DK170640B1

DK170640B1 - Quinolinderivater

Info

Publication number: DK170640B1
Application number: DK207688A
Authority: DK
Inventors: Hiraki Ueda; Hisashi Miyamoto; Hiroshi Yamashita; Hitoshi Tone
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1987-04-16
Filing date: 1988-04-15
Publication date: 1995-11-20
Also published as: US5591744A; JPH0696557B2; KR880012506A; US5723648A; DE19775083I2; SG101541A1; SA97180461A; EP0565132A2; DK101492D0; DE3855388T2; SG49836A1; HK128797A; KR940002113B1; CN1030237A; NL980011I1; DK171820B1; JPH01230558A; EP0565132B1; CN1053666C; KR960006145B1

Description

i DK 170640 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte antimikrobielle 7-heterocyklisk substituerede l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre derivater med den almene formel [1]: R4 0

COOR

r2 p i, [1] R1 5 hvor rA er cyclopropyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 sub-stituenter valgt blandt (lavere)alkyl, halogen, phenyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 substituenter valgt blandt (lavere)alkoxy, halogen og hydroxy på phenylringen, (lavere)alkyl, som eventuelt er 10 substitueret med halogen, (lavere)alkanoyloxy eller hydroxy, (lavere) alkenyl eller thienyl, er en 5- til 9-leddet mættet eller umættet heterocyclisk ring valgt blandt piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholino og l,4-diazabicyclo[4,3,0]nonan-4-yl, som eventuelt er substitueret med 15 (lavere) alkyl; cycloalkyl; phenyl (lavere) alkyl, hvor phenylringen eventuelt er substitueret med (lavere)alkoxy, nitro eller amino; phenyl, som eventuelt er substitueret med halogen eller (lavere)al-kyl, der eventuelt er substitueret med i til 3 halogenatomer; pyri-dyl; (lavere)alkyl med 1 til 3 substituenter valgt blandt hydroxy, . 20 amino, som eventuelt er substitueret med (lavere)alkyl, (lavere)alka- noyl, cycloalkyl eller (lavere)alkoxycarbonyl, (lavere)alkoxy og halogen; (lavere)alkynyl; (lavere)alkanoyl, som eventuelt er substitueret med 1 til 7 halogenatomer; (lavere)alkenylcarbonyl med 1 til 3 substituenter valgt blandt halogen og carboxy; (lavere)alkoxy-25 carbonyl; aminocarbonyl, som eventuelt er substitueret med (lavere)-alkyl; phenyl(lavere)alkoxycarbonvl; amino(lavere)alkanoyl, som eventuelt er substitueret med phor.yl(lavere)alkoxycarbonyl; (lavere)-alkoxycarbonyl(lavere) alkyl; carboxy(lavere) alkyl; anilinocarbony 1 -(lavere)alkyl; amino, som eventuelt er substitueret med (lavere)al-30 kyl, phenyl (lavere) alkyl, (lavere) alkoxycarbonyl eller (lavere)alka- DK 170640 B1 2 noyl; hydroxy; (lavere)alkylsufonyl, som eventuelt er substitueret med 1 til 3 halogenatomer; phthalid; 2(5H)-furanon, som eventuelt er * substitueret med 1 eller 2 halogenatomer; sulfo(lavere)alkyl; oxo; (lavere)alkoxy; (lavere)alkenyl; halogen; (lavere)alkanoyloxy; 2-oxo-5 1,3-dioxolenmethyl, som eventuelt er substitueret med phenyl eller (lavere)alkyl; cycloalkylamino; 2-oxo-1,3 -dioxolenmethylamino, som eventuelt er substitueret med phenyl eller (lavere)alkyl; (lavtre)al-kylthio; eller thio, R? er hydrogen, (lavere)alkyl, eller halogen, 10 er (lavere)alkyl, R er hydrogen eller (lavere)alkyl, r! og R^ tilsammen danner gruppen: -CH-CHo-0 R31 hvor R^ er hydrogen eller (lavere)alkyl, og X er halogen; 15 og farmaceutisk acceptable salte deraf.

Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen [1] og salte deraf har en udmærket antibakteriel virkning mod forskellige grampositive og gramnegative bakterier og kan anvendes i behandlingen af forskellige infektionssygdomme, der er forårsaget af forskellige bakterier hos 20 mennesker, andre dyr og fisk og kan også anvendes som et ydre anti-mikrobielt eller desinficerende middel til legeinstrumenter eller lignende.

4-0xoquinolin-3-carboxylsyrederivater, der kan anvendes som anti-bakterielle midler, er omtalt mange steder i litteraturen. Blandt 25 andet omtaler EP-178388 l-cyclopropyl-7-piperazinodihydroquinolin- carboxylsyrederivater med formlen: " 0 3 DK 170640 B1 pv^JVC00r1 XXj ,»w 1 Δ hvor R^- er H eller (lavere)alkyl, er H, methyl, p-nitro(eller amino)-benzyl, R^ er H, methyl, eller aminomethyl, og Y er Cl eller 5 F.

JP første patentpublikation (Kokai) 469/1987 beskriver 1-cyclopropyl-dihydroquinolincarboxylsyrederivater med formlen: F 0 'λ 10 hvor R er substitueret eller usubstitueret pyrrolidinyl eller pipera-zinyl.

W0-8606630 beskriver 1-cycloalkyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-car-boxylsyrederivater med formlen: 0

— N

1} hvor R^· er ¢3.5-eyeloalkyl, Y er en eventuelt substitueret 6-leddet aromatisk gruppe.

15 DK 170640 B1 4 US-4,556,658 beskriver 7 - amino -1 - cyclopropyl - 3 -quinolincarboxylsyre -derivater med formlen: O * -Xu «’ T Δ 5 hvor R^- og hver er substitueret eller usubstitueret alkyl, eller begge tilsammen med N-atomet kan danne en 5- eller 6-leddet hetero-cyclisk ring.

BE-899399 beskriver 1-cyclopropyl-7-piperazinyl-dihydroquinolincar-boxylsyrederivater med formlen: 10 0 P'v^r\r-^YCOOR1 hvor R er H, methyl, eller p-nitro(eller amino)-benzyl, R^· er H eller lavere alkyl, og Y er Cl, F eller methyl.

Fra EP-202763 kendes antibakterielt aktive 5,6-defluornaphthyridiner 15 og 5,6,8-trifluorquinoliner.

Lignende 1-substituerede-7-heterocyclisk substituerede dihydroquino-lincarboxylsyrederivater er også beskrevet mange andre steder.

Denne kendte litteratur omtaler derimod ikke nogen forbindelse, der * har en alkylsubstituent i 5-stillingen.

20 Det har imidlertid overraskende vist sig, at forbindelserne ifølge DK 170640 B1 5 opfindelsen udviser væsentlig bedre antibakteriel virkning end de kendte forbindelser; jævnfør eksempel 14 nedenfor.

Formålet med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe hidtil ukendte 7-heterocyklisk substituerede l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-5 carboxylsyre derivater med formlen [1] og salte deraf, som har en udmærket antimikrobiel virkning og udmærket absorptionsevne. Et yderligere formål med opfindelsen er at tilvejebringe et farmaceutisk præparat indeholdende som en aktiv bestanddel en forbindelse med formlen [1] eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, der kan 10 anvendes i behandlingen af forskellige infektionssygdomme. Disse og andre formål ifølge opfindelsen Vil for fagfolk fremgå af følgende beskrivelse.

De hidtil ukendte forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse har formlen [1] som nævnt ovenfor og omfatter endvidere farmaceutisk 15 acceptable salte deraf.

1 beskrivelsen omfatter udtrykket "halogen" et fluor-, chlor-, bromeller iodatom.

Udtrykket "cyclopropyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 sub-stituenter valgt blandt (lavere)alkyl og halogen" omfatter cyclopro-20 pyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 substituenter valgt blandt ligekædet eller forgrenet C g-alkyl og halogen, såsom cyclopropyl, 2 - fluor -1 - cyclopropyl, 2 - chlor -1 - cyclopropyl, 2 -brom-1 - cyclopropyl, 2-iod-1-cyclopropyl, 2,2-dichlor-1-cyclopropyl, 2,2-dibrom-1-cyclo-propyl, 2,2,3-trichlor-1-cyclopropyl, 2-methyl-1-cyclopropyl, 2- 25 ethyl-l-cyclopropyl, 2-propyl-1-cyclopropyl, 2-butyl-l-cyclopropyl, 2 -pentyl -1 -cyclopropyl, 2 -hexyl -1 -cyclopropyl, 2,2 -dimethyl -1 - cyclopropyl, 2,3-dimethyl-1-cyclopropyl, 2,2,3-trimethyl-1-cyclopropyl, 2-fluor-3-methyl-1-cyclopropyl, 2,2-diethyl-1-cyclopropyl, 2-methyl-3-propyl-1-cyclopropyl og lignende.

30 Udtrykket "(lavere)alkyl” omfatter ligekædet eller forgrenet C^.g-alkyl, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.

DK 170640 Bl 6

Typiske eksempler på de ovenfor definerede, eventuelt substituerede heterocykliske grupper er sådanne, som eventuelt er substitueret med 1-3 substituenter valgt blandt ligekadet eller forgrenet C^.g-alkyl; Cj.g-cycloalkyl; phenylalkyl, hvor phenylringen eventuelt er 5 substitueret med ligekadet eller forgrenet C^.g-alkoxy, nitro eller amino, og alkylgruppen er ligekadet eller forgrenet C^.g-alkyl; phenyl, hvor phenylringen eventuelt er substitueret med halogen eller med ligekadet eller forgrenet C^.g-alkyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 halogenatomer; pyridyl; amino, som eventuelt er sub-10 stitueret med 1 eller 2 substituenter valgt blandt hydroxy, ligekadet eller forgrenet C^.g-alkyl, ligekadet eller forgrenet C^.g-alkanoyl, · C3.8-cycloalkyl og ligekadet eller forgrenet (_ g)alkoxycarbonyl; ligekadet eller forgrenet Cj^. g-alkyl med 1-3 substituenter valgt blandt ligekadet eller forgrenet C^.g-alkoxygruppe og halogen; lige-15 kadet eller forgrenet C2_g-alkynyl; ligekadet eller forgrenet C^.g-alkanoyl, som eventuelt er substitueret med 1-7 halogenatomer; ligekadet eller forgrenet (C2.g)alkenylcarbonyl substitueret med 1-3 halogenatomer eller carboxy; ligekadet eller forgrenet (C^.g-)alkoxy-carbonyl; aminocarbonyl, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 20 ligekadede eller forgrenede _g-alkylgrupper; phenylalkoxycarbonyl, hvor alkoxygruppen er ligekadet eller forgrenet C^.g-alkoxy; ligekadet eller forgrenet C2_g-aminoalkanoyl, som eventuelt er substitueret med phenylalkoxycarbonyl, hvor alkoxygruppen er ligekadet eller forgrenet C^.g-alkoxy; alkoxycarbonylalkyl, hvor alkoxy- og alkyl-25 grupperne er henholdsvis ligekadet eller forgrenet Gj^. g-alkoxy og alkyl; carboxyalkyl, hvor alkylgruppen er ligekadet eller forgrenet Cg-alkyl; anilinocarbonylalkyl, hvor alkylgruppen er ligekadet eller forgrenet G^.g-alkyl; amino, som eventuelt er substitueret i eller 2 gange med ligekadet eller forgrenet g-alkyl, phenylalkyl, 30 hvor alkylgruppen er ligekadet eller forgrenet Cj^.g-alkyl, ligekadet eller forgrenet (C^.g-)alkoxycarbonyl, eller ligekadet eller forgrenet C^.g-alkanoyl; hydroxy; ligekadet eller forgrenet C^.g-alkyl-sulfonyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 halogenatomer; phtha-lid; 2(5H)-furanon, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 35 halogenatomer; sulfoalkyl, hvor alkylgruppen er ligekadet eller forgrenet g-alkyl; oxo; ligekadet eller forgrenet g-alkoxy; ligekadet eller forgrenet C2_g-alkenyl; halogen; ligekadet eller forgrenet C2_6-alkanoyloxy; C3_g-cycloalkylamino; ligekadet eller DK 170640 B1 7 forgrenet Cj^-alkylthio; thio; 2-oxo-l,3-dioxolenraethyl, som eventuelt er substitueret med phenyl eller ligekmdet eller forgrenet C^_g-alkyl; og 2-oxo-l,3-dioxolenmethylamino, som eventuelt er substitueret med phenyl eller ligekædet eller forgrenet C^.g-alkyl som fx 5 piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholino, 1,4-diazabicyclo- [4,3,0]nonan-4-yl, 4-methyl-l-piperazinyl, 4-ethyl-l-piperazinyl, 4-propyl-1-piperazinyl, 4-t-butyl-1-piperazinyl, 4-pentyl-l-piperazinyl, 4-hexyl-l-piperazinyl,.3-methyl-1-piperazinyl, 3,4-dimethyl-l-piperazinyl, 2,5-dimethyl-1-piperazinyl, 2,4,5-trimethyl-1-piper-10 azinyl, 3,4,5-trimethyl-l-piperazinyl, 3-ethyl-l-piperazinyl, 3- propyl-4-methyl-1-piperazinyl, 2-n-butyl-5-methyl-1-piperazinyl, 2-pentyl-5-hexyl-l-piperazinyl, 4-formyl-l-piperazinyl, 4-acetyl-l-piperazinyl, ,4-propionyl-1-piperazinyl, 4-butyryl-l-piperazinyl, 4-pentanoyl-l-piperazinyl, 4-hexanoyl-1-piperazinyl, 4- (α,α,α-trifluor-15 acetyl)-1-piperazinyl, 4-(/fl,/?,/?-trifluor-a,a-difluorpropionyl)-l-p iperaziny1, 4-(7,7,7-trifluor-β,β-difluor-a,a - difluorbutyryl)-1-piperazinyl, 4-(α,α-dichloracetyl)-1-piperazinyl, 4-(e-bromacetyl)-l-piperazinyl, 4-(a-iodacetyl) -1-piperazinyl, 4-(/8-fluorpropionyl)-l-piperaziny1, 4-(β-fluor-α-fluorpropiony 1)-1-piperaziny1, 4-(6-fluor-20 hexanoyl)-1-piperazinyl, 4-(4-chlorpentanoyl)-1-piperazinyl, 4-ben-zyl-1-piperazinyl, 4-(2-phenylethyl)-1-piperazinyl, 4-(1-phenyle-thyl)-1-piperazinyl, 4-(3-phenylpropyl)-1-piperazinyl, 4-(4-phenyl-butyl)-1-piperazinyl, 4-(1,1-dimethyl-2-phenylethyl)-1-piperazinyl, 4-(5-phenylpentyl)-1-piperazinyl, 4-(6-phenylhexyl)-1-piperazinyl, 4-25 (2-methyl-3-phenylpropyl)-1-piperazinyl, 4-amino-1-piperazinyl, 3- amino-l-piperazinyl, 2-amino-1-piperazinyl, 4-methylamino-l-piper-azinyl, 3-dimethylamino-l-piperazinyl, 2-ethylamino-1-piperazinyl, 4-propylamino-1-piperazinyl, 4-1-butylamino* 1-piperaziny1, 3-pentylami-no-l-piperazinyl, 2-hexylamino-1-piperazinyl, 4-diethylamino-l-pi-30 perazinyl, 4-(N-methyl-N-n-butylamino)-1-piperazinyl, 3-(N-methyl- N-pentylamino)-1-piperazinyl, 2-(N-ethyi-N-hexylamino)-1-piperazinyl, 4-acetylamino-i-piperazinyl, 3-formylamino-1-piperazinyl, 2-propio-nylamino-l-piperazinyl, 4-butyrylamino-1-piperazinyl, 3-pentanoyl-amino-1-piperazinyl, 2-hexanoylamino-l-piperazinyl, 4-(N-methyl-N-35 acetylamino)-1-piperazinyl, 3-(N-ethyl-N-propionylamino)-1-piperazinyl, 4-hydroxy-l-piperazinyl, 3-hydroxy-l-piperazinyl, 2-hydroxy-l-piperazinyl, 4-methylsulfony1-1-piperazinyl, 4-ethylsulfony1-1-pi-perazinyl, 4-propylsulfonyl- 1-piperazinyl, 4-n-butylsulfonyl-l-pi- DK 170640 B1 8 perazinyl, 4-pentylsulfonyl-l-piperazinyl, 4-hexylsulfonyl-l-pipera-zinyl, 4- tr if luorme thy lsulf onyl -1 -piperazinyl, 4 · ( 2 - f luorethylsulf o -nyl)-l-piperazinyl, 4-(3-fluorpropylsulfonyl)-1-piperazinyl, 4-(4,4,4-trifluorbutylsulfonyl)-1-piperazinyl, 4-sulfonyl-l-piperazi-5 nyl, 4-(phthalid-3-yl)-l-piperazinyl, 4-(3,4-dibrom-2(5H)-furanon-5-y 1) - i - p ipe raz inyl, 4-(3,4-dichlor-2(5H) - furanon- 5-yl)-l-p iperaz iny 1, 4-(2(5H) -furanon-5-yl) -1-piperazinyl, 4-(3-chlor-2(5H)-furanon-5-yl)-1 -p iperaz inyl, 4 - formyl - 3 - methyl -1 - p iperaz inyl, 4 - ace tyl - 3 - e thyl - i -piperazinyl, 4-acetyl-2-methyl-l-piperazinyl, 4-methyl-3-hydroxy-10 methyl-1-piperazinyl, 3-hydroxymethyl-l-piperazinyl, 4-ethyl-3-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl, 3-(3-hydroxypropyl)-1-piperazinyl, 4-methyl-2-(4-hydroxybutyl)-1-piperazinyl, 4-ethyl-3-(5-hydroxypentyl)-1-piperazinyl, 3-(6-hydroxyhexyl)-1-piperazinyl, 4-(4-methoxybenzyl)-1-piperazinyl, 4-(3-ethoxybenzyl)-1-piperazinyl, 4-(2-propoxybenzyl)-15 1-piperazinyl, 4-(4-n-butoxybenzyl)-1-piperazinyl, 4-(3-pentyloxyben-zyl)-1-piperazinyl, 4-(2-hexyloxybenzyl)-1-piperazinyl, 4-(4-nitro-benzyl)-1-piperazinyl, 4-(3-nitrobenzyl)-1-piperazinyl, 4-(4-amino-benzyl)-1-piperazinyl, 4-(2-aminobenzyl)-1-piperazinyl, 4-cyclopro-pyl-l-piperazinyl, 4-cyclobutyl-l-piperazinyl, 4-cyclopentyl-l-pi-20 perazinyl, 4-cydohexyl-l-piperazinyl, 4-cydoheptyl-1-piperazinyl, 4-cyclooctyl-l-piperazinyl, 4-phenyl-1-piperazinyl, 4-(4-fluorphen-yl) -1-piperazinyl, 4- (3-bromphenyl) -1-piperazinyl, 4- (2-chlorphenyl) -1 -piperazinyl, 4- (4-iodphenyl) -1 -piperazinyl, 4- (4-methylphenyl) -1 -piperazinyl, 4-(3-ethylphenyl)-1-piperazinyl, 4-(2-propylphenyl)-i-25 piperazinyl, 4-(4-n-butylphenyl)-1-piperazinyl, 4-(3-pentylphenyl)-l-piperazinyl, 4- (2-hexylphenyl) -1-piperazinyl, 4- (4- trifluormethyl-phenyl)-1-piperazinyl, 4-[3 -(2-chlorethyl)phenyl] -1-piperazinyl, 4--[2-(3,3-dibrompropyl)phenyl]-1-piperazinyl, 4-[4-(4-chlorbutyl)-phenyl]-1-piperazinyl, 4-hydroxymethyl-l-piperazinyl, 4-(2-hydroxy-30 ethyl)-1-piperazinyl, 4-(3-hydroxypropyl)-1-piperazinyl, 4-(3-chlor-propyl)-1-piperazinyl, 4-(brommethyl)-1-piperazinyl, 4-(2-fluor-ethyl)-1-piperazinyl, 4-(4-chlorbutyl)-1-piperazinyl, 4-(3-fluorpen-tyl)-1-piperazinyl, 4-(2,3-dichlorhexyl) -1-piperazinyl, 4-(2,2,2-trifluorethyl)- 1-piperazinyl, 4-(trifluormethyl)-l-piperazinyl, 4-35 aninomethyl-l-piperazinyl, 4-(3-dimethylaminopropyl)-1-piperazinyl, 4-(2-ethylaminoethyl) -1-piperazinyl, 4- (4-propylaminobutyl) -1-pipera-zinyl, 4-(5-n-butylaminopentyl)-l-piperåzinyl, 4-(6-pentylaminohex-yl)-1-piperazinyl, 4-(N-methyl-N-ethylaminomethyl)-1-piperazinyl, 4- DK 170640 B1 9 (N-methyl-N-propylaminomethyl)-1-piperazinyl, 4-(2-diethylamino-ethyl)-1-piperazinyl, 4- (methoxymethyl)-1-piperazinyl, 4-(ethoxy-methyl)-1-piperazinyl, 4-(2-propoxyethyl)-1-piperazinyl, 4-(3-butoxy-propyl)-1-piperazinyl, 4-(4-pentyloxybutyl)-1-piperazinyl, 4-(5-5 hexyloxypentyl)-1-piperazinyl, 4-(6-methoxyhexyl)-1-piperazinyl, 4-propargyl-l-piperazinyl, 4-(2-butynyl)-1-piperazinyl, 4-(3-butynyl)- 1-piperazinyl, 4-(1-methyl-2-propynyl)-1-piperazinyl, 4-(2-pentynyl)- 1-piperazinyl, 4- (2-hexynyl) -1 -piperazinyl, 4-ethynyl-1 -piperazinyl, 4-vinyl-1-piperazinyl, 4-allyl-1-piperazinyl, 4-(2-butenyl)-1-pipera-10 zinyl, 4-(3-butenyl)-1-piperazinyl, 4-(1-methylallyl)-1-piperazinyl, 4- (2 -penteny 1) -1 -piperaziny 1, 4- (2 -hexenyl) -1 -piperaziny 1, 2 -oxo - '1 -piperazinyl, 3-oxo-l-piperazinyl, 4-oxo-3-methyl-1-piperazinyl, 4,4-dimethyl-1-piperazinyl, 4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl, 4-(3-pyridyl)-l-piperazinyl, 4-(4-pyridyl)-1-piperazinyl, 4-carbamoyl-1-piperazinyl, 15 4-dimethylaminocarbonyl-l-piperazinyl, 4-ethylaminocarbonyl- 1-pipera zinyl , 4-propylaminocarbonyl- 1-piperazinyl, 4-butylaminocarbonyl-l-piperazinyl, 4-pentylaminocarbonyl-1 -piperazinyl, 4-hexylaminocarbo-nyl-1-piperazinyl, 4-diethylaminocarbonyl-l-piperazinyl, 4-(N-methyl-N- propylaminocarbony 1) -1 - piperaz inyl, 4 -methoxycarbony 1 -1 - piperazi -20 nyl, 4-ethoxycarbonyl-l-piperazinyl, 4-propoxycarbonyl-1-piperazinyl, 4-tert-butoxycarbonyl-1 -piperazinyl, 4-pentyloxycarbonyl-1 -piperazinyl , 4-hexyloxycarbonyl- 1-piperazinyl, 4-benzyloxycarbonyl-1 -piperazinyl , 4-(2-phenylethoxycarbonyl)-1-piperazinyl, 4-(3-phenylpropoxy-carbonyl)-1-piperazinyl, 4-(4-phenylbutoxycarbonyl)-1-piperazinyl, 4-25 (5-phenylpentyloxycarbonyl)- 1-piperazinyl, 4-(6-phenylhexyloxycarbo- nyl) -1-piperazinyl, 4-(2-aminoacetyl)-1-piperazinyl, 4-(3-aminopro-pionyl)-1-piperazinyl, 4-(4-aminobutyryl)-1-piperazinyl, 4-(5-amino-pentanoyl)-1-piperazinyl, 4-(6-aminohexanoyl)-1-piperazinyl, 4-(2-benzyloxycarbonylaminoacetyl) -1-piperazinyl, 4- [2- (2-phenylethoxycar-30 bonylamino)acetyl]-1-piperazinyl, 4-[2-(3-phenylpropoxycarbonylami-no)acetyl]-1-piperazinyl, 4-[2-(4-phenylbutoxycarbonylamino)acetyl]- 1-piperazinyl, 4-methoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl, 4-ethoxycarbo-nylmethyl-l-piperazinyl, 4-(2-ethoxycarbonylethyl)-1-piperazinyl, 4-(3-propoxycarbonylpropyl)-1-piperazinyl, 4-(4-butoxycarbonylbutyl)-1-35 piperazinyl, 4-(5-pentyloxycarbonylpentyl)-1-piperazinyl, 4-(6-hexy-loxycarbonylhexyl)-1-piperazinyl, 4-carbonylmethyl*l-piperazinyl, 4-(2-carboxyethyl)-1-piperazinyl, 4-(3-carboxypropyl)-1-piperazinyl, 4-(4-carboxybutyl)-1-piperazinyl, 4-(5-carboxypentyl)-l-piperazinyl, 4- DK 170640 B1 10 (6-carboxyhexyl)-1-piperazinyl, 4-(anilinocarbonylmethyl)-1-piperazi-nyl, 4-(2-anilinocarbonylethyl)-1-piperazinyl, 4-(3-anilinocarbonyl-propyl)-1-piperazinyl, 4-(4-anilinoearbonylbutyl)-1-piperazinyl, 4-(5-anilinocarbonylpentyl)-1-piperazinyl, 4-(6-anilinocarbonylhexyl)-5 1-piperazinyl, 4-(3-carboxyacryloyl)-l-piperazinyl, 4-(3-carboxy-2,3-dichloracryloyl)-1-piperazinyl, 4-methyl-l-piperidinyl, 4-ethyl-l-piperidinyl, 4-propyl-i-piperidinyl. 4-n-butyl-l-piperidinyl, 4-pentyl-1-piperidinyl, 4-hexyl-1-piperidinyl, 4-methoxy-1-piperidinyl, 4-ethoxy-l-piperidinyl, 4-propoxy-1-piperidinyl, 4-n-butoxy-l-piperi-10 dinyl, 4-pentyloxy-1-piperidinyl, 4-hexyloxy-1-piperidinyl, 4-acety-loxy-l-piperidinyl, 4-propionyloxy-1-piperidinyl, 4-butyryloxy-l-piperidinyl, 4-pentanoyloxy-1 -piperidinyl, 4-hexanoyloxy-1 -piperidinyl, 4-methoxycarbonyloxy- 1-piperidinyl, 4-ethoxycarbonyl-l-piperidi-nyl, 4-propoxycarbonyl-l-piperidinyl, 4-n-butoxycarbonyl-l-piperidi-15 nyl, 4pentyloxycarbonyl- 1-piperidinyl, 4-hexyloxycarbonyl-1-piperidinyl, 4-benzyl-l-piperidinyl, 4-(2-phenylethyl)-1-piperidinyl, 4-(l-phenylethyl)-1-piperidinyl, 4-(3-phenylpropyl)-1-piperidinyl, 4-(4-phenylbutyl)-1-piperidinyl, 4-(5-phenylpentyl)-1-piperidinyl, 4-(6-phenylhexyl)-1-piperidinyl, 4-hydroxy-1-piperidinyl, 3-hydroxy-1-20 piperidinyl, 2-hydroxy-1-piperidinyl, 4-amino-l-piperidinyl, 3-amino- 1-piperidinyl, 2-amino-1-piperidinyl, 4-dimethylamino-1-piperidinyl, 4-methylamino-1-piperidinyl, 3-ethylamino-1-piperidinyl, 2-propylami-no-1-piperidinyl, 4-n-butylamino-l-piperidinyl, 3-pentylamino-l-piperidinyl, 4-hexylamino-1-piperidinyl, 3-diethylamino-1-piperidi-25 nyl, 4-(N-methyl-N-propylamino)-1-piperidinyl, 4-carbamoyl-1-piperidinyl, 3-carbamoyl-1-piperidinyl, 3,5-dimethyl-l-piperidinyl, 2,5-dimethyl-l-piperidinyl, 4-oxo-l-piperidinyl, 3-oxo-1-piperidinyl, 3-hydroxy-l-pyrrolidinyl, 3-amino-l-pyrrolidinyl, 2-hydroxy-l-pyrroli-dinyl, 2-amino-l-pyrrolidinyl, 3-methylamino-l-pyrrolidinyl, 3-dimet-30 hylamino-l-pyrrolidinyl, 2-ethylamino-l-pyrrolidinyl, 3-propylamino- 1-pyrrolidinyl, 2-n-butylamino-l-pyrrolidinyl, 3-pentylamino-l-pyrro-lidinyl, 2-hexylamino-1-pyrrolidinyl, 3-diethylamino-1-pyrrolidinyl, 3-(N-methyl-N-propylamino)-1-pyrrolidinyl, 2-(N-ethyl-N-n-butylami-no)-1-pyrrolidinyl, 3-acetylamino-1-pyrro1idinyl, 3 - prop ionylamino-1-35 pyrrolidinyl, 2-butyrylamino-l-pyrrolidinyl, 3-pentanoylamino-1-pyrrolidinyl, 2-hexanoylamino-l-pyrrolidinyl, 3-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl, 2-(2-hydroxyethyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(3-hydroxypropyl)- 1-pyrrolidinyl, 2-(4-hydroxybutyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(5-hydroxypen- DK 170640 B1 11 tyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(6-hydroxyhexyl)-l-pyrrolidinyl, 3-aminomet-hyl-l-pyrrolidinyl, 3-(2-aminoethyl)-1-pyrrolidinyl, 2-(3-aminopro-pyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(4-aminobutyl)-1-pyrrolidinyl, 3 - (5-aminopen-tyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(6-aminohexyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(methylamino-5 methyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(2-ethylaminoethyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(3--propy laminopropy 1) -1 - pyr r o lidiny 1, 2 - (4 - n - buty laminobuty 1) -1 - pyrro li -dinyl, 3 - (5-pentylaminopentyl) - 1-pyrrolidinyl, 3 - (6-hexylaminohexy 1) - 1-pyrrolidinyl, 3-(dimethylaminomethyl)-1-pyrrolidinyl, 2-(N-methyl-N-ethylaminomethyl)- 1-pyrrolidinyl, 3- (N-ethyl-N-n-butylaminomethyl)-10 1-pyrrolidinyl, 3-methylaminomethyl-4-methyl-l-pyrrolidinyl, 3-methy-laminome thyl - 4 - fluor -1 -pyrrolidinyl, 3 -me thylamino -4 -me thyl -1 - pyrro -lidinyl, 3-methylamino-4-chlor-l-pyrrolidinyl, 3methylaminomethyl-4-chlor-1-pyrrolidinyl, 3-methylamino-4-fluor-1-pyrrolidinyl, 3-ethyl-aminomethyl-4-ethyl-1 -pyrrolidinyl, 4-propylaminomethyl-2-propyl-1 -15 pyrrolidinyl, 4-n-butylaminomethyl-2-fluor- 1-pyrrolidinyl, 4-pentyla-minome thyl - 2 -n-butyl -1 -pyrrolidinyl, 4-hexylaminome thyl - 2 - chlor -1 -pyrrolidinyl, 4 -propylamino - 2 - chlor -1 -pyrrolidinyl, 4 -n-buty lamino - 2 -hexyl-1-pyrrolidinyl, 3-pentylamino-4-ethyl-1 -pyrrolidinyl, 3-hexylamino -4 - fluor-1-pyrrolidinyl, 3,5-dimethylmorpholino, 3-methylmorpho-20 lino, 3-ethylmorpholino, 2-propylmorpholino, 3-n-butylmorpholino, 3-penty1-5-methylmorpholino, 3-hexyl-5-ethylmorpholino, 3-aminomethyl-morpholino, 3 -methylaminomethylmorpholino, 2 -ethylaminomethylmorpho-lino, 3 -propy laminomethy lmorpholino, 3 -n-buty laminomethy lmorpholino, 2 - penty laminomethy lmorpholino, 3-hexy laminome thy lmorpholino, 3-(2-25 me thy laminoethyl) morpholino, 3-(3-methylaminopropyl)morpholino, 3-(4- methylaminobuty 1)morpholino, 2- (5-methylaminopenty 1)morpholino, 3-(6-methylaminohexyl)morpholino, 4- (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)-methyl-1-piperazinyl, 4-(5-tert-butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl- 1-piperazinyl, 4-(5-phenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-l-piperazi-30 nyl, 4-(2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-l-piperazinyl, 3-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylamino-l-pyrrolidinyl, 4-(5-methyl-2-oxo- 1,3-dioxolen-ώ-yl)methylamino-1-piperidinyl, 3-(5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylaminomorpholino, 3,5-dimethyl-1-piperazinyl, 3,3-dimethyl-1-piperazinyl, 4-acetyl-3-methyl-l-piperazinyl, 3-ethyl-l-35 piperazinyl, 3-ethyl-4-methyl-l-piperazinyl, 3-trifluormethyl-l- piperazinyl, 3-(fluormethyl)-1-piperazinyl, 3-methylthio-1-piperazinyl, 4-methylthio-1-piperazinyl, 3-ethylthio-l-piperazinyl, 3-raethyl-thiomorpholino, 4-fluor-l-piperidinyl, 3-fluor-1-piperazinyl, 3-

DK 170640 BT

12 chlor-1-piperazinyl, 3 -amino-4-fluor-1-pyrrolidinyl, 3-amino-4-hy-droxy-1-pyrrolidinyl, 3-amino-4-methoxy-1-pyrrolidinyl, 3-amino-4-fluor-1-piperidinyl, 3-amino-4-hydroxy-l-piperidinyl, 3-amino-4- ? methyl-1-pyrrolidinyl, 4-benzyl-3-methyl-l-piperazinyl, 3-fluorme-5 thylmorpholino, 3-chlormethylmorpholino, 4-oxo-l-piperidinyl, 3-oxo- # 1-piperidinyl, 2-oxo-1-piperidinyl, 3-acetylaminomethyl-1-pyrrolidinyl, 3-(N-ethyl-N-acetylamino)-methyl-1-pyrrolidinyl, 3-t-butoxycar-bonylaminomethyl-1-pyrrolidinyl, 3-ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl, 4-cyclopropylamino-1-piperazinyl, 3-cyclopropylamino-1-pyrrolidinyl, 10 4-cyclopentylamino-l-piperazinyl, 4-cyclohexylamino-l-piperazinyl, 3-cycloheptylamino-1-pyrrolidinyl, 4-cyclooctylamino-l-piperidinyl, 4-cyclopropylamino-1-piperidinyl, 3-cyclopropylaminomorpholino, 4-thio- 1-piperidinyl, 3-thiol-piperazinyl, 3-thiomorpholino, 4-cyclopropyl-aminomethyl-1-piperazinyl, 3-cyclopropylaminomethyl-1-pyrrolidinyl, 15 4-cyclopropylaminomethyl-1 -piperidinyl, 3 -cyclopropylaminomethylmor- pholino, 4-(2-cyclopentylaminoethyl)-1-piperazinyl, 4-(3-cyclohexyl-aminopropy1)-1-p iperazinyl, 3·(4-cyclobutylaminobuty 1)-1-pyrro1idi-nyl, 4·“(5-cyclooctylaminopentyl)-1 -piperidinyl, 4-(6-cyclopropylami-nohexyl)morpholino, 3-acetylaminomethyl-1-pyrrolidinyl, 4-(2-pro-20 pionylaminoethyl)-1-piperazinyl, 4-(3-butyrylaminopropyl)-1-piperidi- nyl, 3-(4-pentanoylaminobutyl)morpholino, 4- (5-hexanoylaminopentyl)- 1-piperazinyl, 3 - (6 -acetylaminohexyl) -1 -pyrrolidinyl, 4- (N-acetyl-N-ethylamino)methyl-1-piperazinyl, 4-(N-cyclopropyl-N-acetylamino)-methyl-l-pyrrolidinyl, 4-(methoxycarbonylarainomethyl) -1-piperazinyl, 25 4- (2-ethoxycarbonylaminoethyl) -1-piperidinyl, 3-(3-propoxycarbonyl- aminopropyl)morpholino, 3- (4-pentyloxycarbonylaminobutyl) -1-pyrroli-dinyl, 3- (5-hexyloxycarbonylaminopentyl) -1 -pyrrolidinyl, 4- (6-t-bu-toxycarbonylaminohexyl)-1-piperazinyl, 3-(N-t-butoxycarbonyl-N-ethyl-aminomethyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(N-t-butoxycarbonyl-N-methylaminome-30 thyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(N-t-butoxycarbonyl-Ncyclopropylaminomethyl)- 1-pyrrolidinyl, 4- (N-methoxycarbonyl-N-cyclopropylaminomethyl) -1 -piperazinyl og 4-(N-propoxycarbonyl-N-cyclohexylaminomethyl)-1-piperidinyl. Gruppen omfatter også gruppen, der har formlen: - DK 170640 B1 13 /*a f\ h -N N-Rb hvor Ra er hydrogen eller (lavere)alkyl, Rb er hydrogen, (lavere)al-kyl, (lavere) alkanoyl, phenyl (lavere) alkyl, eller 2-oxo-l,3-dioxolen-5 methyl, som substitueres med (lavere)alkyl, og Rc er hydrogen eller (lavere)alkyl; gruppen, der har formlen: ud -N 0 ^Re hvor Rd er hydrogen eller (lavere)alkyl, og Re er hydrogen eller 10 (lavere)alkyl; gruppen, der har formlen: yRf

-N

hvor R^ er amino, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 sub-stituenter valgt blandt (lavere)alkyl og (lavere)alkoxycarbony1, 15 eller amino(lavere)alkyl, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 substituenter valgt blandt (lavere)alkyl og (lavere)alkoxycarbonyl, RS er hydrogen eller (lavere)alkyl; gruppen, der har formlen: -s* <$zt 20 hvor Rb er hydrogen eller (lavere)alkyl, R1 er hydrogen, hydroxy, DK 170640 Bt 14 halogen eller oxo, og R-3 er hydrogen eller (lavere)alkyl; og lignende.

Udtrykket "cycloalkyl" omfatter C3_g-cycloalkyl såsom cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl eller cyclooctyl.

5 Udtrykket "phenyl(lavere)alkyl, hvor phenylringen eventuelt er substitueret med (lavere)alkoxy, nitro eller amino" omfatter phenylal-kyl, hvor phenylringen eventuelt er substitueret med ligekadet eller forgrenet C^.g-alkoxy, nitro eller amino, og alkylgruppen er ligekadet eller forgrenet C^.g-alkyl, såsom benzyl, 2-phenylethyl, Ι-ΙΟ phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 1,1-dimethyl-2-phenylethyl, 5-phenylpentyl, 6-phenylhexyl, 2-methyl-3-phenylpropyl, 4-methoxybenzyl, 3-ethoxybenzyl, 2-propoxybenzyl, 4-n-butoxybenzyl, 3-pentyloxybenzyl, 2-hexyloxybenzyl, 4-nitrobenzyl, 3-nitrobenzyl, 4-aminobenzyl, 2-aminobenzyl, 2-(4-methoxyphenyl)ethyl, 1-(3-ethoxyphe-15 nyl)ethyl, 3-(2-propoxyphenyl)propyl, 4-(4-n-butoxyphenyl)butyl, 5-(2-nitrophenyl)pentyl eller 6-(3-aminophenyl)hexyl.

Udtrykket "phenyl, som eventuelt er substitueret med halogen eller (lavere)alkyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 halogenatomer" omfatter phenyl, hvor phenylringen eventuelt er substitueret med 20 halogen eller med ligekadet eller forgrenet C^.g-alkyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 halogenatomer, såsom phenyl, 4-fluorphenyl, 3- bromphenyl, 2-chlorphenyl, 4-iodphenyl, 4-methylphenyl, 3-ethylphe-nyl, 2-propylphenyl, 4-n-butylphenyl, 3-pentylphenyl, 2-hexylphenyl, 4- trifluormethylphenyl, 3-(2-chlorethyl)phenyl, 2-(3,3-dibrompro-25 pyl)phenyl, 4-(4-chlorbutyl)phenyl, 3-(5-iodpentyl)phenyl, 4-(6- fluorhexyl)phenyl, 2-(l,2,2-trifluorethyl)phenyl eller 4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl.

Udtrykket "(lavere)alkyl substitueret med 1-3 substituenter valgt blandt hydroxy, amino, som eventuelt er substitueret med (lavere)al-30 kyl, (lavere)alkanoyl, cycloalkyl eller (lavere)alkoxycarbonyl, (lavere)alkoxy oe halogen" omfatter ligekadet eller forgrenet C^.g-alkyl med 1-3 substituenter valgt blandt hydroxy; amino, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 substituenter valgt blandt ligekadet eller forgrenet C^_g-alkyl, ligekadet eller forgrenet C^.g-

DK 170640 BV

15 alkanoyl, Cj.g-cycloalkyl og ligekædet eller forgrenet (C^.g-)alkoxy-carbonyl; ligekædet eller forgrenet C^.g-alkoxy og halogen såsom hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl, 3-chlorpropyl, brom-5 methyl, 2-fluorethyl, 4-chlorbutyl, 3-fluorpentyl, 2,3-dichlorhexyl, 2,2,2-trifluorethyl, trifluormethyl, aminomethyl, 2-aminoethyl, 1-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, 5-aminopentyl, 6-aminohexyl, 3- dimethylaminopropyl, 2-ethylaminoethyl, 4-propylaminobutyl, 5-n-butylaminopentyl, 6-pentylaminohexyl, methylaminomethyl, diethylami- 10 nomethyl, 2-dipropylaminoethyl, 1-di-n-butylaminoethyl, 3-dipentyl-aminopropyl, 4-dihexylaminobutyl, N-me thyl-N-ethylaminome thyl, N-methyl-N-propylaminomethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-propoxy-ethyl, 3-butoxypropyl, 4-pentyloxybutyl, 5-hexyloxypentyl, 6-methoxy-hexyl, propoxymetyl, 1-ethoxyethyl, 2-hexyloxyethyl, formylaminome-15 thyl, acetylaminomethyl, 2-propanoylaminoethyl, 3-butyrylaminopropyl, 4- pentanoylamihobutyl, 5 -hexanoylaminopentyl, 6-acetylaminohexyl, propanoylaminomethyl, 1-acetylaminoethyl, 2-hexanoylaminoethyl, N-acetyl-N-methylaminomethyl, N-acetyl-N-ethylaminomethyl, N-acetyl-N-cyclopropylaminomethyl, Ν,Ν-dicyclopropylaminomethyl, cyclopropylami- 20 nomethyl, 2-cyclobutylaminoethyl, 3-cyclopentylaminopropyl, 1-cyclo-propylaminoethyl, 2-cyclopropylaminoethyl, aminopropyl, 4-cyclohexyl-aminobutyl, 5-cycloheptylaminopentyl, 6-cyclooctylaminohexyl, N-methyl-N-cyclopropylaminomethyl, N-ethyl-N-cyclopropylaminomethyl, methoxycarbonylaminomethyl, 2-ethoxycarbonylaminoethyl, 3-propoxycar-25 bonylaminopropyl, 4-t-butoxycarbonylaminobutyl, 5-pentyloxycarbonyl-aminopentyl, 6-hexyloxycarbonylaminohexyl, t-butoxycarbonylaminome-thyl, 2-t-butoxycarbonylaminoethyl, 1-t-butoxycarbonylaminoethyl, N-t -butoxy carbonyl - N - me thy laminome thyl, N -1 - butoxy carbonyl - N - e thy larai -nomethyl eller N-t-butoxycarbonyl-N-cyclopropylaminomethyl.

30 Udtrykket "(lavere)alkanoyl, som eventuelt er substitueret med 1-7 halogenatomern omfatter ligekædet eller forgrenet C^_ g -alkanoyl, «som eventuelt er substitueret med 1-7 halogenatomer, såsom formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, α,α,a-trifluoracetyl, β,β,β- tr if luor-o, o - dif luorpropionyl, 7, γ, γ - tr if luor - β, β-dif luor-β, β· 35 difluorbutyryl, α,α-dichloracetyl, α-bromacetyl, α-iodacetyl, β- fluorpropionyl, β- fluor-a -fluorpropionyl, 6-fluorhexanoyl eller 4-chlorpentanoyl, 3,3,3 - trif luorpropionyl.

DK 170640B1 16

Udtrykket M (lavere)alkenylcarbonyl substitueret med 1-3 substituen- , ter valgt blandt halogen og carboxy" omfatter ligekædet eller forgrenet (C£.6)alkenylcarbonyl med 1-3 substituenter valgt blandt halogen og carboxy såsom 3-carboxyacryloyl, 3-carboxy-2,3-dichlor-5 acryloyl, 3-carboxy-2,3-dibromacryloyl, 4-carboxycrotonoyl, 4-car-boxyisocrotonoyl, 5-carboxy-3-pentenoyl, 6-carboxy-4-hexenoyl, 4-carboxy-3-fluorcrotonoyl eller 5-carboxy-3,4-dichlor-3-hexenoyl.

Udtrykket "(lavere)alkoxycarbonyl" omfatter ligekædet eller forgrenet (Ci.6-)alkoxycarbonyl, såsom methoxycarbony1, ethoxycarbonyl, pro-10 poxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycar- bonyl, pentyloxycarbonyl eller hexyloxycarbonyl.

Udtrykket "aminocarbonyl, som eventuelt er substitueret med (lavere)-alkyl" omfatter aminocarbonyl, som eventuelt er substitueret 1 eller 2 gange med ligekædet eller forgrenet C g-alkyl, såsom carbamoyl, 15 methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, n- butylaminocarbonyl, pentylaminocarbonyl, hexylaminocarbonyl, dimethy-laminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, dipropylaminocarbonyl, dipen-tyl-aminocarbonyl, dihexylaminocarbonyl, N-methyl-N-propylaminocarbonyl, N-methyl-N-tert-butylaminocarbonyl eller N-ethyl-N-pentylamino-20 carbonyl.

Udtrykket "phenyl(lavere) alkoxycarbonyl" omfatter phenylalkoxycarbo-nyl, hvor alkoxygruppen er ligekædet eller forgrenet C^.g-alkoxy såsom benzyloxycarbonyl, 2-phenylethoxycarbonyl, 1-phenylethoxycarbo-nyl, 3-phenylpropoxycarbonyl, 4-phenylbutoxycarbonyl, 1,1-dimethyl-2-25 phenylethoxycarbonyl, 5-phenylpentyloxycarbonyl, 6-phenylhexyloxycar bonyl eller 2-methyl-3-phenylpropoxycarbonyl.

Udtrykket " amino (lavere )alkanoyl, som eventuelt er substitueret med phenyl(lavere)alkoxycarbonyl" omfatter ligekædet eller forgrenet C2.6_a®inoalhanoyl, som eventuelt er substitueret med phenylalkoxy- * 30 carbonyl, hvor alkoxygruppen er ligekædet eller forgrenet Cj_.g-al- koxy, såsom 2-aminoacetyl, 3-aminopropionyl, 4-aminobutyryl, 5-amino-pentanoyl, 6-aminohexanoyl, 2-benzyloxycarbonylaminoacetyl, 2-(2-phenylethoxycarbonylamino)acetyl, 2-(3-phenylpropoxycarbonylamino)- 17 DIC 17064&B1 " acetyl, 3-(4-phenylbutoxycarbonylamino)propionyl, 4-(1,1-dimethyl-2-phenylethoxycarbonylamino)butyryl, 5-( 5-phenylpentyloxycarbonylami-,no)pentanoyl, 6-(6-phenylhexyloxycarbonylamino)hexanoyl eller 2-(2-methyl - 3-phenylpropoxycarbon.ylami.no) acetyl.

5 Udtrykket "(lavere)alkoxycarbonyl(lavere)alkyl" omfatter alkoxycar-bonylalkyl, hvor alkoxy- og alkylgrupperne er henholdsvis ligekædet eller forgrenet g-alkoxy og alkyl såsom methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, 2-ethoxycarbonylethyl, 3-propoxyearbonylpropyl, 4-butoxycarbonylbutyl, 5-pentyloxyearbonylpentyl, 6-hexyloxycarbonyl-10 hexyl, 2-methoxycarbonylethyl, 3-methoxycarbonylpropyl, 3-ethoxycar-bonylpropyl eller 4-ethoxycarbonybutyl.

Udtrykket "carboxy(lavere)alkyl" omfatter carboxyalkyl, hvor alkylgruppen er ligekædet eller forgrenet C^.g-alkyl, såsom carboxymethyl, 2-carboxyethyl, 3-carboxypropyl, 4-carboxybutyl, 5-carboxypentyl, 6-15 carboxyhexyl, 1-carboxyethyl, 1,1-dimethyl-2-carboxyethyl eller 2-methyl-3-carboxypropyl.

Udtrykket "anilinocarbonyl(lavere)alkyl" omfatter anilinocarbonyl-alkyl, hvor alkylgruppen er ligekædet eller forgrenet C^.g-alkyl, såsom anilinocarbonylmethyl, 2-anilinocaronylethyl, 1-anilinocarbo-20 nylethyl, 3-anilinocarbonylpropyl, 4-anilinocarbonylbutyl, 5-anilino-carbonylpentyl, 6-anilinocarbonylhexyl, 1,1-dimethyl-2-anilinocarbo-nylethyl eller 2-methyl-3-anilinocarbonylpropyl.

Udtrykket "amino, som eventuelt er substitueret med (lavere)alkyl, (lavere)alkanoyl, (lavere)alkoxycarbonyl eller phenyl(lavere)alkyl" 25 omfatter amino, som eventuelt er substitueret 1 eller 2 gange med ligekædet eller forgrenet C^.g-alkyl, ligekædet eller forgrenet Cj^.g-alkanoyl, ligekædet eller forgrenet (.g)alkoxycarbony1 eller pheny-lalkyl, hvor alkylgruppen er ligekædet eller forgrenet C^.g-alkyl, såsom amino, methylamino, ethylamino, propylamino, t-butylamino, 30 pentylamino, hexylamino, dimethylamino, diethylamino, di-n-propylami-no, di-n-butylamino, dipentylamino, dihexylamino, N-methyl-N-n-buty-lamino, N-methyl-N-pentylamino, N-ethyl-N-hexylamino, acetylamino, formylamino, propionylamino, butyrylamino, pentanoylamino, hexanoyla-mino, N-methyl-N-acetylamino, N-ethyl-N-propionylamino, N-methyl-N- DK 170640 Bl 18 butyrylamino, N -n-propyl -N-pentanoylami.no, N - ethyl -N -hexanoylamino, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, t-butoxycarbonylamino, pentyloxycarbonylami.no, hexyloxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, N-t-butoxycarbonyl-N-methylamino, N-t-butoxycar- * 5 bonyl-N-ethylamino, Nt-butoxycarbonyl-N-benzylamino, benzylamino, (2-phenylethyl)amino, (1-phenylethyl)amino, (3-phenylpropyl)amino, (4-phenylbutyl)amino, (5-phenylpentyl)amino eller (6-phenylhexyl)amino.

Udtrykket "2(5H)-furanon, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 halogenatomer" omfatter 2(5H)-furanon, som eventuelt er substitueret 10 med 1 eller 2 halogenatomer, såsom 2(5H)-furanon-5-yl, 3,4-dibrom-2(5H)furanon-5-y1, 3,4-dichlor-2(5H)-furanon-5-yl, 3-chlor-2(5H) -furanon-5-yl, 4-fluor-2(5H)-furanon-5-yl eller 3-iod-2(5H)-furanon-5- yi·

Udtrykket "sulfo(lavere)alkyl" omfatter sulfoalkyl, hvor alkylgruppen 15 er ligekædet eller forgrenet C^.g-alkyl, såsom sulfomethyl, 2-sulfoethyl, 1-sulfoethyl, 3-sulfopropyl, 4-sulfobutyl, 5-sulfopentyl, 6-sulfohexyl, l,l-dimethyl-2-sulfoethyl eller 2-methyl-3-sulfopropyl.

Udtrykket "(lavere) alkylsulfonyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 halogenatomer" omfatter ligekædet eller forgrenet C^.g-alkylsul-20 fonyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 halogenatomer, såsom methylsulfonyl, ethylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl, trifluormethylsulfonyl, 2-fluorethyl-sulfonyl, 3-fluorpropylsulfonyl, 4,4,4-trifluorbutylsulfonyl, 5-chlorpentylsulfonyl, 6-bromhexyl-sulfonyl, 6-iodhexylsulfonyl, 2,2-25 difluorethylsulfonyl eller 2,3-dibrompropylsulfonyl.

Udtrykket "(lavere)alkoxy" omfatter ligekædet eller forgrenet Cj_g-alkoxy, såsom methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy eller hexyloxy.

Udtrykket "(lavere)alkanoyloxy" omfatter ligekædet eller forgrenet 30 C2-g-alkanoyloxy, såsom acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobu- tyryloxy, pentanoyloxy eller hexanoyloxy.

----------- DK 170640 B1 19

Udtrykket "(lavere)alkenyl" omfatter ligekædet eller forgrenet C2.g-alkenyl, såsom vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methylallyl, 2-pentenyl eller 2-hexenyl.

Udtrykket "(lavere)alkynyl" omfatter ligekædet eller forgrenet C2„g-5 alkynyl, såsom ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, l-methyl-2-propynyl, 2-pentynyl eller 2-hexynyl.

Udtrykket "2-oxo-l,3-dioxoleiunethyl, som eventuelt er substitueret med phenyl eller (lavere)alkyl" omfatter 2-oxo-l,3-dioxolenmethyl, som eventuelt er substitueret med phenyl eller ligeksdet eller for-10 grenet Cj_.g-alkyl, såsom (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-tert-butyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-phenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-y1)me thyl, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-y1)me thyl, (5-penty1- 2 -oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-hexyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)-methyl, (5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl eller (5-propyl-2-15 oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl.

Udtrykket "2-oxo-l,3-dioxolenmethylamino, som eventuelt er substitueret med phenyl eller (lavere)alkyl" omfatter 2-oxo-l,3-dioxolen-methylamino, som eventuelt er substitueret med phenyl eller ligekædet eller forgrenet C^.g-alkyl, såsom (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-20 methylamino, (5-tert-butyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylamino, (5-pheny 1 - 2 - oxo -1,3- dioxo len-4-yl) methylamino, ( 2 - oxo -1,3- dioxolen - 4 -y1)methylamino, (5-pentyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-y1)methylamino, ( 5 -hexyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylamino, (5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxol-en-4-yl)methylamino, eller (5-propyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-25 amino.

Udtrykket "cycloalkylamino" omfatter ¢3.3-cycloalkylamino, såsom cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino, cycloheptylamino eller cyclooctylamino.

Udtrykket ”(lavere)alkylthio11 omfatter ligekædet eller forgrenet 30 Cj_ _ g - alkylthio, såsom methylthio, ethylthie, propylthio, isopropyl- thio, butylthio, tert-butylthio, penthylthio eller hexylthio.

---------- -----------------DK 170640 Bl 20

Udtrykket "phenyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 substituen-ter valgt blandt (lavere )alkoxy, halogen og hydroxy på phenylringen" omfatter phenyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 substituenter valgt blandt ligekadet eller forgrenet C^.g-alkoxy, halogen og hy- « 5 droxy på phenylringen, såsom phenyl, 4-methoxyphenyl, 3-ethoxyphenyl, 2-propoxyphenyl, 4-n-butoxyphenyl, 3-pentyloxyphenyl, 2-hexyloxyphe-nyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 2,4,6-tr imethoxypheny 1, 2-fiuorphenyl, 4-fluorphenyl, 3-chlorphenyl, 4-chlorphenyl, 4-bromphenyl, 2-iodphenyl, 2,4-difluorphenyl, 2,6-difluorphenyl, 3,4-difluorphenyl, 2,5-difluor-10 phenyl, 2,4-dichlorphenyl, 2,6-dibrompheny1, 2,4,6-trifluorphenyl, 3,4,6-trichlorpheny1, 4-fluor-2-methoxypheny1, 2-fluor-4-hydroxyphe-nyl, 2-hydroxyphenyl, 3-hydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 2,3-dihy-droxyphenyl, 2,4-dihydroxyphenyl eller 2,4,6-trihydroxyphenyl.

Udtrykket "(lavere)alkyl, som eventuelt er substitueret med halogen, 15 (lavere)alkanoyloxy eller hydroxy" omfatter, ud over ovennævnte (lavere)alkyl, ligekadet eller forgrenet C^.g-alkyl, som er substitueret med 1-3 substituenter valgt blandt halogen, ligekadet eller forgrenet C2 _ β -alkanoyloxy eller hydroxy, såsom hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 5-20 hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl, 3-chlorpropyl, brommethyl, 2-fluorethyl, 4-chlorbutyl, 3-fluorpentyl, difluormethyl, 2,3-dichlorhexyl, 2,2,2-trifluorethyl, trifluormethyl, acetyloxymethyl, 2-propionyloxy-ethyl, 3-butyryloxypropyl, 4-pentanoyloxybutyl, 5-hexanoyloxypentyl, 6-acetyloxyhexyl, propanoyloxymethyl, 1-acetyloxyethyl, 2-acetyloxy-25 ethyl eller 2-hexanoyloxyethyl.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse med den almene formel [1] kan fremstilles ved forskellige fremgangsmåder og fremstilles, fortrinsvis fx ved de fremgangsmåder, der er vist i følgende reaktionsskemaer.

DK 170640 B1 21 [Reaktionsskema I] R4 H4 ΧγΛν-COOH Halogenering Χ'/γ™3 r2'>V^x2 > r2,'St*2 r3 R3 (21 13] » O .

R4 II R5

R5CH,COOR6 [4] Xv^\/C"CHC

1_ Y jj COOR®

RJ

[5] R4 II , 1) Fjernelse af r5 XV^N^'C\^'COOR& ~) I /OR® ^ 2 o

R7-CH^ q R2 ^rTx2 9H

x0Ry RJ i7

[6] R

[7]

. O R4 II

R1-NH2 [8] XsA/C\ COOR6 Cyclisering 2 · %,ΝΗΚ1 R3 [9] R4 R4

X I S COOR6 Hydrolyse χ COOH

ΤΤΎ -»I T jf

aV AY

r3 r1 R3 R1 [la] [la·] DK 170640 B1 22 hvor , R^, r3 r^· og X har den ovenfor anførte betydning, er halogen eller gruppen R^ (R^ har den ovenfor anførte betydning), R^ er en gruppe med formlen: -COR^ (hvor R^® er (lavere)alkyl) eller en gruppe med formlen: -C00R11 (hvor R1^· er (lavere)alkyl), R^ er * 5 (lavere)alkyl, R^ er en gruppe med formlen: _„/r12 S\b13 hvor R^ og R^ hver er (lavere)alkyl eller (lavere)alkoxy, X^ og X^ hver er halogen, og R^ og R® hver er (lavere)alkyl.

Halogeneringen af forbindelsen [2] udføres ved omsætning med et 10 halogeneringsmiddel i nærværelse eller fravær af et opløsningsmiddel. Opløsningsmidlet omfatter aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen og xylen, halogenerede carbonhydrider såsom dichlormethan, chloroform og carbontetrachlorid, ethere såsom dioxan, tetrahydro-furan og diethylether, dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid 15 (DMSO) og lignende. Halogeneringsmidlet eventuelt er et hvilket som helst af de sædvanlige halogeneringsmidler, som kan omdanne hydroxy i en carboxygruppe til halogen, og omfatter fx thionylchlorid, phosp-horoxychlorid, phosphoroxybromid, phosphorpentachlorid, phosphorpen-tabromid og lignende. Mængderne af forbindelsen med den almene formel 20 [2] og halogeneringsmidlet er ikke specielt begrænset, men, når der ikke anvendes noget opløsningsmiddel, anvendes halogeneringsmidlet sædvanligvis i stort overskud, og, når der anvendes et opløsningsmiddel, anvendes halogeneringsmidlet sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis 2 til 4 mol, pr. 1 mol af forbindelsen med 25 formlen [2]. Reaktionstemperaturen og reaktionstiden er heller ikke særligt begrænset, men reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra stuetemperatur til ca. 100°C i ca. 30 minutter til ca. 6 timer.

•4

Reaktionen mellem forbindelsen med den almene formel [3] og forbind-30 elsen med den almene formel [4] udføres i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af en basisk forbindelse. Det opløsningsmiddel, der anvendes ved reaktionen, eventuelt er et hvilket som helst almindeligt ----------------DK 170640 B1 23 opløsningsmiddel, medmindre det har en uønsket virkning på reaktionen, og omfatter fx vand, ethere såsom diethylether, dioxan, tetrahy-drofuran, monoglyme og diglyme, alkoholer såsom methanol., ethanol og isopropanol, aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen og xylen, 5 aliphatiske carbonhydrider såsom n-hexan, heptan, cyclohexan og ligroin, aminer såsom pyridin og Ν,Ν-dimethylanilin, halogenerede carbonhydrider såsom chloroform, dichlormethan og carbontetrachlorid, aprotiske polære opløsningsmidler såsom DHF, DMSO og hexamethylphos-phoramid (HMPA), og en blanding af disse opløsningsmidler. Den ba-10 siske forbindelse, der anvendes i reaktionen, omfatter uorganiske baser såsom metallisk natrium, metallisk kalium, metallisk magnesium, natriumhydrid, natriumamid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natrium-carbonat, kaliumcarbonat og natriumhydrogencarbonat, metalalkoholater såsom natriummethylat og natriumethylat, og organiske baser såsom 15 pyridin, piperidin, quino'lin, triethylamin og Ν,Ν-dimethylanilin.

Reaktionen udføres sædvanligvis, ved en temperatur på fra ca. 0eC til ca. 150°C, fortrinsvis fra ca. O’C til ca. 120‘C, i ca. 0,5 til ca.

20 timer. Forbindelsen [4] anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 2 mol, pr. 1 mol af forbindelsen med 20 formlen [3]. Den basiske forbindelse anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 2 mol, pr. 1 mol af forbindelsen med formlen [3].

Forbindelsen med den almene formel [5], hvor er gruppen med formlen -COR^O, underkastes reaktionen til fjernelse af gruppen 25 -COR^ i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af en basisk forbindelse. Opløsningsmidlet, der anvendes ved reaktionen, omfatter fx ethere såsom diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, monoglyme og diglyme, aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen og xylen, aliphatiske carbonhydrider såsom n-hexan, heptan og cyclohexan, 30 aprotiske polære opløsningsmidler såsom DHF, DMSO og HMPA og lignende. Den basiske forbindelse omfatter ammoniakgas, vandig ammoniak, ammoniumsalte såsom ammoniumchlorid, og primære eller sekundære aminer såsom ethylamin diethylamin, piperidin og lignende. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. 0°C til ca.

35 150eC, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 100eC, i ca. 1 til ca.

20 timer.

DK 170640 BT ' 24

Forbindelsen med formlen [5], hvor R^ er en gruppe med formlen -COOR^, underkastes reaktionen til fjernelse af gruppen -COOR^, i - en vandig opløsning i nærværelse af en syrekatalysator. Syrekatalysa-toren, der anvendes ved reaktionen, omfatter mineralsyrer såsom 5 saltsyre og svovlsyre, og organiske syrer såsom p-toluensulfonsyre.

Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. 0°C til ca. 150“C, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 100°C, i ca. 1 til ca. 20 timer.

Reaktionen mellem den vundne forbindelse, der har fået R^-gruppen 10 fjernet, og forbindelsen med den almene formel [6] udføres i et egnet opløsningsmiddel. Det opløsningsmiddel, der anvendes ved reaktionen, eventuelt er et hvilket som helst af de opløsningsmidler, der anvendes i ovenstående reaktion til fj ernelse af R^-gruppen ud over vandfri (lavere)alkansyre såsom eddikesyreanhydrid. Reaktionen ud-15 føres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. 0°C til ca. 200BC, fortrinsvis fra ca. 0°C til ca. 150*C, i ca. 0,5 til ca. 10 timer. Forbindelsen med formlen [6] anvendes sædvanligvis i mængder fra ækvimolær til stort overskud, fortrinsvis i ækvimolær til 2 gange molær mængde baseret på forbindelsen [5], Når der anvendes en for-20 bindelse [6], hvor R^ er (lavere)alkoxygruppe, kan reaktionen også udføres ved anvendelse af syreanhydrider såsom eddikesyreanhydrid som opløsningsmiddel samt ovennævnte opløsningsmidler ved en temperatur på fra ca. 0"C til ca. 200"C, fortrinsvis fra ca. 0®C til ca. 170eC.

Reaktionen mellem forbindelsen med den almene formel [7] og forbind-25 elsen med den almene formel [8] udføres i et egnet opløsningsmiddel.

Det opløsningsmiddel, der anvendes i reaktionen, eventuelt er et hvilket som helst almindeligt opløsningsmiddel, medmindre det har en uønsket virkning på reaktionen, og omfatter fx alkoholer såsom methanol, ethanol og propanol, ethere såsom diethylether, dioxan, tetrahy-30 drofuran, monoglyme og diglyme, aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen og xylen, aliphatiske carbonhydrider såsom n-hexan, heptan, cyclohexan og ligroin, halogenerede carbonhydrider såsom chloroform, methylenchlorid og carbontetrachlorid, aprotiske polære opløsningsmidler såsom DMF, DHS0 og HHFA og lignende. Reaktionen 35 udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. 0eC til ca. 150"C, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 100aC, i ca. 0,1 til ca. 15 DK 170640 B1 ' 25 timer. Forbindelsen med formlen [8] anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 2 mol, pr. 1 mol af forbindelsen med formlen [7]. I reaktionen kan en basisk forbindelse eventuelt tilsættes. En sådan basisk forbindelse eventuelt er en hvilken som 5 helst basisk forbindelse, der anvendes i ovenstående reaktion mellem forbindelsen med formlen [3] og forbindelsen med formlen [4].

Cycliseringen af forbindelsen med den almene formel [9] udføres i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af en basisk forbindelse. Det opløsningsmiddel, der anvendes i reaktionen, eventuelt er et hvilket 10 som helst almindeligt opløsningsmiddel, medmindre det har en uønsket virkning på reaktionen, og omfatter fx ethere såsom diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, monoglyme og diglyme, aliphatiske carbon-hydrider såsom n-hexan, heptan og ligroin, halogenerede carbonhydrid-er såsom chloroform, methylenchlorid og carbontetrachlorid, aprotiske 15 polære opløsningsmidler såsom DMF, DMSO og HMPA og lignende. Den basiske forbindelse, der anvendes i reaktionen, omfatter uorganiske baser såsom metallisk natrium, metallisk kalium, natriumhydrid, natriumamid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat og kaliumcarbonat, metalalkoholater såsom natriummethylat og natrium-20 ethylat, organiske baser såsom l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU) , N-benzyltrimethylammoniumhydroxid og tetrabutylammoniumhy-droxid og lignende. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. 0eC til ca. 200"C, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca.

150°C, i ca. 0,5 til ca. 15 timer. Den basiske forbindelse anvendes 25 sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 2 mol, pr. 1 mol af forbindelsen med formlen [9].

Hydrolysen af forbindelsen med formlen [la] kan udføres under betingelserne for konventionel hydrolyse, fx i nærværelse af en basisk 30 forbindelse såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, bariumhydroxid eller kaliumcarbonat, en mineralsyre såsom svovlsyre, saltsyre eller salpetersyre, eller en organisk syre såsom eddikesyre eller aromatiske sulfonsyrer, i et opløsningsmiddel indeholdende vand, alkoholer såsom methanol, ethanol og isopropanol, ketoner såsom acetone og 35 methylethylketon,. ethere såsom dioxan og ethylenglycoldiethylether, eddikesyre, eller en blanding deraf. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra stuetemperatur til ca. 200eC, fortrinsvis -------- -------------- DK 170640-B1------ 26 fra stuetemperatur til ca. 150°C, i ca. 0,1 til ca. 30 timer. Ved reaktionen fremstilles forbindelsen med formlen [la'].

[Reaktionsskema II] - I ! ! C00R14 R2H [111 . 1 1 COOD14

m -► rYjT

R3 R1 RJ R1 [lb] [Ib'] 5 hvor R^-, R3, R3, R^ og X har den ovenfor anførte betydning, X^ er halogen, og R^ er hydrogen eller en gruppe med formlen: ^OCOR15 ^OCOR16 hvor R*-3 og R*·3 hver er alkyl.

10 Til udførelse af reaktionen mellem forbindelsen med formlen [lb] og forbindelsen med formlen [11] anvendes begge forbindelser i et bredt interval af mængdeforhold, og forbindelsen [11] anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis ca. 1 til ca. 5 mol, pr. 1 mol af forbindelsen [lb]. Reaktionen udføres i et inert opløsnings-15 middel, der omfatter fx vand, alkoholer såsom methanol, ethanol, isopropanol, butanol, amylalkohol og isoamylalkohol, aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen og xylen, ethere såsom tetrahy-drofuran, dioxan og diglyme, dimethylacetamid, DMF, DMSO, HMPA, N-methylpyrrolidon og lignende og en blanding deraf. Blandt disse 20 opløsningsmidler er den foretrukne gruppe DMF, DMSO, HMPA, og N-methylpyrrolidon. Reaktionen kan også udføres i nærværelse af et syrefjemelsemiddel, herunder uorganiske carbonater såsom natrium-carbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat og kaliumhydrogen- --------------------------------------DK 170640 B1 27 carbonat og organiske baser såsom pyridin, quinolin og triethylamin.

Et alkalimetalhalogenid såsom kaliumfluorid kan også sættes til reaktionsblandingen. Reaktionen udfares sædvanligvis under et tryk på fra 1 til 20 atm., fortrinsvis fra i til 10 atm., ved en temperatur 5 på fra stuetemperatur.til ca. 250°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 200°C, i ca. 10 minutter til ca. 30 timer.

Forbindelsen med formlen [lb']» bvor er en gruppe med formlen: .xOCOR15 16 ^OCOR16 10 kan omdannes til den tilsvarende forbindelse med formlen [ lb' ], hvor R·^ er hydrogen ved behandling af den førstnævnte forbindelse med en syre eller en base til at nedbryde chelatforbindelseme. Den syre, der anvendes i reaktionen, omfatter mineralsyrer såsom saltsyre og svovlsyre, og organiske syrer såsom eddikesyre og p-toluensulfonsyre.

15 Den base, der anvendes i reaktionen, omfatter mineralbaser såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumhydrogencarbonat, kalium-hydrogencarbonat og kaliumcarbonat, og organiske baser såsom triethylamin. Reaktionen forløber gunstigt ved en temperatur på fra ca.

0eC til ca. 150eC, fortrinsvis fra ca. 0eC til ca. 100®C. Syren eller 20 basen kan anvendes i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 10 mol, pr. 1 mol af udgangsforbindelsen.

[Reaktionsskema III]

• R4 p 17 5 Ϋ O

XnAsA/C00H R ?X tl2] 1lJssAsC0QH

/—x X T ^—zn X x J

\cK2)* R3 (CH2)n r3 R1 [le] [Id] 25 hvor X, R*·, og R^ har den ovenfor anførte betydning, Z er -CH2*, W er -NH og n er 2, R^ er (lavere) alkyl; cycloalkyl; phenyl (lavere)-

DK 170640 BT

28 alkyl, hvor phenylringen eventuelt er substitueret med (lavere)al-koxy, nitro eller amino; phenyl, som eventuelt er substitueret med halogen eller (lavere)alkyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 halogenatomer; pyridyl; (lavere)alkyl med 1-3 substituenter valgt 5 blandt hydroxy, amino, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 substituenter af (lavere)alkyl, (lavere)alkanoyl, cycloalkyl eller (lavere)alkoxycarbonyl, (lavere)alkoxy og halogen; (lavere)alkanoyl, som eventuelt er substitueret med 1-7 halogenatomer; (lavere)alkenyl-carbonyl med 1-3 substituenter valgt blandt halogen og carboxy; 10 (lavere)alkoxycarbonyl; aminocarbonyl, som eventuelt er substitueret med (lavere )alkyl; phenyl (lavere )alkoxy carbonyl; amino (lavere) alka« noyl, som eventuelt er substitueret med phenyl(lavere)alkoxycarbonyl; (lavere)alkoxycarbonyl(lavere)alkyl; carboxy(lavere)alkyl; anilino-carbony 1 (lavere)alkyl; (lavere)alkylsulfony 1, som eventuelt er sub-15 stitueret med 1-3 halogenatomer; sulfo(lavere)alkyl; (lavere)alkenyl eller (lavere)alkynyl, X5 er halogen, og Z' er -CH2-, og W' er -NR^.

Reaktionen mellem forbindelsen med formlen [lc] og forbindelsen med formlen [12] udføres i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af et hydrogenhalogenidfjemelsesmiddel. Opløsningsmidlet omfatter vand, 20 alkoholer såsom methanol, ethanol og isopropanol, ketoner såsom acetone og methylethylketon, ethere såsom diethylether og dioxan, aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen og xylen og lignende. Hydrogenhalogenidfjemelsesmidlet omfatter uorganiske baser såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat og kaliumcarbonat, 25 alkalimetaller såsom natrium og kalium, og organiske baser såsom pyridin og piperidin. Hvis det er nødvendigt, kan kobberpulvere, kobberhalogenider såsom kobberiodid eller alkalimetalhalogenider såsom natriumiodid og kaliumiodid også anvendes. Forbindelsen med formlen [12] anvendes sædvanligvis i mængder fra zkvimolær til stort 30 overskud, fortrinsvis 1 til 3 mol pr. 1 mol af forbindelsen med formlen [lc]. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra stuetemperatur til ca. 150eC, fortrinsvis fra ca. 50eC til ca.

120*C, i ca. 1 til ca. 12 timer.

DK 170640 B1 29 [Reaktionsskema IV] R4 0 ip io X JT ii COOH R18CQRiy [13] /-^ΥΎΎ -* \ / *3 11 (CH2)n K R·1· [lc]

R4 O

X Jl^COOH

r-z-L TTY

\ / έ3 li

(CH2)n R R

[le] hvor R*, R8, R^, Z, W, n og X har den ovenfor anførte betydning, R*8 5 og R^ hver er hydrogen eller lavere alkyl, og Z" er -CH2-, og W" er ^R18 "N"CH\r19

Reaktionen mellem forbindelsen med formlen [lc] og forbindelsen med 10 formlen [13] udføres i nærværelse eller fravær af et opløsningsmiddel i nærværelse af et reduktionsmiddel. Det opløsningsmiddel, der anvendes i reaktionen, omfatter fx vand, alkoholer såsom methanol, ethanol og isopropanol, lavere alkansyrer såsom myresyre og eddikesyre, ethere såsom dioxan, diethylether, diglyme og tetrahydrofuran, 15 aromatiske carbonhydrider såsom benzen, xylen og toluen og lignende. Reduktionsmidlet omfatter myresyre, alkalimetal eller jordalkalime-talsalte af myresyre såsom natriumformiat, reduktionsmidler til hydrogenering såsom natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid og li-thiumaluminiumhydrid, katalysatorer til katalytisk reduktion såsom 20 palladiumsort, palladiumcarbon, platinoxid, platinsort og Raney- nikkel og lignende. Når der anvendes myresyre som reduktionsmidlet, udføres reaktionen sædvanligvis ved en temperatur på fra stuetempera- DK 170640B1 30 tur til ca. 200°C, fortrinsvis fra ca. 50*C til ca. 150eC, i ca. 1 til ca. 10 timer. Myresyre anvendes fortrinsvis i stort overskud til forbindelsen med formlen [le]. Når der anvendes et reduktionsmiddel til hydrogenering, udføres reaktionen derudover sædvanligvis ved en 5 temperatur på fra ca. -30eC til ca. 100*0, fortrinsvis fra ca. 0eC til ca. 70°C, i ca. 30 minutter til ca. 12 timer. Reduktionsmidlet anvendes sædvanligvis i en mængde fra 1 til 20 mol, fortrinsvis fra 1 til 6 mol, pr. 1 mol af forbindelsen med formlen [le]. Når der an· vendes lithiumaluminiumhydrid som reduktionsmiddel, omfatter et 10 foretrukket opløsningsmiddel ethere såsom diethylether, dioxan, tetrahydrofuran og diglyme, aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen og xylen og lignende. Når der anvendes en katalysator til katalytisk reduktion, udføres reaktionen sædvanligvis under et hydrogentryk på fra almindeligt tryk til 20 atm., fortrinsvis fra alminde-15 ligt tryk til 10 atm., ved en temperatur på fra -30"C til 100eC, fortrinsvis fra 0eC til 60eC, i 1 til 12 timer. Katalysatoren anvendes sædvanligvis i en mængde fra 0,1 til 40 vægtprocent, fortrinsvis fra 0,1 til 20 vægtprocent, af forbindelsen [lc]. Forbindelsen med formlen [13] anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, 20 fortrinsvis 1 mol til et stort overskud, pr. 1 mol af forbindelsen med formlen [lc], 1 reaktions skema I er udgangsforbindelseme med formlen med formlen [2] hidtil ukendte eller kendte forbindelser, som kan fremstilles fx ved den fremgangsmåde, der er vist i følgende reaktionsskema V.

--------------DK 170640 B1-------- 31 [Reaktionsskema V]

R4 . R4 C N

X JL χ-> X X3

s^y Halogeneringmiddel^ |T

r2V^J^nh5 η2>^^νη-χ6 [14] U4a3

CHnSR21 [15] I

z R2 MCN [17 3 V.

CHSR21 R2° i 1161 4 R4 R4

X X CN XX CH

v if [Ϊ r2'As/nh2 _> R2>^Y^m2 CHSR21 CH2 ^20 s' R20 [18] U93

VvC00H

R^^Ac2 _, ,ϊίΛ^Ι*2 CH2 fH2 r20 Å20 [20] t2a3 hvor X, R2', og X2 har den ovenfor anførte betydning, X^ og 5 hver er halogen, R20 er hydrogen eller (lavere)alkyl, og R21 er (lavere)alkyl, hvor R2® og R21 tilsammen danner en 5- til 7-leddet ring, og M er et alkalimetal såsom natrium eller kalium, eller et metal såsom sølv, calcium eller kobber.

.. I.rui.iili;.'jfldÉ DK 170640 B1 32

Hvis R2® og R2^· af forbindelsen med formlen [16] tilsammen danner en 5- til 7-leddet ring, er R2® af forbindelsen med formlen [20] -R2®-R21-H.

Forbindelsen med formlen [16] kan fremstilles ved at omsætte udgangs-5 anilinderivatet med formlen [14] med et halogeneringsmiddel og derefter omsætte den resulterende forbindelse med formlen [14a] med thioforbindelsen med formlen [15].

Reaktionen mellem anilinderivatet med formlen [14] og halogenerings-midlet udføres sædvanligvis i et egnet opløsningsmiddel. Opløsnings-10 midlet eventuelt er et hvilket som helst almindeligt opløsningsmiddel, medmindre det har en uønsket virkning på reaktionen. Sådanne opløsningsmidler omfatter fx halogenerede carbonhydrider såsom chloroform og dichlormethan, ethere såsom dioxan, diethylether og tetra-hydrofuran, aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen og xylen, 15 lavere alkoholer såsom methanol, ethanol og isopropanol, polære opløsningsmidler såsom DMSO, HMPA, acetonitril og lignende. Det halogeneringsmiddel, der er anvendt i ovenstående reaktion, eventuelt er et hvilket som helst almindeligt halogeneringsmiddel og omfatter fx N-bromsuccinimid, N-chlorsuccinimid, natriumhypobromit, natrium-20 hypochlorit, blegepulver, thionylchlorid, tert-butylhypochlorid og lignende. Halogeneringsmidlet anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 6 mol, pr. 1 mol af udgangsforbindelsen. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. -78eC til stuetemperatur, fortrinsvis fra ca. -60*C til ca. 15eC, og 25 tilendebringes sædvanligvis på et øjeblik eller indenfor nogle få minutter.

Ved reaktionen fremstilles mellemproduktet med formlen [14a], Medens den resulterende forbindelse med formlen [14a] kan adskilles fra reaktionsblandingen til brug i en efterfølgende reaktion, underkastes 30 reaktionsblandingen sædvanligvis reaktionen med thioforbindelsen med formlen [15] uden adskillelse af forbindelsen fra reaktionsblandingen.

Reaktionen mellem den mellemliggende forbindelse med formlen [14a] og forbindelsen med formlen [15] udføres i samme opløsningsmiddel og ved DK 170640 B1------- 33 samme temperatur som nævnt ovenfor i nærværelse af en egnet basisk forbindelse. Den foretrukne basiske forbindelse, der kan anvendes i reaktionen, omfatter uorganiske baser såsom kaliumcarbonat, natrium-carbonat, natriumhydroxid, natriumhydrogencarbonat, natriumamid og S natriumhydrid, og organiske baser herunder tertiære aminer såsom triethylamin, tripropylamin, pyridin og quinolin. Forbindelsen med formlen [15] anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 1,5 mol, pr. 1 mol af den mellemliggende forbindelse med formlen [14a]. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en 10 temperatur på fra stuetemperatur til ca. 150eC, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 100*C, i ca. 1 til ca. 50 timer.

Reaktionen mellem forbindelsen med formlen [16] og forbindelsen med formlen [17] udføres i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse eller fravær af en basisk forbindelse. Det opløsningsmiddel, der anvendes i 15 reaktionen, omfatter vand, alkoholer såsom methanol, ethanol og isopropanol, aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen og xylen, ethere såsom dioxan, tetrahydrofuran og diglyme, polære opløsningsmidler såsom DMF, DMSO, HMPA og N-methylpyrrolidon, eller en blanding deraf. Den basiske forbindelse omfatter fx uorganiske carbonater 20 såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat og kaliumhydrogencarbonat, organiske baser såsom pyridin, quinolin og triethylamin, faseoverføringskatalysatorer såsom phenyltriethylanmo-niumchlorid og tetramethylammoniumchlorid og lignende. Forbindelsen med formlen [17] anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, 25 fortrinsvis 1 til 2 mol, pr. 1 mol af forbindelsen med formlen [16].

Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra stuetempera-• tur til ca. 200*C, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 180*C, i ca. 0,5 til ca. 10 timer.

Afsvovlingen af forbindelsen med formlen [18] til fremstilling af 30 forbindelsen [19] udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel i nærværelse af en egnet katalysator. Katalysatoren omfatter fx aluminiumamalgam. lithium(lavere)alkylamin, Raney-nikkel, Raney-kobolt, triethylphospliit, triphenylphosphin og lignende, fortrinsvis Raney-nikkel. Opløsningsmidlet omfatter alkoholer såsom methanol, ethanol 35 og isopropanol, ethere såsom diethylether, dioxan og tetrahydrofuran og lignende. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ---------DK 170640 B1----- 34 ca. 0eC til ca. 200eC, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 100eC, i ca. 10 minutter til ca. 5 timer. Katalysatoren anvendes sædvanligvis i en mængde efter vægt på fra 1 til 10 gange af forbindelsen med formlen [18].

* 5 Reaktionen til omdannelse af forbindelsen med formlen [19] til forbindelsen med formlen [20] udføres ved at omsætte forbindelsen med formlen [19] med et metalsalt af salpetersyrling såsom natriumnitrit eller kaliumnitrit i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af en syre, og derefter omsætte det resulterende produkt, uden adskillelse 10 fra reaktionsblandingen, med et metalhalogenid såsom kaliumiodid, kobber(I)chlorid eller kobber(I)bromid. Den syre, der anvendes i reaktionen, omfatter mineralsyrer såsom saltsyre, svovlsyre og brom-brintesyre. Opløsningsmidlet omfatter vand, alkansyrer såsom eddikesyre, aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen og xylen, alko· IS holer såsom methanol, ethanol og isopropanol, halogenerede carbonhydrider såsom chloroform, dichlormethan og dichlorethan, ethere såsom dioxan og tetrahydrofuran, aprotiske polære opløsningsmidler såsom DMF, DMS0 og HMPA, og en blanding deraf. Metalsaltet af salpetersyrling og metalhalogenidet anvendes hver sædvanligvis i en mængde 20 på mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 1,5 mol, pr. 1 mol af forbindelsen med formlen [19]. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. 0eC til ca. 150eC, fortrinsvis fra ca. 0eC til ca. 100“C, i ca. 10 minutter til ca. 5 timer.

Hydrolysen af forbindelsen med formlen [20] kan udføres i nærværelse 25 af en egnet hydrolysekatalysator, herunder en mineralalkalisk forbindelse fx en hydrohalogenidsyre såsom saltsyre eller brombrinte-syre, en mineralsyre såsom svovlsyre eller phosphorsyre, et alkalime-talhydroxid såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, et alkalimetal-carbonat eller -hydrogencarbonat såsom natriumcarbonat, kaliumcarbo-30 nat eller natriumhydrogencarbonat, i nærværelse eller fravær af et egnet opløsningsmiddel, som fx vand eller en blanding af vand og en lavere alkohol såsom methanol eller ethanol. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra 50’C til 200®C, fortrinsvis fra 70®C til 180“C, i ca. 1 til ca. 10 tiner.

35 DK 17064CTBT - - I reaktions skema II kan forbindelserne med formlen [Ib], hvor R14 er en gruppe: .OCOR15 16 ^OCOR16 5 fremstilles fx ved den fremgangsmåde, der er vist i følgende reaktionsskema VI.

[Reaktionsskema VI] R4 0 X X JL COOR6’ .ocor15 y YY B-OCOR16 [21] OCOR22 X4^^^^ -> R3 R1 [lf]

R4 O

i li 1 λ t

Xv^y/VC00Ri X X/ R3 R1 [lg] 10 hvor R1, R3, R4, X, X4, R15 og R16 har den ovenfor anførte betydning, R®' er (lavere)alkyl eller hydrogenatom, R14> er en gruppe: .OCOR15 -B\ 16 OCOR16 og r22 er (lavere)alkyl.

15 Reaktionen mellem forbindelsen med formlen [lf] og forbindelsen med formlen [21] udføres i et egnet opløsningsmiddel. Det opløsningsmiddel, der anvendes ved reaktionen, omfatter fx de opløsningsmidler, DK 170640 Bl 36 der anvendes ved reaktionen mellen den forbindelse, der har fået R^-gruppen fjernet, og forbindelsen med formlen [6] i ovenstående reak-tionsskema I. Reaktionen udføres szdvanligvis ved en temperatur på fra stuetemperatur til ca. 200*C, fortrinsvis fra stuetemperatur til 5 ca. 150*C, i ca. 10 minutter til ca. 5 timer. Forbindelsen [21] anvendes szdvanligvis i en mzngde på mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 10 mol, pr. 1 mol af forbindelsen med formlen [lf].

Forbindelserne med formlen [8], der anvendes i reaktionsskema 1, er hidtil ukendte eller kendte forbindelser, der kan fremstilles fx ved 10 den fremgangsmåde, der er vist i følgende reaktionsskema VII.

[Reaktionsskema VII] (X7)ra ZL\ M'N, [23] ^ χλ [22] C°2H ^CON3 1221 [24] 3 [23a] ^ (x7,rax\ ^nhr” \nh2 [26] [27] hvor X7 er halogen, R^ er phenyl(lavere)alkoxycarbonyl, R^# er 15 phenyl(lavere)alkyl, m er et helt tal på 1 til 3, M' er et alkalime tal såsom natrium eller kalium, og M'* er hydrogen eller M'.

Reaktionen mellem forbindelsen med formlen [22] og forbindelsen med formlen [23] kan udføres under de reaktionsbetingelser, der szdvanligvis anvendes ved en reaktion til dannelse af en amidbinding. Til 20 dannelse af en amidbinding kan kendte reaktionsbetingelser for amidbindingsdannelsen anvendes, fx (a) en fremgangsmåde med et blandet syreanhydrid: en fremgangsmåde, der omfatter omsztning af carboxylsyren med formlen [22] med alkylhalogencarboxylat til opnåelse af et blandet syreanhydrid, som derefter omsattes med azidet med formlen 25 [23]; (b) en fremgangsmåde med en aktiv ester: en fremgangsmåde, som DK 170640 B1 37 omfatter omdannelse af carboxylsyren med formlen [22] til en aktiv ester såsom p-nitrophenylester, N-hydroxysuccinimidester eller 1-hydroxybenzotriazolester, og derefter omsætning af den resulterende ester med azidet med formlen [23]; (c) en fremgangsmåde med carbodi· 5 imid: en fremgangsmåde, som omfatter kondensering af carboxylsyren med formlen [22] med azidet med formlen [23] i nærværelse af et aktiveringsmiddel såsom dicyclohexylcarbodiimid eller carbonyldiimi-dazol; og (d) andre fremgangsmåder: en fremgangsmåde, som omfatter omdannelse af carboxylsyren med formlen [22] til carboxylsyrenan-10 hydridet under anvendelse af et dehydratiseringsmiddel såsom eddike* syreanhydrid, og derefter omsætning af det resulterende anhydrid med azidet med formlen [ 23 ], en fremgangsmåde, der omfatter omsætning af en ester af carboxylsyren med formlen [22] og en lavere alkohol med azidet med formlen [23] under højt tryk ved høj temperatur, eller en 15 fremgangsmåde, som omfatter omsætning af et syrehalogenid af carboxylsyren med formlen [22], dvs. acylhalogenid, med azidet med formlen [23].

Det blandede syreanhydrid, der er anvendt i ovenstående fremgangsmåde med blandet syreanhydrid, kan vindes ved en sædvanlig Schotten-Bau-20 mann-reaktion, og det resulterende anhydrid omsættes med azidet med formlen [23], sædvanligvis uden at adskille det fra reaktionsblandingen, til dannelse af forbindelsen med formlen [24], Schotten-Bau-mann-reaktionen udføres i nærværelse af en basisk forbindelse. Den basiske forbindelse, som kan anvendes ved reaktionen, omfatter de 25 forbindelser, der sædvanligvis anvendes i Schotten-Baumann-reaktionen, fx organiske baser såsom triethylamin, trimethylamin, pyridin, • dimethylanilin, N-methylmorpholin, l,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-en (DBN), l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU) og 1,4-diazabicycΙοί 2,2,2]octan (DABCO), og uorganiske baser såsom kaliumcarbonat, 30 natriumcarbonat, kaliumhydrogencarbonat og natriumhydrogencarbonat. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. -20° C til ca. 100"C, fortrinsvis fra ca. 0eC til ca. 50eC, i 5 minutter til 10 timer, fortrinsvis i 5 minutter til 2 timer. Reaktionen melle·* det vundne blandede syreanhydrid og azidet med formlen [23] udføres 35 sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. -20*C til ca. 150*C, fortrinsvis fra ca. 0*C til ca. 50*C, i 5 minutter til 10 timer, fortrinsvis i 5 minutter til 5 timer. Fremgangsmåden med det blandede --------------------- DK 170640 B1 38 syreanhydrid udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel. Opløsningsmidlet eventuelt er et hvilket som helst opløsningsmiddel, der sædvanligvis anvendes i fremgangsmåden med det blandede syreanhydrid, herunder vand, halogenerede carbonhydrider såsom methylenchlorid, 5 chloroform og dichlorethan, aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen og xylen, ethere såsom diethylether, tetrahydrofuran og dime-thoxyethan, estere såsom methylacetat og ethylacetat, ketoner såsom acetone, aprotiske polære opløsningsmidler såsom DMF, DMSO og HMPA, og en blanding deraf. Alkylhalogencarboxylatet, der anvendes i frem-10 gangsmåden med det blandede syreanhydrid, omfatter fx methylchlorfor-miat, methylbromformiat, ethylchlorformiat, ethylbromformiat, isobu-tylchlorformiat og lignende. Azidet med formlen [23] anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst i mol, fortrinsvis fra 1 til 1,5 mol, pr. 1 mol af carboxylsyren med formlen [22].

15 Når fremgangsmåden med omsætning af et acylhalogenid med azidet med formlen [23] anvendes, udføres reaktionen i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af en basisk forbindelse. Den basiske forbindelse, der anvendes ved reaktionen, eventuelt er en hvilken som helst kendt basisk forbindelse, herunder fx natriumhydroxid, kaliumhydroxid, 20 natriumhydrid, kaliumhydrid, sølvcarbonat, og metalalkoholater såsom natriummethylat og natriumethylat, ud over den basiske forbindelse, der anvendes i ovenstående Schotten-Baumann-reaktion. Det opløsningsmiddel, der anvendes ved reaktionen, omfatter fx alkoholer såsom methanol, ethanol, propanol, butanol, 3-methoxy-1-butanol, ethyl-25 cellosolve og methylcellosolve, pyridin, acetone, acetonitril, de opløsningsmidler, der anvendes i ovenstående fremgangsmåde med blandet syreanhydrid, og en blanding deraf. Selvom det forhold, der anvendes mellem azidet med formlen [23] og en acylhalogenid, ikke er specielt begrænset, anvendes syrehalogenidet sædvanligvis i en mængde 30 på mindst 1 mol, fortrinsvis fra 1 til 5 mol, pr. 1 mol af azidet med formlen [23], Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. -30® til ca. 180®C, fortrinsvis fra ca. 0®C til ca. 150"C, i ca. 5 minutter til ca. 30 timer. Forbindelsen med formlen [24], der er fremstillet på denne måde, kan anvendes i en efterfølgende reak-35 tion uden adskillelse fra reaktionsblandingen.

------------ DK 170640 B1 39

Reaktionen mellem forbindelsen med formlen [24] og forbindelsen med formlen [25] udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. 0°C til ca. 150eC, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 100“C, i 1 til 15 timer, i et egnet opløsningsmiddel eller i fravær af et opløs-5 ningsmiddel. Forbindelsen med formlen [25] anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis fra 1 til 2 mol, pr. 1 mol af forbindelsen med formlen [24].

Reaktionen til omdannelse af forbindelsen med formlen [26] til forbindelsen med formlen [27] kan udføres under de samme reaktionsbe-10 tingelser som anvendt ved reaktionen til fjernelse af phenyl(lavere)-alkyl eller phenyl(lavere)alkoxycarbonyl på den heterocycliske ring, der er bundet til ovenstående forbindelse med formlen [1].

Reaktionen til direkte omdannelse af forbindelsen med formlen [22] til forbindelsen med formlen [27] betegnes sædvanligvis en Schmidt-15 reaktion og udføres i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af en syre. Den syre, der anvendes ved reaktionen, omfatter mineralsyrer såsom svovlsyre og saltsyre, phosphorforbindelser såsom phosphoroxy-chlorid, phosphorpentachlorid, phosphortrichlorid og phosphorpentox-id, thionylchlorid, jem[III]chlorid, aluminiumchlorid, stanni-20 chlorid, sulfoeddikesyre, phosphorsyre og lignende. Opløsningsmidlet omfatter aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen og xylen, halogenerede carbonhydrider såsom chloroform, dichlormethan og car-bontetrachlorid og lignende. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. 0*C til ca. 150“C, fortrinsvis fra ca. 0*C til 25 ca. 100°C, i ca. 0,5 til ca. 10 timer. Forbindelsen med formlen [23a] anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 2 mol, pr. 1 mol af forbindelsen med formlen [22].

[Reaktionsskema VIII] DK 170640 B1

AO

R4 O R2^—i- | CH»X8 X I I COOH II 2 . [ I v \ / J3 li C281 > (CH2)n K Rx ^ [lej R4 0

xJyVCOOH

/—jL jl ji \ / 43 11 {CH 2) n R R1 [lh] hvor R^4 er phenyl, lavere alkyl eller hydrogen, X® er halogen, Z"' 5 er -CH2-, og V' er en gruppe: -N-CH2~jz=pR2 4 /

V

o og rI, R^, R4, Z, W, X og n har den ovenfor anførte betydning.

Reaktionen mellem forbindelsen med formlen [lc] og 'forbindelsen med 10 formlen [28] kan udføres vinder de samme reaktionsbetingelser som anvendt i reaktionen mellem forbindelsen med formlen [lb] og forbindelsen med formlen [11] i ovenstående reaktionsskema II.

Blandt forbindelserne med formlen [1] kan forbindelser, hvor den heterocycliske ring er substitueret med (a) phenyl(lavere)alkyl, hvor 15 phenyIringen eventuelt er substitueret med (lavere)alkoxy, nitro eller amino; (b) (lavere)alkanoyl, som eventuelt er substitueret med 1-7 halogenatomer, (lavere)alkenylcarbonyl med 1-3 substituenter valgt blandt halogen og carboxy; (c) (lavere)alkoxycarbonyl; (d) aminocarbonyl, som eventuelt er substitueret med (lavere)alkyl; (e) 20 phenyl(lavere)alkoxycarbonyl; (f) amino(lavere)alkanoyl, som eventu- ---------------- DK 170640 Bl elt er substitueret med phenyl (lavere) alkoaycarbonyl; (g) phthalid; (h) 2(5H)-furanon, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 halogenatomer; eller (i) 2-oxo-i,3-dioxolenmethyl, som eventuelt er substitueret med phenyl eller (lavere)alkyl, omdannes til forbindel-5 sen med formlen [1], hvor den heterocycliske ring er ikke substitueret, fx under anvendelse af følgende fremgangsmåder.

Forbindelsen med formlen [1], hvor den heterocycliske ring er substitueret med (a) eller (e), kan omdannes til forbindelsen med formlen [1], hvor den heterocycliske ring er ikke-substitueret, ved 10 behandling af den førstnævnte forbindelse i et egnet opløsningsmiddel som fx vand, (lavere)alkohol såsom methanol, ethanol eller isopropa-nol, en ether såsom dioxan eller tetrahydrofuran, eddikesyre, eller en blanding deraf, i nærværelse af en katalysator til katalytisk reduktion såsom palladiumcarbon eller palladiumsort, under et hydro-15 gentryk på fra 1 til 10 atm., ved en temperatur på fra ca. 0*C til ca. 100“C, i ca. 0,5 til ca. 10 timer, hvor en mineralsyre såsom saltsyre kan tilsættes reaktionsblandingen, eller ved opvarmning af den førstnævnte forbindelse i en vandig brombrintesyreopløsning til fjernelse af phenyl(lavere)alkyl såsom benzyl eller phenyl(lavere)-20 alkoxycarbonyl.

Forbindelsen med formlen [1], hvor den heterocycliske ring er substitueret med en hvilken som helst af substituenterne (b) til (i), kan omdannes til forbindelsen med formlen [1], hvor den heterocycliske ring er ikke-substitueret, ved hydrolysering af den førstnævnte 25 forbindelse under de samme reaktionsbetingelser som anvendt ved hydrolysen af ovenstående forbindelse med formlen [la].

Forbindelsen med formlen [1], hvor den heterocycliske ring er substitueret med amino, kan omdannes til forbindelsen med formlen [1], hvor den heterocycliske ring er substitueret med en gruppe: 30 R24-|=j-CH2NH-

Y

O

------------------------------------- --------------------------------- DK 170640 B1--------- 42 ved anvendelse af de samme reaktionsbetingelser som anvendt ved reaktionen mellem forbindelsen med formlen [lc] og forbindelsen med formlen [28] i ovenstående reaktionsskema VIII. Forbindelsen med formlen [1], hvor den heterocycliske ring er substitueret med en 5 gruppe: R24 i_rCH,MH-

I I

v° o kan også omdannes til forbindelsen med formlen [1], hvor den hetero-cycliske ring er substitueret med amino, ved hydrolysering af den 10 førstnævnte forbindelse under de samme reaktionsbetingelser som anvendt ved hydrolysen af den ovenstående forbindelse med formlen [la].

[Reaktionsskema IX] DK 170640 B1 43 r4 ^4 *X/°2 1 X i N°2

Tf NH,RX [8] 1 ,o --XX.

* i>T ’l··' r^l [29] \ [37] \R260“CH=C(C00R25)2 [30a] r4 x NO2 /COOR25 γΎ Zcoor25 O J'V''** “"““vX· R3’ ^ !31i [30b] i Cyclisering

R4 O

f yK/\coor25 R4 R2,^j^VN^ XV^VN°2 R3’ Il

T II ^ 27 R R HU

r2''V'm-Ch/"Y i d , r3 V-cAr28 ψ Hydrolyse

R1 0 R4 O

p31 11 R R1 [lj] hvor R^·, R2,,R3, R^1, X^ og X har den ovenfor anførte betydning, R3 5 er en gruppe: R20 I 21 -CHSFT1 hvor R2® og R2^· har den ovenfor anførte betydning eller R3, og R23, r26( r27( r28 0g r29 hver er (lavere)alkyl.

44 DK ! 70640 BT "

Reaktionen mellem forbindelsen med formlen [37] og forbindelsen med formlen [8] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som anvendt ved reaktionen mellem forbindelsen med formlen [lb] og forbindelsen med formlen [11] i ovenstående reaktionsskema II.

5 Reaktionen mellem forbindelsen med formlen [29] og forbindelsen med formlen [30a] eller med formlen [30b] udføres i nærværelse eller fravar af et opløsningsmiddel, fortrinsvis i fravar af et opløsningsmiddel. Det opløsningsmiddel, der anvendes ved reaktionen, omfatter fx alkoholer såsom methanol, ethanol og isopropanol, aromatiske 10 carbonhydrider såsom benzen og toluen, polare opløsningsmidler såsom acetonitril, DHF, DMSO og HMPA og lignende. Forbindelsen med formlen [30a] eller med formlen [30b] anvendes sadvanligvis i en mangde på mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 1,5 mol, pr. 1 mol af forbindelsen med formlen [29]. Reaktionen udføres sadvanligvis ved en temperatur 15 på fra stuetemperatur til ca. 200eC, fortrinsvis fra ca. 60°C til ca. 200°C, i ca. 0,5 til ca. 25 timer.

Cycliseringen af forbindelserne med formlerne [31] eller [32] kan udføres ifølge forskellige kendte cycliseringsmetoder, herunder en opvarmningsproces, en fremgangsmåde, hvor der anvendes en sur for-20 bindelse såsom phosphoroxychlorid, phosphorpentachlorid, phosphor-trichlorid, thionylchlorid, koncentreret svovlsyre eller polyphos-phorsyre og lignende. Når opvarmningsprocessen anvendes, udføres reaktionen sadvanligvis i et opløsningsmiddel med højt kogepunkt såsom et carbohhydrid med et høj-t kogepunkt eller en ether med et 25 højt kogepunkt såsom tetralin, diphenylether eller diethylenglycoldi-methylether ved en temperatur på fra 100°C til 250aC, fortrinsvis fra 150°C til 200®G. Når fremgangsmåden med en «ur forbindelse anvendes, anvendes den sure forbindelse sadvanligvis i mangder fra ækvimolar mængde til stort overskud, fortrinsvis fra 10 til 20 mol pr. 1 mol af 30 forbindelserne med formlerne [31] eller [32]. Reaktionen udføres sædvanligvis i nærværelse eller fravær af e*~ egnet opløsningsmiddel ved en temperatur på fra stuetemperatur til 150°C i ca. 0,1 til ca. 6 timer. Opløsningsmidlet omfatter syreanhydrider såsom eddikesyrean-hydrid ud over de opløsningsmidler, der anvendes til cycliseringen af 35 den ovenstående forbindelse med formlen [ 9 ].

DK 170640 BT

45

Hydrolysen af forbindelsen med formlen [li] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som anvendt ved hydrolysen af forbindelsen med formlen [la] i ovenstående reaktionsskema I.

Forbindelsen med formlen [lj], hvor ' er en gruppe: 5 R20 1 21 -CHSR21 kan omdannes til den tilsvarende forbindelse, hvor R^' er -CtftøR2®, ved behandling af den førstnævnte forbindelse under de samme reaktionsbetingelser som anvendt ved reaktionen, hvor forbindelsen med 10 formlen [18] omdannes til forbindelsen med formlen [19] i ovenstående reaktionsskema V. Forbindelsen med formlen [lj], hvor R2’ er en 5-til 9-leddet mættet eller umættet heterocyclisk ring, der har (lavere) alkoxycarbonyl på det sekundære nitrogenatom, kan omdannes til den tilsvarende forbindelse, hvor R2' er en 5- til 9-leddet mættet 15 eller umættet heterocyclisk ring, der ikke har nogen substituent på det sekundære nitrogenatom ved behandling af den førstnævnte forbindelse under de samme reaktionsbetingelser som anvendt ved hydrolysen af forbindelsen med formlen [la] i ovenstående reakt ions skema I.

Den forbindelsen med formlen [29], der anvendes som udgangsmateriale 20 i ovenstående reaktionsskema IX, kan fx fremstilles ved de fremgangsmåder, der er vist i følgende reaktionsskemaer X til XIII.

[Reaktionsskema X] DK 170640 Bl 46 ;ά: _ χχ R "a2 R2 T NH2 CHSR21 fH2 i» *20 ί16ϊ [33] r4 & & R2 NHR30

CH

I 2 Nitrering r2° [34]

Nitrering \f

V

r4 ^4 '•Å®2 JX“! I Hydrolyse i] H2 ' ™30 H2 'Wb CH, 2 r2° [20 [35] [36] DK 170640 B1 47 _ .Xc -i ;Xc fH2 fH2 R2° > [37a] [29a] Λ ' H4 >. K4 νΑ f » Vv”·

I [[ CH2SR21 [15] I

R2’ N-X1 2 " > R2,<J^NHR3 B1 ^ CHSR21 d20

[39a] R

A [29b]

Halogenering VV°’ «Xj»· ,aA , r"1 1,1 ΑΧ, R2 NHR1 ^ R2 X9 [39] [38] hvor sA, , R^1, X, og X^ har den ovenfor anførte betyd ning, R30 er (lavere)alkanoyl, og X9 er halogen.

Afsvovlingen af forbindelsen med formlen [16] eller formlen [29b] kan 2 udføres under de samme reaktionsbetingelser som anvendt ved afsvovl 3 ingen af den ovennævnte forbindelse med formlen [18].

DK 170640 B1 48

Reaktionen til omdannelse af forbindelsen med formlen [33] til forbindelsen med formlen [34] udføres i narværelse af et (lavere)alka-noyleringsmiddel, som omfatter en (lavere)alkansyre såsom myresyre, eddikesyre eller propionsyre, et (lavere )alkansyreanhydrid såsom 5 eddikesyreanhydrid, et (lavere)alkansyrehalogenid såsom acetylchlorid eller propionylbromid eller lignende. Når der anvendes et syrean-hydrid eller et syrehalogenid som det (lavere)alkanoyleringsmiddel, kan en basisk forbindelse også anvendes. Den basiske forbindelse omfatter fx alkalimetaller såsom metallisk natrium og metallisk 10 kalium; hydroxider, carbonater eller hydrogencarbonater af disse alkalimetaller; organiske baser såsom pyridin og piperidin og lignende. Reaktionen kan udføres i enten nærværelse eller fravær af et opløsningsmiddel, sædvanligvis i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel. Opløsningsmidlet omfatter fx ketoner såsom acetone og methyl-15 ethylketon, ethere såsom diethylether og dioxan, aromatiske carbon-hydrider såsom benzen, toluen og xylen, eddikesyre, eddikesyreanhydrid, vand, pyridin og lignende. Det (lavere)alkanoyleringsmiddel anvendes i en mængde på mindst 1 mol pr. 1 mol af forbindelsen med formlen [ 33 ], sædvanligvis i mængder fra ækvimolærmængde til stort 20 overskud. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. 0"C til ca. 150eC, fortrinsvis fra ca. O'C til ca. 100eC, i ca. 5 minutter til ca. 15 timer. Når der anvendes en (lavere)alkansyre som (lavere)alkanoyleringsmiddel, anvendes der fortrinsvis et dehydrati-seringsmiddel, som omfatter mineralsyrer såsom svovlsyre og saltsyre, 25 sulfonsyrer såsom p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre og ethansul-- fonsyre og lignende, og reaktionen udføres fortrinsvis ved en temperatur på fra ca. 50°C til ca. -120°C.

Nitreringen af forbindelserne med formlerne [33] eller [34] udføres ved behandling af den nævnte forbindelse med et nitreringsmiddel 30 såsom rygende salpetersyre, koncentreret salpetersyre, en blandet syre (fx salpetersyre plus svovlsyre, rygende svovlsyre, phosphorsyre eller eddikesyreanhydrid, etc.), et alkalimetalnitrat plus svovlsyre, et anhydrid af salpetersyre og en organisk syre såsom acetylnitrat eller benzoylnitrat, nitrogentetraoxid, salpetersyre plus merkuri-35 nitrat, nitratet af acetonecyanohydrin, et alkylnitrat plus svovlsyre eller en polyphosphorsyre, .uden et opløsningsmiddel eller i nærværelse af et opløsningsmiddel såsom eddikesyre, eddikesyreanhydrid eller ---------DK 170640 B1 49 svovlsyre. Nitreringsmidlet anvendes fortrinsvis i en mængde på fra 1 til 5 mol pr. 1 mol af forbindelserne med formlerne [33] eller [34]. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. -10°C til ca. 70*C i ca. 10 minutter til ca. 24 timer.

5 Hydrolysen af forbindelsen med formlen [35] udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved hydrolysen af ovenstående forbindelse med formlen [la].

Reaktionen mellem forbindelserne med formlerne [37a] eller [38] og forbindelsen med formlen [8] kan udføres under de samme reaktionsbe-10 tingelser som dem, der anvendes ved reaktionen mellem forbindelsen med formlen [lb] og forbindelsen med formlen [11] i ovenstående reaktionsskema II.

Halogeneringen af forbindelsen med formlen [39] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes i halogeneringen af 15 ovenstående forbindelse med formlen [14].

Reaktionen til omdannelse af forbindelsen med formlen [29b] til forbindelsen med formlen [29a] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved ovenstående reaktion til omdannelse af forbindelsen med formlen [18] til forbindelsen med form-20 len [19].

Reaktionen mellem forbindelsen med formlen [39a] og forbindelsen med formlen [15] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved reaktionen mellem forbindelsen med formlen [14a] og forbindelsen med formlen [15].

25 Reaktionen til omdannelse af forbindelsen med formlen [36] til forbindelsen med formlen [37] kan udføres ved omdannelse af den førstnævnte forbindelse til et diazoniumsalt deraf under anvendelse af natriumnitrit og en syre såsom svovlsyre, saltsyre, brombrintesyre eller borfluorid i et opløsningsmiddel såsom en (lavere) alkansyre 30 såsom eddikesyre eller vand, efterfulgt af omsætning af diazoniumsal-tet med kobberpulver eller et kobberhalogenid som fx cuprobromid, cuprochlorid eller cuprichlorid i nærværelse af en hydrohalogenidsyre

--------------------DK 170640 BT

30 som fx brombrintesyre eller saltsyre, eller omsætning med kaliumiodid i nærværelse eller fravær af kobberpulver, fortrinsvis med et kobber-halogenid i nærværelse af en hydrohalogenidsyre. Natriumnitritet anvendes sædvanligvis i en mængde på fra 1 til 2 mol, fortrinsvis fra 5 1 til 1,5 mol, pr. 1 mol af forbindelsen med formlen [36], og kobber- halogenidet anvendes sædvanligvis i en mængde på fra 1 til 5 mol, fortrinsvis fra 1 til 4 mol, pr. 1 mol af forbindelsen med formlen [36]. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. * 20eC til ca. 100eG, fortrinsvis fra ca. -5eC til ca. 100eC, i ca. 10 10 minutter til ca. 5 timer.

Halogenatomerne af R2’ og X9 i forbindelsen med formlen [37a], forbindelsen med formlen [la], forbindelsen med formlen [la'] og forbindelsen med formlen [45] beskrevet nedenfor kan omdannes til hinanden.

15 [Reaktionsskema XI] R4 R4

Vv*10* W 2 Halogenerings- XX o. * R2' NHR30 R2' [40] t41l / R4 R20 R4 yy°* k2sR- ns] χγγ°2 6 r2'^I^NH2 k R2 NH-X^yl R I 2 CHSR21 t«! ^20 xsJy°2 [431 CH, i2o hvor R2’, R20, R21, R30, X, X6 og X9 har den ovenfor anførte betydning.

51 ' ;·'*ίϊρ$Γί* DK Τ7064Θ Β1- ,

Hydrolysen af forbindelsen med formlen [40] kan udfares under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved hydrolysen af ovenstående forbindelse med formlen [la].

Halogeneringen af forbindelsen med formlen [41] kan udføres under de 5 samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved halogeneringen af forbindelsen med formlen [14] i ovenstående reaktionsskema V.

Reaktionen mellem forbindelsen med formlen [42] og forbindelsen med formlen [15] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved reaktionen mellem forbindelsen med formlen [14a] og 10 forbindelsen med formlen [15].

Afsvovlingen af forbindelsen med formlen [43] kan udføres under de samme reaktionsbetingelsér som dem, der anvendes ved afsvovlingen af forbindelsen med formlen [18] i ovenstående reaktionsskema V.

t [Reaktionsskema XII] DK 170640 B1 52

°2N

f η Nitrenng ^ ^ j _v, R2/^j/\X9 R2'-'^x\x9 R3 l3 [44] [45] h2n X v^n, Nitrering | -> | -:-> r2 r2V**Y^X*' R3 R3 [46] [47] Χγ^γΝ02 Vnh2 „..ΧΛ,, -> iVv. ""·”Γ1"· > R3 R3 [48] [49] DK 170640 Bl 53 R20 I ,, C15] Y I ch2sr2J· J -> R3 [50] R20 CHSR21 CH2R20 x^ X. ,m7 x YY -> ΤΫ -> R2^NjX\x9 R2^^y^x9 R3 R3 [51] [52] ch2r20 ch2r20

Xj\ x-Jvn°2

I Nitrering ^ I

R2's^Y^X9 ^R2'^svy^X9 R3 R3 [53] [37b] hvor R2*, R3, X6, X9, R2® og R2^· har den ovenfor anførte betydning.

[Reaktionsskema XIII] DK 170640 B1 54 H2Nv£^ Halogenering χ6ηνΝ<^Ν Κ2'Λ^Λχ9 r2^s/\9 R3 R3 [46] [54] ,n R20 f 1 21 I ,, CHSR21

CH,SR21 [15] Η,Ν . X

-* .il -> R2'/^yXx9 R3 [55] CH2R20 ch2r20 h’nJn xJx R2'xis^J'S.x9 ^ R2!^^yiix9 R3 I3 [56] [53] hvor R2, R2, X®, X9, R2® og R2^· har den ovenfor anførte betydning.

5 Nitreringen af hver af forbindelserne med formlerne [44], [47] eller [53] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved nitreringen af forbindelserne med formlerne [33] eller [34].

Reduktionen af forbindelserne med formlerne [45] eller [48] udføres 10 sedvanligvis ved (i) at reducere forbindelsen med en katalysator til katalytisk reduktion i et egnet opløsningsmiddel, eller ved (ii) at reducere forbindelsen med et reduktionsmiddel såsom en blanding af et metal eller et metalsalt med en syre eller en blanding af et metal eller et metalsalt med hydroxid, sulfid eller ammoniumsalt af alkali-15 metal i et egnet inert opløsningsmiddel.' Ved fremgangsmåden (i) med den katalytiske reduktion omfatter det opløsningsmiddel, der anvendes DK 170640 B1 55 ved reaktionen, fx vand, eddikesyre, alkoholer såsom methanol, ethanol og isopropanol, carbonhydrider såsom hexan og cyclohexan, ethere såsom diethylenglycoldimethylether, dioxan, tetrahydrofuran og di-ethylether, estere såsom ethylacetat og methylacetat, aprotiske 5 polære opløsningsmidler såsom N,N-dimethylformamid og lignende.

Katalysatoren til katalytisk reduktion, der anvendes ved reaktionen, omfatter fx palladium, palladiumsort, palladiumcarbon, platin, platinoxid, kobberchromit, Raney-nikkel og lignende. Katalysatoren anvendes sædvanligvis i en mængde fra 0,02 til 1,00 gange vægten af 10 forbindelserne med formlerne [45] eller [48], Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra oa. -20°C til ca. 150°C, fortrinsvis fra ca. 0eC til stuetemperatur ved et hydrogentryk på fra 1 til 10 atm. i ca. 0,5 til ca. 10 timer. Når fremgangsmåde (ii) anvendes, omfatter det anvendte reduktionsmiddel en blanding af jern, 15 zink, tin eller tin(II)chlorid med en mineralsyre såsom saltsyre eller svovlsyre, en blanding af jern, jern(II)sulfat, zink eller tin med et alkalimetalhydroxid såsom natriumhydroxid, et sulfat såsom ammoniumsulfat, vandig ammoniak eller ammoniumchlorid og lignende.

Det inerte opløsningsmiddel omfatter fx vand, eddikesyre, methanol, 20 ethanol, dioxan og lignende. Reaktionsbetingelseme for den oven- i stående reduktion kan variere afhængigt af hvilket reduktionsmiddel, der anvendes. Reaktionen udføres fx fordelagtigt ved en temperatur på fra ca. 0eC til stuetemperatur i ca. 0,5 til ca. 10 timer, når reduktionsmidlet er en kombination af tin(II)chlorid og saltsyre. Reduk-25 tionsmidlet anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis fra 1 til 5 mol pr. 1 mol af udgangsforbindelsen.

Halogeneringen af forbindelserne med formlerne [46] eller [49] og den efterfølgende reaktion med forbindelsen med formlen [15] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved haloge-30 neringen af ovenstående forbindelse med formlen [14] og den efterfølgende reaktion med forbindelsen med formlen [15],

Afsvovlingen af forbindelserne med formlerne [55] eller [51] til fremstilling af henholdsvis forbindelserne med formlerne [56] eller [52] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der 35 anvendes ved afsvovlingen af ovenstående- forbindelse med formlen [18].

----------DK 170640 B1 56

Reaktionen til omdannelse af forbindelserne med formlerne [46] eller [56] til henholdsvis forbindelserne med formlerne [47] eller [53] udføres ved omsætning af udgangsforbindelsen med et nitrit af et metal såsom natriumnitrit eller kaliumnitrit i et opløsningsmiddel 5 såsom vand i nærværelse af en syre til opnåelse af et diazoniumsalt, som derefter opvarmes ved fra ca. 150eC til ca. 200eC, eller opvarmes ved fra stuetemperatur til ca. 150"C i nærværelse af kobber(I)bro-mid/brombrintesyre, kobber(I)chlorid/saltsyre, brombrintesyre, kali-umiodid, eller en syre såsom saltsyre plus kobberpulver. Den syre, 10 der anvendes ved reaktionen, omfatter fx saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, tetrafluorborsyre, hexafluorphosphorsyre og lignende.

Syren og nitratet af metallet anvendes sædvanligvis i en mængde fra 1 til 5 mol, fortrinsvis fra 1 til 3 mol, henholdsvis mindst 1 mol, fortrinsvis fra 1 til 1,5 mol, pr. 1 mol af forbindelserne med form· 15 lerne [46] eller [56]. Den mængde syre, der anvendes til opvarmning af det vundne diazoniumsalt er sædvanligvis mindst 1 mol, fortrinsvis fra 1 til 1,5 mol, pr. 1 mol af forbindelsen med formlen [56].

Deamineringen af forbindelsen med formlen [52] til fremstilling af forbindelsen med formlen [53] udføres ved fx omsætning af forbindel-20 sen med formlen [52] med t * buty lni trit i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel. Det opløsningsmiddel, der anvendes ved reaktionen, omfatter fx dimethylformamid, dimethylsulfoxid, hexamethylphosphor-syretriamid og lignende, t-Butylnitritet anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis fra 1 til 2 mol, pr. 1 mol af 25 forbindelsen med formlen [52]. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra stuetemperatur til ca. 150eC, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 100”C i ca. 0,1 til 5 timer.

DK 170640 BT

[Reaktionsskema XIV] 57 R2v^V^ X5 R2's^V^X5 ^ Halogenering X ' NH2 \ X ΝΗ-χδ [57] [57a] R 20 R2 X5

1 21 U5] I

CH2SR21 ^ΚΛ- --> χ Τ ,¥h2 9 / CHSR21 ./ R2» teT [58] κ2^γχ5 r2’Y^N-x5

x NH2 x ^T^CN

f2 -> ch2 R20 Å20 [59] [60]

Yr*

_^ x COOH

CH, R20 [2b] hvor R2', X, X5, X6, R20 og R21 har den ovenfor anførte betydning.

5 Reaktionen mellem forbindelsen med formlen [57] og halogeneringsmid-let og den efterfølgende reaktion med forbindelsen med formlen [15] udføres under de samme reaktionsbetingelser som anvendt ved reaktion-en mellem den ovenstående forbindelse med formlen [14] og haloge-neringsmidlet og den efterfølgende reaktion med forbindelsen med 10 formlen [15].

Afsvovlingen af forbindelsen med formlen [58] til fremstilling af forbindelsen med formlen [59] udføres under de samme reaktionsbe DK 170640 B1 58 tingelser som dem, der anvendes ved afsvovlingen af forbindelsen med formlen [18].

Reaktionen til omdannelse af forbindelsen med formlen [59] til forbindelsen med formlen [60] udføres ved behandling af den førstnævnte 5 forbindelse under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved reaktionen til omdannelse af forbindelserne med formlerne [46] eller [56] til diazoniumsaltet, som derefter omsættes med MCN, hvor M har den ovenfor anførte betydning, i nærværelse af en kobberforbindelse såsom kobberpulver eller kobbersulfat. Reaktionen udføres 10 sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. 0*C til ca. 100°C, fortrinsvis fra ca. 0eC til ca. 70"C i ca. 0,5 til ca. 5 timer. MCN anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 10 mol pr. 1 mol af forbindelsen med formlen [59].

Hydrolysen af forbindelsen med formlen [60] kan udføres under de 15 samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved hydrolysen af ovenstående forbindelse med formlen [20].

[Reaktionsskema XV] DK 170640 B1 59

ΧγίΓΝ|ρ>®3 NHE^O

R2^x9 -* r2AJ^x9

R3 RJ

[49] ^^Nitrerlng (61] X N<^Ynhr3° x

Nitrering, I I Hydrolyse I I

-ν'Λ'Γ'*9 -* r2*^V^X9 R3 R3 [62] [63] N02 P2 _ ^ _ 4, [64] [65] X1 X1 X\J\ x ^ί^ν'"02 I Nitrering I 11 -* B fc3 *9 -* r2 i3 χ9 [66] [37c] hvor ', R3, X, X^ og R3® har dan ovenfor anførte betydning, og 5 er halogen.

Reaktionen til omdannelse af forbindelsen med formlen [49] til forbindelsen med formlen [61] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som anvendt i den ovenstående reaktion til omdannelse af forbindelsen med formlen [33] til forbindelsen med formlen [34],

Ni treringen af forbindelserne med formlerne [49], [Cl] eller [66] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved ovenstående nitrering af forbindelserne med formlerne [33] eller [34].

DK 170640 B1 60

Hydrolysen af forbindelsen med formlen [62] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved ovenstående hydrolyse af forbindelsen med formlen [la].

Deamineringen af forbindelsen med formlen [63] til fremstilling af 5 forbindelsen med formlen [64] kan udføres under de samme reaktionsbe-tingelser som dem, der anvendes ved ovenstående deaminering af forbindelsen med formlen [52].

Reduktionen af forbindelsen med formlen [64] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved ovenstående 10 reduktion af forbindelserne med formlerne [45] eller [48].

Reaktionen til omdannelse af forbindelsen med formlen [65] til forbindelsen med formlen [66] kan udføres på samme måde som ved ovenstående reaktion til omdannelse·af forbindelserne med formlerne [46] eller [56] til forbindelserne med formlerne [47] eller [53].

15 Forbindelserne med formlerne [3], [5], [7], [9], [la], [la'], [lb'], [29], [31] og [32], hvor R^ er en måttet eller umættet 5- til 9-led-det heterocyclisk ring, der har en substituent af oxo, kan reduceres til de tilsvarende forbindelser, hvor er en mættet eller umættet 5- til 9-leddet heterocyclisk ring, der har en substituent af hy-20 droxy. Reduktionen kan udføres med et hydrogenerende reduktionsmiddel i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel. Reduktionsmidlet omfatter fx natriumborhydrid, lithiumaluminiuahydrid, diboran og lignende. Reduktionsmidlet anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis fra 1 til 5 mol, pr. 1 mol af det udgangsmateriale, der 25 skal reduceres. Opløsningsmidlet omfatter fx vand, en (lavere)alkohol såsom methanol, ethanol eller isopropanol, en ether såsom tetrahydro-furan, diethylether eller diglyme og lignende. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. -60*C til 50"C, fortrinsvis fra ca. -30*C til stuetemperatur i ca. 10 minutter til ca. 5 timer.

30 Når der anvendes lithiumaluminiumhydrid eller diboran som reduktions-middel, anvendes der fortrinsvis et ikke-vandigt opløsningsmiddel såsom diethylether, tetrahydrofuran eller diglyme.

DK 170640 B1 61 Når natriumborhydrid anvendes som reduktionsmiddel, kan en uorganisk base såsom natriumhydroxid også sættes til reaktionssystemet.

Forbindelserne, hvor R^ er en mættet eller umættet 5- til 9-leddet heterocyclisk ring med en substituent valgt blandt (lavere)alkyl 5 substitueret mindst 1 gang med (lavere)alkanoylamino og (lavere)al-koxycarbonylamino, (lavere)alkanoylamino og (lavere)alkoxycarbonyl-amino, kan hydrolyseres til de tilsvarende forbindelser, hvor R^ er en mættet eller umættet 5- til 9-leddet heterocyclisk ring med en substituent valgt blandt (lavere)alkyl, der bærer mindst én amino, og 10 amino. Hydrolysen kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved hydrolysen af forbindelsen med formlen [la] i ovenstående reaktionsskema I.

Forbindelserne, hvor er en mættet eller umættet 5- til 9-leddet heterocyclisk ring med mindst én -NH- i ringen kan omdannes til 15 forbindelserne, hvor er en mættet eller umættet 5- til 9-leddet heterocyclisk ring substitueret med mindst én (lavere)alkanoyl, ved omsætning af de førstnævnte forbindelser under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved reaktionen til omdannelse af forbindelsen med formlen [33] til forbindelsen med formlen [34] i 20 ovenstående reaktionsskema X.

Forbindelserne med formlerne [3], [5], [7], [9], [la], [la'], [lb], [lb']( [29], [31] og [32], hvor R^ er phenyl med mindst én (lavere)-alkoxy på phenylringen, kan omdannes til de tilsvarende forbindelser, hvor R^- er phenyl med mindst én hydroxy på phenylringen, ved opvarm-‘ 25 ning af de førstnævnte forbindelser i en vandig brombrintesyreopløs-ning.

Forbindelsen med formlen [1], hvor R·* er halogen, kan omdannes til den tilsvarende forbindelse med formlen [1], hvor R^ er hydroxy, ved behandling af den førstnævnte forbindelse i vand og en basisk for-30 bindelse såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller bariumhydroxid ved fra stuetemperatur til ca. 200*C, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 150eC i ca. 1 til 15 timer.

[Reaktionsskema XVI] 62 DK 17064Ό-Β1 -

f* P fi, R4 O

T 11 II Hydrolyse j T| r2^V^ — > rMn^ R Rla r3 Rib [lk] [li] ^ Halogenering ^

R4 P - * R4 O

X v^K^A^COOR63 X vÅjl, COOR63 R2'AyJ\ J > r3 r1c r3 r10 U“] [ln] hvor R2', R^, R4 og X har den ovenfor anførte betydning, og R^a er 5 hydrogen eller (lavere)alkyl, R^a er (lavere)alkyl substitueret 1 til 3 gange med hydroxy, R^3 er (lavere)alkyl substitueret 1 til 3 gange med (lavere)alkanoyloxy, R^c er (lavere)alkyl substitueret med 1-3 halogenatomer, og R^ er (lavere)alkenyl.

Reaktionen til omdannelse af forbindelsen med formlen [lk] til for-10 bindeisen med formlen [11] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved ovenstående reaktion til omdannelse af forbindelsen med formlen [33] til forbindelsen med formlen [34].

Hydrolysen af forbindelsen med formlen [11] kan udføres under de 15 samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved ovenstående hydrolyse af forbindelsen med formlen [la].

Halogeneringen af forbindelsen med formlen [lk] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved ovenstående halogenering af forbindelsen med formlen [2].

DK 170640 Bl 63

Reaktionen til omdannelse af forbindelsen med formlen [lk] til for* bindeisen med formlen [ln] udføres i et egnet opløsningsmiddel eller uden et opløsningsmiddel i nærværelse af en hydrohalogenidsyre såsom saltsyre eller brombrintesyre, en uorganisk syre såsom svovlsyre, 5 borsyre eller kaliumhydrogensulfat, eller en organisk syre såsom oxalsyre. Det opløsningsmiddel, der anvendes ved reaktionen, omfatter fx vand, en ether såsom dioxan, tetrahydrofuran eller diethylether, et halogeneret carbonhydrid såsom dichlormethan, chloroform eller carbontetrachlorid, et aromatisk carbonhydrid såsom benzen, toluen 10 eller xylen, eller en blanding deraf. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. 50"C til ca. 350eC, fortrinsvis fra ca. 80eC til ca. 300°C i ca. 10 minutter til ca. 10 timer.

Reaktionen til omdannelse af forbindelsen med formlen [11] til forbindelsen med formlen [ln] udføres i et egnet opløsningsmiddel eller 15 uden et opløsningsmiddel. Det opløsningsmiddel, der anvendes ved reaktionen, eventuelt er et hvilket som helst af dem, der er eksemplificeret ved ovenstående reaktion til omdannelse af forbindelsen med formlen [lk] til forbindelsen med formlen [ln]. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra stuetemperatur til ca.

20 150eC, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 100*C i ca. 10 minutter til ca. 10 timer. Reaktionen kan også udføres i nærværelse af en uorganisk base såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriurahydro-gencarbonat, kaliumhydrogencarbonat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, et lithiumsalt såsom lithiumchlorid eller lithiumcarbonat, eller en 25 organisk base såsom DBU, pyridin, triethanolamin eller triethylamin.

Reaktionen til omdannelse af forbindelsen med formlen [lm] til forbindelsen med formlen [ln] udføres i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af en basisk forbindelse. Opløsningsmidlet og den basiske forbindelse, der anvendes ved reaktionen, eventuelt er et hvilket som 30 helst af dem, der er eksemplificeret i ovenstående reaktion til omdannelse af forbindelsen med formlen [il] til forbindelsen med formlen [ln] Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra stuetemperatur til ca. 200°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 150“C i ca. 1 til ca. 10 timer.

64 DK 17064α B1

Forbindelserne med formlerne [lk], [11], [lm] og [In], hvor R^a er (lavere)alkyl, kan omdannes til de tilsvarende forbindelser, hvor R^a er hydrogen, ved hydrolysering af de førstnævnte forbindelser under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved ovenstående 5 hydrolyse af forbindelsen med formlen med formlen [la].

Ved hydrolysen af forbindelsen med formlen [11], hvor R^a er (lave-re)alkyl, hydrolyseres R^a også i visse tilfælde til opnåelse af forbindelsen med formlen [11], hvor R6a er hydrogen, som let kan adskilles fra reaktionsblandingen.

10 Ved halo generingen af forbindelsen med formlen [lk], hvor R^a er hydrogen, halogeneres carboxygruppen i forbindelsen også i visse tilfælde, men denne forbindelse kan let adskilles fra reaktionsblandingen.

[Reaktionsskema XVII] 15 r32 r32 0*N COOH 0,N COOR33

Esterificering 2 (T

kJ kJ

[67] [68] R32 R32 _ - . Η,Ν 1 COOR33 HnN. X .COOR33

Reduktion ^ 2 Halogenering J2 X2^5^\X3 [69] [70] R32 R32

x4v^ycoor33_ C00H

XJ<^JX3 x3 [71] [2c] hvor X2, X3 og X^ har den ovenfor anførte betydning, og R32 og R33 hver er (lavere)alkyl.

DK 170640 B1 65

Es ter ificer ingen af forbindelsen med formlen [67] udføres i en (la-vere)alkohol såsom methanol, ethanol eller isopropanol i nærværelse af et halogeneringsmiddel såsom en syre, fx saltsyre eller svovlsyre, thionylchlorid, phosphoroxychlorid, phosphorpentachlorid eller phos-5 phortrichlorid. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. 0*C til 150eC, fortrinsvis fra ca. 50eC til ca. 100*C i ca. 1 til 10 timer.

Reduktionen af forbindelsen med formlen [68] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved ovenstående 10 reduktion af forbindelserne med formlerne [45] eller [48].

Halogeneringen af forbindelsen med formlen [69] udføres i et egnet < opløsningsmiddel i nærværelse af et halogeneringsmiddel. Halogener-ingsmidlet, der anvendes ved reaktionen, omfatter et halogen såsom brom eller chlor, iodchlorid, sulfurylchlorid, et N-halogensuccinimid 15 såsom N-bromsuccinimid eller N-chlorsuccinimid. Halogeneringsmidlet anvendes sædvanligvis i en mængde fra 1 til 10 mol, fortrinsvis fra 1 til 5 mol, pr. 1 mol af forbindelsen med formlen [69]. Opløsningsmidlet omfatter et halogeneret carbonhydrid såsom dichlormethan, di-chlorethan, chloroform eller carbontetrachlorid, en (lavere)alkansyre 20 såsom eddikesyre eller propionsyre, vand og lignende. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. 0“C til ca. opløsningsmidlets kogepunkt, fortrinsvis fra ca. 0eC til ca. 40eC i ca.

0,1 til ca. 10 timer.

Reaktionen til omdannelse af forbindelsen med formlen [70] til for-25 bindeisen med formlen [71] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved ovenstående reaktion til omdannelse af forbindelsen med formlen [461 eller formlen [56] til forbindelserne med formlerne [47] eller [53].

Hydrolysen af forbindelsen med formlen [71] kan udføres under de 30 samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved ovenstående hydrolyse af forbindelsen med formlen [la].

Forbindelserne med formlen [la] i reaktionsskema I og forbindelserne med formlerne [lb] og [lb'] i reaktionsskema II er nyttige, ikke kun DK 170640 B1 66 som et mellemprodukt til fremstilling af forbindelsen med formlen [1] ifølge den foreliggende opfindelse aed antimikrobiel virkning, men · også som et antimikrobielt middel, fordi de også har antimikrobiel virkning.

5 Forbindelsen med formlen [1] ifølge den foreliggende opfindelse kan let omdannes til et salt deraf ved behandling med en farmaceutisk acceptabel syre eller base. Syren omfatter uorganiske syrer såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre og brombrintesyre og organiske syrer såsom oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, 10 citronsyre, benzoesyre, mælkesyre, methansulfonsyre og propionsyre.

Basen omfatter natriumhydroxid, kaliumhydroxid, calciumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumhydrogencarbonat og lignende.

Den således vundne forbindelse kan let isoleres og oprenses med konventionelle metoder, som fx ekstraktion med opløsningsmidler, 15 fortyndingsmetoder, omkrystallisation, søjlechromatografi og præpera-tiv tyndtlagschromatografi.

Forbindelserne med formlen [1] ifølge den foreliggende opfindelse eller salte deraf udviser fortræffelig antimikrobiel virkning mod mycoplasma, Pseudomonas aeruginosa, anaerobe bakterier, celler der er 20 resistente over for forskellige antimikrobielle midler, klinisk isolerede bakterier, og gramnegative og grampositive bakterier såsom Enterococcus faecalis og Staphylococcus pyogenes og er derfor nyttig som et antimikrobielt middel til behandling af sygdomme, der er forårsaget af disse mikroorganismer.

25 Disse forbindelser udviser også lav toksicitet og færre bivirkninger og er karakteriseret ved god absorptionsevne og vedvarende aktivitet.

Desuden udskilles forbindelserne i høj grad via urinen og kan derfor anvendes ved behandlingen af urinvejsinfektionssygdomme, og fordi de let udskilles via galde, er de også anvendelige ved behandlingen af 30 tarminfektion.« «sygdomme.

Blandt forbindelserne med formlen [1] ifølge den foreliggende opfindelse, foretrækkes de forbindelser, hvor sA er usubstitueret cyclopropyl, X er chlor eller fluor, især fluor, er (lavere)alkyl DK 170640 B1 67 såsom fortrinsvis methyl eller ethyl, isar methyl, og er hydrogen, (lavere)alkyl eller halogen, isar hydrogen, idet (lavere)alkyl for* trinsvis er methyl eller ethyl, is«r methyl, og idet halogen fortrinsvis er chlor eller fluor, isar fluor.

5 Evnen hos forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse til at blive absorberet i legemet kan forøges ved at omdanne dem til det tilsvarende salt som fx laktat eller hydrochlorid.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse anvendes sadvanlig-vis i form af et sadvanligt farmaceutisk praparat. Det farmaceutiske ' 10 praparat kan fremstilles i blanding med sadvanlige farmaceutisk acceptable fortyndingsmidler eller barere, såsom fyldstoffer, bul-kingsmidler, bindemidler, befugtningsmidler, sprangmidler, overfladeaktive midler og glittemidler. Det farmaceutiske praparat omfatter forskellige praparater, der er egnet til behandling af sygdomme, fx 15 tabletter, piller, pulvere, opløsninger, suspensioner, emulsioner, granuler, kapsler, suppositorier, injektionspraparater såsom opløsninger og suspensioner og lignende. Ved fremstillingen af tabletter kan der anvendes en hvilken som helst almindelig barer, fx excipien-ser såsom laktose, hvidt sukker, natriumchlorid, glukose, urea, 20 stivelse, calciumcarbonat, kaolin, krystallinsk cellulose og silikat, bindemidler såsom vand, ethanol, propanol, simpel sirup, glucoseop-løsning, stivelsesopløsning, gelatineopløsning, carboxymethylcellulo-se, schellak, methylcellulose, kaliumphosphat og polyvinylpyrrolidon, sprangmidler såsom tør stivelse, natriumalginat, agarpulver, lami-25 naranpulver, natriumhydrogencarbonat, calciumcarbonat, polyoxyethy-lensorbitan-fedtsyreestere, natriumlaurylsulfat, stearinsyremonogly-cerid, stivelse og laktose, desintegrationsinhibitorer såsom hvidt sukker, stearin, kakaosmør og hydrogenerede olier, absorptionspromotorer såsom kvarternare ammoniumsalte og natriumlaurylsulfat, 30 befugtningsmidler såsom glycerin og stivelse, adsorberende stoffer såsom stivelse, laktose, kaolin, bentonit og kolloide silikater, glittemidler såsom renset talkum, stearater, borsyrepulver og polyet-hylenglycol og lignende. Tabletterne kan også vare overtrukket med almindelige overtraksmidler fx i form af en sukkerbelagt tablet, en 35 gelatineovertrukken tablet, en enterisk overtrukken tablet, en filmbelagt tablet, eller en tablet betrukket med 2 eller flere lag. Ved DK 170640 B1 68 fremstillingen af piller kan der anvendes almindelige barere, herunder excipienser såsom glukose, laktose, stivelse, kakaosmør, hydro- , generede vegetabilske olier, kaolin og talkum, bindemidler såsom gummi arabicumpulver, traganthpulver, gelatine og ethanol, sprængmid-5 ler såsom laminaran og agar og lignende. Ved fremstillingen af suppositorier kan der anvendes konventionelle barere, som fx polyethyleng-lycol, kakaosmør, højere alkoholer, højere alkoholestere, gelatine og semi-syntetiske glycerider. Ved fremstillingen af injektionspræpara-ter steriliseres opløsningerne, emulsionerne eller suspensionerne af 10 forbindelserne og gøres fortrinsvis isotoniske med kropsvasken. Disse opløsninger, emulsioner og suspensioner fremstilles ved at blande den aktive forbindelse med et almindelig fortyndingsmiddel, såsom vand, vandig malkesyreopløsning, ethylalkohol, propylenglycol, ethoxyleret isostearylalkohol, polyoxyleret isostearylalkohol eller polyoxyethy-15 lensorbitan-fedtsyreestere. I præparaterne kan der også indføjes natriumchlorid, glukose eller glycerin i en mængde, der er tilstrækkelig til at gøre dem isotoniske med kropsvæsken. I præparaterne kan der også indføjes almindelige solubiliseringssmidler, puffermidler, bedøvelsesmidler, og derudover farvegivende midler, konserveringsmid-20 ler, parfumer, smagsgivende midler, sødemidler samt andre medikamenter. Præparater i form af en pasta, creme eller gel kan fremstilles ved anvendelse af hvid vaseline, petroleum, glycerin, cellulosederivater, polyethylenglycol, silicone, bentonit, eller lignende som fortyndingsmiddel. Hvis den aktive forbindelse fælder ud i injek-25 tionspræparatet, kan en syre som fx methansulfonsyre, propionsyre, saltsyre, ravsyre eller mælkesyre tilsættes injektionspræparatet efter behov til at bevare injektionspræparatet i en stabil opløsning.

Det farmaceutiske præparat ifølge den foreliggende opfindelse kan også vare i form af en infuserbar eller injicerbar opløsning inde-30 holdende ovenstående forbindelse med formlen [1] eller et salt deraf såsom laktat og en syre, der ikke producerer et bundfald. Syrer, der ikke producerer bundfald, omfatter fx mælkesyre, methansulfonsyre, propionsyre, saltsyre, ravsyre og lignende, fortrinsvis mælkesyre.

Hvis der anvendes mælkesyre, anvendes syren sædvanligvis i en mængde 35 på fra ca. 0,1 til ca. 10 vægtprocent, fortrinsvis fra ca. 0,5 til ca. 2 vægtprocent, baseret på vægten af ovenstående infuserbare eller injicerbare opløsning. Hvis der anvendes en syre, der ikke er mælke-

DK 170640 BT

69 syre, anvendes syren sædvanligvis i en mængde på fra ca. 0,05 til ca.

4 vægtprocent, fortrinsvis fra ca. 0,3 til ca. 2 vægtprocent, baseret på vægten af ovenstående opløsning. Til ovenstående infuserbare eller injicerbare opløsning kan der eventuelt sættes almindelige tilsæt-5 ningsstoffer, som fx omfatter et fortykkelsesmiddel, en absorptions- promoter eller -inhibitor, en krystallisationsinhibitor, et kompleksdannende middel, en antioxidant, et isotonicitetsgivende middel, eller et hydratiseringsmiddel og lignende. Opløsningens pH kan indstilles ved tilsætning af en alkali såsom natriumhydroxid og ind-10 stilles sædvanligvis indenfor området fra 2,5 til 7. Den således fremstillede infuserbare eller injicerbare opløsning har et udmærket stabilitet, og kan lagres og opbevares i lang tid, hvor den bevarer opløsningstilstanden.

De aktive forbindelser med formlen [1] eller salte deraf kan inde-15 holdes i en hvilken som helst mængde i præparaterne, og er sædvanligvis indeholdt i en mængde fra 1 til 70 vægtprocent baseret på præparaternes samlede vægt.

De farmaceutiske præparater ifølge den foreliggende opfindelse kan administreres på en hvilken som helst måde. En egnet administrations-20 måde kan vælges i overensstemmelse med fremstillingsformen, patientens alder og køn, sygdommens alvorlighed og lignende. Fx administreres tabletter, piller, opløsninger, suspensioner, emulsioner, granuler og kapsler oralt. Ved injektion administreres intravenøst i en enkelt form eller sammen med en hjælpevæske såsom glukose- eller 25 aminosyreopløsning. Injektionspræparaterne kan også administreres intramuskulært, intrakutant, subkutant eller intraperitonealt. Suppositorier administreres ad intrarektal vej.

Dosen af de farmaceutiske præparater ifølge den foreliggende opfindelse kan variete ifølge administrationsmåden, patientens alder og 30 køn, sygdommens alvorlighed og lignende, sædvanligvis i området ca.

0,2 til ca. 100 mg af den aktive forbindelse med formlen [1] eller et salt deraf pr. 1 kg legemsvægt pr. dag. Præparatet administreres sædvanligvis ved opdeling 2 til 4 gange pr. dag.

DK 170640 B1 70

Den foreliggende opfindelse illustreres af følgende referenceeksemp-ler, eksempler, eksperimenter og fremstillinger.

Referenceeksempel 1 71 DK 170640 Bl

Til 2,6-dichlortoluen (200 g) sattes dråbevis rygende salpetersyre (d - 1,52, 206 ml) ved 25* til 30*C. Efter omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur haldes blandingen i isvand, ekstraheres med diethyl-5 ether, og ekstrakten vaskes med en vandig natriumhydrogencarbonat-opløsning og tørres derefter. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk til opnåelse af 2,6-dichlor-3-nitrotoluen som gule krystaller (253,2 g).

lH-MSR (CDC13) 6 ppm: 2,57 (3H, s), 7,42 (IH, d, J«7 Hz), 7,58 10 (IH, d, J-7 Hz)

Referenceeksempel 2

En blanding af 2,6-dichlor-3-ni tro to luen (253,2 g), vandfrit dime-thylsulfoxid (1,2 1), Kurocat F (KF) (357 g) og 18-crown-6 (2,5 g) omrøres ved 160SC i 6 timer. Efter afkøling haldes blandingen i 15 isvand, ekstraheres med diethylether, og ekstrakten vaskes med vand og tørres. Opløsningsmidlet sidestilleres under reduceret tryk, og remanensen destilleres under reduceret tryk til opnåelse af 2,6-difluor-3-nitrotoluen (96,1 g), kogepunkt: 110-112eC/18 mmHg.

^H-NMR (CDCI3) δ ppm: 2,30 (3H, t, J-2 Hz), 7,01 (IH, ddd, J-1,8 20 Hz, 7,7 Hz, 9,5 Hz), 7,97 (IH, dt, J-5,8 Hz, 8,7 Hz).

Referenceeksempel 3

Til eddikesyre (1,2 1) sættes 5% Pd-C (24 g) og 2,6-difluor-3-nitro-toluen (238,7 g) og blandingen undérkastes katalytisk reduktion ved 25 stuetemperatur under et tryk på 4,5 atmosfære. Det 5% Pd-C frafil- treres, og eddikesyren afdestilleres under reduceret tryk. Remanensen haldes i isvand, neutraliseres og ekstraheres med dichlor-methan, og ekstrakten vaskes med vand og tørrés. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og remanensen destilleres under reduceret tryk 30 til opnåelse af 2,4-difluor-3-methylanilin (138 g), farveløs olie, kogepunkt: 75"C/11 mmHg.

DK 170640 Bl 72 ^-NMR (CDCI3) 5 ppm: 2,17 (3H, t, J-2 Hz), 3,3-3,7(2H, br s), 6,4-6,7 (2H, m).

Referenceeksempel 4

Til 2,4-difluor-3-methylanilin (20 g) sattes 42Z tetrafluorborsyre 5 (56 ml) og vand (28 ml) under isafkeling, og dertil sattes dråbevis en opløsning af natriumnitrit (10 g) i vand (20 ml) ved under 10°C. Efter den dråbevise tilsatning omrøres blandingen ved 0eC i 15 minutter, og de dannede krystaller filtreres fra og vaskes med en blanding af ethanoldiethylether (1:2), derefter med diethylether, efterfulgt 10 af tørring under reduceret tryk til opnåelse af 2,4-difluor-3-methyl-benzendiazoniumtetrafluorborat (28,95 g), smp. 114-115*0.

Referenceeksempel 5 2,4-Difluor-3-methylbenzendiazoniumtetrafluorborat (28,95 g) opvarmes ved 180*0, hvorved sønderdelingen starter. Den indre temperatur haves 15 til 200*0. Produktet tages ud af reaktionssystemet. Efter at reaktionen er tilendebragt, fås destillater (7,05 g), som destilleres under normalt tryk til opnåelse af 2,3,6-trifluortoluen (7,02 g) som en farveløs olie, kogepunkt: 92°C.

%-NMR (CDCI3) 5ppm: 2,22 (3H, t, J-1,8 Hz), 6,7-7,1 (2H, m).

20 Referenceeksempel 6

Til 2,3,6-trifluortoluen (55 g) sattes koncentreret svovlsyre (366 ml), og blandingen afkøles til 0*C. Dertil sattes dråbevis en opløsning af kaliumnitrat (44 g) i koncentreret svovlsyre (120 ml) tinder 10“C, og derefter omrøres blandingen i 15 minutter. Blandingen 25 haldes i isvand, ekstraheres med diethylether, og ekstrakten vaskes med vand og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres til opnåelse af 2,3,6-trifluor-5-nitrotoluen (68,25 g) som en gul olie.

lH-NMR (CDCI3) δ ppm: 2,36 (3H, t, J-2 Hz), 7,83 (IH, q-lignende, J-8,2 Hz).

Referenceeksempel 7 DK 170640 B1 73

Til eddikesyre (350 ml) sattes 5% ?d-C (3,5 g) og 2,3,6-trifluor-5-nitrotoluen (35 g), og blandingen underkastes katalytisk reduktion ved stuetemperatur under atmosfæretryk. 5Z Pd-C frafiltreres, og 5 eddikesyren afdestilleres under reduceret tryk. Remanensen hældes i isvand, neutraliseres, ekstraheres med dichlormethan, og ekstrakten vaskes med vand og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og den vundne remanens destilleres under reduceret tryk til opnåelse af 2,4,5-trifluor-3-methylanilin (22,86 g) som 10 gule krystaller, kogepunkt: 85"C/20 mmHg.

iH-NMR (CDC13) s PPm: 2,19 (3H, t, J-2 Hz), 3,3-3,7 (2H, br s), 6,42 (IH, dt, J-8 Hz, 11 Hz).

Referenceeksempel 8

Til vandfrit dichlormethan (170 ml) sættes 2,4,5-trifluor-3-methyla-15 nilin (16,89 g) og dimethylsulfid (11 ml). Dertil sættes N-chlorsuc-cinimid (17,2 g) lidt efter lidt ved under 5eC. Efter omrøring i 30 minutter tilsættes triethylamin (21 ml) dråbevis, og blandingen tilbagesvales natten over. Efter at blandingen er afkølet og gjort basisk med 5% vandig natriumhydroxidopløsning, ekstraheres den resul-20 terende blanding med dichlormethan, og ekstrakten vaskes med vand og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk og remanensen oprenses ved silicagelsøjlechromatografi (dichlormethan:n-hexan - 1:1) til opnåelse af 2,4,5-trifluor-3-methyl-6-methylthiome-thylanilin (8,3 g).

25 ^H-NMR (CDCI3) 5 PPm: 2,02 (3H, s), 2,20 (3H, t, J-2 Hz), 3,79 (2H, d, J-1,9 Hz), 3,9-4,1 (2H, br s).

Referenceeksempel 9

Til 2,4,5-trifluor-3-methyl-6-methylthiomethylanilin (10,67 g) sættes ethanol (300 ml) og Raney-nikkel (100 g, vådt), og blandingen omrøres 30 ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter frafiltrering af Raney-niklet koncentreres filtratet, fortyndes med vand og ekstraheres med di- DK 170640 B1 74 chlormethan, og ekstrakten vaskes med vand og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og remanensen oprenses ved silicagel søjle-chromatografi (dichlormethan:n-hexan - 1:1) til opnåelse af 2,4,5-trifluor-3,6-dimethylanilin (5,89 g), som gule 5 krystaller.

^H-NMR (CDC13) δ ppm: 2,10 (3H, d, J-1,7 Hz), 2,18 (3H, s-lignen- de), 3,4-3,7 (2H, br s).

Referenceeksempel 10

En opløsning af t-butylnitrit (4,56 g) i vandfrit dimethylformamid 10 (26,5 ml) omrøres under opvarmning ved 50-52eC, og dertil sættes dråbevis en opløsning af 2,4,5-trifluor-3,6-dimethylanilin (4,24 g) i vandfrit dimethylformamid (40 ml) ved 50-52*0 i løbet af 30 minutter. Blandingen omrøres yderligere ved samme temperatur i 30 minutter.

Efter afkøling hældes blandingen i isvand, ekstraheres med diethyl-15 ether, og ekstrakten vaskes med vand og derefter med fortyndet saltsyre og tørres. Diethyletheren afdestilleres under atmosfæretryk, og remanensen koncentreres og destilleres under atmosfæretryk til opnåelse af 2,3,5-trifluor-4-methyltoluen (1,9 g) som en gul olie, kogepunkt: 120-125*C.

20 ^H-NMR (CDCI3) δ ppm: 2,17 (3H, s-lignende), 2,25 (3H, d, J-1,7

Hz), 6,62 (IH, ddd, J-2 Hz, 6,3 Hz, 8,3 Hz).

Referenceeksempel 11

Til 2,3,5-trifluor-4-methyltoluen (1,9 g) sættes koncentreret svovlsyre (19 ml), og blandingen afkøles til 0eC, hvortil en opløsning af 25 kaliumnitrat (1,71 g) i koncentreret svovlsyre (4,6 ml) sættes dråbevis under 10*C, og blandingen omrøres i 15 minutter. Blandingen hældes i isvand, ekstraheres med diethylether, og ekstrakten vaskes med vand og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og remanensen oprenses ved silicagelsøjlechromatografi (di-30 chlormethan:n-hexan - 1:6) til opnåelse af 2,3,6-trifluor-4-methyl-5-nitrotoluen (1,9 g).

DK 170640 B1 75 ^H-NMR (CDCI3) 6 PPm: 2,29 (3H, t, J-1,5 Hz), 2,32 (3H, d, J-2,4

Hz).

Referenceeksempel 12

Til 2,3,6-trifluor-4-methyl-5-nitrotoluen (1,9 g) sattes 2-methoxy-5 ethanol (9,9 ml), vand (1,1 ml), N-methylpiperazin (4,1 ml) og tri-ethylamin (5,2 ml), og blandingen tilbagesvales i 25 timer. Efter at reaktionen er tilendebragt, tilsattes vand, og den resulterende blanding ekstraheres med diethylether, og ekstrakten vaskes med vand og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres tinder reduceret tryk, og 10 remanensen oprenses ved silicagelsøjlechromatografi (dichlormethan:-methanol - 40:1) til opnåelse af 2-(4-methyl-l-piperazinyl)-3,6-difluor-4-methyl-5-nitrotoluen (1,73 g).

^H-NMR (CDCI3) 5 ppm: 2,25 (6H, d, J-2,6 Hz), 2,36 (3H, s), 2,4- 2,6 (4H, br), 3,0-3,3 (4H, br).

15 Referenceeksempel 13

Til 2-(4-methyl-l-piperazinyl)-3,6-difluor-4-methyl-5-nitrotoluen (1,73 g) sattes vandfrit dimethylsulfoxid (18 ml), kaliumfluorid (0,53 g) og cyclopropylamin (2,2 ml), og blandingen omrøres ved 100”C i 23 timer. Efter afkøling haldes blandingen i isvand, ekstraheres 20 med dichlormethan, og ekstrakten tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og remanensen oprenses ved silicagelsøjlechromatografi (dichlormethan.'methanol - 40:1) til opnåelse af S-iå-me thyl-l-piperazinyl)-4-fluor-2,5-dime thyl-6-ni tro-N-cyclopropylani-lin (1,65 g).

25 Referenceeksempel 14

Til 2,4-difluor-3-methylanilin (5,0 g) sattes vandfrit dichlormethan (100 ml) og dimethylsulfid (3,5 ml). Dertil sattes N-chlorsuccinimid (5,6 g) under 0eC, og blandingen omrøres i 15 minutter. Dertil sattes triethylamin (4,8 ml), og blandingen tilbagesvales i 4 timer. Efter 30 afkøling haldes blandingen i isvand, gøres basisk med 5% vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med dichlormethan, og eks- DK 170640 B1 76 trakten tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og remanensen oprenses ved silicagelsøjlechromatografi (dichlorme-than:n-hexan - 1:1) til opnåelse af 2,4-difluor-3-methyl-6-methyltio-methylanilin (4,9 g).

5 ^H-NMR (CDC13) S ppm: 1,99 (3H, s), 2,17 (3H, t, J-1,8 Hz), 3,64 (2H, s), 3,93 (2H, br s), 6,56 (IH, dd, J-1,8 Hz, 9,4 Hz).

Referenceeksempel 15

Til en opløsning af Raney-nikkel (50 g) i ethanol (100 ml) sattes en 10 opløsning af .2,4-difluor-3-methyl-6-methylthiomethylanilin (4,79 g) i ethanol (30 ml) ved stuetemperatur under omrøring, efterfulgt af omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter. Raney-niklet frafiltreres, filtratet fortyndes med vand og ekstraheres med dichlormethan, og ekstrakten vaskes med vand og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres 15 under reduceret tryk til opnåelse af 2,4-difluor-3,6-dimethylanilin (3,14 g).

1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 2,14 (6H, s-lignende), 3,3-3,6 (2H, br), 6,56 (IH, dd, J-1,5 Hz, 9,7 Hz).

Referenceeksempel 16 20 Til 2,4-difluor-3,6-dimethylanilin (3,1 g) sattes 42% tetrafluorbor-syre (9 ml) og vand (4,5 ml) under omrøring og under isafkøling, efterfulgt af dråbevis tilsatning af en opløsning af natriumnitrit (1,6 g) i vand (3,2 ml) ved under 10*C. Efter omrøring af blandingen ved 0eC i 15 minutter filtreres de resulterende krystaller, vaskes 25 med en blanding af ethanoldiethylether (1:2) og derefter med diethyl-ether, efterfulgt af tørring under reduceret tryk til opnåelse af 2.4- difluor-3,6-dimethylbenzendiazoniumtetrafluorborat (1,78 g).

Referenceeksempel 17 2.4- Difluor-3,6-dimethylbenzendiazoniumtetrafluorborat (1,78 g) 30 opvarmes ved 180*0, hvorved sønderdeling deraf starter. Den indre 77 DK 170640 Bl temperatur haves til 200aC. Produktet tages ud af reaktionssystemet til opnåelse af 2,3,6-trifluor-4-methyltoluen (0,3 g) som en gul olie, kogepunkt 120-125“C.

*H-NMR (CDC13) S ppm: 2,17 (3H, s-lignende), 2,25 (3H, d, J-1,7 5 Hz), 6,62 (IH, ddfl, J-2 Hz, 6,3 Hz, 8,3 Hz).

Referenceeksempel 18

Til 2,4,5-trifluoranilin (35,0 g) sattes vandfrit dichlormethan (530 ml) og dimethylsulfid (24,6 ml), og blandingen afkøles til 0eC.

Dertil sattes N-chlorsuccinimid (38,2 g) lidt efter lidt ved under 10 5®C. Efter omrøring af blandingen ved samme temperatur i 15 minutter, tilsattes triethylamin (47,7 ml) lidt efter lidt. Efter tilbagesvaling i 12 timer gøres den resulterende blanding basisk med 52 vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med dichlormethan, og ekstrakten tørres over natriumsulfat og koncentreres. Remanensen op-15 renses med søjlechromatografi (silicagel, dichlormethan:n-hexan -1:4) til opnåelse af 2-methylthiomethyl-3,4,6-trifluoranilin (22,3 g).

J-H-NMR (CDCI3) S ppm: 2,03 (3H, s), 3,76 (2H, d, J-1,5 Hz), 4,03 (2H, br s), 6,48 (iH, dt, J-7,2 Hz, 10,1 20 Hz).

Referenceeksempel 19

Til 2-methylthiomethyl-3,4,6-trifluoranilin (22,2 g) sattes ethanol (400 ml) og Raney-nikkel (200 g), og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter.

25 Efter frafiltrering af katalysatoren tilsattes filtratet vand og ekstraheres med dichlormethan. Ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og koncentreres til opnåelse af 2-methyl-3,4,6-trifluoranilin (12,3 g).

^•H-NMR (CDC13) 6 ppm: 2,13 (3H, d, J-2,1 Hz), 3,56 (2H, br s), 30 6,75 (IH, dt, J-7,2 Hz, 10,2 Hz).

Λ:'ί

Referenceeksempel 20 DK 170640 B1 78

Til 2-methyl-3.,4,6-trifluoranilin (10,6 g) sættes en blanding af koncentreret svovlsyre (13,8 ml) og vand (46 ml), og blandingen afkøles. Dertil sættes dråbevis en vandig opløsning (20 ml) af natri-5 umnitrit (5,5 g) ved 0-5aC. Opløsningen sættes lidt efter lidt til en blanding af kobber(II)sulfat*5-hydrat (41 g), kaliumcyanid (43 g), ammoniumhydroxid (60 ml) og vand (260 ml) ved 10-30‘C. Blandingen ekstraheres med dichlormethan, og ekstrakten tørres over natriumsulfat og koncentreres, og remanensen oprenses med søjlechromatografi 10 (silicagel, dichlormethan:n-hexan - 1:4) til opnåelse af 2-methyl- 3,4,6-trifluorbenzonitril (4,3 g).

^H-NMR (CDC13) S ppm: 2,52 (3H, d, J-2,5 Hz), 6,94 (IH, dt, J-6,2

Hz, 8,9 Hz).

Referenceeksempel 21 15 Til 2-methyl-3,4,6-trifluorbenzonitril (4,3 g) sættes 502 svovlsyre (40 ml), og blandingen opvarmes ved 150-160eC i 6 timer. Efter afkøling hældes blandingen i isvand og ekstraheres med diethylether. Etherfasen tilsættes med vand og gøres basisk med 52 vandig natriumhydroxidopløsning, medens vandfasen gøres sur med koncentreret salt-20 syre. Den resulterende blanding underkastes ekstraktion med diethylether, og ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og koncentreres til opnåelse af 2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoesyre (3,3 g).

^H-NMR (CDCI3) δ ppm: 2,47 (3H, d, J-2,6 Hz), 6,88 (IH, dt, J-6,3

Hz, 9,5 Hz).

25 Referenceeksempel 22

Til 2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoesyre (3,2 g) sættes thionylchlorid (7 ml), og blandingen tilbagesvales i 1 time. Efter koncentration fås 2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoylchlorid (3,3 g).

DK 170640 Bl 79

Hver for sig sættes to dråber carbontetrachlorid til en opløsning af metallisk magnesium (0,4 g) i absolut ethanol (0,9 ml). Når reaktionen starter, tilsættes dråbevis en blanding af diethylmalonat (2,6 ml), absolut ethanol (1,6 ml) og vandfrit toluen (6 ml) under 5 60°C, Efter omrøring ved 60BC i 1 time afkøles reaktionsblandingen til 0°C, og der tilsættes dråbevis en opløsning af det ovenfor fremstillede 2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoylchlorid i toluen (5 ml). Efter omrøring i 30 minutter tilsættes en blanding af koncentreret svovlsyre (0,4 ml) og vand (6 ml), og blandingen ekstraheres med diethyl-10 ether, og ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og koncentreres til opnåelse af diethyl-2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoylmalonat (5,2 g).

Referenceeksempel 23

Til diethyl-2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoylmalonat (5,1 g) sættes vand (20 ml) og p-toluensulfonsyre (30 mg), og blandingen tilbage-15 svales i 2,5 timer. Efter afkøling ekstraheres den resulterende blanding med diethylether, og ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og koncentreres til opnåelse af ethyl-2-methyl-3,4,6-trifluorben-zoylacetat (3,3 g).

Referenceeksempel 24 20 Til ethyl-2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoylacetat (3,2 g) sættes eddike-syreanhydrid (3,0 g) og triethoxymethan (2,7 g), og blandingen tilbagesvales i 1 time. Efter koncentration fås ethyl-2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (3,5 g).

Referenceeksempel 25 25 Ethyl-2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (3,5 g) opløses i ethanol (25 ml), og der tilsættes dråbevis cyclopropylamin (0,84 ml) under isafkøling. Efter omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter koncentreres blandingen, og remanensen oprenses med søjle-chromatografi (silicagel, dichlormethan:n-hexan - 1:1) til opnåelse 30 af ethyl-2-(2-methyl -3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylat (2,7 g).

Referenceeksempel 26 DK 170640 B1 so

Ethyl -2-( 2 -methyl - 3,4,6 - trifluorbenzoyl )-3- cyclopropy laminoacrylat (2,6 g) opløses i vandfrit dioxan (26 ml), og der tilsattes lidt efter lidt 60% natriumhydrid (0,38 g) under isafkøling. Efter om-5 røring ved stuetemperatur i 30 minutter, haldes reaktionsblandingen i isvand og ekstraheres med dichlormethan. Ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og koncentreres. Remanensen tilsattes diethylether, og krystallerne filtreres fra og omkrystalliseres af ethanol til opnåelse af ethyl-l-cyclopropyl-6,7-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-10 oxoquinolin-3-carboxylat (2,0 g), smp. 185-187*0.

Referenceeksempel 27

Til ethyl-l-cyclopropyl-6,7-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquino-lin-3-carboxylat (1,9 g) sattes 90X eddikesyre (20 ml) og koncentreret saltsyre (5 ml), og blandingen tilbagesvales i 2 timer. Efter 15 afkøling isoleres de udfaldede krystaller og vaskes med vand, ethanol og diethylether i den angivne rakkefølge til opnåelse af 1-cyclopro-pyl -6,7 -difluor- 5 -methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin- 3-carboxylsyre (1,6 g) som farveløse nåleformede krystaller, smp. 294-298*0.

^H-NMR (CF3COOD) S ppm: 1,43-1,55 (2H, m), 1,65-1,81 (2H, m), 3,06 20 (3H, d, J-2,8 Hz), 4,08-4,20 (IH, m), 8,40 (IH, dd, J-6,8 Hz, 10,3 Hz), 9,46 (IH,s).

Referenceeksempel 28

Under anvendelse af 2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoesyre (5,60 g) og thionylchlorid (9,8 ml), gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 25 22 til opnåelse af 2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoylchlorid (5,20 g) som en farveløs olie, kogepunkt 82*0/23 mmHg.

NMR (CDCI3) 8 ppm: 2,35 (3H, m)

Referenceeksempel 29 DK 170640 B1 81

Under anvendelse af 2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoylchlorid (5,00 g) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 22 til opnåelse af diethyl-2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoylmalonat (8 g) som en gul olie.

5 Referenceeksempel 30

Under anvendelse af diethyl -2,3,4,5- tetraf luor - 6-methylbenzoylmalonat (8 g) og p-toluensulfonsyre (80 mg) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 23 til opnåelse af ethyl-2,3,4,5-tetrafluor-6-methyl-benzoylacetat (4,5 g) som en gul olie.

10 Referenceeksempel 31

Under anvendelse af ethyl-2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoylacetat (4,20 g) og ethylorthoformiat (4 ml) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 24 til opnåelse af ethyl-2-(2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (5 g).

15 Referenceeksempel 32

Under anvendelse af ethyl-2-(2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (5 g) og cyclopropylamin (1,0 g) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 25 til opnåelse af ethyl-2-(2,3,4,5-tetra-fluor-6-methylbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylat (4,74 g) som hvide 20 plader (omkrystalliseret af petroleumsether/n-hexan), smp. 78-79"C.

Referenceeksempel 33

Under anvendelse af ethyl-2-(2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylat (4,50 g) og 60% natriumhydrid (580 mg) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 26 til opnåelse af ethyl-25 l-cyclopropyl-6,7,8 - tr if luor- 5 -methyl-1,4- dihydro -4 - oxoquinolin- 3 - carboxylat (4,19 g) som hvide nåleformede krystaller (omkrystalliseret af dichlormethan/n-hexan), smp. 180-183°C.

Referenceeksempel 34 DK 170640 B1 82

Under anvendelse af ethyl-l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-5-methyl-l,4-dihy dr o - 4 - oxo quino 1 in- 3 - c arb oxy i at (4,10 g) og koncentreret salt« syre/90Z eddikesyre (1:4) (81,25 ml) gentages fremgangsmåden i re-5 ferenceeksempel 27 til opnåelse af l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-5-methyl -1,4-dihydr o - 4 - oxoquinol in- 3 - carboxylsyre (3,47 g) som hvide nåleformede krystaller, smp. 218-220"C.

Referenceeksempel 35

Til 2,4,5-trifluor-3-methylanilfn (1 g) sattes eddikesyreanhydrid 10 (3 ml) ved stuetemperatur under omrøring, og blandingen omrøres i 15 minutter. Reaktionsblandingen haldes i isvand og ekstraheres med dichlormethan, og ekstrakten vaskes med vand og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres til opnåelse af 2,4,5-trifluor-3-methyl-N-ace-tylanilin (1,14 g) som hvide krystaller.

15 J-H-NMR (CDC13) δ ppm: 2,21 (3H, s), 2,24 (3H, t, J-2,1 Hz), 7,2- 7.5 (IH, br s), 8,10 (IH, dt, J-7,9 Hz, 12 Hz).

Referenceeksempel 36

Til 2,4,5-trifluor-3-methyl-N-acetylanilin (1,94 g) sattes koncen-20 treret svovlsyre (19 ml), og blandingen afkøles til 0*C. Dertil sattes kaliumnitrat (2 g) ved under 20*C, og blandingen omrøres i 15 . minutter. Reaktionsblandingen haldes i isvand og ekstraheres med dichlormethan, og ekstrakten tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk til opnåelse af 2,4,5-trifluor-3-methyl-6-nitro-25 N-acetylanilin (2,08 g) som hvide krystaller.

^-NMR (CDCI3) S ppm: 2,21 (3H, s), 2,34 (3H, t, J-2,2 Hz), 7,3- 7.5 (IH, br s).

Referenceeksempel 37 DK 170640 B1 83

Til 2,4,5-trifluor-3-methyl-6-nitro-N-acetylanilin (2,08 g) sattes ethanol (30 ml) og 10X saltsyre (30 ml), og blandingen tilbagesvales i 3 tiner. Efter afkøling haldes reaktionsblandingen i isvand, neutraliseres med kaliumcarbonat og ekstraheres med dichlormethan, og 5 ekstrakten tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk til opnåelse af 2,4,5-trifluor-3-methyl-6-nitroanilin (2,05 g) som brune krystaller.

iH-NMR (CDC13) S ppm: 2,29 (3H, s), 2,29 (3H, t, J-2,i Hz), 5,5- 5,9 (2H, br s).

10 Referenceeksempel 38

Til en opløsning af t-butylnitrit (1,87 g) i vandfrit dimethylform-amid (10,9 ml) sættes dråbevis en opløsning af 2,4,5-trifluor-3-methyl-6-nitroanilin (2,05 g) i vandfrit dimethylformamid (16,4 ml) under omrøring ved 50-52"C, og blandingen omrøres ved samme tempera-15 tur i 30 minutter. Efter afkøling haldes reaktionsblandingen i isvand og ekstraheres med diethylether, og ekstrakten vaskes med vand og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og den vundne remanens oprenses ved silicagelsøjlechromatografi (eluent; dichlormethan:n-hexan - 1:4) til opnåelse af 2,3,6-trifluor-4-nitro-20 toluen (0,7 g).

^H-NMR (CDCI3) δ ppm: 2,35 (3H, t, J-2,1 Hz), 7,62 (IH, ddd, J-2,6

Hz, 5,7 Hz, 8,3 Hz).

Referenceeksempel 39

Til eddikesyre (10 ml) sættes 5X Pd-C (0,1 g) og 2,3,6-trifluor-4-25 ni trotoluen (0,7 g), og blandingen underkastes katalytisk reduktion ved stuetemperatur under atmosfæretryk. Pd-C filtreres, og eddikesyren afdestilleres under reduceret tryk. Remanensen hældes i isvand, neutraliseres og ekstraheres med dichlormethan, og ekstrakten vaskes med vand og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret 30 tryk til opnåelse af 2,3,5-trifluor-4-methylanilin (0,48 g).

DK 170640 B1 84 ^-NMR (CDCI3) S ppm: 2,08 (3H, t, J-1,8 Hz), 3,6-4,0 (2H, br s), 6,26 (IH, ddd, J-2,2 Hz, 6,8 Hz, 9,0 Hz).

Referenceeksempel 40

Til koncentreret svovlsyre (3 ml) sattes natriumnitrit (0,3 g).

S Blandingen omrores ved 70*C i 10 minutter og a£køles derefter til under 40*C, og der tilsattes dråbevis en opløsning af 2,3,5-trifluor- 4-methylanilin (0,48 g) i eddikesyre (5 ml) under 40*C. Efter omrøring i 30 minutter sattes reaktionsblandingen dråbevis til en opløsning af kobber(IJchlorid (1,04 g) i koncentreret saltsyre 10 (10,4 ml), og blandingen omrøres ved 80*C i 30 minutter og afkøles derefter. Den resulterende blanding haldes i isvand og ekstraheres med dichlormethan, og ekstrakten vaskes med vand og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk og oprenses ved sili-cagelsøjlechromatografi (eluent; dichlormethan:n-hexan *-1:4) til 15 opnåelse af 2,3,6-trifluor-4-chlortoluen (0,22 g).

^H-NMR (CDCI3) S ppm: 2,20 (3H, t, J-2 Hz), 6,90 (IH, ddd, J-2,5

Hz, 5,8 Hz, 8,3 Hz).

Referenceeksempel 41

Til 2,3,6-trifluor-4-chlortoluen (0,22 g) sattes koncentreret svovl-20 syre (3 ml), og blandingen afkøles til 0*C. Der tilsattes kaliumnitrat (0,18 g), og blandingen omrøres i 15 minutter under isafkøling. Reaktionsblandingen haldes i isvand og ekstraheres med dichlormethan, og ekstrakten vaskes med en måttet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat, derefter med vand og tørres. Opløsningsmid-25 let afdestilleres under reduceret tryk til opnåelse af 2,3,6-tri-fluor-4-chlor-5-nitrotoluen (0,17 g).

^-NMR (CDCI3) δ ppm: 2,33 (3H, t, J-2,2 Hz).

Referenceeksempel 42

Til 2,3,6-trifluor-4-chlor-5-nitrotoluen (0,17 g) sattes ethanol 30 (3,3 ml), vand (0,5 ml), N-methylpiperazin (0,45 ml) og triethylamin DK 170640 B1 85 ¢0,56 ml), og blandingen tilbagesvales i 24 timer. Efter at reaktionen er tilendebragt, sattes vand til reaktionsblandingen, og blandingen ekstraheres med diethylether, og ekstrakten vaskes med vand og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og 5 remanensen oprenses ved silicagelsøjlechromatografl (eluent; di- chlormethan:methanol - 20:1) til opnåelse af 2-(4-methyl-l-piperazi-nyl)-3,6-difluor-4-chlor-5-aitrotoluen (0,13 g).

Til den således vundne 2-(4-methyl-l-piperazinyl)-3,6-difluor-4-chlor-5-nitrotoluen (0,13 g) sattes vandfrit diaethylformamid (2 ml), 10 kaliumfluorid (37 mg) og cyclopropylamin (0,15 ml), og blandingen omrøres ved 100*C i 3 timer. Efter afkøling haldes reaktionsblandingen i isvand og ekstraheres med dichlormethan, og ekstrakten tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk og oprenses ved silicagelsøjlechromatografl (eluent; dichlormethan:methanol - 10:1) 15 til opnåelse af 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-fluor-5-chlor-2-methyl- 6-nitro-N-cyclopropylanilin (0,14 g).

^H-NMR (CDC13) S ppm: 0,4-0,5 (2H, m), 0,6-0,8 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,4-2,7 (4H, br s), 3,1- 3,3 (4H, br s), 4,1-4,2 (IH, br s).

20 Referenceeksempel 43

Under anvendelse af 3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoesyre (185 mg) og thionylchlorid (600 μΐ) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 22 til opnåelse af 3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methyl-benzoylchlorid (183 mg).

25 Referenceeksempel 44

Under anvendelse af 3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoylchlorid (183 mg) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 22 til opnåelse af diethyl-3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoylmalonat (320 mg) som en brun olie.

30 %-NMR (CDCI3) S ppm: 1,02, 1,29 og. 1,38 (ialt 6H, hver t, J-7

Hz), 2,27 (3H, d, J-1,5 Hz), 4,02, 4,21 og DK 170640 B1 86 4,39 (ialt 4H, hver q, J-7 Hz), 3,36 og 13,7 (ialt IH, hver s).

Referenceeksempel 45

Under anvendelse af diethyl-3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenz0ylma-5 lonat (320 mg) og p-toluensulfonsyre (3 mg) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 23 til opnåelse af ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoylacetat (300 mg) som en brun olie.

^H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,25 og 1,35 (ialt 3H, hver t, J-7 Hz), 2,32 (3H, m), 4,18 og 4,29 (ialt 2H, hver q, J-7 10 Hz), 3,89, 5,25 og 12,35 (ialt 2H, hver s).

Referenceeksempel 46

Under anvendelse af ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoylace-tat (300 mg) og ethylorthoformiat (550 mg) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 24 til opnåelse af ethyl-2-(3-chlor-2,4,5-trifluor-15 6-methylbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (360 mg) som en brun olie.

Referenceeksempel 47

Under anvendelse af ethyl-2-(3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoyl)- 3-ethoxyacrylat (360 mg) og cyclopropylamin (60 mg) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 25 til opnåelse af ethyl-2-(3-chlor-20 2,4,5-trifluor-6-aethylbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylat (410 mg) som en brun olie.

%-NMR (CDCI3) δ ppm: 0,90 (4H, m), 1,04 (3H, t, J-7 Hz), 2,14 (3H, m), 3,01 (IH, m), 3,99 (2H, q, J-7 Hz), 8,29 (IH, d, J-14 Hz), 11,2 (IH, br).

25 Referenceeksempel 48

Under anvendelse af ethyl-2-(3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoyl)- 3-cyclopropylaminoacrylat (410 mg) og 60X natriumhydrid (35 mg) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 26 til opnåelse af ethyl- DK 170640 Bl 87 1-cyclopropyl-6,7- difluor-8-chlor- 5-me thyl-1,4-dihydro-4-oxoquino1 in- 3-carboxylat (70 ag) som et bleggult pulver (oakrystalliseret af dichlormethan/n-hexan), smp. 153-154°C.

Referenceeksempel 49 5 Under anvendelse af ethyl-l-cyclopropyl-6,7-difluor-8-chlor-5-methyl- l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (70 mg) og koncentreret salt-syre/90% eddikesyre (1:4) (1 ml) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 27 til opnåelse af l-cydopropyl-8-chlor-6,7-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (58 mg) som hvide 10 nåleformede krystaller, smp. 213-215*C.

Referenceeksempel 50

Ud fra egnede materialer gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 22 til opnåelse af 2-ethyl-3,4,5,6-tetrafluorben2oylchlorid, kogepunkt 78*C/14 mmHg.

15 ^-NMR (CDC13) 5 ppm: 1,24 (3H, t, J-7,5 Hz), 2,75 (2H, dq, J-2,3

Hz, 7,5 Hz).

Referenceeksempel 51

Ud fra egnede materialer gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 22 til opnåelse af diethyl-2-ethyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoylmalonat.

20 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,04 (3H, t, J-7,2 Hz), 1,19 (3H, t, J-7,4

Hz), 1,38 (3H, t, J-7,2 Hz), 2,5-2,8 (2H, m), 4,03 (2H, q, J-7 Hz), 4,39 (2H, q, J-7 Hz), 13,8 (IH, s)

Referenceeksempel 52 25 Under anvendelse af diethyl-2-ethyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoylmalonat (17,2 g) og p-toluensulfonsyre (0,25 g) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 23 til opnåelse af ethyl-2-ethyl-3,4,5,6-tetra-fluorbenzoylacetat (11,09 g).

DK 170640 B1 88

Referenceeksempel 53

Under anvendelse af ethyl-2-ethyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoylacetat (8 g) og ethylorthoformiat (6,1 g) gentages fremgangsmåden 1 referenceeksempel 24 til opnåelse af ethyl-2-(2-ethyl-3,4,5,6-tetrafluorben-5 zoyl)-3-ethoxyacrylat.

Referenceeksempel 54

Under anvendelse af ethyl-2-(2-ethyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat og cyclopropylamin gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 25 til opnåelse af ethyl-2-(2-ethyl-3,4,5,6-tetrafluorben-10 zoyl)-3-cyclopropylaminoacrylat.

Referenceeksempel 55

Under anvendelse af ethyl-2-(2-ethyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylat (8,71 g) og 60Z natriumhydrld (1,09 g) gentages fremgangsmåden 1 referenceeksempel 26 til opnåelse af ethyl-15 l-cyclopropyl-6,7, 8-trifluor-5-ethyl-l ,4-dihydro«4-oxoquinolin-3-carboxylat (5 g) som et hvidt pulver, smp. 139-140*0.

Referenceeksempel 56

Under anvendelse af ethyl-l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-5-ethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (5 g), koncentreret saltsyre 20 (11 ml), vand (4,4 ml) og eddikesyre (44 ml) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 27 til opnåelse af 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluor- 5-ethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (4,2 g) som et hvidt pulver, smp. 197-198°C.

Referenceeksempel 57 25 Under anvendelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3- ethoxyacrylat (1,0 g) og p-fluoranilin (0,39 g) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 25 til opnåelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-(4-fluorphenyl)aminoacrylat, som derefter behand DK 170640 B1 89 les med 60% natriumhydrid (0,15 g) som i referenceeksempel 26 til opnåelse af e thyl -1 - (A - f luorphenyl) - 5 -me thyl -6,7- difluor-1,4- dihydro - 4-oxoquinolin-3-carboxylat (0,64 g) som hvide krystaller (omkrystalliseret af ethanol), smp. 256-259"C: 5 Referenceeksempel 58

Under anvendelse af ethyl-l-(4-fluorphenyl)-5-methv)-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (0,56 g), koncentreret saltsyre (1,5 ml) og 90% eddikesyre (6 ml) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 27 til opnåelse af 1-(4-fluorphenyl)-5-methyl-6,7-difluor-10 l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (0,49 g) som hvide krystaller, smp. 255-257"C.

Referenceeksempel 59

Under anvendelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (1,0 g) og 70% vandig ethylaminopløsning (0,24 ml) 15 gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 25 til opnåelse af ethyl- 2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-ethylaminoacrylat, som derefter behandles med 60% natriumhydrid (0,15 g) som i referenceeksempel 26 til opnåelse af ethyl-l-ethyl-5-methyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (0,6 g) som hvide krystaller, smp. 157-20 159"C.

Referenceeksempel 60

Under anvendelse af ethyl-l-ethyl-5-methyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (0,55 g), koncentreret saltsyre (1,5 ml) og 90% eddikesyre (6> ml) gentages fremgangsmåden i'referenceeksempel 27 25 til opnåelse af l-ethyl-5-methyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxoquino-lin-3-carboxylsyre (0,40 g) som hvide krystaller, smp. >300*C.

1H-NMR (DMSO-dg) S ppm: 1,37 (3H, t, J-7,2 Hz), 2,8? (3H, d, J-3,2

Hz), 4,54 (2H, q, J-7,2 Hz), 8,07 (IH, dd, J-7,2 Hz, 9,8 Hz), 9,00 (IH, s), 15,25 (IH, 30 s).

DK 170640 B1 90

Referenceeksempel 61

Under anvendelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (10,0 g) og ethylamingas gentages fremgangsmåden i ' referenceeksempel 25 til opnåelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetra-5 fluorbenzoyl)-3-ethylaminoacrylat (9,0 g, hvide krystaller), som derefter behandles med 602 natriumhydrid (1,30 g) som i reference-eksempel 26 til opnåelse af ethyl-l-ethyl-5-methyl-6,7,8-trifluor- 1,4- dihydr o -4-oxo quinol in- 3 - carb oxy lat (6,76 g) som bleggule nåleformede krystaller (omkrystalliseret af dichlormethan/n-hexan), smp.

10 197-198"C.

Referenceeksempel 62

Under anvendelse af ethyl-l-ethyl-5-methyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihy-dro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (6,51 g) og koncentreret saltsyre:902 eddikesyre (1:4) (100 ml) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 15 27 til opnåelse af l-ethyl-5-methyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4- oxoquinolin-3-carboxylsyre (5,53 g) som farveløse nåleformede krystaller (omkrystalliseret af dichlormethan/n-hexan), smp. 203-204°C.

Referenceeksempel 63

Under anvendelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-20 ethoxyacrylat (5,0 g) og 2,4-difluoranilin (2,02 g) gentages .fremgangsmåden i referenceeksempel 25 til opnåelse af ethyl-2-(2-methyl- 3,4,5,6- te traf luorbenzoyl) - 3 - (2,4-dif luorphenyl) aminoacrylat, som * derefter behandles med 602 natriumhydrid som i referenceeksempel 26 til opnåelse af ethyl-l-(2,4-difluorphenyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-25 l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (4,6 g) som bleggule prismer (omkrystalliseret af dichlormethan/n-hexan), smp. 156-157,5eC.

Referenceeksempel 64

Under anvendelse af ethyl-l-(2,4-difluorphenyl)-5-methyl-6,7,8-tri-fluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (4,3 g) og koncentreret 30 saltsyre:902 eddikesyre (1:4) (80 ml) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 27 til opnåelse af l-(2,4-difluorphenyl)-5-methyl-

DK 170640 BT

91 6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (2,93 g) som et hvidt pulver, smp. 221-222eC.

Referenceeksempel 65

Under anvendelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-5 ethoxyacrylat (10,0 g) og 4-methoxyanilin (3,87 g) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 25 til opnåelse af ethyl-2-(2-methyl- 3.4.5.6- tetrafluorbenzoyl) - 3 - (4-methoxyphenyl) aminoacrylat, som derefter behandles med 60% natriumhydrid (1,56 g) som i referenceeksempel 26 til opnåelse af ethyl-1-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-6,7,8- 10 trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (8,27 g) som bleggule nåleformede krystaller, smp. 175-176eC.

Referenceeksempel 66

Under anvendelse af ethyl-1-(4-methoxyphenyl)-5-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (4,27 g) og 47% brombrintesyre 15 (50 ml) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 27 til opnåelse af 1 - (4 - hydr oxypheny 1) - 5 - methyl -6,7,8- trifluor -1,4- dihydro - 4 - oxoqui -nolin-3-carboxylsyre (2,82 g) som et hvidt pulver, smp. 287-288,5eC.

Referenceeksempel 67

Under anvendelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-20 ethoxyacrylat (5,0 g) og 2-aminothiophen (2,22 g) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 25 til opnåelse af ethyl-2-(2-methyl- 3.4.5.6- tetrafluorbenzoyl)-3-(2-thienyl)aminoacrylat, som derefter behandles med 60% natriumhydrid som i referenceeksempel 26 til opnåelse af ethyl-1(2-thienyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4- 25 oxoquinolin-3-carboxylat (1,05 g) som et hvidt pulver (omkrystalliseret af ethylacetat/n-hexan), smp. 198-200eC.

ReferAnceeksempel 68

Under anvendelse af ethyl-l-(2-thienyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (1,05 g), koncentreret saltsyre 30 (10 ml) og 90% eddikesyre (40 ml) gentages fremgangsmåden i referen- DK 170640 Bl 92 ceeksempel 27 til opnåelse af l-(2-thienyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor- l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (0,93 g) som et hvidt pulver, smp. 221-222,5*0.

Referenceeksempel 69 5 Under anvendelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (8,38 g) og (2S)-2-amino-l-propanol (2,07 g) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 25 til opnåelse af ethyl-2-(2-methy1-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-((2S)-3-hydroxy-2-propyl)amino -acrylat (9,72 g, gul olie), som derefter behandles med kaliumcarbonat 10 (4,25 g) som i referenceeksempel 26 til opnåelse af ethyl-3S-9,10- difluor-3,8-dimethyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4 ]benzoxazin-6-carboxylat (1,30 g) som farveløse nåleformede krystaller (omkrystalliseret af ethanol), smp. 216-217*0.

Referenceeksempel 70 15 Under anvendelse af ethyl-(3S)-9,10-difluor-3,8-dimethyl-7-oxo-7H- pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-carboxylat (1,25 g) og koncentreret saltsyre:90% eddikesyre (1:4) (20 ml) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 27 til opnåelse af (3S)-(-)-9,10-difluor-3,8-dime-thyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-carboxylsyre (1,03 g) 20 som et hvidt pulver, smp. 249-251*0 (sønderdeling).

Referenceeksempel 71

Under anvendelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (7,0 g) og ethanolamin (1,33 ml) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 25 til opnåelse af ethyl-2-(2-methyl-25 3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-(2-hydroxyethyl)aminoacrylat. Til pro- duktet sattes pyridin (70 ml) og eddikesyreanhydrid (2,57 ml), og blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over. Efter koncentration fortyndes den resulterende blanding med vand og underkastes ekstraktion med dichlormethan, og ekstrakten vaskes med vand og 30 derefter med en måttet saltopløsning og tørres til opnåelse af ethyl- 2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-(2-acetyloxyethyl)aminoacrylat, som derefter behandles med 60% natriumhydrid (1,09 g) som i DK 170640 B1 93 referenceeksempel 26 til opnåelse af ethyl-1-(2-acetyloxyethyl)-5-methyl-6,7, 8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (6,15 g) som farveløse prismer (omkrystalliseret af ethylacetat), smp. 192-J 93®C.

5 Referenceeksempel 72 TTnder anvendelse af ethyl-1-(2-acetyloxyethyl)-5-methyl-6,7,8-tri-fluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (5,80 g) og koncentreret saltsyre:90% eddikesyre (1:4) (100 ml) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 27 til opnåelse af l-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-10 6,7,8trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (4,04 g) som bleggule flager (omkrystalliseret af ethanol), smp. 244,5-247*0.

Referenceeksempel 73

Til 1 - ( 2 -hydroxye thyl) - 5 -methyl -6,7,8- trif luor -1,4- dihydro -4 - oxoqui -nolin-3-carboxylsyre (4,00 g) sattes thionylchlorid (20 ml), og 15 blandingen tilbagesvales i 1 time. Efter koncentration blandes den vundne remanens med ethanol (50 ml), og blandingen tilbagesvales i 1 time. Efter koncentration ekstraheres den resulterende blanding med dichlormethan, og ekstrakten vaskes med vand, måttet natriumhydrogen-carbonat, vand og mættet saltopløsning i den angivne rækkefølge og 20 tørres. Opløsningsmidlet koncentreres, og den vundne remanens oprenses ved silicagelsøjlechromatografi (eluent; ethylacetat:n-hexan - 1:20), efterfulgt af omkrystallisation af ethylacetat-n-hexan til opnåelse af ethyl -1 - (2 -chlorethyl) - 5 -methyl -6,7,8- trif luor -1,4- dihy-dro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (2,00 g) som farveløse prismer, 25 smp. 161,5-163,5°C (sønderdeling).

Referenceeksempel 74

Til ethyl-1-(2-chlorethyl)-5-raethyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-carboxylat (1,81 g) sattes DBU (2,33 ml) og toluen (150 ml), og blandingen tilbagesvales under opvarmning i 4 timer.

30 Efter koncentration ekstraheres den vundne remanens med dichlorethan, og ekstrakten vaskes med fortyndet saltsyre, vand og mættet saltopløsning i den angivne rækkefølge og tørres. Opløsningsmidlet koncen- DK 170640 B1 94 treres, og den vundne remanens oprenses ved silicagelsøjlechromato-grafi (eluent; ethylacetat:n-hexan - 1:20), efterfulgt af omkrystal-lisation af n-hexan-diethylether til opnåelse af ethyl-l-vinyl-5-methyl-6,7,8-trifluor-l,/: *dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (0,72 g) 5 som farveløse nåleformede krystaller, smp. 134-135,5“C.

Referenceeksempel 75

Under anvendelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (5,0 g), 2-chlorethylaminhydrochlorid (1,74 g) og triethylamin (1,97 g) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 25 10 til opnåelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-(2-chlorethyl)aminoacrylat (5,52 g), som derefter behandles med 60% natriumhydrid (0,72 g) som i referenceeksempel 26 til opnåelse af ethyl-1- (2-chlorethyl) -5-methyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoqui-nolin-3-carboxylat (3,90 g) som farveløse nåleformede krystaller 15 (omkrystalliseret af ethylacetat/n-hexan) , smp. 161,5-163,5*0 (sønderdeling)

Referenceeksempel 76

Til 2-methyl-3-nitrobenzoesyre (10,0 g) sattes methanol (100 ml), og der tilsættes thionylchlorid (8 ml) dråbevis ved stuetemperatur.

20 Efter tilbagesvaling i 2 timer hældes reaktionsblandingen i isvand og ekstraheres med dichlormethan. Opløsningsmidlet koncentreres til opnåelse af methyl-2-methyl-3-nitrobenzoat (10,8 g).

IH NMR (CDC13) S: 2,63 (3H, s), 3,94 (3H, s), 7,38 (IH, t, J-8 Hz), 7,84 (IH, d, J-8 Hz), 7,99 (IH, d, J-8 Hz).

25 Referenceeksempel 77

Methyl-2-methyl-3-nitrobenzoat (10,0 g) opløses i eddikesyre (50 ml), og der tilsættes 5% Pd-C (1 g) og udføres katalytisk reduktion ved stuetemperatur under 1 atm. Efter halvanden time frafiltreres katalysatoren. Reaktionsblandingen koncentreres, og der tilsættes vand, og 30 blandingen gøres basisk med kaliumcarbonat efterfulgt af ekstraktion

DK 170640 BT

95 med dichlormethan. Opløsningsmidlet koncentreres til opnåelse af methyl-2-methyl-3-aminobenzoat (8,6 g).

1H-NMR (CDC13) δ ppm: 2,34 (3H, s), 3,55-3,85 (2H, br s), 3,87 (3H, s), 6,80 (IH, d, J«8 Hz), 7,04 (IH, t, 5 J-8 Hz), 7,20 (IH, d, J-8 Hz).

Referenceeksempel 78

Til methyl-2-methyl-3-aminobenzoat (1,6 g) sættes eddikesyre (20 ml) og natriumacetat (1,6 g). Der tilsættes dråbevis i løbet af 10 minutter en opløsning af brom (3,1 g) i eddikesyre (5 ml) ved under 20°C.

10 Efter omrøring af blandingen ved stuetemperatur i 30 minutter hældes reaktionsblandingen i isvand, og den resulterende blanding ekstra-heres med diethylether. Etherfasen neutraliseres med kaliumcarbonat og tørres. Opløsningsmidlet koncentreres til opnåelse af methyl-2-methy1-3 -amino-4,6-dibrombenzoat (2,8 g).

15 iH NMR (CDCI3) S: 2,14 <3H» s>* 3,93 (3H, s), 4,05-4,30 (2H, br s), 7,52 (IH, s)

Referenceeksempel 79

Til methyl-2-methyl-3-amino-4,6-dibrombenzoat (1,4 g) sættes ethanol (5 ml) og 42% tetrafluorborsyre (2,5 ml), og der tilsættes dråbevis 20 en opløsning af natriumnitrit (0,33 g) i vand (1 ml) ved under 5"C.

Efter omrøring af blandingen i -10 minutter filtreres de udfældede krystaller fra og vaskes med en lille mængde vand, ethanol og diethylether i den angivne rækkefølge til opnåelse af methyl-2-methyl- 4,6-dibrom-3-benzoatdiazoniumtetrafluorborat (1,6 g), smp. 202-204eC 25 (sønderdeling).

Referenceeksempel 80

Methyl-2-methyl-4,6-dibrom-3-benzoatdiazoniumtetrafluorborat (1,3 g) opvarmes ved 200"C i 10 minutter. Efter afkøling tilsættes reaktions-blandingen isvand og ekstraheres med dichlormethan. Opløsningsmidlet 30 koncentreres, og den vundne remanens oprenses ved silicagelsøjlech- DK 170640 B1 96 romatografi (eluent; chloroform:n-hexan - 1:4) til opnåelse af methyl- 2-methyl-3-fluor-4,6-dibrombenzoat (0,6 g).

lH NMR (CDC13) i: 2,27 (3H, d, J-2,5 Hz), 3,95 (3H, s), 7,63 (IH, d, J-5,8 Hz).

5 Referenceeksempel 81

Til methyl-2-methyl-3-fluor-4,6-dibrombenzoat (75,5 g) sættes ethanol (460 ml) og 10% vandig opløsning af natriumhydroxid (460 ml), og blandingen tilbagesvales i 2 timer. Efter afkøling fortyndes reaktionsblandingen med vand og ekstraheres med diethylether. Den vandige 10 fase gøres sur med koncentreret saltsyre og ekstraheres med diethylether. Opløsningsmidlet koncentreres til opnåelse af 2-methyl-3-fluor-4,6-dibrombenzoesyre (61 g), smp. 144-146"C.

Referenceeksempel 82

Under anvendelse af 4,6- dibrom- 3 - fluor - 2 - me thylbenzoesyre (2,0 g) 15 gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 22 til opnåelse af 4,6-dibrom-3-fluor-2-methylbenzoylchlorid (2,0 g).

^-NMR (CDCI3) S ppm: 2,37 (3H, d, J-2,5 Hz), 7,69 (IH, d, J-5,8

Hz).

Referenceeksempel 83 20 Under anvendelse af diethyl-4,6-dibrom-3-fluor-2-methylbenzoylchlorid (2,0 g) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 22 til opnåelse af diethyl-4,6-dibrom-3-fluor-2-methylbenzoylmalonat (2,6 g).

Referenceeksempel 84

Under anvendelse af diethyl-4,6-dibrom-3-fluor-2-methylbenzoylmalonat 25 (2,6 g) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 23 til opnåelse af ethyl-4,6-dibrom-3-fluor-2-methylbenzoylacetat (2,1 g).

DK 170640 B1 97

Referenceeksempel 85

Under anvendelse af ethyl-4,6-dibrom-3-fluor-2-methylbenzoylacetat (2,1 g) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 24 til opnåelse af ethyl-2-(4,6-dibrom-3-fluor-2-methylbenzoyl)-3-ethoxyacrylat 5 (2,1 g).

Referenceeksempel 86

Under anvendelse af ethyl-2-(4,6-dibrom-3-fluor-2-methylbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (69,5 g) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 25 til opnåelse af ethyl-2-(4,6-dibrom-3-fluor-2-methylbenzoyl)-3-cyclo-10 propylaminoacrylat (48,1 g).

Referenceeksempel 87

En blanding omfattende ethyl-2-(4,6-dibrom-3-fluor-2-methylbenzoyl)- 3-cyclopropylaminoacrylat (45,0 g), kaliumcarbonat (16,7 g) og dime-thylformamid (450 ml) omsættes ved 140°C i 30 minutter. Efter af-15 køling hældes reaktionsblandingen i isvand, og de udfældede krystaller filtreres fra og omkrystalliseres af ethanol til opnåelse af ethyl-1-cyclopropyl- 6 -fluor-7-brom-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquino -lin-3-carboxylat (33,6 g) som hvide krystaller, smp. 195-197eC.

Referenceeksempel 88 20 Under anvendelse af ethyl-l-cyclopropyl-6-fluor-7-brom-5-méthyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (32,5 g) gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 27 til opnåelse af l-cyclopropyl-6-fluor-7-brom-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (27,2 g) som hvide krystaller, smp. 237-239eC.

25 Referenceeksempel 89

Til 1-cyclopropy1-6-fluor- 7-brom-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin- 3-carboxylsyre (0,2 g) sættes thionylchlorid (2 ml), og blandingen tilbagesvales i 1 time. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen i isvand og gøres basisk med 10% vandig natriumhydroxidopløsning. Efter DK 170640 B1 98 omrøring i 30 minutter ekstraheres den resulterende blanding med dichlormethan. Den vandige fase gøres sur med 10% saltsyre og derefter ekstraheres med dichlorethan. Opløsningsmidlet koncentreres, og remanensen omkrystalliseres af eddikesyre til opnåelse af 1-cyclo-5 propyl-6-fluor-7-chlor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxyl syre (80 mg) som hvide krystaller, smp. 258-260*0.

Referenceeksempel 90

Under anvendelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (1,0 g) og 2,4-difluoranilin (0,5 g) gentages frem-10 gangsmåden i referenceeksempel 25 til opnåelse af ethyl-2-(2-methyl- 3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-(2,4-difluorphenyl)aminoacrylat (1,1 g).

1H-NMR (CDCI3) S ppm: 0,95 (3H, t, J-7,2 Hz), 2,23 (3H, d, J-2,4

Hz), 4,06 (2H, q, J-7,2 Hz), 6,70-6,83 (IH, m), 6,91-7,03 (2H, m), 7,26-7,45 (IH, m), 15 8,60 (IH, d, J-13,8 Hz), 11,36 (IH, d, J-13,8 Hz).

Referenceeksempel 91

Under anvendelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-(2,4-difluorphenyl)aminoacrylat (1,1 g) og 60% natriumhydrid (0,13 g) 20 gentages fremgangsmåden i referenceeksempel 26 til opnåelse af ethyl-1-(2,4- dif luorpheny 1) - 5 -methyl -6,7- difluor -1,4- dihydro -4 - oxoquinolin- 3-carboxylat (0,7 g).

1H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,38 (3H, t, J-7,1 Hz), 2,91 (3H, d, J-3

Hz), 4,38 (2H, q. T-7,1 Hz), 6,46 (IH, dd, 25 J-6,9 Hz, 11,1 Hz), 7,10-7,26 (2H, m), 7,38- 7,56 (IH, m), 8,26 (IH, s).

Referenceeksempel 92

Under anvendelse af ethyl-l-(2,4-difluorphenyl)-5-methyl-6,7-difluor- l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (0,7 g) gentages fremgangs-30 måden i referenceeksempel 27 til opnåelse af 1-(2,4-difluorphenyl)-5- DK 170640 B1 99 methyl - 6,7 - difluor -1,4- dihydr o - 4 - oxoquinolin* 3 - carboxylsyre (0,5 g) som farveløs nåleformede krystaller (omkrystalliseret af eddikesyre), snip. 280-281®C.

EKSEMPEL 1 5 Til 3- (4-methyl-l-piperazinyl)-4-fluor-2,5-dimethyl-6-nitro-N-cyclo-propylanilin (1,65 g) sættes diethylethoxymethylenmalonat (1,45 ml), og blandingen opvarmes ved 150eC i 25 timer. Efter afkøling oprenses reaktionsproduktet ved silicagelsøjlechromatografi (dichlormethan: methanol - 100:1) til opnåelse af diethyl-[N-cyclopropyl-N-[3-(4-10 methyl -1 - piperaz iny 1) - 4 - fluor -2,5- dimethyl - 6 - nitropheny 1 ] aminome thy 1 - enjmalonat (1,58 g). Produktet opløses i eddikesyreanhydrid (7,9 ml), og der tilsættes dråbevis koncentreret svovlsyre (3,16 ml) ved 50-60eC, efterfulgt af omrøring i 30 minutter. Den resulterende blanding hældes i isvand, neutraliseres og ekstraheres med dichlormethan, og 15 ekstrakten tørres. Opløsningsmidlet sidestilleres under reduceret tryk. Rensning ved silicagelsøjlechromatografi (dichlormethan:methanol - 10:1) og omkrystallisation af ethanol/diethylether til opnåelse af ethyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5,8-dime-thyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (28 mg) som gule krystal-20 ler, smp. 146-147eC.

1H NMR (CDC13) S: 0,7-0,8 (2H, m), 1,0-1,2 (2H, m), 1,39 (3H, t, J-7 Hz), 2,39 (3H, s), 2,59 (3H ,s), 2,4-2,7 (4H, br), 2,75 (3H, d, J-2,9 Hz), 3,1-3,4 (4H, br), 3,8-4,0 (IH, m), 4,38 (2H, q, J-7,1 Hz), 8,54 25 (IH, s).

EKSEMPEL 2

Til ethyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5,8-dime-thyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (25 mg) sættes 10X vandig opløsning af natriumhydroxid (3 ml) og ethanol (3 ml), og blandingen 30 tilbagesvales i 1 time. Efter afkøling fortyndes reaktionsblandingen med vand og vaskes med dichlormethan. Efter at den vandige fase er gjort sur med eddikesyre, gøres den derefter svagt basisk med vandig natriumhydrogencarbonat. Den resulterende blanding ekstraheres med

DK 170640 BT

100 dichlormethan, og ekstrakten tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og til remanensen sattes diethylether. De udfaldede krystaller filtreres fra og omkrystalliseres af ethanol til opnåelse af 7-(4-methyl-.l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5,8- · 5 dimethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (14 mg) som gule krystaller, smp. 205-206®C.

% NMR (CDC13) S: 0,7-0,9 (2H, m), 1,1-1,4 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,5-2,8 (4H, br), 2,63 (3H, s), 2,76 (3H, d, J-3 Hz), 3,2-3,5 (4H, br), 4,0-4,2 (IH, m), 8,85 (IH, 10 s), 14,3-14,9 (IH, br).

EKSEMPEL 3

Til 6,7-difluor-1-eyelopropy1-5,8-dime thyl-1,4-difluor-4-oxoquinolin- 3-carboxylsyre - B(OCOCH3)2*chelat (1,24 g) sættes 4-methyl-l-pipera-zin (1,0 g) og dimethylacetamid (6 ml), og blandingen omsattes ved 15 50"C i 20 timer. Efter koncentration opløses den vundne remanens i acetone (20 ml), og der tilsættes koncentreret saltsyre (5 ml), efterfulgt af omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter. Opløsningsmidlet afdestilleres, og den resulterende blanding tilsættes vand og ekstraheres med dichlormethan. Den vandige fase neutraliseres med 20 vandig natriumhydrogencarbonat og ekstraheres med dichlormethan.

Efter tørring over magnesiumsulfat tilsættes remanensen en blanding af diethylether og ethanol. De udfældede krystaller filtreres fra og omkrystalliseres af ethanol til opnåelse af 7-(4-methyl-l-piperazi-nyl)-1-cyclopropy1-6-fluor-5,8-dimethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-25 carboxylsyre (0,1 g) som gule krystaller, smp. 205-206eC.

EKSEMPEL 4

Til en suspension af 6,7-difluor-l-cyclopropyl-5,8-dimethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (1,88 g) i N-methylpyrrolidon (5 ml) sættes 4-methyl-l-piperazin (2,02 g), og blandingen omrøres 30 ved 150®C i 3 timer. Efter at reaktionen er tilendebragt, koncentreres reaktionsblandingen, og den vundne remanens oprenses ved silicagelsøjleehromatografi (dichlormethan:methanol - 3:1), efterfulgt af omkrystallisation af ethanol til opnåelse af 7-(4-methyl-l- DK 170640 B1 101 piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl-l,4-dihydro-4-oxoqui- nolin-3-carboxylsyre (0,05 g) som gule krystaller, snip. 205-206“C.

EKSEMPEL 5

Ud fra egnede materialer, gentages fremgangsmåden i ovenstående 5 eksempler 1-4 til opnåelse af følgende forbindelser.

1) 7-(l-Piperazinyl)-i-cyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl-l,4-dihy-dro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 185-187eC, bleggule nåleformede krystaller (omkrystalliseret af dimethylformamid).

2) 7-(3-Methyl-l-piperazinyl)-i-cyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl- 10 l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 183-185eC, farve løst pulver.

3) 7 -(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropy 1- 6 - fluor-5,8-dimethyl- 1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 96-98*C, bleggule nåleformede krystaller.

15 4) 7- (1-Piperazinyl) -l-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4- oxoquinolin-3-carboxylsyre,. smp. 231-233°C, hvidt pulver (omkrystalliseret af dimethylformamid).

5) 7-(4-Methyl-1-p iperaz iny1)-1-cyclopropy 1-6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 229-232°C, bleggule 20 prismer (omkrystalliseret af ethanol).

6) 7-(3-Methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 206-208eC, hvidt pulver (omkrystalliseret af ethylacetat/ethanol).

7) 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-1,4- 25 dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 267-270eC, hvidt pulver (omkrystalliseret af dimethylformamid). 1 7-(1-Piperazinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl-1,4- dihy - DK 170640 Bl 102 dro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, snip. 205-207eC, hvidt pulver (omkrystalliseret af ethanol).

9) 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl- ? 1.4- dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 229-231®C, hvide 5 nåleformede krystaller (omkrystalliseret af ethanol).

10) 7-(3-Methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl- 1.4- dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 188-189°C, bleggult pulver (omkrystalliseret af ethanol).

11) 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8 -difluor-5-methyl- 10 1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 213-216°C, bleg gult pulver (omkrystalliseret af dimethylformamid).

12) 7-(1-Piperaz iny1)-1-cyclopropy1-6-fluor-8-chlor- 5-me thyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 214-217eC, bleggult 15 pulver (omkrystalliseret af ethanol).

13) 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-chlor-5-methyl-1,4 - dihydro -4-oxoquinolin- 3 - carboxylsyre, smp. 190-192eC, bleggult pulver (omkrystalliseret af dichlormethan/n-hexan).

20 14) 7-(3-Methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-8-chlor-5- methyl -1,4- dihydro - 4 - oxoquinolin- 3 - carboxylsyre.

15) 7-(3-Amino-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6- fluor- 8-chlor-5-methyl- l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

25 16) 7-(1-Piperaz iny1)-1-cyclopropyl-5,6-difluor-8-me thyl-1,4-dihy-dro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

17) 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-5,6-difluor-8-methyl- 30 1,4-dihydro-4 · oxoquinolin- 3 - carboxylsyre. 1 2 7-(3-Methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-5,6-difluor-8-methyl- 2 1.4- dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

DK 170640 BT

103 19 ) 7 * (3 - Amino -1 -pyrrolidiny 1 )-1- cyclopropyl - 5,6 - difluor - 8 -methyl - 1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

20) 7-(l-Piperazinyl)-l-cyclopropyl-5-chlor-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

5 21) 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-5-chlor-6-fluor-8- methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 213-215eC, gule krystaller.

22) 7-(3-Methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-5-chlor-6-£luor-8-methy1-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

10 23) 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-5-chlor-6-fluor-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

24) 7-Morpholino-1-cyclopropyl- 6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxo quinolin-3-carboxylsyre, smp. 245-247'C, hvidt pulver (omkrystalliseret af ethanol).

15 25) 7-(3-Amino-4-me thyl-1-pyrro1idiny1)-1-eyelopropy1-6- fluor - 5 - methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyrehydrochlorid (trans-form), smp. 272-275eC (sønderdeling), hvidt pulver (omkrystalliseret af methanol/ethylacetat).

26) 7-(3-Aminomethy1-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl- 20 l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyrehydrochlorid, smp. 280- 283eC (sønderdeling), hvidt pulver (omkrystalliseret af methan-ol/vand).

27) 7-(4-Hydroxy-l-piperidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 220-221eC, farveløse 25 nåleformede krystaller (omkrystalliseret af methanol). 1 2 3 7-(4-Fluor-l-piperidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4- 2 dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 204-207eC, hvidt 3 pulver (omkrystalliseret af ethanol).

DK 170640 B1 104 29) 7-[3-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylamino)-l-pyrrolidinyl)-l-cyclo- pr opy1- 6- fluor - 5 - me thyl -1,4- dihy dr o - 4 - oxoquinol in- 3 - carboxyl -syre, smp. 210-212‘C, hvidt pulver (omkrystalliseret af ethanol)· 5 30) 7-(3-t-Butoxycarbonylamino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-1-cyclopro- py 1-6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxo quinolin-3-carboxylsyre (cis-form), smp. 239-241°C, hvidt pulver (omkrystalliseret af ethanol).

31) 7-[3-(N-t-Butoxycarbonyl-N-ethylaminomethyl)-l-pyrrolidinyl]-Ι- ΙΟ cyclopropyl - 6 - fluor - 5 - methyl -1,4 - dihydro - 4 - oxoquinol in- 3 - car - boxylsyre, smp. 175-177‘C, hvidt pulver (omkrystalliseret af ethanol).

3 2) 7-(3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5- methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyrehydrochlorid 15 (cis-form), smp. 280-284‘C (sønderdeling), bleggult pulver (om krystalliseret af ethanol).

33) 7-(3 - Ethy laminome thyl -1 -pyrrolidinyl) -1 - cyclopr opy 1 - 6 - fluor - 5 - methyl -1,4- dihydro -4- oxoquinolin- 3 - carb oxyl syrehy dr o chlor id, > smp. 236-239eC, bleggult pulver (omkrystalliseret af ethanol).

20 34) 7-(l,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonan-4-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5- methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 203-205eC, farveløs nåleformede krystaller (omkrystalliseret af ethanol).

35) 7-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 261-263°C, hvidt 25 pulver (omkrystalliseret af ethanol).

36) 7- (3-Methylamino-l-pyrrolidinyl) -l-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl- l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyra. smp. 194-197*0, hvidt pulver (omkrystalliseret af dimethylformanid). 1 2 7-(3-t-Butoxycarbonylamino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopro- 2 30 py 1- 6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquino1in- 3-carboxylsyre DK 170640 Bl 105 (trans-form), smp. 226-229'C, hvidt pulver (omkrystalliseret af ethanol).

38) 7-[4-(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-i-piperazinyl]-1- cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin- 3 -car -5 boxylsyre.

1H-NMR (CDC13) S ppm: 1,14-1,24 (2H, m), 1,26-1,41 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,72-2,84 (7H, m), 3,28- 3,53 (7H, m), 7,29 (IH, d, 8,2 Hz), 8,73 (IH, s), 15,57 (IH, s).

10 39) 7-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl- 1.4- dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 165-166"C, bleggule nåleformede krystaller (omkrystalliseret af diethylether/ ethanol).

40) 7-(4-Benzyl-3 -methyl-1-piperaziny1)-1- cyclopropyl- 6-fluor-5,8- 15 dimethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 176- 178eC, bleggult pulver.

41) 7-(1,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonan-4-y1)-1-cyclopropyl- 6,8-difluor- 5-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 194-197"C, bleggule nåleformede krystaller (omkrystalliseret af 20 dichlomethan/n-hexan).

42) 7-Morpholino-1-cyclopropy1-6,8-difluor- 5 -me thyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 255-259BC, hvide nåleformede krystaller (omkrystalliseret af ethanol).

43) 7-(4-Hydroxy-1-piperidinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl- 25 l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 247-250eC, hvide nåleformede krystaller (omkrystalliseret af ethanol). 1 2 3 7-(4-Fluor-l-piperidinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl- 2 1.4- dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 259-261eC, bleg 3 gule nåleformede krystaller (omkrystalliseret af ethanol).

DK 170640 B1 106 45) 7-(3-Methylamino-1-pyrrolidinyl) -l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl -1,4 - dihydro-4-oxoquinolin-3 - carboxylsyremonohydrochlorid, smp. 215-219eC, hvidt pulver (omkrystalliseret af ethanol).

46) 7-(3-Ethylaminomethyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor- 5 5 -methyl-1,4- dihydro- 4- oxoquinolin- 3 - carboxylsyremonohydrochlo - rid, smp. 221-223eC, hvidt pulver (omkrystalliseret af ethanol).

47) 7-(3 - Aminomethyl -1 -pyrrolidinyl) -1 - cyclopropyl -6,8- difluor- 5 -methyl -1,4 - dihydro - 4- oxoquinolin- 3 - carboxylsyre.

48) 7- (3-Amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-5- 10 methyl-1; 4-dihydro-4-oxoquinolin- 3 -carboxylsyremonohydrochlorid (cis-form), smp. 209-213°C, bleggult pulver (omkrystalliseret af ethanol).

49) 7-(3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-l- cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl -1,4- dihydro - 4 - oxoquinolin- 3 - carboxylsyremonohydrochlorid 15 (trans-form), smp. 214-216°C, bleggult pulver (omkrystalliseret af ethanol).

50) 7- [4-(5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-l-piperazinyl]-l-cyclopropy 1 -6,8- difluor - 5 -methyl -1,4- dihydro - 4 - oxoquinolin- 3 -carboxylsyre.

20 51) 7-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl- l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 217-220'C, hvidt pulver (omkrystalliseret af ethanol).

52) 7- [3- (N-t-Butoxycarbonyl-N-methylamino) -1-pyrrolidinyl] -1-cyclo-propyl -6,8- difluor - 5 - methyl -1,4- dihydro - 4 - oxoquinolin - 3 - car - 25 boxylsyre, smp. 184-187'C, hvidt pulver (omkrystalliseret af ethanol). 1 2 3 4 7- l3-(N-t-Butoxycarbonyl-N-ethylaminomethyl) -1-pyrrolidinyl] -1- 2 cy clopropy 1 -6,8- difluor - 5 -methyl -1,4- dihydro - 4 - oxoquinolin - 3 - 3 carboxylsyre, smp. 147-149eC, hvidt pulver (omkrystalliseret af 4 30 ethanol).

DK 170640 B1 107 54) 7- [3- (N-t-Butoxycarbonylaminomethyl) -1-pyrrolidinyl] -1-cyclopro-py 1 -6,8-difluor-5 -me thyl -1,4- dihydro - 4 - oxoquinol in - 3 - carboxyl -syre.

55) 7- (3-t-Butoxycarbonylamino-4-methyl-l-pyrrolidinyl) -1-cyclopro- 5 py 1 - 6,8 - dif luor - 5 - methyl -1,4- dihydro - 4 - oxo quinol in - 3 - carboxyl syre (cis-form), snip. 215-217eC, bleggult pulver (omkrystalliseret af ethanol).

56) 7- (3-t-Butoxycarbonylamino-4-methyl-l-pyrrolidinyl) -1-cyclopro-pyl- 6,8 -dif luor- 5 -methyl-1,4- dihydro-4 - oxoquinolin- 3 - carboxyl - 10 syre (trans-form), smp. 223-224°C, hvidt pulver (omkrystalli seret af ethanol).

57) 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-chlor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 194-195®C, bleggult pulver (omkrystalliseret af ethanol).

15 58) 7- (l-Piperazinyl)-l- (2,4-difluorphenyl)-6,8-difluor-5-methyl- l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 244-246eC (sønderdeling), hvidt pulver (omkrystalliseret af dimethylformamid) .

59) 7- (4-Methyl-l-piperazinyl)-l- (2,4-difluorphenyl) -6,8-difluor-5- 20 methyl-l,4-dihydroxy-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 228- 230eC (sønderdeling), hvid.t pulver (omkrystalliseret af ethanol).

60) 7-(1-Piperaz iny 1)-1-(4- hy dr oxypheny1)- 6,8-di fluor-5 -methyl-1,4-dihydroxy-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. >300eC, hvidt 25 pulver. 1 2 3 7-(4-Methyl-l-piperazinyl) -l-(4-hydroxypbenvl) -6,8-difluor-5- 2 methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. >300®C, 3 hvidt pulver.

DK 170640 B1 108 62) 7 - (1 - Piperaziny 1) -1 - e thyl -6,8- dif luor - 5 - methyl -1,4- dihydro - 4 -oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 219-220eC (sønderdeling), farveløse nåleformede krystaller (omkrystalliseret af ethanol).

63) 7-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-ethyl-6,8-difluor-5-methyl-1,4- 5 dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 212,5-215eC (sønder deling) , bleggule prismer (omkrystalliseret af ethanol).

64) 7-(3-Methyl-l-piperazinyl)-l-ethyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 209,5-211"C (sønderdeling) , hvidt pulver (omkrystalliseret af ethanol).

10 65) 7-(l-Piperazinyl)-l-(4-fluorphenyl)-6-fluor-5-methyl-l,4-dihy- dro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 278-282eC (sønderdeling), gullige krystaller (omkrystalliseret af dimethylformamid).

66) 7-(3-t-Butoxycarbonylamino-l-pyrrolidinyl)-1-(4-fluorphenyl)- 6 - fluor - 5 - methyl -1,4- dihydro -4 - oxoquinolin- 3 - carboxylsyre, smp.

15 249-250eC, hvide krystaller (omkrystalliseret af ethanol).

67) 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-1-(4-fluorphenyl)-6-fluor-5-methyl- l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyrehydrochlorid, smp. 292-295eC (sønderdeling), bleggulligt hvide krystaller (omkrystalliseret af methanol/vand).

20 68) 7-(1-Piperaz iny1)-1-ethyl-6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxoqui - nolin-3-carboxylsyre, smp. 225-227'C, hvide krystaller (omkry-• stalliseret af dimethylformaraid).

69) 7-(3-t-Butoxycarbonylamino-1-pyrrolidinyl)-1-ethyl-6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 230-231eC, 25 hvide krystaller (omkrystalliseret af ethanol). 1 2 3 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-ethyl-6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro- 4 2 4-oxoquinolin-3-carboxylsyrehydrochlorid, smp. 275-281eC (søn 3 derdeling) , gullige krystaller (omkrystalliseret af ethanol).

DK 170640 B1 109 71) Ethyl -7-(1 -piperazinyl) -1 - vinyl -6,8- dif luor- 5 -methyl -1,4- dihy-dro-4-oxoquinolin-3-carboxylat, smp. 181-183eC (sønderdeling), bleggule nåleformede krystaller (omkrystalliseret af chloro-form/n-hexan).

5 72) Ethyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl) -l-vinyl-6,8-difluor-5-methyl- 1.4- difluor-4-oxoquinolin-3-carboxylat, smp. 165-166eC (sønderdeling) , bleggule nåleformede krystaller (omkrystalliseret af ethylacetat/n-hexan).

73) 7-(1-Piperazinyl)-1-vinyl-6,8-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4- 10 oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 205-206,5eC (sønderdeling), bleggult pulver.

74) 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-vinyl-6,8-dlfluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 187,5-189,5°C (sønderdeling), bleggule nåleformede krystaller (omkrystalliseret af 15 ethylacetat/n-hexan).

75) 7- (4-Me thyl-1-piperazinyl) -1-(4-fluorphenyl)-6 -fluor-5-methyl- 1.4- dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 274-276“C (sønderdeling) , hvide krystaller (omkrystalliseret af ethanol).

76) 7-(1-Piperazinyl)-1-(2-thienyl)-6,8-difluor-5-methyl-1,4-dihy- 20 dro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 239-240,5°C (sønderde ling) , hvidt pulver (omkrystalliseret af ethanol).

77) 7-(1- Piperazinyl) -1 - cyclopropy 1 -6,8- difluor - 5 - ethyl -1,4- dihydro - 4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 161-163“C, gult pulver (omkrystalliseret af dimethylformamid).

25 78) 7-(3 -Methyl -1 -piperazinyl) -1 - cyclopropy 1 -6,8- difluor - 5 - ethyl - 1.4- dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 146-147“C, hvidt pulver (omkrystalliseret af dimethylformamid/ethanol/diethylether) . 1 7- (4-Methyl-l-piperazinyl) -l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-ethyl- DK 170640 B1 110 1.4- dihydro - 4 - oxoquinol in- 3 - carboxylsyre, smp. 201-202"C, hvidt pulver (omkrystalliseret af dimethylformamid).

80) 7- (3-Amino-i-pyrrolidinyl) -l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-ethyl- ' 1.4- dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 164-165*C, hvidt 5 pulver (omkrystalliseret af ethanol).

81) (3S)-(-)-10-(4-Methyl-1-piperazinyl)-9-fluor-3,8-dimethyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-carboxylsyre, smp. 235-236,5"C (sønderdeling), farveløse prismer (omkrystalliseret af ethanol), [α]β^ - -125,9® (.C - 0,21, chloroform).

10 82) 7- (4-Methyl-l-piperazinyl) -1- (2,4-difluorphenyl) -6-fluor-5- methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 226-228°C, bleggule krystaller (omkrystalliseret af ethanol).

83) 7-(1-Piperazinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyrehydrochlorid, smp. 229- 15 232®C, hvide krystaller (omkrystalliseret af ethanol/vand).

84) 7 - (3 - Amino -1 -pyrrolidinyl) -1 - (2,4-difluorphenyl) - 6 - fluor- 5 -methyl -1,4- dihydro -4-oxoquinolin- 3 -carboxylsyrehydrochlorid, smp. 291-294“C, hvide krystaller (omkrystalliseret af ethanol/-vand).

20 EKSEMPEL 6

En blanding omfattende 7-(3-t-butoxycarbonylamino-4-methyl-l-pyrroli-dinyl) -1 - cyclopropyl - 6 - fluor - 5 -methyl -1,4 -dihydro- 4- oxoquinolin- 3 -carboxylsyre (trans-form) (120 mg), ethanol (4 ml) og 10Z saltsyre (4 ml) tilbagesvales i 30 minutter. Efter koncentration omkrystalli-25 seres den vundne remanens af methanol/ethylacetat til opnåelse af 7-(3 - amino-4-methyl -1 -pyrrolidinyl) -1 - cyclopropyl- 6 - fluor- 5 -methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyrehydrochlorid (trans-form) (60 mg) som et hvidt pulver, smp. 272-275*0.

Ud fra egnede materialer gentages fremgangsmåden i eksempel 6 til 30 opnåelse af følgende forbindelser.

1V' .·.: η:-?'· DK 170640 B1 111 1) 7-(3-Amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5-me thyl -1,4- dihydro - 4 - oxoqiiino lin- 3 - carboxy lsyrehydrochlor id (cis-form), smp. 280-284eC (sonderdeling), bleggult pulver (omkrystalliseret af ethanol).

5 2) 7-(3 - E thy laminome thy 1 -1 - pyrr o 1 idiny 1) -1 - eye lopropy 1 - 6 - fluor - 5 - methyl -1,4- dihydro -4- oxoquinolin- 3 - carboxylsyrehydrochlorid, smp. 236-239eC, bleggult pulver (omkrystalliseret af ethanol).

3) 7- (3-Methylamino-l-pyrrolidinyl) -l-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl- 1.4- dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 194-197"C, hvidt 10 pulver (omkrystalliseret af dimethylformamid).

4) 7 - (3 -Me thyl amino-1 -pyrrolidinyl) -1 -cyclopropyl-6,8 -dif luor- 5 -methyl -1,4- dihydro -4- oxoquinolin- 3 - carboxy lsyremonohydrochlor id, smp. 215-219eC, hvidt pulver (omkrystalliseret af ethanol).

5) 7- (3-Ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl) -1 -cyclopropyl-6,8-difluor- 15 5-methyl-l ,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyremonohydroch- lorid, smp. 221-223eC, hvidt pulver (omkrystalliseret af ethanol).

6) 7-(3 -Aminome thyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropy 1-6,8-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquino1in- 3-carboxy1syre.

20 7) 7-(3-Amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-5- methyl -1,4- dihydro-4 - oxoquinolin- 3 - carboxylsyremonohydrochlorid (cis-form), smp. 209-213eC, bleggult pulver (omkrystalliseret af ethanol).

8) 7-(3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidiny1)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-5- 25 methyl -1,4 - dihydro - 4 - oxoquinolin- 3 - carboxylsyremonohydrochlorid (trans-form), smp. ?l.4-216eC, bleggult pulver (omkrystalliseret af ethanol).

9 ) 7-(3 - Amino -1 - pyrr o 1 idiny 1 )-1-(4- f luorpheny 1 )-6- fluor - 5 - methyl - 1.4- dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyrehydrochlorid, smp. 292- . ........

DK 170640 B1 112 295 °C (sønderdeling), bleggule krystaller (omkrystalliseret af methanol - vand).

10) 7 - ( 3 - Amino -1 -pyrro lidiny 1) -1 - ethyl - 6 - fluor - 5 - methyl -1,4- dihydro - 4-oxoquinolin-3-carboxylsyrehydrochlorid, sup. 275-281eC (søn- 5 derdeling), gullige krystaller (omkrystalliseret af ethanol).

11) 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-ethyl - 1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 164-165eC, hvidt pulver (omkrystalliseret af ethanol).

EKSEMPEL 7 10 Til en opløsning af 7-(l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl- l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (40 mg) i 52 natriumhydroxid (2 ml) sættes eddikesyreanhydrid (0,1 ml) ved stuetemperatur. Efter at blandingen er gjort sur med fortyndet saltsyre og ekstråheres den resulterende blanding med dichlormethan, og ekstrakten tørres over 15 magnesiumsulfat. Efter koncentration omkrystalliseres den vundne remanens af ethanol til opnåelse af 7-(4-acetyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropy 1- 6 - fluor - 5 -methyl -1,4- dihydro -4 -oxoquinolin- 3 - carboxylsyre (29 mg) som et hvidt pulver, smp. 261-263’C.

Ud fra egnede materialer gentages fremgangsmåderne i eksempel 7 til 20 opnåelse af 7-(4-acetyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

EKSEMPEL 8

Til en opløsning af 7-(4-benzyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor- 5,8-dimethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (150 mg) i 25 ethanol (20 ml) sættes 102 Pd-C (50 mg), og den katalytiske reduktion udføres ved 70eC under atmosfæretryk. Efter frafiltering af Pd-C koncentreres filtratet. Remanensen omkrystalliseres af dimethylformamid til opnåelse af 7-(l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (64 mg), smp. 185-30 187’C som bleggule nåleformede krystaller.

DK 170640 B1 113

Ud fra egnede materialer gentages fremgangsmåden i eksempel 8 til opnåelse af 7-(3-methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl*1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

EKSEMPEL 9 5 Fremgangsmåden i eksempel 1 gentages via diethyl-[N-cyclopropyl-N-[3 - (3-ethoxycarkonylamino-l-pyrrolidinyl) -4-fluor-2,5 -dimethyl-6-nitrophenyl]arainomethylen]malonat som mellemprodukt, til opnåelse af ethyl -7-(3- ethoxycarbonylamino -1 - pyrrol idinyl) -1 - cyclopropy 1 - 6 - fluor - 5,8- dime thyl -1,4- dihydro - 4 - oxoquinolin - 3 - carboxy lat.

10 l-H-NMR (CDC13) 8 ppm: 0,7-0,9 (2H, m), 1,0-1,2 (2H, m) , 1,39 (3H, t, J-7,1 Hz), 1,40 (3H, t, J-7,1 Hz), 2,1- 2.4 (2H, m), 2,50 (3H, s), 2,75 (3H, d, J-3 Hz), 3,4-3,7 (4H, m), 3,8-4,0 (IH, m), 4,1- 4.5 (5H, m), 5,3-5,5 (IH, m), 8,54 (IH, s).

15 EKSEMPEL 10

Fremgangsmåden i eksempel 1 gentages via diethyl-[N-cyclopropyl-N-[ 3 - (4 -benzyl -1 - piperazinyl) -4 - fluor- 2,5- dimethyl - 6 -nitrophenyl ] araino-methylenjmalonat som mellemprodukt til opnåelse af ethyl-7-(4-benzyl-l-piperazinyl)-l - cy c lopropyl-6-fluor-5,8 - dime thyl -1,4- dihydro - 4 -20 oxoquinolin-3-carboxylat.

^H-NMR (CDCI3) S ppm: 0,6-0,8 (2H, m), 1,0-1,2 (2H, m), 1,39 (3H, t, J-7,1 Hz), 2,58 (3H, s), 2,4-2,7 (4H, br), 2,74 (3H, d, J-3,0 Hz), 3,1-3,4 (4H, br), 3,60 (2H, s), 3,8-4,0 (IH, m), 4,38 25 (2H, q, J-7,1 Hz), 7,3-7,4 (5H, m), 8,53 (IH, s).

EKSEMPEL 11

Fremgangsmåden i eksempel 1 gentages via [N-cyclopropyl-N-[3-(4-benzyl-3-methyl-l-piperazinyl) -4-fluor-2,5-dimethyl-6-nitrophenyl] -30 aminomethylen]malonat som mellemprodukt, til opnåelse af ethyl-7-(4- DK 170640 B1 114 benzyl - 3 -methyl -1 -piperazinyl) -1 -cyclopropyl - 6 - fluor- 5,8 - dimethyl - l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat, smp. 128-129eC, som et bleggult pulver.

EKSEMPEL 12 5 Til ethyl-7-(3-ethoxycarbonylamino-l-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl-1,4-dihydro-4-oxoqu*nolin-3-carboxylat (130 mg) sættes 52 vandig kaliumhydroxidopløsning (3,2 ml), og blandingen tilbagesvales i 4 timer. Efter afkøling gøres reaktionsblandingen sur med eddikesyre, og derefter gøres den svagt basisk med kalium-10 carbonat. Den resulterende blanding ekstraheres med dichlorethan, og ekstrakten tørres, efterfulgt af afdestillation af opløsningsmidlet under reduceret tryk. Til remanensen sættes diethylether, og de udfældede krystaller filtreres fra til opnåelse af 7-(3-amino-l-pyrrolidiny 1) -1 - cyclopropyl - 6 - fluor - 5,8 -dimethyl -1,4- dihydro -4 - oxo -15 quinolin-3-carboxylsyre (30 mg), smp. 96-98eC, som bleggule nålefor mede krystaller.

EKSEMPEL 13

Fremgangsmåden i eksempel 1 gentages via diethyl-[N-cyclopropyl-N-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-fluor-2-methyl-5-chlor-6-nitrophenyl]-20 aminomethylen]malonat som mellemprodukt til opnåelse af ethyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5 -chlor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat, smp. 175-177°C som gule krystaller.

EKSEMPEL 14 25 Til en opløsning af l-cyclopropyl-6-fluor-7-brom-5-methyl-l,4-dihy-dro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (0,58 g) i N-methyl-2-pyrrolidon (5 ml) sættes 4-oxopiperidin (0,64 g), og blandingen opvarmes ved 90®C i 20 minutter. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Til den resulterende remanens sættes ethanol, og de udfældede 30 krystaller filtreres fra til opnåelse af l-cyclopropyl-6-fluor-7-(4-oxo-l-piperidinyl)-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (230 mg).

DK 170640 Bl 115

Elementaranalyse:

Beregnet for C19H19N2O4F: C, 63,68; H, 5,34; N, 7,82

Fundet: (Z): C, 63,58; H, 5,39; N, 7,72.

Eksperiment (Antimikrobiel aktivitet in vitro) 5 De nedenfor nævnte testforbindelsers antimikrobielle virkning blev testet ved at måle den minimale inhiberende koncentration (MIC) ved den serielle fortyndingsmetode på agarplader [jfr. Chemotherapy, 22, 1126-1128 (1974)]. Mikroorganismerne blev anvendt i en koncentration på 1 x 10^ celler/ml (O.D. 660 ιψ, 0,07-0,16, 100 ganges fortynding).

10 Virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen blev sammenlignet med virkningen af forbindelsen l-cyclopropyl-7-[3-[(ethylamino)methyl]-1-pyrrolidiny1]-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxyl -syre, som er kendt fra eksempel 2A i EF-202763 (betegnet forbindelse X). Resultaterne er vist i tabel 1.

15 [lestforbindelser]: 1. 7 - (4 -Methyl -1 - p iperaz iny 1) -1 - cyclop ropy 1 - 6 - fluor - 5,8- dimethyl - 1.4- dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

2. 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

20 3. 7-(1-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4- oxoquinolin-3-carboxylsyre.

4. 7-(3-Amino-1-pyrro1idinyl)-1-eyelopropy1-6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

5. 7-(3-Methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-1,4- 25 dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

6. 7-(3-Aminomethyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropy1-6-fluor- 5-me thyl - 1.4- dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyrehydrochlorid.

DK 170640 B1 116 7. 7-(3 - Amino -4 -methyl -1 -pyrrolidinyl )-1- cyclopropyl - 6 - fluor - 5 -methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3 - carboxylsyrehydrochlorid (trans-form).

8. 7-Morpholino-l-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-l ,4-dihydro-4-oxo- 5 quinolin-3-carboxylsyre.

9. 7- ( 3-Ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-1,4 - dihydro -4- oxoquinolin- 3 - carboxylsyrehydrochlorid.

10. 7-(1,4- Diazabicyclo [4,3,0] nonan-4 -yl) -1 - cyclopropyl - 6 - fluor - 5 -methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

10 11. 7-(4-Hydroxy-l-piperidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4- dihydro-4-oxoquinolin- 3-carboxylsyre.

12. 7-(4-Fluor-1-piperidiny1)-1-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro - 4 - oxoquinolin- 3 - carboxylsyre.

13. 7-(3 - Amino - 4 - methyl -1 - pyrrolidinyl )-1- cyclopropyl - 6 - fluor- 5 - 15 methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (cis-form).

14. 7-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

15. 7-(3 -Methylamino -1 -pyrrolidinyl) -1 - cyclo -propyl - 6 - fluor-5-methyl-1 , 4-dihydro-4-oxoquinolin- 3 -carboxylsyre.

20 16. 7-(1-Piperaziny1)-1-cyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl-1,4- dihy dro-4 -oxoquinolin-3-carboxylsyre.

17. 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5,8 -dimethyl- 5 1,4- dihydro -4 -oxoquinolin- 3 - carboxylsyre.

18. 7-(3-Methyl-1-p iperaz iny 1)-1-eyelopropy1-C-fluor-5,8-dimethyl- 25 1,4-dihydro -4 - oxoquinolin- 3 - carboxylsyre.

DK 170640 B1 117 19. 7- (1-Piperazinyl) -l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl-1,4-dihy-dro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

20. 7- (4-Methyl-l-piperazinyl) -l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl- 1,4 - dihydro - 4 - oxoquino 1 in- 3 * carboxylsyre.

5 21. 7- (3-Methyl-1-piperazinyl) -l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl- 1.4- dihydro-4-oxoquinolin- 3 -carboxylsyre.

22. 7 - (3 -Amino -1 -pyrrolidinyl) -1 -cyclopropyl - 6,8 - dif luor- 5 -methyl- 1.4- dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

23. 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-5-chlor-6-fluor-8- 10 methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3 -carboxylsyre.

24. 7-(l,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonan-4-yl)-l-cyclopropyl-6,8-di£luor- 5-methyl-1,4-dihydro-4·oxoquinolin-3-carboxylsyre.

25. 7 -Morpholino -1 - cyclopropyl -6,8- dif luor- 5 - methyl -1,4- dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

15 26. 7- (4-Hydroxy-l-piperidinyl) -l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl- 1.4- dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

27. 7 - (4 - Fluor -1 - piper idiny 1) -1 - cyclopropyl -6,8- difluor - 5 - methyl - 1.4- dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

28. 7- (3-t-Butoxycarbonylamino-4-methyl-l-pyrrolidinyl) -1-cyclopro- 20 py 1 -6,8- difluor - 5 - me thyl -1,4- dihydro - 4 - oxoquinolin - 3 - carboxyl - syre (trans-form).

29. 7 - ( 3 -Me thylamino -1 -pyrrolidinyl) -1 - cyclopropyl -6,8- difluor - 5 -methyl -1,4- dihydro -4 - oxoquinolin- 3 - carboxylsyremonohydrochlorid.

30. 7- (3-Ethylaminomethyl-l-pyrrolidinyl) -l-cyclopropyl-6,8-difluor- 25 5 - me thyl -1,4- dihydro - 4 - oxoquino 1 in - 3 - carb oxy lsy r emonohy dro ch - lorid.

DK 170640 B1 118 31. 7- ( 3 - Amino - 4 - me thyl -1 - pyr r o 1 idiny 1) -l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyremonohydrochlorid (trans-form).

32. 7 - ( 3 - Amino - 4 - methyl -1 -pyrrolidinyl) -1 - cyclopropyl - 6,8 -dif luor- 5 - 5 methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyremonohydrochlorid (cis-form).

33. 7 - (4-Acetyl- 1-piperazinyl) -l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl- 1.4- dihydro - 4 - oxoquinolin- 3 - carboxylsyre.

34. 7-(4-Methyl-1-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-chlor-5- 10 methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

35. 7-(1-Piperaz iny1)-1-cyclopropy1-6-fluor-8-chlor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

36. 7 - ( 3 - Amino -1 - pyrrolidinyl) -1 - eye lop ropy 1 - 6 - fluor - 8 - chlor - 5 -methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

15 37. 7-(1-Piperazinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6,8-difluor-5-methyl- 1.4- dihydro -4- oxoquinolin- 3 - carboxylsyre.

38. 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-(2,4-difluor-phenyl)-6,8-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

39. 7-(1-Piperazinyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-6,8-difluor-5-methyl-l,4- 20 dihydro-4-oxoquinolin- 3-carboxylsyre.

40. 7-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-6,8-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

41. 7-(1-Piperazinyl)-1-ethyl-6,8-difluor-5 -methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

25 42. /-(1-Piperaz inyl)-1-(4-fluorphenyl)-6-fluor-5-methyl-1,4-dihy- dro-4-oxoquinolin-3 -carboxylsyre.

DK 170640 B1 119 43. 7- (3-Amino-l-pyrrolidinyl) -1- (4-fluorphenyl)-6-fluor-5-methyl- 1.4- dihydro-4-oxoquino1in-3-carboxylsyrehydrochlorid.

44. 7 - (1 - Piperazinyl) -1 - vinyl -6,8- dif luor- 5 - methyl -1,4- dihydro - 4 -oxoquinolin-3-carboxylsyre.

5 45, 7- (4-Methyl-l-piperazinyl)-1- (4-fluorphenyl) -6-fluor-5-methyl- 1.4- dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

46. (3S)-(-)-10-(4-Methyl-1-piperazinyl)-9-fluor-3,8-dimethyl -7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoxaz in-6-carboxylsyre.

47. 7 -(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-(2,4-difluorpheny1)-6-fluor - 5- 10 methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

48. 7 -(1-Piperaz inyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor- 5-methyl -1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3 -carboxylsyrehydrochlorid.

49. 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6- fluor- 5 -methyl -1,4- dihydro - 4 - oxoquinolin- 3 - carboxylsyrehydrochlor id 15 [Testmikroorganismer]: A: Staphylococcus aureus FDA 209P B: Pseudomonas aeruginosa E-2 DK 170640 Bl 120 TABEL 1

Testforbindelser Mikroorganisme

A B

5 _ 1 0,049 0,78 2 0,195 0,78 3 0,098 0,39 4 0,098 0,39 10 5 0,098 0,39 6 0,098 1,56 7 0,195 0,78 8 0,098 9 0,195 15 10 0,049 0,78 11 0,049 12 0,098 13 0,195 0,78 14 0,098 20 15 0,098 0,78 16 0,098 0,78 17 0,049 0,39 18 0,098 0,78 19 0,098 0,39 25 20 0,098 0,78 21 0,098 0,39 22 0,024 0,39 23 0,024 24 0,098 0,78 30 25 0,024 26 0,012 27 0,098 28 0,195 29 0,195 0,78 35 30 0,098 31 0,195 0,78 32 0,098 0,39 DK 170640 B1 121 TABEL 1 (fortsat)

Testforbindelser Mikroorganisme

A B

5 _ 33 0,024 34 0,098 35 0,049 0,39 36 0,049 0,39 10 37 0,098 0,78 38 0,195 1,56 39 0,195 0,39 40 0,098 0,78 41 0,39 1,56 15 42 0,049 0,39 43 0,098 0,39 44 0,78 0,78 45 0,195 1,56 46 0,098 1,56 20 47 0,098 1,56 48 0,098 0,39 49 0,024 0,78 X 0,39 3,13 25 Fremstilling 1

Et injektionspræparat fremstilles ud fra følgende komponenter.

Komponenter Mængde 7-(4-Methy1-1-piperaziny1)-1-cyclopropy1-30 6-fluor-5,8-dimethyl-1,4-dihydro-4-oxo- quinolin-3-carboxylsyre 200 mg

Glukose 250 mg

Destilleret vand til injektionsbrug q.s.

35 Ialt 5 ml DK 170640 B1 122 7-(4-Methyl-l-piperazinyl) -l-cyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre og glukose opløses i destilleret vand til injektionsbrug, og opløsningen fyldes i en 5 ml ampul, som fyldes med nitrogengas og derefter underkastes sterilisation ved 5 121 “C i 15 minutter til opnåelse af et injektionsprsparat.

Fremstilling 2

Filmovertrukne tabletter fremstilles ud frafølgende komponenter. Komponenter Mængde 10 7- (4-Methyl-1-piperazinyl) -1-cyclopropyl- 6- fluor-5,8-dimethyl-1,4-dihydro-4- oxo- quinolin-3-carboxylsyre 100 g

Avicel (handelsnavn for raikrokrystallinsk cellulose, fremstillet af Asahi Chemical 15 Industry Co., Ltd., Japan) 40 g

Majsstivelse 30 g

Magnesiumstearat 2 g TC-5 (handelsnavn for hydroxypropyl-methylcellulose, fremstillet af 20 The Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.,

Japan) 10 g

Polyethylenglycol 6000 3 g

Ricinusolie 40 g

Ethanol 40 g 25 _ 7- (4-Methyl-l-piperazinyl) -l-cyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, Avicel, majsstivelse og magne-siumstearat blandes og æltes, og blandingen tabletteres under anvendelse af en almindelig presse (R 10 mm) til sukkerovertrækning 30 (fremstillet af Kikusui Seisakusho Co., Ltd., Japan). De således vundne tabletter overtrækkes med et filmovertrækningsmiddel bestående af TC-5, polyethylenglycol 6000, ricinusolie og ethanol til opnåelse af filmbelagte tabletter.

DK 170640 B1 123

Fremstilling 3

En salve fremstilles ud fra følgende komponenter.

Komponenter Mængde 5 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-1-cyclopropyl- 6-fluor-5,8-dime thyl-1,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre 2 g

Oprenset lanolin 5 g

Bleget bivoks 5 g 10 Hvid vaseline 88 g

Ialt 100 g

Bleget bivoks gøres flydende ved opvarmning, og der tilsættes 7-(4-methy1-1-p iperaz iny1)-1-cyclopropy1-6-fluor-5,8-dimethyl-1,4-dihydro-15 4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, oprenset lanolin og hvid vaseline, og blandingen opvarmes, indtil den bliver flydende. Blandingen omrøres, indtil den størkner til opnåelse af en salve.

Claims

1 I 6a Xv^^Y^N'COOR ./YT R3 Rld hvor R^, R3, R4 og X er «om defineret i krav 1, og R^ og R®a har den ovenfor anførte betydning, eller 5 (m) en forbindelse med formlen: R4 0 Y\i°R6a smT'L R3 Rla hvor R^, R3, R4 og X er som defineret i krav 1, og R^a og R^a har den ovenfor anførte betydning, i nærværelse af en syre, omdannes til en 10 forbindelse med formlen: ?4 8 6a xfYVC00R r2 i™ hvor R^, R3, R4 og X er som defineret i krav 1, og R*·^ og R®a har den ovenfor anførte betydning.

2. Forbindelse ifølge krav i, kendetegnet ved, at den har formlen [1]: R4 0 x>AA.co°r R2 J3A I [II JlA DK 170640 B1 126 hvor rAa er cyclopropyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 sub-stituenter valgt blandt (lavere)alkyl og halogen, phenyl, som eventuelt er substitueret på phenylringen med 1-3 substituenter valgt blandt (lavere)alkoxy, halogen og hydroxy, (lavere)alkyl, som even-5 tuelt er substitueret med halogen, (lavere)alkanoyloxy eller hydroxy, (lavere)alkenyl eller thienyl, er en 5- til 9-leddet måttet eller umattet heterocyclisk ring valgt blandt piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholino og l,4-diazabicyclo[4,3,0]nonan-4-yl, som eventuelt er substitueret med 10 (lavere) alkyl; cycloalkyl; phenyl (lavere) alkyl, hvor phenylringen eventuelt er substitueret med (lavere)alkoxy, nitro eller amino; phenyl, som eventuelt er substitueret med halogen eller (lavere)-alkyl, fortrinsvis substitueret med 1 til 3 halogenatomer; pyridyl; (lavere)alkyl med 1 til 3 substituenter valgt blandt hydroxy, amino, 15 som eventuelt er substitueret med (lavere)alkyl, (lavere)alkanoyl, cycloalkyl eller (lavere)alkoxycarbonyl, (lavere)alkoxy og halogen; (lavere)alkynyl; (lavere)alkanlyl, som eventuelt er substitueret med 1 til 7 halogenatomer; (lavere)alkenylcarbonyl med 1 til 3 substituenter valgt blandt halogen og carboxy; (lavere)alkoxycarbonyl; amino -20 carbonyl, som eventuelt er substitueret med (lavere)alkyl; phenyl-(lavere)alkoxycarbonyl; amino(lavere)alkanoyl, som eventuelt er substitueret med phenyl (lavere) alkoxycarbonyl; (lavere) alkoxycarbonyl (lavere) alkyl; carboxy (lavere) alkyl; anilinocarbonyl( lavere) -alkyl; amino, som eventuelt er substitueret med (lavere)alkyl, phe-25 nyl(lavere)alkyl, (lavere)alkoxycarbonyl eller (lavere)alkanoyl; hydroxy; (lavere)alkylsufony 1, som eventuelt er substitueret med 1 til 3 halogenatomer; phthalid; 2(5H)-furanon, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 halogenatomer; sulf o (lavere) alkyl; oxo; (lavere)alkoxy; (lavere)alkenyl; halogen; (lavere)alkanoyloxy; 2-oxo-30 1,3-dioxolenmethyl, som eventuelt er substitueret med phenyl eller (lavere)alkyl; cycloalkylamino; 2-oxo-l,3-dioxolenmethylamino, som eventuelt er substitueret med phenyl eller (lavere)alkyl; (lavere)al-kylthio; eller thio; r3A er hydrogen, (lavere)alkyl, eller halogen; 35 er (lavere)alkyl; R er hydrogen eller (lavere)alkyl; og X er halogen og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. DK 170640 B1 127

3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har formlen [1]: R4 O X J^Jl^COOR «»‘W ui °\Ar31 5 hvor er en 5. til 9-leddet måttet eller umættet heterocyclisk ring valgt blandt piperazinyl,· piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholino og l,4-diazabicyclo[4,3,0]nonan-4-yl, som eventuelt er substitueret med (lavere)alkyl; cycloalkyl; phenyl(lavere)alkyl, hvor phenylringen eventuelt er substitueret med (lavere)alkoxy, nitro eller amino; 10 phenyl, som eventuelt er substitueret med halogen eller (lavere)-alkyl, der eventuelt er substitueret med 1 til 3 halogenatomer; pyridyl; (lavere)alkyl med 1 til 3 substituenter valgt blandt hydroxy, amino, som eventuelt er substitueret med (lavere)alkyl, (lavere )alkanoyl, cycloalkyl eller (lavere)alkoxycarbonyl, (lavere)al-15 koxy og halogen; (lavere)alkynyl; (lavere)alkanoyl, som eventuelt er substitueret med 1 til 7 halogenatomer; (lavere)alkenylcarbonyl med 1 til 3 substituenter valgt blandt halogen og carboxy; (lavere)alkoxycarbonyl; aminocarbonyl, som eventuelt er substitueret med (lavere)-alkyl; phenyl (lavere) alkoxycarbonyl; amino (lavere) alkanoyl, som 20 eventuelt er substitueret med phenyl(lavere)alkoxycarbonyl; (lavere)-alkoxycarbonyl (lavere) alkyl; carboxy (lavere) alkyl; anilinocarbonyl -(lavere)alkyl; amino, som eventuelt er substitueret med (lavere)al-kyl, phenyl (lavere) alkyl, (lavere) alkoxycarbonyl eller (lavere)alka-noyl; hydroxy; (lavere)alkylsufony 1, som eventuelt er substitueret 25 med 1 til 3 halogenatomer; phthalid; 2(5H)-furanon, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 halogenatomer; sulfo(lavere)alkyl; oxo; (lavere)alkoxy; (lavere)alkenyl; halogen; (lavere)alkanoyloxy; 2-oxo-1,3-dioxolenmethyl, som eventuelt er substitueret med phenyl eller (lavere)alkyl; cycloalkylamino; 2-oxo-l,3-dioxolenmethylamino, som 128 DK 170640 B1 eventuelt er substitueret med phenyl eller (lavere)alkyl; (lavere)al-kylthio; eller thio; er (lavere)alkyl; R er hydrogen eller (lavere)alkyl;

4. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R^ er en gruppe med formlen: 10 a r-< b -N N-Rb ^Rc hvor Ra er hydrogen eller en g-alkylgruppe, R*3 er hydrogen, en C^.g-alkylgruppe, en C . g -alkanoy1gruppe, en phenyl(G^.g)alkylgruppe, eller en 2-oxo-l,3-dioxolenmethylgruppe, som er substitueret med en 15 C _ g - alkylgruppe, Rc er hydrogen eller en C^_g-alkylgruppe, R er hydrogen; RA er en C^.g-alkylgruppe; X er fluor; og R31 er en Cj^.g-alkylgruppe, og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

5. Forbindelse ifølge krav 2, 20 kendetegnet ved, at R^-A er phenyl, som kan bære 1-3 sub-stituenter valgt blandt en C^„g-alkoxygruppe, halogen og en hydroxy-gruppe, eller en C^_g-alkylgruppe, som eventuelt er substitueret med halogen, en C2.g-alkanoyloxygruppe eller hydroxygruppe, R er hydrogen, og X er fluor,

5 R3^· er hydrogen eller (lavere)alkyl; og X er halogen, og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

6. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R^A er usubstitueret cyclopropyl, R er hydrogen, X er fluor, R^A er halogen, og RA er en C^_g-alkylgruppe, og R^ er en 1-piperazinylgruppe, som kan bære 1-3 substituenter valgt 5 blandt en C^_g-alkylgruppe, en C^.g-alkanoylgruppe, en phenyl(C^.g)-alkylgruppe, og en 2-oxo-l,3-dioxolenmethylgruppe, som eventuelt er substitueret med en phenylgruppe eller en C^.g-alkylgruppe, og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

7. Forbindelse ifølge krav 6, 10 kendetegnet ved, at R^ er en gruppe med formlen: p3 r~( b -N N-RD hvor Ra er hydrogen eller en _ g - alkylgruppe, R^ er hydrogen, en _g-alkylgruppe, en _ g -alkanoylgruppe, en phenyl (C ^ _ g ) alkylgruppe, 15 eller en 2 -oxo-1,3 - dioxolenmethylgruppe, som er substitueret med en C^.g-alkylgruppe, Rc er hydrogen eller en g-alkylgruppe, og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

8. Forbindelse ifølge krav 7, kendetegnet ved, at Ra er hydrogen eller en C^.g-alkyl-20 gruppe, R^ er hydrogen eller en C^.g-alkylgruppe, Rc er hydrogen, R^A er fluor eller chlor, fortrinsvis fluor, og RA er methylgruppe, og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

9. Forbindelse ifølge krav 7, kendetegnet ved, at Ra er hydrogen eller en C^.g-alkyl-25 gruppe, R*3 er hydrogen eller en . g - alkylgruppe, Rc er hydrogen, R^A er fluor eller chlor, fortrinsvis fluor, og RA er en ethylgruppe, og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

10. Forbindelse ifølge krav 2, DK 170640 B1 130 kendetegnet ved, at R^A er usubstitueret cyclopropyl, R er hydrogen, X er fluor, R3A er halogen, og R4 er en C ^ _ g - alkylgruppe, og R^ er 1-pyrrolidinyl, som kan bare 1-3 substituenter valgt blandt amino, som kan bare 1 eller 2 substituenter valgt blandt en C^.g-5 alkylgruppe og en (Cj_.g)alkoxycarbonylgruppe, en amino(C^_.g)alkylgruppe , som på aminogruppen kan bare 1-2 substituenter valgt blandt en Cj_.g-alkylgruppe og en (C^.g)alkoxycarbonylgruppe, og en Cj__g-alkylgruppe, og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

11. Forbindelse ifølge krav 10, 10 kendetegnet ved, at R? er en gruppe med formlen: _ Rf -N hvor R^ er en amino, som kan bare 1 eller 2 substituenter valgt blandt en C^.g-alkylgruppe og en (C^.g)alkoxycarbonylgruppe, eller en 15 amino(C^.g)alkylgruppe, som på aminogruppen kan bare 1 eller 2 substituenter valgt blandt en C^.g-alkylgruppe og en (C^.g)alkoxycarbonylgruppe, RS er hydrogen eller en C^. g -alkylgruppe, R3a er fluor eller chlor, fortrinsvis fluor, og R4 er en methyl- eller ethylgrup-pe, fortrinsvis en methylgruppe, og et farmaceutisk acceptabelt salt 20 deraf.

12. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R^ er usubstitueret cyclopropyl, R er hydrogen, X er fluor, R3A er halogen, R4 er en Cj_.g-alkylgruppe, og 25 R^ er en morpholinogruppe, som kan bare 1-3 substituenter af C^.g-alkylgrupper, og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

13. Forbindelse ifølge krav 12, kendetegnet ved, at R^ er en gruppe med formlen: DK 170640 B1

131 -N 0 Mr* hvor er hydrogen eller en _ g -alkylgruppe, Re er hydrogen eller en Cjl_g-alkylgruppe, R3A er fluor eller chlor, fortrinsvis fluor, og 5 R^ er en methyl- eller ethylgruppe, fortrinsvis en methylgruppe, og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

14. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R^A er usubstitueret cyclopropyl, R er hydrogen, X er fluor, R^A er halogen, R^ er en C<l_ g -alkylgruppe, og 10 R^ er en 1-piperidinylgruppe, som kan bære 1-3 substituenter valgt blandt en C^_g-alkylgruppe, hydroxy, halogen og en oxogruppe, og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

15. Forbindelse ifølge krav 14, kendetegnet ved, at er en gruppe med formlen: 15 _/Rh hvor R*1 er hydrogen eller en C^_g-alkylgruppe, R* er hydrogen, hydroxy, halogen eller en oxogruppe, Rj er hydrogen eller en C^.g-alkylgruppe; R^A er fluor eller chlor, fortrinsvis fluor; og RA er en 20 methyl- eller ethylgruppe, fortrinsvis en methylgruppe, og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

16. Forbindelse ifølge xrav 2, kendetegnet ved, at R^A er usubstitueret cyclopropyl, R er hydrogen, X er fluor, R^A er halogen, RA er en _g-alkylgruppe, og

17. Forbindelse ifølge krav 16, DK 170640 B1 132 kendetegnet ved, at R^A er fluor eller chlor, fortrinsvis fluor, og RA er en methyl- eller ethylgruppe, fortrinsvis en methyl-gruppe, og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

18. Forbindelse ifølge krav 2, 5 kendetegnet ved, at R^A er usubstitueret cyclopropyl, R er hydrogen, X er fluor, R^A er hydrogen, og RA er en C^.g-alkylgruppe, og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

19. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R^A er usubstitueret cyclopropyl, R er 10 hydrogen, X er fluor, R^A er hydrogen, R^ er en g-alkylgruppe, og R^ er en 1-piperazinylgruppe, som kan bare 1-3 substituenter valgt blandt en C^.g-alkylgruppe, en C^.g-alkanoylgruppe, en phenyl(C^.g)-alkylgruppe, og en 2-oxo-l,3-dioxolenmethylgruppe, som eventuelt er substitueret med phenyl eller en C^.g-alkylgruppe, og et farmaceu-15 tisk acceptabelt salt deraf.

20. Forbindelse ifølge krav 26, kendetegnet ved, at R^ er en gruppe med formlen: Ra -N N-Rb ^RC 20 hvor Ra er hydrogen eller en C^.g-alkylgruppe, R13 er hydrogen, en C^_g-alkylgruppe, en _ g - alkanoylgruppe, en phenyl (C^_ g) alkylgruppe eller en 2-oxo-l,3-dioxolenmethylgruppe, som er substitueret med en C^_g-alkylgruppe, Rc er hydrogen eller en C^.g-alkylgruppe, og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

21. Forbindelse ifølge krav 20, kendetegnet ved, at Ra er hydrogen eller en C^.g-alkyl-gruppe, Rb er hydrogen eller en C^.g-alkylgruppe, Rc er hydrogen, og er en methylgruppe, og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

22. Forbindelse ifølge krav 21, DK 170640 B1 133 kendetegnet ved, at Ra er hydrogen eller en C^.g-alkyl-gruppe, Η*1 er hydrogen eller en C^.g-alkylgruppe, Rc er hydrogen, og R^ er ethylgruppe, og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

23. Forbindelse ifølge krav 2, 5 kendetegnet ved, at R^ er usubstitueret cyclopropyl, R er hydrogen, X er fluor, R3a er hydrogen, og R^ er en C^.g-alkylgruppe, og R^ er et 1-pyrrolidinyl, som kan bære 1-3 substituenter valgt blandt amino, som kan bære 1 eller 2 substituenter valgt blandt en C^.g-alkylgruppe og en (G^_g)alkoxycarbonylgruppe, en amino(C g) al-10 kylgruppe, som på aminogruppen kan bære 1-2 substituenter valgt blandt en C^.g-alkylgruppe og en (G^_g)alkoxycarbonylgruppe, og en C^.g-alkylgruppe, og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

24. Forbindelse ifølge krav 23, kendetegnet ved, at R^ er en gruppe med formlen: 15 Rf -N hvor Rf er amino, som kan bære 1 eller 2 substituenter valgt blandt en Cjl_g-alkylgruppe og en (C^_g)alkoxycarbonylgruppe, eller en amino^, g) alkylgruppe, som kan bære 1 eller 2 substituenter valgt 20 blandt en C^.g-alkylgruppe og en (C^_g)alkoxycarbonylgruppe på aminogruppen, RS er hydrogen eller en .g-alkylgruppe, og R4 er en methyl- eller ethylgruppe, og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

25. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R^ er usubstitueret cyclopropyl, R er 25 hydrogen, X er fluor, R3A er hydrogen, R^ er en C^. g-alkylgruppe, og R^ er en morpholinogruppe, som kan bære 1-3 substituenter af C^.g-alkylgrupper, og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

25 R^ er en l,4-diazabicyclo[4,3,0]nonan-4-yl-gruppe, og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

25 R^A er en C2.6*alkenylgruppe eller thienylgruppe, R er hydrogen, og X er fluor, rIA er usubstitueret cyclopropyl, R er hydrogen, X er fluor, R3a er halogen, og RA er en C^.g-alkylgruppe, R^a er usubstitueret cyclopropyl, R er hydrogen, X er fluor, R3a er 30 en Cj^. g-alkylgruppe. R1a er usubstitueret cyclopropyl, R er hydrogen, X er fluor, R3a og RA hver er en C^_g-alkylgruppe, og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. DK 170640 B1 129

26. Forbindelse ifølge krav 25, kendetegnet ved, at R^ er en gruppe med formlen: DK 170640 B1 134 -N 'o MRe hvor R^ er hydrogen eller en g-alkylgruppe, Re er hydrogen eller en C^.g-alkylgruppe, og RA er en methyl- eller ethylgruppe, og et 5 farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

27. Forbindelse ifølge krav 2, _ kendetegnet ved, at R1A er usubstitueret cyclopropyl, R er hydrogen, X er fluor, R^A er hydrogen, RA er en C^.g-alkylgruppe, og R^ er en 1-piperidinylgruppe, som kan bare 1-3 substituenter valgt 10 blandt en C^.g-alkylgruppe, hydroxy, halogen og oxogruppe, og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. f

28. Forbindelse ifølge krav 27, kendetegnet ved, at R^ er en gruppe med formlen: 15 hvor R*1 er hydrogen eller en C^.g-alkylgruppe, R1 er hydrogen, hydroxy, halogen eller en oxogruppe, R-J er hydrogen eller en C^.g-alkylgruppe; og RA er methyl eller ethylgruppe, og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

29. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R^A er usubstitueret cyclopropyl, R er hydrogen, X er fluor, R^A er hydrogen, RA er en C^.g-alkylgruppe, og R^ er l,4-diazabicyclo[4,3,0]nonan-4-yl, og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

30. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 24, 26, 28 og 29. DK 170640 B1 135 kendetegnet ved, at R4 er en methylgruppe, og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

31. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 7-(l-piperazinyl)-l-cyclopro-5 pyl-6-fluor-5-raethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, 7-(3-me thy 1 -1 - p iperaz iny 1) -1 - cyclopropy 1 - 6 - fluor - 5 -methyl -1,4- dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre piler 7-(4-methyl-l-piperazinyl)-1-cyclopropy 1 - 6 - fluor - 5 - methyl -1,4- dihydro - 4- oxoquinolin- 3 - carboxylsyre.

32. Forbindelse ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at den er 7-(l-piperazinyl)-l-cyclopro-pyl-6,8-diflu'or-5-methyl-1,4-dihydro- 4-oxoquinolin-3- carboxylsyre, 7-(3-methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl - 6,8 - dif luor-5-methyl -1,4 - dihydro - 4-oxoquinolin-3 - car-15 boxylsyre eller (3S)-(-)-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-9-fluor-3,8-dime thyl - 7 - oxo - 7H- pyrido [1,2,3- de ] [1,4] benzoxazin- 6 - carboxylsyre.

33. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med den almene formel [1] ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 20 (a) en forbindelse med formlen: R4 O XVVCv ^COOR6 R3 hvor R*. R^, R3, R4 og X er som defineret i krav 1, X3 er halogen, og R^ er hydrogen eller (lavere)alkyl, underkastes en cycliseringsreak-25 tion til opnåelse af en forbindelse med formlen: DK 170640 B1

136 R4 O V^VC00R 6 R2 7?^ R3 R1 hvor R^·, R2, R3, R4 og X er som defineret i krav 1, og R® har den ovenfor anførte betydning, eventuelt efterfulgt af hydrolyse af 5 ovenstående forbindelse, (b) en forbindelse med formlen: R4 0 \^\A/co°r1 4 x4 τ; Γ R3 R1 hvor R^-, R3, R4 og X er som defineret i krav 1, X4 er halogen, og R^4 10 er hydrogen eller en gruppe med formlen: ocor·^ (hvor R*3 0g R*·® hver er alkyl), OCOR16 omsattes med en forbindelse med formlen R2H til opnåelse af en forbindelse med formlen: 15 R4 i? Xryr°°R“ Rz I I R3 R1 hvor R1, R2, R3, R4 og X er som defineret i krav 1, og R14 har den ovenfor anførte betydning, eventuelt efterfulgt af omdannelse af forbindelsen, hvor R^·4 er en gruppe med formlen: DK 170640 B1 137 OCOR15 -bT OCOR16 til en forbindelse, hvor R1^ er hydrogen, c) en forbindelse med formlen: 5 R4 O x>A^VC00H ίί \ / T3 i (CH2)n RJ R1 hvor R1, R·*, R4 og X er som defineret i krav 1, Z er -CH2-, W er -NH og n er 2, omsættes med en forbindelse med formlen: R^X5 10 hvor R1^ er (lavere) alkyl; cycloalkyl; phenyl (lavere) alkyl, hvor phenylringen eventuelt er substitueret med (lavere)alkoxy, nitro eller amino; phenyl, som eventuelt er substitueret med halogen, (lavere)alkyl eller (lavere)alkyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 halogenatomer; pyridyl; (lavere)alkyl substitueret med 1-3 sub-15 stituenter valgt blandt hydroxy, amino, (lavere)alkoxy og halogen, idet den nævnte amino eventuelt er substitueret med (lavere)alkyl, * (lavere)alkanoyl, cycloalkyl eller (lavere)alkoxycarbonyl; (lave- re)alkanoyl, som eventuelt er substitueret med 1-7 halogenatomer; (lavere)alkenylcarbonyl substitueret med 1-3 substituenter valgt 20 blandt halogen og carboxy; (lavere)alkoxycarbonyl; aminocarbonyl, som eventuelt er substitueret med (lavere) alkyl; phenyl (lavere) alkoxycarbonyl; amino (lavere)alkanoyl, som eventuelt er substitueret med phenyl (lavere ) alkoxycarbonyl; (lavere ) alkoxycarbonyl (lavere) alkyl; carboxy(lavere)alkyl; anilinocarbonyl(lavere)alkyl; (lavere)alkylsul-25 fonyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 halogenatomer; sulfo(-lavere)alkyl; (lavere)alkenyl eller (lavere)alkynyl, og er halogen, DK 170640 BT 138 til opnåelse af en forbindelse med formlen: I4 0 /—k jL jl i \ / X L (CH2)n R3 r! hvor rA , R3, R4 og X er som defineret i krav 1, n har den ovenfor 5 anførte betydning, og Z' er -CH2*, og W' er -NR^ (hvor R*·^ har den ovenfor anførte betydning), (d) en forbindelse med formlen: 3· o X'vii\r^Nv'C00H w Z^LsJL ]T \ / i i (CH2)n H3 gi 10 hvor rL R3, R4 og X er som defineret i krav 1, og W, Z og n har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med formlen: R18COR19 hvor R*-8 og R*-9 hver er hydrogen eller lavere alkyl, til opnåelse af en forbindelse med formlen: 15 « R4 O X>^Ssy/WsV'COOH λ-ζ·\ JL jl Jj \cH2)i/ R3 R1 hvor rL R3, R4 og X er som defineret i krav 1, n har den ovenfor anførte betydning, og Z" er -CH2-, og W"' er DK 170640 B1 139 /*18 (hvor R18 og har den ovenfor anførte betydning), (e) en forbindelse med formlen: 5 R4 O w 2 \ / T3 L (CH2)n R3 R1 hvor R1, R3, R4 og X er som defineret i krav 1, og W, Z og n har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med formlen: R24"|......-j.....ch2x8 v° o 10 hvor R^4 er phenyl, lavere alkyl eller hydrogen, X8 er halogen, til opnåelse af en forbindelse med formlen: R4 O COOH /— 7 h i I II || røn i W y N \ / u u N(CH2)n R3 R1 15 hvor R1, R3, R4 og X er som defineret i krav 1, n har den ovenfor anførte betydning, Z"' er -CH2-, og W"' er en gruppe: -N-CH2 -| - i -R24 v° O (hvor R^4 har den ovenfor anførte betydning), DK 170640 B1 140 (£) en forbindelse med formlen: R4 'Yrtx: rj r1 o hvor rA, R2, R3, R4 og X er som defineret i krav 1, og R2® og R2^ 5 hver er lavere alkyl, underkastes en cycliseringsreaktion til opnåelse af en forbindelse med'formlem R4 O X v^X^sCOOH R3 i1 hvor R^-, R2, R3, R4 og X er som defineret i krav 1, 10 (g) en forbindelse med formlen: R4 /COOR« XX X™ R^ ^V^n-ch Ij I, R3 R1 hvor R^·, R2, R3, R^ og X er som defineret i krav 1, og R23 er lavere alkyl, underkastes en cycliseringsreaktion til opnåelse af en for- * i 1 bindelse med formlen: DK 170640 BT

141 R4 O COOR 2 5 AV R3 R1 hvor R*·, R^, R3, R4 og X er som defineret i krav 1, og R^4 har den ovenfor anførte betydning, eventuelt efterfulgt af hydrolyse deraf, 5 (h) en forbindelse med formlen: R4 0 X^l^ll^COGlR^ R3 ila hvor R^, R3, R4 og X er som defineret i krav 1, R^a er (lavere)alkyl substitueret med 1-3 hydroxygrupper, og R^a er hydrogen eller (la-10 vere)alkyl, omsættes med et (lavere)alkanoyleringsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen: R4 0 ' xJL^X^^ccxdr63 ** 7; Γ R3 Rib hvor R^, R3, R4 og X er som defineret i krav 1, R^a har den ovenfor 15 anførte betydning, og R^ er (lavere)alkyl substitueret med 1-3 (lavere)alkanoyloxygrupper, DK 170640 B1 142 (i) en forbindelse med formlen: S4 0 XsyKy\|-c00R5a I lh R3 Rlb hvor R3, R3, R4 og X er som defineret i krav 1, oe R*b og R^a har den 5 ovenfor anførte betydning, underkastes hydrolyse til opnåelse af en forbindelse med formlen: q XX 6a R* iCila R3 Rla hvor R3, R3, R4 og X er som defineret i krav 1, og Rla og R®a har den 10 ovenfor anførte betydning, (j) en forbindelse med formlen: R4 0 g vVVC00R r2 >3 ^la R3 Ria hvor R3, R3, R^ og X er som defineret i krav 1, R*a og R6a har den 15 ovenfor anførte betydning, omsættes med et halogeneringsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen: R4 O X X 6a xTi]xifc°oR /YT R3 Rlc DK 170640 Bl 143 hvor R2, R3, R4 og X er som defineret i krav 1, R^a har den ovenfor anførte betydning, og Rlc er (lavere)alkyl substitueret med 1-3 halogenatomer, (k) en forbindelse med formlen: 5 R4 0 X^Jv^JlsC:00R6a R2 R3 ile hvor R2, R3, K4 og X er som defineret i krav 1, og Rlc og R^a har den ovenfor anførte betydning, behandles med en basisk forbindelse til opnåelse af en forbindelse med formlen: 10 R4 ° XX 6a R3 ild hvor R2, R3, R4 og X er som defineret i krav 1, R^a har den ovenfor anførte betydning, og R^ er (lavere)alkenyl, (l) en forbindelse med formlen: 15 R4 O 6 yyy-· R3 r1D hvor R2, R3, R4 og X er som defineret i krav 1, R^ og R®a har den ovenfor anførte betydning, omdannes til en forbindelse med formlen: DK 170640 B1 144 R4 O -

34. Antiraikrobielt præparat, kendetegnet ved, at det som en essentiel aktiv bestanddel omfatter en virksom mængde af en forbindelse som angivet i krav 1.

35. Forbindelse ifølge krav 1 til anvendelse som antimikrobielt middel. DK 170640 B1 145

36. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til anvendelse som antimikrobielt middel.