DK173903B1

DK173903B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk citalopram base og rensede salte af citalopram

Info

Publication number: DK173903B1
Application number: DK200100183A
Authority: DK
Inventors: Klaus Peter Boegesoe; Hans Petersen; Per Holm
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2000-03-13
Filing date: 2001-02-05
Publication date: 2002-02-11
Also published as: CH691537A5; DE10108042A1; NO20020356D0; CN1680350A; DK1227088T3; FI109022B; US20010031784A1; SI1169314T2; NO315851B1; WO2001068627A1; ITMI20010406A1; HUP0100531A2; DE60100786T2; IL147339A; EP1169314B2; YU68802A; EA200200972A1; HU0100450D0; DE60100022D1; SI1169314T1

Description

DK 173903 B1

Fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk ci talo pram base og rensede salte af citalopram

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af citalopram base og rensede salte af citalopram, l-[3-(dimethylamino)propyl]-l-(4-fIuorphenyl)-l,3-dihydro-5-isobenzofuran-5 carbonitril, såsom hydrobromidet, ved anvendelse af citaloprambasen.

Opfindelsens baggrund

Citalopram er et velkendt antidepressivum, der nu har været på markedet i en del år og som har den 10 følgende struktur: IXy0 * F (I)

Det er en selektiv, centralt virkende serotonin (5-hydro.xytryptamin; 5-HT) genoptagshæmmer, der 15 følgelig har antidepressiv virkning. Den antidepressive virkning af forbindelsen cr blevet beskrevet i flere publikationer, f.eks. J. Hyttel Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Bio!. Psychiat. 1982,6, 277-295 og A. Gravem Acta Psychiatr. Scand 1987, 75,478-486. Forbindelsen har ydermere vist sig at have virkning i behandlingen af demens og cerebrovaskulære sygdomme, EP-A-474580.

20 Citalopram blev første gang beskrevet i DE 2,657,013, svarende til US 4,136,193. Denne patentpublikation beskriver fremstillingen af citalopram ifølge én fremgangsmåde og angiver en yderligere fremgangsmåde, som kan anvendes til fremstillingen af citalopram. Det fremstillede citalopram blev isoleret som henholdsvis oxalat-, hydrobromid- og hydrochloridsaltet. Ydermere blev citaloprambasen opnået som en olie (kogepunkt 175 CC/0,03 mmHg). Citalopram markedsfores 25 som henholdsvis hydrobromidet og hydrochloride!.

En række fremgangsmåder til fremstilling af citalopram er blevet beskrevet. I mange af disse cr det sidste trin i fremgangsmåden en omdannelse af en gruppe, der er forskellig fra cyano, i 5-positionen af den direkte analog af citalopram til en 5-cyano-gruppe. Således er citalopram blevet fremstillet 30 ved:

Udskiftning af 5-halogen eller 5-CF3-(CF2)„-S02-0- med cyano (DE 2,657,013 og verserende WO 0011926 og WO 0013648)

Omdannelse af en 5-amid- eller 5-ester-gruppe til en 5-cyanogruppe (WO 9819513) 35 Omdannelse af en 5-aminogruppe til en 5-cyanogruppe (WO 9819512) 2 DK 173903 B1

Omdannelse af en 5-formyl-gruppe til en 5-cyanogruppe (WO 9900548)

Omdannelse af en 5-oxazolinyl- eller 5-thiazolinylgruppe til en 5-cyanogruppe (WO 0023431)

Andre fremgangsmåder til fremstilling af citalopram omfatter udskiftning af 5-bromgruppen i l-(4-5 fluorphenyl)-l,3-dihydro-5-isobenzofuranbromid med 5-cyano efterfulgt af alkylcring med et 3-(N,N-dimcthylamino)propyI-haIogenid (DE 2,657,013 og WO 9819511).

Mange af de ovenfor nævnte fremgangsmåder har den ulempe, at det er svært at adskille mellemprodukterne, der dannes under processen (de ovenfor nævnte mellemprodukter eller tidligere 10 mellemprodukter), fra slutproduktet, og følgelig er dyre rensningsprocesser medforende tab af citalopram påkrævet for at opnå den nødvendige kvalitet af slutproduktet.

Det er nu fundet, at citaloprambasc kan opnås som et meget fint og rent krystallinsk produkt, der er meget let at arbejde med og let kan formuleres til tabletter eller andre farmaceutiske former.

15 Ydermere er det overraskende fundet, at en meget god og effektiv rensning af citalopram kan opnås under fremstillingen af citalopram (f.eks. af hydrobromid- eller hydrochloridesaltet) ved at krystallisere basen, og derefter eventuelt danne et salt udfra basen.

Denne rensningsproces er særdeles anvendelig til fjernelse af mellemprodukter, som strukturmæssigt 20 er nært beslægtet med citalopram, i særdeleshed forbindelser, som kun adskiller sig fra citalopram ved substituenten i position 5 i isobenzofuranringen, og mellemprodukter som har fysiske/kemiske egenskaber, som ligger tæt op ad dem for citalopram, f.eks. l-[3-(dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorphenyl)-l,3-dihydro-isobenzofuraner med halogen (i særdeleshed bromid og chlorid), et amid eller en ester i position 5 i isobenzofuranringen eller 1 -(4-fIuorphenyl)-1,3-dihydro-5-2$ isobenzofuranbromid eller -chlorid.

Beskrivelse af opfindelsen

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en fremgangsmåde til fremstilling af et salt af citalopram 30 kendetegnet ved, at citaloprambasen sættes fri fra en rå blanding eller et råt salt af citalopram ved at i) isolere citalopram basen fra den rå blanding; ii) behandle den rå blandning med en base og isolere citalopram basen fra den rå blanding; 35 eller 1 behandle det rå salt med en base i vand eller en blanding af et organisk opløsningsmiddel og vand og isolere citalopram basen fra den rå blanding 3 DK 173903 B1 efterfulgt af udfældning af citalopram basen i crystallinsk form fra et oplosningsmiddel, eventuelt efterfulgt af en eller flere omkrystallisationer, og derefter omdannelse til et salt deraf.

5 Opfindelsen angår i særdeleshed en fremgangsmåde til fremstilling af et salt af citalopram kendetegnet ved, at citaloprambascn sættes fri fra rå blanding eller en et råt salt af citalopram ved at behandle den rå blanding med base eller behandle det rå salt med en base i vand eller en blanding af et organisk opløsningsmiddel og vand, hvorefter citalopram basen isoleres.

10 Mere specifikt angår den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til fremstilling af citalopram base eller et salt af citalopram kendetegnet ved, at én eller flere urenheder med formlen

Xq i F (II) 15 hvori Z er halogen, -0-S02-CCF2)n-CF3, hvor n er 0-8, -CHO, -NHR1, -COOR2, -CONR2R\ hvori R2 og R3 vælges blandt hydrogen, alkyl, eventuelt substitueret alkyl, aralkyl eller aryl, og R1 er hydrogen eller alkylcarbonyl, fjernes fra en rå blanding af citalopram eller fra en råt salt af citalopram ved frisættelse citalopram basen fra den rå blanding eller det råt salt ved at 20 i) isolere citalopram basen fra den rå blanding; ii) behandle den rå blanding med en base og isolere citalopram basen fra den rå blanding; eller 25 iii) behandle det rå salt med en base i vand eller en blanding af et organisk opløsningsmiddel og vand og isolere citalopram basen fra den rå blanding udfælde citaloprambase i krystallinsk form, eventuelt omkrystallisere nævnte base én eller flere 30 gange og/eller omdanne nævnte base til et salt deraf.

Den rå blanding af citalopram indeholdende forbindelsen med formlen II som en urenhed kan fremstilles ved at underkaste en forbindelse med formlen Π en cyanidudskiftningsreaktion med en /·.

4 DK 173903 B1 cyanidkilde, eller ved at underkaste l-(4-fluorphenyl)-l,3-dihydro-5-isobenzofuranhalogenid, i særdeleshed bromforbindelsen, en cyanidudskiftningsreaktion efterfulgt af alkylering med en 3- (N,N-dimethyIamino)propyl-halogenid.

5 I en specifik udforcrelsesform af opfindelsen er Z halogen, i særdeleshed brom eller chlor.

I en særdeles fordrukken udforelsesform af opfindelsen er det fremstillede salt hydrobromid- eller hydrochloridsaltet af citalopram.

Det rå salt kan være ethvert passende salt, såsom hydrobromid-, hydrochlorid-, sulphat-, 10 oxalat-, phosphat- eller nitratsaltet eller ethvert andet passende salt. Andre salte er salte af organiske syrer.

I en foretrukken udførelsesform af opfindelsen er det rå salt sulphat-, hydrobromid- eller hydrochloridsaltet.

15

Den krystallinske base af citalopram fremstillet ifolgc opfindelsen er fortrinsvis mere end 99,8% w/w rent, mest fordrukkent mere end 99,9% w/\v rent (areal af toppen). Smeltepunktet er fortrinsvis et interval mellem 90 - 93 °C, mest fordrukkent 91 - 92 °C (DSC; temperatur-onset, åben kapsel) eller det er mellem 92 og 94 °C, fortrinsvis 92,5 og 93,5 °C (DSC; temperatur-onset, lukket kapsel).

20 Den krystallinske base af citalopram er fortrinsvis i racemisk form.

Termerne “rå salt” og “rå blanding” henviser til det faktum, at henholdsvis saltet og blandingen omfatter urenheder, i Særdeleshed urenheder med formlen II, som skal fjernes, eller som det er ønskeligt at fjerne.

25

Det rå salt kan være et salt udskilt direkte fra reaktionsblandingcn eller den rå rcaktionsblanding kan have været underkastet indledende rensning, f.eks. en omkrystallisation og/eller behandling med aktivt carbon eller silieagel, og saltet dannes efterfølgende ved behandling med en syre ved anvendelse af kendte fremgangsmåder. Saltet kan isoleres ved udfældning eller det kan være tilstede 30 i et opløsningsmiddel f.eks. i blandingen, der er et direkte resultat af syntesen af forbindelsen.

På lignende vis kan den rå blanding omfattende citalopram opnås direkte fra syntesen af forbindelsen ifølge enhver af de ovenfor nævnte fremgangsmåder, eller det kan have været underkastet indledende eller samtidig rensning, f.eks. en omkrystallisation, behandling med aktivt carbon eller 35 silieagel.

Citaloprambasen kan sættes fri fra det rå salt ved at opløse det rå salt i en blanding af vand og et organisk oplosningsmiddel og derefter tilsætte en base, Det organiske opløsningsmiddel kan være 5 DK 173903 B1 toluen, ethylacetat eller ethvert andet passende opløsningsmiddel, og basen kan være en hvilken som helst passende base, fortrinsvis NaOH eller NH3. På lignende vis kan citaloprambasen, om nødvendigt, sættes fri fra en rå blanding indeholdende citalopram ved behandling med en base.

5 Rå blandinger indeholdende citalopram base kan underkastes yderligere rensning og ekstrahering for basen udfældes i krystallinsk form. Citaloprambasen kan isoleres ved opsamling af den organiske fase, afdampning af opløsningsmidlet for at opnå basen, mest sandsynligt som en olie, og derefter krystallisering af basen fra et aprotisk opløsningsmiddel såsom en alkan, inklusiv n-heptan, hexan og isooktan, og højt- og lavtkogende petroleumsethere og substituerede aromater, inklusiv toluen og 10 xylener. Krystallinsk citalopram kan omkrystalliseres fra de samme opløsningsmidler.

Det farmaceutisk acceptable salt af citalopram, såsom hydrobromidet eller hydrochloridet, kan fremstilles efter velkendte fremgangsmåder. Således kan basen reageres med enten med den beregnede mængde af syre i et vandblandbart opløsningsmiddel, såsom acetone eller ethanol, med 15 efterfølgende isolering af saltet ved koncentrering og afkøling, eller med et overskud af syren i et ikke-vandblandbart opløsningsmiddel, såsom ethylether, ethylacetat eller dichlormethan, hvorved saltet udskilles spontant. Hydrobromidet eller hydrochloridet af citalopram opnået ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har en meget høj renhed, fortrinsvis mere end 99,8% rent, mest foretrukkent mere end 99,9 % rent. Andre salte af citalopram, f.eks. oxalatet, kan også opnås i en 20 meget ren form ved denne fremgangsmåde.

Cyanidudskiftningsreaktioneme nævnt ovenfor kan udføres som beskrevet i patentansøgningerne nævnt ovenfor.

25 Når Z er halogen eller CFr(CF2)n-S02-0-, hvori n er et helt tal i området 0-8, kan omdannelsen til en cyanogruppe i særdeleshed udfores ved reaktion med en cyanidkilde, for eksempel KCN, NaCN,

CuCN, Zn(CN)2 eller (R4)4NCN, hvor R4 indikerer fire grupper, som kan være de samme eller være forskellige, og som vælges blandt hydrogen og ligekædet eller forgrenet alkyl, i nærvær af cn palladiumkatalysator og en katalytisk mængde af Cu+ eller Ζη2τ, eller med Zn(CN)2 i nærvær af en 30 palladiumkatalysator.

Cyanidkilden anvendes i støkiometriske mængder eller i overskud, fortrinsvis anvendes 1-2 ækvivalenter per ævkivalent udgangsmateriale. (R4)4N* kan hensigtsmæssigt være (Bu)4N*. Cyanidforbindelsen er fortrinsvis NaCN eiler KCN eller Zn(CN)2.

35 Palladiumkatalysatoren kan være enhver passende Pd(0)- eller Pd(II)-indeholdende katalysator, såsom Pd(PPli3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2, osv. Pd-katalysatorcn anvendes passende i en mængde på 1-10, fortrinsvis 2-6, mest foretrukkent omkring 4-5 mol%.

6 DK 173903 B1

Katalytiske mængder af henholdsvis Cu+ og Zn2' betyder substøkiometriske mængder såsom 0,l - 5, fortrinsvis I - 3%. Hensigtsmæssigt anvendes der omkring Vj ækvivalent per ækvivalent Pd, Enhver passende kilde af Cu* og Zn++ kan anvendes. Cu+ anvendes fortrinsvis i fonn af CuT, og Zn2" anvendes passende som Zn(CN)2 saltet.

5 Når Z er Br eller I, kan omdannelsen til cn cyanogruppe også udfores ved reaktion med Cu(CN) uden katalysator. I cn foretrukken udforelsesform udfores reaktionen ved forhøjet temperatur.

I et andet aspekt af opfindelsen udføres reaktionen i en ionisk væske med den generelle formel 10 (R5)4N\ X', hvori Rs er alkylgrupper eller to af R5-grupperne danner sammen en ring og X' er mod ionen. T én udførelsesform af opfindelsen, repræsenterer (R5)4N+X‘ CH, I 3 0 I et andet specifikt aspekt udføres reaktionen med apolære opløsningsmidler såsom benzen, xylen 15 eller mesitylen og under indflydelse af mikrobølger ved anvendelse af i.e. Synthewave 1000™ fra Prolabo.

I et specifikt aspekt udføres reaktionen uden tilsat opløsningsmiddel.

20 Temperaturintervallerne afhænger af reaktionstypen. Hvis der ikke er en katalysator tilstede, er de foretrukne temperaturer i intervallet 100-200°C, Men når reaktionen udfores under indflydelse af mikrobogler, kan temperaturen i reaktionsblandingen stige til omkring 300 °C. Mere foretrukne temperaturintcrvallcr cr mellem 120-170 °C. Det mest foretrukne interval er 130-150 °C.

Hvis en katalysator er tilstede, er det foretrukne temperaturinterval mellem 0 og 100 °C. Mere 25 foretrukkent er temperaturintervaller mellem 40-90 °C. De mest foretrukne temperaturintervaller er mellem 60-90 °C.

Andre reaktionsbetingelser, opløsningsmidler, osv. er konventionelle betingelser for sådanne reaktioner og kan nemt bestemmes af en fagmand.

30 Når Z er Cl eller Br, kan omdannelsen til en cyanogruppe også udfores ved reaktion med en cyanidkilde, for eksempel KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 eller (R4)4NCN, hvor (R4)4 indikerer fire grupper, som kan være ens eller forskellige, og som vælges blandt hydrogen og ligekædet og forgrenet alkyl, i nærvær af cn nikkelkatalysator.

5 7 DK 173903 B1

Nikkelkatalysalorcn kan være ethvert passende Ni(0)- eller Ni(II)-indehoIdende kompleks, der agerer som en katalysator, såsom NiiPPhj^, (o-aryl)-Ni(PPh3)2Cl, osv. Nikkelkatalysatorerne og deres fremstilling er beskrevet i WO 96/11906, EP-A-613720 eller EP-A-384392.

1 én udførelsesform ifolge opfindelsen udfores reaktionen i nærvær af en katalytisk mængde af Cu+ eller Zn2+.

I en særlig foretrukken udførelselsform fremstilles et nikkel(0)-kompleks in situ for 10 cyaneringsreaktionen ved reduktion af en nikkel(H)-precursor såsom NiCI2 eller NiBr2 med et metal såsom zink, magnesium eller mangan i nærvær af overskud af kompleksdannede ligander, fortrinsvis triphenylphosphin.

Ni-katalysatoren anvendes hensigtsmæssigt i en mængde på 0,5-10, fortrinsvis 2-6, mest 15 fordrukkent omkring 4-5 mol%.

Katalytiske mængder af henholdsvis Cu* og Zn2~ betyder substokiometriske mængder såsom 0,1 - 5, fortrinsvis 1 - 3%. Enhver hensigtsmæssig kilde af Cu+ og Zn2< kan anvendes. Cu* anvendes fortrinsvis i form af Cul, og Zn2t anvendes hensigtsmæssigt i form af Zn(CN)2-saltet eller dannes in 20 silu ved reduktion af en nikkel (Il)-forbindelse med zink.

Ni og Pd katalysatorerne er i.e. Ni (0)-, Pd(0)- eller Pd(II)-katalysatorer, som beskrevet af Sakakibara et. al. in Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 1985-1990. Foretrukne katalysatorer er Ni(PPh3)j eller Pd(PPh3)< eller Pd(PPh)2CI2.

25

Reaktionerne kan udfores i ethvert passende opløsningsmiddel, som beskrevet i Sakakibara et. al. in Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 1985-1990. Foretrukne opløsningsmidler er acetonitril, ethylacetat, THF, DMF eller NMP.

30 Når Z er CHO, kan omdannelsen til en cyanogruppc udfores ved omdannelse af formylgruppen til en oxim eller lignende gruppe ved reaktion med et reagens, R6-V-NH2, hvori R6 er hydrogen, eventuelt substitueret alkyl, aryl eller heteroaryl og V er O, N eller S, efterfulgt af dehydrering med et almindeligt dehydreringsmiddel, for eksempel thionylchlorid, eddikesyreanhydrid/pyridin, pyridin/HCl eller phosphorpentachlorid. Foretrukne reagenser, R6-V-NH2) er hydroxylamin og 35 forbindelser, hvori R6 er alkyl eller aryl og V er N eller O.

Når Z er -COOH, kan omdannelsen til en cyanogroup udfores via det tilsvarende syrechlorid, en ester eller et amid.

8 DK 173903 B1

Syrechloridet opnås hensigtsmæssigt ved at behandle syren med rent POClj, PCI5 eller SOCl2 eller i et passende opløsningsmiddel såsom toluen eller toluen indeholdende en katalytisk mængde af Ν,Ν-dimethylformamid. Esteren opnås ved at behandle syren med cn alkolhol i nærvær af en syre, 5 fortrinsvis en mineralsyre eller en Lewissyre, såsom HCl, H2SOj, POCI3, PCI5 eller SOCI2. Alternativt kan esteren opnås udfra syrechloridet ved reaktion med en alkohol. Esteren eller syrechloridet omdannes derefter til ct amid ved amidering med ammoniak eller cn alkylamin, fortrinsvis t-butylamin.

IO Omdannelsen til amid kan også opnås ved reaktion af esteren med ammoniak eller en alkylamin under tryk og opvarmning.

Amidgruppen omdannes derefter til en cyanogruppe ved dehydrering. Dchydreringsmidlet kan være ethvert passende dehydreringsmiddel, og det optimale middel kan nemt bestemmes af en fagmand.

15 Eksempler på passende dehydreringsmidler er SOCI2, POCI3 og PCI5, fortrinsvis SOCK.

I en særlig foretrukken udforclsesform reageres carboxylsyren med en alkohol, fortrinsvis ethanol, i nærvær af POCI3, for at opnå den tilsvarende ester, som derefter reageres med ammoniak for at give den tilsvarende amid, som derefter reagcres med SOCl2 i toluen indeholdende en katalytisk mængde 20 af N,N-dimethy!formamid.

Alternativt kan en forbindelse, hvor Z er-COOH, reageres med chlorsulfonyl isocyanat for at danne nitrilet, eller behandles med et dehydreringsmiddel og et sulfonamid.

25 Når Z er -NHR', hvor R1 er hydrogen, udfores omdannelse til cyano fortrinsvis ved diazotering efterfulgt af reaktion med CN'. Mest foretrukkent anvendes derNaN02 og CuCN og/ellerNaCN.

NårR1 er alkylcarbonyl, underkastes forbindelsen forst hydrolyse, hvorved der opnås den tilsvarende forbindelse, hvori R1 er H, som derefter omdannes som beskrevet ovenfor. Hydrolysen kan udfores enten i sure eller basiske omgivelser.

30

Forbindelserne med formlen (IT) kan fremstilles som beskrevet i DE 2,657,013, WO 0011926 og WO 0013648, WO 9819513, WO 9819512 og WO 9900548.

Halogen betyder i den foreliggende beskrivelse og kravsæt chlor, brom eller iod.

35

Termen alkyl refererer til en forgrenet eller ligekædet gruppe såsom methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyI, 2-methyl-2-propyl og 2-methyl-1 -propyl 9 DK 173903 B1

Termen aryl refererer til en carbocyklisk aromatisk gruppe, i særdeleshed phenyl. Aralkyl refererer til en arylalkylgruppe, hvori aryl og alkyl er som defineret ovenfor. Aryl- og aralkylgruppernc kan eventuelt substitueres, evt. med alkyl grupper, der for eksempel danner tolyl.

5 Ifølge den foreliggende opfindelse, er det fundet, at citaloprambasen er krystallinsk med stabile og pæne, hvide krystaller, og det cr fundet, at basen nemt kan krystalliseres i en meget ren form. For eksempel blev der opnået en mere end 99,8% w/w ren citalopram base ved krystallisering af en op til 95% ren hydrobromid uden yderligere rensning. Følgelig er det fundet, at fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af saltene af citalopram giver saltene som meget rene produkter med en 10 farmaceutisk acceptabel kvalitet. Derfor kan udbyttet forbedres væsentligt under fremstillingen af citalopram.

Endelig er det fundet, at den krystalline citaloprambase kan formuleres til meget gode og stabile, faste formuleringer med gode afgiftsegenskaber.

15

Opfindelsen illustreres yderligere i de følgende eksempler.

Eksempel 1 20 Krystallisering af R,S-Citalopram som den fri base 1 -(3-Dimethylaminopropyl)-1 -(4’-fIuorpheny!)-1,3-dihydrobenzofuran-5-carbonitril.

l-(3-Dimethylaminopropyl)-l-(4,-fluorphcnyl)-l,3-dihydrobenzofuran-5-carbonitril hydrobromid 25 (101 gram, 0,25 mol) fremstillet af 1 -(3-Dimcthylaminopropyl)- 1 -(4’-fIuorphenyl)-1,3-dihydro-5- isobenzofuranbromid, opslemmes i vand (500 ml) og toluen (500 ml). NaOH (60 ml, 5 N (aq)) tilsættes og blandingen (pH>I0) omrores i 15 min for faserne adskilles. Den organiske fase vaskes med vand (2 x 100 ml) og filtreres igennem filterhjælp. De flygtige stoffer fjernes in vacuo og titelforbindelsen opnås som en olie. n-Heptan (400 ml) tilsættes og blandingen opvarmes til 70 °C.

30 Ved afkøling dannes krystaller. De hvide krystaller af titelforbindelsen filtreres fra og torres ved stuetemperatur natten over in vacuo.

Udbytte: 75,4 gram (93%). DSC (temperatur-onset, åben kapsel): 91,3-91,8 °C DSC (temperatur-onset, lukket kapsel): 92,8 °C. Renhed: (> 99,8 % (areal af toppen)).

Beregnet mængde for C20H21N2F1O1; C, 74,04; H, 6,54; N, 8,64. Fundet C, 74,01; H, 6,49; N, 35 8,59. 1H-NMR (DMSO-d6,500 MHz): 1,21 (IH, m), 1,29 (IH, m), 2,02 (6H, s), 2,09-2,23 (4 H, m), 5,15 (1H, d J= 12,5 Hz), 5,22 (1H, d J= 12,5 Hz), 7,16 (2H, t J=8,5 Hz), 7,60 (2H, dt J=8,5 Hz J= 1,2 Hz), 7,76 (IH, d J= 8,5 Hz), 7.79 (IH, d J=8,5 Hz), 7,80 (IH, s). 13C-NMR (DMSO-d6 , 125 MHz): 10 DK 173903 B1 21.8.38.3.45.0, 58,8, 71,0, 90,7, 110,5, 115,1 (d J=22 Hz), 118,8, 123,1, 125,1, 127,0 (d J=8 Hz), 132.0, 140,0 (d J=3 Hz), 140,5,149,5, 161,3 (d J=245Hz).

Eksempel 2 5 a) En rå blanding af citalopram og svovlsyre gores basisk ved at tilsætte NaOH og citaloprambasen ekstrahcres med toluen. Toluenen afdampes og den opnåede citaloprambase oploses i n-heptan ved forhojet temperatur. Den meget rene, fri citaloprambase udfældes ved afkoling.

10 b) En rå blanding af citalopram og svovlsyre gøres basisk ved at tilsætte NaOH og citaloprambasen ekstraheres med toluen. Toluenen afdampes og den opnåede citaloprambase oploses i methanol. Blandingen behandles med aktivt carbon og filtreres, og opløsningsmidlet afdampes.

Den rensede, fri base oploses i n-heptan ved forhojet temperatur. Den meget rene, fri citaloprambase udfældes derefter ved afkøling.

15 c) En rå blanding af citalopram og svovlsyre gores basisk ved tilsætning af NaOH, og citaloprambasen ekstraheres med toluen. Toluenfasen behandles med silieagel, toluenen afdampes og den opnåede citaloprambase oploses i n-heptan ved forhojet temperatur. Den meget rene, fri citaloprambase udfældes ved afkoling.

20 d) En rå blanding af citalopram og svovlsyre gores basisk ved at tilsætte NaOH og citaloprambasen ekstraheres med toluen. Toluenfasen behandles med silieagel, toluenen afdampes og den opnåede citaloprambase oploses i methanol. Blandingen behandles med aktivt carbon og filtreres, og opløsningsmidlet afdampes. Den rensede, fri base opløses i n-heptan ved forhojet temperatur.

25 Derefter udfældes den ekstremt rene, fri citaloprambase ved afkoling. 1

Claims

1. En fremgangsmåde til fremstilling af et salt af citalopram kendetegnet ved, at citaloprambasen sættes fri fra en rå blanding eller et råt salt af citalopram ved at 5 i) isolere citalopram basen fra den rå blanding; ii) behandle den rå blanding med en base og isolere citalopram basen fra den rå blanding; eller 10 iii) behandle det rå salt med en base i vand eller en blanding af et organisk opløsningsmiddel og vand og isolere citalopram basen fra den rå blanding efterfulgt af udfældning af citalopram basen i crystallinsk form fra et opløsningsmiddel, eventuelt efterfulgt af en eller flere omkrystallisationer, og derefter omdannelse til et salt deraf. 15

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af et salt af citalopram kendetegnet ved, at citaloprambasen sættes fri fra rå blanding eller en et råt salt af citalopram ved at behandle den rå blanding med base eller behandle det rå salt med en base i vand eller en blanding af et organisk opløsningsmiddel og vand, hvorefter citalopram basen isoleres. 20

3. En fremgangsmåde til fremstilling af citaloprambase eller et salt af citalopram kendetegnet ved, at én eller flere urenheder med formlen XQUA T hvori Z er halogen, -0-S02-(CF2)n-CF3, hvor n er 0-8, -CHO, -NHR1, -COOR2, -CONR2R3, hvori R2 og R3 vælges blandt hydrogen, alkyl, eventuelt substitueret alkyl, aralkyl eller ary I, og R1 er hydrogen eller alkylcarbonyl, fjernes fra en rå blanding af citalopram eller fra en råt salt af 30 citalopram ved frisættelse citalopram basen fra den rå blanding eller det råt salt ved at isolere citalopram basen fra den rå blanding; DK 173903 B1 ii) behandle den rå blanding med en base og isolere citalopram basen fra den rå blanding; eller iii) behandle det rå salt med en base i vand eller en blanding af et organisk oplosningsmiddel og 5 vand og isolere citalopram basen fra den rå blanding udfælde citaloprambase i krystallinsk form, eventuelt omkrystallisere nævnte base én eller flere gange og/eller omdanne nævnte base til et salt deraf.

4. Fremgangsmåden ifølge krav 3, hvori den rå blanding af citalopram indeholdende forbindelsen med formlen II som en urenhed fremstilles ved at underkaste en forbindelse med formlen II en cyanidudskiftningsreaktion med en cyanidkilde.

5. Fremgangsmåden ifølge krav 3, hvori Z er halogen, i særdeleshed brom eller chlor. 15

6. Fremgangsmåden ifølge krav 3 til 5, hvori den rå blanding af citalopram underkastes indledende rensning, for citaloprambascn udfældes i krystallinsk fonn .

7. Fremgangsmåden ifølge krav 3 til 5, hvori den rå blanding af citalopram underkastes 20 indledende rensning, før et råt salt dannes ud fra nævnte rå blanding.

8. Processen ifolge krav 3 til 7, hvori citaloprambasen sættes fri fra et råt salt eller en rå blanding af citalopram ved behandling med en base og eventuelt underkastes yderligere rensning for citaloprambasen udfældes i krystallinsk form 25

9. Fremgangsmåden ifolge et hvilket som helst af krav 1 ti! 8 kendetegnet ved, at citaloprambasen omdannes til hydrobromid- eller hydrochloridsaltet af citalopram.

10. Fremgangsmåden ifolge et hvilket som helst af krav 2-3 kendetegnet ved, at det rå salt er et 30 hydrobromid-, hydrochlorid-, sulphat-, oxalat-, phosphat- eller nitratsalt, fortrinsvis sulphat-, hydrobromid- eller hydrochloridsaltet. 1