LU85791A1 - Compositions de bromocriptine - Google Patents

Description

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant de la bromocriptine.

Bromocriptine est la dénomination commune de la 2-bromo-12'-hydroxy-2'-(1-méthylëthyl)-5 'a-(2-méthylpropyl)ergotamine-3', 6 '-tri-5 one et est indiqué dans le Merck Index, 1976, Appendix A 2.

La bromocriptine est un agoniste bien connu de la dopamine utilisé par exemple dans le traitement de l'hyperprolactinémie, de l'acromégalie et de la maladie de Parkinson. Elle est ordinairement administrée sous la forme du mésylate à des doses 10 journalières variant par exemple de 5-7,5 mg, de 10-60 mg et de 20-80 mg, respectivement. Ses propriétés pharmacologiques et cliniques ont été récemment analysées de manière poussée par M.O. Thorner et autres, dans "Bromocriptine, A clinical and pharmacological review", Raven Press, New-York 1980. Cependant,le profil pharmacocinétique n'a 15 pas été établi d'une manière concluante. A partir d'études pharmacocinétiques approfondies, nous avons trouvé que la bromocriptine est rapidement absorbée et rapidement éliminée du plasma après l'administration orale ( t 1/2 3 à 5 h). Bien que sa durée d'action semble se prolonger bien au-delà de t 1/2 dans certaines applications (par 20 exemple l'effet hypoprolactinëmiant), nous avons trouvé qu'il est généralement nécessaire d'administrer les doses journalières en 2 à 4 petites doses pour réaliser une thérapie durable et pour diminuer des effets secondaires indésirables potentiels, que l'on pense liés à l'absorption rapide du médicament. Certains de ces effets secon-25 daires sont dus à l'activité dopaminergique du composé agissant sur les récepteurs dopaminergiques dans le tube gastro-intestinal, par exemple nausée et vomissement.

Il existe donc un besoin d'une formulation de bromocriptine à libération contrôlée qui donne une action prolongée de la 30 bromocriptine pour réduire le nombre d'administrations journalières de bromocriptine et pour réduire certaines réactions défavorables.

La présente invention propose une formulation à libération contrôlée pour l'administration orale comprenant : de la bromocriptine 35 une substance gonflante hydrophile acceptable en pharmacie et une matière grasse inerte acceptable en pharmacie.

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Les quantités préférées de bromocriptine sous forme de dose unitaire sont de 2 à 20 mg, spécialement 5 et 10 mg. La bromocriptine peut être sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d’addition d’acide acceptable en pharmacie. De préférence, la 5 bromocriptine est sous forme du mésylate . La référence à la bromocriptine dans la présente description désigne à la fois la forme base libre et ses sels.

Les substances gonflantes hydrophiles qui peuvent être utilisées comprennent une ou plusieurs gommes hydrophiles naturelles, v JO partiellement ou totalement synthétiques, anioniques ou de préférence non ioniques, des substances cellulosiques modifiées ou des substances du type protéique telles que, par exemple, gomme d’acacia, gomme adra-gante, gomme caroube, gomme guar, gomme karaya, gélose, pectine, carraghéenine, alginates solubles et insolubles, méthylcellulose, 15 hydroxypropylméthylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyéthyl-cellulose, carboxyméthylcellulose de sodium, carboxypolyméthylène, gélatine.

On préféré les hydrocolloïdes cellulosiques qui comprennent la méthylcellulose, 1'hydroxypropylcellulose et spécialement 20 1'hydroxypropylméthylcellulose et la carboxyméthylcellulose de sodium. De préférence, le rapport pondéral de la bromocriptine à la substance gonflante hydrophile est de 1:10 à 1:35, spécialement de 1:16 à 1:25.

Les rapports pondéraux se rapportent à la quantité de 25 substance active, la bromocriptine, pas au poids total d'un sel.

Les matières grasses inertes acceptables en pharmacie qui peuvent être utilisées comprennent la cire d'abeilles ; les acides gras ; les alcools gras à longue chaîne comme par exemple l'alcool cétylique, l'alcool myristylique, l'alcool stéarylique; 30 les glycêrides tels que les esters de glycéryle d'acides gras ou d'acides aliphatiques hydrogénés tels que, par exemple,mono-stéarate de glycéryle, distéarate de glycéryle ou esters de glycéryle d'huile de ricin hydrogénée, etc. ; les huiles telles que l'huile minérale, etc. Les matières grasses sont de préférence 35 celles ayant des points de fusion compris entre 30 et 90eC.

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Les matières grasses particulièrement préférées ont un point de fusion compris entre 45 et 65°C et comprennent les glycé-rides tels que palmitates et stéarates de glycéryle et les acides gras tels que l'huile de ricin hydrogénée et les esters d’acides 5 gras tels que le palmitate de cétyle. De préfërence^le rapport pondéral de la bromocriptine à la matière grasse est de 1:1 à 1:10, spécialement de 1:6 à 1:10.

Il convient également d’incorporer dans la composition d’autres excipients pharmaceutiques solubles ou insolubles tels que 10 sulfate de calcium, phosphate de calcium, lactose et silice colloïdale. Le rapport pondéral de la bromocriptine à ces autres excipients est avantageusement de 1:5 à 1:40, par exemple de 1:15 à 1:40.

La composition peut être produite d’une manière classique en mélangeant ensemble les ingrédients, si on le désire en faisant 15 fondre la matière grasse. Le mélange résultant est sous forme de poudre. La poudre peut être compressée pour former un comprimé, mais de préférence on en remplit une capsule.

Nous avons trouvé de manière surprenante que les compositions possèdent une excellente stabilité, malgré le fait que la 20 bromocriptine soit sensible à de nombreux réactifs chimiques. En outre, les compositions ont un profil pharmacodynamique et pharmacocinétique satisfaisant.

Les compositions retard résultantes ont en général dans les essais cliniques normalisés une biodisponibilité comparable 25 à celle des compositions non retard classiques contenant la même quantité de bromocriptine. Les compositions de l’invention, même administrées une fois par jour, peuvent encore produire un effet thérapeutique pendant au moins 24 heures,et même jusqu’à 35 heures.

La composition peut donc être administrée une seule fois par jour 30 pour les indications connues de la bromocriptine, à peu près aux mêmes doses journalières que celles utilisées avec les formes non retard classiques.

Les compositions préférées sont celles qui présentent dans les expériences de libération in vitro une vitesse de libération 35 de la bromocriptine de moins de 50 % en 2,5 h, de préférence de moins de 65 % en 8 h, mesurée en solution dans HCl 0,1 N. De préférence, 4 la composition libère au moins 80 % de l'ingrédient actif en 24 h.

Dans les exemples suivants toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius et sont non corrigées.

5 On peut obtenir d'autres renseignements sur les propriétés etc. des excipients pharmaceutiques mentionnés ci-après auprès du fabricant, indiqué ci-après, dans les brochures du fabricant ou d'autres sources, spécialement H.P. Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2e édition 1981, 10 Edito Cantor Aulendorf, Allemagne Fédérale.

La silice est par exemple le produit de marque "Aerosil 200" fourni par la Société Deutsche-Gold und Silberscheidanstalt, Francfort, Allemagne Fédérale.

Le ditripalmitostéarate de glycêrol est par exemple le 15 produit de marque "Precirol Ato 5" fourni par les Ets Gattefossé, 92100 Boulogne-Billancourt, France.

Les hydroxypropylméthylcellulosesde viscosités 15000 cps et 4000 cps sont par exemple les produits de marque "Methocel K15M" et "Methocel E4M" fournis par la Société Dow Chemical Company, 20 Michigan 48640 EUA.

Le palmitate de cétyle est par exemple le produit "Cutina CP" fourni par la Société Henkel 4000, Düsseldorf, Allemagne Fédérale.

Exemple 1 : Composition de chaque capsule 25 Ingrédient mg £ 1) Mésylate de bromocriptine 5,735 ') 2) Lactose (200 mesh) 124,265 3) Silice 10 4) Ditripalmitostéarate de glycêrol 40 30 5) Hydroxypropylméthylcellulose 4000 cps 110 290

Capsule (gélatine dure) 78 % ) équivalant à 5 mg de bromocriptine base.

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Préparation (charge de 6000 capsules)

On tamise et on mélangé les ingrédients 1), 2) et 3). On fait fondre l'ingrédient 4) par chauffage à 56°C (F 54°C) et on l'ajoute au mélange qui est chauffé à 55°C, On agite la masse pendant 5 2 min, ou jusqu'à ce qu'elle soit homogène, et on refroidit pendant une nuit. La masse concassée est broyée et tamisée (250 um d'ouverture de mailles). On tamise l'ingrédient 5) (tamis de 360 ym d'ouverture de mailles) et on l'introduit en mélangeant en 10 min. Le mélange est ensuite mis en capsules.

10 Libération in vitro

Suc gastrique HCl 0,1 N (pH 1,2)

Durée (h) Libération de la bromocriptine 1 7 % 2 13 % 15 4 28 % 6 42 % 24 100 %

Exemple 2 : Composition de chaque capsule

Ingrédient mg . 20 1) Mésylate de bromocriptine 5,735 *) 2) Sulfate de calcium, 2H2O 124,265 3) Palmitate de cëtyle 20,0 4) Hydroxypropylméthylcellulose (15000 cps)120,0 270,0 25 Capsule (gélatine dure) 78,0 *) équivalant à 5 mg de bromocriptine base.

Préparation

De manière analogue à l'exemple 1, avec cette différence que l'on mélange maintenant les ingrédients 1) et 2), puis on ajoute 30 l'ingrédient 3) sous forme fondue, après quoi on refroidit le mélange et on ajoute l'ingrédient 4).

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Exemple 3 ; Composition de chaque capsule

Ingrédient mg 1) Mésylate de bromocriptine 11,47*) 2) Acide maléique 4,00 ^ 3) Lactose 78,53 4) Silice 10,00 5) Palmitate de cétyle 40,00 6) Hydroxypropylmëthylcellulose 15000 cps 130,00 274.00 10 Capsule (gélatine dure) 81,00 355.00 *) correspondant à 10 mg de bromocriptine base.

Préparation

De manière analogue à l’exemple l, avec cette différence 15 que l'on mélange maintenant les ingrédients 1), 2), 3) et 4), puis on ajoute l'ingrédient 5) sous forme fondue, après quoi on refroidit le mélange et on ajoute l'ingrédient 6).

Essais cliniques comparatifs

Buts recherchés : Etudier sur des volontaires en bonne santé la 20 tolérance, la biodisponibilitë et les effets de suppression de la prolactine de deux capsules à libération contrôlée pour voie orale A et B selon l'invention en comparaison avec une capsule classique C et une capsule de placebo D.

A. Composition selon l'invention 25 Ingrédient mg 1. Bromocriptine sous la forme mésylate 5,735 *) 2. Lactose 184,265 3. Ditripalmito stéarate de glycérol 20,000 4. Hydroxypropylmëthylcellulose (4000 cps) 60,000 30 *) correspondant à 5 mg de bromocriptine.

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Le composant gras A3 est ajoute sous forme fondue à un mélange des composants Al et A2 et on mélange, après quoi on refroidit le mélange à la température ambiante et on mélange le composant A4 avec le mélange de Al, A2 et A3.

5 B. Composition selon l’invention

Ingrédient mg 1. Bromocriptine sous la forme mésylate 5,735 2. Lactose 124,265 3. Silice 10,000 10 4. Ditripalmito stéarate de glycérol 40,000 5. Hydroxypropylmêthylcellulose (4000 cps) 110,000

On prépare le mélange de manière analogue au mélange A, sauf qu'on mélange bien Bl, B2, et B3 au lieu de mélanger Al et A2.

15 C. Composition classique

Ingrédient mg 1. Bromocriptine sous la forme mésylate 2,87 *) 2. Acide maléique broyé 2,00 3. Lactose 170,63 20 4. Amidon de maïs 120,00 5. Silice 1,50 6. Stéarate de magnésium 3,00 *) correspondant à 2,5 mg de bromocriptine.

On mélange ensemble les ingrédients 1 à 6.

25 D. Composition de placebo classique

Ingrédient mg 1. Lactose 190,00 2. Ditripalmito-stéarate de glycérol 20,00 3. Hydroxypropylmêthylcellulose (4000 cps) 60,00 Μ 8

On ajoute le composant gras D2 sous forme fondue au composant DI et on mélange, apres quoi on refroidit le mélange à la température ambiante et on mélange avec le composant D3.

Au lieu de 5 mg de bromocriptine, comme dans les capsules 5 A et B, la capsule C non retard contient seulement 2,5 mg de bromocriptine pour éviter une trop forte influence des effets secondaires attendus sur les volontaires en bonne santé.

Dans un essai statistique en double aveugle, 8 volontaires de sexe mâle en bonne santé reçoivent à 8 h du matin une capsule A, 10 B,C ou D de telle manière que chaque volontaire reçoive les 4 types , de capsules différents, répartis sur 4 jours d'administration, séparés par un intervalle d'une semaine.

Inhibition de la prolactine

On obtient chez les 8 volontaires des échantillons de sang 15 au moyen d'une canule à demeure , à certains intervalles de temps depuis 8 h, instant de réception de la capsule, jusqu'à 10 h le troisième jour ( au total 50 h ), avec une interruption plus longue de 18 h jusqu'à 8 h la seconde nuit. Les teneurs en prolactine sont déterminées par un dosage radioimmunologique spécifique.

20 Les concentrations de prolactine, mesurées après l'admi nistration des capsules A, B et C, sont portées graphiquement sur des courbes moyennes correspondantes A (figure l), B (figure 2) et C (figure 3).

Les concentrations de prolactine, déterminées après l'admi-25 nistration de la capsule D, sont représentées par la courbe D dans les figures 1, 2 et 3, qui est comparée avec les courbes A, B et C (en nanogramm®/ml, durée t en h).

La courbe de prolactine D représente la concentration normale de prolactine des volontaires en bonne santé durant la nuit et le 30 jour.

Le soir, la concentration augmente, le maximum est atteint pendant le sommeil et la concentration diminue pendant les premières heures du réveil jusqu'à une "teneur basale" de jour qui est maintenue jusqu'à environ 20 h. Sur les courbes A et B, on observe une inhibition 35 de la secrétion de prolactine 1 heure après l'absorption des capsules correspondantes A et B et qui dure 35 h.

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La capsule C produit une inhibition de la prolactine chez les volontaires en bonne santé, 1 h après 1 Absorption d’une capsule G et qui dure seulement 24 h.

Pharmacocinétique 5 Parallèlement aux concentrations de prolactine, on mesure les concentrations de bromocriptine dans les échantillons de sang obtenus jusqu'à 24 h après l'administration des capsules.

Les concentrations de bromocriptine dans le sang sont portées sur les courbes moyennes A, B et C dans la figure 4 (en 10 picogramme/ml, durée t en h).

Les concentrations de la courbe C dans la figure 4, provoquées par la capsule C contenant 2,5 mg de bromocriptine, sont doublées et portées dans la figure 5 sur une courbe C adaptée à une portion double cfe la capsule C, avec les courbes A et B, de sorte à 15 pouvoir comparer les teneurs en bromocriptine pour des doses égales de bromocriptine (5 mg).

On voit d'après la figure 5 que la vitesse initiale d'augmentation des concentrations en médicament (c'est-à-dire dans la phase d'absorption) est légèrement réduite pour la forme A et forte-20 ment réduite pour la forme B,par rapport au double de la forme C.

On voit également d'après ces courbes moyennes que les biodisponi-bilités (AUC ou aire sous la courbe) des capsules A et B sont un peu inférieures à celle de deux capsules C.

D'après les données individuelles sur les sujets, 25 la réduction de la biodisponibilité est en moyenne de 12 % pour la forme A et de 25 % pour la forme B.

Tolérance

Les effets secondaires éprouvés par chaque volontaire sont enregistrés en fonction du type, de la durée et de l'intensité 30 (fort, moyen et faible). Globalement, on remarque les effets secondaires suivants : 10 1) hypotonie orthostatique 8) tête serrée 2) vertige 9) somnolence diurne 3) vomissement 10) fatigue 4) nausée 11) faiblesse 5 5) congestion nasale 12) transpiration 6) céphalée 13) sensation de chaleur 7) bouche sèche 14) crampes abdominales 15) pâleur

Les effets secondaires 1) à 6) sont bien connus pour les 10 médicaments agonistes de la dopamine comme la bromocriptine et ont été utilisés pour déterminer la tolérance relative des comoositions dans le tableau ci-dessous :

Nombre d'effets secondaires du médicament

Intensité A B C D

15 5 mg du 5 mg du 2,5 mg du placebo médicament médicament médicament fort 10 5 1 1 moyen 16 9 1 0 faible 12 5 11 3 20 total 38 19 13 4

La capsule A produit notablement plus d'effets secondaires liés au médicament que toutes les autres formes.

La capsule B produit moins d'effets secondaires liés au médicament que A, et le nombre total n'est pas statistiquement différent 25 de la forme classique C à 235 mg.

La capsule C produit notablement plus d'effets secondaires liés au médicament que le placebo D.

Sur la base de la tolérance, la capsule B doit être préférée à la capsule A.

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Dans des expériences in vitro (USP XXI, pages 1243-1244, appareil 1, 1000 ml de HCl 0,1 N, 100 tr/min) on obtient les résultats de libération suivants avec les capsules A, B et C :

Durée de la libération Libération de la bromocriptine (% en poids) 5 en h.

Capsule A Capsule B Capsule C

0,5 13 4 99 1 23 8 100 2 42 15 10 4 66 28 6 81 39 8 89 48 10 94 57 14 98 68 15 24 100 86

Du point de vue de la pharmacocinétique, les capsules A et B sont préférées et plus particulièrement la capsule B.

^ Résumé : - une dose journalière de deux capsules C, administrées simultané- 20 ment, ne serait pas tolérée dans la pratique clinique comme indiqué précédemment ; - les deux capsules A et B, si on les administre une fois par jour, donnent de manière surprenante une concentration de bromocriptine térapeutiquement efficace satisfaisante pendant 24 h et une 25 suppression de la prolactine pendant 35 h dans le sang, malgré une biodisponibilité légèrement réduite par rapport à deux capsules C. On utilise de préférence la capsule B, puisqu’elle donne moins d'effets secondaires et son absorption contrôlée est meilleure.

Claims (11)

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1. Une composition à libération contrôlée pour l'administration orale comprenant - de la bromocriptine - une substance gonflante hydrophile acceptable en pharmacie 5. une matière grasse inerte acceptable en pharmacie.

2. Une composition selon la revendication 1, contenant de 2 ä 20 mg de bromocriptine par dose unitaire.

3. Une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la substance gonflante est un hydrocolloïde 10 cellulosique.

4. Une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la substance gonflante est 1'hydroxypropyl-mêthylcellulose.

5. Une composition selon l'une quelconque des revendications ^ précédentes, dans laquelle le rapport pondéral de la bromocriptine 1 la substance gonflante est de 1:10 à 1:35.

6. Une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la matière grasse est une matière hydrophobe ayant un point de fusion compris entre 30 et 90°C. , 20 7. Une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la matière grasse est un glycéride.

8. Une composition selon la revendication 7, dans laquelle le glycéride est le ditripalmitostëarate de glycêrol.

9. Une composition selon l'une quelconque des revendications 25 précédentes,dans laquelle le rapport pondéral de la bromocriptine à la matière grasse est de 1:1 à 1:10.

10. Une composition selon la revendication 9 , contenant de la bromocriptine, de l'hydroxypropylméthylcellulose et du ditripalmito-stéarate de glycêrol dans les proportions pondérales d'environ 30 1:22:8 à 1:12:4.

11. Une composition de bromocriptine à libération contrôlée libérant moins de 50 % en poids de bromocriptine en 2,5 h, mesurée dans des expériences de libération in vitro dans HCl 0,1 N.