen vaskes så to ganger med 10 ml vann. Den organiske fasen skilles fra, tørkes og avfarges med aktivt karbon. Etter frafiltrering av karbonet inndampes i vakuum og resten kromatograferes på 20 g kiselgel. Man eluerer først med kloroform og deretter med kloroform/etanol (985:15). Frak-sjonene som inneholder etyl-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat som hovedkom-ponent slås sammen og inndampes i vakuum. Resten oppløses i etanol og bringes til krystallisasjon med diisopropyleter. Man får etyl-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a]-[1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smp. 162-164°.

EKSEMPEL 24

285 mg (1 mmol) etyl-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat og 66 mg kaliumcyan-

id oppvarmes i 10 ml metanol i 2 4 timer under tilbakeløp ved koking. Så inndamper man på rotasjonsfordamper, fordeler resten mellom vann og kloroform, ekstraherer ennå to ganger med kloroform, tørker kloroformfasen over magnesiumsulfat og inndamper. Man får tynnsjiktskromatografisk enhetlig metyl-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smp. 212-214°.

EKSEMPEL 2 5

285 mg (1 mmol) etyl-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat og 50 mg kaliumcyanid røres i 10 ml iso-propanol 72 timer ved 60°. Så inndamper man på rotasjonsfordamper, fordeler resten mellom vann og kloroform, ekstraherer igjen to ganger med kloroform, tørker kloroformfasen over magnesiumsulfat og inndamper. Man får tynnsjiktskromatografisk enhetlig isopropyl-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smp. 190-192°.

EKSEMPEL 2 6

En blanding av 1,42 g (5 mmol) etyl-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat, 100 mg kaliumcyanid og 10 ml etylenglykol røres 6 timer ved 130°, fortynnes sammen med kloroform, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Ved omkrystallisering av resten fra eddikester får man 2-hydroksyetyl-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smp. 22 2-223°.

EKSEMPEL 27

670 mg (2,3 mmol) etyl-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbbksylat og 497 rag (1,23 mmol) 2,4-bis(p-metoksyfenyl)-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfid oppvarmes 2 1/2 time ved koking under tilbakeløp i 5 ml absolutt toluen. Man kromatograferer på kiselgel med eddikester og får etyl-5,6-dihydro-5-metyl-6-tiokso-4H-imidazo[1,5-a]-[1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smp. 164-165°.

EKSEMPEL 28

a) En blanding av 14,0 g (79 mmol) 6-metyl-isatosyreanhydrid, 7,04 g (79 mmol) sarcosin og 80 ml dimetylsulfoksyd røres

3 timer ved 110°. Den rødfargede løsningen inndampes i høy-vakuum. Resten blandes med 80 ml etanol, hvorunder produktet utkrystalliserer. Man får 3,4-dihydro-4,6-dimétyl-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(1H)-dion med smp. 200-202°. b) En løsning av 9 g (44 mmol) 3,4-dihydro-4,6-dimetyl-2H-" 1,4-benzodiazepin-2,5(1H)-dion i 100 ml dimetylformamid blandes med 1,69 g natriumhydrid (60% oljedispersjon) og røres 1 time. Den således erholdte suspensjon blandes ved -20° dråpevis med 7,59 g (44 mmol) dietylklorfosfat. Deretter rører man igjen 10 min. ved denne temperaturen.

I mellomtiden avkjøler man en løsning av 5,60 g (50 mmol) kalium-t-butylat i 10 ml dimetylformamid i et aceton/tørris-bad og blander med 5,65 g (50 mmol) isocyaneddiksyreetylester. Denne løsningen dryppes ved -10° til -20° til ovennevnte reaksjonsblanding. Man rører reaksjonsblandingen ytterligere en halv time uten kjøling, nøytraliserer med 5 ml eddiksyre og heller i 300 ml vann. Den orangefargede løsningen ekstraheres tre ganger med kloroform. Den organiske fasen vaskes fem ganger med vann, tørkes over magnesium-sulf at og inndampes. Ved omkrystallisering av resten fra alkohol og eter får man etyl-5,6-dihydro-5,7-dimetyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smp. 146-147°.

EKSEMPEL 2 9

a) En løsning av 13,6 g (0,0768 mol) 6-metylisatosyreanhyd-rid og 8,8 g (0,0768 mol) L-prolin i 75 ml dimetylsulfoksyd

oppvarmes 1 time ved 110°. Deretter inndamper man til tørr-het i høyvakuum og omkrystalliserer resten under tilsetning av aktivt karbon fra eddikester. Man får (S)-1,2,3,11a-tetrahydro-6-metyl-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,-ll(10H)-dion med smp. 212-214°.

b) En løsning av 5,76 g (25 mmol) (S)-1,2,3,lla-tetrahydro-6-metyl-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-dion i 40 ml dimetylformamid blandes under en argonatmosfære med 0,9 g (25 mmol) natriumhydrid (60% oljedispersjon) og røres 1 time. Til den erholdte suspensjon drypper man ved -20° 4,23 g (25 mmol) dietylklorfosfat og rører 10 min. ved denne temperaturen.

I mellomtiden avkjøler man en løsning av 2,80 g (25 mmol) kalium-t-butylat i 7 ml dimetylformamid i et aceton/tørris-bad og blander med 2,32 g (25 mmol) isocyaneddiksyreetylester. Denne løsningen dryppes ved -10 til -20° til ovennevnte reaksjonsblanding. Så fjerner man kjølingen, rører én halv time, nøytraliserer med 2,5 ml eddiksyre og heller i ca. 250 ml vann. Den orangefargede løsningen ekstraheres tre ganger med kloroform, den organiske fasen vaskes fem ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Ved søylekromatografi og etterfølgende omkrystallisering fra eddikester/heksan oppnås etyl-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-metyl-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smp. 152-153°.

EKSEMPEL 3 0

Under en argonatmosfære blander man en løsning av 21,6 g (0,10 mol) (S)-(+)-l,2,3-lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,l-c]-[1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-dion i 100 ml tørt dimetylformamid med 13,5 g (0,12 mol) kalium-t-butylat, hvorved temperaturen stiger fra 24° til 46°. Man avkjøler til romtemperatur og drypper mellom 18-23° 18,2 g (0,105 mol) dietylklorfosfat til dette.

Separat oppløses 11,2 g (0,10 mol) kalium-t-butylat i 30 ml dimetylformamid. Denne løsningen avkjøles til ca. -50° og blandes under argon med 11,3 g (0,10 mol) isocyaneddiksyre-etylester. Derpå dryppes denne løsningen ved 18-23° under kjøling til ovennevnte reaksjonsblanding. Man rører 1 time ved romtemperatur, tilsetter 5 ml eddiksyre, heller så i 500 ml vann og ekstraherer to ganger med 200 ml kloroform. De samlede kloroformfaser vaskes tre ganger med 300 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Til den oljeaktige rest setter man 150 ml eddiksyre og lar krystallisere ved 0°. Man frafiltrerer de utskilte krystaller, vasker med kald eddikester og får etyl-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smp. 196-197°. Moderluten inndampes og resten løses i 50 ml eddikester. Fra dette krystalliserer en videre porsjon av ovennevnte produkt, smp. 195-196°.

EKSEMPEL 31

En blanding av 311 mg (1 mmol) etyl-(S)-11,12,13,13a-tetra- - hydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 66 mg kaliumcyanid og 10 ml absolutt metanol oppvarmes 6 timer under tilbakeløp. Man inndamper, tilsetter litt vann og ekstraherer tre ganger med 10 ml kloroform, tørker med magnesiumsulfat, inndamper og omkrystalliserer fra eddikester/heksan. Man får metyl-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smp. 165-167°.

EKSEMPEL 32

En blanding av 5,0 g (0,0161 mol) etyl-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat og 3,46 g (0,0086 mol) 2,4-bis(p-metoksyfenyl)-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfid oppvarmes med 30 ml toluen i 1 1/2 time ved tilbakeløp. Denne løsning-en kromatograferes på kiselgel hvorunder man anvender eddikester som elueringsmiddel. Man får etyl-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-tiokso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]-benzodiazepin-l-karboksylat som omkrystalliseres fra 180 ml eddikester og da smelter ved 227-229°.

EKSEMPEL 3 3

934 mg (3 mmol) etyl-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat røres med 198 mg (3 mmol) kaliumcyanid i 30 ml tørr 2-propanol 48 timer ved 60°. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, resten blandes med 30 ml 2-propanol og 198 mg (3 mmol) kaliumcyanid og oppvarmes 22 timer under tilbakeløp. Etter inndampning i vakuum blandes resten med vann og ekstraheres

tre ganger med 30 ml kloroform. De samlede kloroformfaser vaskes tre ganger med 20 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Ved omkrystallisering fra eddikester/n-heksan får man isopropyl-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smp. 207-208°.

EKSEMPEL 34

a) En blanding av 175 g (0,93 mol) 3-amino-3-tiofenkarboksyl-syremetylester-hydroklorid, 1,8 1 n-butanol og 77 g natronlut oppvarmes 3 0 min. under tilbakeløp. Etter inndampning av den erholdte suspensjonen i rotasjonsfordamper anvendes den resulterende blanding av natriumsaltet til 3-amino-2-tiofenkarboksylsyre og koksalt direkte i det neste trinn. Dertil blandes blandingen med 800 ml vann, 280 ml kons. saltsyre og 230 ml tetrahydrofuran. Gjennom denne blandingen leder man ved 15-25° i 2 1/2 time fosgen og deretter luft i 15 min. Det utfelte faste stoff filtreres fra, vaskes med vann og tørkes. Man får 2H-tieno[3,2-d][1,3]oksazin-2,4(1H)-dion med smp. 220-221°. b) En løsning av 34,3 g (202 mmol) 2H-tieno[3,2-d][1,3]oksa-zin-2 , 4 (1H) -dion og 23,3 g (202 mmol) L-prolin i 200 ml di-metylsulf oksyd røres 1 time ved 110°. Den erholdte brune løsningen helles i 2 1 vann og røres natten over ved romtemperatur. Det utfelte produkt frafiltreres, tørkes på rotasjonsfordamper og vaskes med ca. 200 ml kokende eddikester. Man får derved (S)-5a,6,7,8-tetrahydro-5H-pyrrolo-[1,2-]]-tieno[3,2-e][1,4]diazepin-5,10(4)-dion med smp. 244-247°. c) Under en argonatmosfære oppslemmes 7 g (31,5 mmol) (S)-5a,6,7,8-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-]]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-5 , 10 ( 4 ) -dion i 30 ml dimetylformamid og blandes ved

-50° med 3,92 g (35 mmol) kalium-t-butylat. Man rører løs-ningen 10 min. ved -50°, drypper ved denne temperaturen 6,0

g (35 mmol) dietylklorfosfat til og rører en halv time.

Separat oppløses 3,92 g (35 mmol) kalium-t-butylat i 7 ml dimetylformamid, kjøles i aceton/tørris-bad og blandes med 3,95 g (35 mmol) isocyaneddiksyreetylester. Den erholdte orangefargede løsningen dryppes ved -50° til ovennevnte reaksjonsblanding. Deretter rører man ytterligere 10 min. ved

-50 til -60°, nøytraliserer med 3,2 ml eddiksyre og heller i ca. 250 ml vann. Man ekstraherer to ganger med 200 ml kloroform, vasker de samlede kloroformfaser fem ganger med 300

ml vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved søylekromatografi og etterfølgende omkrystallisering fra eddikester får man etyl-(S)-10,11,12,12a-tetrahydro-8-okso-8H-imidazo[5,1-c]pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-1-karboksylat med smp. 212,5-213°.

EKSEMPEL 35

1,50 g etyl-(S)-10,11,12,12a-tetrahydro-8-okso-8H-imidazo-[ 5,1-c]pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e] [1,4]-diazepin-l-karboksylat røres sammen med 100 mg pulverisert kaliumcyanid i 10 ml metanol 20 timer ved 50°. Løsningen inndampes og resten tas opp i kloroform. Den uløselige del filtreres fra og filtratet inndampes. Ved omkrystallisering fra kloroform/heksan får man fra resten metyl-(S)-10,11,12,12a-tetrahydro-8-okso-8H-imidazo[5,1-c]pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-l-karboksylat med smp. 192-193°.

EKSEMPEL 3 6

a) En blanding av 30,0 g (177 mmol) 2H-tieno[3,2-d][1,3]-oksazin-2,4(1H)-dion og 17,3 g (195 mmol) sarcosin i 100 ml

dimetylsulfoksyd røres 1 1/2 time ved 110°. Den mørkbrune løsningen helles i ca. 600 ml isvann. Den utskilte olje opptas i ca. 200 ml eddikester, den vandige fase inndampes i vakuum til begynnende krystallisasjon. Man avkjøler 3

timer i isbad, frafiltrerer det utfelte materialet og vasker det med litt vann. Etter tørkning på rotasjonsfordamper får man 3,4-dihydro-4-metyl-2H-tieno[3,2-e][1,4]diazepin-2,5(1H)-dion med smp. 270-272°.

b) Under én argonatmosfære blander man en suspensjon avkjølt til 15° av 4,8 g (24,5 mmol) 3,4-dihydro-4-metyl-2H-tieno-[3,2-e][1,4]diazepin-2,5(1H)-dion i 30 ml dimetylformamid med 3,28 g (29,4 mmol) kalium-t-butylat. Etter avkjøling av den mørkebrune løsning til -40° tilsetter man dråpevis 3,7 ml (25,7 mmol) dietylklorfosfat ved -40 til -30°. Man fjerner kjølebadet og rører 20 min. hvorved temperaturen stiger til -15°.

Separat oppløses 3,0 g (27 mmol) kalium-t-butylat i 8 ml dimetylformamid, avkjøles i aceton/tørrisbad og røres med 3,1 ml (27 mmol) isocyaneddiksyreetylester. Den orangefargede løsningen dryppes ved -15 til -10° til ovennevnte reaksjonsblanding. Etter fjerning av kjølebadet røres inntil temperaturen er steget til 20°. Deretter nøytraliserer man med 2 ml eddiksyre og heller på ca. 150 ml vann og ekstraherer tre ganger med 150 ml kloroform. De samlede Rloroform-faser vaskes tre ganger med 100 ml mettet natriumkloridløs-ning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum.

Ved søylekromatografi og etterfølgende omkrystallisering'fra eddikester/n-heksan får man etyl-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-3-karboksylat med smp. 160-162°.

EKSEMPEL 3 7

En suspensjon av 430 mg (1,5 mmol) etyl-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-3-karboksylat oq 99 mg (1,5 mmol) kaliumcyanid i 15 ml absolutt metanol oppvarmes under røring 3 timer ved tilbakeløp. Etter inndamping i vakuum blander man med ca. 2 0 ml isvann og ekstraherer tre ganger med ca. 30 ml kloroform. De samlede kloroformfaser vaskes to ganger med ca. 20 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Etter vask med kokende eddikester får man metyl-5,6-dihydro-5-metvl-6-okso-4H-imi-dazof 1,5-a]tieno[2,3-f] [1,4]diazepin-3-karboksylat med smp. 244-245°.

EKSEMPEL 3 8

En løsning av 16,85 g (0,075 mol) 3,4-dihydro-7-klor-4-metyl-2H-1,4-benzodiazepin-2,5(1H)-dion i 150 ml tetrahydrofuran blander man under en argonatmosfære med 8,98 g (0,08 mol) kålium-t-butylat, kjøler til -10°, drypper 12,94 g (0,08 mol)

dietylklorfosfat til og rører i 20 min. ved -10°.

Separat oppløses 8,98 g (0,08 mol) kalium-t-butylat i 30 ml dimetylformamid. Denne løsningen blandes under argon ved ca. -50° med 9,05 g (0,08 mol) isocyaneddiksyre-etylester. Deretter dryppes denne løsningen til ovennevnte reaksjonsblanding. Man rører 1 time ved romtemperatur, tilsetter 5

ml eddiksyre, heller så på 500 ml vann og ekstraherer tre ganger med 200 ml kloroform. De samlede kloroformekstrakter vaskes to ganger med 2 00 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Til resten setter man 75 ml eddikester og lar krystallisere ved 0°. Man frafiltrerer de utskilte krystaller, vasker med kald eddikester og omkrystalliserer på nytt i 125 ml eddikester. Derved får man etyl-8-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smp. 188-189°.

EKSEMPEL 39

En løsning av 35 g (0,14 mol) (S)-(+)-7-klor-l,2,3,lla-tetra-hydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-dion i 170 ml tørr dimetylformamid blander man under en arqonatmos-fære med 17,3 g (0,15 mol) kalium-t-butylat, hvorved temperaturen stiger fra 24° til 40°. Man avkjøler til -30° og drypper mellom -30 og -20°, til 25 g (0,15 mol) dietylklorfosfat.

Separat oppløses 16,8 g kalium-t-butylat (0,15 mol) i 50 ml dimetylformamid. Denne løsningen avkjøles til ca. -50° og blandes under argon med 17,42 g (0,15 mol) isocyaneddiksyre-etylester. Så dryppes denne løsningen ved -20 til -10° til ovennevnte reaksjonsblanding. Man rører 1 time uten kjøling, tilsetter 14 ml eddiksyre, heller så på ca. 1000 ml vann og ekstraherer tre ganger med 2 50 ml kloroform. De samlede kloroformfaser vaskes fem ganger med 300 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten omkrystalliseres fra 500 ml eddikester. Man får (S)-(+)-etyl-7-klor-ll,12,13,-13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-l-karboksylat med smp. 242-244°.

EKSEMPEL 4 0

a) En løsning av 39,5 g 5-brom-isatosyreanhydrid og 14,5 g sarcosin i 150 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes under røring

til 100°. Derunder begynner fra ca. 70° en kraftig CC^-ut-vikling som er ferdig etter ca. 30 min. Man rører ytterligere 30 min. ved 100° og heller så reaksjonsblandingen på

900 ml isvann (temperatur 5°) og frafiltrerer det utfelte materialet. Krystallene vaskes med vann og tørkes så i vakuumtørkeskap over fosforpentoksyd ved 50°. Man får 7-brom-3,4-dihydro-4-metyl-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(1H)-dion som lys beige krystaller. En prøve omkrystallisert fra metanol har et smeltepunkt på 260 til 261°. b) Under en argonatmosfære blander man en løsning av 17 g (63 mmol) 7-brom-3,4-dihydro-4-metvl-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(1H)-dion i 100 ml dimetylformamid med 7,5 g (67 mmol) kalium-t-butylat. Den erholdte løsning blandes dråpevis ved -30° med 11,56 g (67 mmol) dietylklorfosfat og røres 10 min. ved -20°.

I mellomtiden avkiøler man en løsning av 7,5 g (67 mmol) kalium-t-butylat i 30 ml dimetylformamid i et aceton/tørris-bad og blander med 7,58 g (67 mmol) isocyaneddiksyreetylester. Denne løsningen settes ved -10 til -20° til ovennevnte reaksjonsblanding. Man fjerner kjølingen, rører en halv time, nøytraliserer med 8 ml eddiksyre og heller i ca. 600 ml vann. Den oranqefargede løsninqen ekstraheres tre ganger med kloroform. Den organiske fasen vaskes fem ganger med vann, tørkes over maqnesiumsulfat og inndampes. Ved omkrystallisering fra eddikester får man etyl-8-brom-5,6-di-hydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smp. 194-195°.

EKSEMPEL 41

a) En oppslemming av 12,2 g (0,063 mol) 3-karbometoksy-4-aminotiofen-hydroklorid i 100 ml metylenklorid blandes med

10 ml (0,126 mol) kloracetylklorid og deretter dråpevis med 17,6 ml (0,126 mol) trietylamin, idet temperaturen holdes under 2 5 . Man heller løsningen på vann og ekstraherer to

ganger med 50 ml metylenklorid. De samlede metylenklorid-ekstrakter vaskes tre ganger med 50 ml vann, tørkes over mag-nesiumsulf at og inndampes. Etter kromatografi på kiselgel med metylenklorid som elueringsmiddel får man krystallinsk 3-karbometoksy-4-[(kloracetyl)-amino]tiofen med smp. 98-100°. b) En løsning av 13,25 g (0,057 mol) 3-karbometoksy-4-[(klor-acetyl )amino]tiofen i en blanding av 60 ml dimetylformamid og 60 ml toluen oppvarmes etter tilsetning av 15,7 g kaliumkarbonat og 0,05 g kaliumiodid under stadiq innledning av metylamin til 50°. Etter 1 time helles blandingen i isvann og ekstraheres tre ganger med toluen. De samlede toluen-faser vaskes to ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Råproduktet kromatograferes på kiselqel med kloroform som elueringsmiddel. Man får derved 3-karbometok-sy-4-/[(metylamino)acetyl]amino/tiofen som olje. Det tilsvarende hydroklorid smelter ved 234-236° (Spaltning). c) Totalt 9,5 g (0,036 mol) 3-karbometoksy-4-/[(metylamino)-acetyl]amino/tiofen oppvarmes i 2 g porsjoner under beskytt-elsesgass og røring i 5 min. ved 250°. Råproduktene fra de forskjellige satsene spyles sammen med metanol og inndampes. Ved flere gangers fraksjonert krystallisasjon fra dimetylformamid/eter får man rent 3,4-dihydro-4-metvl-5H-tieno-[3,4-e][l,4]diazepin-2.5(lH)-dion med smp. 263-265°. d) En blanding av 1,90 g (9,7 mmol) 3,4-dihydro-4-metyl-5H-tieno[3,4-e]-1,4-diazepin-2,5(1H)-dion og 15 ml dimetvlforma-mid blandes under argon med 0,35 g (9,7 mmol) natriumhydrid (60% oljedispersjon) og røres 1 time. Denne løsningen tildryppes ved -30° 1,40 ml (9,7 mmol) dietylklorfosfat. Man rører 10 min. ved -20°.

I mellomtiden avkjøles en løsning av 1,08 q (9,7 mmol) kalium-t-butylat i 3 ml dimetylformamid til -50° og blandes

med 1,09 g (9,7 mmol) isocyaneddiksyreetylester. Denne løs-ningen dryppes til ovennevnte reaksjonsblanding ved -10 til -20° og den erholdt blanding røres en halv time. Man nøytraliser-

er den med 1 ml eddiksyre, heller i ca. 200 ml vann og ekstraherer tre ganger med kloroform. De samlede kloroformfaser vaskes fem ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Ved søylekromatografi av råproduktet og etter-følgende omkrystallisering fra eddikester får man etyl-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a]tieno[3,4-f][1,4]-diazepin-3-karboksylat med smp. 207,5-208,5°.

EKSEMPEL 42

a) En løsning av 46,7 g (150 mmol) etyl-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat i 300 ml tørr tetrahydrofuran blandes ved ca. 35 o drå„pevis med en løsning av 8,3 g (377 mmol) litiumborhydrid i 110 ml tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes i ca. 40 min. under tilbakeløp, avkjøles til romtemperatur, blandes med 110 ml 12% kons. saltsyre og 20 ml kons. saltsyre og oppvarmes igjen 2 timer under tilbake-løp. Etter å ha fjernet tetrahydrofuranet i vakuum gjøres resten alkalisk med kons. ammoniakk. Det utfelte materialet filtreres fra og vaskes med vann. Ved omkrystallisering fra etanol får man (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-l-(hydroksymetyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-on med smp. 212-214°. b) En suspensjon av 12,1 g (45 mmol) (S)-11,12,13,13a-tetra-hydro-1-(hydroksymetyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-9-on i 300 ml metylenklorid blandes med 70 g mangan-IV-oksyd og røres ca. 3/4 time ved romtemperatur. Etter filtrering over dikalitt inndampes filtratet i vakuum og resten vaskes med ca. 100 ml kokende eddikester. Man får (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksaldehyd med smp. 206-208°. c) En suspensjon av 2,67 g (10 mmol) (S)-11,12,13,13a-tetra-hydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksaldehyd og 0,85 g (12,5 mmol) hydroksylamin-hydroklorid i 60 ml vann blandes ved romtemperatur dråpevis med en løsning av 3,57 g (12,5 mmol) natriumkarbonat.10H2O i 10 ml vann. Blandingen røres 4 timer ved 70°. Etter av-kjøling frafiltreres det utfelte filtermaterialet, vaskes med vann og omkrystalliseres direkte fra 50 ml dimetylformamid. Man får (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksaldehyd-1-oksim med smp. 2 85°. d) En løsning av 5,24 g (18,5 mmol) (S)-11,12,13,13a-tetra-hydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksaldehyd-l-oksim i 50 ml eddiksyreanhydrid oppvarmes 3 timer under tilbakeløp og inndampes så i vakuum. Resten opptar man i kloroform, vasker løsningen en gang med 30 ml mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og en gang med 30 ml vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved søylekromatografi og etterfølgende omkrystallisering fra eddikester får man (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karbonitril med smp. 223-225°.

EKSEMPEL 4 3

En blanding av 1,92 g (9 mmol) (S)-3,lla-dihydro-5H-pyrrolo-[2 ,1-c] [1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-dion og 15 ml dimetylformamid blandes med 0,3 3 g (9 mmol) natriumhydrid (60% oljedispersjon) og røres en halv time. Ved -30° tildrypper man 1,55 g (9 mmol) dietylklorfosfat og rører 10 min. ved -20°.

Separat kjøles en løsning av 1 g (9 mmol) kalium-t-butylat

i 3 ml dimetylformamid til ca. -4 5° og blandes med 1,02 g

(9 mmol) isocyaneddiksyreetylester. Den erholdte orangefargede løsning dryppes ved -20 til -10° til ovennevnte reaksjonsblanding og den erholdte blanding røres en halv time uten kjøling. Så nøytraliserer man med 1 ml eddiksyre, heller på vann og ekstraherer tre ganger med kloroform. De samlede kloroformekstrakter vaskes fem ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Ved kromatografering av råproduktet og omkrystallisering av det erholdte materialet fra eddikester/heksan får man etyl-(R,S)-11,13a-dihydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodi-

azepin-l-karboksylat med smp. 184-185,5°.

EKSEMPEL 44

En blanding av 3,12 g (10 mmol) etyl-(S)-10,11,12,12a-tetra-hydro-8-okso-8H-imidazo [5 ,1-c] pyrrolo [ 1,2-a] tieno [3 ,2-e] -

[1,4]diazepin-l-karboksylat, 80 mg pulverisert kaliumcyanid og 30 ml etylenglykol røres natten over ved 100°. Etter fjerning av etylenglykolen renses resten ved søylekromato-grafi. Man får 2-hydroksyetyl-(S)-10,11,12,12a-tetrahydro-8-okso-8H-imidazo[5,1-c]pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-l-karboksylat med smp. 182-184°.

EKSEMPEL 4 5

a) En løsning av 2,32 g (10 mmol) (2R,llaS)-1,2,3,lla-tetra-hydro-2-hydroksy-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11-(lOH)-dion i 20 ml pyridin blandes med 0,86 ml (11 mmol) metansulfoklorid og røres 4 timer ved romtemperatur. Etter inndampning i vakuum blandes resten med vann og ekstraheres tre ganger med 60 ml kloroform. De samlede kloroformekstrakter vaskes to ganger med ca. 3 0 ml vann, tørkes over magne-siumsulf at og inndampes. Ved omkrystallisering fra etanol får man (2R,llaS)-2,3,5,10,11,lla-heksahydro-5,11-diokso-lH-pyrrolo [2,1-c] [1,4]benzodiazepin-3-yl-metansulfonat med smp. 179-181°. b) En suspensjon av 5,92 g (135,7 mmol) natriumhydrid (55% oljedispersjon) i 150 ml tørr dimetylformamid blandes med 17,0 g (54,8 mmol) (2R,llaS)-2,3,5,10,11,lla-heksahydro-5,11-diokso-lH-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-3-yl-metansulfon-at og røres ca. 16 timer ved romtemperatur og ca. 16 timer ved 40°. Man blander med vann, heller på ca. 300 ml isvann, nøytraliserer med iseddik og lar stå 2 timer i isbad. Det utfelte materialet frafiltreres og vaskes med vann og omkrystalliseres fra dioksan. Derved får man (R,S)-1,lla-di-hydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-dion med smp. 236-238°. c) En suspensjon av 1,01 g (23,2 mmol) natriumhydrid (55% oljedispersjon) i 35 ml tørr dimetylformamid blandes med 4,15 g (19,4 mmol) (R,S)-1,lla-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-dion. Etter ferdig gassutvikling avkjøler man til -40° og blander dråpevis med 3,1 ml (20,2 mmol) dietylklorfosfat. Etter fjerning av kjølebadet blander man reaksjonsblandingen ved -20 til -15° dråpevis med en løsning avkjølt i aceton/tørris-bad av 2,33 g (21,3 mmol) kalium-t-butylat og 2,7 ml (21,3 mmol) isocyaneddiksyreetylester 8 ml tørt dimetylformamid. Når temperaturen når 20°, nøytraliseres med iseddik, helles på 200 ml vann og man lar det hele stå natten over. Det utfelte produkt frafiltreres, vaskes med vann og tørkes. Ved omkrystallisering fra eddikester får man etyl-(R,S)-13,13a-dihydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smp. 178°.

EKSEMPEL 4 6

a) En blanding av 10,0 g etyl-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat, 200 ml metanol, 0,5 g ammoniumklorid og 30 g ammoniakk (100%) røres i en autoklav under hydrogen (40 bar) ved en temperatur på 120° i 12 timer. Etter avkjøling og utslipp av overtrykket inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet. Etter fordeling av resten mellom metylenklorid og vann tørkes den organiske fasen og inndampes. Resten omkrystalliseres fra eddikester. Man får derved 5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a]-[1,4]benzodiazepin-3-karboksamid som hvite krystaller med smp. 274-275°. b) 0,5 g 5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a] [1, 4]-benzodiazepin-3-karboksamid oppvarmes med 0,5 g sicapent i

150 ml toluen 40 timer under røring ved tilbakeløp. Etter henholdsvis 16, 19 og 24 timer blander man med 0,5 g sicapent. Reaksjonsblandingen avkjøles så og blandes med vann. Blandingen innstilles på pH 9 med 28% natronlut. Etter ad-skillelse av den organiske fasen ristes den alkaliske, vandige fasen igjen to ganger med 250 ml eddikester. De organiske ekstraktene vaskes to ganger med mettet koksaltløsning, tørkes og inndampes. Ved krystallisering av resten fra metylenklorid/heksan tilbakevinnes en del av det ikke omsatte

utgangsmaterialet. Moderlutene inndampes og kromatograferes på 100 g kiselgel under eluering med eddikester og alkohol. Ved omkrystallisering av det således erholdte stoff fra aceton får man 5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a]-[l,4]benzodiazepin-3-karbonitril med smp. 184-185°.

EKSEMPEL 47

a) En blanding av 12,1 g 5-(trifluormetyl)-isatin, 50 ml eddiksyre og 50 ml eddiksyreanhydrid blandes mellom 80 og

90° porsjonsvis med 10,0 g kromtrioksyd. 5 min. etter siste tilsetning avkjøler man til romtemperatur, frafiltrerer de utskilte krystaller og vasker disse med vann. Man får derved 5-(trifluormetyl)-isatosyreanhydrid med smp. 264-266°.

b) En suspensjon av 5,76 g (24,9 mmol) 5-(trifluormetyl)-isatosyreanhydrid og 2,44 g (27,4 mmol) sarcosin i 8 ml

dimetylsulfoksyd røres i 4 timer ved 100°, helles så på 70 ml vann og inndampes i vakuum til tørrhet. Ved søylekromato-grafi på kiselgel med eddikester/n-heksan (9:1) som elueringsmiddel og omkrystallisering av det erholdte råprodukt fra etanol får man 3,4-dihydro-4-metyl-7-(trifluormetyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2,5(1H)-dion med smp. 203-206°.

c) En løsning av 2,36 g (9,1 mmol) 3,4-dihydro-4-metyl-7-(trifluormetyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2,5(1H)-dion i 10 ml

tørt dimetylformamid blandes ved 5° med 1,22 g (10,9 mmol) kalium-t-butylat og ved -4 0° dråpevis med 1,4 ml (9,5 mmol) dietylklorfosfat. Separat blandes en løsning av 1,12 g (10 mmol) kalium-t-butylat i 5 ml tørt dimetylformamid under kjøling i et aceton/tørris-bad med 1,2 ml (10 mmol) isocyaneddiksyreetylester. Den således erholdte orangefargede løsningen dryppes nå ved -2 0 til -10° til ovennevnte reaksjonsblanding. Man fjerner kjølebadet, nøytraliserer etter ca. 15 min. med iseddik og heller reaksjonsblandingen på

80 ml isvann. Man ekstraherer tre ganger med 60 ml kloroform, vasker de samlede kloroformekstrakter tre ganger med 6 0 ml vann, tørker disse over magnesiumsulfat og inndamper. Ved søylekromatografi og omkrystallisering av det erholdte råprodukt fra eddikester får man etyl-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-8-(trifluormetyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smp. 179-180°.

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazodiazepin-derivater med den generelle formel hvor A sammen med de to karbonatomer som er angitt med <x og fb betyr en av gruppene og den punkterte linjen betyr i den i tilfellene (a) og (b) foreliggende dobbeltbinding, D^>C=0 eller\C=S, R1 cyano, ^44 lavere alkanoyl eller en rest med formel -COOR , R metyl, etyl, isopropyl eller 2-hydroksyetyl, R^ hydrogen, trifluormetyl eller halogen og R^ hydrogen, halogen eller lavere alkyl og enten R 2 hydrogen og R 3hydrogen eller lavere alkyl eller R 2 og R 3 tilsammen trimetylen eller propenylen og karbonatomet som er angitt med V har S- eller R,S-konfigurasjon, og av farmasøytisk fordragelige syre- addis jonssal ter derav, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med den generell formel hvor A og den punkterte linje har ovennevnte betydning og X betyr en lett avspaltbar gruppe, såsom et halogenatom eller en fosfinylgruppe med formelen hvor R4 betyr lavere alkyl og R5 og R6 lavere alkyl eller fenyl, og enten RA 21 betyr hydrogen R <31>lavere alkyl, eller 21 31 R og R tilsammen betyr trimetylen eller propenylen og karbonatomet som er angitt med y har S- eller R,S-konfigura-sjon, i nærvær av en base med en isocyaneddikester med den generelle formel 41 hvor R betyr metyl, etyl eller isopropyl, hvorved det oppnås en ringslutning til en imidazoring, eller b) behandler en forbindelse med den generelle formel hvor A, den punkterte linje, R^1, R3"*" og R4"1" har overnevnte betydning, med et formyleringsmiddel som er lavere alkylestere av ortomaursyre og tekniske ekvivalenter derav,eksempelvis ortoamider så som N, N-dimetylformamid-dimetyl-acetal, N, N, N<1>, N', N<1>', N''-heksametylmetan-triamin og lignende,hvorved det oppnås en ringslutning til en imidazoring, eller c) dehydrogenerer en forbindelse med den generelle formel hvor A, den prikkete linje, R21, R3"*" og R<4>"<*>" har ovennevnte betydning, eller d) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R<1 >er cyanogruppen, i en forbindelse med den generelle formel 21 31 hvor A, den prikkete linje, D, R og R har ovennevnte betydning, omdanner karboksamidogruppen i nitrilgruppen med et dehydratiserende middel så som fosforpentoksyd, eller e) innfører R~", lik lavere alkyl, i formel I på en forbindelse med den generelle formel hvor A, den punkterte linje, D og R^ har ovennevnte betydning ved hjelp av vanligealkyleringsmetoder, fortrinnsvis ved å anvende et lavere alkylhalogenid, eller f) for fremstilling av forbindelser med formell, hvor R<3> er hydro- ge^ i en forbindelse med den generelle formel hvor A, den punkterte linje, D og R har ovennevnte betydning, og Z er en beskyttelsesgruppe som er avspaltbar under mildt sure betingelser, avspalter beskyttelsesgruppen, eller g) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R"'" er cyano, i en forbindelse med den generelle forvael 2 3 hvor A, den punkterte linje, D, R og R har ovennevnte betydning reagerer oksimgruppen i nitrilgruppen med et dehydratiserende middel, eller h) i en forbindelse med den generelle formel 2 3 hvor A, den punkterte linje, D, R og R har ovennevnte betydning, og R* betyr lavere alkyl, overfører hydroksylgruppen i ketogruppen med et oksydasjonsmiddel, eller 41 i) omestrer -COOR -gruppen i en forbindelse med den gene- relle formel 2 3 -i hvor A, den punkterte linje, D, R , R og R<*>*-<1->har ovennevnte betydning,til en annen av betydningene for R<41> eller til en 2-hydroksyetylgruppe, eller j) i en forbindelse med den generelle formel 1 1 4 hvor R i l betyr cyano eller en rest med formel -COOR 2 3 • 4 og A, den punkterte linje, R , R og R har ovennevnte betydning, overfører karbonylgruppen i tiokarbonyl-gruppen med et svovlingsmiddel, og om ønsket overføre en forbindelse med den generelle formel I i et farmasøytisk fordragelig syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av etyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av etyl-7-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a]-[1,4]benzodiazepin-3-karboksylat, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av etyl-7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til i fremstilling av etyl-(S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzod i a zepin-l-karboksylat, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av etyl- (R,S)-H, 13a-dihydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo [2,1-c]-[1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av etyl-8-fluor-11,13a-dihydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.