DK170932B1 - Avermectin-derivater, derivaterne til anvendelse ved bekæmpelse af parasitinfektioner hos mennesker og dyr, farmaceutiske præparater indeholdende disse derivater og ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af insekt- eller parasitangreb samt andre avermectin-derivater - Google Patents
Avermectin-derivater, derivaterne til anvendelse ved bekæmpelse af parasitinfektioner hos mennesker og dyr, farmaceutiske præparater indeholdende disse derivater og ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af insekt- eller parasitangreb samt andre avermectin-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK170932B1 DK170932B1 DK142889A DK142889A DK170932B1 DK 170932 B1 DK170932 B1 DK 170932B1 DK 142889 A DK142889 A DK 142889A DK 142889 A DK142889 A DK 142889A DK 170932 B1 DK170932 B1 DK 170932B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- derivatives
- avermectin
- formula
- compounds
- animals
- Prior art date
Links
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title claims abstract description 17
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical class C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 title claims description 11
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 title claims description 9
- 244000045947 parasite Species 0.000 title claims description 7
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 title claims description 6
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 title claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- -1 cyano, aminosulphonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 claims description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000006052 feed supplement Substances 0.000 claims 1
- 238000003898 horticulture Methods 0.000 claims 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 3
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000642 acaricide Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- 239000013057 ectoparasiticide Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 5u8924t11h Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 description 2
- 241000243774 Trichinella Species 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- MYVQIUBQBFLOST-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanethioic s-acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=S MYVQIUBQBFLOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000253350 Capillaria Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000243990 Dirofilaria Species 0.000 description 1
- 241000510032 Ellipsaria lineolata Species 0.000 description 1
- 241000498256 Enterobius Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- 241000256602 Isoptera Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000257166 Lucilia cuprina Species 0.000 description 1
- 241000257226 Muscidae Species 0.000 description 1
- 241000498271 Necator Species 0.000 description 1
- 241000287127 Passeridae Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241001468227 Streptomyces avermitilis Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001454295 Tetranychidae Species 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- RRZXIRBKKLTSOM-UHFFFAOYSA-N avermectin B1a Natural products C1=CC(C)C(C(C)CC)OC11OC(CC=C(C)C(OC2OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C2)C(C)C=CC=C2C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC2)O)CC4C1 RRZXIRBKKLTSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000000050 gastrointestinal parasite Species 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910000358 iron sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000001418 larval effect Effects 0.000 description 1
- 235000020997 lean meat Nutrition 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000007079 manganese sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011702 manganese sulphate Substances 0.000 description 1
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 1
- 230000009105 vegetative growth Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/195—Antibiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i DK 170932 B1
Denne opfindelse angår hidtil ukendte avermectin-deriva-ter, der er beslægtet med avermectinerne, men har en hidtil ukendt substituentgruppe ved 25-stillingen, og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser, en ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af insekt-og parasitangreb samt andre hidtil ukendte avermectin-derivater.
Avermectinerne er en gruppe af bredspektrede antiparasi-tiske midler, hidtil omtalt som C-076-forbindelserne. De produceres ved fermentering af en stamme af mikroorganis-^ men Streptomyces avermitilis under aerobe betingelser i et vandigt næringsmedie indeholdende uorganiske salte og tilgængelige kulstof- og nitrogenkilder. Isolering og kemisk struktur af de otte individuelle bestanddele, som udgør C-076-komplekset, er detaljeret beskrevet i GB pa-tentskrift nr. 1 573 955.
I vores EP patentansøgninger nr. 214 731, 284 176 og 317 148 beskrives fremstillingen af forbindelser, der er beslægtet med avermectinerne, men som har en unaturlig 20 substituentgruppe ved 25-stillingen i stedet for den isopropyl- eller sekundær butylgruppe, som er tilstede i de naturligt forekommende avermectiner.
I EP-A2-214 731 og EP-A2-284 176 drejer det sig om for-skellige e-forgrenede alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxy-alkyl-, alkylthioalkyl-, cycloalkylalkyl-, cycloalkyl-, cycloalkenyl- og heterocycliske grupper; mens det i EP-A2-317 148 alment drejer sig om hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, cycloalkyl, cyclo-alkenyl og en række heterocycliske grupper. Imidlertid er der i EP-A2-317 148 ikke specifikt omtalt « ethenyl eller substitueret ethenyl.
Opfindelsen tilvejebringer nogle yderligere halvsyntetisk opnåede, hidtil ukendte forbindelser, hvori substituenten DK 170932 B1 2 ved 25-stillingen er en ethenyl- eller substitueret ethenylgruppe. Forbindelserne er i besiddelse af et bredt aktivitetsspektrum over for skadelige insekter, mider, fritlevende nematoder og parasitter, som angriber menne-5 sker og dyr, og disse forbindelser har formlen (I): OCH^ H0N<An ?CH3 15 IohJl CH3
OH
20 (I) hvori R betyder hydrogen eller trifluormethoxyphenyl.
25 30 35 DK 170932 B1 3
Opfindelsen omfatter også de hidtil ukendte forbindelser med formlen (III) och3 5 JL och,
1 I Γ0 cH-sio)nR
3 ch CH3 10 Π
UOH
ch 15 I 3
OH
(III) 4 hvori R er (C^^-C^ )alkyl, og n er 1 eller 2.
20
Disse forbindelser er syntesemellemprodukter ved fremstillingen af forbindelserne med formlen (I).
I ovenstående definition af R kan alkylgrupper indehol-25 dende 3 eller 4 carbonatomer være ligekædede eller for- 4 grenede. R er fortrinsvis methyl.
C-076 komplekset består af otte adskilte men tæt beslægtede forbindelser beskrevet som C-076 Ala, Alb, A2a, A2b, 30 Bla, Blb, B2a og B2b. "a"-serien af forbindelser henviser til det naturlige avermectin, hvori 25-substituenten er (S)-sec-butyl og "b"-serien til de, hvori 25-substituenten er isopropyl. Betegnelserne "A" og "B" henviser til avermectiner, hvori 5-substituenten er henholdsvis me-35 thoxy eller hydroxy, og tallet "1" henviser til avermectiner, hvori dobbeltbindingen er tilstede i 22,23-stil-lingen, og tallet "2" til avermectiner der har et hydro- DK 170932 B1 4 gen i 22-stillingen og hydroxy i 23-stillingen.
I nærværende beskrivelse er symbolerne "a" og HbM udeladt, imidlertid er symbolerne A2 og Bl bevaret for at 5 henvise til ikke-naturlige avermectiner, der har strukturegenskaber svarende til de naturlige avermectiner, som anført ovenfor. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse tilhører gruppen Bl.
10 Forbindelserne med formlen (I) kan fremstilles som følger: (a) Forbindelsen med formlen (I), hvori R er hydrogen, fremstilles ud fra den tilsvarende C-25-alkylthioalkyl-15 forbindelse svarende til formlen (III) ovenfor, men hvor n er nul, ved en fremgangsmåde, som indebærer, at der først foretages en oxidation til opnåelse af det tilsvarende sulfoxid eller den tilsvarende sulfon med formlen (III), hvor n er henholdsvis 1 eller 2, efterfulgt af en 20 termisk elimination, når det drejer sig om sulfoxiderne, eller af en basekatalyseret eliminationsreaktion, når det drejer sig om sulfonerne.
Oxidationstrinet opnås på konventionel vis ved behandling 25 af alkylsulfidet, i opløst tilstand, med et oxidationsmiddel. Der kan bruges forskellige oxidationsmidler til dette trin, men til opnåelse af de bedste resultater ved fremstillingen af sulfoxiderne, anvendes et reagens, som undgår overoxidation til sulfonerne. Foretrukne oxida-30 tionsmidler er således f.eks. meta-chlorperbenzoesyre, tertiær-butylhypochlorid eller natriummetaperiodat, idet meta-chlorperbenzoesyre foretrækkes. Reaktionen opnås almindeligvis ved tilsætning af ét ækvivalent oxidationsmiddel til en afkølet opløsning af sulfidet i et inert 35 organisk opløsningsmiddel, f.eks. dichlormethan. Reaktionsforløbet kan følges ved tyndtlagschromatografi, og reaktionen er almindeligvis i det væsentlige tilendebragt DK 170932 B1 5 efter nogle timer. Overskydende oxidationsmiddel tilin-tetgøres, f.eks. ved tilsætning af dimethylsulfid, og produktet isoleres derpå på konventionel vis og oprenses, om ønsket, yderligere ved chromatografi. Sulfonerne kan 5 fremstilles ved at følge en lignende fremgangsmåde, men under anvendelse af overskud af oxidationsmiddel i et længere tidsrum.
Eliminationstrinnet, der fører til alkenen, opnås almin-10 deligvis ved at opvarme sulfoxidet i et organisk opløsningsmiddel med højt kogepunkt, f.eks. ved at opvarme i 1,2,4-trichlorbenzen ved 175 °C i en eller to timer. Igen isoleres produktet på konventionel vis, typisk ved adsorption til en silicagelsøjle efterfulgt af eluering med 15 et passende opløsningsmiddel. Yderligere oprensning kan om ønsket opnås ved søjlechromatografi eller højtryksvæs-kechromatografi.
De som udgangsmateriale anvendte C-25-alkylthioalkyl— 20 avermectin-derivater svarende til formlen (III), men hvori n er nul, fremstilles ved tilsætning af den passende alkylthioethylcarboxylsyre til en fermentering af en avermectin-dannende organisme som beskrevet i ΕΡ-Ά-0214731 eller vores EP patentansøgning nr. 88300353.5 el-25 ler GB patentansøgning nr. 8 726 730.
(b) Forbindelsen med formlen (I), hvori R er trifluorme-thoxyphenyl, fremstilles ud fra den tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvori R er hydrogen, ved en palla- 30 diumkatalyseret reaktion med en forbindelse med formlen 9 9 R -L, hvori R er trifluormethoxyphenyl og L er en passende afgående gruppe, f.eks. brom, iod eller organisk kviksølv. Passende reagenser og betingelser for denne reaktion (Heck-reaktionen) er for eksempel beskrevet i 35 Organic Reactions udgivet af John Wiley & Sons, vol. 27 (1982). Forbindelsen med formlen (I), hvori R er hydrogen, i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. acetonitril.
DK 170932 B1 6 opvarmes typisk med et overskud af et trifluormethoxyphe-nylhalogenid, almindeligvis iodidet, i nærvær af palladiumacetat og en tertiær amin. Omsætningen er almindeligvis fuldført efter 24 timer ved en temperatur på 50-60 5 °C, og produktet isoleres derpå og oprenses ved konven tionelle teknikker.
Hovedbestanddelen af produktet ved denne reaktion vil være det ønskede produkt med formlen (I), hvori R er tri-10 fluormethoxyphenyl, men der vil også dannes en mindre mængde af den isomere med trifluormethoxyphenylgruppen i 1-stillingen på vinylgruppen.
Som tidligere omtalt er de omhandlede forbindelser høj-15 aktive antiparasitiske midler, der har særlig anvendelse som anthelmintica, ectoparasiticider, insekticider, aca-ricider og promotorer af dyrevækst.
Forbindelserne er således effektive ved behandling af en 20 række sygdomstilstande forårsaget af endoparasitter, herunder i særdeleshed helminthiasis, som oftest fremkaldes af en gruppe af parasitiske orme kaldet nematoder, og som kan forårsage alvorlige økonomiske tab i svin, får, heste og kvæg, ligesom de kan påvirke husdyr og fjerkræ. For-25 bindeiserne er også effektive mod andre nematoder, som angriber forskellige dyrearter, herunder f.eks. Diro-filaria i hunde, og forskellige parasitter, der kan inficere mennesker, herunder gastrointestinale parasitter såsom Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichi-30 nella, Capillaria, Trichuris, Enterobius, og parasitter, som findes i blodet eller andre væv og organer, såsom filarier og de ekstraintestinale stadier af Strongyloides og Trichinella.
35 Forbindelserne er også værdifulde ved behandling af ecto-parasitiske infektioner omfattende i særdeleshed arthro-pode ectoparasitter hos dyr og fugle såsom blodmider, mi- DK 170932 B1 7 der, lus, lopper, spyfluer, bidende insekter og vandrende larver af tovingede insekter, som kan angribe kvæg og heste.
5 Forbindelserne er tillige insekticider virksomme mod husholdningsskadedyr såsom kakkerlakker, møl, museumsklaner og husfluer, ligesom de er anvendelige mod insektangreb af oplagret korn og af landbrugsplanter såsom spindemider, bladlus, sommerfuglelarver, stikmyrer, termitter 10 og mod vandrende retvingede insekter såsom græshopper.
Forbindelserne med formlen (I) administreres som formuleringer beregnet til den specielle tilsigtede anvendelse og til den særlige art af værtsdyr, der behandles, og den 15 parasit eller det insekt, der er involveret. Til anvendelse som anthelminthicum administreres forbindelserne fortrinsvis ved injektion, enten subcutant eller intramu-skulært, alternativt kan de administreres peroralt i form af kapsler, piller, tabletter eller en flydende stor do-20 sis, eller de kan administreres som udvortes præparater eller ved implantering. Sådanne formuleringer fremstilles på konventionel måde i overensstemmelse med standard-veterinærpraksis. Injicerbare præparater kan således fremstilles i form af en steril opløsning eller emulsion.
25 Kapsler, piller eller tabletter kan fremstilles ved at blande den aktive forbindelse med et passende findelt fortyndingsmiddel eller bærestof, endvidere indeholdende et henfaldsmiddel og/eller bindemiddel såsom stivelse, lactose, talkum eller magnesiumstearat. En stordosis-30 formulering kan fremstilles ved at opslemme det aktive stof i en vandig opløsning sammen med dispergerings-eller befugtningsmidler. Disse formuleringer vil variere med hensyn til vægt af den aktive forbindelse afhængig af arten af værtsdyr, der skal behandles, sværheden og arten 35 af infektion og værtsdyrets kropsvægt. I almindelighed vil til peroral administration en dosis fra ca. 0,001 til 10 mg pr. kg, fortrinsvis 0,01 til 1 mg/kg legemsvægt gi- DK 170932 B1 8 vet som en enkeltdosis eller i opdelte doser i perioder fra 1 til 5 dage være tilfredsstillende, men naturligvis kan der være tilfælde, hvor højere eller lavere dosisniveauer er indikeret.
5
Som et alternativ kan forbindelserne administreres med dyrenes foder, og for dette formål kan et koncentreret foderadditiv eller præmix fremstilles til blanding med det normale dyrefoder.
10
Til anvendelse som insekticid og til behandling af landbrugsskadedyr anvendes forbindelserne som spray, pulver, emulsioner, udvortes præparater og lignende i overensstemmelse med standardlandbrugspraksis.
15
Til anvendelse som vækstpromotor eller til forbedring af forholdet mellem magert kød og fedt hos husdyr eller kæledyr kan forbindelserne administreres med dyrenes foder eller drikkevand. Alternativt kan de administreres 20 peroralt i form af en kapsel, bolus, tablet eller flydende stor dosis, eller parenteralt ved injektion eller som et implantat. Sådanne præparater fremstilles på konventionel vis i overensstemmelse med standardveterinærprak-sis.
25
Til human brug administreres forbindelserne som et farmaceutisk acceptabelt præparat i overensstemmelse med normal medicinsk praksis.
30 Opfindelsen belyses ved de følgende eksempler, hvor eksempel 1 beskriver fremstillingen af en forbindelse med formlen (III), og eksempel 2 og 3 beskriver fremstillingen af forbindelser med formlen (I).
35 Hurtigt atombombardements (FAB)-massespektrometri blev udført med et "VG Model 707QE" massespektrometer under anvendelse af en prøvematrix af glycerol, thioglycerol DK 170932 B1 9 vand og natriumchlorid. Electron impact (El)-masse-spektrometri blev udført under anvendelse af et "VG model 7070F" massespektrometer. m/z værdier er anført for de væsentligste fragmenter. Protonkærnemagnetiske (NMR) 5 spektre blev opnået med et "Nicolet QE 300" spektrometer med en prøvekoncentration på 5 mg/ml i deuterochloroform.
De kemiske forskydninger er angivet i ppm i forhold til tetramethylsilan.
10 EKSEMPEL 1 25-(1-Methylsulfinylethyl)avermectin Bl
En opløsning af meta-chlorperbenzoesyre (0,44 g, 85%) i 15 dichlormethan (7 ml) blev dråbevis sat til en omrørt afkølet opløsning af 25-(1-methylthioethyl)avermectin Bl (1,64 g) i dichlormethan (40 ml) ved -70 °C. Efter 5 timer viste tyndtlagschromatografi intet resterende udgangsmateriale. Der tilsattes adskillige dråber dimethyl-20 sulfid, og blandingen fik lov at opvarme til stuetemperatur. Opløsningen blev derpå ekstraheret med mættet vandig natriumbicarbonatopløsning og den organiske fase tørret over natriumsulfat og inddampet til opnåelse af produktet i form af en olie (1,57 g, 95%), som i det næste trin al-25 mindeligvis anvendtes uden yderligere oprensning. Oprensning, når påkrævet, blev udført ved adsorbering af produktet i dichlormethan til en "Waters® Sep-Pak®" silicagel-kolonne, vask med ethylacetat og derpå eluering af produktet med chloroform indeholdende 5% methanol. Op-30 løsningen blev inddampet og resten genopløst i form af et hvidt fast stof indeholdende en blanding af epimere dia-stereomerer, som, hvis påkrævet, yderligere kunne adskilles ved omvendt-fase højtryksvæskechromatografi.
35 FAB massespektrometri: (M +Na+) observeret ved m/z 929 (teoretisk 929).
DK 170932 B1 10
El massespektrometrl : 261, 256, 242, 236, 227, 145, 113 og 87.
*H-NMR forventet for en Bl avermectin med karakteristi-5 ske toppe for C-25 sidekæden ved 2,62 (3H, s, SOCH^), 1,55 (3H, d, CH(CH3)SOCH3).
EKSEMPEL 2 10 25-Ethenyl-avermectin Bl
En omrørt opløsning af 25-(1-methylsulfinylethyl)aver-mectin Bl (0,077 g) i 1,2,4-trichlorbenzen (3 ml) indeholdende genudfældet calciumcarbonat (140 mg) blev opvar-15 met ved 175 °C under nitrogenatmosfære i 1 time. Blandingen blev afkølet, fortyndet med dichlormethan og filtreret. Filtratet blev ført igennem en kort silicagel-kolonne. Kolonnen blev vasket med dichlormethan, hvorpå produktet elueredes under anvendelse af ethylacetat. Af-20 dampning af ethylacetat gav det påkrævede produkt i form af en olie (66 mg). Det rå produkt (90% rent) blev oprenset ved omvendt-fase høj tryksvæskechromatografi på en "Dupont® Zorbax ODS" C18-kolonne under eluering med en 23:77 blanding af vand og methanol. Inddampning af det 25 passende produkt indeholdende fraktioner af elueringsmid-let gav produktet i form af et hvidt pulver.
FAB massespektrometrl: (M + Na+) observeret ved m/z 865 (teoretisk 865).
30
El massespektrometrl : 536, 275, 191, 163, 145, 139, 113, 95 og 87.
^H-NMR som forventet for en Bl avermectin med karakter!-35 stiske toppe for C-25 sidekæden ved 5,85 (IH, m, CH«CH2), 5,3 (2H, m, CH«CH2.
DK 170932 B1 11 EKSEMPEL 3 25-[2-(4-trifluormethoxyphenyl)ethenyl]avermectin Bl 5 En blanding af palladiumacetat (10-50 mg) og en opløsning af 25-ethenyl-avermectin Bl (50 mg), l-iod-4-trifluor-methoxybenzen (250 mg) og triethylamln (250 mg) 1 aceto-nitril blev omrørt ved 60 °C i 24 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret og filtratet inddampet til tørhed.
10 Remanensen blev optaget i methanol og opløsningen filtreret og inddampet. Produktet i dichlormethan blev adsor-beret på en "Waters® Sep-Pak®" silicagel-kolonne, vasket med dichlormethan og det rå produkt elueret med ethylace-tat. Oprensning ved omvendt-fase højtryksvæskechromato-15 grafi på en 2,54 cm (1 inch) "Dupont® Zorbax ODS" C18-kolonne under eluering med blandinger af methanol og vand gav produktet i form af et hvidt fast stof (19 mg).
FAB massespektrometri: ion, observeret 1025 teoretisk 20 1025).
El massespektrometri: fragmenteringsmønster 696, 281, 215, 145, 113, 87.
25 ^H-NMR signaler for C-25 sidekæde: 7,48 (d,2H), 7,2 (d, 2H), 6,7 (d, IH), 6,28 (dd, IH).
30 PRÆPARATION
25-(1-Methylthloethyl)avermectln Bl
Et frosset inokulum (2 ml) af en kultur af en Streptomy-35 ces avermitilis mutantorganisme ATCC 53568 blev inokule- ret i 100 ml af et medium indeholdende stivelse (2 g), "Pharmamedia" 1,5 g, ardamin pH (0,5 g) og calciumcarbo- DK 170932 B1 12 nat og inkuberet i to 300 ml Erlenmeyer-kolber ved 28 °C på en roterende ryster med en slaglængde på 2,5 cm ved 170 omdr./min i 2 døgn. Den resulterende vegetative tilvækst blev anvendt til podning i en koncentration på 5% 5 af to Fernbach-kolber, hver indeholdende 1 liter af podemediet, til fremstilling af den anden podekultur. Disse kolber blev inkuberet under de samme betingelser, og efter 2 døgn overførtes det samlede indhold til en beholder på 100 liter indeholdende 70 liter af det samme medie og 10 inkuberedes ved 28 °C i 2 døgn under omrøring med 350 omdr./min og beluftning på 70 liter/min. Denne tredie-trins podekultur blev derpå inokuleret i en 2000 liters fermentor indeholdende 1200 liter af et medium bestående af stivelse (100 kg), dikaliumhydrogenphosphat (1,2 kg), 15 jernsulfat (120 (120 g), calciumcarbonat (8,4 kg), gluta-minsyre (0,72 kg) og mangansulfat (120 g) ved pH 7,0. Methylthiomælkesyre (480 g) blev tilsat efter 96 timer og igen efter 168 timer (240 g) og 216 timer (126 g). Efter 288 timer blev myceliet fjernet ved filtrering og eks-20 traheret med acetone (2 x 410 liter). Acetoneekstrakten blev koncentreret til ca. 200 liter og ekstraheret med ethylacetat (3 x 205 liter). De kombinerede ethylacetat-lag blev koncentreret til 10 liter, og der tilsattes 10 liter methanol og 0,5 liter vand. Denne opløsning blev 25 ekstraheret med 20 liter hexan og hexanlaget blev skilt fra og tilbagevasket med 10 liter methanol og 0,5 liter vand. De kombinerede vandige methanollag blev Inddampet til tørhed til opnåelse af en mørkebrun olie. Denne olie blev opløst i dichlormethan (1,2 liter) og omrørt i 1 ti-30 me med silicagel (300 g) og trækul (150 g). Suspensionen blev filtreret og filtratet inddampet til opnåelse af en brun olie. En opløsning af denne olie i isopropylether (350 ml) blev dråbevis sat til omrørt hexan (5 liter) ved 10 °C. Suspensionen henstod ved 10 °C natten over, hvor-35 efter det udfældede lysebrune pulver blev opsamlet ved filtrering. Dette rå produkt (100 g) blev derpå chromato-graferet på silicagel (1 kg). Kolonnen blev vasket med DK 170932 B1 13 dlethylether/hexan (1:1) og produktet derpå elueret med diethylether (7 liter) efterfulgt af ethylacetat/diethyl-ether (1:2, 3,5 liter) og ethylacetat (3,75 liter). Der blev opsamlet fraktioner på 250 ml. Fraktionerne 19 til 5 31 blev kombineret og inddampet til opnåelse af et fast stof bestående af en blanding af 25-(1-methylthioethyl)-avermectin A2 og 25-(1-methylthioethyl)avermectin Bl (13 g). Fraktionerne 32 til 39 blev kombineret og inddampet til opnåelse af et fast stof indeholdende 25-(1-methyl-10 thioethyl)avermectin Bl (3,49 g).
Sidstnævnte produkt (1,5 g) blev yderligere oprenset ved højtryksvæskechromatografi på en C-18 "Dynamax" (fra Rainin) kolonne (41,4 mm x 25 cm) under eluering med en 15 gradient af methanol og vand på fra 75:25 til 80:20 i løbet af 104 minutter med en gennemløbshastighed på 45 ml/-min. Passende fraktioner blev kombineret og inddampet til opnåelse af 360 mg 25-(1-methylthioethyl)avermectin Bl.
20 FAB massespektrometri: (M + Na+) observeret ved m/z 913 (teoretisk 913).
El massespektrometri: 584, 323, 261, 257, 233, 205, 145, 127, 113, 95 og 87.
25 1H-NMR (CDC13) 2,2 (3H, s, CH3-S), 1,13 (3H, d, ch3schch3).
AFPRØVNINGSPROCEDURE
30
Anthelmintisk virkning
Den anthelmintiske virkning blev bedømt mod Caenorhabdi-tis elegans, idet der anvendtes den in vitro screenings-35 prøve, som er beskrevet af K.G. Simpkin og G.L. Coles i Parasitology, 79:19 (1979), med en brønd-koncentration på 1 ug/ml.
14 DK 170932 B1
Insekticid virkning
Virkning mod larvestadiet af spyfluen Lucilia cuprina (Q-stanune) påvistes under anvendelse af en standardf rem-5 gangsmåde, hvor førstestadielarver først holdes i kontakt med filtrerpapir, der er behandlet med den afprøvede forbindelse. Den afprøvede forbindelse er forud påført papiret som en acetoneopløsning, som giver en koncentration 2 af den afprøvede forbindelse på 1 mg/m . De behandlede 10 filtrerpapirer anbringes derpå i reagensglas indeholdende 1 ml serum fra nyfødt kalv, og førstestadielarver tilsæt tes. Reagensglassene undersøges efter 24 timer, og procentdel dræbte larver registreres.
15 Forbindelserne ifølge opfindelsen er aktive ved ovenstående afprøvninger, for de fleste forbindelsers vedkommende blev 100% af ormene eller larverne dræbt ved den anførte koncentration af den afprøvede forbindelse.
20 25 30 35
Claims (7)
1. Avermectin-derivater med den almene formel: 5 0CH3 ΗΟ,Α ?C»3 10. l o ^ CH=CHR ch3 X L J |θΗ 1 0 ch3 (I) 0H 20 hvori R betyder hydrogen eller trifluormethoxyphenyl.
2. Forbindelser med formlen och3 25 f"l I I 0 OH-S(O) R4
3. Præparat til behandling og forebyggelse af parasitinfektioner hos mennesker og dyr, herunder ectoparasitici-5 de, insekticide, acaride og anthelmintiske præparater, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med formlen (I) ifølge krav 1 sammen med et inert fortyndingsmiddel eller bærestof.
3 JL i n 30 “3 |1 i CH3 Ron 1 OH
35. CH3 (III ) 4 16 DK 170932 B1 hvori R er (C^-C^)alkyl, og n er 1 eller 2.
4. Præparat ifølge krav 3 i form af et oralt, injicerbart eller udvortes præparat.
5. Præparat ifølge krav 3 i form af et dyrefoder eller en præmix eller et fodertilskud til blanding med dyrefoder. 15
6. Forbindelser med formlen (I) ifølge krav 1 til anvendelse ved behandling eller forebyggelse af parasitinfektioner hos mennesker og dyr.
7. Ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af in sekt- eller parasitangreb, herunder skadedyrsangreb i landbrug eller havebrug, kendetegnet ved, at en effektiv mængde af en forbindelse med formlen (I) ifølge krav 1 påføres organismen, der er ansvarlig for 25 angrebet, eller dens opholdssted. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888807280A GB8807280D0 (en) | 1988-03-26 | 1988-03-26 | Antiparasitic agents |
| GB8807280 | 1988-03-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK142889D0 DK142889D0 (da) | 1989-03-22 |
| DK142889A DK142889A (da) | 1989-09-27 |
| DK170932B1 true DK170932B1 (da) | 1996-03-18 |
Family
ID=10634193
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK142889A DK170932B1 (da) | 1988-03-26 | 1989-03-22 | Avermectin-derivater, derivaterne til anvendelse ved bekæmpelse af parasitinfektioner hos mennesker og dyr, farmaceutiske præparater indeholdende disse derivater og ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af insekt- eller parasitangreb samt andre avermectin-derivater |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4992424A (da) |
| EP (1) | EP0335541B1 (da) |
| JP (1) | JP2686311B2 (da) |
| AT (1) | ATE78486T1 (da) |
| CA (1) | CA1325208C (da) |
| DE (1) | DE68902157T2 (da) |
| DK (1) | DK170932B1 (da) |
| ES (1) | ES2041985T3 (da) |
| GB (1) | GB8807280D0 (da) |
| GR (1) | GR3005725T3 (da) |
| IE (1) | IE62750B1 (da) |
| PT (1) | PT90106B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9205007D0 (en) * | 1992-03-07 | 1992-04-22 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| IT1255135B (it) * | 1992-05-05 | 1995-10-20 | Principio attivo a base di avermectine, ceppo e procedimento per la sua preparazione e composizione veterinaria che lo contiene. | |
| CZ287404B6 (en) * | 1993-10-05 | 2000-11-15 | Pfizer | Process for preparing doramectin |
| GB9825402D0 (en) | 1998-11-19 | 1999-01-13 | Pfizer Ltd | Antiparasitic formulations |
| DE19913534A1 (de) * | 1999-03-25 | 2000-10-05 | Bayer Ag | Avermectinderivate |
| CA2460692C (en) | 2001-09-17 | 2012-12-18 | Eli Lilly And Company | Pesticidal formulations |
| BR112012009145A2 (pt) | 2009-10-19 | 2016-08-30 | Intervet Int Bv | método para o controle simultâneo de parasitas internos e externos em e sobre um animal, formulação micelar aquosa, e, usos de uma formulação micelar aquosa e de uma lactona macrocíclica |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES8800986A1 (es) * | 1985-07-27 | 1987-12-01 | Pfizer | Un procedimiento para la produccion de un nuevo derivado de avermectina |
| DE3750495T2 (de) * | 1986-07-24 | 1995-02-23 | Beecham Group Plc | Milbemycin-Derivate mit parasitenabtötender Aktivität, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen. |
| IN167980B (da) * | 1987-01-23 | 1991-01-19 | Pfizer | |
| EP0284176B1 (en) * | 1987-01-23 | 1993-08-25 | Pfizer Inc. | Process for production of avermectins and cultures therefor |
-
1988
- 1988-03-26 GB GB888807280A patent/GB8807280D0/en active Pending
-
1989
- 1989-03-07 US US07/320,209 patent/US4992424A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-17 AT AT89302680T patent/ATE78486T1/de active
- 1989-03-17 DE DE8989302680T patent/DE68902157T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-17 EP EP89302680A patent/EP0335541B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-17 ES ES198989302680T patent/ES2041985T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-22 DK DK142889A patent/DK170932B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-03-23 IE IE94889A patent/IE62750B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-23 PT PT90106A patent/PT90106B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-03-23 CA CA000594739A patent/CA1325208C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-27 JP JP1074775A patent/JP2686311B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-09-17 GR GR920402048T patent/GR3005725T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK142889A (da) | 1989-09-27 |
| PT90106A (pt) | 1989-11-10 |
| ES2041985T3 (es) | 1993-12-01 |
| IE890948L (en) | 1989-09-26 |
| JPH01283298A (ja) | 1989-11-14 |
| PT90106B (pt) | 1994-06-30 |
| DE68902157D1 (de) | 1992-08-27 |
| DE68902157T2 (de) | 1992-12-17 |
| GB8807280D0 (en) | 1988-04-27 |
| EP0335541B1 (en) | 1992-07-22 |
| US4992424A (en) | 1991-02-12 |
| GR3005725T3 (da) | 1993-06-07 |
| JP2686311B2 (ja) | 1997-12-08 |
| EP0335541A2 (en) | 1989-10-04 |
| ATE78486T1 (de) | 1992-08-15 |
| DK142889D0 (da) | 1989-03-22 |
| CA1325208C (en) | 1993-12-14 |
| IE62750B1 (en) | 1995-02-22 |
| EP0335541A3 (en) | 1991-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169036B1 (da) | Avermectinderivater, fremgangsmåde til fremstilling af avermectinderivater med en ikke-naturlig substituentgruppe i 25-stillingen, præparater til behandling eller forhindring af parasitinfektioner hos mennesker og dyr og fremgangsmåde til bekæmpelse af insekt- eller parasitangreb | |
| DE3879975T2 (de) | Demethylavermectine und herstellung dazu. | |
| US4346171A (en) | Fermentation process for producing compound having anthelmintic and acaricidal activities | |
| DE60120143T2 (de) | Streptomyces galbus stamm mit insektentötender wirkung und methode zu seiner verwendung als insekten-bekämpfungsmittel | |
| DE3883408T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Avermectinen und die verwendeten Kulturen. | |
| CS207678B2 (en) | Method of preparation of selective hydrogenation products of the compounds c-076 | |
| EP0745089A1 (en) | Antiparasitic agents | |
| NL8502511A (nl) | Chemische verbindingen en werkwijze ter bereiding daarvan. | |
| BRPI0013963B1 (pt) | macrolídeos pesticidas | |
| DE69514398T2 (de) | 13-Substituierte Milbemycinderivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DK170343B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser beslægtet med avermectiner | |
| AU603956B2 (en) | Avermectin and milbemycin derivatives from streptomyces avermitiosis ATCC 31267, 31271 and 31272 | |
| CA2165806C (en) | Antiparasitic agents | |
| DK170344B1 (da) | Makrolidforbindelser, farmaceutiske, veterinære og ikke-terapeutisk pesticide præparater indeholdende forbindelser, ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af skadedyr samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne | |
| US4992424A (en) | Antiparasitic avermectin derivatives | |
| US4939166A (en) | Antibiotic KSB-1939 compounds as well as pesticidal agents containing same | |
| DE60116615T2 (de) | 13-substituierte milbemycinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung gegen insekten und andere schadorganismen | |
| CN114946891B (zh) | 一种含溴氰虫酰胺和多杀霉素的农用组合物 | |
| DK168766B1 (da) | Avermectin-derivater, forbindelserne til anvendelse inden for veterinær medicin, præparater indeholdende forbindelserne, deres anvendelse til fremstilling af ectoparasitcide, insecticide, acaricide eller anthelmintiske lægemidler, og ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af skadedyr i afgrøder | |
| DE3880088T2 (de) | Ethylierte avermectine. | |
| KR950008973B1 (ko) | Ll-f28249 화합물의 신규한 △^²³-유도체 및 이를 함유한 조성물과 이의 사용 방법 | |
| JPH0649090A (ja) | アベルメクチン化合物を１４ａ−位置でグリコシル化する方法 | |
| RU2015981C1 (ru) | Способ получения макроциклических соединений | |
| JPH01272587A (ja) | マクロライド抗生物質ｍｉ１９８物質及びその製造法、並びに線形動物又は節足動物の殺滅剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |