JPH04221381A - ４−ピペリジニル−エルゴリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ドーパミン作働性（ｄｏｐａｍ
ｉｎｅｒｇｉｃ）活性をもつエルゴリン誘導体、その製
造方法及びそれらを含有する医薬用組成物に関する。

【０００２】本発明は、Ｉ式：

【０００３】

【化７】

【０００４】（式中、Ｒは水素原子又はＣ１　〜Ｃ４　
アルキル基を表し；Ｒ１　は水素原子、ハロゲン原子、
メチル基、フェニルチオ基又は１〜４個の炭素原子を有
するアルキルチオ基を表し；Ｒ２　は水素原子又はメト
キシ基を表し、Ｒ３　は水素原子を表すか、あるいはＲ
２　及びＲ３　はともに化学結合を表し；Ｒ４　は１〜
４個の炭素原子を有する炭化水素基を表し；Ｒ５　は水
素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、又は
フェニル基を表し；そしてｎは０、１又は２である。）
を有するエルゴリン誘導体又は医薬的に許容可能なその
塩を提供する。

【０００５】Ｉ式においては、Ｒは、好ましくはメチル
又は水素である。Ｒ４　の定義において、１〜４個の炭
素原子を有する炭化水素基は、アルキル、シクロアルキ
ル、及び不飽和（エチレン系、アセチレン系ともに）基
を含有するものである。

【０００６】Ｒ４　は、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−
ブチル、イソ−ブチル又はアリルであってもよい。

【０００７】好ましくは、Ｒ４　はメチルである。Ｒ１
　がハロゲンである場合は、フッ素、塩素又は臭素であ
る。 好ましくは、Ｒ１　は塩素又は臭素、あるいは水素であ
る。

【０００８】Ｉ式中の波線（〜）は、８−位置の置換基
がα−配置、即ち環の平面の下にあるか、又はβ−配置
、即ち環平面の上にあることを示す。

【０００９】好ましくは、８−位置の置換基はβ配置で
ある。

【００１０】“医薬的に許容可能な塩”とは、遊離塩基
の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にあるい
はその他の面で望ましくないということがない塩を指す
。

【００１１】本発明の好ましいエルゴリン誘導体を次に
示す：４−［（６−メチルエルゴレン−Δ９，１０−８
β−イル）メチル］−ピペリジン−２，６−ジオン；４
−［（６−メチルエルゴリン−８β−イル）メチル］−
ピペリジン−２，６−ジオン；４−（６−メチルエルゴ
リン−８β−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン；４
−［（６−プロピルエルゴレン−Δ９，１０−８β−イ
ル）メチル］−ピペリジン−２，６−ジオン；１−メチ
ル−４−［（６−メチルエルゴレン−Δ９，１０−８β
−イル）メチル］−ピペリジン−２，６−ジオン；４−
［（６−メチルエルゴレン−Δ９，１０−８α−イル）
メチル］−ピペリジン−２，６−ジオン；１−フェニル
−４−［（６−メチルエルゴレン−Δ９，１０−８β−
イル）メチル］−ピペリジン−２，６−ジオン；４−［
（６−メチルエルゴレン−Δ９，１０−８β−イル）エ
チル］−ピペリジン−２，６−ジオン；４−［（１−エ
チル−６−メチルエルゴレン−Δ９，１０−８β−イル
）メチル］−ピペリジン−２，６−ジオン；４−［（２
−チオメチル−６−メチルエルゴレン−Δ９，１０−８
β−イル）メチル］−ピペリジン−２，６−ジオン。

【００１２】本発明はさらに、ＩＩ式：

【００１３】

【化８】

【００１４】（式中、Ｒ、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ４　及び
ｎは上記と同様である。）の化合物をＩＩＩ　式：

【０
０１５】

【化９】

【００１６】（式中、Ｒ５　は上記と同様である。）の
化合物と反応させ、その結果生じるＩＶ式：

【００１７
】

【化１０】

【００１８】（式中、Ｒ、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ
４　、Ｒ５　及びｎは上記と同様である。）の化合物を
鹸化し、脱カルボキシル化して、その結果生じるＶ式：

【００１９】

【化１１】

【００２０】（式中、Ｒ、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ
４　、Ｒ５　及びｎは上記と同様である。）の化合物を
環化してＩ式の所望の化合物を生成することから成るＩ
式の化合物の製造方法に係わる。

【００２１】ＩＩ式及びＩＩＩ　式の化合物間の反応は
、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような不活性溶
媒中で、６０〜１１０℃で数時間、任意に触媒量のナト
リウムエトキシドの存在下で、実施してもよい。ＩＶ式
の化合物の鹸化は、好ましくはアルカリ性条件下で実施
し、その後、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホ
キシドのような好適な溶媒中で加熱して、脱カルボキシ
ル化する。

【００２２】Ｖ式の化合物の環化は、好ましくは、５０
〜１１０℃の範囲の温度で数分間、テトラヒドロフラン
、ジオキサン又はアセトニトリルのような溶媒中で、無
水酢酸又はジイミダゾールカルボニルのような縮合剤の
存在下で実施する。次に、Ｉ式の化合物を公知の手法、
通常クロマトグラフィ又は好適な溶媒からの結晶化によ
って精製することができる。

【００２３】ＩＩ式の出発化合物の製造は米国特許第４
，７４６，６６６号に記載されており、ＩＩＩ　式の化
合物は公知の化合物であるか又は公知の手法により調製
できる。

【００２４】本発明のエルゴリン誘導体及びその医薬的
に許容可能な塩は、中枢神経系（ＣＮＳ）に有効であり
、特に錐体外路性症候群の治療に有用である。

【００２５】さらに、本発明のエルゴリン誘導体は、そ
のドーパミン作働性活性により、抗パーキンソン病剤と
して活性である。ドーパミン作働性活性は、例えばドー
パミン作働性黒質線条体経路の一側性６−ヒドロキシ　
　ドーパミン−誘発性障害を有するラットにおける対側
性回転の誘発によって示される［Ｎ．　Ｕｎｇｅｒｓｔ
ｅｄｔ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ　２４，４８５（１９７０）の原理による］。

【００２６】本発明の生成物質は、次の表に示すように
、公知の標準参照薬と比較した場合、驚くべき高い活性
を有する：

【００２７】

【表１】

【００２８】したがって、本発明は、Ｉ式の新規のエル
ゴリン又は医薬的に許容可能なその塩、及び好適な製剤
担体又は賦形剤を含めた、パーキンソン病のような錐体
外路性症候群を治療するための医薬組成物を提供する。

【００２９】Ｉ式のエルゴリン誘導体及びその塩は、ブ
ロモクリプチンよりも副作用が少ない。それらは、パー
キンソン病の場合のような錐体外路性症候群によって変
化した中枢受容体に対してのみ強力なドーパミン作働性
活性を有する。それらは単独で用いても、又は他の抗パ
ーキンソン病剤と併用してもよい。

【００３０】ラットにおける化合物Ｉの定位急性毒性は
、　３００ｍｇ／Ｋｇｐ．ｏ．より高い。

【００３１】したがって、本化合物は、抗パーキンソン
病剤としての使用が指示される。

【００３２】この適用のための活性化合物の量は、もち
ろん、治療される患者、使用の強さ、投与方法及び処方
する医者の判断による。

【００３３】しかしながら、有効投与量は約０．０１〜
約５ｍｇの範囲であり、便宜的には、１日１〜５回に分
けて、約０．０１〜約２ｍｇの化合物を含有する単位投
与形態、又は持続性放出形態で投与される。

【００３４】投与及び組成物 　　本明細書に記載の活性化合物及び塩の投与は、抗パ
ーキンソン病剤のための任意の一般に認められた投与方
法によって行い得る。

【００３５】投与経路としては、非経口、口腔、頬、経
口、経皮、鼻腔内、又はその他の好適な経路が挙げられ
る。投与経路により、このような組成物は、意図した治
療用途に必要な割合及び程度で薬を運搬するために、慣
用的方法で又はその他の製剤系で処方し得る。

【００３６】本組成物は、慣用的製剤担体又は賦形剤、
及びＩ式の活性化合物又は医薬的に許容可能なその塩を
含有する。さらに本組成物は、その他の薬物、医薬品、
担体、アジュバント等を含有してもよい。

【００３７】固体組成物に関しては、慣用的非毒性固体
担体としては、例えば、医薬品等級のマンニトール、ラ
クトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ナト
リウムサッカリン、タルク、セルロース、グルコース、
ショ糖、炭酸マグネシウム等が挙げられる。医薬的に投
与可能な液体組成物は、例えば上記のような活性化合物
及び任意の医薬的アジュバントを、例えば水、生理食塩
水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール
等のような担体に溶解、分散等することによって調製し
得る。

【００３８】実施例１の化合物が好ましい化合物である
。以下の実施例で本発明をさらに説明するが、本発明は
これに限定されない。

【００３９】

【実施例】実施例１ 　　４−［（６−メチルエルゴレン−Δ９，１０−８β
−イル）メチル］−ピペリジン−２，６−ジオン１００
ｍｌ　の１，４−ジオキサンに溶解した　５．３ｇ（０
．０１５ｍｏｌ）の（Ｅ）−３−［（６−メチルエルゴ
レン−Δ９，１０−８β−イル）メチル］−エチルアク
リレート及び０．２５ｇ（０．０１ｍｏｌ）　のナトリ
ウムメトキシドの溶液に、２．６２ｇ（０．０２ｍｏｌ
）　のエトキシカルボニルアセトアミドを加えた。その
結果生じた懸濁液を４時間還流した。溶媒を除去し、残
渣を水で洗浄し、次いでイソプロピルアルコールから結
晶化して、　６．８ｇの｛３−［（６−メチルエルゴレ
ン−Δ９，１０−８β−イル）メチル］−４−アミノカ
ルボニル｝−ジエチルグルタレートを生成した。

【００４０】５０ｍｌのエタノール及び４２ｍｌの水酸
化ナトリウム１Ｍに溶解した１０ｇ（０．０２１ｍｏｌ
）のこのエステルの溶液を、５０℃で３０分加熱した。 この溶液を４２ｍｌの１Ｍ塩酸で酸性にし、次に氷水中
に注ぎ入れた。その結果生じた沈殿を濾し取り、水で次
にアセトンで洗浄して、乾燥し、　８．９ｇの｛３−［
（６−メチルエルゴレン−Δ９，１０−８β−イル）メ
チル］−４−アミノカルボニル｝−グルタル酸をジアス
テレオマーの混合物として生成した。

【００４１】１５０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解
した７ｇの上記のグルタル酸の溶液を３時間還流し、次
に溶媒を蒸発させて、その結果生じた物質をメタノール
から結晶化して、５ｇの３−［（６−メチルエルゴレン
−Δ９，１０−８β−イル）メチル］−グルタル酸モノ
アミドを生成した。　１５０ｍｌの無水アセトニトリル
中の　５．５ｇ（０．０１６ｍｏｌ）の３−［（６−メ
チルエルゴレン−Δ９，１０−８β−イル）メチル］−
グルタル酸モノアミドの懸濁液に、　３．９ｇ（０．０
２４ｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾールを室温で少量
ずつ加えた。その結果生じた懸濁液を３時間還流した。 溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン中に取り出して、
１０％の炭酸カリウム溶液で洗浄した。乾燥して溶剤を
蒸発させ、さらに酢酸エチルから結晶化した後、　　４
．１ｇの表題化合物が得られた。融点　　２４１〜２４
３　℃。

【００４２】実施例２ 　　４−［（６−メチルエルゴリン−８β−イル）メチ
ル］−ピペリジン−２，６−ジオン（Ｅ）−３−［（６
−メチルエルゴレン−Δ９，１０−８β−イル）メチル
］−エチルアクリレートの代わりに（Ｅ）−３−［（６
−メチルエルゴリン−８β−イル）メチル］−エチルア
クリレートを用いた以外は実施例１の場合と同様に操作
して、表題化合物を収率３５％で生成した。融点　２２
１〜２２３　℃。

【００４３】実施例３ 　　４−（６−メチルエルゴリン−８β−イル）−ピペ
リジン−２，６−ジオン（Ｅ）−３−［（６−メチルエ
ルゴレン−Δ９，１０−８β−イル）メチル］−エチル
アクリレートの代わりに（Ｅ）−３−（６−メチルエル
ゴリン−８β−イル）−エチルアクリレートを用いた以
外は実施例１の場合と同様に操作して、表題化合物を収
率２５％で生成した。融点　１９７〜２０１　℃。

【００４４】実施例４ 　　４−［（６−プロピルエルゴレン−Δ９，１０−８
β−イル）メチル］−ピペリジン−２，６−ジオン（Ｅ
）−３−［（６−メチルエルゴレン−Δ９，１０−８β
−イル）メチル］−エチルアクリレートの代わりに（Ｅ
）−３−［（６−プロピルエルゴレン−Δ９，１０−８
β−イル）メチル］−エチルアクリレートを用いた以外
は実施例１の場合と同様に操作して、表題化合物を収率
１０％で生成した。融点　１５７〜１５９　℃。

【００４５】実施例５ 　　１−メチル−４−［（６−メチルエルゴレン−Δ９
，１０−８β−イル）メチル］−ピペリジン−２，６−
ジオンエトキシカルボニルアセトアミドの代わりにエト
キシカルボニル−Ｎ−メチルアセトアミドを用いた以外
は実施例１の場合と同様に操作して、表題化合物を収率
３２％で生成した。融点　１８１〜１８３　℃。

【００４６】実施例６ 　　４−［（６−メチルエルゴレン−Δ９，１０−８α
−イル）メチル］−ピペリジン−２，６−ジオン（Ｅ）
−３−［（６−メチルエルゴレン−Δ９，１０−８β−
イル）メチル］−エチルアクリレートの代わりに（Ｅ）
−３−［（６−メチルエルゴレン−Δ９，１０−８α−
イル）メチル］−エチルアクリレートを用いた以外は実
施例１の場合と同様に操作して、表題化合物を収率１０
％で生成した。融点　１９２〜１９５　℃。 実施例７ 　　１−フェニル−４−［（６−メチルエルゴレン−Δ
９，１０−８β−イル）メチル］−ピペリジン−２，６
−ジオンエトキシカルボニルアセトアミドの代わりにエ
トキシカルボニル−Ｎ−フェニルアセトアミドを用いた
以外は実施例１の場合と同様に操作して、表題化合物を
収率３０％で生成した。融点　２２３〜２２５　℃。

【００４７】実施例８ 　　４−［（６−メチルエルゴレン−Δ９，１０−８β
−イル）エチル］−ピペリジン−２，６−ジオン（Ｅ）
−３−［（６−メチルエルゴレン−Δ９，１０−８β−
イル）メチル］−エチルアクリレートの代わりに（Ｅ）
−３−［（６−メチルエルゴレン−Δ９，１０−８α−
イル）エチル］−エチルアクリレートを用いた以外は実
施例１の場合と同様に操作して、表題化合物を収率２３
％で生成した。融点　１７１〜１７３　℃。 実施例９ 　　４−［（１−エチル−６−メチルエルゴレン−Δ９
，１０−８β−イル）メチル］−ピペリジン−２，６−
ジオン（Ｅ）−３−［（６−メチルエルゴレン−Δ９，
１０−８β−イル）メチル］−エチルアクリレートの代
わりに（Ｅ）−３−［（１−エチル−６−メチルエルゴ
レン−Δ９，１０−８β−イル）メチル］−エチルアク
リレートを用いた以外は実施例１の場合と同様に操作し
て、表題化合物を収率２０％で生成した。融点　１４１
〜１４５　℃。

【００４８】実施例１０ 　　４−［（２−チオメチル−６−メチルエルゴレン−
Δ９，１０−８β−イル）メチル］−ピペリジン−２，
６−ジオン（Ｅ）−３−［（６−メチルエルゴレン−Δ
９，１０−８β−イル）メチル］−エチルアクリレート
の代わりに（Ｅ）−３−［（２−チオメチル−６−メチ
ルエルゴレン−Δ９，１０−８β−イル）メチル］−エ
チルアクリレートを用いた以外は実施例１の場合と同様
に操作して、表題化合物を収率２７％で生成した。融点
　１８１〜１８３　℃。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　Ｉ式： 【化１】 （式中、Ｒは水素原子又はＣ１　〜Ｃ４　アルキル基を
   表し；Ｒ１　は水素原子、ハロゲン原子、メチル基、フ
   ェニルチオ基又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
   チオ基を表し；Ｒ２　は水素原子又はメトキシ基を表し
   ；Ｒ３　は水素原子を表すか、あるいはＲ２　及びＲ３
   　はともに化学結合を表し；Ｒ４　は１〜４個の炭素原
   子を有する炭化水素基を表し；Ｒ５　は水素原子、１〜
   ４個の炭素原子を有するアルキル基、又はフェニル基を
   表し；そしてｎは０、１又は２である。）の化合物、又
   は医薬的に許容可能なその塩。
2. 【請求項２】　　Ｒが水素原子又はメチル基である請求
   項１記載の化合物。
3. 【請求項３】　　Ｒ４　がメチル基である請求項１又は
   請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】　　Ｒ１　が水素原子、塩素原子又は臭素
   原子である請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化
   合物。
5. 【請求項５】　　波線により示される結合により８−位
   置に結合する置換基がベータ配置である請求項１ないし
   ４のいずれか一項に記載の化合物。
6. 【請求項６】　　中枢神経系疾患の治療に使用するため
   の請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物。
7. 【請求項７】　　ＩＩ式： 【化２】 （式中、Ｒ、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ４　及びｎは請求項１
   と同様である。）の化合物をＩＩＩ　式： 【化３】 （式中、Ｒ５　は請求項１と同様である。）の化合物と
   反応させ、その結果生じるＩＶ式： 【化４】 （式中、Ｒ、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ５　
   及びｎは上記と同様である。）の化合物を鹸化し、脱カ
   ルボキシル化して、その結果生じるＶ式： 【化５】 （式中、Ｒ、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ５　
   及びｎは上記と同様である。）の化合物を環化してＩ式
   の所望の化合物を生成することから成る請求項１に記載
   のＩ式の化合物の製造方法。
8. 【請求項８】　　Ｖ式： 【化６】 （式中、Ｒ、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ５　
   及びｎは上記と同様である。）の化合物を環化する工程
   から成る請求項１に記載のＩ式の化合物の製造方法。
9. 【請求項９】　　有効量の請求項１に記載のＩ式の化合
   物、及び医薬的に許容可能な希釈剤又は担体を含む医薬
   用組成物。