PL158285B1 - Method of obtaining novel derivatives of 9-(2-hydroxyetoxymethyl-guanine - Google Patents
Method of obtaining novel derivatives of 9-(2-hydroxyetoxymethyl-guanineInfo
- Publication number
- PL158285B1 PL158285B1 PL1988274215A PL27421588A PL158285B1 PL 158285 B1 PL158285 B1 PL 158285B1 PL 1988274215 A PL1988274215 A PL 1988274215A PL 27421588 A PL27421588 A PL 27421588A PL 158285 B1 PL158285 B1 PL 158285B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- compounds
- pharmacologically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 4
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 abstract description 25
- -1 amino acid esters Chemical class 0.000 abstract description 6
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N nebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2N=C1 MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSHXJPFZKBRLFU-JQWIXIFHSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JSHXJPFZKBRLFU-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical group N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010069747 Burkholderia mallei infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000003641 Glanders Diseases 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000701027 Human herpesvirus 6 Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- QQGRWNMNWONMOO-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC QQGRWNMNWONMOO-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N l-alanyl ester Chemical compound COC(=O)[C@H](C)N DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011670 long-evans rat Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000001334 megalocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Sposób w ytw arzania nowych pochodnych 9- / 2- hydroksyetoksym etylo/-guaniny o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 oznacza grupe o wzorze -C H /C H 3/2, a grupa estrowa o wzorze / OC OC H (R 1)N H 2/ m a konfiguracje L albo farm akologicznie dopuszczalnych soli tych zwiaz- ków , znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza ewentualnie zabezpieczona grupe hydroksylow a i Y oznacza ewentualnie zabezpieczona grupe am inow a, poddaje sie reakcji z ewentualnie zabezpieczona L-w alina albo z funkcjonalnym równowaznikiem tego kw asu, po czym otrzym any zwiazek poddaje sie ewentualnie, w dow olnej kolejnosci jednem u lub wiekszej liczbie zabie- gów , takich ja k usuwanie jakich kolw iek grup zabezpie- czajacych, przeprowadzanie w olnego zwiazku w jego farm akologicznie dopuszczalna sól i przem iana otrzy- manej soli w wolny zwiazek o wyzej opisanym wzorze 1. 4. Sposób w ytw arzania nowych pochodnych 9- / 2- hydroksyetoksym etylo/-guaniny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe o wzorze -C H (C H 3)C H 2C H 3, a grupa estrowa o wzorze (O C O C H (R 1 )NH2) m a konfi- guracje L, albo farm akologicznie dopuszczalnych soli tych zw iazków , znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza ewentualnie zabezpieczona grupe hydroksylow a i Y oznacza ewentualnie zabezpieczona grupe am inow a, poddaje sie reakcji z ewentualnie zabez- pieczona L-izoleucyna albo z funkcjonalnym rów now a- znikiem tego kwasu, po czym otrzym any zwiazek pod- daje sie ewentualnie, w dowolnej kolejnosci jednem u lub wiekszej liczbie zabiegów, takich ja k usuwanie jakich - kolw iek grup zabezpieczajacych, . . . CH2O CH2 C H2O COCH (R1 )NH 2 W zór 1 C H 2 O C H 2 C H 2 O H Wzó r 2 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych estrów 9-/2-hydroksyetoksymetylo/guaniny, mających cenne właściwości przeciwwirusowe.
9-/2-hydroksyetoksymetylo/-guanina, znana pod nazwą acyklowir, działa silnie przeciwwirusowo, zwłaszcza przeciw wirusom opryszczki [H.J.Schaeffer i inni, „Naturę, 272, 583-585 (1978), brytyjski opis patentowy nr 1 523 865 i opis patentowy St.Zj.Am. nr 4199 574], Acyklowir jest jednak tylko słabo rozpuszczalny w wodzie, co ogranicza jego stosowanie przy wytwarzaniu wodnych preparatów farmaceutycznych, od których wymaga się rozpuszczalności. Acyklowir jest również tylko słabo absorbowany z przewodu żołądkowojelitowego przy podawaniu doustnym i badania wykazały, że przechodzi on do moczu u psów tylko w 15%, a u ludzi w 20%. Taka mała przyswajalność leku przez organizm powoduje, że trzeba go stosować w dużych dawkach, aby uzyskać skuteczne przciwwirusowo stężenie leku w osoczu.
W europejskim opisie patentowym nr 99 493 omówiono estry acyklowiru z aminokwasami, w szczególności estry glicynowe i alaninowe, które są łatwiej rozpuszczalne w wodzie niż acyklowir.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że estry acyklowiru z waliną i z izoleucyną, mające odgałęziony boczny łańcuch w sąsiedztwie atomu węgla w pozycji a, nie ujawnione w europejskim opisie
158 285 3 patentowym nr 99 493, podawane doustnie są znacznie lepiej przyswajane przez organizm niż wspomniane wyżej estry z alaniną i z glicyną.
Przedmiotem wynalazku jest wytwarzanie związków o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę o wzorze -CH/CH3/2 lub -CH/CH3/CH2CH3, jak również farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków. Związki o wzorze 1 można też określić odpowiednio jako L-walinian 2-/2-amino-l,6-dihydro-6-okso-9H-(purynylo-9)-metoksy/-etylowy i L-izoleucynian 2-/2-amino-1,6-dihydro-6-oksy-9H-(purynylo-9)-metoksy/-etylowy. Grupa walinowa i grupa izoleucynowa ma więc konfigurację L.
Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że po doustnym podaniu związków wytworzonych sposobem według wynalazku zawartość acyklowiru w procentach wielkości dawki jest mała, co dowodzi, że związki te są absorbowane z jelit przez organizm w znacznie większym stopniu niż acyklowir. Umożliwia to stosowanie mniejszych doustnych dawek leku przy równoczesnym utrzymaniu jego zawartości w osoczu na właściwym poziomie. Szczególnie korzystnie absorbowany jest z jelit ester walinowy.
Oprócz stosunkowo wysokiej przyswajalności przez organizm, związki wytwarzane zgodnie z wynalazkiem wykazują in vitro zasadniczo takie same działanie przeciwwirusowe jak acyklowir Korzystne zwiększenie przyswajalności tych związków uzyskuje się więc nie kosztem aktywności przeciwwirusowej. Faktycznie, stwierdzono, że w przypadku pewnych zastosowań klinicznych, np. przy zwalczaniu zapalenia rogówki, pewne estry aminokwasów działają skuteczniej niż acyklowir (europejski opis patentowy nr 99 493).
Farmakologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1 są korzystnie solami addycyjnymi odpowiednich kwasów, np. kwasu solnego, siarkowego, fosforowego, maleinowego, fumarowego, cytrynowego, winowego, mlekowego, octowego lub p-toluenosulfonowego. Szczególnie korzystne są chlorowodorki.
Badania prowadzone ze zwierzętami wykazały, że przy doustnym podawaniu związków o wzorze 1 uzyskuje się dające się mierzyć zawartości acyklowiru w plazmie. Zgodnie z wynalazkiem uzyskuje się więc możliwość osiągania u ssaków in vivo wytwarzania acyklowiru przy podawaniu związków o wzorze 1 lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.
Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, polega zgodnie z wynalazkiem na tym, że związek o wzorze 2, w którym X oznacza ewentualnie zabezpieczoną grupę hydroksylową i Y oznacza ewentualnie zabezpieczoną grupę aminową, poddaje się reakcji z ewentualnie zabezieczoną L-waliną lub L-izoleucyną, albo z funkcjonalnym równoważnikiem tych kwasów.
Otrzymany związek poddaje się ewentualnie, w dowolnej kolejności, jednemu lub większej liczbie następujących zabiegów:
- usuwanie jakichkolwiek grup zabezpieczających,
- otrzymany wolny związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól i
- związek o wzorze 1 otrzymany w postaci farmakologicznie dopuszczalnej soli przeprowadza się w wolny związek.
Zgodnie z wyżej opisaną metodą, reakcję estryfikacji można prowadzić w zwykły sposób, np. w rozpuszczalniku, takim jak pirydyna lub dwumetyloformamid, w obecności środka sprzęgającego, takiego jak Ν,Ν'-dwucykIoheksylokarbodwuimid, ewentualnie w obecności katalitycznie działającej zasady, takiej jak 4-dwumetyloaminopirydyna. Wodę powstającą podczas reakcji można w razie potrzeby usuwać w znany sposób, np. przez oddestylowywanie lub przez dodawanie środka wiążącego wodę. Otrzymany ester wyosobnia się w zwykły sposób.
Zamiast L-waliny lub L-izoleucyny można stosować równoważne pochodne tych kwasów, np. halogenki kwasowe, takie jak chlorek kwasu, albo bezwodniki kwasowe. W takim przypadku, w celu uniknięcia niepożądanych reakcji ubocznych, korzystnie jest stosować pochodną z zabezieczoną grupą aminową. Przykładami korzystnych grup zabezpieczających grupę aminową są grupy acylowe np. grupy /C2-C4/alkanoilowe, takie jak grupa acetylowa lub aryloksykarbonylowa np. benzyloksykarbonylowa. Odpowiednimi pochodnymi z zabezpieczoną grupą aminową są np. takie, w których grupa aminowa aminokwasu jest zastąpiona grupą azydową.
158 285
Reakcje, usuwania grup zabezpieczających prowadzi się znanymi metodami. Na przykład, grupy zabezpieczające można usuwać przez hydrolizę, solwolizę lub hydrogenolizę. Grupy, które zabezpieczają grupy aminowe w acyloaminokwasach, można usuwać, np. przez hydrogenolizę zabezpieczających grup aryloksykarbonylowych i przekształcanie grupy azydkowej np. przez katalityczne uwodornianie, korzystnie wobec palladowego katalizatora. Dla zabezpieczania grup w pozycjach 2 i/albo 7 pierścienia purynowego korzystnie stosuje się grupy arylometylowe, np. benzylowe, albo grupy trój-/Ci-C4/alkllosliiIowe, np. trójmetylosililowe. Grupy arylometylowe można usuwać np. przez hydrogenolizę, zwłaszcza przez uwodornianie w obecności niklu Raney'a lub katalizatora palladowego. Grupy trójalkilosililowe można usuwać korzystnie na drodze solwoIizy, np. alkoholizy.
Związki o wzorze 1 przeprowadza się w ich farmakologicznie dopuszczalne sole zwykłymi metodami, np. traktując wolny związek o wzorze 1 odpowiednim kwasem i wytwarzając sól addycyjną z tym kwasem. Na przykład, roztwór estru o wzorze 1 w metanolu poddaje się liofilizacji z roztworem kwasu. Podobnie też, sole związków o wzorze 1 można przeprowadzać w wolne związki.
Związki o wzorze 2, stosowane jako produkty wyjściowe przy wytwarzaniu związków o wzorze 1 zgodnie z wynalazkiem, można wytwarzać znanymi sposobami, np. podanymi w brytyjskim opisie patentowym nr 1 523 865. W sposobach tych stosuje się wyjściowe związki będące zwykłymi podstawionymi pochodnymi puryny, które są dostępne w handlu lub mogą być wytwarzane znanymi metodami, np. w podanej wyżej publikacji „Fused Purines.
Związki o wzorze 1 lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole stosowane są jako substancje czynne do wytwarzania preparatów farmaceutycznych stosowanych do zwalczania schorzeń wirusowych lub do zapobiegania takim schorzeniom u ssaków np. u ludzi. Związki te są szczególnie skuteczne w przypadku schorzeń powodowanych przez wirusy DNA, takie jak wirusy opryszczki, np. opryszczki zwykłej; ospy wietrznej lub półpaśce, wirusa megalocytu, jak również w przypadku chorób powodowanych przez wirusy wywołujące zapalenie wątroby (hepatis B), wirusy EpsteinBarr'a lub ludzkiego wirusa opryszczkowego HHV-6. Środki te można również stosować dla zapobiegania powstawaniu chorób powodowanych przez te wirusy, a także zakażeń przez retrowirusy, takie jak HIV, brodowczaki i powodujące powstawanie kurzajek. Środki te można podawać nie tylko ludziom, ale także zapobiegawczo lub w celach leczniczych innym ssakom. Są one szczególnie skuteczne np. przy zwalczaniu nosacizny u koni.
Związki o wzorze 1 jako substancję czynną preparatów farmaceutycznych można podawać w dowolny, odpowiedni sposób, w tym np. doustnie, doodbytniczo, przez nos, miejscowo, np. pod policzek lub pod język, przez pochwę, a także pozajelitowo, np. podskórnie, domięśniowo, dożylnie, przez pochewkę, śródskórnie i nadoponowo. Sposób podawania dostosowuje się do stanu pacjenta.
Dawka substancji w podawanym środku zależy od nasilenia choroby i stanu pacjenta, przeważnie jednak, odpowiednie są dawki dzienne od 0,1 do 250 mg, częściej 1-100 mg, a korzystnie 5 do 20 mg, zwłaszcza około 10 mg na 1 kg wagi ciała pacjenta. Żądaną dawkę dzienną można dzielić na 2,3,4 lub na większą liczbę dawek mniejszych, podawanych w określonych odstępach czasu.
Związki o wzorze 1 można podawać same lub w kombinacji z innymi lekami, np. z 9-/2hydroksyetoksymetylo/-guaniną przy zwalczaniu zakażeń wirusem opryszczki, zwłaszcz HSV/I/, albo z lekiem o nazwie zidovudine, w przypadku zakażeń retrowirusowych, zwłaszcza HIV.
Wprawdzie związki o wzorze 1 lub ich sole można stosować jako takie, ale korzystniej stosuje się je w postaci środków do użytku w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej. Środki te zawierają co najmniej jedną, wyżej opisaną substancję czynną, razem z jednym lub z większą liczbą farmakologicznie dopuszczalnych nośników, to jest nośników zgodnych z pozostałymi składnikami środka i nieszkodliwych dla pacjenta. Środki te mają postać preparatów odpowiednich do podanych wyżej sposobów podawania i wytwarza się je, korzystnie w dawkach jednostkowych, znanymi metodami. Zwykle miesza się równomiernie substancję czynną z ciekłymi lub silnie rozdrobnionymi nośnikami stałymi i w razie potrzeby nadaje odpowiednią postać.
Środki przeznaczone do podawania doustnego, mogą mieć postać tabletek, kapsułek lub preparatów w opłatkach, zawierających z góry określoną ilość substancji czynnej. Mogą one też mieć postać proszku, granulatu, roztworu lub zawiesiny w wodzie albo w cieczy niewodnej, lub też
158 285 mogą to być ciekłe emulsje typu olej w wódzie lub wóda w oleju. Środki te mogą też mieć postać pigułek, powidełek lub pasty.
Tabletki mogą być wytwarzane przez wytłaczanie lub odlewanie. Wytłaczane tabletki można wytwarzać sprasowując w odpowiednim urządzeniu substancję czynną, np.w postaci proszku lub granulatu, ewentualnie z dodatkiem substancji wiążącej, ułatwiającej poślizg, konserwującej, dyspergującej i z nośnikiem. Tabletki formowane przez odlewanie wytwarza się w odpowiednim urządzeniu z mieszaniny sproszkowanej substancji czynnej, zwilżonej obojętnym rozcieńczalnikiem ciekłym. Tabletki można zaopatrywać w powłokę, aby umożliwić zwolnione lub regulowane wyzwalania czynnej substancji.
W przypadku zakażeń oka lub innych tkanek zewnętrznych, np. ust lub skóry, środki te korzystnie podaje się miejscowo w postaci pasty lub kremów, w których zawartość czynnej substancji wynosi np. 0,075 do 20% korzystnie 0,2-15%, a najkorzystniej 0,5-10% w stosunku wagowym. W przypadku maści, substancję czynną można stosować z osnową parafinową lub mieszającą się z wodą. W środkach w postaci kremu, można substancję czynną stosować z osnową kremową typu olej w wodzie. Środki do podawania miejscowego można też podawać za pomocą przyrządu do jontoforezy.
W razie potrzeby, wodna faza osnowy kremu może zawierać np. co najmniej 30% wagowych alkoholu wielowodorotlenowego, to jest zawierającego 2 lub większą liczbę grup wodorotlenowych, takiego jak glikol propylenowy, butanodiol-1,3, mannit, sorbit, gliceryna, glikol polietylenowy lub ich mieszaniny. Środki do podawania miejscowego mogą korzystnie zawierać substancję, która zwiększa absorbcję lub przenikanie czynnej substancji przez skórę lub przez inne tkanki. Przykładem takich substancji jest sulfotlenek dwumetylu i jego analogi.
Preparaty do miejscowego podawania do oka mogą też mieć postać kropel, w których substancja czynna jest rozpuszczona lub stanowi zawiesinę w odpowiednim nośniku, zwłaszcza w rozpuszczalniku wodnym. Zawartość substancji czynnej w takich preparatach wynosi 0,5-20%, korzystnie 0,5-10%, a zwłaszcza około 1,5% w stosunku wagowym.
Preparaty do miejscowego podawania do ust mogą mieć postać pastylek, w których substancja czynna, zwykle z dodatkiem substancji zapachowej i smakowej, takiej jak sacharoza, żywica akacjowa lub tragakanta, jest zawarta w obojętnym nośniku, takim jak żelatyna lub gliceryna. Preparaty do płukania ust zawierają czynną substancję w odpowiednim nośniku ciekłym.
Preparaty do podawania przez odbytnicę mogą stanowić czopki, w których osnową jest np. masło kakaowe lub salicylan. Preparaty do podawania przez nos zawierają oprócz czynnej substancji stały nośnik w postaci gruboziarnistego proszku, którego cząstki mają średnicę rzędu 20 do 500 mikronów, a podaje się je tak jak tabakę, to jest przez szybkie wciąganie przez nos ze zbiornika trzymanego koło nosa. Można też stosować preparaty zawierające ciekły nośnik i podaje się w postaci kropel, stanowiących wodny lub olejowy roztwór czynnej substancji.
Preparaty do podawania przez pochwę mogą mieć postać krążków, tamponów, kremów, past, piany lub środków do natryskiwania. Oprócz substancji czynnej zawierają one odpowiednie, znane nośniki.
Preparaty do podawania pozajelitowego obejmują wodne i niewodne roztwory wyjałowione, zawierające ewentualnie przeciwulteniacze, substancje regulujące wartość pH, substancje bakteriostatyczne oraz substancje rozpuszczone, które czynią te roztwory izotonicznymi z krwią pacjenta. Zamiast roztworów, preparaty te mogą też stanowić wodne lub niewodne zawiesiny, ewentualnie zawierające substancje ułatwiające wytwarzanie zawiesiny lub zagęszczające. Preparaty te stosuje się w zbiornikach zawierających jedną lub większą liczbę dawek jednostkowych, np. mogą być zamykane w ampułkach i fiolkach oraz mogą być przechowywane w warunkach powodujących liofilizację i wówczas bezpośrednio przed użyciem trzeba je tylko zmieszać z wyjałowionym nośnikiem ciekłym, np. wodą do wstrzykiwań. Roztwory lub zawiesiny gotowe do wstrzykiwania można przygotowywać z wyjałowionych proszków, granulatów i tabletek opisanych wyżej. Korzystnie stosuje się preparty do wstrzykiwania śródmięśniowego.
Środki przeznaczone do stosowania w medycynie weterynaryjnej zawierają oprócz substancji czynnej nośniki stałe, ciekłe lub gazowe, dopuszczalne w weterynarii. Środki weterynaryjne podaje się doustnie, pozajelitowo lub w inny, odpowiedni sposób. Środki do podawania doustnego mogą mieć postać tabletek, granulatu, pasty, preparatów w opłatkach lub w kapsułkach, lub mogą
158 285 stanowić dodatki do paszy. Mogą to też być środki wlewane do gardła, będące zawiesiną czynnej substancji w obojętnym nośniku ciekłym, np. w wodzie lub oleju. Środki te zawierają korzystnie 15-85% wgaowych czynnej substancji. Przeprowadzono porównanie działania przeciwwirusowego środków zawierających związki wytworzone sposobem według wynalazku, z odpowiednim działaniem znanych związków o podobnej budowie.
Próba A. Aktywność przeciwwirusowa.
Wirus Herpes Simplex (HSV1) sprawdzono w pojedynczych warstwach komórek Vero na tacach wielogniazdowych. Aktywność badanych związków określano na płytkach do prób redukcji, na których warstwę pojedynczych komórek zakażano zawiesiną HSV1, po czym pokrywano odżywczym agarem w postaci żelu, aby upewnić się, że wirus nie przenika przez hodowlę. Do pokrywającej warstwy agarowej wprowadzano badane związki w różnym, określonym stężeniu molarnym. Dla każdej z tac, na których stosowano badany związek o określonym stężeniu, określano stopień działania tego związku w porównaniu procentowym z próbą kontrolną i na tej podstawie wykreślano krzywą, przedstawiającą reakcję na dawki związku. Z krzywej tej określano następnie stężenie inhibitujące w 50%, to jest IC50 w//m.
Związek badany ICsomm
Związek z przykładu I 0,84Związek z przykładu V 3,8
Acyklowir 0,08-0,1.
Próba B. Oznaczania przyswajania przez organizm przy podawaniu doustnym.
Szczurom odmiany Long Evans Rats podawano przez sondę badane związki w dawkach wynoszących w przeliczeniu na acyklowir 25 mg/kg. Po upływie 24 i 48 godzin zbierano mocz szczurów, poddawano go ultrafiltracji i analizowano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej z fazą odwróconą. Przyswajalność związków przez organizm przy podawaniu doustnym wyrażano obliczając ilość związku w moczu w procentach dawki związku, w przeliczeniu na acyklowir.
Badany związek % dawki odzyskany w moczu (jako acyklowir)
Związek z przykładu I 63
Związek z przykładu V 50
Acyklowir (ACV) 15
Ester glicylowy ACV 30
Ester L-alanylowy ACV 34
Próba C. Dane dotyczące toksyczności.
Oznaczanie inhibitowania rozwoju nie zakażonych komórek ssaków. Zdolność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku do inhibitowania rozwoju komórek D98 (ludzkie) i komórek L (szczurze lub mysie) określano mierząc liczbę komórek po upływie 3 dni od wystawienia ich na działanie badanego związku w różnych stężeniach [J.L.Rideout, T.A.Trenitsky, G.W.Koszalka, N.K.Cohn, E.Y.Chao, G.B.Elion, V.S.Latter i R.B.Wiliams, J.Med.Chem. 25, 1040-1044 (1982)]. Liczbę tych komórek porównywano następnie z liczbą komórek bez stosowania tego związku. Komórki liczono bezpośrednio, po trypsynizacji pojedynczej warstwy, albo określając spektrofotometrycznie przeżyciowego zabarwienia pobranego przez komórki. Obie te metody dały porównywalne wyniki.
Dane analityczne. Stężenie związku, przy którym uzyskuje się w 50% inhibitowanie w porównaniu z próbą kontrolną, to jet IC50, obliczono przez bezpośrednią interpolację z grafików logarytmu stężenia związku w procentach w stosunku do wartości kontrolnej, albo z programu komputerowego, który analizuje dane zgodnie z samym algorytmem. W obliczeniach tych wykorzystywano dane w granicach 20 do 80% wartości dla próby kontrolnej. Wyniki podano niżej.
158 285
Toksyczność względem komórek w % próby kontrolnej przy lOOpm.
| Badany związek | Komórki D-98 | Komórki L |
| Acyklowir | 99 | 72 |
| Związek z przykładu I b | 91 | 85 |
| Związek z przykładu V | 80 | 83 |
Wynalazek zilustrowano poniżej w przykładach I-III, które ilustrują wytwarzanie związków o wzorze 1 i ich soli addycyjnych z kwasami.
Przykład I. L-walinian 2-[2-amino-l,6-dihydro-6-okso-9H-/purynylo-9/-metoksy]-etylu.
a) N-[/benzyloksy/-karbonylo-L-walinian 2-[/2-amino-1,6-dihydro-6-okso-9H-purynylo-9/metoksy]-etylu. Zawiesinę 2,000 g acyklowiru (Burroughs Wellcome Co.) w 150 ml dwumetyloformamidu (DMF) ogrzewa się do temperatury 60°C i do otrzymanego, ciepłego roztworu bezbarwnego dodaje się 3,012 gCBZ-L-waliny [Sigma Chemicals, St. Louis MO i J.Am.Soc., 79,5697 (1957)], 154 mg 4-dwumetyloaminopirydyny [(DMAP), Chem. Ber. 89, 2921-2933 (1956)] oraz 2,998 g dwucykloheksylokarbodwuimidu [(DCC), opis patentowy St.Zj.Am. nr 2656 383]. Roztwór o słabym żółtym zabarwieniu pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i miesza w ciągu nocy, przy czym j uż po upływie 30 minut obserwuje się powstawanie osadu o barwie białej. Następnie, do mieszaniny dodaje się ponownie podane wyżej ilości CBZ-L-waliny, DMAP i DCC i miesza mętną zawiesinę w ciągu 2 dni, po czym przesącza, oddzielając 1,418 g stałego osadu o barwie białej. Bezbarwny przesącz odparowuje się i oleistą pozostałość o barwie jasnożółtej oczyszcza metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując roztworem zawierającym stopniowo od 0% do 15% metanolu w dwuchlorometanie. Otrzymuje się 3,751 g (92,1 % wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule ustępu (a), w postaci stałego produktu o barwie białej.
b) L-walinian 2-[/2-amino-l,6-dihydro-6-okso-9H-purynylo-9/-metoksy]-etylu. Mieszaninę 5,0 g N-[/benzyloksy/-karbonylo]-L-walinianu 2-[/2-amino-l,6-dihydro-6-okso-9H-purynylo-9/metoksy]-etylu, 2 g 5% palladu na węglu w postaci 50% zawiesinie w wodzie i 50 ml dwumetyloformamidu wstrząsa się w atmosferze wodoru w aparacie Parr'a pod ciśnieniem 2760 hPa w ciągu 3 godzin, po czym przesącza mieszaninę przez celit i odparowuje przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleista pozostałość, zmieszana z wodą z etanolem (1:3 objętościowo) krystalizuje i po ponownym przekrystalizowaniu otrzymuje się 1,5 g związku podanego w tytule przykładu.
| Analiza elementarna: | %c | %H | %N |
| obliczono ze wzoru | 48,14 | 6,22 | 25,91 |
| znaleziono: | 47,84 | 6,26 | 25,75. |
Przykład II. Jednowodzian chlorowodorku L-walinianu 2-[2-amino-l,6-dihydro-6-okso9H-/purynylo-9/-metoksy]-etylu.
a) N-[/benzyloksy/-karbonylo]-L-walinian 2-[/2-amino-l,6-dihydro-6-okso-9H-purynylo-9/metoksy]-etylu. Zawiesinę 2,00 g acyklowiru (Burroughs Wellcome Co.) w 150 ml dwumetyloformamidu (DMF) ogrzewa się do temperatury 60°C i do otrzymanego ciepłego, bezbarwnego roztworu dodaje się 3,012 g CBZ-L-waliny [Sigma Chemicals, St. Louis MO i J.Am. Chem. Soc., 79, 5097 (1957)], 154 mg 4-dwumetyloaminopirydyny [DMAP, Chem. Ber. 89, 2921-2933 (1956)] i 2,998 g dwucykloheksylokarbodwuimidu (DCC, opis patentowy St.Zj.Am. nr 2 656 383). Roztwór o bladożółtym zabarwieniu pozostawia się' do ochłodzenia i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu nocy, przy czym już po upływie 30 minut wytrąca się osad o barwie białej. Następnie, do mieszaniny dodaje się powtórnie podane wyżej ilości CBZ-L-waliny, DMAP i DCC i mętną mieszaninę miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 2 dni. Otrzymaną zawiesinę przesącza się, usuwając 1,418 g osadu o barwie białej i bezbarwny przesącz odparowuje. Oleistą pozostałość o barwie żółtawej oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując metanolem w dwuchlorometanie, zwiększając stopniowo zawartość metanolu od 0% do 15%. Otrzymuje się 3,751 g (92,1% wydajności teoretycznej) podanego w tytule związku stałego o barwie białej.
b) Jednowodzian chlorowodorku L-walinianu 2-/(2-amino-l,6-dihydro-6-okso-9H-purynylo9)-metoksy/-etylu.
158 285
Mieszaninę 3,730 gN-/(benzyIoksy)-karbonylo-L-walinianu 2-/(2-amino-l,6-dihydro-6-okso9H-purynylo-9)-metoksy/-etylowego 377 mg 5% palladu na węglu, 100 ml metanolu, 100 ml THF i 18 ml 0,5M wodnego roztworu HC1 wstrząsa się w atmosferze wodoru w aparacie Parr'a pod ciśnieniem 3450 hPa w ciągu 1 dnia, po czym przesącza przez celit i odparowuje. Otrzymany stały produkt o barwie białej przekrystalizowuje się z wodnego roztworu etanolu, otrzymując 1,762g (60,0% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule przykładu, w postaci proszku o barwie białej, topniejącego w temperaturze 150°C, który najpierw kurczy się, następnie przechodzi w ciecz i w temperaturze 195°C rozkłada z wytwarzaniem piany.
Analiza elementarna: % c obliczono ze wzoru: 41,22 znaleziono: 41,09
| %H | %N | %C1 |
| 6,12 | 22,19 | 9,36 |
| 6,10 | 22,12 | 9,28. |
Przykład III. Chlorowodorek L-izoleucynianu 2-/(2-amino-l,6-dihydro-6-okso-9Hpurynylo-9)-metoksy/-etvlowego.
a) N-/(benzyloksy)-karbonylo/-L-izoleucynian 2-/(2-amino-1,6-dihydro-6-okso-9H-purynylo9)-metoksy/-etylowy.
Mieszaninę l,0g (4,4 mmola) acyklowiru (Purroughs Wellcome Co.), 74mg (0,6 mmola) 4-dwumetyloaminopirydyny (Aldrich Chemical Co. i Chem.Ber. 89, 2921-2933 (1956)/, 1,6 g (8,0 mmola) 1,3-dwucykloheksylokarbodwuimidu (Aldrich Chemical Co. i opis patentowy St.Zj.Am. nr 2 656 383/, 1,8 g (6,6 mmola) N-karbobenzoksy-L-izoleucyny (Sigma Chemical Co. i Bull.Chem. Soc. Jap. (1966), 39,947 albo Tetrahedron 40, (24), 5207-52 lb( 1984)/ oraz 0,3 g sit molekularnych /Davison typ 3A; Fisher Scientific Co./ w 80 ml bezwodnego Ν,Ν-dwumetyloformamidu miesza się w pokojowej temperaturze w atmosferze azotu. Po 4 dniach dodaje się jeszcze 1,6 g (8,0 mmola) 1,3-dwucykloheksylokarbodwuimidu i 1,8 g (6,6 mmola) N-karbobenzoksy-L-izoleucyny i kontynuuje mieszanie w pokojowej temperaturze w ciągu 7 dni. Otrzymaną mieszaninę przesącza się, przesącz odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i półstałą pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym 60 (EM 230-400 mesh; 8,5 X Mcm), eluując 2,5-5% roztworem metanolu w chlorku metylenu. Otrzymuje się 0,8 g (45% wydajności teoretycznej) N-[/benzyloksy/-karbonylo]L-izoleucynianu 2-[/2-amino-l,6-dihydro-6-okso-9H-purynylo-9/-metoksy]-etylowego w postaci stałego produktu o barwie białej, topniejącego w temperaturze 155-157°C.
UV (metanol): ^makS255nm (17700), λ sh 279 (9800), Λ min 230 (6100) NMR (200 MHz, sulfotlenek dwumetylu-de): 0,73-0,80 ppm (m, 6H), 1,13-1,33 (m, 2H), 1,^6-1,70 (m, 1H), 3,64 (t, 2H), 3,92 (t, 1H), 4,16 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,47 (br s, 2H), 7,33 (s, 5H), 7,65 (d, J = 8Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 10,59 (br s, 1H).
MS (C1)CH4; 70°C/: m/z473 (1,0%, M+ 1), 347 (23,2; M-125), 225 (100,0; M-247); [a]o20 c -3,07° (c = 0,488; 6n HC1).
TLC: jedna plama na żelu krzemionkowym przy użyciu 10% metanol/CHgCb· Rf = 0,38.
HPLC: jeden pik na Supelco LCe przy użyciu 50% metanol/woda; 100% — K' — 7,02.
| Analiza elementarna dla wzoru C22H28N6O6.H2O: | %C | %H | %N |
| obliczono | 53,87 | 6,16 | 17,13 |
| znaleziono: | 53,94 | 6,20 | 17,04. |
b) Chlorowodorek L-izoleucynianu 2-[/2-amino-l,6-dihydro-6-okso-9H-purynylo-9/-metoksyj-etylowego.
Do roztworu 1,11 g (2,2 mmola) N-[/benzyloksy/-karbonylo]-L-izoleucynianu 2-[/2-aminol,6-dihydro-6-okso-9H-purynylo-9/-metoksy]-etylowego w 50ml mieszaniny 1:1 metanolu z tetrahydrofuranem dodaje się 5 ml 0,5n roztworu kwasu solnego i 0,30 g 5% palladu na węglu drzewnym (MCB Reagents) i uwodornia mieszaninę w aparacie Parr'a pod ciśnieniem wodoru 3450 hPa w ciągu 11 godzin, po czym przesącza przez celit. Przesącz odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,86g (92% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule przykładu, w postaci stałego produktu o barwie prawej białej, topniejącego w temperaturze 180-182°C (mięknie i musuje w temperaturze około 150°C).
UV (metanol): AmakS254nm (ε 13-400), Λ sh 272 (9000), λ min 224 (3600).
NMR (200 MHz, sulfotlenek dwumetylu-d6)ppm: 0,77-0,84 (m, 6H), 1,13-1,37 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 3,73 (t, 2H), 3,87 (br 11H), 4,14-4,40 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,70 (br s, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,46 (brs, 3H), 10,87 (s, 1H).
MS (COCH4; 150°C/: m/z 367 (6,9%, M + 29), 339 (100, M+l), 225 (92,9; M-113); [a]D200 + 11,15°C (c = 2,0 w HO Ac).
TLC: jedna plama na żelu krzemionkowym w 10% CH3OH/CH2CI2, Rf = 0,12;
HPLC: jeden pik na Yersapack Ci8 w 10% CH3OH/H2O/0,l% F3CCOOH; 100%K' = 3,74.
Analiza elementarna dla wzoru
| Ci4H22N6O4, 1.25HC1, L1OCH3OH, 0,25H2O: | %c | %H | %N | %C1 |
| obliczono | 42,81 | 6,70 | 19,84 | 10,46 |
| znaleziono: | 42,82 | 6,50 | 19,64 | 10,46. |
CI^OCHHfH/OCOCH (R,)NH
CHzOCHHHOH
Wzór 2
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 5000 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-/2-hydroksyetoksymetylo/-guaniny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę o wzorze -CH/CH3/2, a grupa estrowa o wzorze /OCOCH(Ri)NH2/ ma konfigurację L albo farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym X oznacza ewentualnie zabezpieczoną grupę hydroksylową i Y oznacza ewentualnie zabezpieczoną grupę aminową, poddaje się reakcji z ewentualnie zabezpieczoną L-waliną albo z funkcjonalnym równoważnikiem tego kwasu, po czym otrzymany związek poddaje się ewentualnie, w dowolnej kolejności jednemu lub większej liczbie zabiegów, takich jak usuwanie jakichkolwiek grup zabezpieczających, przeprowadzanie wolnego związku w jego farmakologicznie dopuszczalną sól i przemiana otrzymanej soli w wolny związek o wyżej opisanym wzorze 1.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że otrzymany związek o wzorze 1 poddaje się działaniu kwasu, wytwarzając sól tego związku z kwasem.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako kwas stosuje się kwas solny.
- 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-/2-hydroksyetoksymetylo/-guaniny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę o wzorze -CH(CH3)CH2CH3, a grupa estrowa o wzorze (OCOCH(Ri )NH2) ma konfigurację L, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym X oznacza ewentualnie zabezpieczoną grupę hydroksylową i Y oznacza ewentualnie zabezpieczoną grupę aminową, poddaje się reakcji z ewentualnie zabezpieczoną L-izoleucyną albo z funkcjonalnym równoważnikiem tego kwasu, po czym otrzymany związek poddaje się ewentualnie, w dowolnej kolejności jednemu lub większej liczbie zabiegów, takich jak usuwanie jakichkolwiek grup zabezpieczających, przeprowadzanie wolnego związku w jego farmakologicznie dopuszczalną sól i przemiana otrzymanej soli w wolny związek o wyżej opisanym wzorze 1.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że otrzymany związek o wzorze 1 poddaje się działaniu kwasu, wytwarzając sól tego związku z kwasem.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako kwas stosuje się kwas solny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878719367A GB8719367D0 (en) | 1987-08-15 | 1987-08-15 | Therapeutic compounds |
| GB878725939A GB8725939D0 (en) | 1987-11-05 | 1987-11-05 | Therapeutic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL274215A1 PL274215A1 (en) | 1990-02-19 |
| PL158285B1 true PL158285B1 (en) | 1992-08-31 |
Family
ID=26292613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1988274215A PL158285B1 (en) | 1987-08-15 | 1988-08-12 | Method of obtaining novel derivatives of 9-(2-hydroxyetoxymethyl-guanine |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0596542B1 (pl) |
| JP (2) | JPH0662623B2 (pl) |
| KR (2) | KR960002849B1 (pl) |
| CN (1) | CN1033701C (pl) |
| AP (2) | AP160A (pl) |
| AT (1) | ATE138660T1 (pl) |
| AU (1) | AU612393C (pl) |
| CS (1) | CS276903B6 (pl) |
| CY (1) | CY1833A (pl) |
| DE (1) | DE3855333T2 (pl) |
| DK (2) | DK170045B1 (pl) |
| ES (1) | ES2087639T3 (pl) |
| FI (1) | FI89713C (pl) |
| GR (1) | GR3020372T3 (pl) |
| HU (1) | HU201071B (pl) |
| IE (1) | IE65551B1 (pl) |
| IL (1) | IL87434A (pl) |
| LU (1) | LU88746I2 (pl) |
| LV (1) | LV5264A3 (pl) |
| MC (1) | MC1968A1 (pl) |
| MX (1) | MX9203418A (pl) |
| MY (1) | MY103760A (pl) |
| NL (1) | NL960001I2 (pl) |
| NO (2) | NO167805C (pl) |
| NZ (1) | NZ225809A (pl) |
| PL (1) | PL158285B1 (pl) |
| PT (1) | PT88261B (pl) |
| SA (1) | SA95160244B1 (pl) |
| SG (1) | SG26346G (pl) |
| SU (1) | SU1634138A3 (pl) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP160A (en) * | 1987-08-15 | 1991-11-18 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic acyclic nucleosides. |
| GB8816760D0 (en) * | 1988-07-14 | 1988-08-17 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
| GB8829571D0 (en) * | 1988-12-19 | 1989-02-08 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| AU618436B2 (en) * | 1988-12-19 | 1991-12-19 | Wellcome Foundation Limited, The | Antiviral cytosine and guanine derivatives |
| DE4008858A1 (de) * | 1990-03-20 | 1991-09-26 | Hoechst Ag | Substituierte purine, verfahren zu ihrer hertellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel |
| NZ266527A (en) * | 1993-06-08 | 1999-10-28 | Cancer Res Campaign Tech | Alkylguanine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5831075A (en) * | 1993-06-10 | 1998-11-03 | Rolabo Sl | Amino acid ester of nucleoside analogues |
| GB9317146D0 (en) * | 1993-08-18 | 1993-10-06 | Wellcome Found | Therapeutic combinations |
| GB9320316D0 (en) * | 1993-10-01 | 1993-11-17 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| TW282470B (pl) * | 1993-11-18 | 1996-08-01 | Ajinomoto Kk | |
| EP0665229B1 (en) * | 1994-02-01 | 1999-11-17 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for the production of nucleic acid base derivatives |
| US5543414A (en) * | 1994-07-28 | 1996-08-06 | Syntex (Usa) Inc. | Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives |
| US5840891A (en) * | 1994-07-28 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
| PE32296A1 (es) * | 1994-07-28 | 1996-08-07 | Hoffmann La Roche | Ester de l-monovalina derivado de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il) metoxi-1,3-propandiol y sus sales farmaceuticamente aceptables |
| GB9501178D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Guanine derivative |
| GB9501127D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Tablet |
| GB9501142D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Compounds for use in medicine |
| DE19536164A1 (de) * | 1995-09-28 | 1997-04-03 | Boehringer Ingelheim Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hyroxyethoxy)methyl]guanin (Acyclovir) |
| ZA97400B (en) * | 1996-01-19 | 1997-11-13 | Glaxo Group Ltd | Valaciclovir. |
| US5756736A (en) * | 1996-01-26 | 1998-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| WO1997027198A1 (en) * | 1996-01-26 | 1997-07-31 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Process for preparing purine derivatives |
| US5840890A (en) * | 1996-01-26 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5700936A (en) * | 1996-01-26 | 1997-12-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate |
| US6040446A (en) | 1996-01-26 | 2000-03-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US6703394B2 (en) | 1996-02-16 | 2004-03-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| US5869493A (en) * | 1996-02-16 | 1999-02-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| IT1283447B1 (it) * | 1996-07-18 | 1998-04-21 | Ind Chimica Srl | Processo di preparazione del valaciclovir e relativi intermedi |
| CN1250449A (zh) * | 1997-01-17 | 2000-04-12 | 味之素株式会社 | 新型z－伐昔洛韦结晶 |
| CA2332961A1 (en) * | 1998-05-21 | 1999-11-25 | Michael Zasloff | A method for stimulation of defensin production by exposure to isoleucine |
| EP1436295A4 (en) * | 2001-09-07 | 2007-07-11 | Teva Pharma | CRISTALLINE FORMS OF VALACYCLOVIR HYDROCHLORIDE |
| EP1517678A2 (en) | 2002-06-24 | 2005-03-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of robust formulations of valacyclovir hydrochloride tablets |
| US20050043329A1 (en) * | 2002-09-06 | 2005-02-24 | Shlomit Wizel | Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride |
| CN1309732C (zh) * | 2002-10-28 | 2007-04-11 | 南京长澳医药科技有限公司 | 6－烷氧基－2’，3’－双脱氧鸟嘌呤核苷的制备方法 |
| KR100871621B1 (ko) * | 2003-06-02 | 2008-12-02 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 발라시클로비르 히드로클로라이드의 신규한 결정질 형태 |
| CN1331471C (zh) * | 2003-09-22 | 2007-08-15 | 陈云芳 | 盐酸万乃洛韦软胶囊组合物 |
| MXPA06008197A (es) * | 2004-01-21 | 2007-04-02 | Teva Pharma | Proceso para la preparacion de clorhidrato de valaciclovir. |
| GB2413017A (en) * | 2004-04-06 | 2005-10-12 | Ford Global Tech Llc | An electrical connector for a vehicle |
| WO2006035452A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Matrix Laboratories Ltd | Novel pseudomorph of valaciclovir hydrochloride |
| US7846937B2 (en) | 2005-05-25 | 2010-12-07 | Eli Lilly And Company | Cyclopropanecarboxylate esters of acyclovir |
| EP1746098A1 (en) | 2005-07-21 | 2007-01-24 | SOLMAG S.p.A. | Valacyclovir polymorphs and a process for the preparation thereof |
| CN101456859B (zh) * | 2009-01-06 | 2011-07-20 | 华南理工大学 | 抗病毒药物缬昔洛韦的制备方法 |
| WO2011158252A1 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-22 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of valacyclovir hydrochloride polymorphic form ii |
| CN102850354B (zh) * | 2012-10-10 | 2014-07-23 | 山东金城医药化工股份有限公司 | 高纯度cbz-万乃洛韦的制备方法 |
| CN106632335A (zh) * | 2016-12-27 | 2017-05-10 | 河南康达制药有限公司 | 一种盐酸伐昔洛韦的制备方法 |
| RU2750867C1 (ru) * | 2020-05-18 | 2021-07-05 | Александр Сергеевич Самойлов | Производные гуанина |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8202626A (nl) * | 1982-06-29 | 1984-01-16 | Stichting Rega V Z W | Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. |
| DE3627024A1 (de) * | 1985-09-24 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | In 6- und 9-stellung substituierte 2-aminopurine, ihre verwendung, diese purine enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung der purine |
| DE3534774A1 (de) * | 1985-09-30 | 1987-04-02 | Robugen Gmbh | Nucleosid-analoge verbindungen mit antiviraler aktivitaet, verfahren zu deren herstellung sowie arzneimittel mit antiviraler wirkung |
| AP160A (en) * | 1987-08-15 | 1991-11-18 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic acyclic nucleosides. |
-
1988
- 1988-08-10 AP APAP/P/1991/000238A patent/AP160A/en active
- 1988-08-10 AP APAP/P/1988/000099A patent/AP55A/en active
- 1988-08-11 MC MC881999A patent/MC1968A1/fr unknown
- 1988-08-12 NZ NZ225809A patent/NZ225809A/en unknown
- 1988-08-12 AU AU20978/88A patent/AU612393C/en not_active Expired
- 1988-08-12 ES ES93120604T patent/ES2087639T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 SU SU884356404A patent/SU1634138A3/ru active
- 1988-08-12 HU HU884332A patent/HU201071B/hu unknown
- 1988-08-12 KR KR1019880010298A patent/KR960002849B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 FI FI883757A patent/FI89713C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 NO NO883612A patent/NO167805C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 AT AT93120604T patent/ATE138660T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 IE IE246388A patent/IE65551B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 CS CS885594A patent/CS276903B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 IL IL87434A patent/IL87434A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 DE DE3855333T patent/DE3855333T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 MY MYPI88000934A patent/MY103760A/en unknown
- 1988-08-12 JP JP63200320A patent/JPH0662623B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 EP EP93120604A patent/EP0596542B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 PT PT88261A patent/PT88261B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 DK DK451388A patent/DK170045B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 PL PL1988274215A patent/PL158285B1/pl unknown
- 1988-08-12 CN CN88106535A patent/CN1033701C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 LU LU88746C patent/LU88746I2/fr unknown
- 1988-08-12 EP EP88307512A patent/EP0308065B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-08-28 JP JP2226434A patent/JPH07113025B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203418A patent/MX9203418A/es unknown
- 1992-12-18 LV LV920335A patent/LV5264A3/xx unknown
-
1994
- 1994-07-08 DK DK082694A patent/DK170803B1/da not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-24 SG SG1995903373A patent/SG26346G/en unknown
- 1995-09-20 SA SA95160244A patent/SA95160244B1/ar unknown
- 1995-12-01 CY CY183395A patent/CY1833A/xx unknown
-
1996
- 1996-01-17 KR KR1019960000775A patent/KR960004940B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-18 NL NL960001C patent/NL960001I2/nl unknown
- 1996-06-27 GR GR960401743T patent/GR3020372T3/el unknown
- 1996-12-17 NO NO1996015C patent/NO1996015I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL158285B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 9-(2-hydroxyetoxymethyl-guanine | |
| US4957924A (en) | Therapeutic valine esters of acyclovir and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US6083953A (en) | 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3- propanediol derivative | |
| EP0099493B1 (en) | Derivatives of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine | |
| EP0694547B1 (en) | 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivatives | |
| SK391891A3 (en) | Xanthine derivatives and pharmaceutical composition comprising same | |
| EP0072027A1 (en) | Antiviral compounds | |
| US5061708A (en) | Therapeutic guanine esters | |
| EP0130126B1 (en) | (s)-9-(2,3-dihydroxy-1-propoxymethyl) guanine and its acyl derivatives, their preparation and their application as antiherpetic agents | |
| GB1569393A (en) | Purine derivates | |
| GB1566493A (en) | 8-azapurine derivatives | |
| CA1340084C (en) | Esters of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine having antiviral properties | |
| IE950194L (en) | Therapeutic nucleosides | |
| HK1012339B (en) | 2-(2-amino-1, 6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1, 3-propanediol derivatives |