DK169679B1 - Analogifremgangsmåde til fremstilling af i 4-stillingen substituerede phosphonylacetylproliner eller salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af i 4-stillingen substituerede phosphonylacetylproliner eller salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK169679B1 DK169679B1 DK536081A DK536081A DK169679B1 DK 169679 B1 DK169679 B1 DK 169679B1 DK 536081 A DK536081 A DK 536081A DK 536081 A DK536081 A DK 536081A DK 169679 B1 DK169679 B1 DK 169679B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- proline
- acetyl
- phenylbutyl
- phosphonyl
- dimethyl
- Prior art date
Links
- -1 Phosphonyl Acetyl Prolines Chemical group 0.000 title claims description 193
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 abstract description 23
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 abstract description 23
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 9
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 5
- 150000003148 prolines Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 119
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 108
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 102
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 71
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000047 product Substances 0.000 description 44
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 40
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 39
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 14
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 12
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 11
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KUSYIGBGHPOWEL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl nonaoic acid Chemical compound CCCCCCCC(C)C(O)=O KUSYIGBGHPOWEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 9
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- XRZWVSXEDRYQGC-AXDSSHIGSA-N (2s)-4-cyclohexylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)CC1C1CCCCC1 XRZWVSXEDRYQGC-AXDSSHIGSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 6
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 6
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 6
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 6
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 125000000061 phosphanyl group Chemical group [H]P([H])* 0.000 description 5
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- WYNTWOMMHWJBMR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylnonanoate Chemical compound CCCCCCCC(C)C(=O)OC WYNTWOMMHWJBMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 4
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 4
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 4
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RNXKXUOGQKYKTH-AKGZTFGVSA-N (2s)-4-methoxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1CN[C@H](C(O)=O)C1 RNXKXUOGQKYKTH-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 3
- FQUWMYAXKFGTAM-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCC(C)C(OC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound CCCCCCCC(C)C(OC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O FQUWMYAXKFGTAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JHHOFXBPLJDHOR-AXDSSHIGSA-N (2s)-4-phenylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)CC1C1=CC=CC=C1 JHHOFXBPLJDHOR-AXDSSHIGSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 2
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- QQWYQAQQADNEIC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl [[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)ON=C(C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-benzamidoacetyl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- JPNHKKRLLDYCIZ-KBPBESRZSA-N (2s,4s)-4-benzyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@H]1CC1=CC=CC=C1 JPNHKKRLLDYCIZ-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- KZLPQCNSZCKHAI-WHFBIAKZSA-N (2s,4s)-4-methylsulfanylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CS[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 KZLPQCNSZCKHAI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- PCIUUPKYZVILEM-UWVGGRQHSA-N (2s,4s)-4-phenylsulfanylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]1SC1=CC=CC=C1 PCIUUPKYZVILEM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- FGXHUCIEAODYQA-QMMMGPOBSA-N (8s)-7-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonane-8-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC21SCCS2 FGXHUCIEAODYQA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XZRGEHDTZKPJJW-BVFFRPSBSA-N (8s)-7-[2-[ethoxy(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonane-8-carboxylic acid Chemical compound N1([C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)C(=O)CP(=O)(OCC)CCCCC1=CC=CC=C1 XZRGEHDTZKPJJW-BVFFRPSBSA-N 0.000 description 1
- KOPOPBCJVOTRMB-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)C(C#N)[Si](C)(C)C KOPOPBCJVOTRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRCGAHTZOXPQPR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylnonanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(CC)C(O)=O YRCGAHTZOXPQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZHVZJLDWBIIW-UHFFFAOYSA-N 2-methylnonanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCC(C)C(O)=O UEZHVZJLDWBIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFXAFXVXPMUQCQ-BYPYZUCNSA-N 4-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(=O)CN1 HFXAFXVXPMUQCQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 1
- WDPRGJDUOFMVCO-UHFFFAOYSA-N CCOCCCCCCCCP(=O)CC(O)=O Chemical compound CCOCCCCCCCCP(=O)CC(O)=O WDPRGJDUOFMVCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100161681 Drosophila melanogaster Acer gene Proteins 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 108010045362 Serum Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000005686 Serum Globulins Human genes 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical class C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- UCKORWKZRPKRQE-UHFFFAOYSA-N bromo(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Br)(CC)CC UCKORWKZRPKRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940097633 capoten Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N flumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003028 flumethiazide Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 108010016268 hippuryl-histidyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORHSASAYVIBLY-AKGZTFGVSA-N methyl (2s)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CC(O)CN1 ZORHSASAYVIBLY-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical class C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910001392 phosphorus oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036584 pressor response Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus hexaoxide Chemical compound O1P(O2)OP3OP1OP2O3 VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N trans-4-Hydroxy-L-proline Natural products O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65615—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing a spiro condensed ring system of the formula where at least one of the atoms X or Y is a hetero atom, e.g. S
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
DK 169679 B1
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, i prolinringens 4--stilling substituerede phosphonylacetylproliner med formlen 5 " n
0 H /- I
R^P- CH2 (L) I
°R2 Ί COOR4 10 i hvilken Rj er phenyl-(Ci~C4)-alkyl, R2 og R4 hver er hydrogen, (C3/-C4)-alkyl, arylalkyl eller
X O
15 I II
-CH-O-C-Y, hvor X er hydrogen eller (Ci“C4)-alkyl, og Y er (C1-C4)-alkyl eller phenyl, Rg er hydroxy, (C3-C7)-cycloalkyl, phenyl, arylalkyl eller -Z-Rg, medens R7 er hydrogen, eller R6 20 og R7 tilsammen er -0-(CH2)m-0- eller -S-(CH2)m-S-, R9 er (Ci“C4)-alkyl, phenyl eventuelt substitueret med halogen eller arylalkyl, Z er oxygen eller svovl, og m er 2 eller 3, eller salte deraf.
Disse forbindelser har hypotensiv aktivitet.
25 Osubstituerede phosphonylalkanoylproliner med lignende struktur er kendt fra de tilgængelige danske patentansøgninger nr. 3533/78 og 4455/79. Disse kendte forbindelser har formlen 30 0 R3
R,-P-(CH0) -C-CO-N_L-COOH
1 1 2 n r2 hvori n kan være 1 eller 0, og R^ kan være hydrogen eller 35 alkyl.
Ifølge ansøgning 3533/78 defineres R^ og R2 begge som oxygenholdige funktionelle grupper såsom hydroxy eller alkoxy, og prolinringen er usubstitueret.
O
2 DK 169679 B1
Ifølge ansøgning 4455/79 defineres kun R2~grup-pen som en oxygenholdig funktionel gruppe, medens R^--gruppen defineres som alkyl, phenyl eller phenylakyl. Prolinringen er også her usubstitueret.
5 — For forbindelserne fremstillet ifølge den fo religgende opfindelse består hovedforskellen til den o-venfor omtalte, kendte teknik i tilstedeværelsen af en substituent på prolinringen.
Således som det fremgår af den i det følgende 10 refererede biologiske afprøvning, betinger denne substituering imidlertid en helt uventet, bemærkelsesværdig forøgelse af de pågældende forbindelsers aktivitet.
Forbindelserne med formlen I eller salte deraf er som nævnt hypotensivt aktive. De inhiberer omdannel-15 sen af decapeptidet angiotensin I til angiotensin II og er derfor anvendelige til nedsættelse eller afhjælpning af angiotensin-fremkaldt hypertension. Enzymet renin virker på angiotensinogen, et pseudoglobulin i blodplasma, og producerer angiotensin I. Angiotensin I omdannes af 20 det angiotensin-omdannende enzym (ACE) til angiotensin II. Sidstnævnte er et aktivt pressorstof, som er medvirkende ved flere former for hypertension hos forskellige ' pattedyrearter, f.eks. mennesker. Forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, 25 griber ind i rækkefølgen angiotensinogen—*(renin)-> angiotensin I—> (ACE)-► angiotensin II ved at inhibere det angiotensinomdannende enzym og reducere eller eliminere dannelsen af pressorstoffet angiotensin II. Når der derfor indgives et middel med indhold af en eller flere af 30 forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, lindres angiotensin-afhængig hypertension hos en pattedyreart (f.eks. mennesker), der lider deraf. En enkelt dosis eller fortrinsvis to til fire opdelte daglige doser, beregnet på basis af ca. 0,1- ca. 100 mg pr. kg legemsvægt pr.
35 dag, fortrinsvis ca. 1- ca. 15 mg/kg legemsvægt pr. dag, er passende til nedsættelse af blodtrykket. Stoffet indgives
O
3 DK 169679 B1 fortrinsvis oralt, men det kan også anvendes parenteralt, f.eks. subcutant, intramuskulært, intravenøst eller in-traperitonealt.
Forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggen-5 de opfindelse kan sammensættes med et diureticum til behandling af hypertension. Et kombinationsprodukt, der indbefatter en forbindelse fremstillet ved fremgangsmåden i-følge opfindelsen og et diureticum, kan indgives i en effektiv mængde, der omfatter en samlet daglig dosering på 10 ca. 30- ca. 600 mg, fortrinsvis ca. 30- ca. 330 mg af en af de her omhandlede forbindelser, og ca. 15- ca. 300 mg, fortrinsvis ca. 15- ca. 200 mg af det diuretiske middel, til pattedyrearter, der har behov herfor. Eksempler på sådanne diuretica, der kan anvendes kombineret med et pep-15 tid, som her omhandlet, er thiaziddiuretica, f.eks.
"Chlorthiazide", "Hydrochlorthiazide", "Flumethiazide", "Hydroflumethiazide", "Bendroflumethiazide", "Methyl-chlothiazide", "Trichlormethiazide", "Polythiazide" eller "Benzthiazide" s?,mt "Ethacrynsyre", "Ticrynafen", 20 "Chlorthalidone", "Furosemide", "Musolimine", "Bumeta- nide", "Triamterene", "Amiloride" og "Spironolactone" og salte af sådanne forbindelser.
Forbindelerne med formlen I kan udformes til anvendelse ved reduktion af blodtrykket som præparater så-25 som tabletter, kapsler eller eliksirer til oral indgivelse eller i sterile opløsninger eller suspensioner til parenteral indgivelse. Ca. 10- ca. 500 mg af en forbindelse med formlen I blandes med et fysiologisk acceptabelt bærestof, excipiens, bindemiddel, konserverings-30 middel, stabilisator, smagsstof etc., i en enhedsdoseringsform ifølge vedtaget farmaceutisk praksis. Mængden af aktivt stof i disse præparater eller midler er afpasset således, at der fås en passende dosering inden for det anførte interval.
35 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendomme lig ved, at en prolin med formlen 4 DK 169679 B1 R6 R7 HN-J-COOR.
5 — * i hvilken R4, Rg og R7 er som ovenfor defineret, omsættes med en phosphonyleddikesyre med formlen
O
10 R1“P- CH2-COOH XXI
or2 i hvilken Ri og R2 er som ovenfor defineret, hvorpå man om ønsket på konventionel måde alkylerer de dannede produkter, 15 hvori R2 eller R4 er hydrogen, til dannelse af produkter, i hvilke R2 eller R4 har de i øvrigt angivne betydninger, hvorpå man om ønsket, når mindst én af R2 og R4 er hydrogen, på konventionel måde danner salte deraf med uorganiske eller organiske baser, eller om ønsket omdanner et salt til en 20 fri prolin med formlen (I).
Omsætningen kan ske ved kendte amidbindings-dannende metoder. Således kan omsætningen foretages i nærværelse af et koblingsmiddel, såsom dicylohexylcarbo-diimid, eller syren med formlen III kan aktiveres ved 25 dannelse af dens blandede anhydrid, symmetriske anhydrid, syrehalogenid (fortrinsvis syrechlorid) eller syreester, eller ved anvendelse af Woodward-reagens K, N-ethoxycar-bonyl-2-ethoxy-l,2-dihydroquinolin, N,N'-carbonyldiimid-azol eller lignende. En oversigt over disse metoder fin-30 des i Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), bd.
XV, 2. del, side 1 ff (19/4).
Forbindelser med formlen I, hvor R2 er hydrogen, kan alternativt fås ved at behandle en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor R2 er alkyl, med en halogensilan såsom 35 bromtrimethylsilan, og derefter vand, eller ved katalytisk hydrogenering af en tilsvarende forbindelse med formlen I, 5 DK 169679 B1 hvor R2 er arylalkyl, f. eks. ved brug af palladium-på-trækul.
Forbindelser med formlen I, hvor R4 er hydrogen, kan fås ved basisk hydrolyse af en ester med formlen I, idet en ester-gruppe, der let kan fjernes, (såsom tert.-5 butyl)Γ behandles med trifluoreddikesyre og anisol til opnåelse af carboxylsyrer med formlen I.
Phosphonyl-eddikesyrederivater med formlen III kan fremstilles ved kendte metoder, jfr. f.eks. US patentskrift nr. 4.168.267.
10 Prolinesterne med formlen II er kendte eller kan let fremstilles ved hjælp af kendt esterificerings-teknik, der illustreres i eksemplerne. Forskellige substituerede proliner er omtalt af Manger m.fl. i Chem.
Rev., 66:47 (1966). Ondetti m.fl. omtaler forskellige 15 alkyl-, halogen-, ether- og thioether-substituerede proliner i US patentskrift nr. 4.105.776 og GB offentliggørelsesskrift nr. 2.028.327.
De 4-substituerede prolin-udgangsmaterialer, hvor substituenten R6 er cycloalkyl, phenyl eller arylalkyl, kan 20 fremstilles ved at omsætte et 4-ketoprolin med formlen IX
0
II
25 @-cVo-ai_XcooE
(L) eller en ester deraf med en opløsning af et Grignard-rea-gens
20 Rg-Mg-halogen XI
eller lithiumreagens
R^-Li XII
6 hvilket giver en forbindelse med formlen 35
O
6 DK 169679 B1
/TV ° O XIIX
5 -- ^J^-CH2-0-C—N--L-COOH
eller en ester deraf. Denne forbindelse kan behandles med et dehydratiseringsmiddel såsom p-toluensulfonsyre, svovl-10 syre, kaliumbisulfat eller trifluoreddikesyre, hvilket giver et 3,4-dehydro-4-substitueret prolin med formlen
A
/-\ ?\ I i xiv 15 (QyCE2-0-C^Vi—^-COOEf eller ester deraf. Fjernelse af den N-benzyloxycarbonyi-be-skyttende gruppe og hydrogenering af den fremkomne forbindelse giver de ønskede 4-subs ti tuerede prolinderi vater. Den 20 substituerede prolin, hvor R^ er cyclohexyl, kan også fremstilles ved yderligere hydrogenering af 4-phenylprolinfor-bindelsen.
I overensstemmelse med den ovenfor angivne definition af fremgangsmåden ifølge opfindelsens fakulta-25 tive trin kan 2-carboxylgruppen i en prolin med formlen I beskyttes, f.eks. ved omdannelse til et aminsalt.
Esterificering af et produkt med formlen I, hvori R4 er hydrogen, sker ved kendte metoder.
Fremstilling af de her omhandlede forbindelser, hvor 30 X 0
I W
R2 er alkyl eller -CH-O-C-Y, og R^ er hydrogen, sker ud fra 35
O
7 DK 169679 B1 den tilsvarende forbindelse med formlen III, idet de omhandlede phosphonylacetyl-4-subst. proliner fremstilles ud fra de tilsvarende phosphonylacetyl-4-azidoproliner, og phospho-nylacetyl-4-azidoprolinerne kan fremstilles ud fra de 5 tilsvarende phosphonylacetyl-4-hydroxyproliner.
Forbindelser med formlen I, hvor et af symbolerne 0 n I?2 og er -CI^-O-C-C(CHg)^ (dvs. pivalpyloxymethyl), og det andet er hydrogen, er foretrukne.
10 Forbindelser med formlen I, hvor mindst et af symbolerne R2 og R^ er hydrogen, danner basiske salte med forskellige uorganiske og organiske baser, hvilke salte også kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Sådanne salte indbefatter ammoniumsalte, alka-15 limétalsalte såsom lithium-, natrium- og kaliumsalte (der er foretrukne), jordalkalimetalsalte såsom calcium-og magnesiumsalte, salte med organiske baser, f.eks. di-cyclohexylaminsalt, benzathin, N-methyl-D-glucamin-, hy-drabaminsalte, salte med aminosyrer såsom arginin og ly-20 sin. De ikke-toksiske, fysiologisk acceptable salte foretrækkes, selv om også andre salte er anvendelige, f.eks. ved isolering og rensning af produktet. Saltene dannes ved hjælp af gængs teknik.
I overensstemmelse med det allerede anførte er 25 det hensigtsmæssigt, at den ene af R2 eller R^ er hydrogen, og den anden har delstrukturen X 0 I ti -CH-O-C-Y-, 30 hvor X og Y er som defineret i det foregående.
Endvidere er det hensigtsmæssigt, at R^ er phenylbutyl, og det er ligeledes hensigtsmæssigt, at
Rg er phenyl eller cyclohexyl, medens R^ er hydrogen, eller at R^ og R^ er tilsammen -SCI^CI^S-.
35
O
8 DK 169679 B1
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil i det følgende blive nærmere forklaret ved hjælp af eksempler.
Eksempel 1 5 (S) -7 - [ [Ethoxy (4-phenylbutyl) phospnonyl] acetyl] -l,4-dithia-7- -azaspiro L4,4]nonan-8-carboxylsyre-methylester 2,42 g [ethoxy (4-phenylbutyl) phosphony 1] eddikesyre, 25 ml acetonitril og lf32 g carbonyldiimidazol omrøres under argon ved 0°C i en time. Der tilsættes 1,48 g 4,4-ethylendi-10 thioprolin-methylester til blandingen, som derefter omrøres ved stuetemperatur i ca. 16 timer. Opløsningsmidlet afdampes, hvilket efterlader en olie, der fortyndes med 100 ml ethylace-tat, vaskes med 5%'s kaliumbisulfat, vaskes med mættet natrium-bicarbonat og filtreres gennem vandfrit natriumsulfat. Op-15 løsningsmidlet afdampes, hvilket giver 3,44 g af den i overskriften nævnte forbindelse som en olie.
Eksempel 2 20 (S) -7- [Hydroxy (4-phenylbutyl) phosphonyl] acetyl] -1,4-dithia- -7-azaspiro [ 4,4] nonan-8-carboxylsyre-methylester 3,44 g (S) -7- [ethoxy (4-pnenylbutyl) phosphonylJ acetyl]-l,4-dithia-7-azaspiro[ 4,4] nonan-8-carboxylsyre-methylester og 15 ml tør dichlormethan tilsættes til en kolbe under ar-25 gonatmosfære. Ved hjælp af en gastæt sprøjte tilsættes der 1,5 ml bromtrimethylsilan til kolben, og der omrøres i ca.
16 timer ved stuetemperatur. Der tilsættes 50 ml ethylacetat og 10 ml vand til kolben og omrøres i 30 minutter. Blandingen fortyndes med ether og overføres til en skilletragt. Det 30 organiske lag ekstraheres med 2 25 ml-portioner mættet natri-umbicarbonat, og ekstrakten syrnes til pH 1,0 til udfældning af et produkt, der ekstraheres i ethylacetat._ Ethyiacetateks-trakten vaskes med saltvandsopløsning, køres gennem natriumsulfat for at tørre, og opløsningsmidlet afdampes, hvilket ef- 35 terlader 2,99 g af den i overskriften nævnte forbindelse som 25 o en olie. La] D =19,8 (methanol).
O
9 DK 169679 B1
Eksempel 3 (S) -7- [ [Hydroxy(4-phenyIbutyl)phosphonyl] acetylJ-l,4-dithia-7--azaspiro[4,4]nonan-8-carboxylsyre 2,99 g (S) -7-[hydroxy(4-phenylPutyl)phosphonyl]ace-5 tyl]—1,4-dithia-7-azaspi.ro [4,4] nonan-8-carboxylsyre-methy lester og 15 ml IN natriumhydroxid omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen ekstraheres med 50 ml ether, og den vandige fase syrnes med koncentreret saltsyre til pH 1,0. Et fast stof udfældes fra opløsningen sammen med 10 en olie. Denne ekstraheres i ethylacetat, ledes gennem natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes, hvilket som udbytte giver 2,74 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 105,5-107°C.
15 Eksempel 4 (S) -/- [Hydroxy (4-phenyibutyl) phosphonylj acetyl]-l,4-dithia-7--azaspiro [4,4] nonan-8-carboxy lsyre-di lithiums alt 2,74 g (S)-7-[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphonyl]acetyl] -1,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8-carboxylsyre (frem-20 stillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen) i 10,6 ml IN lithiumhydroxid ledes gennem en kolonne på 80 ml ion-bytterharpiks (AF50WX8(Li+)). De fraktioner, der indeholder produkt, filtreres gennem et millipore-filter, og det meste af opløsningsmidlet afdampes. Eluatet lyophiliseres, 25 hvilket giver 2,53 g af den i overskriften nævnte forbindelse som et pulver. Produktet indeholder 2 mol vand og har en optisk rotation [a]D = -13,2° (C = 13,5 mg/ml, methanol) , smeltepunkt 222-225°C efter lyophilisering.
30
Eksempel 5 (S) -4-Hydroxy-l- [ [ethoxy (4-phenylbutyl) phosphonyl] acetyl] -L- -prolin-methylester
En blanding af 1,71 g [ethoxy(4-phenylbutyl)phospho-35 ny 1]eddikesyre, acetonitril og 0,97 g carbonyldiimidazol omrø res under argon ved 0°C i en time. 0,006 mol (S)-4-hydroxypro- 10 DK 169679 B1 o lin-methylester suspenderes i acetonitril, tilsættes til blandingen og omrøres ved stuetemperatur i y0 minutter. Opløsningsmidlet afdampes, og den fremkomne olie tages op i ethyl-acetat, vaskes med 5% kaliumbisulfat, vaskes med mættet natri-5 umbicarbonat, vaskes med saltvandsopløsning, tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes, hvilket efterlader 2,23 g af den i overskriften nævnte forbindelse som en olie.
10 Eksempel 6 (R) -1- L [Ethoxy (2-phenylethyl) phosphonyl] acetyl] -*4-hydroxy-L- -prolin-methylester 1,27 g [ethoxy(2-phenylethyl)phosphonylJeddikesyre og 0,8 g carbonyldiimidazol omrøres i 25 ml acetonitril ved 15 0°C i en time. 1,0 g trans-4-hydroxy-L-prolin-methylester- hydrochlorid rystes med 0,76 ml triethylamin i 10 ml acetonitril og filtreres direkte i reaktionsblandingen. Efter henstand under nitrogen i 6 dage ved stuetemperatur tages blandingen op i 500 ml ethylacetat og 10 ml 5%'s natriumbisulfat.
20 Det organiske lag vaskes med 10 ml saltV.andsopløsning efterfulgt af mættet natriumbicarbonat, en yderligere gang saltvandsopløsning og tørres derefter over natriumsulfat og ind- 25 Eksempel 7 (S) -7-L[Hydroxy(2-phenylethyl)phosphonyl]acetyl]-1,4-dioxa-7- -azaspiro [4,4] nonan-8-carboxylsyre-ammoni aksalt A) (S)-7-[ [Benzyloxy(2-phenylethyl)phosphonyl] acetyl] -1,4--dioxa-7-azaspiro [4,4] nonan- 8-carboxylsyre-2-hydroxyethyl-30 ester 2,04 g carbonyldiimidazol tilsættes til en afjcølet (0°C) opløsning af 4,0 g benzyloxy (2-phenylethyl)phosphonyl-eddikesyre i 50 ml acetonitril, og· blandingen omrøres i en time. En opløsning af l,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-8-carb-35 oxylsyre-2-hydroxyethylester tilsættes, og der omrøres en ti me ved 0°C i ca. 16 timer ved stuetemperatur. Blandingen tages op i ether, vaskes med 5% kaliumbisulfat, derefter med
O
11 DK 169679 B1 saltvandsopløsning, mættet natriumbicarbonat og to yderligere gange med saltvandsopløsning og tørres derefter over natriumsulfat og inddampes, hvilket giver 5,6 g af en olie. Olien lynchromatograferes på silicagel elueret med ethylacetat og 5 ethylacetat/methanol (9:1), hvilket som udbytte giver 3,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse som en olie.
B) (S)-7-[[Hydroxy(2-phenylethypTphosphonyl3acetyl]-1,4-dioxa--7-azaspiro[4,4j nonan-8-carboxylsyre-ammoniaksalt 3,3 g (S)-7-[[benzyloxy(2-phenylethyl)phosphonyl]-10 acetylj-1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-8-carboxylsyre-2-hy-droxyethylester opløses i 50 ml methanol, og 0,54 g lithium-hydroxid-monohydrat opløst i en smule vand tilsættes. Blandingen omrøres i en time ved stuetemperatur og hydrogeneres over 1 g 10% palladium-på-trækul ved 1 atm. i 3 timer. Blan-15 dingen filtreres gennem "Celite'^P filtratet inddampes til tørhed, og remanensen opløses i vand, der filtreres gennem et "Millipore'®filter og lyophiliseres, hvilket som udbytte giver 2,84 g materiale. Chromatografi af dette materiale på 150 ml "Sephadex'MoH-form, pH 7,4) elueret med en gradueret puffer 20 (0,005 til 0,5 molær ammoniumbicarbonat). Fraktioner, der er rene (elektrophorese), forenes, inddampes og lyophiliseres ud fra vand (to gange), hvilket som udbytte giver 1,1 g af den i overskriften nævnte forbindelse med en optisk rotation [alD = -25,9° (C = 1, vand).
25
Eksempel 8 1-[[Hydroxy(4-phenylbutyl)phosphonyl]acetyl]-L-prolin-(2,2-di- methyl-l-oxopropoxy)-methylester 30 51,2 g hydroxy(4-phenylbutyl)phosphonyieddikesyre suspenderes i 300 ml dichlormethan og 1 ml dimethylformamid i en 1000 ml trehalset kolbe med magnetisk omrøring, termometer og kondensator. Blandingen afkøles til 5°C med isbad, og der tilsættes 16,1 ml thionylchlorid. Badet fjernes, og blandin- gen omrøres ved stuetemperatur i 45 minutter. Der monteres 35
O
12 DK 169679 B1 en varmekappe, og blandingen tilbagesvales i 75 minutter.
En stadig udvikling af gas fortsætter, indtil afslutningen af tilbagesvalingsperioden, hvor den ophører. Kolben afkøles til 5°C, og der tilsættes en opløsning af 86,0 g prolinpivaloyl-5 oxymethylestertosylat i 300 ml dichlormethan (der i forvejen er tørret med lo g molekylesigter) Der tilsættes 85 ml tri-ethylamin, hvilket bevirker en stigning af temperaturen til 25°C. Blandingen omrøres i ca. 16 timer og vaskes derefter med tre 100 ml portioner IN HC1, derefter saltvandsopløsning 10 og inddampes til en remanens på 106,6 g. Remanensen opløses i 400 ml acetone og tilsættes dråbevis gennem en nål til 2000 ml vand indeholdende podekrystal og omrøres kraftigt i en 5000 ml kolbe. Produktet udfældes som et pulver, der filtreres straks og tørres, først i vakuume (1 mm, tørisfælde), der-15 efter over silicagel, hvilket som udbytte giver 86,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 63-66°C.
Analyse:
Beregnet for C23H35N0^P.H20: C 56,90, H 7,47, N 2,89, P 6,38.
20 Fundet: C 57,02, H 7,35, N 2,94, P 6,40.
1-Adamantanaminsalt (1:1), smeltepunkt 125-128°C.
Eksempel 9 25 (S)-7-[[Ethoxy(4-phenylbutyl)phosph^nyl]acetyl]-1,4-dithia-7-- azaspiro [4,4] nonan- 8- carboxylsyre- (2,2-dimethy 1- 1-oxopropoxy) - -me thylester A) \S) -7- l (1,1-Dime thy le ihoxy) carbonyl] -1,4-dithia-7-azaspiro- - L4,4]nonan-8-carboxylsyre- (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)me-30 thylester (udgangsmateriale)
Til en blanding af 7,0 g l,4-dithia-7-azaspiro[4,4]- nonan-8-carboxylsyre-hydrochlorid, 17,4 ml vand og 12,1 ml tri- ethylåmin under argon ved stuetemperatur sættes en opløsning af 7,8 g 2-it-outoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril i 35 17,4 ml dioxan. Efter 3 timers forløb fortyndes reaktionsblandingen med vand og vaskes to gange med ether. Den vandige
O
13 DK 169679 B1 del symes med koncentreret saltsyre, og den fremkomne olie ekstraheres i ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskes med vand og saltvand, tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes, hvilket som udbytte giver en olie. Olien krystalli- 5 serer ved henstand, hvilket som udbytte giver 8,9 g materiale.
Ovennævnte materiale opløses i dimethylformamid, behandles med 3,7 g (5,2 ml) chlormethylpivalat, og den fremkomne blanding omrøres ved stuetemperatur i 16 timer under argon. Reaktionsblandingen opdeles mellem vand og 10 ethylacetat, og den organiske fase vaskes med mættet na-triumbicarbonat, vand, saltvandsopløsning og tørres (MgSO^). Opløsningsm idlet afdampes, hvorved der fås 10,3 g olie. Det rå produkt chromatograferes på 200 g silica, idet der elueres med hexan/ether (3:1), hvilket som 15 udbytte giver 8,55 g af den i overskriften nævnte forbindelse som et krystallinsk fast stof, der smelter ved 79,5-81°C.
Produktet tritureres med kold ligroin, filtreres derefter, hvorved man opnår det rene produkt.
20 Analyse: Beregnet for C^gHigNOgS2: C 51,53, H 6,97, N 3,34, S 15,28 Fundet: C 51,34, H 6,90, N 3,32, S 14,87.
25 b) (S) -7- [ [Ethoxy (4-phenylbutyl) phosphonyl] acetyl] -1,4-dithia--7-azaspiro[4,4]nonan-8-carboxylsyre-(2,2-dimethyl-l-oxo-propoxy)-methylester
En blanding af 1,7 g [ethoxy(4-phenylbutyl)phosphonyl] eddikesyre, acetonitril og 0,96 g carbonyldiimidazol om-30 røres under argon ved 0°C i en time. 2,5 g (S)-7-[(1,1-dime-thylethoxy) carbonyl]-1,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8-carb-oxylsyre- (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy) -methylester behandles med trifluoreddikesyre (ca. 2 ml) og omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Trifluoreddikesyren fjernes i vakuum, re-35 manensen tages op i acetonitril og tilsættes dråbevis til ovenstående blanding i løbet af 20 minutter ved stuetemperatur.
O
14 DK 169679 B1
Efter yderligere 2,5 timer afdampes acetonitrilen, og den fremkomne olie opdeles mellem ethylacetat og vand. Lagene adskilles, og den organiske del vaskes med 5% kaliumsulfat, mættet natriumbicarbonat, saltvandsopløsning, tørres (MgSO^) og ind-5 dampes. Remanensen på 3,4 g chromatograferes på 120 g silica, idet der elueres med ethylacetat/dichlormethan (1:1) , hvilket som udbytte giver 2,7 g af den i overskriften nævnte forbindelse som et glas.
10 Eksempel 10 (S)-7-[[Hydroxy(4-phenylbutyl)phosphonyl]acetyl]-1,4-dithia-7--azaspiro[4,4] nonan-8-carboxylsyre-(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)- -methy lester 2,7 g (S) -7- [ethoxy (4-phenylbutyl) phosphonyl] acetyl]-15 -1,4-dithia-7-azaspiro [4,4] nonan-8-carboxylsyre-(2,2-dimethyl- -1-oxopropoxy)-methy les ter i dichlormethan (tørret over aluminiumoxid) behandles med 1,2 ml bromtriraethylsilan via sprøjte, og reaktionsblandingen omrøres i 16 timer under argon. Opløsningsmidlet og overskydende bromtrimethylsilan afdampes i va-20 kuum, og remanensen tages op i ethylacetat og vand og omrøres i 15 minutter. Lagene adskilles, og ethylacetaten vaskes med 5% kaliumsulfat, vand, s alt vands opløsning, tørres (MgSO^) og inddampes. De 2,3 g råprodukt chromatograferes på 75 g silica, idet der elueres med dichlormethan/methanol/eddikesyre 25 (19:0,5:0,5). Efter afdampning af opløsningsmidlet bliver der 25 1,9 g produkt tilbage som et glas, [α] D =30,7 (c = 1, ch3oh).
Eksempel 11 30 (S)-7-[[Hydroxy(4-phenylbutyl)phosphonyl]acetyl]-1,4-dithia- -7-azaspiro [4,4] nonan-8-carboxylsyre- (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) -methy les ter-lithiumsalt 1,82 g (S) -7- [ [hydroxy (4-phenylbuty 1J"phosphony 1 ] -acetyl] -1,4-dithia-7-azaspiro [4,4] ncman-8-carboxylsyre- (2,2-35 -dimethyl-l-oxopropoxy)-methylester, fremstillet ved den her omhandlede fremgangsmåde, opløses i 75% vand/acetone og be-
O
15 DK 169679 B1 -dimethyl-l-oxopropoxy) -methylester opløses i 75% vand/aceto-ne og behandles med 0,1208 g lithiumcarbonat. Der tilsættes yderligere vand, og efter 15 minutters forløb afdampes opløsningsmidlet. Den fremkomne gel opløses i vand og filtreres.
5 Filtratet passeres gennem et Millipore-filter og lyophiliseres, hvorved fås 1,54 g hygroskopisk faststof, [a] D = -27,40 (c = 1, CH-OH).
J - +
Analyse: Beregnet for C25H3 5^-782? Li .1,5 mol E^O: C 50,83, N 2,37, H 6,48, S 10,86, P 5,2.
10 Fundet: C 51,07, N 2,36, H 6,19, S 10,80, P 5,5.
Eksempel 12 !-[[[(2,2-Dimethyl-l-oxopropoxy)methoxy] (4-phenylbutyl)phospho-nyl] acetyl] -L-prolin-benzy lester 15 1,9 ml triethylamin og 2,0 ml chlormethyl tilsættes til en opløsning af 3,0 g [[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphonyl]-acetyl]-L-prolin-benzy les ter i dimethylformamid under argonatmosfære, og den fremkomne blanding omrøres ved stuetemperatur i 6 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med ethylacetat, 20 vaskes med vand, saltvandsopløsning, tørres (MgSO^) og inddam pes. De 3,7 g råprodukt chromatograferes på 80 g silica, idet der elueres med ethylacetat/dichlorméthan, hvilket giver 2,96 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
25 Eksempel 13 1- [ [ [ (2,2-Dimethyl-l-oxopropoxy) methoxy] (4-phenylbutyl) phospho- nylj acetyl]-L-prolin
Til en opløsning af 2,6 g 1-l[[2,2-dimethyl-l-oxo- propoxy)methoxy] (4-phenylbutyl) phospho.nyl] acetyl]-L-prolin-30 -benzylester tilsættes 250 mg 10% palladium-på-trækul, og den fremkomne blanding rystes i et Parr-hydrogeneringsapparat i 2,5 timer. Katalysatoren filtreres gennem_et Celite-lag, og methanoleni afdampes fra filtratet. De 2,0 g” råprodukt chromatograferes på 50 g silica, idet der elueres med dichlorme-35 than/eddikesyre/methanol (19:0,5:0,5). Opløsningsmidlet afdampes, og tiloversbleven eddikesyre afazeotroperes med to-
O
16 DK 169679 B1 luen, hvilket som udbytte giver 1,91 g af den i overskriften nævnte forbindelse som et glas.
Eksempel 14 5 1- [ L [ (2,2-Dimethyl-l-oxopropoxy) methoxyj (4-phenylbutyl) phos-phonylj acetyl]-L-prolin-lithiumsalt 1,067 g 1- [ [ [ (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methoxyj (4--phenylbutyl)phosphonyl]acetyl]-L-prolin, fremstillet ved den her omhandlede fremgangsmåde, opløses i 50% aceto--phenylbutyl)phosphinyl] acetyl]-L-prolin opløses i 50% aceto-ne/vand. 0,083 g lithiumcarbonat tilsættes til en omrørt opløsning. Efter 30 minutters forløb fjernes acetone og vand i vakuum, hvilket efterlader en klar olie. Olien opløses i vand, føres gennem et Millipore-filter og lyophiliseres, hvilket som 15 udbytte giver 1,0 g af et fast. stof i granulatform.
Analyse: Beregnet for C23HggNO.jP Li+.l mol ^0: C 56,28, N 2,80, H 7,19, P 6,2.
Fundet: C 56,21, N 2,85, H 7,18, P 6,3.
20
Eksempel 15 (S) -1- [ [Ethoxy (4-phenylbutyl) phosphonyl] acetyl]-4- (4-fluorphen- oxy)-L-prolin 2,53 g [ethoxy (4-phenylbutyl) phospho.nyl] eddikesyre opløses i 30 ml acetonitril og afkøles til 0°C i isbad. Der 25 tilsættes 1,58 g carbonyldiimidazol under argon, og den fremkomne blanding omrøres i en time ved 0°C. En anden opløsning af 2,0 g 4-(4-fluorphenoxy)-L-prolin fremstilles i 20 ml tør acetonitril, der tilsættes 1,81 g bis-(trimethylsilyl) acetamid, og blandingen omrøres under argon i ca. 1 time. Den anden opløsning tilsættes til den første, og blandingen omrøres i ca.
16 timer ved stuetemperatur. Inddampning af blandingen i vakuum giver som udbytte et olieagtigt halvfast· stof, der tages op i 200 ml dichlormethan, vaskes med 5% kaliumbisulfat, mættet natriumbicarbonat, mættet natriumchlorid, og dichlor-35 methanopløsningen tørres over vandfrit magnesiumsulfat. De
O
17 DK 169679 B1 3,73 g materiale lynchromatograferes (20% eddikesyre/benzen), hvilket som udbytte giver 1,36 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
5 ~ Eksempel 16 (S)-4- (4-Fluorphenoxy)-l- [ [hydroxy.(4-phenylbutyl) phosphonyl]- -acetyl]-L-prolin 0,380 g (S)-4-(4-fluorphenoxy)-l-[[ethoxy-(4-phenyl-butyDphosphonyl] acetyl] -L-prolin og 10 ml tør dichlormethan 10 tilsættes til en kolbe under argonatmosfære ved stuetemperatur. Derefter tilsættes 0,157 g bis-(triinethylsilyl) acetamid, og blandingen omrøres i en halv time. Der tilsættes 0,112 ml bromtrimethylsilan til blandingen, der omrøres i ca. 16 timer ved stuetemperatur. Nogle få dråber vand tilsættes til reak-15 tionsblandingen, og omrøringen fortsættes i yderligere en halv time. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, hvilket som udbytte giver 0,372 g faststof. Dette materiale tages op i 15 ml mættet natriumbicarbonat og vaskes med to 30-ml-portioner ether; det fremkomne syrnes til pH 2,0 med koncentreret saltsyre.
20 Blandingen ekstraheres med tre 25-ml-portioner ethylacetat. Ethylacetatekstrakterne forenes og vaskes med 50 ml mættet saltavndsopløsning og tørres over vandfrit MgSO^, og opløsningsmidlet fjernes derefter, hvilket efterlader 0,110 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
25
Eksempel 17 (S)-4-(4-Fluorphenoxy)-1-[[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphonyl]- acetyl]-L-prolin-dilithiumsalt 0,1 g (S)-4-(4-fluorphenoxy)-l-[[hydroxy(4-phenylbu- 30 tyl)phosphonyl]acetyl]-L-prolin fremstillet ved den her omhandlede fremgangsmåde, i 0,37 ml 1,0 N lithiumhydroxid tyl)phosphonyl] acetyl]-L-prolin i 0,37 ml 1,-ON lithiumhydroxid føres gennem en kolonne af 20 ml ionbytterharpiks (Li ). De fraktioner, der indeholder produkt, føres gennem et Millipore-35 -filter, og det meste af opløsningsmidlet afdampes i vakuum.
O
18 DK 169679 B1
Eluatet lyophiliseres og opvarmes derefter i 24 timer under vakuum ved 100°C, hvilket som udbytte giver 0,017 g af den i overskriften nævnte forbindelse som et dihydrat, smeltepunkt >250°C.
5 Analyse: Beregnet for C23H25NFP06Li2*2H20i C 54,02, H 4,97, N 2,74, F 3,72, P 6,06.
Fundet: C 53,91, H 5,06, N 2,72, F 3,73, P 6,30.
Eksempel. 18 -10 cis-1- [ [Ethoxy (4-phenylbutyl) phosphonyl] acetyl] -4- (phenyMe thyl) -L-prolin-(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)-methylester A) (cis)-I-j(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-4-(phenylmethyl)--L-prolin
Til en opløsning af 3 g cis-4-benzyl-L-prolin-hydro- 15 chlorid og 5 g triethylamin i 10 ml vand tilsættes en opløs-.....
ning af 3,5 g 2-(tert.-butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylaceto-nitril i 10 ml dioxan. Blandingen omrøres ved omgivelsernes temperatur i 4 timer. Efter tilsætning af 30 ml vand og vask med ether symes blandingen til pH 3-4 med 10% citronsyre. 0-20 lien, der fraskilles, ekstraheres i ethylacetat, vaskes med saltvandsopløsning og tørres (MgS04). Efter inddampning i vakuum størker remanensen, der vejer 3,7 g, ved stuetemperatur, smeltepunkt 145-149°C (sønderdeling).
B) (cis)-1-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-4-(phenylmethyl)-L- 25 -prolin- (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)-methy les ter
Til en opløsning af 3,4 g (cis)-l-[(1,1-dimethyl-ethoxy)carbonyl]-4-(phenylmethyl)-L-prolin i 3,0 ml tør dime-thylformamid tilsættes 1,5 g fast kaliumfluorid efterfulgt af 2,0 g chlormethylpivalat. Efter omrøring i 16 timer ved om-30 giveIsernes temperatur, fortyndes blandingen med 100 ml vand og ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatopløsningen vaskes med 5% natriumbicarbonat, vand, saltvandsopløsning og tørres (MgSO^). Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, hvilket giver en olieremanens på 5 g. Olien chromatograferes på 120 g silica-35 gel, idet der elueres med ether/hexan (1:3), hvilket giver 4,4 g af produktet som en olie, der størkner ved henstand, smeltepunkt 60-62°C.
O
19 DK 169679 B1 C) (cis)-1-[[Ethoxy(4-phenylbutyl)phosphanyl]acetyl]-4-(phe-nylmethyl)-L-prolin-(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)-methyl-ester
En blanding af 4,0 g (cis)-l-[(1,1-dimethylethoxy)-5 carbonyl]-4-(phenyIraethyl)-L-prolin-(2,2-dimethy1-1-oxopro- poxy)-methylester og 10 ml trifluoreddikesyre omrøres ved forenet temperatur under argon i 45 minutter. Blandingen inddampes i vakuum ved omgivelsernes temperatur, og remanensen opløses i 40 ml acetonitril. En anden opløsning fremstilles 10 af 2,7 g [ethoxy(4-phenylbutyl)phosphonyl]eddikesyre i 20 ml acetonitril. Opløsningen afkøles til 0°C, behandles med 1,5 g carbonyldiimidazol og omrøres i en time. Der tilsættes 1,0 g triethylamin, og det kolde bad fjernes. Den første opløsning tilsættes dråbevis til den anden, og blandingen omrøres 15 ved stuetemperatur i 16 timer og inddampes i vakuum. Remanen-sen opløses i 200 ml ethylacetat, vaskes med 5% kaliumsyresul-fat, mættet natriumbicarbonat, saltvandsopløsning og tørres (MgSO^) . Opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Olieremanensen, der vejer 5,6 g, chromatograferes på 200 g silicagel, idet der 2o elueres med dichlormethan/acetone (1:1), hvilket giver 4,6 g af produktet.
Eksempel 19 (cis)-l-[[Hydroxy(4-phenylbutyl)phosphonyl] acetyl]-4-(phenyl-25 methyl)-L-prolin-(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)-methylester
Til en opløsning af 4,5 g (cis)-1-[[ethoxy(4-pheny1-butyl)phosphonyl]acetyl]-4-(phenylmethy1)-L-prolin-(2,2-dime-thul-l-oxopropoxy) -methylester i 50 ml dichlormethan tilsættes 2 g bromtrimethylsilan. Blandingen omrøres ved omgivelsernes 30 temperatur i 16 timer. Efter inddampning i vakuum behandles remanensen med 25 ml vand og ekstraheres i 350 ml dichlormethan, vaskes med saltvandsopløsning og tørres (MgSO^). Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, hvilket giver 4,2 g af et glaslignende fast stof. Remanensen chromatograferes på 220 g sili-35 cagel, idet der elueres med dichlormethan/methanol/eddikesyre (19:1:1), hvilket giver 2,7 g af produktet.
0 20 DK 169679 B1
Eksempel 20 (cis) -1- [ [Hydroxy(4-phenylbutyl)phosphonyl] acetylj -4- (phenyl-methyl) -L-prolin- (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) -methylester-li- -thiumsalt 5 Til en opløsning af (cis-1-[[hydroxy(4-phenylbutyl)- phosphonylj acetyl] -4- (phenylmethyl) -L-prolin- (2,2-dimethyl-l--oxopropoxy)-methylester, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, i 80 ml acetone/vand sættes 0,0023 mol fast lithiumcarbonat. Blandingen omrøres ved omgivelser-10 nes temperatur; efterhånden som det faste stof gradvis opløses, iagttages fraskillelse af noget orange polymert materiale, plus spor af faststof i suspension. Blandingen filtreres efter 2 timers forløb, og filtratet inddampes i vakuum ved omgivelsernes temperatur. Remanensen behandles med 200 15 ml dobbelt-des ti lieret vand og ekstraheres med ether. Der fås en emulsion, der fraskilles med vanskelighed. Det vandige lag filtreres på Millipore-filter og lyophiliseres, hvilket giver 1,0 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
Analyse: Beregnet for CgøH^gNO^P.Li.S H^O: 20 C 58,32, H 6,36, N 2,26, P 5,01.
Fundet: C 58,15, H 6,38, N 2,26, P 4,88-
Eksempel 21 1- [ [ (Ethoxy) octylphosphonyl] acetylj -L-prolin- (2,2-dimethy 1-1- 55 -oxopropoxy)-methylester 3,2 g 1-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-prolin-(2,2- -dimethyl-l-oxopropoxy)-methylester og 1,72 g p-toluensulfon- syre-monohydrat i ca. 50 ml ethylacetat behandles med 300 mg 10% palladium-på-trækul og rystes på et Parr-hydrogenerings-30 2 apparat ved 2,1 kg/cm i en time. Reaktionsblandingen filtreres gennem et Celite-lag og inddampes til et lille volumen. Remanensen fortyndes med ether og podes. De fremkomne hvide krystaller filtreres og vaskes fire gange med "ether.
En blanding af 2,2 g [(ethoxy)octylphosphinyl]eddi-35 kesyre, 1,4 g carbonyldiimidazol og acetonitril omrøres under
O
21 DK 169679 B1 argon ved 0°C i en time. Der tilsættes det ovennævnte p-to-luensulfonsyresalt i ca. 20 ml acetonitril dråbevis i løbet af et tidsrum på 45 minutter ved stuetemperatur. Efter 60 timers forløb afdampes acetonitrilen, og den fremkomne opslæmning 5 fortyndes med ethylacetat og vand. Lagene fraskilles, og ethylacetatdelen vaskes med 5% kaliumbisulfat, mættet natri-umbicarbonat, saltvands op løsning og tørres (MgSC>4). Opløsningsmidlet af dampes, hvilket efterlader 3,2 g af den i overskriften nævnte forbindelse som en olie.
10
Eksempel 22 1- L (Hydroxyoctylphosphonyl) acetyl] -L-prolin-(2,2-dimethy1-1--oxopropoxy)-methylester 1,5 ml bromtrimethylsilan tilsættes til en kolbe in-15 deholdende 3,2 g 1-[(ethoxyoctylphosphonyl)acetyl]-L-prolin-·- (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)-methylester og tør dichlormethan under argon ved stuetemperatur. Efter 16 timers forløb af-dampes overskydende bromtrimethylsilan og opløsningsmiddel i vakuum. Den fremkomne olie fortyndes med ethylacetat og vand. 20 Efter omrøring i 5 minutter adskilles lagene. Ethylacetatla-get vaskes med mættet natriumbicarbonat, 5% kaliumsulfat, saltvandopløsning og tørres (MgSO^). Opløsningsmidlet afdampes, hvilket efterlader 3,0 g olie. Olien chromatograferes på 120 g silica, idet der elueres med dichlormethan/methanol/eddike-25 syre (6:1:1)., Opløsningsmidlet afdampes, og den tilbageblevne eddikesyre azeotroperes med toluen, hvilket efterlader 1,7 g af den i overskriften nævnte forbindelse som en olie.
Eksempel 23 30 1- L (Hydroxyoctylphosphonyl) acetyl]-L-prolin- (2,2-dimethy1-1- -oxopropoxy)-methylester-lithiumsalt 1,5848 g 1-[(hydroxyoctylphosphonyl)acetyl]-L-pro-lin-(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)-methylester opløses i 80% ace-tone/vand og behandles med 0,13 g lithiumcarbonat. Det frem-35 komne bundfald filtreres fra, og acetonen og det meste af vandet afdampes. Den fremkomne sæbeagtige opløsning fortyndes
O
22 DK 169679 B1 med vand, filtreres på Millipore og lyophiliseres, hvilket giver 1,3 g hygroskopisk olie.
Analyse: Beregnet for C21H37N07PLi.l,75 H20: C 52,50, H 7,76, N 2,91, P 6,4.
5 ~ Fundet: C 52,11, H 7,81, N 2,66, P 6,2.
Eksempel 24 (cis)-i-[LEthoxy(4-phenylbutyl)phosphonyl]acetylj-4-(phenyl-10 thio) -L-prolin- (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) -methy lester A) (cis-1- [ (1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] -4- (phenylthio)-L--prolin (udgangsmateriale)
Til en opløsning af 5 g (cis)-4-(phenylthio)-L-pro-lin og 3,4 g triethylamin i 13 ml vand tilsættes en opløsning 15 af 6,0 g 2-(tert.-butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril i 13 ml dioxan. Blandingen omrøres ved omgivelsernes temperatur. Efter en times forløb tilsættes 50 ml vand, blandingen vaskes med ethylacetat og symes til pH 3-4 med 10% citronsyre. Den olie, der fraskiller, ekstraheres i ethylacetat, va-20 skes med saltvandsopløsning og tørres (MgSO^) . Remanensen opløses i 50 ml mættet natriumbicarbonat plus 600 ml vand. Den alkaliske opløsning vaskes med ethér og symes til pH 4 med 10% citronsyre. Den olie, -der udskilles fra opløsningen, ekstraheres i ethylacetat, vaskes med saltvandsopløsning og tør-25 res (MgSO^). Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, hvilket giver produktet som 5,9 g olie, der gradvis størkner, smeltepunkt 110-118°C.
B) (cis)-1-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-4-(phenylthio)-L--prolin- (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)-methylester (udgangs- 30 materiale 2,2 g fast kaliumfluorid tilsættes til en opløsning af 5,5 g (cis-l-[(1,1-dimethylethoxy)carbony14^4-(phenylthio)--L-prolin i 25 ml tør dimethylformamid efterfulgt af tilsætning af 3,0 g chlormethylpivalat. Blandingen omrøres ved stue-35 temperatur i 20 timer. Efter tilsætning af 40 ml vand ekstraheres blandingen med ethylacetat, vaskes med mættet natriumbi-
O
23 DK 169679 B1 carbonat, saltvandsopløsning og tørres (MgSO^). Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og olieremanensen, der vejer 8 g, chromatograferes på 180 g silicagel, idet der elueres med ether/hexan (1:2), hvilket giver 5 g produkt som en olie, der 5 gradvis størkner til et voksagtigt fast stof, smeltepunkt 83-85°C.
C) (cis)-1- [ [Ethoxy (4-phenylbutyl)phosphonyl] acetyl]-4- (phen-ylthio) -L-prolin- (2,2, dimethyl-l-oxopropoxy) -methylester En blanding fremstilles ved omrøring af en opløs-10 ning af 4,2 g (cis)-1-[ (1,1-dimethylethoxy) carbonyl]-4-(phe-nylthio)-L-prolin- (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methylester i 10 ml trifluoreddikesyre ved omgivelsernes temperatur. Blandingen inddampes i vakuum ved omgivelsernes temperatur, og remanensen opløses i 40 ml tør acetonitril. Den tilsættes 15 dråbevis til følgende blanding : en opløsning af [ethoxy- -(4-phenylbutyl)phosphonyl]eddikesyre i 20 ml acetonitril afkøles til 0°C, og der tilsættes 1,6 g carbonyldiimidazol; efter omrøring ved 0°C i en time og umiddelbart inden tilsætning af den først omtalte blanding tilsættes 1,1 g triethylamin.
20 Efter at den først omtalte blanding er tilsat, fjernes badet, og blandingen omrøres ved omgivelsernes temperatur i 20 timer.
Efter inddampning i vakuum opløses remanensen i 200 ml ethylacetat, vaskes med 5% kaliumbisulfat, mættet natri-25 umbicarbonat, saltvandsopløsning og tørres (MgSO^). Opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Olieremanensen, der vejer 5,6 g, chromatograferes på 200 g silicagel, idet der elueres med dichlør-methan/acetone (9:1), hvilket giver 3,1 g produkt som en viskos olie.
30
Eksempel 25 (cis)-l- [ [Hydroxy (4-phenylbutyl) phosphQ,nyl] acetyl] -4- (phenyl-thio) -L-prolin- (2,2 ,-dimethyl-l-oxopropxy)^methylester Til en opløsning af 3 g (cis)-1-[[ethoxy(4-phenylbu-35 tyl) phosphonyl] acetyl] -4- (pheny lthio) -L-prolin- (2,2-dimethyl--1-oxopropoxy) methy lester i 30 ml dichlormethan tilsættes 1,2
O
24 DK 169679 B1 g bromtrimethylsilan. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 16 timer. Efter tilsætning af 15 ml vand, 25 ml mættet na-triumbicarbonat og til sidst 500 ml vand fås en opløsning.
Den vandige alkaliske opløsning vaskes med ether og syrnes 5 til-pH på 3 med koncentreret saltsyre. Den olie, der udskil les fra opløsningen, ekstraheres i ethylacetat, vaskes med saltvandsopløsning og tørres (MgS04). Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, hvilket giver en remanens på 2,5 g, der chroma-tograferes på 120 g silicagel, idet der elueres med dichlor-10 methan/methanol/eddikesyre (19:1:1), hvilket giver 1,8 g af produktet som et glas lignende fast stof.
Eksempel 26 (cis) -1- [ [Hydroxy (4-phenylbutyl) phosphonyl] acetyl] -4- (phe-15 nylthio) -L-prolin-(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) -methylester- -lithiumsalt
En .opløsning af 50 ml lithiumcarbonat tilsættes dråbevis til en omrørt opløsning af 0,5756 g (cis)-1-[[hydroxy (4-phenylbutyl) phosphonylj acetyl] -4--(phenylthio) -L-pro-20 lin-(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)-methylester, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, i 10 ml acetone; efterhånden som den omrørte opløsning bliver uklar, klares denne ved tilsætning af acetone, så at reaktionsblandingens slutvolumen er 120 ml. Spor af et orange polymert materiale, 25 der udskilles fra opløsningen, fjernes ved filtrering. Blandingen inddampes til et volumen på 50 ml og filtreres på Mil-lipore og lyophiliseres, hvilket giver 0,6 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
Analyse: Beregnet for C2gH3^NO^PS.Li.2,5 H20: 30 C 55,57, H 5,95, N 2,23, P 4,94, S 5,12.
Fundet: C 55,67, H 6,06, N 2,12, P 4,80, S 5,38.
35
O
25 DK 169679 B1
Eksempel 27 (cis) -1-[LEthoxy(4-phenylbutyl)phosphOnyl]acetylj-4-methoxy--L-prolin- (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) -methylester A) (cis)-l-[(1,1-Dimethylethoxy) carbonyl]-4-methoxy-L-prolin- 5 - (-2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) -methylester (udgangsmateriale)
Omdannelse af 5,0 g (cis)-1-[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-4-methoxy-L-prolin-cyclohexylaminsalt til den fri syre ved anvendelse af 50 ml 10% KHSO^ og ekstrahering i ethyl-acetat giver 3f9 g materiale. En blanding af den frie syre 10 med 2,2 g chlormethylpivalat og 1,7 g vandfrit kaliumfluorid i 20 ml dimethylformamid omrøres under argon ved stuetemperatur i 16 timer. Opløsningen fortyndes med 50 ml ethylacetat og behandles med 20 ml vand (to gange), mættet natriumbicar-bonat og saltvandsopløsning. Den organiske fraktion tørres og -15 inddampes i vakuum. Remanensen tritureres med hexan før tørring, hvilket giver 4,3 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 88-90°C.
B) 4-Methoxy-L-prolin-(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methyle-ster-tosylatsalt (udgangsmateriale) 20 En opløsning af 3,0 g (cis)-1-((1,1-dimethylethoxy)- carbonyl]-4-methoxy-L-prolin-(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methy lester og 1,5 g p-toluensulfonsyre i 50 ml ethylacetat behandles med 0,3 g 10% palladium-på-trækul og hydrogeneres ved 2,1 kg/cm i en time. Produktet, der udfældes under denne 25 operation, opløses i acetone før filtrering. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, hvilket giver en olie, der gradvis størkner. {Materialet tritureres med ethylacetat og filtreres, hvilket giver 2,82 g produkt, smeltepunkt 116-118°C.
C) (cis)-l-[[Ethoxy(4-phenylbutyl)phosphonyl]acetyl]-4-meth- 30 oxy-L-prolin-(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)-methylester
En omrørt opløsning af 1,9 g [ethoxy(4-phenylbutyl)-phosphonyl]eddikesyre i 25 ml tør åcetonitril_ afkøles til 0°C og behandles med 1,1 g carbonyldiimidazol under argon. Efter en times forløb behandles opløsningen med 1,04 ml triethyl-35 amin, og isbadet fjernes. En anden opløsning fremstilles bestående af 2,8 g 4-methoxy-L-prolin-(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)-
O
26 DK 169679 B1 -methylester-tosylatsalt i 25 ml tør acetonitril og tilsættes til den første opløsning. Den fremkomne blanding omrøres ved stuetemperatur i 16 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet i vakuum opløses olieremanensen i ethylacetat og ekstra-5 heres'"med 5% kaliumsulfat, mættet natriumbicarbonat og saltvandsopløsning. Det organiske lag tørres og inddampes i vakuum, hvilket giver 2,4 g råprodukt. Dette materiale forenes med 1,1 g råprodukt fra et andet forsøg og chromatograferes, idet der anvendes acetone/ethylacetat (3:1), hvilket giver 10 2,9 g produkt.
Analyse: Beregnet for C26H40NPO8*H2O: C 57,44, H 7,72, N 2,57.
Fundet: C 57,87, H 7,49, N 2,47.
15 Eksempel 28 (cis) -1- L [Hydroxy (4-phenylbutyl) phosphonyl] acetyl] -4-methoxy--L-prolin- (2,2 ,dimethyl-l-oxopropoxy)-methylester
En opløsning af 2,9 g (cis)-1-[[ethoxy(4-phenylbu-tyl) phosphonyl] acetyl] - 4-methoxy-L-prolin- (2,2-dimethyl-l-20 -oxopropoxy)-methylester i 50 ml tør dichlormethan behandles med 1,0 g bromtrimethylsilan ved 0°C, omrøres derefter ved stuetemperatur i 16 timer under argon. Opløsningsmidlet af-dampes i vakuum, og olieremanensen opløses i ether og behandles med overskud af mættet natrium. Den vandige del behand-25 les med 6N HCl til pH 1,5, og produktet ekstraheres i ethylacetat, tørres og inddampes i vakuum, hvilket giver 1,4 g produkt.
Analyse: Beregnet for C2^H34NOgP.l/2 H20: C 57,13, H 6,99, N 2,76.
30 Fundet: C 56,54, H 7,98, N 2,66.
Eksempel 29 (cis) -1- [ [Hydroxy (4-phenylbutyl) phosphonyl] acetyl]-4-methoxy--L-prolin- (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) -methylester-lithiumsalt 35 En opløsning af 1,36 g (cis)-1-[ [hydroxy (4-phenyl butyl) phosphonyl] acetyl] - 4-methoxy-L-prolin- (2,2-dimethyl-l-
O
27 DK 169679 B1 -oxopropoxy)-methylester, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, opløses i 4 ml dioxan og afkøles til 15°C/ idet der tilsættes 27,2 ml 0/099N lithiumhydroxid. Temperaturen nedsættes til 5°C under tilsætningsproceduren. Lyo-5 philisering giver 1,2 g af produktet, smeltepunkt 81-85°C.
Eksempel 30 (trans) -1- [ [Ethoxy (4-phenylbutyl) phosphonyl] acetyl]-4-methoxy--L-prolin-(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)-methylester 10 Ved hjælp af den i eksempel 27 beskrevne fremgangs måde, idet man går ud fra (trans)-1-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl] -4-methoxy-L-prolin-cyclohexylaminsalt, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Analyse: Beregnet for C2{- W·1'0 H20: 15 C 57,44, H 7,79, N 2,57, P 5,70.
Fundet: C 57,07, H 7,37, N 2,75, P 5,40.
Eksempel 31 20 (trans)-1- t [Hydroxy (4-phenylbutyl) phosphjnyl] acetyl]-4-meth- oxy-L-prolin-(2,2,dimethyl-1-oxopropoxy)-methylester
Ved hjælp af den i eksempel 28 beskrevne fremgangsmåde, idet man går ud fra (trans)-1-[[ethoxy(4-phenylbutyl)phosphonyl] acetyl]-4-methoxy-L-prolin-(2,2-dimethyl-l-oxopropxy)-25 -methylester, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Analyse: Beregnet for C24H3gNOgP.O,5 H20: C 56,90, H 7,36, N 2,77, P 6,12.
Fundet: C 57,01, H 7,39,. N 2,72, P 5,70.
30 Eksempel 32 (trans)-1- [ [Hydroxy (4-phenylbutyl) phosphonyl] acetyl] -4-methoxy-L-prolin- (2,2,dimethyl-l-oxopropoxy)-methylester-lithium- salt
Ved hjælp af den i eksempel 29 beskrevne metode, i-35 det man går ud fra (trans)-l- [ [hydroxy (4-phenylbutyl)phosphonyl] acetyl]-4-methoxy-L-prolin-(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)-
O
28 DK 169679 B1 -methylester, fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, fås den i overskriften nævnte forbindelse, [a]D = -33,9°, c = 10 mg/ml methanol.
5 — Eksempel 33 (S)-7- [ [Ethoxy(4-phenylbutyl)phosphonyl] acetyl]-l,4-dithia-7--azaspiro L4,4]nonan-8-carboxylsyre En blanding af 2,0 g Lethoxy (4-phenylbutyl) phosph -ny 1] eddikesyre· og 1,1 g carbonyldiimidazol i acetonitril om-10 røres under argon ved 0°C i en time og behandles derefter med 1,9 g triethylamin og 1,7 g 1,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan--8-carboxylsyre-hydrochlorid. Efter 4,5 timer af dampes aceto-nitrilen, og remanensen deles mellem ethylacetat og IN HC1.
Den organiske fase vaskes med saltvandsopløsning, tørres (MgSC>4) , 15 og opløsningsmidlet af dampes, hvilket giver 3,2 g af den i overskriften nævnte forbindelse som en olie.
Eksempel 34 (S) — 7— L [ [ (2,2-Dimethyl-l-oxopropoxy)roethoxy] - (4-phenylbutyl) - 20 phosphQny 1] acetyl] -1,4-dithia-7-azaspiro L 4,4] nonan-8-carboxyl Yre A) (S) -7- [ [Ethoxy (4-phenylbutyl )phosphonyl] acetyl] -1,4-dithia--7-azaspiro [4,4] nonan-8-carboxylsyre-diphenylmethy lester 3,2 g (S)-7-L [ethoxy (4-phenylbutyl)phosphonyl] acet-25 yl]-l,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8-carboxylsyre i ethylacetat behandles med 2,0 g diphenyldiazomethan i ethylacetat. Efter 3,5 timer deles reaktionsblandingen mellem ethylacetat og vand. Lagene adskilles, og den organiske del vaskes med mættet natriumbicarbonat, 5% kaliumbisulfat, saltvandsopløs- 30 ning og tørres (MgSO^). Opløsningsmidlet afdampes, hvilket efterlader 6,1 g remanens, der chromatograferes på 180 g silica, idet der elueres med ethylacetat, hvilket giver 3,4 g af den i overskriften nævnte forbindelse som en olie.
B) (S) -7- [ [Hydroxy (4-phenylbutyl) phosphonyl] acetyl] -1,4-dithia-35 -7-azaspiro [4,4] nonan-8-carboxylsyre-diphenylmethy lester 3,4 g (S) - 7- L [ ethoxy (4-phenylbutyl) phosphonyl ] acetyl] -1,4-dithia-7-azaspiro [4,4] nonan- 8-carboxylsyre-dipheny 1-
O
29 DK 169679 B1 methylester i tør dichlormethan behandles med 1/5 ml bromtri-methylsilan under argon ved stuetemperatur. Efter 3 timers forløb fjernes overskud af bromtrimethylsilan og dichlormethanen i vakuum, og remanensen tages op i vand og ethylacetat 5 og omrøres i 5 minutter. Lagene adskilles, og den organiske fase vaskes med saltvandsopløsning og tørres (MgSO^). Opløsningsmidlet afdampes, hvilket som udbytte giver 3,3 g af den i overskriften nævnte forbindelse som et skum.
C) (S) -7- [ L [ (2,2-Dimethyl-l-oxopropoxy)methoxyj (4-phenylbutyl) - 10 phosphonyl] acetyl] -1,4-dithia-7-azaspiro 14,4] nonan- 8- carb- oxylsyre-diphenylmethylester 1,6 ml chlormethylpivalat tilsættes til en omrørt blanding af (S) -7- [ [hydroxy (4-phenylbutyl) phosphonyl] acetyl] --1,4-dithia-7-azaspiro [3,3] nonan-8-carboxy lsyre-diphenylmethyl-15 ester (3,3 g) , 1,5 ml triethylamin og dimethylformamid under argon ved stuetemperatur. Efter 16 timer tilsættes en yderli" gere ækvivalent triethylamin og chlormethylpivalat til blandingen. Efter yderligere 24 timer deles blandingen mellem ethylacetat og vand. Lagene adskilles, og den organiske fa-20 se vaskes med mættet natriumbicarbonat, 5% kaliumbisulfat, saltvandsopløsning og tørres (MgSO^). Opløsningsmidlet af-dampes, hvilket efterlader 5,0 g remanens, der chromatografe-res på 150 g silicagel, idet der elueres med 33% hexan/ethyl-acetat, hvilket som udbytte giver 2,4 g af den i overskrif-25 ten nævnte forbindelse som en olie.
D) (S)-7- [ [ [ (2,2-Dimethyl-l-oxopropoxy)methoxyj - (4-phenylbu-tyl)phosphonyl] acetyl] -1,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8--carboxylsyre 2,4 g (S)-7-L[[(2, 2-Dimethyl-l-oxopropoxy) methoxy]-30 (4-phenylbutyl)phosphPnyl] acetyl]-!, 4-dithia-7-azaspiro[4,4]- nonan-8-carboxylsyre-diphenylmethylester i tør dichlormethan behandles med 3,0 ml trifluoreddikésyre under-argon ved stuetemperatur. Efter en times forløb fjernes trifluoreddikesyren og dichlormethan i vakuum, og den fremkomne olie deles 35 mellem ethylacetat og vand. Lagene adskilles, og den organiske fase vaskes med saltvandsopløsning, tørres (MgSC>4) og ind-
O
30 DK 169679 B1 dampes. Remanensen, der vejer 4,0 g, chroma tograf eres på 130 g silica, idet der elueres med dichlormethan/eddikesyre/me-thanol (18:1:1) , hvilket efter azeotrop fjernelse af eddikesyre med toluen giver 1,5 g af den i overskriften nævnte for-5 bindelse, la]2D5 = -22,7° (C = 1, CH3OH) som Li-salt.
Eksempel 35 (S)-7-[[[(2,2-Dimethyl-l-oxopropoxy)methoxy]-(4-phenylbutyl)-phosphonyl]acetyl]-1,4-dithia-7-azaspiro14,4]nonan-8-carboxyl-10 syre-lithiumsalt 0,48 g (S)-7-[[[(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methoxy]-(4-phenylbutyl)phosphonyl]acetyl]-1,4-dithia-7-azaspiro[4,4]— nonan-8-carboxylsyre, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, opløses i acetone og behandles med 0,0321 15 g lithiumcarbonat og vand. Opløsningen omrøres i 1,5 time. Acetone og vand fjernes i vakuum, og den fremkomne remanens tages op i vand, filtreres på Millipore og lyophiliseres, hvilket giver 0,48 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
20 _ +
Analyse: Beregnet for ¢25^5^7^2^ Li .1,5 mol 1^0: N 2,37, C 50,84, H 6,48, S 10,86, P 5,24.
Fundet: N 2,42, C 50,69, H 6,02, S 10,28, P 5,06.
25 Eksempel 36 (trans) -1- [ [Hydroxy (4-phenylbutyl) phosphonyl] acetyl] -4-meth-oxy-L-prolin-dilithiumsalt En opløsning af 650 mg (trans)-1-[Lhydroxy(4-phe-nylbutyl) phosphonyl] acetyl] -4-methoxy-L-prolin- (2,2-dimethyl--1-oxopropoxy)methylester-lithiumsålt i 15 ml ethanol og 10 ml vand indeholdende 6 ml IN natriumhydroxid omrøres i 16 timer ved stuetemperatur. Ethanolen fjernes i vakuum, og der tilsættes vand. Det vandige lag vaskes med ethylacetat (der kasseres), symes med 8 ml IN HC1 og ekstraheres .to gange med 35 ethylacetat. Det organiske lag vaskes med mættet saltvandsopløsning, kombineres, tørres (MgSO^) og inddampes i vakuum. Remanensen opvarmes i et oliebad ved 75°C under højt vakuum i
O
31 DK 169679 B1 to timer. Remanensen på 500 mg opløses i 1,5 ml IN lithium-hydroxid og vaskes gennem en kolonne af ionbytterharpiks (li-thiumform, 10 ml) med vand. De eluater, der indeholder organiske stoffer, forenes, filtreres på Millipore og lyophilise-5 res i 16 timer, hvilket giver 475 mg produkt.
Eksempel 37 (cis) -1- L [Hydroxy (4-phenylbutyl) phosphonyl] acetyl]-4-methoxy--L-prolin-dilithiumsalt 10 En opløsning af 200 ml (cis)-l-[ [hydroxy(4-phenylbu tyl) phosphQny1] acetyl] -4-methoxy-L-prolin- (2,2-dimethyl-l-oxo-propoxy)methylester i 5 ml ethanol og 5 ml vand indeholdende 1,5 ml IN natriumhydroxid omrøres i 16 timer ved stuetemperatur. Ethanolen fjernes i vakuum, og der tilsættes vand. Det 15 vandige lag vaskes med ethylacetat (kasseres) , symes med 3 ml IN HC1 og ekstraheres to gange med ethylacetat. Det organiske lag vaskes med mættet saltvandsopløsning, kombineres, tørres (MgSO^) og inddampes i vakuum. Remanensen opvarmes i et oliebad ved 75°C under højt vakuum i 2 timer. Remanensen på 20 ca. 150 mg opløses i 0,4 ml IN lithiumhydroxid og vaskes gennem en kolonne af ionbytterharpiks (lithiumform, 5 ml) med vand. De eluater, der indeholder organiske stoffer, kombineres, filtreres på Millipore og lyophiliseres i 16 timer, hvilket giver 120 mg produkt.
25
Eksempel 38 1- L [Ethoxy (4-phenylbutyl) phosphenylj acetyl] -L-prolin- (2,2-di-methyl-l-oxopropoxy)-methylester
En opløsning af 2,4 g 1-[[ethoxy(4-phenylbutyl)phos-30 phonyl] acetyl] -L-prolin i acetone behandles med 445 mg kalium- carbonat opløst i en smule vand. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og vand fjernes azeotropt ved tilsætning af toluen og inddampning i vakuum flere gange. Kaliumsaltet suspenderes i frisk acetone, og der tilsættes 1,03 g chlormethylpivalat og 35 0,5 ml 25% vandigt natriumiodid. Blandingen opvarmes ved til-bagesvalingetemperatur i 3 timer og omrøres ved stuetemperatur DK 169679 Bl
O
32 i 16 timer. Faststofferne filtreres fra, og filtratet inddampes i vakuum. Remanensen på 3,3 g opløses i ethylacetat, vaskes med 5% natriumbicarbonat, mættet saltvandsopløsning, tørres (MgSO^), tilsættes trækul og inddampes i vakuum, hvilket 5 giver-2,65 g materiale. Lynchromatografi med acetoneeluering giver 2,4 g produkt.
Analyse: Beregnet for £25^38^7^ 1 H20: C 58,46, H 7,85, N 2,73, P 6,03.
Fundet: C 58,30, H 7,24, N 2,58, P 5,98.
10
Eksempel 39 1- [ LHydroxy(4-phenylbutyl)phosphonylj acetyl] -L-prolin-(2,2-di-methy1-1-oxopropoxy)methylester-lithiums alt
En iskold vandig dioxanopløsning af 704 mg 1-L[hy-15 droxy(4-phenylbutyl)phosphiny1]acetyl]-L-prolin-(2,2-dimethy1- -1-oxopropoxy)-methylester, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, behandles med 1,57 ml 0,96 N lithi-umhydroxid. Dioxan fjernes i vakuum, der tilsættes yderligere vand, og opløsningen lyophiliseres, så at der fås 700 mg 20 af den i overskriften, nævn te forbindelse.
Eksempel 40 (cis)-4-(4-Fluorphenoxy)-1-[[ethoxy(4-phenylbutyl)phosphonylj-acetyl-L-prolin-(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)-methylester 25 Ved hjælp af den i eksempel .38 beskrevne metode, idet man begynder med (cis)-l-[[ethoxy(4-phenylbutyl)phospho-nyl]acetyl]-4-(4-fluorphenoxy)-L-prolin, fås som udbytte den i overskriften nævnte forbindelse.
30 Eksempel 41 (cis) -4- (Fluorphenoxy) -1- [ [hydroxy.(4-phenylbutyl) phosphonylj -acetyl] -L-prolin- (2,2-dimethy 1-1-oxopropoxy) -methy lester En opløsning af 0,24 g (cis)-4-(4-fluorphenoxy)-1-- [ [ethoxy(4-phenylbutyl)phosphanyl]acetyl]-L-prolin-(2,2-di-35 methyl-1-oxopropoxy)methylester i 2,5 ml dichlormethan, hvor til der sættes 0,12 g bromtrimethyl'silan, omrøres ved omgi vel-
O
33 DK 169679 B1 sernes temperatur i 16 timer. Blandingen inddampes i vakuum, og remanensen behandles med 7 ml vand. Olien, der fraskilles, ekstraheres i etherj den etheriske opløsning vaskes med saltvandsopløsning og tørres (MgSO^). Opløsningsmidlet fjernes i 5 vakuum, hvilket giver 0,219 g af produktet som et glas-lignende fast stof.
Eksempel 42 (cis)-4-(Fluorphenoxy)-1-[[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphonyl]-10 acetyl] -L-prolin- (2,2-dimethyl-l-oxopropoxyj -methylester-li- thiumsalt
En vandig opløsning af lithiumcarbonat tilsættes dråbevis under omrøring til en opløsning af 0,17 g (cis)-4--(fluorphenoxy)-1-[Ihydroxy(4-phenylbutyl)phosphonyl]acetyl]-15 -L-prolin-(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)-methylester, frem stillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, i 10 ml acetone ; efterhånden som den omrørte opløsning bliver uklar, klares den ved tilsætning af acetone, så at reaktionsblandingens slutvolumen er 30 ml. Spor af uopløselige stoffer fjernes véd 20 filtrering. Filtratet inddampes i vakuum til et volumen på 10 ml. Efter tilsætning af 15 ml vand filtreres opløsningen på Millipore og lyophiliseres, hvilket giver 0,14 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
Analyse: Beregnet for C^H^gFNOgP.Li.l^S 1^0: 2S C 56,63, H 6,18, N 2,27, F 3,09, P 5,04.
Fundet: C 56,60, H 6,15, N 2,25, F 2,80, P 5,10.
Eksempel 43 (cis)-4-Cyclohexyl-l-[[ethoxy(4-phenylbutyl)phosphonyl]acetyl]-30 -L-prolin 3,0 g (cis)-4-cyclohexyl-L-prolin-hydrochlorid i 30 ml acetonitril behandles med 0,525 g bis-(trimethylsilyl)ace-tonitril og omrøres, indtil det faste stof er Opløst. Imens omrøres 4,0 g [ (ethoxy) (phenylbutyl) ] phospho.nyleddikesyre og 35 3,87 g carbonyldiimidazol i 70 ml acetonitril ved 0°C i en ti me. De to opløsninger forenes og omrøres i ca. 16 timer.
O
34 DK 169679 B1
Blandingen inddampes, og remanensen tages op i dichlormethan, vaskes med 5% kaliumbisulfat og sal'tvandsopløsning, tørres (MgSO^) og inddampes til en olie, der chromatograferes (20% eddikesyre/benzen), hvilket som udbytte giver 3,36 g af den i 5 overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 44 (cis) -4-Cyclohexy 1-1- [ [hydroxy (4-phenylbutyl) phosphonyl] acetyl] -L-prolin 10 0,83 g (cis)^•’cyclohexyl-rl-[ [ethoxy (4-phenylbutyl)- phosphonyl]acetyl]-L-prolin, 0,47 ml bis-(trimethylsilyl) acet-amid og 0,28 ml brcmtrime thyls ilan omrøres i 20 ml dichlormethan i ca. 16 timer. En smule vand tilsættes, og blandingen inddampes til 0,61 g olieagtig remanens. Dette materiale kry-15 stalliseres ud fra acetone, idet der udvindes 0,047 g fast stof, smeltepunkt 175-176°C.
Analyse: Beregnet for C23H34N05P' molekylvægt 435,50: C 63,43, H 7,87, N 3,22, P 7,11.
Pundet: C 62,97, H 7,93, N 3,19, P 7,00.
20
Eksempel 45 (cis) - 4-Cyclohexy1- 1- l [hydroxy (4-phenylbutyl) phosphonyl] acet-ylj -L-prolin- (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) -methy lester 25 A) (cis) -1-[ (1,1-Dimethylethoxy) carbonyl]-4-cyclohexy1-L-pro- lin- (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) -methylester (udgangsmateriale) Ved hjælp af den i eksempel 13 A) beskrevne metode, idet der anvendes (cis) -4-cyclohexy 1-L-prolin-hydrochlorid i stedet for l,4-dithio-7-azaspiro[4,4]nonan-8-carboxylsyre-hy-30 drochlorid, fås den i overskriften, nævnte forbindelse.
B) (cis)-4-Cyclohexy1-1- [ [hydroxy (4-phenylbutyl) phosphonyl] a-cetyl] -L-prolin- (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) -methylester
En blanding af 1,2 g Lhydroxy (4-phenylbutyl) phosphonyl] eddikesyre, tetrahydrofuran og 0,179 g carbonyldiimidazol 35 omrøres under argon ved 0°C i en time. 2,0 g (cis)-1-[(1,1--dimethylethoxy) carbonyl]-4-cyclohexy 1-L-prolin- (2,2-dimethyl--1-oxopropoxy)-methylester behandles med trifluoreddikesyre
O
35 DK 169679 B1 (ca. 3 ml) og omrøres ved stuetemperatur i 15 minutter. Tri-fluoreddikesyren fjernes i vakuum, og remanensen tages op i tetrahydrofuran og tilsættes dråbevis til ovenstående blanding i løbet af 30 minutter ved stuetemperatur. Efter 16 timer 5 afdampes t etrahy dr of uranet, og remanensen deles mellem 5% ka-liumbisulfat og ether. Lagene skilles, og den organiske del vaskes med 5% monobasisk natriumphosphat (tre gange), saltvandsopløsning og tørres (MgSO^). Opløsningsmidlet afdampes, hvilket giver 2,6 g af et fast stof. Triturering af det rå 10 faststof med ether efterfulgt af filtrering giver 1,8 g krystaller, smeltepunkt 124-125°C.
Eksempel 46 (cis) -4-Cyclohexyl-l- [ [hydroxy (4-phenylbutyl) phosphpnyl] acetyl] -15 -L-prolin- (2 ,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methylester-lithiumsalt 1,21 g (cis)-4-cyclohexyl-l- [ Lhydroxy (4-phenylbutyl)-phosphonyl] acetyl] -L-prolin- (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)-methyl-ester, fremstillet ifølge eksempel 45, opløses i acetone.
Der tilsættes 0,082 g lithiumcarbonat og vand til den om-20 rørte opløsning. Efter tre timers forløb afdampes noget af acetonen (på grund af sæbelignende opløsning kan der ikke fjernes mere acetone). Den øvrige opløsning lyophiliseres. Lyophilisatet genopløses derefter i vand, filtreres på Millipore og relyophiliseres. Der fås 1,1 g af et fnugget 25 fast stof.
Analyse: Beregnet for C29H43N07P lx+.0,5 mol ^0: H 2,47, C 61,58, N 7,84, P 5,5.
Fundet: H 2,42, C 61,43, N 7,75, P 5,3.
30 Eksempel 47-51
Ved hjælp af den i eksempel 38 beskrevne fremgangsmåde, idet der i stedet for chlormethylpivalat_ anvendes det i spalte I anførte alkyleringsmiddel, fås som udbytte den i spalte II anførte forbindelse.
35
O
36 DK 169679 B1
Eks. Spalte I Spalte II
47 Br-CH„-0-C-CH- 1-L[ethoxy(-4-phenylbutyl) phos-
Z || J
O phonyl]acetyl]-L-prolin-(1-oxo- _ ethoxy)-methylester 48 Cl-CH-,-0-C-0-CHoCH, 1- [ Lethoxy- (4-phenylbutyl) phos- O ph©nyl] acetyl] -L-prolin-ethoxy- carbonyloxymethylester 49 1- [ [ethoxy(4-phenylbutyl)phospho- /q\ ny 1] acetyl] -L-prolin-phthalidester
O
·« 50 Cl-CH-O-C-CH- 1-L[ethoxy(4-phenylbutyl)phospho- I ^ CH3 ny1]acetyl]-L-prolin-1-(1-oxoeth- oxy)-ethylester
O
51 Cl-CH2-0-C- 1- C Lethoxy (4-phenylbutyl) phospho - ny 1J acetyl]-L-prolin-benzoy loxy-methylester 20
Eksempel 52 (cis) - L [Hydroxy (phenylbutyl)phosphonyl] acetylJ -4-phenyl-L--prolin- (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) -methy lester A) (cis) -4-Pheny 1-1-phenylmethoxycarbonyl-L-prolin 25 (udgangsmateriale)
En opslæmning af 3,0 g (cis)-4-pheny 1-L-prolin-hy-drochlorid i 10 ml vand afkøles i isbad og behandles dråbevis med en opløsning af 1,01 g natriumhydroxid i 10 ml vand. Den fremkomne suspension behandles straks dråbevis med 2,28 g benz-30 ylchlorformiat og en opløsning af 0,5 g natriumhydroxid i 5 ml vand. Der tilsættes yderligere vand indtil et samlet volumen på ca. 100 ml. (Kraftig rystning med kolben er nødvendig for at sikre fuldstændig blanding). Efter 2 timere forløb filtreres de faste stoffer fra, vaskes med vand, vaskes tre gange 35 med 1:1 ether/acetone, vaskes med ether og lufttørres i ca.
16 timer, hvilket giver 4,2 g af natriumsaltet af den i overskriften nævnte forbindelse.
O
37 DK 169679 B1
Filtraterne forenes, inddampes i vakuum og vaskes med ether. De vandige lag symes med koncentreret saltsyre og ekstraheres to gange med dichlormethan. De organiske lag vaskes med mættet saltvandsopløsning, tørres (MgSO^) og ind-5 dampes i vakuum, hvilket giver 0,4 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
De ovennævnte 4,2 g natriumsalt deles mellem dichlormethan (to gange) og 25 ml N saltsyre. De organiske lag vaskes med mættet saltvandsopløsning, tørres (MgSO^) og inddam-10 pes i vakuum, hvilket giver 3,17 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
B) (cis)-4-Phenyl-l-phenylmethoxycarbonyl-L-prolin-(2,2-dime-thyl-l-oxopropoxy)-methylester (udgangsmateriale) 3,52 g (cis)-4-phenyl-l-phenylmethoxycarbonyl-L-pro-15 lin opløst i 25 ml tørt dimethylformamid behandles med 1,61 g vandfrit kaliumfluorid og 2,0 g chlormethylpiyalat under argon ved stuetemperatur i ca. 16 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med ethylacetat og vaskes tre gange med vand, mættet natriumbicarbonat og mættet saltvandsopløsning. De vandige 20 lag eftervaskes med frisk ethylacetat. De forenede organiske lag tørres (MgSO^) og inddampes i vakuum, hvilket giver 4,86 g olie.
C) (cis)-4-Phenyl-L-prolin-(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methyl-ester-p-toluensulfonsyresalt (udgangsmateriale) 25 En opløsning af 4,86 g (cis)-4-phenyl-l-(phenylmeth- oxy carbonyl) -L-prolin- (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) -methy lester og 2,31 g toluensulfonsyre-monohydrat i 75 ml ethylacetat indeholdende 0,5 g 10% palladium-på-trækul rystes på en Parr-hydrogenator véd et begyndelsestryk på 2,5 kg/cm hydrogen i 30 45 minutter (sluttryk 1,8 kg/cm^). De udfældede faststoffer opløses i dichlormethan, og katalysatoren filtreres gennem Ce-lite. Filtratet inddampes i vakuum, og den faste remanens tri-tureres med 100 ml ethylacetat, filtreres og vaskes med ether, hvilket giver 4,14 g af den i overskriften nævnte forbindelse, 35 smeltepunkt 167-170°C.
O
38 DK 169679 B1 D) (cis)-l- [ [Hydroxy (4-phenylbutylj/phospho.nyl3 acetyl] -4-phe-ny1-L-prolin-(2,2-dimethy1-1-oxopropoxy)methylester
En opløsning af 1,85 g [hydroxy(4-phenylbutyllphos-phonyl]eddikesyre i 50 ml tørt tetrahydrofuran ved 0-5°C un-5 der argon behandles med 1,17 g carbonyldiimidazol. Efter omrøring ved 0-5°C i en time tilsættes 2,02 ml triethylamin efterfulgt af portionsvis tilsætning af 4,14 g (cis)-4-phenyl--L-prolin-(2,2-dimethy1-1-oxopropoxy)methylester-p-toluensul-fonsyresalt i løbet af et tidsrum på 20 minutter. Der til-10 sættes yderligere 50 ml tetrahydrofuran, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i ca. 16 timer. Derefter fjernes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen, der er opløst i ethyl-acetat, vaskes med 10% kaliumbi sulfat, 5% monobasisk natrium-phosphat (tre gange) og mættet saltvandsopløsning. Det orga-15 ni ske lag tørres (MgSO^) og Inddampes i vakuum, hvilket giver 5 g råprodukt. Chromatografi af 2,9 g råprodukt på 70 g sili-cagel elueret med (i) 3,5% methanol/dichlormethan giver et udbytte på 1,5 g af en blanding, (ii) med 7,5% methanol/dichlormethan giver som udbytte 0,52 g homogent produkt. Genchromato-20 grafi af blandingen giver yderligere 0,51 g homogent produkt.
Analyse: Beregnet for ^29¾ 8^^7^^ ^0: C 61,04, H 7,24, N 2,45.
Fundet: C 60,75, H 6,54, N 2,53.
25 Eksempel 53 (cis) -1- [ [Hydroxy (4-phenylbuty 1 (phosphony 1] acetyl] - 4-phenyl- -L-prolin
En opløsning af 300 mg (cis)-l-I[hydroxy(4-phenylbu- tyl)phosphony1]acetyl]-4-pheny1-L-prolin-(2,2-dimethy1-1-oxo-30 propoxy)-methylester opløses i 10 ml 50% vandig ethanol og behandles med 1,5 ml IN natriumhydroxid ved stuetemperatur i ca. 16 timer. Blandingen fortyndes med 15 ml-vand og vaskes med 4:1 ether/hexan. Det organiske lag vaskes med to portioner på 10 ml frisk vand. Det forenede vandige lag symes med 35 IN saltsyre og ekstraheres med to 50 ml-portioner ethylacetat. Det organiske lag vaskes med mættet saltvandsopløsning, tør DK 169679 Bl
O
39 res (MgSO^) og inddampes i vakuum, hvilket giver 150 mg materiale. Tri turering med ether giver som udbytte 100 mg produkt, smeltepunkt - blødgøring begynder ved 80°C, klar ved 120°C efter tørring i vakuum over phopshorpentoxid i 5 timer.
5
Eksempel 54 1- [ [Hydroxy (4-phenylbutyl) phosphonyl] acetyl] -L-prolin- (acetyl- oxy) -me thy lester
Ved at behandle produktet fra eksempel 47, dvs. 1- 10 - [ [ethoxy (4-phenylbutyl) phosphonyl] acetyl (-L-prolin- (acetyl- oxy)-methylester med bromtrimethylsilan som beskrevet under eksempel 2 fås den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 77-83°C, som et farveløst fast stof.
15 Eksempel 55 1- L [Hydroxy (4-phenylbutyl) phosphonyl] acetyl] -L-prolin- (benzy 1- oxy)-methylester
Ved at behandle produktet fra eksempel 51, dvs. 1-- [ [ethoxy (4-phenylbutyl) phosphonyl] acetyl] -L-prolin- (benzy1- 20 oxy) methy lester med bromtrimethylsilan ifølge den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde, fås den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 63-66°C (som lithiumsalt).
25 Eksempel 56 1- [ L (Carboxymethoxy) (4-phenylbutyl)phosphonyl] acetyl]-L-prolin Ved at behandle produktet fra det foregående eksempel med bromeddikesyre, benzy lester og tri ethyl amin i dimethyl-formamid og underkaste det derved fremkomne produkt, dvs.
30 1- [ [ (2-benzyloxy-2-oxoethoxy) (4-phenylbutyl) -phosphonyl) acet yl] -L-prolin-(benzyloxy)-methylester hydrogenering i methanol (Pd/C) fås den i overskriften nævnte forbindelse som et hygroskopisk fast stof som dilithiumsaltet, [aj^5 ='-46,0° (c = 1,20, methanol) .
35 Analyse: Beregnet for C^gH^NO^P.211.1^0: C 51,72, H 5,94, N 3,17, P 7,0.
Fundet: C 51,92, H 5,83, N 3,16, P 7,1.
O
40 DK 169679 B1
Eksempel 57 1- [ [ (2-Ethoxy-2-oxoethoxy) (4-phenylbutyl) phospho.nyl) acetyl] --L-prolin-lithiumsalt
Ved at anvende brom-eddikesyre-ethylester i stedet 5 for chlormethylpivalatet, der anvendes i eksempel 12, og fortsætte som beskrevet i eksemplerne 13,og 14 fås den i overskriften nævnte forbindelse som et hygroskopisk fast stof, [<x32q = -47,7 (c°= 1,04, methanol).
Analyse: Beregnet for C21Hg2NO^P.O,5 H20: 10 C 55,51, H 6,65, N 3,08, P 6,8.
Fundet: C 55,58, H 6,27, N 3,18, Pi6,8.
Eksempel 58 (S) -7- [ [Hydroxy (4-phenylbutyl) phosphonyl] acetyl] -1,4-dithia-15 -7-azaspiro[4,4]nonan-8-carboxylsyre- (benzoyloxy)-methy lester
Ved at omsætte hydroxy (4-phenylbutyl) phosphonyleddi-kesyre med 4,4-ethylendithioprolin-benzoyloxymethylester som beskrevet i eksempel 1 fås den i overskriften nævnte forbindelse som et fast stof, smeltepunkt 220-223.
20
Eksempel 59 (S) - 7- [ [Hydroxy (4-phenylbutyl) phosphonyl] acetyl] -1,4-dithia- -7-azaspiro [4,4] nonan-8-carboxylsyre-l- (2,2-dimethyl-l-oxopro- 25 poxy) -ethylester
Ved at omsætte hydroxy (4-phenylbutyl) phosphdny leddi- kesyre med 4,4-ethylendithioprolin-l- (2,2-dimethyl-l-oxopropyl)- ethylester som beskrevet i eksempel 1 fås den i overskriften 25 o nævnte forbindelse som et hygroskopisk fast stof, [ot]D = -18,4 30 (c = 1, CH30H).
Eksempel 60 (S) -7- [ [Hydroxy (4-phenylbutyl) phosphonyl] acetyl] -1,4-dithia-- 7-azaspiro [4,4] nonan-8-carboxylsyre- [ (ethoxycarbony 1) oxy] -35 methylester
Ved at omsætte hydroxy [4-phenylbutyl) phospho.nyleddikesyre med 4,4-ethylendithioprolin-ethoxycarbonyloxymethyl-
O
41 DK 169679 B1 ester som beskrevet i eksempel 1 fås den i overskriften nævn- 25 te forbindelse som et let hygroskopisk fast stof [a]D = -18/3° (methanol).
5
Eksempel 61 1-[3-[Hydroxy(4-phenylbutyl)phosphonyl]-l-oxopropyl]-L-prolin- -(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)-methylester
Ved at anvende 3-[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphonylj- 10 propionsyre i stedet for den tilsvarende eddikesyreforbindeIse, der anvendes i eksempel 8, fås den i overskriften nævnte for-25 o bindelse, [a] D = -53,5 (methanol), (lithiumsaIt).
Analyse: Beregnet for C24H35N07P,Li: C 58,06, H 7,31, N 2,82, P 6,2 15 Fundet: C 57,91, H 7,36, N 2,76, P 6,2.
Eksempel 62 (cis)-1-[[Hydroxy (4-phenylbutyl)phosphony1]acetyl]-4-phenyl-L--prolin-1-(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)-ethylester 20 Ved at anvende 4-phenyl-L-prolin-1-(2,2-dimethy1-1- -oxopropoxy)ethylester-hydrochlorid i stedet for 4-cyclohexyl- -L-prolin-hydrochloridet, der anvendes i eksempel 43, og fortsætte også som i eksempel 44 med produktet derfra, fås den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 75-80°C som li- 25 thiumsaltet.
Eksempel 63 (cis)-1-[[Hydroxy(4-phenylbutyl)phosphonyl]acetyl]-4-phenyl- -L-prolin-(benzoyloxy)-methylester 30
Ved at anvende 4-phenyl-L-prolin- (benzoyloxy) -methy1-ester-hydrochlorid U i stedet for 4-cyclohexyl-L-prolin-hydro-chloridet, der anvendes i eksempel 43 og fortsætte som i eksempel 44 med produktet derfra, fås den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 90-93°C som lithiumsaltet.
35
O
42 DK 169679 B1
Eksempel 64 (cis)-1-[[Hydroxy(4-phenylbutyl)phosphonyl]acetyl]-4-phenyl-L-prolin-1,3-dihydro-3-oxo-l~isobenzofuranylester
Ved at anvende 4-phenyl-L-prolin-l,3-dihydro-3-oxo-5 -1-isobenzofurnaylester-hydrochlorid i stedet for 4-cyclohexyl--L-prolin-hydrochloridet, der anvendes i eksempel 43, og fortsætte som i eksempel 44 med produktet derfra -fås den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 80-90°C.
Analyse: Beregnet for C^-jH^NO^P: 10 C 64,74, H 5,78, N 2,44, P 5,2
Fundet: C 64,84, H 5,61, N 2,33, P 5,39.
Eksempel 65 (cis)-1-L[Hydroxy(4-phenylbutyl)phosphonyl]acetyl]-4-phenyl-15 -L-prolin-tetrahydro-5-oxo-2-furany lester
Ved at anvende 4-phenyl-L-prolin-tetrahydro-5-oxo--2-furanylester-hydrochlorid i stedet for 4-cyclohexyl-L-pro-lin-hydrochloridet, der anvendes i eksempel 43 og fortsætte videre med eksempel 44 med produktet derfra, fås den i over-20 skriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 60-80°C.
Analyse: Beregnet for C27H32N07Pi C 61,52, H 6,31, N 2,66, P 5,7.
Fundet: C 61,49, H 6,28, N 2,49, P 5,8.
25
Eksempel 66 (cis)-4-Cyclohexyl-l-[[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphonyl]acetyl] -L-prolin-[(ethoxycarbonyl)oxy]-methylester
Ved at anvende cis-4-cyclohexyl-L-prolin-[(ethoxy-30 carbonyl)-oxy]-methylester-hydrochlorid i stedet for 4-cyclo-hexyl-L-prolin-hydrochloridet, der anvendes i eksempel 43, og fortsætte: som eksempel 44 med produktet derfra fås den i o-verskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 89-99°C.
Analyse: Beregnet for C27H40NOgP: C 59,52, H 7,55, N 2,57, P 5,7 Fundet: C 59,48, H 7,26, N 2,56, P 5,8.
O
43 DK 169679 B1
Eksempel 67 (cis)-4-Cyclohexyl-l-[[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphinyl]acetylj--L-prolin-1- (acetyloxy>-ethy lester
Ved at anvende cis-4-cyclohexyl-L-prolin-1-(acetyl-5 oxy)-éthylester-hydrochlorid i stedet for 4-cyclohexyl-L-pro-lin-hydrochloridet, der anvendes i eksempel 43, og fortsætte som eksempel 44 med produktet derfra fås den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 60-75°C, som det hygroskopiske lithiumsalt.
10 Analyse: Beregnet for C27H2gNO.yO.Li: C 58,86, H 7,61, N 2,54, P 5,6.
Fundet: C 58,82, H 7,30, N 2,43, P 5,6.
Eksempel 68 15 (cis)-4-Cyclohexyl-l-L[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphonyl]acetyl- -L-prolin-(acetyloxy)-methylester
Ved at anvende cis-4-cyclohexyl-L-prolin-acetyloxy-methylester-hydrochlorid i stedet for 4-cyclohexyl-L-prolin--hydrochloridet, der anvendes i eksempel 43, og fortsætte· som 20 eksempel 44 med produktet derfra fås den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 105-155°C, som det hygroskopiske lithiumsalt.
Analyse: Beregnet for C26H37N07P*Li: C 58,16, H 7,44, N 2,61, P 5,8.
25 Fundet: C 59,92, H 7,06, N 2,68, P 5,7.
Eksempel 69 (cis)-4-Cyclohexyl-l- [ [hydroxy (4-phenylbutyl) phosphonyl] acetyl]-30 -L-prolin-1,3-dihydro-3-oxo-1-isobenzofuranylester
Ved at anvende cis-4-cyclohexyl-L-prolin-l,3-dihydro--3-oxo-isobenzofuranylester-hydrochlorid i stedet for 4-cyclo-hexyl-L-prolin-hydrochloridet, der anvendes i eksempel 43, og fortsætte som eksempel 44 med produktet derfra fås den i 35 overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 95-107°C.
Analyse: Beregnet for C3^H3øN07P.l,4 ^0: C 62,80, H 6,94, N 2,36, P 5,2.
Fundet: C 62,72, H 6,23, N 2,11, P 5,1.
O
44 DK 169679 B1
Eksempel 70 (cis) -1- [ [Hydroxy (4-phenylbutyl) phosphanyl] acetyl] -4- (methyl- thio)-L-prolin
Ved at anvende cis-4-methylthio-L-prolin i stedet 5 for 4-methoxy-L-prolinet, der anvendes i eksempel 27, og fortsætte med eksempel 28 fås den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 48-51°C (sintrer ved 43°C).
Eksempel 71 10 (trans) -1- [ [Hydroxy (4-phenylbutyl)phosphanyl] acetyl]-4- (methyl- thio)-L-prolin
Ved at anvende trans-4-methylthio-L-prolin i stedet for 4-methoxy-L-prolinet, der anvendes i eksempel 27, og fortsætte med eksempel 28 fås den i overskriften nævnte forbindel-15 se, smeltepunkt 48-51 (sintrer ved 39°C) .
Eksempel 72 (cis)-1- [ [Hydroxy (4-phenylbutyl)phosphanyl] acetyl] -4- [ (phenyl-methyl)thio]-L-prolin 20 Ved at anvende cis-4-benzylthio-L-prolin i stedet for 4-methoxy-L-prolinet, der anvendes i eksempel 27, og fortsætte som i eksempel 28, fås den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 56-59°C (sintrer 50°C).
25
Eksempel 73 (S) -2- [ [Hydroxy (4-phenylbutyl)phosphQnyl] acetyl]-6,10-dithia--2-azas>pir6[4,5] decan-3-carboxylsyre 30 Ved at omsætte hydroxy- (4-phenylbutyl) -phosphanyl- eddikesyre med 4,4-(l,3-propylen)dithioprolin som beskrevet i eksempel 1 fås den i overskriften nævnte forbindelse som et bleggult faststof, smeltepunkt 59-62^C (sintrer ved 53°C).
35
O
45 DK 169679 B1
Biologisk afprøvning
De følgende in vitro og in vivo forsøg tjener til belysning af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelsers nyttige biologiske virkning sammen-5 lignet med tilsvarende aktivitet for kendte forbindelser med lignende struktur. Forbindelsernes evne til at inhibere det angiotensinomdannende enzyms aktivitet måles ved hjælp af følgende prøver: 10 In vitro
Forbindelserne afprøves in vitro for deres evne til at inhibere det angiotensinomdannede enzym (ACE) under anvendelse af to forskellige prøver. Den første prøve er beskrevet af Cushman m.fl. i Spectrophotometric Assay and 15 Properties of the Angiotensin-Converting Enzyme of Rabbit
Lung, Biochem. Pharmacol., 20, side 1637 (1971). Den anden prøve er beskrevet af Rubin m.fl. under anvendelse af udtaget marsvinetyktarm som predictiv prøve for in vivo inhibitorer af det angiotensinomdannende enzym (ACE), 20 jfr. Fed. Proc. 34, side 770 (1975).
Ved den første prøve bestemmes den koncentration, som behøves af en forbindelse for at inhibere ACE på et udsnit af kaninlunge med 50% (I ¢.^)· ACE-aktiviteten måles som hastigheden for dannelse af hippursyre ud fra det syntetiske 25 substra^hippuryl-histidyl-leucin. Rækkefortyndinger af en opløsning indeholdende en ACEr-inhibitor sættes til enzymreaktionsblandinger. I5o~værdierne bestemmes grafisk ud fra afsætning af den enzymatiske aktivitet som funktion af de koncentrationer, der er benyttet til at måle ACE-inhibi-30 torisk virkning.
Ved den anden serie prøver anvendes et isoleret udsnit af marsvinetyktarm. Dette væv trækker-sig sammen som reaktion på sin omdannelse af ACE til angiotensin II og som reaktion på bradykinin på grund af inhibition af 35 sin enzymatiske nedbrydning ved hjælp af »ACE. Den koncentration af en forbindelse, ved hvilken kontraktionen
O
46 DK 169679 B1 på grund af angiotensin I sænkes med 50%, eller den koncentration med hvilken kontraktionen på grund af brady-kinin forøges med 50%, betegnes ED,.q. Bradykinin er et octapeptid, der findes i blod, og som har vasodilaterende 5 egenskaber. ACE omdanner bradykinin til inaktive bestanddele, og denne afprøvning giver et mål for inhiberingen af nedbrydningen af bradykinin ved hjælp af ACE, forårsaget af forsøgsforbindelserne.
10
In vivo
Forbindelserne afprøves i normotensive rotter og hunde, som er ved bevidsthed. Angiotensin I indgives intravenøst og forøger derved blodtrykket på grund af omdannelse til- angiotensin II via ACE. Inhibitionen af ACE afspejles 15 ved svækkelsen af et angiotensin I pressor-respons efter indgivelse af en aktiv forbindelse. Denne in vivo afprøvning er iøvrigt béskrevet mere detaljeret af Rubin m.fl. i forbindelse med afprøvningen af den kendte forbindelse (D-3-mercapto-2-methylpropanoyl-L-prolin), jfr. artiklen 20 "A Novel Orally Active Inhibitor of Angiotensin I-Conver-ting Enzyme" i J. Pharm. Exp. Therap., 204:271 (1978).
Ved disse prøver sammenlignes de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med en beslæg-25 tet forbindelse, nemlig 1-[ [hydroxy (4-phenylbutyUphos-phinyl] acetyl]-L-prolin-dilithiumsalt, der er beskrevet i tilgængelig dansk patentansøgning 4455/79. Denne forbindelse har her fået betegnelsen SQ 26.549. Endvidere sammenlignes der med nogle typiske, fra den tilgængelige dan-30 ske patentansøgning nr. 3533/78 kendte forbindelser,^nemlig følgende; 5 ?3
R1-P-CH-CO-N_I
OH COOH
35
O
47 DK 169679 B1 SQ nr.__Rg_
14.917 OH H
24.103 C2H5OH H
24.772 OH CH3 5
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er repræsenteret ved afprøvning af følgende specifikke forbindelser identificeret ved de anførte koder: (S) - i?-' [ [hydroxy (4-phenylbutyl) phosphonyl]-10 acetyl]-1,4-dithio-7-azaspiro[4,4]nonan-8- -icarboxylsyre (betegnet SQ 27.278)/ og dens di-lithiumsalt (betegnet SQ 26.789) (cis) -1- [ [hydroxy (4-phenylbutyl) phosphonyl]-acetyl]-4-phenyl-L-prolin (betegnet SQ 27.043) 15 (trans)-1-[[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphonyl]- acetyl ] -4-phenyl-L-prolindilithiumsalt (betegnet SQ 27.245) (cis)-4-cyclohexyl-l-[[hydroxy(4-phenylbutyl)-phosphonyl]acetyl]-L-prolindilithiumsalt 20 (betegnet SQ 26.986) (trans) -4-cyclohexyl-l- [ [hydroxy (4-phenylbutyl) phosphonyl]acetyl]-L-prolin (betegnet SQ 27.519)/ og dens dilithiumsalt (betegnet SQ 27.744).
25 30 35
O
48 DK 169679 B1
Resultater
Sammenligning af in vitro-aktivitet med den kendte forbindelse_ ® Marsvineileum Marsvine ileum ? Kaninlunge EC50 overfor EC50 overfor
Angiotensin I Bradykinin ng/ml nmol/liter ng/ml nmol/liter ng/ml nmol/liter
Kendt forbindelse SQ 26.549 70 180 7,7* 20 6,3*" 16 SQ 14.917 - 2000 - 250 SQ 2 4.103 - 3800 - 2100 SQ-2 4.772 - 5000 - 1600 15
Forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen: SQ 26.789 2 4 1,6* 3,2 0,95* 1,9 SQ 27.278 Qf9 1,9 N.T N.T. N.T. N.T.
20 SQ 27.043 2,8 6,4 6,3* 14 2,6 5,9 SQ 27.245 52 120 7,5 17 2,3 5,3 SQ 26.-986 2,5; 5,4 1,2 2,6 0,7 1,5 SQ 27.744 2,3 4,9 7,2** 15 7,8** 17 SQ 27.519 '5 11 4. 8,9 2,1 4,7 25 * = Gennemsnit af 4 bestemmelser ·*·*· = Gennemsnit af 2 bestemmelser 30 #·** = Gennemsnit 3 af bestemmelser NT = Ikke afprøvet 35
O
49 DK 169679 B1
Sammenligning af in vivo aktivitet med kendt forbindelse_
De ved ovennævnte in vivo prøve opnåede resultater er afsat grafisk i tegningens fig. 1, 2 og 3, som viser 5 den maksimale procentvise inhibering af angiotensin I -pressor-reaktionen efter indgivelse af forbindelserne på følgende måde: (i) oralt til normotensive rotter (fig. 1), (ii) intravenøst til normotensive rotter (fig. '2.) 10 (iii) intravenøst til normotensive hunde ved bevidst hed (fig. 3).
På alle tre grafiske afbildninger er den indgivne mængde af prøveforbindelsen i mg pr. kg dyrelegemsvægt afsat efter X-aksen gangetmed molekylvægten for den afprøvede 15 forbindelse/molekylvægten for sammenligningsforbindelsen captopril, som er et hypotensivt middel, der markedsføres af E,R. Squibb & Sons, Inc., under betegnelsen "Capoten", og som anvendes til standardisering af afprøvningen af ACE-aktive forbindelser under hensyntagen til disses vari-20 erende molekylvægt. Der er således tale om angivelser af ækvivalentdoser af de afprøvede forbindelser i mg/kg henført til "Captopril". Den maksimale inhibitoriske virkning i procent er afsat efter Y-aksen.
Disse grafiske afbildninger viser, at de ved frem-25 gangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, som i prolinringens 4-stilling er substitueret med dithioketal, phenyl eller cyclohexyl, udviser en signifikant forbedring af ACE-inhibitorisk aktivitet bedømt i forhold til den kendte tilsvarende 4-usubstituerede prolin-30 forbindelse.
Konklusion
De ovenfor omtalte in vitro- og in vivo-prøver tjener til forudsigelse af prøveforbindelsernes inhibitoriske 35 aktivitet overfor det angiotensinomdannende enzym ved brug i mennesker.
DK 169679 B1 50 o
Det fremgår heraf, at den kendte forbindelse (SQ 26.549) ganske vist er aktiv ved alle prøverne, men at de andre afprøvede forbindelser (SQ 26.789, SQ 27.278, SQ 27.043, SQ 27.245, SQ 26,985, SQ 27.744 og SQ 27.519) 5 fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, udviser tydeligt overlegen aktivitet sammenlignet med denne kendte forbindelse. Tilstedeværelsen af en 4-dithioketalsubstituent, en 4-phenylsubstituent eller en 4-cyclohexylsubstituent på prolinringen, idet for-10 bindeisernes struktur i øvrigt er ens, resulterer således i en bemærkelsesværdig forøgelse af den inhibitoriske aktivitet overfor det angiotensinomdannende enzym, nemlig af størrelsesordenen ti gange eller mere (for så vidt angår 4-dithioketalsubstitueringen i forbindelserne 15 SQ 26.789 og SQ 27.278).
20 25 30 35
Claims (4)
1 I 1 /T \ 4 OR2 10. hvilken R^ er phenyl- (C^-C^) -alkyl, R2 og R4 hver er hydrogen, C1-C4-alkyl, arylalkyl eller X 0 I II
15 -CH-O-C-Y, hvor X er hydrogen eller (0^-04)-alkyl, og Y er (¢^-04)-alkyl eller phenyl, R6 er hydroxy, (C3-C7)-cycloalkyl, phenyl, arylalkyl eller -Z-R9, medens Ry er hydrogen, eller R6 og Ry tilsammen er -0-(OI2)m-0- eller -8-(0¾) m-S-, Rg er 20 (C1-C4)-alkyl, phenyl eventuelt substitueret med halogen eller arylalkyl, Z er oxygen eller svovl, og m er 2 eller 3, eller salte deraf, kendetegnet ved, at en prolin med formlen
25 R6\^R7 II n HN-LC00R 4 i hvilken R4, R6 og Ry er som ovenfor defineret, omsættes 30 med en phosphonyleddikesyre med formlen O " III R1-P- CH2-COOH _ OR- 35 hvilken R^ og R2 er som ovenfor defineret, hvorpå man om ønsket på konventionel måde alkylerer de dannede produkter, -52 DK 169679 Bl hvori R2 eller R4 er hydrogen, til dannelse af produkter, i hvilke R2 eller R4 har de i øvrigt angivne betydninger, hvorpå man om ønsket, når mindst én af R2 og R4 er hydrogen, på konventionel måde danner salte deraf med uorganiske eller 5 organiske baser, eller om ønsket omdanner et salt til en fri prolin med formlen (I).
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af i 4-stil-lingen substituerede phosphonylacetylproliner med formlen R7 5 / 7 0 0 (I 1 II " I R- -P- CH~ C-N-*—COOR.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den ene af R2 eller R4 er hydrogen, og den anden har delstrukturen
10 X 0 I II -CH-O-C-Y, hvori X og Y er som defineret i krav 1.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-15 net ..ved, at R^ er phenylbutyl.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R6 er phenyl eller cyclohexyl, medens R7 er hydrogen, eller R6 og R7 er tilsammen -SCH2CH2S-. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/212,911 US4337201A (en) | 1980-12-04 | 1980-12-04 | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
| US21291180 | 1980-12-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK536081A DK536081A (da) | 1982-06-05 |
| DK169679B1 true DK169679B1 (da) | 1995-01-09 |
Family
ID=22792901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK536081A DK169679B1 (da) | 1980-12-04 | 1981-12-03 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af i 4-stillingen substituerede phosphonylacetylproliner eller salte deraf |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4337201A (da) |
| EP (1) | EP0053902B1 (da) |
| JP (1) | JPS57126495A (da) |
| AT (1) | ATE12502T1 (da) |
| AU (1) | AU549302B2 (da) |
| CA (1) | CA1169073A (da) |
| DE (2) | DE19875040I2 (da) |
| DK (1) | DK169679B1 (da) |
| ES (1) | ES8302728A1 (da) |
| GR (1) | GR76330B (da) |
| HU (1) | HU187381B (da) |
| IE (1) | IE51876B1 (da) |
| IL (1) | IL64415A (da) |
| LU (2) | LU88295I2 (da) |
| NL (1) | NL930144I2 (da) |
| NZ (1) | NZ199003A (da) |
| PH (1) | PH16988A (da) |
| PT (1) | PT74079B (da) |
| ZA (1) | ZA818340B (da) |
Families Citing this family (181)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6458772B1 (en) | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
| US4374131A (en) * | 1981-04-27 | 1983-02-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds |
| US4381297A (en) * | 1981-05-04 | 1983-04-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
| US4416833A (en) * | 1981-05-04 | 1983-11-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
| US4432971A (en) * | 1981-08-03 | 1984-02-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonamidate compounds |
| US4432972A (en) * | 1981-08-03 | 1984-02-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonamidate compounds |
| US4555506A (en) * | 1981-12-24 | 1985-11-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus containing compounds and use as hypotensives |
| US4560680A (en) * | 1982-03-15 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4452791A (en) * | 1982-03-15 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4448772A (en) * | 1982-04-22 | 1984-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension |
| US4560681A (en) * | 1982-04-22 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension |
| US4681886A (en) * | 1982-04-30 | 1987-07-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines |
| CA1258853A (en) * | 1982-04-30 | 1989-08-29 | Rudiger D. Haugwitz | Substituted 4-phenoxy prolines |
| US4427665A (en) * | 1982-05-19 | 1984-01-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted imino acids and their use in hypotensive compositions |
| US4468519A (en) * | 1982-06-14 | 1984-08-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Esters of phosphinylalkanoyl substituted prolines |
| US4452790A (en) * | 1982-06-23 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
| US4703043A (en) * | 1982-06-23 | 1987-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensive |
| US4616005A (en) * | 1982-06-23 | 1986-10-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
| US4442089A (en) * | 1982-07-06 | 1984-04-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating glaucoma with topical or systemic ACE inhibitor compositions |
| US4567166A (en) * | 1982-07-14 | 1986-01-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension |
| US4444765A (en) * | 1982-07-14 | 1984-04-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension |
| US4470973A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted peptide compounds |
| US4742067A (en) * | 1982-07-22 | 1988-05-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds |
| US4621092A (en) * | 1982-07-22 | 1986-11-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted proline compounds, composition and method of use |
| US4524212A (en) * | 1982-09-27 | 1985-06-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acyloxyketone substituted imino and amino acids |
| US4587234A (en) * | 1982-11-18 | 1986-05-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
| US4642315A (en) * | 1982-11-18 | 1987-02-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
| US4499079A (en) * | 1982-11-18 | 1985-02-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
| US4456595A (en) * | 1982-12-06 | 1984-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy aroly peptides |
| US4555579A (en) * | 1983-03-24 | 1985-11-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dioxolenylmethyl ester prodrugs of phosphinic acid ace inhibitors |
| US4602092A (en) * | 1983-09-19 | 1986-07-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for making phosphinic acid intermediates |
| US4594199A (en) * | 1983-09-19 | 1986-06-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for making phosphinic acid intermediates |
| US4536501A (en) * | 1984-03-30 | 1985-08-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines |
| US4625038A (en) * | 1984-11-19 | 1986-11-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | (25-trans)-4-substituted-2-pyrrolidines-methanols |
| US4588819A (en) * | 1984-11-19 | 1986-05-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process and intermediates for preparing trans-4-substituted-s-prolines |
| US4634689A (en) * | 1985-10-31 | 1987-01-06 | Schering Corporation | Phosphinylalkanoyl imino acids |
| US4738850A (en) * | 1986-05-27 | 1988-04-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation and method |
| US4734508A (en) * | 1987-05-01 | 1988-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process and intermediates for preparing 4-substituted proline derivatives |
| US4851514A (en) * | 1987-05-01 | 1989-07-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing a compound useful in preparing ace inhibitors and intermediate produced thereby |
| CA1333807C (en) * | 1987-06-15 | 1995-01-03 | David R. Kronenthal | Process for preparing (trans)-4-phenyl-l-proline derivatives |
| US4931430A (en) * | 1987-12-14 | 1990-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing or treating anxiety employing an ACE inhibitor |
| US4937355A (en) * | 1989-01-17 | 1990-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing (trans)-4-substituted-dl-proline derivatives |
| US5093129A (en) * | 1989-01-30 | 1992-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating addiction to a drug of abuse employing an ace inhibitor |
| US4931464A (en) * | 1989-02-15 | 1990-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of reducing pre- and post-ischemic myocardial arrhythmias and fibrillation |
| US5008284A (en) * | 1989-02-15 | 1991-04-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of reducing pre- and post-ischemic myocardial arrhythmias and fibrillation |
| US5006344A (en) * | 1989-07-10 | 1991-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Fosinopril tablet formulations |
| DE3926606A1 (de) * | 1989-08-11 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie |
| US5227506A (en) * | 1989-09-06 | 1993-07-13 | Merck & Co., Inc. | Acyloxymethyl esters of bisphosphonic acids as bone resorption inhibitors |
| US5212165A (en) * | 1989-10-23 | 1993-05-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for rehabilitating the vasorelaxant action of the coronary arteries impaired through atherosclerosis or hypercholesterolemia employing an ace inhibitor |
| US5030648A (en) * | 1990-01-12 | 1991-07-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Combination and method for treating obsessive-compulsive disorder, and motor and phonic tics in Tourettes' syndrome using such combination |
| US5008399A (en) * | 1990-01-19 | 1991-04-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Diastereoselective preparation of phosphinate esters |
| US5162543A (en) * | 1990-02-16 | 1992-11-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Selective processes for fosinopril polymorphs |
| US5166143A (en) * | 1990-05-31 | 1992-11-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an ace inhibitor |
| US5032578A (en) * | 1990-09-17 | 1991-07-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing or treating depression employing a combination of an ace inhibitor and a drug that acts at serotonin receptors |
| US5098889A (en) * | 1990-09-17 | 1992-03-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing or inhibiting loss of cognitive function employing a combination of an ace inhibitor and a drug that acts at serotonin receptors |
| US5157025A (en) * | 1991-04-01 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for lowering serum cholesterol employing a phosphorus containing ace inhibitor alone or in combination with a cholesterol lowering drug |
| US5972990A (en) * | 1992-04-10 | 1999-10-26 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
| US5977160A (en) * | 1992-04-10 | 1999-11-02 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
| US5504080A (en) * | 1992-10-28 | 1996-04-02 | Bristol-Myers Squibb Co. | Benzo-fused lactams |
| US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
| DK0634175T3 (da) * | 1993-07-15 | 2001-04-30 | Hoffmann La Roche | Farmaceutisk kombination, der indeholder en hæmmer af renin-angiotensin-systemet og en endothelin-antagonist |
| US5362727A (en) * | 1993-07-26 | 1994-11-08 | Bristol-Myers Squibb | Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds |
| US5525723A (en) * | 1993-11-18 | 1996-06-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Compounds containing a fused multiple ring lactam |
| US5616775A (en) * | 1994-05-05 | 1997-04-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for preparing homocystein analogs useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring |
| US6011021A (en) * | 1996-06-17 | 2000-01-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors |
| US5587375A (en) * | 1995-02-17 | 1996-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5877313A (en) | 1995-05-17 | 1999-03-02 | Bristol-Myers Squibb | Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5635504A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
| US5650408A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Karanewsky; Donald S. | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors |
| US5795877A (en) * | 1996-12-31 | 1998-08-18 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
| US6054444A (en) * | 1997-04-24 | 2000-04-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphonic acid derivatives |
| US5672592A (en) * | 1996-06-17 | 1997-09-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof |
| RU2218179C2 (ru) | 1996-06-17 | 2003-12-10 | Гилфорд Фармасьютикалз Инк. | СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРОВ NAALADазы |
| US6384022B1 (en) | 1996-06-17 | 2002-05-07 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Prodrugs of NAALAdase inhibitors |
| US6025344A (en) * | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors |
| US6025345A (en) * | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
| US6071965A (en) * | 1996-06-17 | 2000-06-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic alkanoic acid derivatives |
| US6046180A (en) * | 1996-06-17 | 2000-04-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | NAALADase inhibitors |
| US5902817A (en) * | 1997-04-09 | 1999-05-11 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain sulfoxide and sulfone derivatives |
| US5863536A (en) * | 1996-12-31 | 1999-01-26 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphoramidate derivatives |
| US5977090A (en) * | 1996-09-27 | 1999-11-02 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using NAALADase inhibitors |
| US5962521A (en) | 1997-04-04 | 1999-10-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Hydroxamic acid derivatives |
| US5981209A (en) * | 1997-12-04 | 1999-11-09 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Use of NAALADase activity to identify prostate cancer and benign prostatic hyperplasia |
| US6028216A (en) * | 1997-12-31 | 2000-02-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Asymmetric syntheses and intermediates for preparing enantiomer-enriched hydroxyphosphinyl derivatives |
| US20020128301A1 (en) * | 1998-02-13 | 2002-09-12 | Medivir AB | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| US6121252A (en) * | 1998-03-30 | 2000-09-19 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic acid derivatives |
| FR2777780B1 (fr) * | 1998-04-22 | 2001-05-04 | Inst Nat Sante Rech Med | Derives d'(alpha-aminophosphino) peptides, leur procede de preparation et les compositions qui les contiennent |
| US6265609B1 (en) | 1998-07-06 | 2001-07-24 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Thio-substituted pentanedioic acid derivatives |
| ES2251204T3 (es) | 1998-07-06 | 2006-04-16 | Mgi Gp, Inc. | Inhibidores de naaladasa utiles como compuestos y composiciones farmaceuticas. |
| US6395718B1 (en) * | 1998-07-06 | 2002-05-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors |
| US6313159B1 (en) | 1999-08-20 | 2001-11-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors |
| EP1216037A2 (en) * | 1999-09-21 | 2002-06-26 | Emory University | Methods and compositions for treating platelet-related disorders using mpl pathway inhibitory agents |
| US20030113330A1 (en) * | 1999-11-08 | 2003-06-19 | Uhal Bruce D. | Methods for treating pulmonary fibrosis |
| ES2328446T5 (es) | 2000-02-04 | 2014-02-27 | Children's Hospital Research Foundation | Uso de lipasa ácida lisosomal para tratar la aterosclerosis y enfermedades asociadas |
| WO2002048715A2 (en) | 2000-12-14 | 2002-06-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Inflammatory markers for detection and prevention of diabetes mellitus |
| CA2330904C (en) | 2001-01-11 | 2006-10-24 | Bernard Charles Sherman | Fosinopril sodium tablet formulation |
| WO2002088149A2 (en) * | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Lupin Laboratories Limited | A process for manufacture of fosinopril sodium |
| EP1443919A4 (en) * | 2001-11-16 | 2006-03-22 | Bristol Myers Squibb Co | DOUBLE INHIBITORS OF THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF THE ADIPOCYTES AND THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF KERATINOCYTES |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| IS1935B (is) * | 2002-03-19 | 2004-06-16 | Actavis Group Hf. | Fósínópríl lyfjasamsetning |
| DK3072978T3 (da) | 2002-05-09 | 2018-09-17 | Brigham & Womens Hospital Inc | : 1l1rl-1 som kardiovaskulær sygdomsmarkør |
| US7105539B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-09-12 | Enobia Pharma | Derivatives of succinic and glutaric acids and analogs thereof useful as inhibitors of phex |
| US20040110241A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Segal Mark S. | Materials and methods for monitoring vascular endothelial function |
| CA2510319A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Thomas J. Smith | High pressure compaction for pharmaceutical formulations |
| CL2004000366A1 (es) * | 2003-02-26 | 2005-01-07 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA. |
| CL2004000544A1 (es) * | 2003-03-18 | 2005-01-28 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | Uso de una combinacion farmaceutica, de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de endopeptidasa neutral, util para el tratamiento y prevencion de una condicion patologica relacionada con hipertension, disfuncion renal, insulinopati |
| KR20110117731A (ko) * | 2003-05-30 | 2011-10-27 | 랜박시 래보러터리스 리미티드 | 치환된 피롤 유도체와 ｈｍｇ―ｃｏ 억제제로서의 이의 용도 |
| US7459474B2 (en) * | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| SI2384753T1 (sl) | 2003-08-29 | 2016-06-30 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Hidantoinski derivati kot inhibitorji celične nekroze |
| US7371759B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| US7420059B2 (en) * | 2003-11-20 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| EP2306192B1 (en) | 2003-12-05 | 2015-10-14 | The Cleveland Clinic Foundation | Risk Markers For Cardiovascular Disease |
| US7803838B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
| US9164104B2 (en) | 2004-10-06 | 2015-10-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment |
| WO2006083779A2 (en) * | 2005-01-31 | 2006-08-10 | Mylan Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol |
| AP2896A (en) | 2005-05-31 | 2014-05-31 | Mylan Lab Inc | Compositions comprising nebivolol |
| WO2007030375A2 (en) * | 2005-09-08 | 2007-03-15 | Children's Hospital Medical Center | Lysosomal acid lipase therapy for nafld and related diseases |
| US8119358B2 (en) * | 2005-10-11 | 2012-02-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| CA2627599A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino)carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| WO2008020314A2 (en) * | 2006-03-14 | 2008-02-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Statin stabilizing dosage formulations |
| WO2007109354A2 (en) * | 2006-03-21 | 2007-09-27 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same |
| US20070238770A1 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations |
| AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| US7858611B2 (en) * | 2006-05-09 | 2010-12-28 | Braincells Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| EP2302395B1 (en) | 2006-06-07 | 2015-04-15 | Health Diagnostic Laboratory, Inc. | Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof |
| US20080153896A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-06-26 | Gyan Chand Yadav | Polymorphic Forms of an HMG-CoA Reductase Inhibitor and Uses Thereof |
| US8198311B2 (en) | 2006-11-01 | 2012-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| EP2089355A2 (en) | 2006-11-01 | 2009-08-19 | Brystol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof |
| CN101663262B (zh) | 2006-12-01 | 2014-03-26 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物 |
| TW200849035A (en) | 2007-04-18 | 2008-12-16 | Tethys Bioscience Inc | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
| EP2527360B1 (en) | 2007-06-04 | 2015-10-28 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| US8598314B2 (en) * | 2007-09-27 | 2013-12-03 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Peptide-peptidase-inhibitor conjugates and methods of making and using same |
| US7828840B2 (en) * | 2007-11-15 | 2010-11-09 | Med Institute, Inc. | Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists |
| EP2810951B1 (en) | 2008-06-04 | 2017-03-15 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| GB2460915B (en) * | 2008-06-16 | 2011-05-25 | Biovascular Inc | Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor |
| EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2010051883A1 (de) * | 2008-11-05 | 2010-05-14 | Clariant International Ltd | Verfahren zur herstellung von dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels allylalkoholen/acroleinen und ihre verwendung |
| DE102008055916A1 (de) * | 2008-11-05 | 2010-05-06 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Allylalkoholen und ihre Verwendung |
| DE102008055914A1 (de) * | 2008-11-05 | 2010-05-06 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acroleinen und ihre Verwendung |
| DE102008056341A1 (de) * | 2008-11-07 | 2010-05-12 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monoaminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung |
| DE102008056339A1 (de) * | 2008-11-07 | 2010-05-12 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-aminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung |
| EP2352740B1 (de) * | 2008-11-07 | 2014-09-24 | Clariant Finance (BVI) Limited | Verfahren zur herstellung von dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels acrylsäurederivaten und ihre verwendung |
| DE102008056342A1 (de) * | 2008-11-07 | 2010-05-12 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung |
| EP2367835B1 (de) | 2008-11-11 | 2013-12-11 | Clariant Finance (BVI) Limited | Verfahren zur herstellung von mono-allylfunktionalisierten dialkylphosphinsäuren, deren salze und ester mit allylischen verbindungen und ihre verwendung |
| DE102008060036A1 (de) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung |
| DE102008060035A1 (de) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung |
| DE102008060535A1 (de) * | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylether und ihre Verwendung |
| DE102008063627A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monohydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren,-estern und -salzen mittels Ethylenoxid und ihre Verwendung |
| KR101697948B1 (ko) | 2008-12-18 | 2017-01-19 | 클라리언트 파이넌스 (비브이아이)리미티드 | 아세틸렌을 사용하는 에틸렌디알킬포스핀산, 에틸렌디알킬포스핀산 에스테르 및 에틸렌디알킬포스핀산 염의 제조방법 및 이의 용도 |
| DE102008063642A1 (de) * | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monocarboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Alkylenoxiden und ihre Verwendung |
| DE102008063668A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-07-01 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von Alkylphosponsäuren, -estern und -salzen mittels Oxidation von Alkylphosphonigsäuren und ihre Verwendung |
| DE102008064003A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-funktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung |
| DE102008064012A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Halogenfreie Addukte von Alkylphosphonigsäurederivaten und diesterbildenden Olefinen, halogenfreie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| CN101445475B (zh) * | 2008-12-30 | 2010-12-22 | 浙江工业大学 | 一种(反)-4-环己基-l-脯氨酸的制备方法 |
| IT1394407B1 (it) | 2009-05-25 | 2012-06-15 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di fosinopril e suoi intermedi |
| TW201201764A (en) | 2010-02-01 | 2012-01-16 | Hospital For Sick Children | Remote ischemic conditioning for treatment and prevention of restenosis |
| KR20130040851A (ko) | 2010-03-31 | 2013-04-24 | 더 호스피탈 포 식 칠드런 | 심근 경색 후 결과를 개선시키기 위한 원격 허혈 처치의 사용 |
| KR20130040878A (ko) | 2010-04-08 | 2013-04-24 | 더 호스피탈 포 식 칠드런 | 외상성 손상을 위한 원격 허혈 처치의 사용 |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| IT1406151B1 (it) | 2010-12-06 | 2014-02-14 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di fosinopril e suoi intermedi |
| DK2734222T3 (da) | 2011-07-18 | 2017-01-30 | Critical Care Diagnostics Inc | Fremgangsmåder til behandling af kardiovaskulære sygdomme og forudsigelse af effektiviteten af motionsterapi |
| RU2570752C2 (ru) | 2011-08-26 | 2015-12-10 | Вокхардт Лимитед | Способы лечения сердечно-сосудистых нарушений |
| US9265772B2 (en) | 2012-05-11 | 2016-02-23 | Reset Therapeutics, Inc. | Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators |
| ES2786506T3 (es) | 2012-08-01 | 2020-10-13 | Zahra Tavakoli | Composiciones congeladas fluidas que comprenden un agente terapéutico |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| CA2905438A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| US9725452B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-08 | Presidents And Fellows Of Harvard College | Substituted indoles and pyrroles as RIP kinase inhibitors |
| SG10201604814WA (en) | 2013-03-21 | 2016-08-30 | Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC | Injectable sustained release composition and method of using the same for treating inflammation in joints and pain associated therewith |
| MX2015014666A (es) | 2013-04-17 | 2016-03-01 | Pfizer | Derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar enfermedades cardiovasculares. |
| SI3004138T1 (sl) | 2013-06-05 | 2024-07-31 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra čisti agonisti gvanilat ciklaze C, postopek za njihovo pripravo in uporabo |
| US9593113B2 (en) | 2013-08-22 | 2017-03-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor |
| TWI690521B (zh) | 2014-04-07 | 2020-04-11 | 美商同步製藥公司 | 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類 |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| MX2018005035A (es) | 2015-10-27 | 2018-09-06 | Eupraxia Pharmaceuticals Inc | Formulaciones de liberacion sostenida de anestesicos locales. |
| SG11202107614PA (en) | 2019-01-18 | 2021-08-30 | Astrazeneca Ab | Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof |
| CN111196776B (zh) * | 2019-11-09 | 2022-11-04 | 上海大学 | 氰基亚胺取代芘类衍生物及其合成方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105775A (en) * | 1973-10-31 | 1978-08-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Fungicidal dispersions of 2-benzimidazole-methyl-carbamate |
| US4151172A (en) * | 1977-08-11 | 1979-04-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonoacyl prolines and related compounds |
| US4154935A (en) * | 1978-02-21 | 1979-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogen substituted mercaptoacylamino acids |
| JPS584711B2 (ja) * | 1978-08-02 | 1983-01-27 | 参天製薬株式会社 | ピロリジン誘導体 |
| CA1144930A (en) * | 1978-08-11 | 1983-04-19 | Miguel A. Ondetti | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
| US4168267A (en) * | 1978-10-23 | 1979-09-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl prolines |
| US4217359A (en) * | 1979-01-15 | 1980-08-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines |
| US4234489A (en) * | 1979-06-25 | 1980-11-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyroglutamic acid derivatives and analogs |
-
1980
- 1980-12-04 US US06/212,911 patent/US4337201A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-11-19 CA CA000390442A patent/CA1169073A/en not_active Expired
- 1981-11-19 NZ NZ199003A patent/NZ199003A/en unknown
- 1981-11-24 IE IE2746/81A patent/IE51876B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-11-25 PH PH26532A patent/PH16988A/en unknown
- 1981-11-25 AU AU77860/81A patent/AU549302B2/en not_active Expired
- 1981-11-27 AT AT81305637T patent/ATE12502T1/de active
- 1981-11-27 GR GR66634A patent/GR76330B/el unknown
- 1981-11-27 DE DE1998175040 patent/DE19875040I2/de active Active
- 1981-11-27 EP EP81305637A patent/EP0053902B1/en not_active Expired
- 1981-11-27 DE DE8181305637T patent/DE3169744D1/de not_active Expired
- 1981-12-01 IL IL64415A patent/IL64415A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-12-01 ZA ZA818340A patent/ZA818340B/xx unknown
- 1981-12-03 PT PT74079A patent/PT74079B/pt unknown
- 1981-12-03 DK DK536081A patent/DK169679B1/da active
- 1981-12-03 JP JP56195492A patent/JPS57126495A/ja active Granted
- 1981-12-03 ES ES507672A patent/ES8302728A1/es not_active Expired
- 1981-12-03 HU HU813640A patent/HU187381B/hu unknown
-
1993
- 1993-06-09 LU LU88295C patent/LU88295I2/fr unknown
- 1993-12-16 NL NL930144C patent/NL930144I2/nl unknown
-
1997
- 1997-10-01 LU LU90144C patent/LU90144I2/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LU90144I2 (fr) | 1997-12-10 |
| ES507672A0 (es) | 1983-01-16 |
| JPS57126495A (en) | 1982-08-06 |
| NL930144I2 (nl) | 1997-07-01 |
| DE19875040I2 (de) | 2001-08-09 |
| IL64415A (en) | 1985-11-29 |
| JPH0345079B2 (da) | 1991-07-09 |
| EP0053902A1 (en) | 1982-06-16 |
| LU88295I2 (fr) | 1994-05-04 |
| PT74079B (en) | 1983-05-11 |
| DK536081A (da) | 1982-06-05 |
| US4337201A (en) | 1982-06-29 |
| PT74079A (en) | 1982-01-01 |
| CA1169073A (en) | 1984-06-12 |
| IL64415A0 (en) | 1982-03-31 |
| PH16988A (en) | 1984-05-04 |
| HU187381B (en) | 1985-12-28 |
| ES8302728A1 (es) | 1983-01-16 |
| IE812746L (en) | 1982-06-04 |
| NL930144I1 (nl) | 1994-02-01 |
| AU7786081A (en) | 1982-06-10 |
| ZA818340B (en) | 1982-10-27 |
| IE51876B1 (en) | 1987-04-15 |
| NZ199003A (en) | 1984-11-09 |
| ATE12502T1 (de) | 1985-04-15 |
| GR76330B (da) | 1984-08-04 |
| EP0053902B1 (en) | 1985-04-03 |
| AU549302B2 (en) | 1986-01-23 |
| DE3169744D1 (en) | 1985-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169679B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af i 4-stillingen substituerede phosphonylacetylproliner eller salte deraf | |
| US4468519A (en) | Esters of phosphinylalkanoyl substituted prolines | |
| EP0097534B1 (en) | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives | |
| EP0063896B1 (en) | Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compositions | |
| US4849525A (en) | Phosphinylcycloalkylcarbonyl and phosphinylcycloalkenylcarbonyl dipeptides | |
| US4427665A (en) | Phosphinylalkanoyl substituted imino acids and their use in hypotensive compositions | |
| US4567166A (en) | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension | |
| US4444765A (en) | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension | |
| US4384123A (en) | Phosphinylalkanoyl substituted prolines | |
| JPS5838294A (ja) | ホスホンアミデ−ト化合物 | |
| US4745196A (en) | Orally active phosphonyl hydroxyacyl prolines | |
| US4533661A (en) | Certain 3-phosphinyl-amino-2-oxo-1H-azepine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive activity | |
| US4567167A (en) | Certain 3-phosphinyl-2-oxo-piperidine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive activity | |
| US4670422A (en) | α-acyloxy phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| US4686298A (en) | Intermediates for alpha-acyloxy phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| US4371526A (en) | Phosphinylalkanoyl substituted 4,5-dihydropyrazole-5-carboxylic acid derivatives and hypotensive method and composition | |
| US4598071A (en) | Certain 3-phosphinyl-amino-2-oxo-1H-azocine or azonine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive properties | |
| EP0253179B1 (en) | A-acylamino aminoalkyl phophonate angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| US4642315A (en) | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides | |
| US4900860A (en) | Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids | |
| US4885380A (en) | Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids and derivatives thereof | |
| EP0239109A2 (en) | Phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors |