DK170045B1 - 2-((2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy)ethyl-L-valinat og salte heraf, disse forbindelsers anvendelse inden for medicinsk terapi, farmaceutisk komposition indeholdende en sådan forbindelse, samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne - Google Patents
2-((2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy)ethyl-L-valinat og salte heraf, disse forbindelsers anvendelse inden for medicinsk terapi, farmaceutisk komposition indeholdende en sådan forbindelse, samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne Download PDFInfo
- Publication number
- DK170045B1 DK170045B1 DK451388A DK451388A DK170045B1 DK 170045 B1 DK170045 B1 DK 170045B1 DK 451388 A DK451388 A DK 451388A DK 451388 A DK451388 A DK 451388A DK 170045 B1 DK170045 B1 DK 170045B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- compound according
- prevention
- treatment
- infection
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 100
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 13
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 title claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 52
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 4
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 claims description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 claims description 3
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 claims 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 206010015108 Epstein-Barr virus infection Diseases 0.000 claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000005181 Varicella Zoster Virus Infection Diseases 0.000 claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000010531 varicella zoster infection Diseases 0.000 claims 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 amino acid esters Chemical class 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical group OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 3
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Chemical group 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical group CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000701027 Human herpesvirus 6 Species 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-M L-valinate Chemical compound CC(C)[C@H](N)C([O-])=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-M 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- YVLNVBPFPOUATN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxymethylamino)-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound O=C1NC(NCOCCO)=NC2=C1NC=N2 YVLNVBPFPOUATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Chemical group 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical group OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019972 Herpes viral infections Diseases 0.000 description 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Chemical group 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Chemical group 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- PQGVTLQEKCJXKF-RGMNGODLSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C PQGVTLQEKCJXKF-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000006052 feed supplement Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N l-alanyl ester Chemical compound COC(=O)[C@H](C)N DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 238000011670 long-evans rat Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Chemical group 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002962 plaque-reduction assay Methods 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004545 purin-9-yl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000025889 stromal keratitis Diseases 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
DK 170045 B1
Opfindelsen angår en hidtil ukendt ester af 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanin med værdifulde anti-virale egenskaber.
9-(2-Hydroxyethoxymethyl)guanin, også kendt 5 som acyclovir, har en kraftig antiviral aktivitet, navnlig over for herpes-vira (H.J. Schaeffer et al., Nature, 272, 583-585 (1978), UK patentskrift nr. 1.523.865 og US patentskrift nr. 4.199.574).
Acyclovir er imidlertid kun dårligt opløseligt i 10 vand, hvilket begrænser tilvejebringelsen af vandige farmaceutiske præparater, hvor opløselighed er påkrævet.
Acyclovir absorberes også kun dårligt af fra mave-tarmkanalen efter oral indgift (15% genvinding i urinen ved test på rotter og 20% hos menne-15 sker). Sådan lav biotilgængelighed kræver indgift af store doser lægemiddel for at opnå og opretholde effektive anti-virale niveauer i plasmaet.
Europæisk patentskrift nr. 99493 og Journal of Medicinal Chemistry, vol. 26, nr. 4, 04/83, side 602-20 604 beskriver aminosyreestre af acyclovir,·specifikt glycin- og alanin-estrene, der viser forbedret vand-opløselighed sammenlignet med acyclovir.
Det har nu vist sig, at L-valinesteren af acyclovir, karakteriseret ved sidekædeforgrening nabostillet 25 til α-carbonatomet, og som ikke findes omtalt i europæisk patentskrift nr. 99493 og Journal of Medicinal Chemistry referencen, overraskende har forbedret biotilgængelighe efter oral indgift sammenlignet med alanin- og glycinestrene omtalt deri.
30 Ifølge opfindelsen er der således tilvejebragt en aminosyreester af 9-(2-hydroxyethoxymethylJguanin med den almene formel (I):
OH
- fV> fy. N./ ''i
CH7OCH2CH2OCOCH(R )NH
2 DK 170045 B1 hvor R.] er en gruppe med formlen -CHiCH^^/· hvor estergruppen -0C0CH(R^)NH2 er i L-konfiguration, og farmaceutisk acceptable salte deraf. Forbindelsen med formlen (I) kan også betegnes 2-((2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-5 purin-9-yl)methoxy)ethyl-L-valinat.
Opfindelsen angår også de omhandlede forbindelser til anvendelse inden for medicinsk terapi, nærmere angivet til anvendelse ved behandling eller forebyggelse af en viral infektion, specielt som angivet i krav 8-15.
10 Opfindelsen angår endvidere anvendelse af en for bindelse ifølge opfindelsen ved fremstillingen af et lægemiddel til behandling eller forebyggelse af en viral infektion, specielt anvendelser som angivet i krav 17- 25.
15 Opfindelsen angår yderligere en farmaceutisk kompo sition, der som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse ifølge opfindelsen sammen med en farmaceutisk bærer, specielt farmaceutiske kompositioner som angivet i krav 26-33.
20 Opfindelsen angår ydermere anvendelse af forbin delserne ifølge opfindelsen i kombination med zidovudine ved fremstillingen af et lægemiddel til anvendelse ved behandling eller forebyggelse af HIV-infektion.
Ved tests på rotter, hvor der måles den urinære 25 genvinding som acyclovir (% indgivet dosis) efter oral indgift, viser de omhandlede forbindelser en stor stigning i absorption fra tarmen sammenlignet med de andre estre og sammenlignet med acyclovir.
Dette muliggør anvendelse af mindre lægemiddel under ^ tilvejebringelse af ækvivalente lægemiddelniveauer i plasmaet efter oral absorption. L-Valinat-forbindelsen er navnlig foretrukket som følge af dens særligt * gode absorption fra tarmen.
Foruden den relativt høje biotilgængelighed har den omhandlede forbindelse i det væsentlige den samme antivirale effekt som acyclovir in vitro.
Den fordelagtige stigning i forbindelsens biotilgængelighed er således ikke opnået på bekostning 3 DK 170045 B1 af antiviral styrke. Det har således vist sig, at visse aminosyreestre ved visse kliniske anvendelser, f.eks. behandling af stromal keratitis, tilvejebringer en bedre terapeutisk effekt end acyclovir (EP 99493).
5 De farmaceutisk acceptable salte af forbindel sen med formlen (I) er fortrinsvis syreadditionssalte afledt af en passende syre, f.eks. salt-, svovl-, phosphor-, malein-, fumar-, citron-, vin-, mælke-, eddike- eller p-toluensulfonsyre. Et særlig 10 foretrukket, salt er hydrochloridsaltet af forbindelsen med formlen (I).
Ved dyreforsøg har det vist sig, at den orale indgift af forbindelsen med formlen (I) frembragte målelige niveauer af acyclovir i plasmaet. Ifølge 15 en anden udførelsesform for opfindelsen er der således tilvejebragt et middel til udvikling af acyclovir in vivo ved indgift af en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf på et pattedyr.
20 De omhandlede forbindelser kan fremstilles på konventionel måde, f.eks. ved en fremgangsmåde som beskrevet nedenfor.
Ifølge endnu et aspekt af opfindelsen er der således tilvejebragt en fremgangsmåde til 25 fremstilling af forbindelserne med formlen (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf, hvilke fremgangsmåde er ejendommelig ved, at a) en forbindelse med formlen (II) x 30 ,xx> I (II)
CH^OCH^CH^OH
hvor X er en eventuelt beskyttet hydroxygruppe, 35 og Y er en eventuelt beskyttet aminogruppe, omsættes med en eventuelt beskyttet L-valin eller en funktionel ækvivalent deraf, 4 DK 170045 B1 b) en forbindelse med formlen (III)
M
Α-λ LI/ (III) CH2OCH2CH2OCOCH(Ri )NH2 10 (hvor er som ovenfor defineret, M er en hydroxygrup-pe, og G er et atom eller en gruppe, der kan udskiftes med eller omdannes til en aminogruppe, eller G er en aminogruppe, og M er et atom eller en gruppe, der kan udskiftes med eller omdannes til en hydroxy-15 gruppe), omdannes til en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, eller c) en forbindelse med formlen (IV)
X
20 I
*rY'\ I x> (IV) 25
Q
(hvor X og Y er som ovenfor defineret, og Q er et eliminerbart atom eller en eliminerbar gruppe), omsættes med en forbindelse med formlen (Vf) 30 ach2och2ch2ococh(R1)r2 (V) (hvori R- er som ovenfor defineret, A er en elimi- 2 nerbar gruppe eller et eliminerbart atom, og R 35 er en eventuelt beskyttet aminogruppe), og at der, om ønsket, gennemføres én eller flere af følgende omdannelser i vilkårlig ønsket rækkefølge: 5 DK 170045 B1 i) fjernelse af en hvilken som helst beskyttelsesgruppe, ii) når det resulterende produkt er en forbindelse med formlen (I), omdannelse af denne forbindel-5 se til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, og iii) når det resulterende produkt er et farmaceutisk acceptabelt salt af en forbindelse med formlen (I), omdannelse af dette salt til Ί0 stamforbindelsen.
Med hensyn til fremgangsmåden a) kan esterifi-ceringsreaktionen gennemføres på konventionel måde, f.eks. i et opløsningsmiddel, såsom pyridin eller dimethylformamid, i nærværelse af et koblingsmiddel, såsom N^’-dicyclohexylcarbodiimid, eventuelt i nærværelse af en katalytisk base, såsom 4-dimethyl-aminopyridin. Det under reaktionen dannede vand, kan, om ønsket, fjernes på konventionel måde, for eksempel ved destillation eller ved tilsætning af et vandbindende stof. Derefter kan den som reaktionsprodukt vundne ester isoleres på konventionel måde.
Som et alternativ til anvendelsen af L-valin per se kan der anvendes en funktionel ækvivalent af syren, f.eks. et syrehalogenid, såsom 25 syrechloridet eller et syreanhydrid. I et sådant tilfælde er det fordelagtigt, med henblik på at undgå uønskede bireaktioner, at anvende et amino-beskyttet derivat. Eksempler på foretrukne amino-beskyttende grupper omfatter acyl, f.eks. (C^-C^)al-30 kanoyl, såsom acetyl, og aryloxycarbonyl, f.eks.
benzyloxycarbonyl. Et egnet amino-beskyttet derivat er for eksempel et sådant, hvor aminogruppen af aminosyren er erstattet med en azidogruppe.
Omdannelse af en forbindelse med formlen 35 (III) til en forbindelse med formlen (I) ved fremgangsmåde b) kan opnås på forskellige måder. For eksempel kan G repræsentere en azidgruppe, der kan reduceres til en aminogruppe ved katalytisk hydrogenering 6 DK 170045 B1 under anvendelse af en passende katalysator, såsom palladium på kul. Alternativt kan G være et halogenatom eller en alkylthio- eller alkylsulfonylgruppe, der kan omdannes til en azidgruppe, som på sin side 5 kan omdannes til en aminogruppe ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af for eksempel hydrogen i nærværelse af palladium på kul. Til fremstilling * af forbindelsen med formlen (I) kan i en forbindelse med formlen (III), hvor M er en aminogruppe, denne 10 omdannes til en hydroxygruppe, for eksempel ved behandling med et deaminerende enzym, såsom adenosin-deaminase.
Disse processer sammen med andre konventionelle processer er beskrevet i Fused Pyrimidines, del 15 il, Purines, Ed. D.J. Brown (1971), Wiley-Interscience.
Ved fremgangsmåde c) kan gruppen Q i formlen (IV) for eksempel være et hydrogenatom, en acylgruppe, f.eks. en (C^-C^)alkanoylgruppe, såsom en acetylgruppe, eller en aroylgruppe, såsom en benzoylgruppe, 20 eller en tri-iC^-C^Jalkylsilylgruppe, såsom en tri-methylsilylgruppe. Gruppen A i formlen (V) kan for eksempel være et halogenatom (f.eks. chlor) eller en acyloxygruppe, hvor acyldelen for eksempel kan være en (C.j-C4)alkanoylgruppe, såsom acetyl, eller 25 en aroylgruppe, såsom benzoyl. Gruppen R2 kan være en amino-beskyttende gruppe, såsom (C^-C^)alkanoyl (f.eks. acetyl) eller aryloxycarbonyl (f.eks. ben-zyloxycarbonyl), men den kan også være en azidogruppe.
Reaktionen kan hensigtsmæssigt gennemføres i et 30 stærkt polært opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid eller hexamethylphosphoramid, fortrinsvis i nærværelse af en base, såsom triethylamin eller kalium- _ carbonat. Alternativt kan der gennemføres en termisk kondensation ved at opvarme forbindelserne med 35 formlerne (IV) og (V) i nærværelse af en katalytisk mængde af en stærk syre, såsom svovlsyre.
Forbindelser med formlerne (II) til (V), anvendt som mellemprodukter ved syntesen af forbind- 7 DK 170045 B1 elsen med formlen (I), kan fremstilles på konventionel måde, f.eks. ved fremgangsmåder beskrevet i UK patentskrift nr. 1.523.865. Disse metoder er baseret på mellemprodukter fremstillet ud fra simpelt 5 substituerede puriner, der kan være kommercielt tilgængelige eller kan fremstilles ved velkendt teknik, som findes omtalt i litteraturen, såsom i ovennævnte håndbog. Således kan for eksempel forbindelser med formlen (III) i almindelighed frem-10 stilles ved anvendelse af en fremgangsmåde analog med fremgangsmåde (c), dvs. ved at omsætte en passende purin med en forbindelse med formlen (V).
De eventuelle omdannelse i), ii) og iii) kan gennemføres på konventionel måde. For eksempel 15 kan fjernelse af beskyttelsesgrupper i omdannelse i) gennemføres ved hydrolyse, solvolyse eller hydro-genolyse, som egnet. Med hensyn til fjernelse af beskyttelsesgrupper på aminosyre-acylgrupperne foretrækkes hydrogenolyse, f.eks. af aryloxycarbonyl-20 beskyttelsegrupper, og omdannelse af azidogruppe, f.eks. ved katalytisk hydrogenering, f.eks. ved anvendelse af en palladium-katalysator. Med hensyn til beskyttelse af grupperne i 2- og/eller 6-stilling-erne af purinkernen kan disse vælges for eksempel 25 fra arylmethylgrupper, såsom benzyl, eller tri-(C^-)alkylsilyl, f.eks. trimethylsilyl. Arylmethyl-blokeringsgrupper kan for eksempel fjernes ved hydrogenolyse, såsom ved hydrogenering i nærværelse af Raney-nikkel eller en palladium-katalysator. Trialkyl-30 silyl-blokeringsgrupper kan fjernes for eksempel ved solvolyse, såsom ved alkoholyse.
Omdannelsen af en forbindelse med formlen (I) til et farmaceutisk acceptabelt salt kan foregå på konventionel måde, f.eks. ved behandling af 35 forbindelsen med en passende syre til dannelse af et syreadditionssalt, f.eks. ved lyofilisering af en methanolisk opløsning af stamesteren med en syreopløsning.
8 DK 170045 B1
Tilsvarende kan omdannelse af et salt til stamforbindelsen med formlen (I) foregå på konventionel måde.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer 5 også forbindelsen med formlen (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf (i det følgende identificeret som de "aktive forbindelser") til anvendelse i medi- ' cinsk terapi, f.eks. ved behandling eller forebyggelse af en viral sygdom hos et dyr, f.eks. et pattedyr, 10 såsom mennesker. Forbindelserne er særligt anvendelige til behandling eller forebyggelse af sygdomme forårsaget af forskellige DNA-vira, såsom herpes-infektioner, for eksempel herpes simplex, varicella zoster, . cytomegalovirus samt sygdomme forår-15 saget af hepatitis B eller Epstein-Barr-Virus eller human herpes-virus-6 (HHV-6). De aktive forbindelser kan også anvendes til behandling eller forebyggelse af retrovirus-infektioner, såsom HIV-infektioner og papilloma- eller vortevirus-infektioner. Forbind-20 eiserne med formlen (I) kan, foruden anvendelse inden for human medicinsk terapi, anvendes 'til andre dyr til behandling eller forebyggelse af virale sygdomme, f.eks. hos andre pattedyr. For eksempel er de aktive forbindelser særligt anvendelige til 25 behandling af heste-rhinopneumonitis.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer også en fremgangsmåde til behandling eller forebyggelse af en viral sygdom hos et dyr, f.eks. et pattedyr, såsom et menneske, hvilken fremgangsmåde indebærer 30 anvendelse til dyret af en effektiv antiviral mængde af en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer også anvendelse af en forbindelse med formlen (I) 35 ved fremstilling af et medikament til behandling eller forebyggelse af en - .viral infektion.
De aktive forbindelser kan anvendes ad enhver vej, der er egnet til den tilstand, der skal behandles, 9 DK 170045 B1 idet egnede veje omfatter oral, rektal, nasal, topisk (omfattende buccal og sublingual), vaginal og parenteral (inkluderende subcutan, intramuskulasr, intravenøs, intradermal, intrathecal og epidural) anvend-5 else. Det vil forstås, at den foretrukne vej kan variere med for eksempel recipientens tilstand.
For hver af de ovennævnte anvendelser og indikationer vil den nødvendige mængde af en aktiv bestanddel (som ovenfor defineret) afhænge af en 10 række faktorer inkluderende alvoren af den tilstand, der behandles, og recipientens identitet og vil blive fastlagt af lægen eller dyrlægen. I almindelighed vil imidlertid for hver af nævnte anvendelser og indikationer en passende effektiv dosis ligge inden 15 for området 0,1 til 250 mg pr. kg legemsvægt pr. dag, fortrinsvis inden for området 1 til 100 mg pr. kg legemsvægt pr. dag og navnlig inden for området 5 til 20 mg pr. kg legemsvægt pr. dag. En optimal dosis ligger på ca. 10 mg pr. kg legemsvægt pr.
20 dag. (Med mindre andet er angivet, er alle vægte af aktiv bestanddel beregnet som stamforbindelsen med formlen (I), og for salte deraf vil tallene blev forøget proportionalt). Den ønskede dosis foreligger fortrinsvis som to, tre, fire eller flere 25 subdoser givet med passende mellemrum i dagens løb.
Disse subdoser kan gives i enhedsdosisformer, for eksempel indeholdende 10 til 1000 mg, fortrinsvis 20 til 500 mg og navnlig 100 til 400 mg aktiv bestanddel pr. enhedsdosisform.
30 De omhandlede forbindelser kan gives alene eller i kombination med andre terapeutiske midler, for eksempel med 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanin (acyclovir) anvendt til at behandle herpes virusinfektioner, navnlig HSV (I), og med zidovudin anvendt 35 til at behandle retrovirale infektioner, navnlig HIV-infektioner.
Selvom det er muligt, at anvende de aktive bestanddele alene, foretrækkes det at benytte dem 10 DK 170045 B1 som farmaceutiske kompositioner. De omhandlede kompositioner, både til veterinær og human anvendelse, indeholder mindst én aktiv bestanddel, som ovenfor defineret, sammen med én eller flere acceptable 5 bærere og eventuelt andre terapeutiske bestanddele.
Bæreren eller bærerne skal være "acceptable" i den forstand, at de skal være kompatible med de andre * bestanddele i kompositionen og uskadelige for recipienten.
10 Kompositionerne omfatter dem, der er egnede til oral, rectal, nasal, topisk (inkluderende buccal og sublingual), vaginal eller parenteral (inkluderende subcutan, intramuskulær, intravenøs, intradermal, intrathecal og epidural) anvendelse. Kompositionerne 15 kan hensigtsmæssigt foreligge i enhedsdosisform og kan fremstilles ved en hvilken som helst af de inden for farmacien velkendte metoder. Sådanne metoder omfatter det trin, at den aktive bestanddel bringes sammen med bæreren, der udgør én eller flere hjælpe-20 bestanddele. I almindelighed fremstilles kompositionerne ved ensartet og grundigt at sammenbringe den aktive bestanddel med flydende bærere eller findelte faste bærere eller begge dele og derefter, om ønsket, forme produktet.
25 De omhandlede kompositioner, der er egnede til oral anvendelse, kan foreligge som separate enheder, såsom kapsler, oblatkapsler eller tabletter, hver indeholdende en forud fastlagt mængde af den aktive bestanddel, eller som et pulver eller granuler, 30 eller som en opløsning eller suspension i en vandig væske eller en ikke-vandig væske, eller som en flydende olie-i-vand-emulsion eller en flydende vand-i-olie-emulsion. Den aktive bestanddel kan også foreligge som en bolus, latværge eller pasta.
35 En tablet kan laves ved kompression eller formning, eventuelt med én eller flere hjælpebestand-dele. Komprimerede tabletter kan fremstilles ved 11 DK 170045 B1 i en egnet maskine at komprimere den aktive bestanddel i en frit-strømmende tilstand, såsom et pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, indifferent fortyndingsmiddel, præser-5 veringsmiddel, overfladeaktivt middel eller disper-geringsmiddel. Formede tabletter kan laves ved formning i en egnet maskine af en blanding af den pulverformede forbindelse befugtet med et inert flydende fortyndingsmiddel. Tabletterne kan eventuelt være 10 belagt eller forsynet med kærv og kan være sammensat således, at der tilvejebringes langsom eller styret frigivelse af den aktive bestanddel deri.
Til infektioner af øjnene eller andre eksterne væv, f.eks. mund og hud, anvendes kompositionerne 15 fortrinsvis som en topisk salve eller creme indeholdende den aktive bestanddel i en mængde på for eksempel 0,075 til 20 vægt%, fortrinsvis 0,2 til 15 vægt% og navnlig 0,5 til 10 vægt%. Når der foreligger en salve, kan de aktive bestanddele være anvendt 20 med enten paraffinisk eller vandblandbar salvebasis. Alternativt kan de aktive bestanddele være oparbejdet til en creme med en olie-i-vand-cremebasis. Yderligere kan topiske anvendelser foregå transdermalt ved hjælp af en iontophoretisk anordning.
25 Om ønsket kan den vandige fase i cremebasen for eksempel omfatte mindst 30 vægt% af en polyvalent alkohol, dvs. en alkohol med to eller flere hydroxy-grupper, såsom propylenglycol, butan-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glycerol og polyethylenglycol og blandinger 30 deraf. De topiske kompositioner kan passende inkludere en forbindelse, der fremmer absorption eller penetration af den aktive bestanddel gennem huden eller andre angrebne arealer. Eksempler på sådanne midler, der fremmer dermal penetration, omfatter dimethyl-35 sulfoxid og beslægtede analoger.
Kompositioner, der er egnede til topisk anvendelse til øjet, omfatter også øjendråber, hvori den aktive bestanddel er opløst eller suspenderet i en passende 12 DK 170045 B1 bærer, navnlig et vandigt opløsningsmiddel for den aktive bestanddel. Den aktive bestanddel er fortrinsvis til stede i sådanne kompositioner i en koncentration på 0,5 til 20%, navnlig 0,5 til 10% og især 5 ca. 1,5 vægt%.
Kompositioner, der er egnede til topisk anvendelse i munden, omfatter pastiller indeholdende den aktive bestanddel i en smagsstofholdig basis, sædvanligvis sucrose og acacia eller tragacanth, 10 pastiller indeholdende den aktive bestanddel i en inert basis, såsom gelatine og glycerol, eller sucrose og acacia, og mundskyllemidler indeholdende den aktive bestanddel i en passende flydende bærer.
Kompositioner til rectal anvendelse kan fore-15 ligge som en suppositorie med en passende basis indeholdende for eksempel kakaosmør eller et salicylat .
Kompositioner egnede til nasal anvendelse, hvori bæreren er et fast stof, omfatter et groft 20 pulver med en partikkelstørrelse for eksempel inden for området 20 til 500 mikron, og som anvendes på samme måde som snus, dvs. ved hurtig inhalation gennem næsepassagen fra en beholder med pulveret holdt tæt op til næsen. Egnede kompositioner, hvori 25 bæreren er en væske, til anvendelse for eksempel som nasalt sprayprodukt eller næsedråber, omfatter vandige opløsninger eller olieopløsninger af den aktive bestanddel.
Kompositioner egnede til vaginal anvendelse 30 kan foreligge som pessarer, tamponer, cremer, geler, pastaer, skumprodukter eller sprayprodukter indeholdende foruden den aktive bestanddel sådanne bærere, ; der er velkendte til formålet.
Kompositioner egnede til parenteral anvendelse 35 omfatter vandige og ikke-vandige sterile injektionsopløsninger, der kan indeholde antioxidanter, pufferstoffer, bakteriostater og opløste stoffer, der gør kompositionen isotonisk med recipientens blod, DK 170045 Bl 13 og vandige og ikke-vandige sterile suspensioner, der kan indeholde: suspenderingsmidler og fortykningsmidler. Kompositionerne kan foreligge i enhedsdosiseller multidosis-beholdere, for eksempel forseglede 5 ampuller og medicinflasker, og kan lagres i en frysetørret (lyofiliseret) tilstand, der kun kræver tilsætning af den sterile flydende bærer, for eksempel injektionsvand, umiddelbart før anvendelse. Injektionsopløsninger og suspensioner, der skal fremstilles 10 umiddelbart før brug, kan fremstilles ud fra sterile pulvere, granuler og tabletter af den ovenfor beskrevne type. Kompositioner til intramuskulær anvendelse er særligt foretrukne.
Foretrukne enhedsdosis-kompositioner er dem, 15 der indeholder en daglig dosis eller daglig subdosis-enhed, som heri omtalt, eller en passende fraktion deraf, af en aktiv bestanddel.
Det skal forstås, at de omhandlede kompositioner foruden de ovenfor særligt nævnte bestanddele 20 kan indeholde andre midler, der er almindeligt anvendt til den foreliggende kompositionstype, for eksempel smagsstoffer til kompositioner egnede til oral anvendelse.
Opfindelsen tilvejebringer endvidere veteri-25 nære kompositioner indeholdende mindst én aktiv bestanddel som ovenfor defineret sammen med en veterinær bærer.
Veterinære bærere er materialer, der er nyttige med henblik på kompositionens indgift, og kan 30 være faste, flydende eller luftformige materialer, der iøvrigt er inerte eller acceptable på det veterinære område og er kompatible med den aktive bestanddel. Disse veterinære kompositioner kan anvendes oralt, parenteralt eller ad anden ønsket vej.
35 Til oral anvendelse kan kompositionerne fore ligge i form af tablet, granul, stor kreaturmedicin-dosis, pasta, oblatkapsel, kapsel eller fodersupple- DK 170045 B1
H
ment. Granuler kan laves ved velkendt teknik med vådgranulation, prækompression eller slåning. De kan gives til dyr i et inert flydende vehikel, således at der fremkomner en stor kreaturmedicindosis, eller 5 i en suspension med vand- eller olie-basis. Yderligere hjælpebestanddele, såsom et dispenseringsmiddel, er fortrinsvis inkluderet. Disse kompositioner inde- * holder fortrinsvis fra 15 til 85% af den aktive bestanddel.
10 Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.
DK 170045 B1 15
Eksempel 1A
2-(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H(purin-9-yl)methoxy)-ethyl-L-valinat.
a) 2-[(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)-methoxy ]ethyl-N- [ (benzyloxy /carbonyl ] -L-valinat.
5 En suspension af acyclovir (2,000 g, Burroughs
Wellcome Co.) i tørt dimethylformamid (DMF) (150 ml) blev opvarmet til 60°C, hvorved fremkom en farveløs opløsning. CBZ-L-Valin (3,012 g, Sigma Chemicals,
St. Louis MO og J.Am.Chem. Soc. 79, 5697 (1957)), 10 4-dimethylaminopyridin (154 mg, DMAP, Chem. Ber.
89, 2921-2933 [1956]) og dicyclohexylcarbodiimid (2,998 g, DCC, US patentskrift nr. 2.656.383) blev sat til den varme opløsning. Den svagt gule opløsning blev henstillet til afkøling til rumtemperatur og 15 omrørt natten over. Et hvidt bundfald blev observeret efter 30 minutter. Reaktionsblandingen fik igen tilsat de ovennævnte mængder af CBZ-L-valin, DMAP og DCC, og den uklare suspension blev omrørt ved rumtemperatur i 2 dage. Suspensionen blev filtreret 20 for at fjerne 1,418 g af et hvidt fast stof. Det farveløse filtrat blev koncentreret, hvorved fremkom en lysegul olie. Olien blev renset ved flash-chroma- . tografi på silicagel, idet der blev elueret med en methanol-i-dichlormethan-gradient (0-15%), hvorved 25 titelforbindelsen fremkom som 3,751 g (92,1%) af et hvidt fast stof.
b) 2-[(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)me-thoxy]ethy1-L-vali nat.
30 En blanding af 2-[(2-amino~1,6-dihydro-6- oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-N-[benzyloxy)carbonyl]-L-valinat (5,0 g), 5% palladium-på-kul-katalysator-50% vand (2 g) og dimethylformamid (50 ml) blev rystet på et Parr-apparat ved 40 psi i 3 timer.
35 Reaktionsblandingen blev filtreret gennem en pude af Celite og inddampet i vakuum, hvorved fremkom en olie. En fast stof blev krystalliseret af vand/ 16 DK 170045 B1 ethanol (1:3 vol/vol) og omkrystalliseret, hvorved fremkom 1,5 g af titelforbindelsen.
Analyse:
Beregnet: C: 48,14 H: 6,22 N: 25,91
Fundet : C: 47,84 H: 6,26 N: 25,75 5 c
Eksempel 1B
2- [ 2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H (purin-9-yl)methoxyj-ethyl-L-valinat-hydrochlorid-monohydrat.
a) 2-[ (2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)- 10 methoxy]ethyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-L-valinat.
En suspension af acyclovir (2,000 g, Burroughs Wellcome Co.) i tørt dimethylformamid (DMF) (150 ml) blev opvarmet til 60°c,hvorved fremkom en farveløs opløsning. CBZ-L-Valin (3,012 g, Sigma Chemicals, 15 st. Louis MO og J. Am. Chem. Soc. 79, 5697 (1957)), 4-dimethylaminopyridin (154 mg, DMAP, Chem. Ber.
89, 2921-2933 [1956]) og dicyclohexylcarbodiimid (2,998 g, DCC, US 2.656.383) blev sat til den varme opløsning. Den svagt gule opløsning blev henstillet 20 til afkøling til rumtemperatur og omrørt natten over. Et hvidt bundfald blev observeret efter 30 minutter. Til reaktionsblandingen blev der igen sat de ovennævnte mængder af CBZ-L-valin, DMAP og DCC, og den uklare suspension blev omrørt ved rum-25 temperatur i 2 dage. Suspensionen blev filtreret for at fjerne 1,418 g af et hvidt fast stof. Det farveløse filtrat blev koncentreret, hvorved fremkom en lysegul olie. Olien blev renset ved flash-chroma-tografi på silicagel, idet der blev elueret med 30 en methanol-i-dichlormethan-gradien (0-15%), hvorved fremkom titelforbindelsen som 3,751 g (92,1%) af et hvidt fast stof.
b) 2-[(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)- 35 methoxy]ethyl-L-valinat-hydrochlorid-monohydrat.
En blanding af 2-[(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-N-[benzyloxy) car- 17 DK 170045 B1 bonyl]-L-valinat (3,730 g), 5% palladium-på-kul-katalysator (377 mg), methanol (100 ml), tetrahydro-furan (THF) (100 ml) og en 0,5 M vandig HCl-opløsning (18 ml) blev rystet på et Parr-apparat ved 50 psi H2 i én dag. Reaktionsblandingen blev filtreret 5 gennem en pude af Celite og derefter koncentreret, hvorved vandtes et hvidt fast stof. Dette faste stof blev omkrystalliseret af vand/ethanol, hvorved fremkom titelforbindelsen som 1,762 g (60,0%) af et hvidt pulver, smp. 150°C (fast stof krymper), ^0 ændres gradvis til olie og dekomponerer med skumning ved 195°C.
Analyse:
Beregnet: C: 41,22 H: 6,12 N: 22,19 Cl: 9,36
Fundet : C: 41,09 H: 6,10 N: 22,12 Cl: 9,28 15
Eksempel 2
Tabletkompositioner
De følgende kompositioner A, B og C blev 20 fremstillet ved vådgranulation af bestanddelene med en povidonopløsning efterfulgt af tilsætning af magnesiumstearat og kompression.
Komposition A
18 DK 170045 B1 mg/tablet mg/tablet Aktiv bestanddel 250 250
Lactose B.P. 210 26
Povidon B.P. 15 9 5 Natriumstivelseglycollat 20 12
Magnesiumstearat j> _3 500 300
Komposition B
10 mg/tablet mg/tablet
Aktiv bestanddel 250 250
Lactose 150 -
Avicel PH 101 60 26
Povidon B.P. 15 9 15 Natriumstivelseglycollat 20 12
Magnesiumstearat _5 _3 500 300
Komposition C
20 mg/tablet
Aktiv bestanddel 100
Lactose 200
Stivélse: 50
Povidon B.P. 5 25 Magnesiumstearat £ 359
De følgende kompositioner D og E blev fremstillet ved direkte kompression af de blandede bestanddele. Lactosen i komposition E er af kompressions-30 typen.
Komposition D
19 DK 170045 B1 mg/tablet
Aktiv bestanddel 250
Avicel 150
Magnesiumstearat _A_ 5 404
Komposition E
mg/tablet
Aktiv bestanddel 250 10 Lactose 150
Avicel 100
Magnesiumstearat 5 505 15 Komposition F (komposition med styret frigivelse)
Kompositionen blev fremstillet ved vådgranulation af bestanddelene (nedenfor) med en povidonop-løsning efterfulgt af tilsætning af magnesiumstearat og kompression.
20 mg/tablet
Aktiv bestanddel 500
Hydroxypropylmethylcellulose 112 (Methocel K4M Premium)
Lactose B.P. 53 25 Povidon B.P. 28
Magnesiumstearat 7 700
Eksempel 3 30 Kapselkompositioner
Komposition A
En kapselkomposition blev fremstillet ved at blande bestanddelene fra komposition D i Eksempel ‘2 ovenfor og fylde blandingen i todelte hårde gela-35 tinekapsler. Komposition B (nedenfor) blev fremstillet på tilsvarende måde.
Komposition B
20 DK 170045 B1 mg/kapsel
Aktiv bestanddel 250
Lactose B.P. 143
Natriumstivelseglycollat 25 5 Magnesiumstearat 2 420
Komposition C
mg/kapsel 10 Aktiv bestanddel 250
Macrogol 4000 B.P. 350 600
Kapsler blev fremstillet ved at smelte Macro-15 gol 4000 BP, dispergere den aktive bestanddel i smelten og fylde smelten i en todelt hård gelatine-kapsel .
Komposition D
20 mg/kapsel
Aktiv bestanddel 250
Lecithin 100
Arachisolie 100 450 25
Kapsler blev fremstillet ved at dispergere den aktive bestanddel i lecithin og arachisolie og fylde dispersionen i bløde elastiske gelatinekapsler .
30
Komposition E (kapsel med styret frigivelse) 1
Den følgende kapselkomposition med styret frigivelse blev fremstillet ved at ekstrudere bestand- t delene a, b og c med et ekstruderingsapparat efter-35 fulgt af sfæronisering af ekstrudatet og tørring.
De tørrede pellets blev derefter belagt med frigivelsesstyrende membran (d) og fyldt i en todelt hård 21 DK 170045 B1 gelatinekapsel.
mg/kapsel
Aktiv bestanddel 250
Mikrokrystallinsk cellulose 125
Lactose B.P. 125 5 Ethylcellulose 13 513
Eksempel 4
Ophthalmisk opløsning 10 Aktiv bestanddel 0,5 g
Propylenglycol 0,2 g
Thiomersal 0,001 g
Renset vand til 100 ml pH indstillet til 7,5 15
Eksempel 5
Injicerbar komposition
Aktiv bestanddel 0,200 g
Steril, pyrogen-fri citrat-20 puffer (pH 7,0) til 10 ml
Den aktive bestanddel blev opløst i det meste af citratpufferen (35-40°c), derefter fyldt op til volumen og filtreret gennem et sterilt micropore-filter ind i en steril 10 ml's ravfarvet glasmedi-25 cinflaske (type 1) og forseglet med sterile propper og forseglinger.
Eksempel g
Intramuskulær injektion 30 Aktiv bestanddel 0,20 g
Benzylalkohol 0,10 g
Glycofurol 75 1,45 g
Injektionsvand til 3,00 ml
Den aktive bestanddel blev opløst i glycofurol.
35 Benzylalkoholen blev derefter tilsat og opløst, og vand blev tilsat til 3 ml. Blandingen blev derefter filtreret gennem et sterilt micropore-filter og 22 DK 170045 B1 forseglet i sterile 3 ml's ravfarvede glasmedicinflasker (type 1).
Eksempel 7
Sirupsuspension 5 Aktiv bestanddel 0,25 g ^
Sorbitol-opløsning 1,50 g
Glycerol 2,00 g
Natriumbenzoat 0,005 g
Smagsstof 0,0125 ml 10 Renset vand til 5,00 ml
Natriumbenzoatet blev opløst i en portion af det rensede vand, og sorbitolopløsningen blev tilsat. Den aktive bestanddel blev tilsat og opløst.
Glycerolen og smagsstofferne blev tilsat og iblandet 15 Vand blev tilsat til et slutvolumen på 5 ml.
Eksempel 8
Suppositorie mg/suppositorie 20 Aktiv bestanddel (63 ym) 250 Hårdfedt;' BP (Witepsol H15 -Dynamit NoBel) 1700 1950 k
Den aktive bestanddel anvendtes som et pulver, 25 hvori mindst 90% af partiklerne var på 63 ym i diameter eller mindre.
En femtedel af Witepsol H15 blev smeltet i en med vanddampkappe udstyret pande ved 45°C maksimalt. Den aktive bestanddel blev sigtet gennem en 50 200 ym sigte og sat til den smeltede basis under blanding, idet der anvendtes en silverson udstyret med et skærehoved, indtil der var opnået en glat dispersion. Mens blandingen holdtes ved 45°C blev det resterende Witepsol H15 sat til suspensionen, 55 0g der blev omrørt for at sikre en homogen blanding.
Hele suspensionen blev ledt gennem en 250 ym rustfri stålsigte og blev under kontinuerlig omrøring henstillet 23 DK 170045 B1 til afkøling til 40°C. Ved en temperatur på 38-40°C blev 2,02 g af blandingen fyldt i egnede formstofforme. Suppositorierne blev henstillet til afkøling til rumtemperatur.
Eksempel 9
Pessar mg/pessar
Aktiv bestanddel 63 pm 250
Vandfri dextrose 543 ^ Stivelse 200
Magnesiumstearat 7 1000
Ovennævnte bestanddele blev blandet direkte, og der blev fremstillet pessarer ved direkte kompres-^ sion af den resulterende blanding.
Eksempel 10 a) Antiviral aktivitet
Herpes Simplex-virus (HSV 1) blev underkastet 20 bestemmelse i monolag af Vero-celler i multirumsbakker. Aktivitet af forbindelser blev bestemt ved plaque-reduktionsbestemmelsen, hvor et celle-monolag blev inficeret med en suspension af HSV 1 og derefter overlejret med næringsagarose i form af en gel for 25 at sikre, at der ikke var nogen spredning af virus gennem hele kulturen. Et forbindelses-koncentrationsområde af kendt molaritet blev inkorporeret i nærings-agarose-overlaget. Plaque-antal ved hver koncentration blev udtrykt som procenter af kontrollen, og der blev optegnet en dosis-respons-kurve. Ud fra denne kurve blev den 50% inhibitoriske koncentration (IC^q) vurderet.
24 DK 170045 B1
Forbindelse IC50 μΜ
Eksempel 1 B 0,84
Acyclovir 0,08 - 0,1 5 b) Bestemmelse af oral biotilgængelighed
Long Evans-rotter fik testforbindeisen ved sondefodring i en dosis ækvivalent med 25 mg/kg acyclovir. Urinen blev opsamlet for 24 og 48 timer post-dosis, ultrafiltreret og analyseret ved revers-10 fase-HPLC. Den orale biotilgængelighed af forbindelsen blev udtrykt som den procent af dosen, der var udskilt i urinen som acyclovir.
Forbindelse Urinær genvinding (% af dosis) som 15 acyclovir
Eksempel 1 63
Acyclovir (ACV) 15
Glycylester af ACV 30 L-alanylester af ACV 34 20 d) Toxicitetsdata
Bestemmelse af vækstinhibition af ikke-inficerede pattedyrceller
De undersøgte forbindelsers evne til at inhibere 23 væksten af D98-celler (humane) og L-celler (murine) måltes ved bestemmelse af celleantal efter tre dages udsættelse af et standard-celleantal for forskellige forbindelsesfortyndinger (Rideout, J.L., Krenitsky, T.A., Koszalka, G.W., Cohn, N.K., Chao, E.Y., Elion, 30 G.B. Latter, V.S. og Williams, R.B. (1982), J.Med.Chem. 25^:1040-1044). Celleantallet blev derefter sammenlignet med det antal, der var opnået i fravær af forbindelse. Celletælling foregik enten ved direkte partikeltællinger efter trypsinering af monolaget eller 35 ved spektrofotometrisk bestemmelse af mængden af vital farve, der var optaget af cellerne. Sammen- 25 DK 170045 B1 lignelige resultater blev opnået ved de to metoder. Dataanalyse
Den forbindelseskoncentration, der resulterede i 50% af .kontrolværdier (IC50), blev beregnet 5 enten ved direkte interpolation ud fra kurver over log af forbindelseskoncenrationen versus procenten af kontrolværdien, eller ud fra et computerprogram, der analyserer dataene ifølge samme algoritme. Data i området 20% til 80% af kontrol anvendtes i disse bereg-^0 ninger.
Eksempel Celle toxicitet (% af kontrol ved 100 ym) D-98 celler L-celler 15 ACV (acyclovir) 99 72 1B 91 85
Claims (33)
- 2. Salt af forbindelsen ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er et syreadditionssalt. *
- 3. Salt ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det er afledt af saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, maleinsyre, fumarsyre, citronsyre, vinsyre, mælkesyre, 10 eddikesyre eller p-toluensulfonsyre. 4. 2-((2-Amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl) -methoxy)ethyl-L-valinat-hydrochlorid ifølge krav 3. 5. 2-((2-Amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)-methoxy)ethyl-L-valinat ifølge krav 1.
- 6. Forbindelse ifølge et vilkårligt af de foregående krav til anvendelse inden for medicinsk terapi.
- 7. Forbindelse ifølge krav 6 til anvendelse ved behandling eller forebyggelse af en virusinfektion.
- 8. Forbindelse ifølge krav 7 til anvendelse ved 20 behandling eller forebyggelse af en herpes simplex virus infektion.
- 9. Forbindelse ifølge krav 8 til anvendelse ved behandling eller forebyggelse af en herpes simplex virus type 1 infektion.
- 10. Forbindelse ifølge krav 7 til anvendelse ved behandling eller forebyggelse af en varicella zoster virus infektion.
- 11. Forbindelse ifølge krav 10 til anvendelse ved behandling eller forebyggelse af varicella.
- 12. Forbindelse ifølge krav 10 til anvendelse ved behandling eller forebyggelse af zoster.
- 13. Forbindelse ifølge krav 9 til anvendelse ved * behandling eller forebyggelse af en cytomegalovirus-infektion. 5
- 14. Forbindelse ifølge krav 7 til anvendelse ved behandling eller forebyggelse af en Epstein-Barr-virus-infektion. DK 170045 B1
- 15. Forbindelse ifølge krav 7 til anvendelse ved behandling eller forebyggelse af en hepatitis B virus infektion.
- 16. Anvendelse af en forbindelse ifølge et vilkårligt 5 af kravene 1-5 ved fremstillingen af et lægemiddel til behandling eller forebyggelse af en virusinfektion.
- 17. Anvendelse af en forbindelse ifølge et vilkårligt af kravene 1-5 ved fremstillingen af et lægemiddel til behandling eller forebyggelse af en herpes virus infektion.
- 18. Anvendelse af en forbindelse ifølge et vilkårligt af kravene 1-5 ved fremstillingen af et lægemiddel til behandling eller forebyggelse af en herpes simplex virus infektion.
- 19. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 18 ved 15 fremstillingen af et lægemiddel til behandling eller forebyggelse af en herpes simplex virus type 1 infektion.
- 20. Anvendelse af en forbindelse ifølge et vilkårligt af kravene 1-5 ved fremstillingen af et lægemiddel til behandling eller forebyggelse af en varicella zoster virus 20 infektion.
- 21. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 20 ved fremstillingen af et lægemiddel til behandling eller forebyggelse af varicella.
- 22. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 20 ved 25 fremstillingen af et lægemiddel til behandling eller forebyggelse af zoster.
- 23. Anvendelse af en forbindelse ifølge et vilkårligt af kravene 1-5 ved fremstillingen af et lægemiddel til behandling eller forebyggelse af en cytomegalovirus- 30 infektion.
- 24. Anvendelse af en forbindelse ifølge et vilkårligt af kravene 1-5 ved fremstillingen af et lægemiddel til behandling eller forebyggelse af en Epstein-Barr-virus-infektion.
- 25. Anvendelse af en forbindelse ifølge et vilkårligt af kravene 1-5 ved fremstillingen af et lægemiddel til behandling eller forebyggelse af en hepatitis B virus DK 170045 B1 infektion.
- 26. Farmaceutisk komposition, der som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse ifølge et vilkårligt af kravene 1-5 sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer.
- 27. Farmaceutisk komposition ifølge krav 26, som er tilpasset til anvendelse ved behandling eller forebyggelse * af herpes simplex virus infektion.
- 28. Farmaceutisk komposition ifølge krav 26, som er tilpasset til anvendelse ved behandling eller forebyggelse 10 af varicella zoster virus infektion.
- 29. Farmaceutisk komposition ifølge krav 26, som er tilpasset til anvendelse ved behandling eller forebyggelse af cytomegalovirus-infektion.
- 30. Farmaceutisk komposition ifølge et vilkårligt af 15 kravene 26-29, som er tilpasset til oral administrering.
- 31. Farmaceutisk komposition ifølge krav 30, i form af en tablet eller kapsel.
- 32. Farmaceutisk komposition ifølge krav 31, hvor tabletten eller kapslen indeholder fra 10 til 1000 mg af en 20 forbindelse ifølge et vilkårligt af kravene 1-5.
- 33. Farmaceutisk komposition ifølge krav 31, hvor tabletten eller kapslen indeholder fra 20 til 500 mg af en forbindelse ifølge et vilkårligt af kravene 1-5.
- 34. Anvendelse af forbindelserne ifølge krav 1-5 i 25 kombination med zidovudine ved fremstillingen af et lægemiddel til anvendelse ved behandling eller forebyggelse af HIV-infektion.
- 35. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-((2-amino- 1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl )methoxy)ethyl-L-valinat med 30 formlen I OH 1¾ ·» : 35 CH20CH2CH20C0CH(Ri)NH2 DK 170045 B1 hvori R1 er en gruppe med formlen -CH( CH^ hvor estergruppen (0C0CH(R^)NH2 er * L-konfiguration, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved, at 5 a) en forbindelse med den almene formel (II) V\ . 1 / (II) 10 CH OCH CH OH 2 2 2 hvor X er en eventuelt beskyttet hydroxygruppe, og Y er en eventuelt beskyttet aminogruppe, 15 omsættes med en eventuelt beskyttet L-valin eller en funktionel ækvivalent deraf, b) en forbindelse med den almene formel (III) XjO G M ^|N CH^OCH^CH^OCOCH(R^)NH^ 25 hvor R1 er som ovenfor defineret, M er en hydroxygruppe, og G er et atom eller en gruppe, der kan udskiftes med eller omdannes til en aminogruppe, eller G er en aminogruppe, og M er et atom eller en gruppe, der kan udskiftes med eller omdannes til en hydroxygruppe, 30 omdannes til en forbindelse med formlen (I) eller et . farmaceutisk acceptabelt salt deraf, eller c) en forbindelse med den almene formel (IV) x „ /V\ ,Α,Λγ (IV) Q DK 170045 B1 hvor X og Y er som ovenfor defineret, og Q er et eliminerbart atom eller en eliminerbar gruppe, omsættes med en forbindelse med den almene formel (V)
- 5 ACH2OCH2CH2OCOCH(R)R2 (v) « hvor er som ovenfor defineret, A er en eliminerbar gruppe eller et eliminerbart atom, og R2 er en eventuelt beskyttet aminogruppe, 10 og at der, om ønsket, gennemføres én eller flere af følgende omdannelser i vilkårlig ønsket rækkefølge: i) fjernelse af en hvilken som helst beskyttelsesgruppe, ii) når det resulterende produkt er en forbindelse med 15 formlen (I), omdannelse af nævnte forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, og iii) når det resulterende produkt er et farmaceutisk acceptabelt salt af en forbindelse med formlen 20 (I), omdannelse af nævnte salt til stamforbin- delsen. ψ
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878719367A GB8719367D0 (en) | 1987-08-15 | 1987-08-15 | Therapeutic compounds |
| GB8719367 | 1987-08-15 | ||
| GB878725939A GB8725939D0 (en) | 1987-11-05 | 1987-11-05 | Therapeutic compounds |
| GB8725939 | 1987-11-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK451388D0 DK451388D0 (da) | 1988-08-12 |
| DK451388A DK451388A (da) | 1989-02-16 |
| DK170045B1 true DK170045B1 (da) | 1995-05-08 |
Family
ID=26292613
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK451388A DK170045B1 (da) | 1987-08-15 | 1988-08-12 | 2-((2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy)ethyl-L-valinat og salte heraf, disse forbindelsers anvendelse inden for medicinsk terapi, farmaceutisk komposition indeholdende en sådan forbindelse, samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne |
| DK082694A DK170803B1 (da) | 1987-08-15 | 1994-07-08 | 2-((2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy)-ethyl-L-isoleucinat og salte heraf, disse forbindelsers anvendelse inden for medicinsk terapi, og farmaceutisk komposition indeholdende en sådan forbindelse |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK082694A DK170803B1 (da) | 1987-08-15 | 1994-07-08 | 2-((2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy)-ethyl-L-isoleucinat og salte heraf, disse forbindelsers anvendelse inden for medicinsk terapi, og farmaceutisk komposition indeholdende en sådan forbindelse |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0596542B1 (da) |
| JP (2) | JPH0662623B2 (da) |
| KR (2) | KR960002849B1 (da) |
| CN (1) | CN1033701C (da) |
| AP (2) | AP160A (da) |
| AT (1) | ATE138660T1 (da) |
| AU (1) | AU612393C (da) |
| CS (1) | CS276903B6 (da) |
| CY (1) | CY1833A (da) |
| DE (1) | DE3855333T2 (da) |
| DK (2) | DK170045B1 (da) |
| ES (1) | ES2087639T3 (da) |
| FI (1) | FI89713C (da) |
| GR (1) | GR3020372T3 (da) |
| HU (1) | HU201071B (da) |
| IE (1) | IE65551B1 (da) |
| IL (1) | IL87434A (da) |
| LU (1) | LU88746I2 (da) |
| LV (1) | LV5264A3 (da) |
| MC (1) | MC1968A1 (da) |
| MX (1) | MX9203418A (da) |
| MY (1) | MY103760A (da) |
| NL (1) | NL960001I2 (da) |
| NO (2) | NO167805C (da) |
| NZ (1) | NZ225809A (da) |
| PL (1) | PL158285B1 (da) |
| PT (1) | PT88261B (da) |
| SA (1) | SA95160244B1 (da) |
| SG (1) | SG26346G (da) |
| SU (1) | SU1634138A3 (da) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP160A (en) * | 1987-08-15 | 1991-11-18 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic acyclic nucleosides. |
| GB8816760D0 (en) * | 1988-07-14 | 1988-08-17 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
| US5043339A (en) * | 1988-12-19 | 1991-08-27 | Burroughs Wellcome Co. | Antiviral compounds |
| GB8829571D0 (en) * | 1988-12-19 | 1989-02-08 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| DE4008858A1 (de) * | 1990-03-20 | 1991-09-26 | Hoechst Ag | Substituierte purine, verfahren zu ihrer hertellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel |
| NZ266527A (en) * | 1993-06-08 | 1999-10-28 | Cancer Res Campaign Tech | Alkylguanine derivatives and pharmaceutical compositions |
| EP0702682B1 (en) * | 1993-06-10 | 2001-03-14 | Rolabo Sl | Process for the preparation of amino acid esters of nucleoside analogues |
| GB9317146D0 (en) * | 1993-08-18 | 1993-10-06 | Wellcome Found | Therapeutic combinations |
| GB9320316D0 (en) * | 1993-10-01 | 1993-11-17 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| TW282470B (da) * | 1993-11-18 | 1996-08-01 | Ajinomoto Kk | |
| EP0665229B1 (en) * | 1994-02-01 | 1999-11-17 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for the production of nucleic acid base derivatives |
| US6083953A (en) * | 1994-07-28 | 2000-07-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3- propanediol derivative |
| US5543414A (en) * | 1994-07-28 | 1996-08-06 | Syntex (Usa) Inc. | Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives |
| PE32296A1 (es) * | 1994-07-28 | 1996-08-07 | Hoffmann La Roche | Ester de l-monovalina derivado de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il) metoxi-1,3-propandiol y sus sales farmaceuticamente aceptables |
| GB9501142D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Compounds for use in medicine |
| GB9501178D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Guanine derivative |
| GB9501127D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Tablet |
| DE19536164A1 (de) * | 1995-09-28 | 1997-04-03 | Boehringer Ingelheim Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hyroxyethoxy)methyl]guanin (Acyclovir) |
| CA2243237C (en) * | 1996-01-19 | 2008-09-02 | Glaxo Group Limited | Use of valaciclovir for the manufacture of a medicament for the treatment of genital herpes by a single daily application |
| US5700936A (en) * | 1996-01-26 | 1997-12-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate |
| US5756736A (en) * | 1996-01-26 | 1998-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5840890A (en) * | 1996-01-26 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| CN1064683C (zh) * | 1996-01-26 | 2001-04-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 制备嘌呤衍生物的方法 |
| US6040446A (en) | 1996-01-26 | 2000-03-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US6703394B2 (en) | 1996-02-16 | 2004-03-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| US5869493A (en) * | 1996-02-16 | 1999-02-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| IT1283447B1 (it) * | 1996-07-18 | 1998-04-21 | Ind Chimica Srl | Processo di preparazione del valaciclovir e relativi intermedi |
| EP0976750A4 (en) * | 1997-01-17 | 2001-05-30 | Ajinomoto Kk | NEW Z-VALACYCLOVIR CRYSTALS |
| EP1093364A1 (en) * | 1998-05-21 | 2001-04-25 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | A method for stimulation of defensin production by exposure to isoleucin |
| CN1551880A (zh) * | 2001-09-07 | 2004-12-01 | ������ҩ��ҵ����˾ | 阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的晶型 |
| EP1517678A2 (en) | 2002-06-24 | 2005-03-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of robust formulations of valacyclovir hydrochloride tablets |
| US20050043329A1 (en) * | 2002-09-06 | 2005-02-24 | Shlomit Wizel | Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride |
| CN1309732C (zh) * | 2002-10-28 | 2007-04-11 | 南京长澳医药科技有限公司 | 6－烷氧基－2’，3’－双脱氧鸟嘌呤核苷的制备方法 |
| TW200510414A (en) * | 2003-06-02 | 2005-03-16 | Teva Pharma | Novel crystalline forms of valacyclovir hydrochloride |
| CN1331471C (zh) * | 2003-09-22 | 2007-08-15 | 陈云芳 | 盐酸万乃洛韦软胶囊组合物 |
| JP2007522130A (ja) * | 2004-01-21 | 2007-08-09 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 塩酸バラシクロビルの調製方法 |
| GB2413017A (en) * | 2004-04-06 | 2005-10-12 | Ford Global Tech Llc | An electrical connector for a vehicle |
| WO2006035452A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Matrix Laboratories Ltd | Novel pseudomorph of valaciclovir hydrochloride |
| EP1891071B1 (en) | 2005-05-25 | 2012-02-22 | Eli Lilly And Company | Cyclopropanecarboxylate esters of acyclovir |
| EP1746098A1 (en) | 2005-07-21 | 2007-01-24 | SOLMAG S.p.A. | Valacyclovir polymorphs and a process for the preparation thereof |
| CN101456859B (zh) * | 2009-01-06 | 2011-07-20 | 华南理工大学 | 抗病毒药物缬昔洛韦的制备方法 |
| WO2011158252A1 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-22 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of valacyclovir hydrochloride polymorphic form ii |
| CN102850354B (zh) * | 2012-10-10 | 2014-07-23 | 山东金城医药化工股份有限公司 | 高纯度cbz-万乃洛韦的制备方法 |
| CN106632335A (zh) * | 2016-12-27 | 2017-05-10 | 河南康达制药有限公司 | 一种盐酸伐昔洛韦的制备方法 |
| RU2750867C1 (ru) * | 2020-05-18 | 2021-07-05 | Александр Сергеевич Самойлов | Производные гуанина |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8202626A (nl) * | 1982-06-29 | 1984-01-16 | Stichting Rega V Z W | Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. |
| DE3627024A1 (de) * | 1985-09-24 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | In 6- und 9-stellung substituierte 2-aminopurine, ihre verwendung, diese purine enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung der purine |
| DE3534774A1 (de) * | 1985-09-30 | 1987-04-02 | Robugen Gmbh | Nucleosid-analoge verbindungen mit antiviraler aktivitaet, verfahren zu deren herstellung sowie arzneimittel mit antiviraler wirkung |
| AP160A (en) * | 1987-08-15 | 1991-11-18 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic acyclic nucleosides. |
-
1988
- 1988-08-10 AP APAP/P/1991/000238A patent/AP160A/en active
- 1988-08-10 AP APAP/P/1988/000099A patent/AP55A/en active
- 1988-08-11 MC MC881999A patent/MC1968A1/fr unknown
- 1988-08-12 CN CN88106535A patent/CN1033701C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 FI FI883757A patent/FI89713C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 MY MYPI88000934A patent/MY103760A/en unknown
- 1988-08-12 EP EP93120604A patent/EP0596542B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 DE DE3855333T patent/DE3855333T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 DK DK451388A patent/DK170045B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 AU AU20978/88A patent/AU612393C/en not_active Expired
- 1988-08-12 NZ NZ225809A patent/NZ225809A/en unknown
- 1988-08-12 LU LU88746C patent/LU88746I2/fr unknown
- 1988-08-12 IE IE246388A patent/IE65551B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 PL PL1988274215A patent/PL158285B1/pl unknown
- 1988-08-12 SU SU884356404A patent/SU1634138A3/ru active
- 1988-08-12 CS CS885594A patent/CS276903B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 KR KR1019880010298A patent/KR960002849B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 EP EP88307512A patent/EP0308065B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 HU HU884332A patent/HU201071B/hu unknown
- 1988-08-12 JP JP63200320A patent/JPH0662623B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 PT PT88261A patent/PT88261B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 AT AT93120604T patent/ATE138660T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 ES ES93120604T patent/ES2087639T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 IL IL87434A patent/IL87434A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 NO NO883612A patent/NO167805C/no not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-08-28 JP JP2226434A patent/JPH07113025B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203418A patent/MX9203418A/es unknown
- 1992-12-18 LV LV920335A patent/LV5264A3/xx unknown
-
1994
- 1994-07-08 DK DK082694A patent/DK170803B1/da not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-24 SG SG1995903373A patent/SG26346G/en unknown
- 1995-09-20 SA SA95160244A patent/SA95160244B1/ar unknown
- 1995-12-01 CY CY183395A patent/CY1833A/xx unknown
-
1996
- 1996-01-17 KR KR1019960000775A patent/KR960004940B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-18 NL NL960001C patent/NL960001I2/nl unknown
- 1996-06-27 GR GR960401743T patent/GR3020372T3/el unknown
- 1996-12-17 NO NO1996015C patent/NO1996015I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170803B1 (da) | 2-((2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy)-ethyl-L-isoleucinat og salte heraf, disse forbindelsers anvendelse inden for medicinsk terapi, og farmaceutisk komposition indeholdende en sådan forbindelse | |
| US4957924A (en) | Therapeutic valine esters of acyclovir and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| EP0072027B1 (en) | Antiviral compounds | |
| US4548819A (en) | Derivatives of 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine | |
| US5061708A (en) | Therapeutic guanine esters | |
| US5079252A (en) | Therapeutic compounds | |
| EP0366385B1 (en) | Guanine derivatives having antiviral activity and their pharmaceutically acceptable salts | |
| CA1340084C (en) | Esters of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine having antiviral properties | |
| IE80513B1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| WO1990015064A1 (en) | Therapeutic nucleosides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1995 00007, 950508 |
|
| CTFG | Supplementary protection certificate (spc) issued |
Free format text: CA 1995 00007, 950508, EXPIRES: 20091220 |
|
| PUP | Patent expired |