DK168568B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 1-oxo-isoindolinylforbindelser - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 1-oxo-isoindolinylforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK168568B1 DK168568B1 DK128988A DK128988A DK168568B1 DK 168568 B1 DK168568 B1 DK 168568B1 DK 128988 A DK128988 A DK 128988A DK 128988 A DK128988 A DK 128988A DK 168568 B1 DK168568 B1 DK 168568B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- optically active
- compound
- compounds
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 19
- -1 1-Oxo-Isoindolinyl Compounds Chemical class 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 18
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 18
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 5
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 5
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- WAPLXGPARWRGJO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=C(N)C=C1 WAPLXGPARWRGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WOMVICAMAQURRN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(N)C=C1 WOMVICAMAQURRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- AYDXAULLCROVIT-UHFFFAOYSA-N indobufen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)CC)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 AYDXAULLCROVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQKLRJAOOUMVSA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)phenyl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)CC)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O ZQKLRJAOOUMVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACRMAHMDLNNSNK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O ACRMAHMDLNNSNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101100435109 Homo sapiens PRNP gene Proteins 0.000 description 2
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- GUPPESBEIQALOS-UHFFFAOYSA-L calcium tartrate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O GUPPESBEIQALOS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001427 calcium tartrate Substances 0.000 description 2
- 235000011035 calcium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- RTCUCQWIICFPOD-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(C(N)C)=CC=CC2=C1 RTCUCQWIICFPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOFQDLYSFOWTJX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-2-amine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(N)CC1=CC=CC=C1 SOFQDLYSFOWTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOKSMYZBWRKRGU-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OOKSMYZBWRKRGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBMUAGDCCJDQLE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1N RBMUAGDCCJDQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- VXAPCRRBIWSEAP-UHFFFAOYSA-N C(C(O)C(O)C(=O)O)(=O)O.NC1=CC=C(C=C1)C(C(=O)O)CC Chemical compound C(C(O)C(O)C(=O)O)(=O)O.NC1=CC=C(C=C1)C(C(=O)O)CC VXAPCRRBIWSEAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101100298543 Sus scrofa PRNP gene Proteins 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028922 artery disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-UHFFFAOYSA-N indoprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 168568 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 1-oxo-isoindolinylforbindelser.
GB patentskrift nr. 1.344.663 angår l-oxo-2-isoindolinforbindelser med følgende formel (A) 5 d^-O CH-COOR1
I* R
O K
(A) 10 hvori R er hydrogen eller Cj-C4 alkyl, og Rj er hydrogen, Cj-C^ alkyl /h eller en gruppe -(CH2^n"Nv » hvori n er 1 eller 2, og R2 og R3, der
Nr3 15 kan være ens eller forskellige, hver især er hydrogen eller Cj-C4 al kyl.
Kun racemi ske forbindelser beskrives i dette patentskrift. Der findes ikke nogen omtale eller identifikation af noget optisk aktivt derivat.
Tysk offentliggørelsesskrift nr. 22 58 088 omtaler i generelle 20 vendinger optisk aktive isomerer med ovennævnte formel. Dog er kun optiske isomerer med formel (A), hvor R er methyl, og Rj er hydrogen, udtrykkeligt omtalt og identificeret. De optisk aktive forbindelser ifølge tysk offentliggørelsesskrift nr. 22 58 088 omtales som værende fremstillet som beskrevet for de racemiske forbindelser i belgisk patentskrift 25 nr. 774.895, som er det belgiske modstykke til GB patentskrift nr.
1.344.663.
Ifølge én syntetisk fremgangsmåde omtalt i GB patentskrift nr.
1.344.663, kan de racemiske forbindelser med ovennævnte formel (A) opnås ved at omsætte o-phthalsyreanhydridet med det ønskede racemiske £-ami- 30 nophenyleddikesyrederivat med formlen (B)
rO· CH-COOR^ I
R
35 (B) hvori R og Rj har den ovenfor angivne betydning, efterfulgt af reduktion af den opnåede racemiske phthalimidoforbindelse med formel (C) 2 DK 168568 B1 fYSt -^"VcH-COOR,
.. O R
5 (C) hvori R og Rj har den ovenfor angivne betydning.
Således kan ifølge kendt teknik en optisk aktiv forbindelse med 10 formel (A) fremstilles ved, at man (i) omsætter en racemisk forbindelse med formel (B) med o-phthal- syreanhydrid til dannelse af en tilsvarende racemisk phthalimidoforbindelse med formel (C), (i i) reducerer den opnåede racemi ske phthalimidoforbindelse med 15 formel (C) til dannelse af den tilsvarende racemi ske l-oxo-2- isoindol i nforbindelse med formel (A) og (i i i) spalter den opnåede racemiske 1-oxo-2-isoindoli nforbindelse i de enkelte optiske isomerer med formel (A).
Det har nu overraskende vist sig, at de samme optisk aktive 1-oxo-20 2-isoindoli nforbindelser med formel (A) kan fremstilles mere fordelagtigt ved en ny fremgangsmåde, hvor den optiske spaltning udføres på et tidligere stadium i syntesen snarere end ved processens afslutning, dvs. på slutforbindelserne.
Opfindelsen angår derfor en ny fremgangsmåde til fremstilling af en 25 optisk aktiv 1-oxo-isoindolinylforbi ndel se med den almene formel (I) COhQ>-?h-coori o R (I) 30 hvori R er Cj-C4 al kyl, og Rj er hydrogen, Cj-C^ al kyl eller r2 -(CH2)n-N^ , hvori n er 1 eller 2, og R2 og Rj, som kan være ens eller forskellige, hver især er hydrogen eller Cj-C^ al kyl, inkl. saltene af forbindelserne med formel (I), hvori Rj er hydrogen med fysiologisk acceptable baser, hvilken fremgangsmåde 35 3 DK 168568 B1 er ejendommelig ved, at man (a) spalter en racemisk forbindelse med den almene formel (II) 5 V-^Vca-coof^ (II) hvori R og Rj har den ovenfor angivne betydning, i de optiske iso-10 merer til dannelse af en optisk aktiv forbindelse med formel (II) som sådan eller som et salt, (b) omsætter en således opnået optisk aktiv forbindelse med formel (II) som sådan eller som et salt, med o-phthalsyreanhydrid til dannelse af en optisk aktiv phthalimidoforbindelse med den almene formel 15 (III)
O
q0'~©~'h"coori o R (ni) ao hvori R og Rj har den ovenfor angivne betydning, og (c) reducerer den optisk aktive forbindelse med formel (III), og om ønsket forestrer en således opnået optisk aktiv forbindelse med formel (I), hvori Rj er hydrogen, til dannelse af en tilsvarende 25 optisk aktiv forbindelse med formel (I), hvori Rj er Cj-C^ alkyl /2 eller en gruppe _(cH2)n-N mec* ^en ovenfor angivne betydning, \ eller omdanner den med en fysiologisk acceptabel base til et 30 fysiologisk acceptabelt salt deraf.
I den ovennævnte formel (I) er en C^-C^ al kylgruppe fortrinsvis methyl eller ethyl.
4 DK 168568 B1 /R2 Når Rj er en gruppe-(C^^-N. med den ovenfor angivne \ betydning, er Rg og Rg begge fortrinsvis hydrogen, eller begge er me-5 thylgrupper. I formel (I) er R fortrinsvis methyl eller ethyl, og Rj er hydrogen, methyl eller ethyl, mest foretrukket hydrogen. Saltene af forbindelserne med formel (I), hvori Rj er hydrogen, med fysiologisk acceptable baser omfatter f.eks. saltene med enten fysiologisk acceptable uorganiske baser såsom f.eks. alkalimetal-, f.eks. natrium- eller kali-10 umhydroxider, jordal kalimetal- f.eks. calcium- eller magnesiumhydroxider, eller fysiologisk acceptable organiske baser såsom f.eks. alifatiske, aromatiske eller heterocykliske aminer, f.eks. triethylamin, benzyl amin eller pyridin, eller også dimethyl ethanol eller aminosyrer såsom f.eks. lysin, arginin eller betain.
15 Med udtrykket "dextrorotatorisk" eller "(+)" menes en forbindelse, hvoraf den fortyndede opløsning (indeholdende 0,1 til 1% af en sådan forbindelse) i dimethyl formamid (DMF) eller methanol (MeOH) eller ethanol (EtOH) udviser en positiv drejning ved stuetemperatur under anvendelse af lys med bølgelængde på ca. 589 /im.
20 På lignende måde menes med udtrykket "laevorotatorisk" eller en forbindelse, hvoraf den fortyndede opløsning viser en negativ drejning under de samme betingelser.
Foretrukne optisk aktive forbindelser med formel (I) er "dextroro-tatoriske" eller "(+)" isomerer, fordi de udviser højere biologisk akti-25 vitet end de "laevorotatoriske" eller "(-)" isomerer, især analgetisk og anti-inflammatorisk aktivitet samt blodpladeaggregerings-inhiberende aktivitet.
Som allerede nævnt frembyder den ny fremgangsmåde ifølge opfindelsen til fremstilling af optisk aktive l-oxo-3-isoindolinforbindelser med 30 formel (I), hvori den optiske spaltning finder sted på et tidligt stadium i syntesen, bemærkelsesværdige fordele, især fra et økonomisk synspunkt, frem for fremgangsmåden ifølge kendt teknik, hvori den optiske spaltning udføres ved slutningen af syntesen, dvs. på formel (I)-forbindelserne.
35 Spaltningtrinet på l-oxo-2-isoindolin-slutforbindelserne med formel (I) indebærer i realiteten mindst følgende betydelige ulemper.
Af størst betydning er, at den uønskede isomer, der kommer fra den nævnte optiske spaltning af racemiske formel (I)-forbindelser, dvs. den 5 DK 168568 B1 laevorotatoriske antipode, ikke kan recirkuleres i processen på hensigtsmæssig måde, udvinding deraf ved racemisering foregår med lave udbytter især på grund af l-oxo-2-isoindolinmolekylets ustabilitet og følgelig dannelse af dekomponeringsprodukter, der er vanskelige at fjerne.
5 Ethvert racemi sk produkt, det er muligt at udvinde, mangler renhed. Forsøg på optisk spaltning deraf har vist sig at være utilfredsstillende ud fra et udbyttemæssigt synspunkt og ud fra den opnåede optiske renhed.
Følgen heraf er, at den uønskede optiske isomer, der kommer fra spaltningen udført på de racemi ske formel (I)-forbindelser for største-10 parten, om ikke fuldstændigt er tabt. Dette er en stor ulempe ud fra et omkostningssynspunkt, i betragtning af den høje procentdel af ønsket, dextrorotatorisk isomer, som spildes/tabes med den uønskede isomer ved spaltningsprocessens slutning, se f.eks. spaltningsudbytter rapporteret i udførelseseksemplerne i tysk offentligørelsesskrift nr. 22 58 088.
15 Eftersom spaltningen udføres på en forbindelse med formel (I), hvori Rj er hydrogen, er det endvidere nødvendigt at anvende en optisk aktiv base, og, som det er kendt, er optisk aktive baser generelt meget dyre, især baser af den i ovennævnte tyske offentliggørelsesskrift angivne art, dvs. a-methylbenzylamin, quinin, quinidin, cinchonin, 20 cinchonidin, ephedrin, brucin, morphin, yohimbin, benzedrin, menthylamin, a-(l-naphthyl)-ethylamin og 2-aminobutan.
Desuden er en kvantitativ udvinding af disse dyre baser generelt umulig, og dette har ligeledes en betydelig virkning på slutprocessens omkostninger.
25 Den nye fremgangsmåde ifølge opfindelsen betegner et fremskridt i sammenligning med den kendte metode, idet den gør det muligt at overvinde de fleste, om ikke alle de ovenfor anførte ulemper, og tilvejebringer en meget billigere og industrielt mere tilfredsstillende produktionsmetode for optisk aktive l-oxo-2-isoindolinforbindelser med formel (I).
30 Den største fordel ved den nye fremgangsmåde ifølge opfindelsen be ror på, at den optiske spaltning udført på et meget tidligt stadium i syntesen på forbindelserne med formel (II) muliggør næsten kvantitativ udvinding af den uønskede isomer, som kan recirkuleres fulstændigt: racemi seri ngen deraf foregår med meget høje udbytter, eftersom formel 35 (II)-forbindelserne er helt igennem stabile under racemiseringsbetingelserne, og der dannes således ikke nogen dekomponeringsprodukter.
I overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge opfindelsen genindføres den uønskede isomer fulstændigt i produktionscyklen sammen med resi- 6 DK 168568 B1 dual vand fra dannelsen af den ønskede isomer uden nedgang i udbytte og uden behov for supplerende rensning.
Den næsten komplette genvinding af den uønskede isomer muliggør forbedring af udbytter og reduktion af omkostninger i vid udstrækning.
5 En sammenligning mellem de respektive udbytter viser, at når udvindingen af den uønskede isomer tages i betragtning, bliver udbyttet af spaltningen, der er udført på formel (II)-forbindelserne mindst dobbelt så stort som udbyttet ved spaltning udført på siutforbindelserne med formel (I).
Endvidere er det indlysende, at på grund af den næsten komplette 10 genvinding af den uønskede isomer reduceres den mængde af formel (II)-forbindelser, der er nødvendig for processen, betydeligt, og dette resulterer i en bemærkelsesværdig besparelse af formel (II)-mellemprodukt så vel som af udgangsmaterialerne og de for fremstillingen deraf forud anvendte reagenser.
15 Endvidere udføres den optiske spaltning af formel (II)-forbindel serne i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge opfindelsen fortrinsvis ved hjælp af en optisk aktiv syre, f.eks. optisk aktiv vin-, mandel-, di benzoyl vin- eller kamfersul fonsyre. Som bekendt er optisk aktive syrer generelt meget billigere end optisk aktive baser - som et enkelt 20 eksempel kan fremhæves (+)-vinsyre, som koster mindst 10 gange mindre end (+)-a-methylbenzylamin - og de kan desuden i modsætning til de optisk aktive baser genvindes kvantitativt, hvilket yderligere bidrager til nedsætning af omkostningerne.
I overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnås de 25 optisk aktive forbindelser med formel (II) i en meget høj optisk renhedsgrad, og der observeres ikke noget tab af optisk aktivitet i de efterfølgende syntesetrin.
Ud fra ovennævnte er det indlysende, at den ny fremgangsmåde ifølge opfindelsen er betydeligt mere fordelagtig end den nærmest beslægtede 30 kendte fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive forbindelser med formel (I), fordi den frembyder bedre udbytter og lavere omkostninger og samtidig er en industrielt tilfredsstillende metode.
Den tilvejebringer en mere økonomisk og industrielt fordelagtig vej til syntesen af optisk aktive l-oxo-2-isoindolinforbindelser med formel 35 (I).
Spaltningstrinnet (a) i den ny fremgangsmåde ifølge opfindelsen udføres som allerede nævnt fortrinsvis ved hjælp af en optisk aktiv syre valgt f.eks. blandt optisk aktive vin-, mandel-, dibenzoylvin- og kam- 7 DK 168568 B1 fersul fonsyre.
Den racemi ske formel (II)-forbinde!se omsættes med den optisk aktive syre, f.eks. en af de ovenfor angivne, i et egnet opløsningsmiddel såsom f.eks. methyl-, ethyl- eller isopropyl al kohol, acetone, aceto-5 nitril eller methyl ethyl keton ved en temperatur, der kan variere mellem stuetemperatur og ca. 100eC med omsætningstider varierende f.eks. fra nogle få minutter til 24 timer.
L(+)-vinsyre er en særlig foretrukket syre, og vand er et særligt foretrukket opløsningsmiddel.
10 De opnåede optiske aktive salte separeres fra deres blanding på konventionel måde, f.eks. ved filtrering eller centrifugering, eller ved fraktioneret krystallisation, og det isolerede, ønskede optisk aktive salt enten forsæbes til frigørelse af den tilsvarende optisk aktive ami-no-forbindelse med formel (II) eller anvendes som sådant til den efter-15 følgende omsætning med o-phthalsyreanhydrid ifølge trin (b).
Forsæbningen kan f.eks. udføres med et al kalimetal hydroxid, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, idet den foretages i et vandigt medium ved en temperatur fra omkring stuetemperatur til omkring 30-40eC.
Selv om som allerede sagt den optiske spaltning på forbindelserne 20 (II) fortrinsvis udføres ved anvendelse af en optisk aktiv syre, kan den samme spaltning om ønsket ikke desto mindre for forbindelserne med formel (II), hvori Rj er hydrogen, også omend mindre fordelagtigt udføres med en optisk aktiv base, f.eks. en af de ovenfor i beskrivelsen nævnte.
I dette tilfælde opnås frigørelsen af formel (II)-forbindelsen fra det 25 tilsvarende optisk aktive salt ved sur behandling, f.eks. ved omsætning med saltsyre i vandigt medium i overensstemmelse med konventionelle fremgangsmåder.
Alle residual væskerne, der stammer fra fremstillingen af den ønskede isomer, forenes og underkastes racemi sering til genvinding og recir-30 kulation af den uønskede isomer såvel som alt eventuelt tilstedeværende uspaltet produkt.
Racemi seringen udføres fortrinsvis ved basisk behandling, fortrinsvis ved som base at anvende et al kalimetal hydroxid, såsom f.eks. koncentreret natrium- eller kaliumhydroxid, idet den foretages i et vandigt 35 medium ved forhøjet temperatur, f.eks. ved opløsningsmidlets kogepunkt.
Den genvundne racemi ske formel (II)-forbi ndel se recirkuleres derefter tilbage til den produktive cyklus.
Når der til omsætningen med o-phthalsyreanhydridet anvendes et salt 8 DK 168568 B1 af den optiske isomer med formel (II), er saltet, som allerede nævnt, det samme salt som det, der stammer fra spaltningstrinet (a), dvs. ifølge en foretrukket fremgangsmåde saltet med syren, f.eks. L(+)-vinsyre, der er anvendt til spaltning af den racemiske formel (II)-forbindel se.
5 Omsætningen mellem den ønskede optiske isomer med formel (II), der stammer fra trin (a) og o-phthalsyreanhydridet kan i overensstemmelse med fremgangsmådetrin (b) udføres i et polært, fortrinsvis vandigt opløsningsmiddel, f.eks. vand eller eddikesyre ved opvarmning ved en temperatur, som kan variere f.eks. mellem ca. 50eC og ca. 160°C.
10 Reduktionen af en optisk aktiv forbindelse med formel (III) i overensstemmelse med fremgangsmådetrin (c) kan udføres med et egnet reduktionsmiddel, som f.eks. fortrinsvis kan være zink og myresyre eller zink og eddikesyre, idet den fortrinsvis foretages under nitrogenatmosfære ved en temperatur mellem ca. 60°C og ca. 160*C, fortrinsvis ved 15 tilbagesvalingstemperatur, under anvendelse af de kendte fremgangsmåder, der er beskrevet i den organiske kemi for denne type reduktioner.
Den opnåede optisk aktive forbindelse med formel (I) kan renses på konventionel måde, f.eks. ved krystallisering fra et egnet opløsningsmiddel, som f.eks. kan være en al i fati sk alkohol, f.eks. ethanol.
20 Konventionelle fremgangsmåder kan også følges for den eventuelle forestring af en optisk aktiv forbindelse med formel (I), hvori Rj er hydrogen, til dannelse af en tilsvarende forbindelse, hvori Rj er Cj-C4 al kyl eller en -gruppe (CH2)n - N med den ovenfor anførte betydning 25 \r3 såvel som for omdannelsen af en optisk aktiv forbindelse med formel (I) til et salt. De racemiske udgangsforbindelser med formel (II) er kendte forbindelser eller kan fremstilles ved kendte metoder ud fra kendte forbindelser. F.eks. kan de fremstilles ved reduktion af det tilsvarende 30 nitro-derivat i overensstemmelse med kendte fremgangsmåder, f.eks. ved hydrogenering ved ca. stuetemperatur på 5% palladium/carbon i et inert opløsningsmiddel såsom f.eks. en Cj-Cg alifatisk alkohol, f.eks. methanol, ethanol, vand eller iseddikesyre.
Ni troderivaterne er også kendte forbindelser eller kan fremstilles 35 ved kendte metoder ud fra kendte forbindelser.
De optisk aktive dextrorotatoriske isomerer med ovennævnte formel (I), hvori R er ethyl, ink!. de fysiologisk acceptable salte deraf, er hidtil ukendte.
9 DK 168568 B1
En foretrukket forbindelse inden for denne gruppe er forbindelsen (+)-2-[4-(1-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]smørsyre (dextrorotatorisk i somer) og de fysiologisk acceptable salte deraf.
De optisk aktive phthalimidoforbindelser, især de dextrorotatoriske 5 isomerer, med ovennævnte formel (III), er ligeledes hidtil ukendte.
De ved den nye fremgangsmåde ifølge opfindelsen opnåede optisk aktive forbindelser med formel (I), udviser foruden god analgetisk og an-ti-inflammatorisk aktivitet, især den gruppe af forbindelser, hvori R er ethyl, også høj blodpladeaggregerings-inhiberende aktivitet. Disse for-10 bindeisers blodplade-anti-aggregerende aktivitet opnås ved yderst lave doseringer i sammenligning med ikke blot forbindelser af forskellig kemisk struktur, men også med racemi ske forbindelser, der har identisk struktur.
De i den følgende tabel viste data for blodpladeaggregerings-inhi-15 bering tilvejebringer f.eks. klar dokumentation for den biologiske overlegenhed af den optisk aktive forbindelse (+)-2-[4-(1-oxo-2-isoindolin-yl-phenyl]smørsyre i forhold til den tilsvarende racemi ske forbindelse, som f.eks. beskrives i US patentskrift nr. 4.010.274. De i tabellen opstillede data er opnået ved at evaluere de testede forbindelsers inhibe-20 rende virkning på blodpladeaggregering induceret med 2 /ig/ml collagen i blodpladerigt plasma (PRP) fra henholdsvis marsvin og mennesker.
Den blodpladeaggregerings-inhiberende virkning udtrykkes som ED^q-værdi, dvs. den dosis der frembringer 30% inhibering i forhold til den i kontrolforsøg fremkaldte aggregering.
25
TABEL
Inhibering af collagen-induceret blodpladeaggregering i marsvine- og human-PRP Forbindelser ED^q (Mg/ml) 30 ..........................................
Marsvine-PRP Human-PRP
(+)-2-[4-(l-oxo-2-isoindol i nyl) phenyl] smørsyre 1,68 1,29 (±)-2-[4-(l-oxo-2-iso- indolinyl)phenyl]smørsyre 3,37 2,43 35 10 DK 168568 B1 På grund af den anti-aggregerende aktivitet kan de optisk aktive forbindelser med formel (I), hvori R er ethyl, være anvendelige til forebyggelse og behandling af okklusive iskæmiske arteriesygdomme i det cerebrale, koronære eller'perifere kredsløb. De kan f.eks. især finde 5 anvendelse ved behandlingen af intermitterende claudikation.
De kan ligeledes være anvendelige til bevarelse af åbenhed efter by-pass transplantation, endoarterectomi, perkutan transluminal angio-plasti, til profylakse af venøs thromboembolisme og til antithrombo-ak-tivitet i ekstrakorporalt kredsløb.
10 Forbindelserne kan administreres under anvendelse af konventionelle terapeutiske formuleringer, inkl. langsomme frigivelsesformuleringer. De administreres fortrinsvis oralt. Foretrukne farmaceutiske præparater er derfor tabletter, kapsler, piller og lignende, hvor den aktive bestanddel er blandet med konventionelle faste excipienter såsom f.eks. talkum, 15 stivelse, stearinsyre, magnesiumstearat, cellulose og lignende.
Daglige doser, der er egnede til oral administrering til mennesker, kan hos voksne variere mellem ca. 25 mg og ca. 200 mg. Forbindelserne administreres fortrinsvis i to daglige doser.
Toksiciteten af forbindelserne ved de terapeutiske doser er meget 20 lav, og de kan derfor sikkert anvendes i terapien.
De følgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Forkortelsen DMF står for dimethyl formamid.
25 Eksempel 1
En blanding af (±)-2-(4-aminophenyl)propionsyre (4,34 g) og L(+)-vinsyre (3,94 g) i deioniseret vand (26,04 g) opvarmes i 10 minutter under omrøring ved 80°C. Efter fuldstændig opløsning af det faste materiale henstår opløsningen til spontant at antage stuetemperatur under omrø-30 ring og omrøres derefter i yderligere 24 timer. Temperaturen bringes til 20*C, det udfældede laevorotatoriske tartratsalt (A) separeres ved centrifugering og sættes til side for genvinding ved racemisering. Opløsningen, der indeholder det dextrorotatoriske tartratsalt, koncentreres under vakuum ved 40-45eC. Efter at temperaturen er bragt på 30-32eC, 35 tilsættes 35 Bé natriumhydroxid (1,04 g) over 10 minutter. Blandingen omrøres ved 30°C i 30 minutter og centrifugeres til opsamling af bundfaldet, som vaskes med koldt vand og tørres, hvilket giver (+)-2-(4-ami-nophenyl)propionsyre (1,36 g), smp. 172-174°C, DK 168568 Bl π ?n [a]p + 73,4° (c=0,l%, EtOH).
Modervæskerne fra centrifugeringen og vaskevæskerne fra den dextro-rotatoriske syre forenes med det laevorotatoriske tartratsalt (A) og 5 vand (13 g). Til blandingen sættes læsket kalk (3,8 g), og suspensionen opvarmes til 50°C og holdes ved denne temperatur i 4,5 timer. Den varme suspension centrifugeres til fjernelse af det udfældede calciumtartrat, som vaskes med vand ved stuetemperatur. Modervæskerne fra centrifugeringen og vaskevæskerne forenes, og Bé natriumhydroxid (10,1 g) tilsættes.
10 Reaktionsblandingen bringes til tilbagesvaling, og efter fjernelse af noget vand (24 g) ved destillation, opretholdes den ved tilbagesvalingstemperatur i 22 timer. Efter afkøling ved en temperatur mellem 0eC og ± 5eC tilsættes 32% vandig saltsyre til opnåelse af en pH-værdi på 4,3. Suspensionen bringes til 15-20°C og centrifugeres. Det faste stof vaskes 15 med vand og tørres, hvilket giver 2,52 g udvundet racemisk (+)-2-(4-ami-nophenyl)propionsyre, smp. 146-148°C.
Phthalsyreanhydrid (3,56 g) og (+)-2-(4-aminophenyl)propionsyre (3,78 g) tilsættes i rækkefølge til iseddikesyre (17 g) under omrøring.
20 Efter tilbagesvaling i 8 timer ved 118eC under omrøring henstår reaktionsblandingen til langsomt at antage stuetemperatur og omrøres så i yderligere 2 timer ved 20eC. Suspensionen centrifugeres, og det faste stof vaskes grundigt med vand og tørres ved 70°C under vakuum, hvilket giver (+)-2-[4-(l,3-dioxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsyre (5,84 g, 25 smp. 234-236eC, [tt]p° + 68" (c=l%, DMF).
Under omrøring og nitrogenatmosfære tilsættes 85% zinkpulver (3,25 30 g) og (+)-2-[4-(l,3-dioxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsyre (2,5 g) i rækkefølge til 99% myresyre (37,5 g). Efter 8 timers kogning ved tilbagesvalingstemperatur afkøles reaktionsblandingen til 60eC, og myresyren fjernes ved destillation. Remanensen optages med en svovlsur blanding, der er opnået fra vand (25 g) og 96% svovlsyre (5,6 g), og den resulte-35 rende suspension opvarmes ved 50°C i 30 minutter under omrøring og nitrogenatmosfære. Efter afkøling centrifugeres blandingen, det faste stof vaskes gentagne gange med vand, suspenderes i deioniseret vand (30 g) og opløses ved behandling med 35 Bé natriumhydroxid under omrøring til pH
12 DK 168568 B1 12. Efter opvartning til 50*C tilsættes 20% (NH^S (1 ml), og bundfaldet filtreres under vakuum. Til den filtrerede opløsning sættes 99% myresyre under omrøring, indtil der opnås en pH-værdi på 3,5 - 4. Den opnåede suspension centrifugeres, det faste stof vaskes gentagne gange med 5 deioniseret vand og tørres under vakuum ved 70°C, hvilket giver 2,2 g rå produkt, som efter krystallisation fra 95% ethanol fører til ren (+)-2-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsyre (2 g), smp. 207 - 208°C.
[a]*0 + 77,41° (c=l%, DMF).
10
Eksempel 2
En suspension af (±)-2-(4-aminophenyl)smørsyre (100 g) og L(+)-vinsyre (83,7 g) opvarmes ved tilbagesvalingstemperatur i vandfri ethanol (2000 ml) indtil fuldstændig opløsning, og det resulterende salt får lov 15 til at krystallisere en dag ved stuetemperatur. Bundfaldet frafiltreres og krystalliseres gentagne gange fra vandfri ethanol. Det resulterende salt tørres under vakuum ved 50°C, hvilket giver 70 g dextrorotatorisk tartratsalt.
[el?0 + 57° (c-1%, DMF).
20 u
Til frigørelse af den optisk aktive syre suspenderes saltet i vand, hvorefter natriumhydroxid tilsættes, indtil der opnås en pH-værdi på 4- 5. Den resulterende suspension filtreres, og det faste stof vaskes med vand og tørres under vakuum ved 60°C, hvilket giver (+)-2-(4-aminophe-25 nyl)smørsyre, (35 g), smp. 157 - 158°C.
[a]ø° + 75° (c= 0,1%, MeOH).
Alle modervæsker fra den oprindelige filtrering og omkrystalliseringerne af tartratsaltet forenes og destilleres til tørhed under 30 vakuum. Det resulterende faste stof opløses i vand (600 ml, 5 vol), og calciumhydroxid (40 g) tilsættes. Suspensionen opvarmes under omrøring ved 50°C. Efter 5 timer filtreres det udfældede calciumtartrat, og L-(+)-vinsyren genvindes ved tilsætning af syre og recirkuleres. Den filtrerede vandige opløsning behandles med 35% natriumhydroxid (200 g), 35 inddampes ved normalt tryk til halvdelen af det oprindelige volumen og opvarmes så under tilbagesvaling.
Efter 24 timer gøres opløsningen sur, og bundfaldet opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres under vakuum ved 60°C, hvilket 13 DK 168568 B1 giver 50 g genvundet racemi sk (±)-2-(4-aminophenyl)smørsyre, snip. 143 - 144*C, [α]ρ° 0e (c=0,l%, MeOH).
5
En blanding af phthalsyreanhydrid (8,5 g) og (+)-2-(4-aminophe-nyl)smørsyre (9 g) i iseddikesyre (140 ml) opvarmes under tilbagesvaling i 8 timer, afkøles derefter ved ca. 20eC. Det resulterende bundfald filtreres, vaskes med vand (100 ml) og tørres under vakuum ved 50*C, 10 hvorved opnås (+)-2-[4-(l,3-dioxo-2-isoindolinyl)phenyl)smør$yre (13,4 g), smp. 234 - 237°C, [a]§° + 71° (c= 1%, DMF).
15 En blanding af o-phthalsyreanhydrid (17,8 g), 35% natriumhydroxid (15 g) og (+)-2-(4-aminophenyl)smørsyretartratsalt (12,7 g) opvarmes ved tilbagesvalingstemperatur i 6 timer og afkøles så til ca. 50eC.
Det resulterende bundfald filtreres, vaskes med vand ved 50*C (100 ml) og tørres under vakuum ved 50*C, hvorved opnås (+)-2-[4-(l,3-dioxo-20 2-isoindolinyl)phenyl]smørsyre (10 g), smp. 234 - 237*C
[a]*·0 + 71* (c=l%, DMF).
Til en opløsning af (+)-2-[4-(l,3-dioxo-2-isoindolinyl)phenyl]smør-25 syre (11 g) i 99% myresyre (200 ml) sættes zinkpulver (18 g) under omrøring, hvorefter blandingen opvarmes ved tilbagesvalingstemperatur i 8 timer, inddampes så under vakuum til tørhed, remanensen suspenderes i fortyndet svovlsyre (125 ml) og omrøres. Det efter filtrering opnåede faststof suspenderes i vand (150 ml) og opløses ved tilsætning af for-30 tyndet natriumhydroxid til pH 12. Efter fjernelse af tungmetallerne ved behandling med 20% (NH^S gøres opløsningen sur til pH 4,5 med myresyre, og det således dannede faststof filtreres, vaskes med vand og tørres under vakuum ved 70‘C.
Det rå produkt krystalliseres fra ethanol (85 ml, 8 vol.), hvilket 35 giver (+)-2-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]smørsyre (82 g), smp. 197-198*C, [a]jj° + 83e (c=l%, DMF).
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en optisk aktiv 1-oxo-isoindolinylforbindelse med den almene formel (I) 5 ^Qch-c°°h3 10 (I) hvori R er Cj-C^ alkyl, og Rj er hydrogen, Cj-C^ alkyl r2 15 eller -(CH2)n-N/ ,hvori n er 1 eller 2, og R2 og R3, der kan være ens eller forskellige, hver især er hydrogen eller Cj-C^ alkyl, eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf, KENDETEGNET ved, at man 20 (a) spalter en racemisk forbindelse med den almene formel (II) H2N-A^-CH-COOR1 R 25 (II) hvori R og Rj har den ovenfor angivne betydning, i de optiske iso-merer til dannelse af en optisk aktiv forbindelse med formel (II) som sådan eller som et salt, 30 (b) omsætter en således opnået optisk aktiv forbindelse med formel (II) som sådan eller som et salt, med o-phthalsyreanhydrid til dannelse af en optisk aktiv phthalimidoforbindelse med den almene formel (III) CO-Q-r”* O R (HI) DK 168568 B1 hvori R og Rj har den ovenfor angivne betydning, og (c) reducerer den optisk aktive forbindelse med formel (III) og om ønsket' forestrer en således opnået optisk aktiv forbindelse med formel (I), hvori Rj er hydrogen, til dannelse af en tilsvarende 5 optisk aktiv forbindelse med formel (I), hvori Rj er Cj-C^ alkyl eller ^,R2 en gruppe - (CH2)n - N med den ovenfor angivne betydning, Xr3 eller omdanner den med en fysiologisk acceptabel base til et 10 fysiologisk acceptabelt salt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den racemi ske forbindelse med formel (II) spaltes ved hjælp af en optisk aktiv syre i trin (a).
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at den dextrorotatoriske isomer med formel (II) separeres i trin (a) til anvendelse i trin (b).
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, KENDETEGNET ved, at den i trin (a) separerede isomer med formel (II), som ikke er nødvendig til anvendelse i trin (b) racemiseres og recirkuleres til anvendelse i trin (a). 25 30
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878705601A GB8705601D0 (en) | 1987-03-10 | 1987-03-10 | Oxo-isoindolinyl derivatives |
| GB8705601 | 1987-03-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK128988D0 DK128988D0 (da) | 1988-03-09 |
| DK128988A DK128988A (da) | 1988-09-11 |
| DK168568B1 true DK168568B1 (da) | 1994-04-25 |
Family
ID=10613660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK128988A DK168568B1 (da) | 1987-03-10 | 1988-03-09 | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 1-oxo-isoindolinylforbindelser |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0759555B2 (da) |
| KR (1) | KR880011096A (da) |
| CN (1) | CN1017527B (da) |
| AT (1) | AT392068B (da) |
| AU (1) | AU605253B2 (da) |
| BE (1) | BE1003280A3 (da) |
| CH (1) | CH675419A5 (da) |
| DE (1) | DE3807595A1 (da) |
| DK (1) | DK168568B1 (da) |
| ES (1) | ES2006361A6 (da) |
| FI (1) | FI93725C (da) |
| FR (1) | FR2612185B1 (da) |
| GB (2) | GB8705601D0 (da) |
| GR (1) | GR1000515B (da) |
| HU (1) | HU201011B (da) |
| IE (1) | IE60565B1 (da) |
| IL (1) | IL85651A (da) |
| IT (1) | IT1227787B (da) |
| MY (1) | MY103898A (da) |
| NL (1) | NL8800575A (da) |
| NO (1) | NO174666C (da) |
| NZ (1) | NZ223805A (da) |
| PH (1) | PH26254A (da) |
| PT (1) | PT86933B (da) |
| SE (1) | SE500710C2 (da) |
| SU (1) | SU1731046A3 (da) |
| UA (1) | UA12840A1 (da) |
| YU (1) | YU46565B (da) |
| ZA (1) | ZA881686B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5272158A (en) * | 1991-10-29 | 1993-12-21 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| IT1256450B (it) * | 1992-11-26 | 1995-12-05 | Soldato Piero Del | Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione |
| US5719144A (en) * | 1995-02-22 | 1998-02-17 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5981584A (en) * | 1997-02-06 | 1999-11-09 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonist prodrugs |
| CN100400633C (zh) * | 2006-03-30 | 2008-07-09 | 中国日用化学工业研究院 | 一种手洗餐具洗涤剂及制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2154525A1 (de) * | 1970-11-05 | 1972-06-15 | Carlo Erba S.P.A., Mailand (Italien) | Isoindolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB1344663A (en) * | 1970-11-10 | 1974-01-23 | Erba Carlo Spa | Isoindoline compounds |
| US4010274A (en) | 1973-07-27 | 1977-03-01 | Carlo Erba | Isoindoline derivatives having platelet anti-aggregating activity |
| JPS516959A (en) * | 1974-07-04 | 1976-01-20 | Wakamoto Pharma Co Ltd | Isoindorinjudotaino seizohoho |
| US4400520A (en) * | 1980-09-10 | 1983-08-23 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Novel process for preparing isoindoline derivatives |
| IT1201408B (it) * | 1985-03-22 | 1989-02-02 | Montedison Spa | Processo per la preparazione biotecnologica di acidi alfa-arilalcanoici otticamente attivi |
| JPH07120969B2 (ja) * | 1989-03-30 | 1995-12-20 | クラリオン株式会社 | スペクトラム拡散変調装置 |
-
1987
- 1987-03-10 GB GB878705601A patent/GB8705601D0/en active Pending
-
1988
- 1988-02-22 PH PH46539A patent/PH26254A/en unknown
- 1988-03-04 CH CH826/88A patent/CH675419A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-07 AT AT0058988A patent/AT392068B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-07 FR FR888802872A patent/FR2612185B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-07 IL IL85651A patent/IL85651A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-07 AU AU12679/88A patent/AU605253B2/en not_active Ceased
- 1988-03-08 DE DE3807595A patent/DE3807595A1/de not_active Withdrawn
- 1988-03-08 NL NL8800575A patent/NL8800575A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-03-08 YU YU46788A patent/YU46565B/sh unknown
- 1988-03-08 IT IT8819683A patent/IT1227787B/it active
- 1988-03-08 KR KR1019880002373A patent/KR880011096A/ko not_active Ceased
- 1988-03-08 GR GR880100137A patent/GR1000515B/el unknown
- 1988-03-08 ES ES8800684A patent/ES2006361A6/es not_active Expired
- 1988-03-08 HU HU881124A patent/HU201011B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-09 SE SE8800846A patent/SE500710C2/sv unknown
- 1988-03-09 PT PT86933A patent/PT86933B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-09 DK DK128988A patent/DK168568B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-09 NO NO881055A patent/NO174666C/no unknown
- 1988-03-09 BE BE8800258A patent/BE1003280A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-03-09 NZ NZ223805A patent/NZ223805A/en unknown
- 1988-03-09 CN CN88101200A patent/CN1017527B/zh not_active Expired
- 1988-03-09 JP JP63055954A patent/JPH0759555B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-09 FI FI881075A patent/FI93725C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-09 ZA ZA881686A patent/ZA881686B/xx unknown
- 1988-03-09 UA UA4355276A patent/UA12840A1/uk unknown
- 1988-03-09 GB GB8805631A patent/GB2204579B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-09 SU SU884355276A patent/SU1731046A3/ru active
- 1988-03-10 MY MYPI88000246A patent/MY103898A/en unknown
- 1988-08-07 IE IE64888A patent/IE60565B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5518928B2 (ja) | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 | |
| EP0281459A1 (fr) | Enantiomère dextrogyre de l'alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant | |
| EP0755398B1 (en) | Process for the resolution of etodolac using glucamine derivatives | |
| AU702594B2 (en) | Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds | |
| WO1991001957A1 (en) | Resolution of racemic mixtures | |
| DK168568B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 1-oxo-isoindolinylforbindelser | |
| EP0894794A1 (en) | Optical isomers of cloperastine | |
| HUP0102567A2 (hu) | Rezolválási eljárás R-(-)-2-hidroxi-2-(2-klór-fenil)-ecetsav előállítására | |
| FR2514003A1 (fr) | Nouvelles xanthines a activite pharmacologique, leur procede d'obtention, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation en medecine humaine | |
| JP2712114B2 (ja) | 新規な２−アミノナフチリジン誘導体、それの製造および使用 | |
| EP0174358A1 (en) | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof | |
| JP2830364B2 (ja) | 光学活性１―ベンジル―３―ヒドロキシピロリジンの製造方法 | |
| MXPA06006522A (es) | Un proceso para la resolucion de nefopam. | |
| JP2671572B2 (ja) | 光学活性１―（ｐ―クロルフェニル）―１―（２―ピリジル）―３―ジメチルアミノプロパンの製造方法 | |
| JP2819800B2 (ja) | 光学活性１―（ｐ―クロルフェニル）―１―（２―ピリジル）―３―ジメチルアミノプロパンの製造法 | |
| JP2749884B2 (ja) | ４，７―ジヒドロチエノ［２，３―ｂ］ピリジン誘導体 | |
| JP3284605B2 (ja) | 光学活性１−（１−ナフチル）エチルアミンの製造法 | |
| JPH04221381A (ja) | ４−ピペリジニル−エルゴリン誘導体 | |
| FR2738567A1 (fr) | Derives de alpha-phenylpiperidine-1-propanol, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HUT71923A (en) | Method for preparing n-methyl 2-(3-pyridil)(1r,2r)-2-tetrahydrothiopyrancarbothioamide-1-oxide | |
| JP2001064275A (ja) | イソクマリン誘導体の光学分割方法 | |
| HK1099759B (en) | A process for the resolution of nefopam | |
| JPH04108773A (ja) | 光学活性１―（ｐ―クロルフェニル）―１―（２―ピリジル）―３―ジメチルアミノプロパンの製法 | |
| JPH05239014A (ja) | 置換フェニルスルホニルアミノアルカン酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |