DK168525B1 - 17-substituerede 4-aza-5-alfa-androsten-3-on-derivater samt farmaceutisk middel med indhold deraf - Google Patents
17-substituerede 4-aza-5-alfa-androsten-3-on-derivater samt farmaceutisk middel med indhold deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK168525B1 DK168525B1 DK037388D DK37388D DK168525B1 DK 168525 B1 DK168525 B1 DK 168525B1 DK 037388 D DK037388 D DK 037388D DK 37388 D DK37388 D DK 37388D DK 168525 B1 DK168525 B1 DK 168525B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- aza
- methyl
- compounds
- formula
- androsten
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 13
- 108010029908 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Proteins 0.000 abstract description 12
- 102000001779 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Human genes 0.000 abstract description 12
- -1 substituted-androsten-3-ones Chemical class 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 17
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 16
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 10
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 4
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 150000003338 secosteroids Chemical class 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N phenyl selenohypochlorite Chemical compound Cl[Se]C1=CC=CC=C1 WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N ruthenium(iv) oxide Chemical compound O=[Ru]=O WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XVPJEGGIGJLDQK-IJDPAOOOSA-N (2r)-2-[(8s,9s,10r,13s,14s,17r)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propanal Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C=O)C)[C@@]1(C)CC2 XVPJEGGIGJLDQK-IJDPAOOOSA-N 0.000 description 1
- BQTTYKVRRLHMQQ-ZBKBXNIDSA-N (8r,9s,10s,13r,14s,17r)-17-ethenyl-10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 BQTTYKVRRLHMQQ-ZBKBXNIDSA-N 0.000 description 1
- ZNWOYQVXPIEQRC-IJDPAOOOSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-17-[(2r)-1-hydroxypropan-2-yl]-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](CO)C)[C@@]1(C)CC2 ZNWOYQVXPIEQRC-IJDPAOOOSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBJBEXGOUAVWGW-DPFDKDPQSA-N 2-hydroxyethyl (1s,3ar,9ar,9bs,11as)-6,9a,11a-trimethyl-7-oxo-2,3,3a,8,9,9b,10,11-octahydro-1h-indeno[5,4-f]quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](C(=O)OCCO)CC[C@H]2C2=CC=C3N(C)C(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 GBJBEXGOUAVWGW-DPFDKDPQSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000520 4-azasteroids Chemical class 0.000 description 1
- CBMYJHIOYJEBSB-YSZCXEEOSA-N 5alpha-androstane-3beta,17beta-diol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 CBMYJHIOYJEBSB-YSZCXEEOSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001091385 Homo sapiens Kallikrein-6 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 102100034866 Kallikrein-6 Human genes 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001495084 Phylo Species 0.000 description 1
- 235000014548 Rubus moluccanus Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- RAJWOBJTTGJROA-RNQTWYFASA-N androstane-3,17-dione Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 RAJWOBJTTGJROA-RNQTWYFASA-N 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- PBNMYJKPOUMJMJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexane ethyl acetate propan-2-one Chemical compound C(C)OC(C)=O.CC(=O)C.C1CCCCC1 PBNMYJKPOUMJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- OHQLYLRYQSZVLV-UHFFFAOYSA-N dioxopalladium Chemical compound O=[Pd]=O OHQLYLRYQSZVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000002419 homosteroids Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000012886 linear function Methods 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWFWMYFLNHTEBF-YFWFAHHUSA-N methyl (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)OC)[C@@]1(C)CC2 XWFWMYFLNHTEBF-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MKWYFZFMAMBPQK-UHFFFAOYSA-J sodium feredetate Chemical compound [Na+].[Fe+3].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O MKWYFZFMAMBPQK-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/16—Benz[e]indenes; Hydrogenated benz[e]indenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
x DK 168525 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 17-substitu-erede 4-aza-5-o;-17/3-androsten-3-on-derivater, som har en 8(14)- eller 7(8)-dobbeltbinding og farmaceutiske midler indeholdende disse forbindelser.
5 Den klasse af steroide hormoner, der kendes som androgener, er ansvarlige for de fysiske karakteristika, der adskiller mænd fra kvinder. Af de adskillige organer, der producerer androgener, producerer testes disse hormoner i de største mængder. Centre i hjernen udøver primær styring af androgenproduktions-10 niveauet. Talrige fysiske manifestationer og sygdomstilstande er et resultat, når ineffektiv produktionsstyring resulterer i for høj androgenhormonproduktion. F.eks. er acne vulgaris, seboré, hirsutisme hos kvinder og godartet prostatisk hyper-trofi forbundet med forøgede androgenniveauer. Desuden er 15 tilfælde af mandlig mønsterskaldethed blevet forbundet med høje androgenniveauer.
Testosteron er det hovedandrogen, der udskilles af testes, og det er det primære androgene steroid i plasma hos mænd. Det er nu kendt, at 5-a-reducerede androgener er de aktive hormoner i 20 nogle væv såsom prostata og fedtkirtler. Cirkulerende testosteron tjener således som et prohormon for dihydrotestosteron (DHT), dets 5-a-reducerede analog i disse væv, men ikke i andre såsom muskel og testes. Steroid-5-a-reduktase er et NADPH-afhængigt enzym, der omdanner testosteron til DHT. Dette en-25 zyms vigtighed ved udviklingen til mand blev dramatisk understreget ved opdagelse af en genetisk steroid-S-a-reduktase-mangel i mandlige pseudohermafroditter, J. Imperato-McGinley et al., 1979, J. Steroid Biochem. 11:637-648.
Erkendelse af vigtigheden af forøgede DHT-niveauer i mange 30 sygdomstilstande har stimuleret mange forsøg på at syntetisere inhibitorer af dette enzym. Strukturerne af flere kendte steroid-5-ce-reduktaseinhibitorer er vist i tabel 1.
DK 168525 Bl 2
Tabel 1 5-a-reduktaseinhibitorer 5 (1) cooh Ki=1,1x10'6M Hsia og Voight Æ " 10 (2) lxlO"eM Robaire, et al., of '-v (Irreversibel) 1977
15 0JZJ
(3) . °H 3 j5xl0'8 Bl ohm, et al., 20 i Γ Ty (Irreversibel) 1980
n2H
25 o r~ (4) 5x10" 9M Liang, et al, \ (Reversibel) 1983
H
30 JSoåc 1, 25x10"8M Petrow, et al, i FJ> (Irreversibel) 1981
35 o^V
3 DK 168525 B1
Den første inhibitor, som blev beskrevet, var 17-β-carboxylsyren (1) af Hsia og Voight i 1973, J. Invest. Dermat. 62:224- 227. Secosteroidet (2) var den næste inhibitor, der blev beskrevet og har også vist anvendelighed som et affinitetsmærke 5 for 5-a-reduktase, B. Robaire et al., (1977), J. Steroid Bio-chem. 8:307-310. Diazoketonen (3) er blevet rapporteret somen kraftig, tidsafhængig inhibitor af steroid-5-a-reduktase, T.
R. Biohm et al., (1980), Biochem. Biophys. Res. Comm. 95:273-280, US patentskrift nr. 4.317.817. Forbindelse (4) er et ek-10 sempel på en gruppe 4-azasteroidinhibitorer af steroid-5-α-reduktase, der er beskrevet i US patentskrift nr. 4.377.584 og i T. Liang et al., (1983) J. Steroid Biochem. 19, 385-390. 6-methylensteroidet (5) har også vist sig at være en tidsafhængig inaktivator af steroid-5-a-reduktase, V. Petrow et al.
15 (1981), Steroids 38:121-140.
Der er også blevet beskrevet andre 5-a-reduktaseinhibitorer. I US patentskrift nr. 4.361.578 beskrives en klasse homosteroid-enzyminhibitorer. I de japanske patentskrifter J60146855-A og J60116657-A beskrives forskellige anilinderivater, der har 20 talrige aktiviteter, herunder 5-of-reduktasehæmmende aktivitet.
I japansk patentskrift nr. J60142941-A beskrives phenyl substituerede ketoner, der har 5-a-reduktasehæmmende aktivitet, og i europæisk patentskrift nr. EP173516-A beskrives forskellige phenylsubstituerede amider, der har tilsvarende aktivitet.
25 Shiseido refererede til tezpenderivater, der er aktive inhibitorer af steroid-5-α-reduktase, japansk patentskrift nr. J59053417-A.
Der kendes fra DK patentansøgning nr. 1525/79, DK patentansøgning nr. 859/85 og EP 200.859A1 forbindelser, som har en 5-a-30 reduktaseinhiberende virkning. Disse kendte forbindelser har dog ikke en 8(14)- eller 7 (8)-dobbeltbinding, som ved forsøg har vist sig at bibringe forbindelserne ifølge opfindelsen ændret konformation og bedre 5-a-reduktaseinhiberende aktivitet sammenlignet med en ellers identisk mættet forbindelse.
4 DK 168525 B1
Den foreliggende opfindelse bygger på den opdagelse, at steroid- 5-α-reduktase inhiberes af 4-aza-5-a!-17-substitueret-an-drosten-3-on-forbindelser, der har en 8(14)- eller 7(8))-dobbeltbinding og eventuelt også har en 1(2)-dobbelt- binding.
5 Disse forbindelser er kraftige enzyminhibitorer.
For tiden foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen og forbindelser, der anvendes i de farmaceutiske midler ifølge opfindelsen omfatter: 4-methyl-4-aza-5-a-8 (14) -pregnen-3-on- (20R) -20-carboxylsyre, 10 (20R) -hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5-a-8 (14) -pregnen-3-on og 4-methyl-4-aza-5-o;-8 (14) -androsten-3-on-17/3-N,N-diisopropyl-carboxamid.
Der kan ved fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes hidtil ukendte mellemprodukter og hidtil ukendte 15 fremgangsmåder, som vil blive næmere beskrevet.
Opfindelsen vedrører ligeledes et farmaceutisk middel til anvendelse ved metoder til hæmning af S-a-reduktaseaktivitet i pattedyr, herunder mennesker, hvilke metoder omfatter intern indgift til et individ, der har behov derfor, af en effektiv 20 mængde af en 5-α-reduktaseinhiberende forbindelse ifølge opfindelsen.
Den foreliggende opfindelse angår således også farmaceutiske midler, der omfatter en farmaceutisk bærer og en forbindelse ifølge opfindelsen.
25 Forbindelserne ifølge opfindelsen, der inhiberer 5-of-redukta-se, har følgende formel (I): R3 __1 (I) • R1 5 DK 168525 B1 hvori den ene af Δ7 og Δ8 er -CH2-CH2-, mens den anden er -CH=CH-, % er H eller C^galkyl, R2 er H eller Chalky 1, 5 R3 er α-hydrogen og (a)
O
10 -(Alk)n-C-R4, hvor n er 0 eller 1, Alk er en ligekædet eller forgrenet hydrocarbonkæde med 1-12 carbonatomer og R4 er (iii) Ci.galkyl, 15 (vi) NRSR6, hvor R5 og R6 hver uafhængigt af hinanden er valgt blandt hydrogen, ligekædet eller forgrenet C1_8alkyl, C3_6cyk-loalkyl og phenyl, eller R5 og R6 taget sammen med det nitrogenatom, hvortil de 20 er knyttet, danner en 5-6-leddet mættet ring, (vii) OR7, hvor R7 er hydrogen, alkalimetal, ligekædet eller forgrenet C-^galkyl, benzyl eller 25 (b) Alk'-OH, hvor Alk' er en forgrenet C3_8 kæde, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Anvendt heri betyder C^alkyl en ligekædet eller forgrenet hydrocarbonkæde med 1 til n carbonatomer.
Foretrukne blandt forbindelserne ifølge opfindelsen er forbin- 30 delser med formlen II: DK 168525 B1 6
O
//
?~Z
(Alk" ^ k1 h hvori Z er c1_4alkoxy eller NR20R21, hvor R20 og R21 uafhængigt af hinanden er Chalky 1, n er 0 eller 1,
Alk" er en ligekædet eller forgrenet hydrocarbonkæde med 1 til 5 4 carbonatomer, og R1 og R2 er som defineret i krav 1, eller er et farmaceutisk accapelt salt deraf.
For tiden er de mest foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen: 10 4-methyl-4-aza-5-a-8 (14) -androsten-3-on-17jS-N,N-diisopropyl-carboxamid, 4-methyl-4-aza-5-a-8(14)-pregnen-3-on-(20R)-20-carboxylsyre og (2OR) -hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5-a-8 (14) -pregnen-3-on.
Også foretnikket blandt forbindelserne ifølge opfindelsen er 15 forbindelser med formlen (X): R30 / ( Alk''') ΟΪ3 i n (X) rI h 7 DK 168525 B1 hvori n er 0 eller 1, Alk"' er en forgrenet hydrocarbonkæde med 3-4 carbonatomer, R30 er hydroxy, eller C02CaH2a+1, hvor a er 1-5 og R1 og R2 er som beskrevet i formel (I), eller er et farmaceu-5 tisk acceptabelt salt deraf.
Forbindelserne med formlen (I), hvor Δ7 eller Δ8 er -CH=CH-, fremstilles i overensstemmelse med enten den ene eller den anden af de lige foretrukne synteseveje, der er vist i skema I og II. I skema I og II er R1, R2 og R3 som defineret i formel 10 (I), og R20' er chalky!.
8 DK 168525 B1
Skema I
•r3 5 f Π) R20o2c s (A) (B) rtS ,rf>
CCr^—, jCiT
0 {jl (C) / \ <» e3 \Z 1 35 ° i
ΛιΑ/ E H
® 11 1 30 R H
(I) (I) 9 DK 168525 B1
Skema II
R3 R3 /^γ -^ y<y^y * o
(A) ' W
·' R3 R3 cl_4alkY102^o^^ (O) (P) 3 2> r3 · ,r 1' ®3 ji ” iCXX\ ^•U' . (Q) !I) 30 R3
CH3JI
35 ij^ (I) k3„ 10 DK 168525 B1
Ifølge skema I opløses forbindelse A i et egnet organisk opløsningsmiddel, såsom et C1_4alkyldihalogenid i en C1_4alka-nol, fortrinsvis methylenchlorid i methanol, afkøles til ca. minus 100°C til 30°C, fortrinsvis minus 78°C og behandles med 5 rutheniumdioxid/natriumperjodat, kaliumpermanganat eller fortrinsvis et overskud af ozon. Den resulterende opløsning renses med en inaktiv gas, såsom argon, idet den opvarmes til ca.
25°C til 50°C, fortrinsvis 40°C. Opløsningen koncentreres derefter, carboxylsyren (forbindelse (B), men hvor R20’ er hydro-10 gen), optages i et egnet organisk opløsningsmiddel, såsom dimethylacetamid, og i nærværelse af en base, såsom natrium-bicarbonat eller 1,4-diazabicyklo-[5.4.0] undec-7-en (DBU), omsættes med et C-^galkylhalogenid, såsom methyl chl orid, ethylchlorid, methylbromid eller fortrinsvis methyljodid til 15 opnåelse af en forbindelse med formlen (B) , hvori R20’ er C^_ galkyl. Alternativt fremstilles forbindelsen med formlen (B) ved omsætning af carboxylsyren med diazomethan.
Ketoesteren (B) i et egnet organisk opløsningsmiddel, såsom ethylacetat, omsættes derefter med phenylselenylchlorid under 20 en inaktiv gas, såsom argon. Den resulterende opløsning afkøles til ca. 0°C til 30°C, fortrinsvis 15°C, og behandles med et oxidationsmiddel, såsom ozon, metachlorperbenzoesyre eller fortrinsvis hydrogenperoxid, medens temperaturen holdes under ca. 30°C, til opnåelse af en forbindelse med formlen (C).
25 Forbindelser med formlen (C) kombineres derefter med ammoniak eller en C-^.galkylamin, der er udvalgt til at have den ønskede R^-substituent og opvarmes til ca. 150°C til 200°C, fortrinsvis 180°C, til fremstilling af forbindelser med formlen (D) . Forbindelser med formlen (I), hvor Δ® er -CH=CH-, frem-30 stilles derefter ved standardhydrogenering af forbindelser med formlen (D) under anvendelse af hydrogeneringsmidler, såsom platindioxid, palladium på carbon, Raney-nikkel, fortrinsvis palladium på carbon og hydrogeneringsopløsningsmidler, såsom egnede organiske opløsningsmidler. Forbindelser med formlen 35 (I), hvor Δ7 er -CH=CH-, fremstilles ved hydrogenering af for- DK 168525 Bl 11 bindeiser med formlen (D) under anvendelse af Raney-nikkel og omhyggelig overvågning af reaktionen for at minimere eller forhindre dannelse af forbindelser med formlen (I), hvori Δ8 er -CH=CH-.
5 Fremstilling af forbindelser med formlen (I) ifølge skema II begynder ud fra de samme udgangsmaterialer som i skema I. Forbindelser med formlen (N) fremstilles ved omsætning af forbindelser med formlen (A) med et quinonoxidationsmiddel, såsom chloranil i et egnet organisk opløsningsmiddel, såsom t-buta-10 nol. Forbindelserne med formlen (N) omsættes derefter med en nukleofil thiolforbindelse, såsom thiophenol, butylmercaptan eller fortrinsvis thioeddikesyre, til fremstilling af forbindelser med formlen (O).
Thioacetylenonen med formlen (O) opløses derefter i et egnet 15 organisk opløsningsmiddel, såsom et C-j^alkyldihalogenid i en Ci_4alkanol, fortrinsvis methylenchlorid i methanol, afkøles til ca. minus 100°C til 0°C, fortrinsvis minus 78°C, og behandles med et overskud af ozon. Efter rensning med en inaktiv gas, såsom argon, opkoncentreres opløsningen og behandles med 20 en stærk base, såsom natriumhydroxid, til fremstilling af en rest. Resten opløses derefter i et egnet organisk opløsningsmiddel, afkøles til ca. minus 30°C til 30°C, fortrinsvis 0°C, og behandles, i nærværelse af en base, såsom natriumbicarbo-nat eller DBU, med et C-L_4alkylhalogenid, såsom methylchlorid, 25 ethylchlorid, methyljodid eller fortrinsvis diazomethan til opnåelse af en forbindelse med formlen (P).
Forbindelser med formlen (P) kombineres derefter med ammoniak eller en C^.galkylamin, der er udvalgt til at have den ønskede R1-substituent, og opvarmes til ca. 150°C til 200°C, for-30 trinsvis 180°C, til opnåelse af forbindelser med formlen (Q). Forbindelser med formlen (I) fremstilles derefter ved hydrogenering af forbindelser med formlen (P) under anvendelse af hydrogeneringsmidler, såsom palladium på carbon eller Raney-nikkel, fortrinsvis platandioxid, og hydrogeneringsopløsningsmid- 12 DK 168525 B1 ler, såsom egnede organiske opløsningsmidler. Som i skema I fremstilles forbindelser med formlen (I), hvor Δ7 er -CH=CH-, ved hydrogenering af forbindelser med formlen (Q) under anvendelse af Raney-nikkel og omhyggelig overvågning af reak-5 tionen for at minimere eller forhindre dannelse af forbindelser med formel (I), hvor Δ8 er -CH=CH-.
Forbindelser med formlen (A), udgangsmaterialerne i skema I og II, fremstilles ud fra de analoge 17-ketoforbindelser ved hjælp af kendte fremgangsmåder, såsom dem, der er beskrevet i 10 J. Fried og J. Edwards, Organic Reactions in Steroids Chemistry, Pub: Van Nostrand og Reinhold Company (1972). 17-keto-forbindelserae er tilgængelige og kan syntetiseres ved hjælp af kendte procedurer. Udgangsmaterialerne vælges således, at R2- og R3-grupperne i forbindelsen med formlen (A) er de sam-15 me som R2- og R3-grupperne i forbindelsen med formel (I) , der syntetiseres. Alternativt udvælges R2- og R3-grupperne i forbindelsen med formlen (A) således, at de kan omdannes ved kendte procedurer til R2- og R3-grupperne i målforbindelsen med formlen (I) ved yderligere trin i synteseprocessen. F.eks.
20 omdannes forbindelser med formel (I), hvor R3 er carboxylsyre, til de tilsvarende amider ved omsætning med aminer eller substituerede aminer via de tilsvarende syrechlorider. Tilsvarende fremstilles forbindelser med formlen (I), hvor R3 er CH3CHCOOH, ved oxidation af den tilsvarende alkohol.
25 Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne ifølge opfindelsen dannes, hvor det er hensigtsmæssigt, med stærke eller moderat stærke organiske eller uorganiske syrer i nærværelse af en basisk amin ved inden for fagområdet kendte metoder. F.eks. omsættes basen med en uorganisk eller organisk 30 syre i et vandblandbart opløsningsmiddel, såsom ethanol, med isolering af saltet ved fjernelse af opløsningsmidlet eller i et vandublandbart opløsningsmiddel, når syren er opløselig deri, såsom ethylether eller chloroform, idet det ønskede salt udskilles direkte eller isoleres ved fjernelse af opløsnings-35 midlet. Eksempler på syreadditionssaltene, der er omfattet af 13 DK 168525 B1 denne opfindelse, er maleat, fumarat, lactat, oxalat, methan-sulfonat, ethansulfonat, benzensulfonat, tartrat, citrat, hy-drochlorid, hydrobromid, sulfat, phosphat og nitrat. Farmaceutisk acceptable baseadditionssalte af forbindelser ifølge op-5 findelsen fremstilles ved kendte metoder, omfattende ikke-tok-siske alkalimetal- og jordalkalimetalsalte, f.eks. calcium-, natrium- og kaliumsalte, ammoniumsalte og salte af ikke-tok-siske organiske baser såsom triethylamin, butylamin, piperazin og (trihydroxymethyl) methylamin.
10 Ved fremstilling af forbindelserne med formlen (I) ifølge opfindelsen syntetiseres hidtil ukendte mellemprodukter med følgende formel (III) og (IV).
^rj5 (iii> 0 'l R1 hvori 15 κΛ er H eller galkyl, R2 er H eller C-j__galkyl, og R2 er har den i krav 1 angivne betydning.
R3
r^S
*2 ._/ (IV) r2°°2c hvor 20 R2 er H eller galkyl, DK 168525 Bl 14 *5 . .
R er har den i krav l angivne betydning, og R20 er C-^.galkyl.
Fordi forbindelser med formlen (I) inhiberer steroid-5-a-re-duktaseaktivitet, har de terapeutisk anvendelighed til behand-5 ling af sygdomme og tilstande, hvor formindskelser i DHT-aktivitet giver den ønskede terapeutiske virkning. Sådanne sygdomme og tilstande omfatter acne vulgaris, seboré, hirsutisme hos kvinder, prostatasygdomme såsom godartet prostatisk hy-pertrofi og mønsterskaldethed hos mænd. Styrken hos flere for-10 bindeiser ifølge opfindelsen blev undersøgt for styrke til at inhibere human steroid-5-α-reduktase under anvendelse af væv fra humane hyperplastiske prostata (hyperplastic human prostates) . Til bestemmelse af styrke til at inhibere det humane enzym anvendtes følgende procedure: 15 Frosne humane prostata blev optøet og hakket i små stykker (<5 mm3) . Vævet blev homogeniseret i 3 til 5 volumener 20 mM kali-umphosphat, pH-værdi 6,5, puffer indeholdende 0,33M saccharose, 1 mM dithiothreitol og 50 μΜ NADPH med en Brinkmann Poly-tron (Sybron Corporation, Westbury, New York). Opløsningen 20 blev underkastet lydbehandling i 3 til 5 minutter med en Soni-fier (Branson Sonic Power Co.) efterfulgt af håndhomogenisering i en glas-til-glas-Dounce-homogenisator (Kontes Glass Company, Vineland, New Jersey).
Der opnåedes prostatapartikler ved differentiel centrifugering 25 ved 600 eller 1000 x g i 20 minutter og 140.000 x g i 60 minutter ved 4°C. Den pellet, der opnåedes ved centrifugering ved 140.000 x g, blev vasket med 5 til 10 vævsvolumener af pufferen beskrevet ovenfor og gencentrifugeret ved 140.000 x g. Den resulterende pellet blev suspenderet i 20 mM kalium-30 phosphatpuffer, pH-værdi 6,5, indeholdende 20% glycerol, 1 mM dithiothreitol og 50 μΜ NADPH. Den suspenderede partikelopløsning blev lagret ved minus 80°C.
En konstant mængde [14C]-testosteron (52 til 55 mCi/mmol, New 15 DK 168525 B1
England Nuclear, Boston, MA) i ethanol og varierende mængder af den potentielle inhibitor i ethanol blev anbragt i prøverør og opkoncentreret til tørhed i en SAVANT Speed Vac. Til hvert rør blev sat puffer, 20 μΐ 10 mM NADPH og en portion prostata-5 partikelopløsning til et slutvolumen på 0,5 ml 50 mM natriumcitrat, pH-værdi 5,0. Efter inkubation af opløsningen ved 37°C i 20 til 30 minutter blev reaktionen standset ved tilsætning af 4 ml ethylacetat og 0,25 μιηοΐ af hver af testosteron, di-hydrotestosteron, androstandiol og androstandion som bærere.
10 Det organiske lag blev fjernet til et andet prøverør og inddampet til tørhed i en Speed Vac. Resten blev opløst i 20 til 30 μΐ chloroform, anbragt i pletter på en individuel bane af en 20 x 20 cm i forvejen med kanaler forsynet silicagel-TLC-plade (Si 250R-PA, Baker Chemical) og fremkaldt to gange med 15 acetone: chloroform (1:9). Det radiokemiske indhold i båndene af substratet og produkterne blev bestemt med BIOSCAN Imaging Scanner (Bioscan, Inc., Washington D.C.). Procentsatsen af udvundet radioaktivt mærke omdannet til produkt blev beregnet, hvor ud fra enzymaktiviteten blev bestemt. Alle inkubationer 20 blev udført således, at der ikke forbrugtes mere end 12% af substratet (testosteron).
De eksperimentelt opnåede data blev EDB-tilpasset til en lineær funktion ved at afsætte den reciprokke værdi af enzymaktiviteten (1/hastighed) mod den variable inhibitorkoncentration 25 (M. Dixon, 1973), Biochem. J., 55, 170). Ved at antage, at den steroide inhibitor er en kompetitiv inhibitor mod testosteron, kan en værdi for inhiberingskonstanten (Ki) beregnes ud fra ligning 1: ^ = (B/A) /S/Kjh + 1) ligning 1 30 hvor B er afskæringen på aksen 1/hastighed, A er liniens hældning, S er substratkoncentrationen (testosteron), der anvendtes i eksperimentet, og er Michaelis-Menton-konstanten for substratet (testosteron), bestemt i et separat eksperiment til at være 4,5 μΜ.
Tabel II
16 DK 168525 B1
Inhiberinqskonstanter for human prostata-steroid-5-a-reduktase
Forbindelse (nM) 1) 450 + 20
OivT ^ " CH3h ' 2) vJX)2H ‘ 100 + 10 · 0 3) Ϊ ^- 8 + 2 C— 0 — ^ ch3h 17 DK 168525 B1
Tabel II viser resultaterne af den ovenstående afprøvning og viser, at de testede forbindelser ifølge opfindelsen er kraftige inhibitorer af human steroid-a-reduktase.
Visse forbindelser ifølge opfindelsen blev også testet for de-5 res in vivo-styrke til at inhibere steroid-5-of-reduktaseakti-vitet. Charles River CD-hanrotter, der var 48 dage gamle og vejede ca. 200 g, fik indgivet forbindelserne ifølge opfindelsen, forbindelserne 1) og 2), vist i tabel III, opløst i pro-pylenglycol og fortyndet i normal saltopløsning. Forbindelser-10 ne blev indgivet oralt i doser på 5, 10 og 20 mg/kg. Seks timer efter indgift af forbindelsen blev dyrene aflivet, ventral prostata udskåret og testosteron (T) - og DHT-niveauer målt ved hjælp af følgende procedure.
Prostatavæv blev udskåret, gjort parat, vejet, hakket og va-15 sket med phosphatpuffer. Vævet blev derefter homogeniseret i phosphatpuffer og ekstraheret ved tilsætning af ethylacetat og blanding på en omløbsmixer i 45 minutter. Ethylacetatet blev af dampet, og resten blev genopløst i ethanol og blev centrifugefiltreret under anvendelse af 0,45 μΜ filtrerpapir. Kompo-20 nenteme blev derefter adskilt under anvendelse af HPLC med omvendt fase til opsamling af T- og DHT-fraktioner. Fraktionerne blev reduceret til tørhed og genopløst i standard-T/DHT-analysepuffer, der fås fra Amersham. T- og DHT-niveauer blev derefter målt under anvendelse af standardteknikker, såsom 25 radioimmunanalyse.
Tabel III
18 DK 168525 B1
Forbindelse Ϊ* DHT T/DHT*
Kontrol 0,67+0,04 2,08±0,16 0,32 (20R)-hydroxymethyl- 5 mg/kg 0,52+0,27 0,72±0,21 0,72 5 4-methyl-4-aza- 10 mg/kg 0,44+0,13 0,53±0,12 0,83 5-a-8(14)-preg- 20 mg/kg 0,45+0,12 0,49+0,14 0,92 nen-3-on 4- methyl-4-aza- 5 mg/kg 0,34±0,11 0,43±0,12 0,79 5- a-8(14)-pregnen- 10 mg/kg 0,26±0,07 0,34±0,09 0,76 10 3-on-(20R)- 20 mg/kg 0,30±0,04 0,34+0,06 0,88 2 0-carboxylsyre * T- og DHT-niveauer er givet i ng/100 mg ventral prostatavæv + standardfejl på middelværdien (SEM) .
15 I tabel III sammenlignes de resultater, der opnås i dyrene, der er behandlet med forbindelserne ifølge opfindelsen med dem, der opnås i bærerbehandlede kontroldyr. Som dataene viser, gav hvert af de undersøgte dosisniveauer væsentlige formindskelser i prostata-DHT-niveauer og forøgede således T/DHT-20 forholdene. Forbindelserne ifølge opfindelsen er derfor kraftige steroid-5-a-reduktaseinhibitorer in vivo.
Tidsforløbet for in vivo 5-a;-reduktaseinhibering, der fremkaldes af forbindelserne ifølge opfindelsen, blev også undersøgt. Under anvendelse af fremgangsmåder, som svarer til dem, der 25 anvendes til opnåelse af de data, der er vist i tabel III, fik rotter indgivet 4-methyl-4-aza-8 (14)-androsten-3-on-17/3-N,N-diisopropylcarboxamid, og ventralprostatavæv blev udskåret til T- og DHT-bestemmelser på flere tidspunkter efter indgift. Som dataene i tabel IV viser, observeredes ved sammenligning med 30 kontroller signifikante forskelle i DHT-niveauer 1, 2, 4 og 8 timer efter indgift af forbindelsen.
Tabel 19 DK 168525 B1
Kontrol 1 time 2 timer 4 timer 8 hime-r T
(ng/100 0,436±0,12 0,533±0,15 0,481±0,12 0,607±0,24 0,565±0,16 5 mg/væv) *
DHT
(ng/100 0,754±0,10 0,532±0,08 0,496±0,05 0,504±0,09 0;498±0,04 mg(væv)* T/DHT 0,58 1,00 0,97 1,20 1,13 10 _ * Data vist om middelværdi ± standardfejl på middelværdien ** P < 0,05
Forbindelserne med formlen I inkorporeres i passende dosisformer, såsom kapsler, tabletter eller injicerbare præparater.
15 Der anvendes faste eller flydende farmaceutiske bærere. Faste bærere omfatter stivelse, lactose, calciumsulfatdihydrat, terra alba, saccharose, talkum, gelatine, agar, pektin, akacie, magnesiumstearat og stearinsyre. Flydende bærere omfatter sirup, jordnøddeolie, olivenolie, saltopløsning og vand. Tilsva-20 rende kan bæreren eller fortyndingsmidlet omfatte ethvert materiale med forlænget frigivelse, såsom glycerylmonostearat eller glyceryldistearat, alene eller sammen med en voksart. Mængden af fast bærer varierer meget, men vil fortrinsvis være fra ca. 25 mg til ca. 1 g pr. dosisenhed. 1 Når der anvendes en 25 flydende bærer, vil præparatet foreligge i form af en sirup, eleksir, emulsion, blød gelatinekapsel, steril, injicerbar væske, såsom en ampul, eller en vandig eller ikke-vandig væskesuspension.
De farmaceutiske præparater fremstilles ved at følge konven-30 tionelle farmaceutiske metoder, der involverer blanding, granulering og komprimering, om nødvendigt, til tabletf omer, eller blanding, fyldning og opløsning af bestanddelene, som det 20 DK 168525 B1 er passende, til opnåelse af de ønskede orale eller parente-rale produkter.
Doser af de foreliggende forbindelser med formlen (I) i en farmaceutisk dosisenhed som beskrevet ovenfor vil være en 5 effektiv, ikke-toksisk mængde valgt fra intervallet 0,1-1000 mg/kg aktiv forbindelse, fortrinsvis 1-100 mg/kg. Den valgte dosis indgives til et menneske med behov for steroid-5a-reduk-taseinhibering fra 1 til 6 gange dagligt oralt, rektalt, ved injektion eller kontinuerligt ved infusion. Orale dosisenheder 10 til human indgift indeholder fortrinsvis fra 1 til 500 mg aktiv forbindelse. Der foretrækkes parenteral indgift, hvori anvendes lavere doser. Oral indgift i højere doser kan imidlertid også anvendes, når det er ufarligt og bekvemt for patienten .
15 Metoden til hæmning af steroid-5-areduktaseaktivitet i pattedyr, herunder mennesker, omfatter intern indgift til et individ med behov for en sådan inhibering af en effektiv steroid-5-a-redukateseinhiberende mængde af en forbindelse med formlen I.
20 De følgende eksempler illustrerer fremstilling af forbindelser med formlen (I) og farmaceutiske midler indeholdende disse forbindelser.
Eksempel 1 (20R) -hydroxymethvl-4-methyl-4-aza-5-Q'-8 (14) -prectnen-3-on 25 (i) (2OR) -20-hvdroxvmethvl-4-precmen-3-on
Til en opløsning af (20R) -3-oxopregn-4-en-20-carboxaldehyd (100 g, 305 mmol, kommercielt tilgængeligt fra Upjhon) i 1500 ml ethanol og 250 ml tetrahydrofuran afkølet til ca. 5°C blev portionsvis sat natriumborhydrid (3,35 g, 89 mmol) for at hol- 21 DK 168525 B1 de temperaturen under 15°C. Efter 20 minutters forløb tilsattes eddikesyre (100 ml) , og blandingen blev opkoncentreret til en sjappet masse (slush) på en rotationsfordamper. Remanensen blev derefter taget op i chloroform, successivt vasket med 5 vand og saltopløsning og derefter tørret over natriumcarbonat og opkoncentreret til opnåelse af (20R)-20-hydroxymethyl-4-pregnen-3-on som et hvidt, fast stof (100 g, 100%) .
(ii) Methyl-(20R)-20-hydroxymethyl-5-oxo-3.5-secopreqnan-3-oat 10 Den ovennævnte enon (100 g, 303 mmol) blev opløst i 1000 ml dichlormethan og 500 ml methanol, afkølet til minus 78°C og behandlet med et overskud af ozon. Den resulterende opløsning blev renset med argon, idet den blev opvarmet til 40°C. Opløsningen blev derefter opkoncentreret til en viskos, farveløs 15 olie, taget op i 500 ml dimethylacetamid og omrørt i mørke under argon med 50 g natriumbicarbonat og 50 ml methyljodid i 48 timer. Reaktionsblandingen blev derefter hældt i 4 /il kold saltopløsning og ekstraheret med dichlormethan. De organiske ekstrakter blev omhyggeligt vasket med vand og saltopløsning 20 og derefter tørret over natriumsulfat og opkoncentreret til en gul-rød-olie. Denne olie blev filtreret gennem 1000 g silica-gel med 25% ethylacetat i hexan til efter opkoncentrering at give ketoesteren methyl- (20R) -20-hydroxymethyl-5-oxo-3,5-seco-pregnan-3-oat som en let gul, viskos olie (71,8 g, 65%).
25 (iii) Methyl-(20R)-20-hvdroxymethvl-5-oxo-3.5-seco-6-preanen- 3-oat
Til ketoesteren ovenfor (71,8 g, 197 mmol) i 1500 ml ethylacetat blev sat phenylselenylchlorid (45 g, 235 mmol) , og den resulterende mørke opløsning blev omrørt under argon i 3 timer.
30 Opløsningen blev derefter vasket med vand, mættet natriumbicarbonat, vand og saltopløsning og tørret over kaliumcarbonat. Ethylacetatopløsningen blev derefter afkølet til 15°C og behandlet med 30% hydrogenperoxid (65 ml), idet temperaturen 22 DK 168525 B1 blev holdt under 30°C. Efter 1,5 times forløb blev opløsningen vasket med vand, mættet natriumcarbonat, vand og saltopløsning og tørret og opkoncentreret til et gult skum (65 g) . Søjlekromatografi (silica, 25% ethylacetat i hexan) gav esterenonen 5 methyl-(20R) -20-hydroxymethyl-5-oxo-3,5-seco-6-pregnen-3-oat som en farveløs, viskos olie (3 g, 32%).
(iv) (20R)-hydroxymethvl-4-methyl-4-aza-5.7-precmadien-3-on
Til den viskose esterenon ovenfor (1,67 g, 4,6 mmol) blev sat 10 ml ethylenglycol. Methylamin (3,5 g) blev derefter boblet 10 ind i glycolen, i hvilket tidsrum esterenonen opløstes. Opløsningen blev langsomt opvarmet til 180°C i 20 minutter før afkøling til omgivelsernes temperatur. Den resulterende mørke opløsning blev fortyndet med koldt vand og omhyggeligt ekstraheret med chloroform. De kombinerede ekstrakter blev vasket 15 med vand og saltopløsning og tørret og opkoncentretet til et brunt skum (1,74 g), der blev kromatograferet (silica, 20% ethylacetat i hexan) til opnåelse af dienamidet (20R)-hydroxymethyl -4-methyl-4-aza-5,7-pregnadien-3-on som et hvidt, fast stof (380 mg, 24%) .
20 (v) (20R) -hvdroxymethvl-4-methvl-4-aza-5-Q!-8 (14) -precmen-3-on
Dienamidet ovenfor (500 mg, 1,38 mmol) i 100 ml ethylacetat indeholdende 1% ethanol blev hydrogeneret ved 25°C og l atmosfære over 1,3 g 10% Pd på carbon i 3 timer. Opløsningen blev filtreret for at fjerne katalysator og opkoncentreret til et 25 hvidt, fast stof. Omkrystallisation fra ethylacetat gav 300 mg (20R)-hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5-a-8(14)-pregnen-3-on som et hvidt, krystallinsk, fast stof, smeltepunkt (ukorrigeret) 219-220°C.
Eksempel 2 30 4-methyl-4-aza-5-o?-8 (14) -precmen-3-on- (2OR) -20-carboxylsyre;
Til en opløsning (20R) -hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5-Q!-8 (14) - 23 DK 168525 B1 pregnen-3-on (200 mg, 0,56 mmol), fremstillet i eksempel l, i 15 ml acetone og 1 ml tetrahydrofuran blev dråbevis sat Jones reagens, indtil en rød farve varede ved. Der tilsattes derefter isopropanol for at standse overskud af oxidationsmiddel.
5 Opløsningen blev dekanteret fra de gummiagtige chromsalte, op-koncentreret og delt mellem dichlormethan og vand. Saltene blev opløst i vand og ekstraheret med dichlormethan. De kombinerede organiske lag blev derefter vasket med saltopløsning, tørret over natriumsulfat og opkoncentreret til et hvidt, fast 10 stof. Omkrystallisation fra methanol/ethylacetat gav som hvide krystaller4-methyl-4-aza-5-oi-8 (14) -pregnen-3-on- (20R) -20-car-boxylsyre (157 mg) (112 mg, 54%), smeltepunkt (ukorrigeret) 310-315°C.
Eksempel 3 15 4-methyl-4-aza-5-a?-8 (14) -androsten-3-on-17i8-N.N-diisopropyl- carboxamid.
(i) Methylandrost-4.6-dien-3-on-176-carboxylat
Methyl-androst-4-en-3-on-17/?-carboxylat (10 g, 30,3 mmol, fremstillet i overensstemmelse med Rasmusson et al., J. Med.
20 Chem. 17, 1960 (1984) og chloranil (8,95 g, 36,4 mmol) i 700 ml t-butanol blev opvarmet under tilbagesvaling 3,5 timer og derefter afkølet og filtreret. Filtratet blev opkoncentreret, og remanensen taget op i 700 ml chloroform og vasket successivt med 4 x 150 ml vand, 3 x 150 ml mættet natriumbicarbonat, 25 3 x 150 ml 5% natriumhydroxid og 3 x 150 ml saltopløsning, tørret over natriumsulfat og opkoncentreret til opnåelse af methylandrost-4,6-dien-3-on-17/6-carboxylat som et mørkt skum (7,0 g, 70%) .
(ii) Methyl-7-thioacetyl-androst-4-en-3-on-176-carboxylat 30 Dienonen ovenfor (7,0 g, 21,3 mmol) og thioeddikesyre (15 ml) blev opvarmet ved tilbage svaling i 2,5 timer. Overskud af thi- DK 168525 Bl 24 oeddikesyre blev derefter fjernet i vakuum, og remanensen blev opløst i 100 ml ethylacetat og vasket med vand, mættet natri-umbicarbonat og saltopløsning, tørret og opkoncentreret til opnåelse af methyl-7-thioacetylandrost-4-en-3-on-17/?-carboxy-5 lat som en mørk olie (8,46 g, 98%).
(iii) Dimethvl-3.5-seco-6-androsten-5-on-3.17fl-dicarboxvlat
Thioacetylenonen ovenfor (17,0 g, 42,1 mmol) i 100 ml dichlor-methan og 50 ml methanol ved minus 78°C blev behandlet med overskud af ozon. Den resulterende opløsning blev renset med 10 argon, opvarmet til omgivelsernes temperatur og opkoncentreret. Remanensen blev opløst i 100 ml methanol og 20 ml 10% natriumhydroxid og opvarmet til tilbagesvaling i 3 timer. Opløsningen blev derefter syrnet med saltsyre, opkoncentreret og delt mellem chloroform og vand. Det vandige lag blev yderlige-15 re ekstraheret med chloroform, og de kombinerede organiske lag blev vasket med saltopløsning, tørret og opkoncentreret. Remanensen blev taget i diethylether med nok dichlormethan til at bevirke opløsning, afkølet til 0°C og behandlet med en æterisk opløsning af overskud af diazomethan. Opkoncentrering af den 20 resulterende opløsning gav 10,5 g af en gul olie, der blev kromatograferet (silica, 30% ethylacetat i hexan) til opnåelse af forbindelsen dimethyl-3,5-seco-6-androsten-5~on-3,17/3-dicarboxylat (5,0 g, 33%) som en farveløs olie.
(iv) Hvdroxyethyl-4-methyl-4-aza-5.7-androstadien-3-on-17/3- 25 carboxvlat
Til enonesteren ovenfor (5,0 g, 13,8 mmol) og 50 ml ethylen-glycol blev sat methylamin (10 g), hvorefter enonesteren blev opløst. Den resulterende opløsning blev derefter opvarmet over en 90 minutters periode til 180°C og holdt på denne temperatur 30 i 20 minutter før afkøling til omgivelsernes temperatur. Den resulterende mørke opløsning blev fortyndet med koldt vand og omhyggeligt ekstraheret med chloroform. De kombinerede organiske ekstrakter blev derefter vasket med vand og saltopløsning, 25 DK 168525 B1 tørret og opkoncentreret til en mørkebrun olie. Kromatografi (silica, 1:1 ethylacetat/hexan) gav dienamidet hydroxyethyl- 4-methyl-4-aza-5,7-androstadien-3-on-17/?-carboxylat (1,5 g, 29%) som et offwhite, fast stof.
5 (v) Hvdroxvethvl-4-methvl-4-aza-5a!-8 (14) -androsten-3-on-17fl- carboxvlat
Dienamidet ovenfor (1,5 g, 4,02 mmol) i 20 ml 10% ethanol i ethylacetat blev hydrogeneret over 1,5 g palladiumdioxid ved omgivelsernes temperatur og l atmosfære i 3 timer. Katalysa-10 toren blev derefter fjernet ved filtrering, og opløsningen blev opkoncentreret til opnåelse af hydroxyethyl-4-methy1 - 4 -aza-5a-8 (14) -androsten-3-on-17jS-carboxylat som et hvidt, fast stof (1,5 g).
(vi) 4-methvl-4-aza-5tt-8 (14Ϊ -androsten-3-on-17fl-carboxvlsvre 15 Hydroxyethylesteren ovenfor (1,5 g, 4,0 mmol) og kaliumcarbonat (3 g) i 150 ml 10:1 methanol-vand blev opvarmet til tilbagesvaling i 12 timer. Den resulterende blanding blev opkoncentreret, fortyndet med vand, syrnet og omhyggeligt ekstraheret med chloroform. Chloroformen blev afdampet, og remanensen 20 blev kromatograferet (silica, 5% methanol i dichlormethan) til opnåelse af 4-methyl-4-aza-5a-8 (14)-androsten-3-on-lj8-carbo-xylsyre (0,75 g, 57%) som et hvidt, fast stof.
fviii4-methvl-4-aza-5a-8(14)-androsten-3-on-17fi-carboxvlsvre-chlorid 25 En opløsning af syren ovenfor (250 mg, 0,75 mmol) i toluen (8 ml) blev behandlet med 0,5 ml oxalylchlorid. Efter 2 timers forløb blev de flygtige materialer fjernet ved 1 mm Hg og efterlod en remanens af 4-methyl-4-aza-5a-8 (14) -androsten-3-on-carboxylsyrechlorid.
26 DK 168525 B1 (viii) 4-methyl-4-aza-5-Qf-8 (14) -androsten-3-on-176-N, N-diisopropylcarboxamid
En opløsning af ovennævnte syrechlorid (283 mg, 0,75 mmol) i 8 ml tetrahydrofuran blev behandlet med 1 ml diisopropylamin 5 natten over. Opløsningen blev fortyndet med vand og ekstraheret omhyggeligt med di chl orme than. Ekstrakterne blev tørret og opkoncentreret til et hvidt, fast stof. Præparativ HPLC (silica, 10% isopropylalkohol i hexan) efterfulgt af omkrystallisation i diethylether gav 4-methyl-4-aza-5-a-8(14)-androsten-3-10 on-17/3-N, N-diisopropylcarboxamid (100 mg), smeltepunkt (ukor- rigeret) 185-190°C.
Eksempel 4 (20R) -hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5-o?-7-preanen-3-on
Aktiv Raney-nikkel-W-2-katalysator (500 mg), som var blevet 15 vasket med vand, ethanol og ethylacetat, blev suspenderet i en opløsning af (20R) -hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5,7-pregnadi-en-3-on (115 mg, 0,33 mmol), fremstillet som i eksempel 1, i 15 ml ethylacetat og omrørt under 1 atmosfære hydrogen i 20 timer. Katalysatoren blev derefter fjernet ved filtrering, og 20 filtratet blev opkoncentreret til et hvidt, fast stof. Kromatografi (silica, 6:3:1 cyklohexan-acetone-ethylacetat) gav 56 mg af udgangsmaterialet, (20R)-hydroxymethyl-4-methyl-4-aza- 5,7-pregnadien-3-on, og 46 mg (2OR)-hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5-Q!-7-pregnen-3-on som hvide nåle (omkrystalliseret fra 25 ethylacetat), smeltepunkt 196-199°C.
Eksempel 5
En oral dosisform til indgift af forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles ved sigtning, blanding og fyldning i hårde gelatinekapsler af bestanddelene i de nedenfor i tabel V viste 30 andele.
27 DK 168525 B1
Tabel V
Bestanddele Mængder 4-methyl-4-aza-5-a-8(14)-androsten-3- 50 mg on -17/3 - N, N-di i s opropyl carboxamid 5 magnesiumstearat 5 mg lactose 75 mg
Eksempel 6
Saccharosen, calciumsulfatdihydratet og 4-aza-5-a-8(14)-17-substitueret-androsten-3-onen vist i tabel VI nedenfor blan-10 des og granuleres i de viste andele med en 10% gelatineopløsning. De våde korn sigtes, tørres, blandes med stivelsen, talkum og stearinsyre, sigtes og komprimeres til en tablet.
Tabel VI
Bestanddele Mængder 15 4-methyl-4-aza-5-Q!-8 (14)-androsten- 100 mg 3- on-l7/3-N,N-diisopropylcarboxamid calciumsulfatdihydrat 150 mg saccharose 20 mg stivelse 10 mg 20 talkum 5 mg stearinsyre 3 mg
Eksempel 7 4- methyl-3-oxo-4-aza-5-ci!-pregn-8 (14) , 17 (20) -dien-21-carboxylsyre, 75 mg, dispergeres i 25 ml normal saltopløsning til 25 fremstilling af et injicerbart præparat.
Claims (6)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 5 den har formlen II: // C_Z _/ (Hl Ri H hvori Z er c1_4alkoxy eller NR20R21, hvor R20 og R21 uafhængigt af hinanden er C^alkyl, n er O eller 1, Alk" er en ligekædet eller forgrenet hydrocarbonkæde med 1 til 10 4 carbonatomer, og R1 og R2 er som defineret i krav 1, eller er et farmaceutisk accapelt salt deraf.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 4-methyl-4-aza-5-a-8 (14) -pregnen-3-on-(20R) -20-carbo- 15 xylsyre, (20R) -hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-*5-a-8 (14) -preg-nen-3-on eller 4-methyl-4-aza-5-a-8(14)-androsten-3-on-17jS-N,N-diisopropylcarboxamid.
- 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har formlen (X): DK 168525 B1 R30 S* (Alk'") n *fTi (x) Ri * hvori n er o eller 1, Alk"' er en forgrenet hydrocarbonkæde med 3-4 carbonatomer, R30 er hydroxy eller C02CaH2a+1, hvor a er 1-5 og R1 og R2 er som defineret i krav 1, eller er et farmaceutisk 5 acceptabelt salt deraf.
- 5. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den er (20R)-hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5-a-7-pregnen-3-on.
- 6. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 og en passende farma- 10 ceutisk bærer.
- 7. Middel ifølge krav 6, kendetegnet ved, at for bindelsen er 4-methyl-4-aza-5-a-8 (14) -pregnen-3-on- (2 OR) -2 0-carboxylsyre, (2 OR) -hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5-a-8 {14) — pregnen-3-on, 4-methyl-4-aza-5-ci!-8 (14) -andros ten-3-on-17/?-N,N- 15 diisopropylcarboxamid eller (20R)-hydroxy-4-methyl-4-aza-5-a- 7-pregnen-3-on.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/007,539 US4888336A (en) | 1987-01-28 | 1987-01-28 | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors |
| US753987 | 1987-01-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK168525B1 true DK168525B1 (da) | 1994-04-11 |
Family
ID=21726780
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK037388D DK168525B1 (da) | 1987-01-28 | 1988-01-26 | 17-substituerede 4-aza-5-alfa-androsten-3-on-derivater samt farmaceutisk middel med indhold deraf |
| DK037388A DK37388A (da) | 1987-01-28 | 1988-01-26 | Steroid-5-alfa-reduktaseinhibitorer |
| DK196691A DK169438B1 (da) | 1987-01-28 | 1991-12-05 | Fremgangsmåde til fremstilling af 17 substituerede 4-aza-5alfa-androsten-3-on-derivater samt mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden |
| DK073594A DK169840B1 (da) | 1987-01-28 | 1994-06-21 | Fremgangsmåde til fremstilling af 17-substituerede 4-aza-5,7-androstadien-3-on-derivater |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK037388A DK37388A (da) | 1987-01-28 | 1988-01-26 | Steroid-5-alfa-reduktaseinhibitorer |
| DK196691A DK169438B1 (da) | 1987-01-28 | 1991-12-05 | Fremgangsmåde til fremstilling af 17 substituerede 4-aza-5alfa-androsten-3-on-derivater samt mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden |
| DK073594A DK169840B1 (da) | 1987-01-28 | 1994-06-21 | Fremgangsmåde til fremstilling af 17-substituerede 4-aza-5,7-androstadien-3-on-derivater |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4888336A (da) |
| EP (1) | EP0277002B1 (da) |
| JP (1) | JPS63192800A (da) |
| AT (1) | ATE77388T1 (da) |
| AU (1) | AU608560B2 (da) |
| CA (1) | CA1325006C (da) |
| DE (1) | DE3871965T2 (da) |
| DK (4) | DK168525B1 (da) |
| ES (1) | ES2042725T3 (da) |
| GR (1) | GR3005284T3 (da) |
| IE (1) | IE61594B1 (da) |
| PT (1) | PT86652B (da) |
| ZA (1) | ZA88549B (da) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5138063A (en) * | 1984-02-27 | 1992-08-11 | Merck & Co., Inc. | 17β-methoxycarbonyl-4-aza-androsten-1-en-3-ones |
| US5571817A (en) * | 1984-02-27 | 1996-11-05 | Merck & Co., Inc. | Methods of treating androgenic alopecia with finasteride [17β-N-mono-substituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androst-1-en-ones] |
| US4814324A (en) * | 1987-03-06 | 1989-03-21 | Merck & Co., Inc. | Sterol inhibitors of testosterone 5α-reductase |
| US5595985A (en) * | 1989-03-10 | 1997-01-21 | Endorecherche Inc. | Combination therapy for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia |
| US5372996A (en) * | 1989-03-10 | 1994-12-13 | Endorecherche, Inc. | Method of treatment of androgen-related diseases |
| US5405978A (en) * | 1989-05-30 | 1995-04-11 | The Upjohn Company | Oxidative preparation of 3,5-secoandrost-5-one-3,17 β-dioic acid |
| EP0943328B1 (en) * | 1989-07-07 | 2004-06-16 | Endorecherche Inc. | Combination therapy for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia |
| AU5856090A (en) * | 1989-07-07 | 1991-02-06 | Endorecherche Inc. | Androgen derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity |
| ES2189784T3 (es) * | 1989-07-07 | 2003-07-16 | Endorech Inc | Procedimiento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con adrogenos. |
| US5098908A (en) * | 1990-06-20 | 1992-03-24 | Merck & Co., Inc. | 17β-hydroxybenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as testosterone reductase inhibitors |
| US5151430A (en) * | 1990-06-20 | 1992-09-29 | Merck & Co., Inc. | Specific 17β-thiobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as antiandrogen agents |
| US5162332A (en) * | 1990-06-20 | 1992-11-10 | Merck & Co., Inc. | Selected 17 β-polyaroyl-4-aza-5 α-androst-1-en-3-ones as steroidal reductase inhibitors |
| US5061802A (en) * | 1990-06-20 | 1991-10-29 | Merck & Co. Inc. | 17β-aminobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as benign prostatic hypertrophy agents |
| US5091380A (en) * | 1990-06-28 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | N-monosubstituted adamantyl/norbornanyl 17β-carbamides of 3-carboxy-androst-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| NZ241979A (en) * | 1991-03-20 | 1996-01-26 | Merck & Co Inc | Treatment of benign prostatic hyperplasia using 5alpha-reductase inhibitor and an alpha1-adrenergic recepter blocker |
| US5250539A (en) * | 1991-08-21 | 1993-10-05 | Eli Lilly And Company | Hexahydrobenzo[f]quinolinones |
| US5304562A (en) * | 1991-10-09 | 1994-04-19 | Ciba-Geigy Corporation | 17β-substituted Aza-androstane derivatives |
| CA2084799C (en) | 1991-12-17 | 2003-01-28 | Glenn J. Gormley | Method of prevention of prostatic carcinoma with 17 beta-n-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5 alpha-androst-1 -en-3-ones |
| EP0547687A1 (en) * | 1991-12-18 | 1993-06-23 | Merck & Co. Inc. | 17B-N-Substituted adamantyl/norbonanyl carbamoyl-4-aza-5a-and-rost-1-en-3-ones and androstan-3 ones |
| EP0641356B1 (en) * | 1991-12-20 | 1998-04-22 | Glaxo Wellcome Inc. | Inhibitors of 5-alpha-testosterone reductase |
| US5237064A (en) * | 1992-05-20 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Process for producing 7β-substituted-aza-5αandrostan-3-ones |
| WO1993023038A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | Merck & Co., Inc. | 17-AMINO SUBSTITUTED 4-AZASTEROID 5α-REDUCTASE INHIBITORS |
| EP0641209A4 (en) * | 1992-05-20 | 1995-08-23 | Merck & Co Inc | NEW 17-ESTER, AMID AND KETONE DERIVATIVES OF 3-OXO-4-AZASTEROIDS AS 5-ALPHA REDUCTINE INHIBITORS. |
| US5510351A (en) * | 1992-05-20 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Delta-17 and delta-20 olefinic and saturated 17 beta-substituted 4-aza-5 alpha-androstan-ones as 5 alpha reductase inhibitors useful in the prevention and treatment of hyperandrogenic disorders |
| CA2135173A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | Bruce E. Witzel | Ester derivatives of 4-aza-steroids |
| HUT71484A (en) * | 1992-05-20 | 1995-11-28 | Merck & Co Inc | Process for producing of 7beta-substituted-4-aza-5alpha-cholestan-ones as 5-alpha-reductase inhibitors and pharmaceuticals compositions containing them |
| AU668180B2 (en) * | 1992-05-20 | 1996-04-26 | Merck & Co., Inc. | 17-ethers and thioethers of 4-aza-steroids |
| AU4251993A (en) * | 1992-05-20 | 1993-12-13 | Merck & Co., Inc. | Substituted 4-aza-5A-androstan-ones as 5A-reductase inhibitors |
| US5710275A (en) * | 1992-05-20 | 1998-01-20 | Merck & Co., Inc. | 7β-substituted-4-aza-5α-androstan-3-ones as 5α-reductase inhibitors |
| AU672978B2 (en) * | 1992-05-20 | 1996-10-24 | Merck & Co., Inc. | 4-azasteroid 5-alpha-reductase inhibitors |
| AU680818B2 (en) * | 1992-05-21 | 1997-08-14 | Endorecherche Inc. | Improved antiandrogens |
| GB9210880D0 (en) * | 1992-05-21 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
| JPH07506575A (ja) * | 1992-05-21 | 1995-07-20 | アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド | テストステロン５α−レダクターゼ活性の阻害剤 |
| GB9213901D0 (en) * | 1992-06-30 | 1992-08-12 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
| US5302589A (en) * | 1992-08-07 | 1994-04-12 | Glaxo, Inc. | Heterocyclic inhibitors of 5-α-testosterone reductase |
| US5324734A (en) * | 1992-09-15 | 1994-06-28 | Merck & Co., Inc. | Oxidization metabolites of 5-α-23-methyl-4-aza-21-nor-chol-1-ene-3, 20-dione |
| HU212459B (en) * | 1992-10-02 | 1996-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 17-beta-substituted 4-aza-androstane-derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5278159A (en) * | 1992-10-06 | 1994-01-11 | Merck & Co., Inc. | Aryl ester derivatives of 3-oxo-4-aza-androstane 17-β-carboxylates as 5-α-reductase inhibitors |
| US5359071A (en) * | 1993-03-12 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | 15-substituted 4-azasteroids |
| WO1994021614A1 (en) * | 1993-03-24 | 1994-09-29 | Merck & Co., Inc. | SUBSTITUTED 3-PHENANTHRIDINONE DERIVATIVES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS |
| AU679769B2 (en) * | 1993-06-28 | 1997-07-10 | Merck & Co., Inc. | 4-AZA-pregnane 5alpha-reductase isozyme 1 inhibitors |
| TW408127B (en) * | 1993-09-17 | 2000-10-11 | Glaxo Inc | Androstenones |
| TW369521B (en) * | 1993-09-17 | 1999-09-11 | Smithkline Beecham Corp | Androstenone derivative |
| US5817818A (en) * | 1994-09-16 | 1998-10-06 | Glaxo Wellcome Inc. | Androstenones |
| US5541322A (en) * | 1994-10-14 | 1996-07-30 | Glaxo Wellcome Inc. | Synthesis of 6-azaandrostenones |
| US5595996A (en) * | 1994-10-25 | 1997-01-21 | Merck & Co., Inc. | 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use |
| US6365597B1 (en) * | 1996-02-14 | 2002-04-02 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 4-aza steroids |
| US5998427A (en) * | 1998-05-14 | 1999-12-07 | Glaxo Wellcome Inc. | Androstenones |
| ATE473759T1 (de) | 1998-05-22 | 2010-07-15 | Univ Leland Stanford Junior | Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien. |
| CN102379684B (zh) | 2005-04-28 | 2014-11-19 | 普罗透斯数字保健公司 | 药物信息系统 |
| US9062126B2 (en) | 2005-09-16 | 2015-06-23 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof |
| EP2398500B1 (en) | 2009-02-20 | 2019-03-13 | 2-BBB Medicines B.V. | Glutathione-based drug delivery system |
| ES2942923T3 (es) | 2009-05-06 | 2023-06-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2897202A (en) * | 1956-03-19 | 1959-07-28 | Monsanto Chemicals | 3-keto-4-aza-delta5-steroids and method of preparing same |
| US4191759A (en) * | 1978-04-13 | 1980-03-04 | Merck & Co., Inc. | N-substituted-17β-carbamoylandrost-4-en-3-one 5α reductase inhibitors |
| KR830000085B1 (ko) * | 1978-04-13 | 1983-02-08 | 제임스 에프. 너우톤 | 5α-환원효소 억제제로서 유용한 4-아자-17-치환-5α-안드로스탄-3-온류의 제조방법 |
| US4377584A (en) * | 1978-04-13 | 1983-03-22 | Merck & Co., Inc. | 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors |
| AU527030B2 (en) * | 1978-04-13 | 1983-02-10 | Merck & Co., Inc. | 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones |
| US4220775A (en) * | 1979-03-15 | 1980-09-02 | Merck & Co., Inc. | Preparation of 4-aza-17-substituted-5α-androstan-3-ones useful as 5α-reductase inhibitors |
| US4317817A (en) * | 1979-08-27 | 1982-03-02 | Richardson-Merrell Inc. | Novel steroid 5α-reductase inhibitors |
| US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| NZ211145A (en) * | 1984-02-27 | 1988-10-28 | Merck & Co Inc | 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions |
| GB8505862D0 (en) * | 1985-03-07 | 1985-04-11 | Erba Farmitalia | Steroidic 5alpha-reductase inhibitors |
-
1987
- 1987-01-28 US US07/007,539 patent/US4888336A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-01-26 DK DK037388D patent/DK168525B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 DK DK037388A patent/DK37388A/da not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 IE IE18988A patent/IE61594B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-27 CA CA000557453A patent/CA1325006C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-27 AU AU10778/88A patent/AU608560B2/en not_active Ceased
- 1988-01-27 ZA ZA880549A patent/ZA88549B/xx unknown
- 1988-01-27 AT AT88300697T patent/ATE77388T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-27 EP EP88300697A patent/EP0277002B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-27 DE DE8888300697T patent/DE3871965T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-27 JP JP63016790A patent/JPS63192800A/ja active Pending
- 1988-01-27 ES ES88300697T patent/ES2042725T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-28 PT PT86652A patent/PT86652B/pt not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-05 DK DK196691A patent/DK169438B1/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-29 GR GR920401614T patent/GR3005284T3/el unknown
-
1994
- 1994-06-21 DK DK073594A patent/DK169840B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0277002A3 (en) | 1988-10-26 |
| CA1325006C (en) | 1993-12-07 |
| DK73594A (da) | 1994-06-21 |
| EP0277002B1 (en) | 1992-06-17 |
| DK196691D0 (da) | 1991-12-05 |
| AU608560B2 (en) | 1991-04-11 |
| IE880189L (en) | 1988-07-28 |
| PT86652B (pt) | 1992-02-28 |
| US4888336A (en) | 1989-12-19 |
| AU1077888A (en) | 1988-08-04 |
| ATE77388T1 (de) | 1992-07-15 |
| ZA88549B (en) | 1988-07-27 |
| DK37388A (da) | 1988-07-29 |
| ES2042725T3 (es) | 1993-12-16 |
| DK37388D0 (da) | 1988-01-26 |
| DK169438B1 (da) | 1994-10-31 |
| JPS63192800A (ja) | 1988-08-10 |
| IE61594B1 (en) | 1994-11-16 |
| PT86652A (pt) | 1988-02-01 |
| GR3005284T3 (da) | 1993-05-24 |
| EP0277002A2 (en) | 1988-08-03 |
| DE3871965D1 (de) | 1992-07-23 |
| DK196691A (da) | 1991-12-05 |
| DE3871965T2 (de) | 1993-01-14 |
| DK169840B1 (da) | 1995-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169840B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 17-substituerede 4-aza-5,7-androstadien-3-on-derivater | |
| EP0289327B1 (en) | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors | |
| EP0375344B1 (en) | Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5alpha-reductase | |
| EP0004949B1 (en) | 4-aza-17-substituted-5-alpha-androstan-3-one, their a and d homo analogs, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4882319A (en) | Phosphonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase | |
| US4191759A (en) | N-substituted-17β-carbamoylandrost-4-en-3-one 5α reductase inhibitors | |
| US4377584A (en) | 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors | |
| AU651741B2 (en) | 22-Methyl-4-aza-21-nor-5alpha-chol-1-en-3,20-dione and 4,22-dimethyl-4-aza-21-nor-5alpha-chol-1-en-3,20-dione as 5alpha-reductase inhibitors | |
| AU655691B2 (en) | Intermediates useful in the preparation of sulfonic acid substituted aromatic A ring analogues of steroidal synthetic compounds | |
| DK168295B1 (da) | Østrananalog forbindelse, farmaceutisk middel indeholdende forbindelsen samt anvendelse af forbindelsen ved fremstilling af et lægemiddel til inhibering af steroid-5-alfa-reduktaseaktivitet | |
| EP0427434B1 (en) | 11-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha-reductase | |
| US5110939A (en) | Intermediates in the preparation of steriod 5-alpha-reductase inhibitors | |
| JPH03118326A (ja) | ステロイド５―α―レダクターゼの抑制剤としての７―ケトまたはヒドロキシ３，５―ジエンステロイド類 | |
| JPH08245687A (ja) | テストステロン５α−還元酵素阻害剤としての３−カルボキシ−アンドロスト−３，５−ジエンのＮ−モノ置換アダマンチル／ノルボルナニル１７β−カルバミド | |
| IE894110L (en) | Phosphonic acid substituted steroids as steroid 5ó-reductase¹inhibitors | |
| US5237065A (en) | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors | |
| US5137882A (en) | Steroidal 3-acetic acid derivatives as 5-alpha-reductase inhibitors | |
| PT95089A (pt) | Processo de preparacao de derivados esteroides 3-nitro-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| WO1995021185A1 (en) | Acyl 3-carboxy aromatic a ring steroid as 5-alpha reductase inhibitors | |
| NO172052B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av steroide 5-alfa-reduktase inhibitorer | |
| BG61244B2 (bg) | Инхибитори на 4-аза-17бета-субституирани-5алфа-андростан- 3-он-редуктаза |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |