DK175016B1

DK175016B1 - Bromcryptinpræparater

Info

Publication number: DK175016B1
Application number: DK198500867A
Authority: DK
Inventors: Othmar Zueger; Norman Mazer
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1984-02-29
Filing date: 1985-02-26
Publication date: 2004-04-26
Also published as: NL194231C; IT8547703A1; NL8500417A; AU3913685A; AU3500689A; AU586621B2; IL74459A; DE3505743A1; NL194231B; CA1256374A; JPS60202812A; SE8500961D0; BE901810A; HUT38254A; GR850506B; CH666406A5; FR2560047A1; LU85791A1; SE8500961L; IT1199948B

Description

i DK 175016 B1

Den foreliggende opfindelse angår farmaceutiske præparater indeholdende bromocriptin.

Bromocriptin er det generiske navn for forbindelsen 2-brom-12'-hydro* xy-2'-(1-methylethyl)-5'a-(2-methylpropyl)ergotamin-3',6',18-trion 5 og er opført i Merck Index, 1976, Appendix A 2.

Bromocriptin er en velkendt dopaminagonist, der anvendes til behandling af fx hyperprolactinæmi, acromegali og Parkinsons sygdom. Det administreres sædvanligvis i form af mesylatet i daglige doser på fx henholdsvis 5-7,5 mg, 10-60 mg og 20-80 mg. Dets farmakologiske og 10 kliniske egenskaber er udførligt beskrevet af M.O. Thorner et al.,:

BroaocrypCine A clinical and pharmacological review, Raven Press, New York, 1980. Imidlertid er dets farmakokinetiske profil ikke endeligt etableret. Ved omfattende farmakokinetiske undersøgelser har det vist sig, at bromocriptin hurtigt absorberes og hurtigt elimineres fra 15 plasma efter oral administration (t 1/2 - 3-5 timer). Selv om dets virkningsvarighed synes at gå et godt stykke ud over t 1/2 ved nogle anvendelser (fx hypoprolactinæmi-virkning), har det vist sig, at det sædvanligvis er nødvendigt at administrere de daglige doser i 2-4 små doser for at opnå vedvarende terapi og formindske potentielle uønske -20 de bivirkninger, som menes at være forbundet med legemets hurtige absorption af medikamentet. Nogle af disse bivirkninger skyldes den dopaminerge virkning af forbindelsen, der indvirker på de dopaminerge receptorer i mave-tarmkanalen, fx kvalme og opkastning.

Fra GB 1 405 088 kendes et oralt retardpræparat, der, foruden at 25 indeholde et aktivstof, indeholder et hydratiseret cellulosekolloid til forsinkelse af frigørelsen. I modsætning til celluloseforbindelsen indeholdt i præparatet ifølge den foreliggende opfindelse, hydra-tiseres celluloseforbindelsen ifølge GB 1 405 088 under fremstillingen af retardpræparatet, og frigørelsestiden for præparaterne ifølge 30 GB 1 405 088 er på nogle få timer. Dette resulterer derfor i nødvendigheden af administration flere gange dagligt af præparatet ifølge GB 1 405 088.

DK 175016 B1 2

Der er således et behov for et bromocriptinpræparat med forsinket frigørelse, som giver en forlanget virkning af bromocriptin, således at det antal gange, som bromocriptin hver dag skal administreres, nedsattes, og visse ugunstige reaktioner reduceres.

5 Den foreliggende opfindelse angår et præparat med forsinket frigørelse til oral administration, hvilket præparat omfatter 1) bromocriptin 2) et farmaceutisk acceptabelt hydrofilt kvældende stof og 3) et farmaceutisk acceptabelt inert fedtstof.

10 Således angår opfindelsen et præparat med forsinket frigørelse af aktivstof til oral administration og indeholdende et cellulosehydro-kolloid som frigørelsesforsinkelseshjælpestof, hvilket præparat er ejendommeligt ved, at det indeholder et fedtsyreestergranulat, der som aktivstof indeholder bromocriptin indlejret deri, hvilket granu-15 lat befinder sig i et hylster af hydroxypropylmethylcellulose.

De foretrukne mængder bromocriptin i enhedsdosisformen er 2-20 mg, især 5 og 10 mg. Bromocriptinet kan være i fri baseforra eller i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt. Bromocriptinet er fortrinsvis i mesylatsaltform. Når der i nærværende sammenhæng skri-20 ves bromocriptin, angiver dette både den frie baseforra og sådanne saltformer.

Hydrofile kvældende stoffer, som kan anvendes som frigørelsesforsinkelseshjælpestof, omfatter én eller flere naturlige, delvis eller helt syntetiske anioniske eller fortrinsvis non-ioniske hydrofile 25 gummier, modificerede cellulosestoffer eller proteinagtige stoffer såsom fx acaciagummi, traganthgummi, johannesbrødguimni, guargummi, karayagummi, agar, pectin, carrageen, opløselige og uopløselige algi-nater, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropyl-cellulose, hydroxyethylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose , 30 carboxypolymethylen og gelatine.

Der foretrækkes cellulosehydrokolloider, hvilket omfatter methylcellulose, hydroxypropylcellulose og især hydroxypropylmethylcellulo- DK 175016 B1 3 se og natriumcarboxymethylceliulose. Væge forholdet mellem brcmccrip-tin og det hydrofile kvældende stof er fortrinsvis fra 1:10 til 1:35, især fra 1:16 til 1:25.

Vægtforholdene refererer til mængden af aktivstoffet, bromocriptin, 5 ikke den samlede vægt af et eventuelt salt.

Anvendelige farmaceutisk acceptable inerte fedtstoffer omfatter bi-voks, fedtsyrer, langkædede fedtalkoholer såsom fx cetylalkohol, myristylalkohol, stearylalkohol, glycerider såsom glycerylestere af fedtsyrer eller hydrogenerede aliphatiske syrer såsom fx glyceryl-10 monostearat, glyceryldistearat, glycerylestere af hydrogenet ricinusolie og lignende, og olier såsom mineralolie og lignende. Fedtstoffer har fortrinsvis smeltepunkter på mellem 30 og 90°C.

De mest foretrukne fedtstoffer har et smeltepunkt på 45-65°C og omfatter glycerider såsom glycerylpalmitater og -stearater og fedt-15 syrer såsom hydrogeneret ricinusolie og fedtsyreestere såsom cetyl-palmitat. Vægtforholdet mellem bromocriptin og fedtstof er fortrinsvis fra 1:1 til 1:10, især fra 1:6 til 1:10.

Det er også hensigtsmæssigt i præparatet at inkorporere andre opløselige eller uopløselige farmaceutiske excipienser såsom calciumsulfat, 20 calciumphosphat, lactose og kolloidt siliciumdioxid. Vægtforholdet mellem bromocriptin og disse andre excipienser er hensigtsmæssigt fra 1:5 til 1:40, fx 1:15 til 1:140.

Præparatet kan fremstilles på sædvanlig måde ved at blande bestanddelene sammen og om ønsket smelte fedtstoffet. Den resulterende blan-25 ding er i pulverform. Pulveret kan presses til dannelse af en tablet, men fyldes fortrinsvis i en kapsel.

Det har overraskende vist sig, at præparaterne har udmærket stabilitet på trods af, at bromocriptin er følsomt over for mange kemiske reagenser. Desuden har præparaterne en tilfredsstillende farmakody-30 namisk og farmakokinetisk profil.

DK 175016 B1 4

De fremstillede retardpræparater har sædvanligvis en biotilgængelighed ved kliniske standardforsøg, som kan sammenlignes med sædvanlige ikke-retardpræparater, der indeholder samme mængde bromocriptin.

Præparaterne ifølge opfindelsen kan, selv om de administreres én 5 gang om dagen, stadig give en terapeutisk virkning i mindst 24 timer og endog i 35 timer. Præparatet kan således administreres kun én gang om dagen ved de kendte indikationer for bromocriptin i omtrent de samme daglige doser, som der anvendes med de sædvanlige ikke-retard-former.

10 Foretrukne præparater er sådanne, som i in vicro frigørelsesforsøg har en frigørelseshastighed for bromocriptin på mindre end 50% på 2,5 timer, fortrinsvis en frigørelseshastighed på mindre end 65% på 8 timer, målt i 0.1N HC1-opløsning. Det foretrækkes især, at præparatet frigør mindst 80% af den aktive bestanddel i løbet af 24 timer.

15 Opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler, hvor alle temperaturangivelser er ukorrigerede.

Yderligere oplysninger om egenskaberne, etc. ved de i det følgende anførte farmaceutiske excipienser kan fås fra forhandleren, som er anført nedenfor, forhandlerens brochurer eller andre kilder, især 20 H.P, Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2. udgave 1981, Edito Cantor Aulendorf, Vesttyskland .

Siliciumdioxid er fx mærket Aerosil® 200, som er tilgængeligt fra Deutsche-Gold und Silberscheidanstalt, Frankfurt, Vesttyskland.

25 Glycerol-ditripalmitostearat er fx mærket Precirol Ato 5, som er tilgængeligt fra ETS Gattefosse 929100 Boulogne-Brillancourt, Frankrig.

Hydroxypropylmethylcellulose 15000 cps og 4000 cps er fx mærkerne Methocel® K15M og Methocel® E4M, som er tilgængelige fra Dow Chemical Company, Michigan 48640 USA.

30 Cetylpalmitat er fx mærket Cutina CP, som er tilgængeligt fra Henkel 4000, Dusseldorf, Vesttyskland.

DK 175016 B1 5 EKSEMPEL 1

Sammensætning af hver kapsel

Bestanddel mg 1) Bromocriptin-mesylat 5,735 *) 5 2) Lactose (0,074 mm) 124,265 j 3) Siliciumdioxid 10 4) Glycerol-ditripalmitostearat 40 5) Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps 110 10 _ 290

Kapsel (hård gelatine) 78 *) svarer til 5 mg bromocriptinbase

Fremstilling (en mængde på 6000 kapsler) 15 Bestanddelene 1), 2) og 3) sigtes og blandes. Bestanddel 4) smeltes ved opvarmning til 56eC (smeltepunkt 54°C) og sættes til blandingen, som opvarmes til 55°C. Massen omrores i 2 minutter, eller indtil den er en homogen blanding, og afkøles natten over. Den knuste masse brydes op og sigtes (gennem 250 mikron åbninger). Bestanddel 5) sig-20 tes (gennem 360 mikron åbninger) og blandes i i løbet af 10 minutter. Blandingen indkapsles derefter.

In vitro frigørelse

Mavesyre 0,1N HCl (pH 1,2)

Tid Frigørelse af bromocriptin 25 (timer)

1 7Z

2 13Z

4 28X

6 42Z

30 24 100X

DK 175016 B1 6 EKSEMPEL 2

Sammensætning af hver kapsel

Bestanddel rag 1) Bromocriptinraesylat 5,735 *) 5 2) Calciumsulfat.2H20 124,265 3) Cetylpalraitat 20,0 4) Hydroxypropylmethylcellulose 120,0 (15000 cps) _ 270.0 10 Kapsel (hård gelatine) 78,0 * svarer til 5 mg bromocriptinbase Fremstilling

Analogt med eksempel 1 med den forskel, at bestanddel 1) og 2) blandes efterfulgt af tilsætning af bestanddel 3) i smeltet form, hvor-15 efter blandingen afkøles, og bestanddel 4) tilsættes.

EKSEMPEL 3

Sammensætning af hver kapsel Bestanddel 1) Bromocriptinmesylat 11,47 *) 20 2) Maleinsyre 4,00 3) Lactose 78,53 4) Siliciumdioxid 10,00 5) Cetylpalmitat 40,00 6) Hydroxypropylmethylcellulose 25 15000 cps 130,00 274.00

Kapsel (hård gelatine) 81,00 30 355,00 DK 175016 B1 7

CU4 **α ¥" t- i 1 I Λ ΠΙΑ K t*Afl»rtA r*i «t*i n)> ΠΑΑ y 9 VW^Vb Al V tug W4 vimwL

Fremstilling

Analogt med eksempel 1 med den forskel, at bestanddel 1), 2), 3) og 4) blandes efterfulgt af tilsætning af bestanddel 5) i smeltet form, 5 hvorefter blandingen afkøles, og bestanddel 6) tilsættes.

Kliniske sammenligningsforsøg

Formål: På sunde frivillige forsøgspersoner at undersøge tolerabili-teten, biotilgængeligheden og prolactinundertrykkelsesvirkningen af to orale kapsler A og B med forsinket frigørelse ifølge opfindelsen i 10 sammenligning med en sædvanlig kapsel C og en placebokapsel D.

A. Præparat ifølge opfindelsen

Bestanddel mg 1. Bromocriptin i mesylatform 5,735 *) 2. Lactose 184,165 15 3. Glycerol-ditripalmitostearat 20,000 4. Hydroxypropylmethylcellulose (4000 cps) 60,000 *) svarer til 5 mg bromocriptin

Den fede bestanddel A3 blev i smeltet form sat til en blanding af 20 bestanddel Al og A2 og blandet dermed, hvorefter blandingen blev afkølet til stuetemperatur, og bestanddel A4 blev blandet med blandingen af Al, A2 og A3.

B. Præparat ifølge opfindelsen

Bestanddel mg 25 1. Bromocriptin i mesylatform 5,735 2. Lactose 124,265 3. Siliciumdioxid 10,000 4. Glycerol-ditripalmitostearat 40,000 5. Hydroxypropylmethylcellulose 110,000 30 (4000 cps) DK 175016 B1 8

Blandingen blev fremstillet i analogi med blandingen under A med den undtagelse, at man i stedet for at blande Al og A2 blandede Bl, B2 og B3.

C. Sædvanligt præparat 5 Bestanddel mg 1. Bromocriptin i mesylatform 2,87 *) 2. Maleinsyre, formalet 2,00 3. Lactose 170,63 4. Majsstivelse 120,00 10 5. Siliciumdioxid 1,50 6. Magnesiumstearat 3,00 *) svarer til 2,5 mg bromocriptin Bestanddel 1-6 blev blandet sammen.

D. Sædvanligt placeboprsparat 15 Bestanddel mg 1. Lactose 190,00 2. Glycerol-ditripalraitostearat 20,00 3. Hydroxypropylmethylcellulose (4000 cps) 60,00 20 Den fede bestanddel D2 blev i smeltet form sat til bestanddel Dl og blandet dermed, hvorefter blandingen blev afkølet til stuetemperatur og blandet med bestanddel D3.

I stedet for 5 mg bromocriptin, som var i kapsel A og B, indeholdt ikke-retardkapselen C kun 2,5 mg bromocriptin for at undgå en for 25 stærk påvirkning af forventede bivirkninger på de sunde frivillige forsøgspersoner.

I et randomiseret dobbeltblindforsøg modtog 8 sunde mandlige forsøgspersoner kl. 8 om morgenen enten en kapsel A, B, C eller D således, at hver forsøgsperson fik de fire forskellige kapseltyper i løbet af 30 fire administrationsdage med et interval på 1 uge.

DK 175016 B1 9

Prolactininhibering

Der blev caget blodprøver fra de 8 forsøgspersoner gennem en indsat kanyle raed visse tidsintervaller fra kl. 8, da kapselen blev indtaget, til kl. 10 den 3. dag (i alt 50 timer) med en længere afbry-5 delse fra kl. 18 til kl. 8 den 2. nat. Prolactinniveauerne blev bestemt ved et specifikt radioimmunoassay.

Prolactinkoncentrationerne, som blev målt efter administration af kapsel A, B og C, blev grafisk afbildet som tilsvarende gennemsnitskurver A (fig. 1), B (fig. 2) og C (fig. 3).

10 De prolactinkoncentrationer, som blev bestemt efter administration af kapsel D, blev afbildet som kurve D på fig. 1, 2 og 3, som blev sammenlignet med kurve A, B og C (i nanogram/ml, tid t i timer).

Prolactinkurve D repræsenterer den normale prolactinkoncentration hos sunde forsøgspersoner i døgnets løb.

15 Om aftenen stiger koncentrationen, under søvnen nås maksimum, og i de første vågne timer falder koncentrationen til et "basisniveau" ved dag, som holdes til ca. kl. 20. På kurve A og B ses prolactinsekreti-onsinhibering 1 time efter indtagelse af en tilsvarende kapsel A eller B, og denne inhibering varer i 35 timer.

20 Kapsel C giver prolactininhibering på sunde forsøgspersoner 1 time efter indtagelse af en kapsel C, og denne inhibering varer kun i 24 timer.

Farmakokinetik

Parallelt med prolactinkoncentrationerne, blev bromocriptinkoncentra-25 tionerne målt i blodprøverne, der var taget op til 24 timer efter administration af kapslerne.

Bromocriptinkoncentrationerne i blodet blev afbildet som gennemsnitskurver A, B og C i fig. 4 (i picogram/ml, tid t i timer).

DK 175016 B1 10

Koncentrationerne i kurve C i fig. 4, som var forårsaget af den 2,5 mg bromocriptinholdige kapsel C, blev fordoblet og afbildet i fig. 5 som en kurve C tilpasset en dobbelt portion af kapsel C sammen med kurve A og B, således at bromocriptinniveauerne af lige store doser 5 bromocriptin (5 mg) kan sammenlignes.

Det fremgår af fig. 5, at den hastighed, hvormed lægemiddelkoncentrationerne i begyndelsen stiger (dvs. absorptionsfasen), reduceres i let grad for A og reduceres markant for B i sammenligning med to gange C.

10 Det fremgår også af disse gennemsnitskurver, at biotilgængeligheden (areal under kurven) af kapsel A og B er noget lavere end af to kapsler C.

Baseret på data for de individuelle personer var reduktionen af biotilgængelighed i gennemsnit 12Z for A og 25Z for B.

15 Tolerabilitet

De bivirkninger, som hver forsøgsperson oplevede, blev noteret hvad angår type, varighed og intensitet (stærk, moderat og svag). Følgende bivirkninger blev noteret: 1) orthostatisk hypotoni 8) trykken i hovedet 20 2) svimmelhed 9) døsighed 3) opkastning 10) træthed 4) kvalme 11) svaghed 5) nasal kongestion 12) sveden 6) hovedpine 13) følelse af hede 25 7) tør mund 14) abdominale kramper 15) bleghed

Bivirkning l)-6) er kendte for dopaminagonistlægemidler som bromocriptin og blev anvendt til at bedømme præparaternes relative tolerabilitet, jfr. nedenstående tabel: DK 175016 B1 11

Antal lægemiddelrelaterede bivirkninger

Intensitet A B C D

5 mg læ- 5 mg læ- 2,5 mg læ- placebo . 5 gemiddel gemiddel gemiddel

Stærk 10 5 1 1

Moderat 16 9 1 0

Svag 12 5 11 3 10 I alt 38 19 13 4

Kapsel A gav signifikant flere lægemiddelrelaterede bivirkninger end alle de andre former.

15 Kapsel B gav færre lægemiddelrelaterede bivirkninger end A, og det samlede antal var ikke statistisk forskelligt fra den 2,5 mg sædvanlige C.

Kapsel C gav signifikant flere lægemiddelrelaterede bivirkninger end placebo D.

20 På basis af tolerabiliteten foretrækkes kapsel B fremfor kapsel A.

Ved in vicro-forsøg (USP XXI, s. 1243-1244, Apparatus 1, 1000 ml 0,1N HC1, 100 omdrejninger pr. minut) blev følgende frigørelsesresultater opnået med kapsel A, B og C: DK 175016 B1 12

Frigørelsestid Frigørelse af bromocriptin (i vægtprocent) i tiner

Kapsel A Kapsel B Kapsel C

5 __ 0,5 13 4 99 1 23 8 100 2 42 15 4 66 28 10 6 81 39 8 89 48 10 94 57 14 98 68 24 100 86 15 _

Fra et farmakokinetisk synspunkt foretrækkes kapsel A og B, og kapsel B foretrækkes især.

Resumé:

En daglig dosis på to kapsler af C ville som tidligere anført ikke 20 blive tolereret i klinisk praksis, hvis de blev administreret samtidigt.

Både kapsel A og B giver, hvis de administreres 1 gang om dagen, overraskende nok en tilfredsstillende terapeutisk virksom bromocrip-tinkoncentration i 24 timer og prolactinundertrykkelse i 35 timer i 25 blodet til trods for let reduceret biotilgængelighed i sammenligning med to kapsler C. Kapsel B anvendes fortrinsvis, eftersom den forårsager færre bivirkninger, og dens forsinkede absorption er bedre.

Claims

1. Præparat med forsinket frigørelse af aktivstof til oral admini-stration og indeholdende et cellulosehydrokolloid som frigørelsesfor-s inkelseshjxlpes tof, 5 kendetegnet ved, at det indeholder et fedtsyreestergranu-lat, der som aktivstof indeholder bromocriptin indlejret deri, hvilket granulat befinder sig i et hylster af hydroxypropylmethylcel-lulose.

2. Præparat ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at det indeholder 2-20 rag bromocriptin pr. enhedsdosisform.

3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at indeholde frigørelsesforsinkelses-hjælpestof i form af et cellulosehydrokolloid.

4. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem bromocriptin og frigørelsesforsinkelseshjælpestoffet er fra 1:10 til 1:35.

5. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at indeholde fedtsyreester i form af et 20 glycerid.

6. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem bromocriptin og fedtsyreester er fra 1:1 til 1:10.

7. Præparat ifølge krav 1, 25 kendetegnet ved, at det indeholder hydroxypropylmethyl- cellulose som frigørelsesforsinkelseshjælpestof og glycerol-ditripal-raitostearat som fedtsyreester. DK 175016 B1 14

8. Præparat ifølge krav 1 til anvendelse ved behandling eller fore-byggelse af hyperprolactinæmi, acroroegali eller Parkinsons sygdom, i enhedsdosisform og indeholdende 2*20 mg bromocriptin.

9. Bromocriptinpræparat med forsinket frigørelse ifølge krav 1, 5 kendetegnet ved, at det frigør mindre end 50 vægtprocent bromocriptin i løbet af 2,5 timer, hvis der måles i 0,1N HCl ved in vitro-frigørelsesforsøg.

10. Bromocriptinpræparat med forsinket frigørelse ifølge krav 9, kendetegne t ved, at det frigør mindre end 65 vægtprocent i 10 løbet af 8 timer.

11. Bromocriptinpræparat med forsinket frigørelse ifølge krav 10, kendetegnet ved, at det frigør mere end 80 vægtprocent i løbet af 24 timer.