JPS60202812A - ブロモクリプチン組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 この発明は、ブロモクリプチンを含有する医薬組成物に
関するものである。

〔背景技術および発明の構成〕

ブロモクリプチンとは２−ブロモ−１２′−ヒドロキシ
−２’−（１−メチルエチル）−５′α−（２−メチル
プロピル）エルゴクミン−３；６’−トリオンの一般名
であり、メルクインデックス（ＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ、
１９７６）追補Ａ２に記載されている。

ブロモクリプチンは、周知のドーパミン作用物質であり
、例えば高プロラクチン血症（ｈｙｐｅｒ−ｐｒｏｌａ
ｃＬ　ｉｎｅｍｉａ）　、先端巨大症（ａｃｒｏｍｅｇ
ａｌｙ）およびパーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’
ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）の処置に使用されている。水晶は
、通常メシレートの形で、それぞれ、例えば５−７．５
９．１Ｏ−６Ｑ　ｍｇおよび２０−８０■の１日量が投
与される。

その薬理学的および臨床的性質は、最近、トーナー等「
ブロモクリプチン、ア・クリニカル・アンド・ファーマ
コロジカル―レビュー（Ｂｒｏｍｏｃｒｉ　−ｐｔｉｎ
ｅ　Ａ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｉｃａｌｒｅｖｉｅｗ）」（レイブン・プレス、
ニューヨーク、１９８０）中に詳細に論じられた。しか
し、薬物動力学的側面は決定的には解明されていない。

さらに研究を続けた結果、本発明者は、ブロモクリプチ
ンが経口投与後急速に吸収され急速に血漿から排出され
ることを見出した（ｔｌ／２＝３ないし５時間）。その
作用持続時間は、ある種の適応（例えば低プロラクチン
血作用）ではｔ１／２より充分長いようであるが、本発
明者によると、治療の持続と望ましくない副作用の減少
のために２一般に１日量を２ないし４回の小用量として
投与する必要があることが判明し、これは薬剤の急速な
吸収に関係があると考えられる。上記副作用中のあるも
のは、胃腸管内のドーパミン作用性レセプターに対する
化合物のドーパミン作用活性によるものであり、その例
は悪心および嘔吐である。

したがって、ブロモクリプチンの作用を延長し、毎日の
ブロモクリプチン必要投与回数を減少させると共に副作
用を減らす、制御放出性ブロモクリプチン製剤が要望さ
れている。

この発明は、 ブロモクリプチン、 医薬的に許容される親水性膨潤性物質および医薬的に許
容される不活性脂肪性材料 からなる、経口投与用制御放出性製剤を提供するもので
ある。

単位用量形態における好適なブロモクリプチン量は、２
−２０　”ｉ、特に５および１０〃ｌである。

ブロモクリプチンは遊離塩基形でも医薬的に許容される
酸付加塩形でもよい。ブロモクリプチンはメシレート形
であるのが好ましい。この明細書では、ブロモクリプチ
ンは遊離塩基形と上記塩形の両省を含むものとする。

使用できる親水性膨潤性物質としては、１種またはそれ
以上の、天然、一部または全部合成、アニオン性、また
は好ましくは非イオン性、親水性ゴム類、変性セルロー
ス性物質または蛋白性物質が包含され、例えばアラビア
ゴム、トラガカントゴム、ローカストビーンゴム、グア
ヤゴム、カラヤゴム、寒天、ペクチン、カラゲーン、可
溶性オヨヒ不溶性アルギン酸塩、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、カルボキシポリメチレ
ン、ゼラチンが含まれる。

好ましいのはセルロース親水コロイドであり、これニハ
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、お
よび特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、並ヒニ
カルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。親
水性膨潤性物質に対するブロモクリプチンの重量比は、
１：１０〜１：３５、特に１；１６〜に２５が好ましい
。

重量比は、活性成分ブロモクリプチンの量を示すもので
あり、塩の総重量を示すものではない。

使用可能な医薬的に許容される不活性脂肪性材料として
は、蜂蜜、脂肪酸類、例えばセチルアルコール、ミリス
チルアルコール、ステアリルアルコールのような長鎖脂
肪族アルコール、例えばグリセリルモノステアレート、
グリセリルジステアレート、水添ひまし油のグリセリル
エステル等のような脂肪酸または水添脂肪族酸のグリセ
リルエステルの如きグリセリド、鉱油等の油が含まれる
。

脂肪性材料は、融点が３０ないし９０℃のものが好まし
い。

最も好ましい脂肪性材料は、融点４５〜６５℃のもので
あり、こ、れにはグリセリルパルミテート類およびステ
アレート類のようなグリセリド、および水添ひまし油の
ような脂肪酸、およびセチルパルミテートのような脂肪
酸エステルが含まれる。

脂肪性材料に対するブロモクリプチンの重量比は、１：
１〜１：１０．特に１：６〜１：１０が好ましい。

製剤にはまた、硫酸カルシウム、燐酸カルシウム、乳糖
およびコロイドシリカのような可溶性または不溶性医薬
用賦形剤を含ませるのが便利である。これら他の賦形剤
に対するブロモクリプチンの重量比は、１：５〜１：４
０、例えば１：１５〜１：４０が好適である。

製剤は、常法により、成分を混合し、所望ならば脂肪性
材料を溶融して製造される。粉末は打錠して錠剤にする
こともできるが、カプセルに充填するのが好ましい。

本発明者は、驚くべきことに、ブロモクリプチンが多数
の化学剤に対して不安定であるにも拘ら、ト【−舌：＋
１８１尤１ジ、ゼ、ｉノ、・＋１辛−史ペテ々ルズー宮
１トＺｒμズー日出した。さらに、上記製剤は満足すべ
き薬力学および薬物動力学的側面を有する。

得られる遅延製剤は、一般に、標準的臨床試験において
、同量のブロモクリプチンを含む慣用非遅延製剤と同等
の生物学的利用能を有する。この発明の製剤は、１日１
回投与の場合でも、少なくとも２４時間で３５時間にも
及ぶ治療効果をもたらすことができる。したがって、こ
の製剤は、公知のブロモクリプチン適応症において、慣
用非遅延製剤に用いる１日量とほぼ同量を１日僅か１回
だけ投与してよい。

好ましい製剤は、インビトロ放出実験において、０、ｌ
Ｎ−１−（Ｃ７：溶液中で測定したとき、２．５時間に
ブロモクリプチン５０％未満を放出する放出速度゛をも
ち、好ましくは８時間に６５％未満を放出する放出速度
をもつものである。最も好ましいのは、２４時間以内に
有効成分の少なくとも８０％放吊する製剤である。

以下の実施例において、温度はすべてセ氏であり未補正
である。

後述する医薬用賦形剤の性質等に関する情報については
、後記生産者、生産者のパンフレット等、特にフイール
ダ−［レキシコン・デル・ヒルフスストツフエ彎フユー
ル・ファルマチーーコスメチーク・ラント・アングレン
ツエンデ・ゲビーテ（Ｌｅｘｉｋｏｎ　ｄｅｒ　Ｈｉｌ
［５ｓｔｏｆＩｅ　ｆｕｒ　ＰｈａｒｍａｚｉｅＫｏｓ
ｍｅｉｉｋ　ｕｎｄ　ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ　Ｇｅｂ
ｉｅｔｅ）Ｊ　２版。

１９８１、ニブイト・カンドル・アウレンドルフ（西ド
イツ）から得られる。

シリカは、例えばトイチェ・ゴールド・ラント・ジルベ
ルジャイドアンシュタルト（フランクフルト、西ドイツ
〕販売のアエロジル（、Ａｅｒｏｓｉｌ）２００であ払
。

グリセリンジトリパルミトステアレートは、例えばＥＴ
Ｓ（ガットフオセ、２９９１００、ブーロニュ壷ブリラ
ンクール、フランス）販売のプレジロー／Ｌ／　・７　
ト（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ　Ａｔｏ）５である。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース１５００Ｑ　ｃＰ
ｓおよび４０００　ｃｐｓは、例えばダウ・ケミカル・
カンパニー（ミシガン４８６４０、アメリカ）販売のメ
トセ／ｌ／　（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｋ　１５　Ｍ　およ
びメトセルＥ４Ｍである。

パルミチン酸セチルは、例えばヘンケル（−４０００、
デュッセルドルフ、西ドイツ）販売のクチナ（Ｃｕｔｉ
ｎａ）　ＣＰ　テある。

実施例１ 各カプセルの組成 成　分　ｍ９ Ｘ） υ　７’Ｃ７モクリプチンメシレー）　５．３７５２）
乳糖（２００メツシユ）　１２４．２６５３）シリカ　
１゜ ４）グリセリンジトリパルミト ステアレート　４０ ５）　ヒドロキシプロピルメチル セルロース　４０００ＣｐＳ　１１０ ９０ （ゼラチン硬）カプセル　７８ ×）ブロモクリプチン塩基５〃りと等量製法（６０００
カプセル仕込み） 成分１）　、　２）　および３）をふるいにかけて混合
する。成分４〕　を５６℃まで加熱して溶かしく融点５
４°Ｃ）、混合物に加えて５５℃になるまで加熱する。

このマスを２分間または均一な混合物になるまで撹拌し
、−夜冷対Ｔる。このマスを粉々に粉砕してふるいにか
ける（２５０ミクロンの孔に通す）。成分５）をふるい
にかけ（３６０ミクロンの孔に通す）、１０分間にわた
って混合する。次いで混合物をカプセルに封入する。

インビトロ放出実験 胃液として０．ｌＮ−ＨＣ４’（Ｐ８１．２　）時間　
ブロモクリプチンの放出 １　７％ ２　１３　％ ４　２８　％ ６　４２　％ ２４　１００　％ 実施例２ 各カプセルの組成 成　分　ｔｔｒｇ Ｘ） ■　硫酸カルシウム・２１−１２０　１２４．２６５３
）パルミチン酸セチル　２０．０ ４）　ヒドロキシプロピルメチル セルロース（１５０００ｃｐｓ　）　、　１２０，０２
７０．０ （ゼラチン硬）カプセル　７８．。

Ｘ）ブロモクリプチン塩基５ηと等量 製法 実施例１と同様であるが、ここでは成分１）および２）
を混合し、成分３）を溶融形で加えた後、混合物を冷却
し、成分４）を加える。

実施例３ 各カプセルの組成 成　分 １）　ブロモクリプチンメシレート　１１．４７Ｘ）２
）マレイン酸　４．００ ３）乳糖　７８．５３ ４）シリカ　１０．００ ５）パルミチン酸セチル　４０．００ ｒル−ｒ＋４ＸＩ−？ｆｆ１ＬＰＩｌ−ＪｆｌＩ・セル
ａ、−ス（１５０００ｃｐｓ　）　１３０．００２７４
．００ （ゼラチン硬）カプセル　８１．００ ３５５．００ Ｘ）ブロモクリプチン塩基１ｏｒｑと等量製法 実施例１と同様であるが、ここでは成分１）２）　、　
３）　および４）を混合し、成分５）を溶融形で加えた
後、混合物を冷却し、成分６）を加える。

（比較臨床試験） 目的：健康なボランティアにおいて、この発明による２
種の経口投与用制御放出形カプセルＡおよびＢの許容性
、生物学的利用能およびプロラクチン抑制効果を従来の
カプセルＣおよびプラセボカプセルＤと比較研究するこ
と。

Ａ、この発明による組成物 成　分　ｍ、！ １、メシレート形ブロモクリブチ７　５．７３５Ｘ）２
、乳糖　１８４．２６５ ３、グリセリンジトリパルミト ステアレート　２０．０００ ４、ヒドロキシプロピルメチル セルｏ−ス（４０００ｃｐｓ）　６０．０００Ｘ）ブロ
モクリプチン５　ｒｒＬｙ　と等量脂肪性成分Ａ３を溶
融形で成分Ａ１およびＡ２の混合物に加えて混合した後
、室温まで冷却し、成分Ａ４をＡＩ、Ａ２およびＡ３の
混合物と混合した。

Ｂ、この発明による組成物 成　分　ｍダ １、メシレート形ブロモクリプチン　５．７３５２、乳
糖　１２４．２６５ ３、シリカ　ｉ　ｏ、ｏ　ｏ　。

４、グリセリンジトリパルミト ステアレー１　４０．０００ ５、ヒドロキシプロピルメチル セルｏ−ｘ　（４０００ｃｐｓ　）　１１０．０００こ
の混合物は、Ａによる混合物と同様にして製造するが、
ただしＡ１とＡ２を混合せずにＢ　ｌ、、Ｂ　２．およ
びＢ　３．を混合した。

Ｃ１慣用の組成物 成　分　ｍｇ ｌ、メシレート形ブロモクリプチン　２．８７　”）２
、マレイン酸粉砕　２．００ ３、乳糖　１７０．６３ ４、コーンスターチ　１２０．００ ５、シリカ　１．５０ ６、マグネシウムステアレート　３．００リ　ブロモク
リプチン２．５ｒｒＬｇ　と等量。

成分１〜６を一緒に混合した。

Ｄ、従来のフ”ラセボ組成物 成　分　ｒｒＬｇ １乳糖　１９０．００ ２、グリセリンジトリパルミト ステアレート　２０．００ ３、ヒドロキシプロピルメチル セルロース（４０００ＣＰＳ）　６０．００脂肪性成分
Ｌ）　２を溶融形で成分Ｄｉに加えて混と混合した。

カプセルＡおよびＢの場合、ブロモクリプチン５ｒｒＬ
ｇを含有させたが、予期される副作用により健康なボラ
ンティアに過度に強い影響を及ばずことを避けるため、
非遅延形カプセルＣにはブロモクリプチンを２．５　ｍ
、ｇのみ含有させた。

無作為２重盲検において、８人の健康な男性ボランティ
アに対し、各自が１週間の間隔をあけて、４投与日にわ
たり分割して４種の異なるカプセルタイプを投与するや
り方で、朝の８：００にカプセルＡ、Ｂ、Ｃまたは１）
のいずれかを投与した。

（プロラクチン抑制） カプセルを投与した８：００から３日目の１０：００ま
で（全部で５０時間、ただし、２日目の夜１８：００か
ら８：００まで長期中断）の一定時間間隔で、８人のボ
ランティアから内在用カニユーレを用いて血液サンプル
を得た。プロラクチンレベルを特異的ラジオイムノアッ
セイにより測定した。

カプセルＡ−ＢおよびＣの投耳後測定したブロラクチン
濃度をグラフに表わすと、それぞれ対応する平均曲線Ａ
（第１図９、Ｂ（第２図９およびＣ（第３図）となった
。

カブでル１〕の投与後測定したプロラクチン濃度を曲線
りで示し、第１，２および３図中に描くことにより、曲
線Ａ、ＢおよびＣと比較した（ナノクラム／ｍｌ！、ｔ
の単位は時間〕。

プロラクチン曲線りは、１昼夜における健康なボランテ
ィアの標準プロラクチン濃度を表わ丁。

午後になると濃度は上昇し、睡眠中に最大値に達するが
、最初に目覚めた時点で濃度は昼間の「基礎レベル」ま
で下がり、２０　：ＯＯ頃までそのまま続く。曲線Ａお
よびＢが示すように、プロラクチン分泌抑制は、対応す
るカプセルＡおよびＢの服用１時間後に認められ、３５
時間におよぶ。

カプセルＣの場合、健康なボランティアにおけるプロラ
クチン抑制はカプセルＣ服用１時間後に認められるが、
２４時間しか持続しない。

（薬物動力学） プロラクチン濃度と並行して、カプセル投与後２４時間
まで血液サンプルを採取してブロモクリプチン濃度を測
定した。

血液中のブロモクリプチン濃度を第４図における平均曲
線Ａ、ＢおよびＣとして図示した（ピコグラム／ｌｎｅ
、（の単位は時間〕。

第４図曲線Ｃが示す濃度はカプセルＣ中のブロモクリプ
チンが２．５　ｍｇの場合であるが、これを２倍し、カ
プセルＣの２倍量に対応する曲線Ｃとして第５図に表わ
Ｔことにより、ブロモクリプチン服用ｔ（５ｍｇ）を等
しくしたブロモクリプチンレベルで曲線ＡおよびＢと比
較可能にした。

第５図かられかるように、薬剤濃度が最初に上昇する割
合（すなわち吸収速度）は、２倍曲線Ｃと比較すると、
曲線Ａの場合わすかに減少しており、曲線Ｂの場合は著
しく減少している。

また、これらの平均曲線かられかるように、カプセルＡ
およびＢの生物学的利用能（ＡＵＧ”）は、２個分のカ
プセルＣよりも幾分低い。

個々の対象資料に基づくと、生物学的利用能の減少は５
曲線Ａの場合平均１２％であり、曲線Ｂの場合２５％で
あった。

×曲線の下の領域 （許容性） 各ボランティアが経験した副作用についてタイプ別に持
続性および強さく強い、普通および弱い〕を記録した。

全体として次のような副作用が記録された。

１）起立性低血圧　８）頭部圧迫 ２）めまい　９）眠気 ３〕　嘔吐　１０）疲労 ４）悪心　１１）脱力感 ５〕　鼻血　１２）発汗 ６）頭痛　１３）熱感 ７）口内乾燥　１４）腹部・痙− 即　蒼白 副作用υ　〜６）は、ブロモクリプチンのようなドーパ
ミン作用薬においてよく知られており、これらに関して
下表の製剤の相対許容性を評定した。

薬剤相対的副作用の数 強度　Ａ　Ｂ　ＣＩ） 強い　１０　５　１　１ 普通　１６　９　１　０ 弱い　１２　５　１１　３ カプセルＡは他の全ての剤形より有意に多くの薬剤相対
副作用を起こした。

カプセルＢはＡよりも薬剤相対的副作用が少なく、合計
数は２．５ｍｇの従来形Ｃと統計上達いはなかった。

カプセルＣはプラセボＤよりかなり有意にｉｌ！相対的
副作用を起こした。

許容性に基づくと、カプセルＢはアブセルＡよりも好ま
しい。

インビトロ実験（ＵＳＰ（米国薬局方）ＸＸＩ、１２４
３〜１２４４頁、装置１．０．ｌＮ−ＨＣｌ！１八ｎ　
ｎ−ｎ　１ｎ　＾ｒＦｉ′ＩｆＧ　／ＩＡ　）ｌｒ−ｈ
ｚ＋）て　カプセルＡ−ＢおよびＣに関し以下の放出結
果が得られた。

放出時間　ブロモクリプチン放出 （時間）　（重量％） カプセルＡ　カプセルＢ　カプセルＣ Ｏ，５１３４９９ １２３８１００ ２４２１５ ４６６２８ ６８１３９ ８８９４８ １０９４５７ １４９８６８ ２４１００８６ 薬物動力学上、カプセルＡおよびＢは好ましく特にカプ
セルＢが好ましい。

（要約） 前述したように臨床で実施する場合、２個分のカプセル
Ｃの１日用量を同時に投与するのは許容されない。

ＡおよびＢの両カプセルの場合、１日１回投与すると、
２個分のカプセルＣと比べて生物学的利用能の点ではわ
ずかに劣るけれども、驚くべきことに血液中の２４時間
におよぶ満足すべき治療」−有効なブロモクリプチン濃
度および３５時間におよぶプロラクチン抑制をもたらす
。カプセルＴＳの方が副作用も少なく、制御吸収力が優
れているのＣ好んで用いられる。

【図面の簡単な説明】

第一１図、第２図および第３図は、それぞれ比較臨床試
験においてカプセルＡ、ＢおよびＣ投与後の血中プロラ
クチン濃度をカプセル１〕投与後のそれと比較して示す
グラフである。第４図は、カプセルＡ、ＢおよびＣ投与
後の血中ブロモクリプチン濃度を示すグラフであり、第
５図は、第４図における曲線Ｃを２倍の高さにして曲線
Ａ、Ｂと比較したグラフである。 特許出願人　サンド・アクチェンゲゼルシャフト代理人
弁理士青山葆　はか１名 ＦＩＧ、　４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　ブロモクリプチン、 医薬的に許容される親水性膨潤性物質、医薬的に許容さ
   れる不活性脂肪性材料 を含有してなる、経口投与用製御放出性製剤。 （２）　単位用量形態当りブロモクリプチン２ないし２
   ０ｍｇを含有する、特許請求の範囲第１項記載の製剤。 （３）　ブロモクリプチン５〜を特徴する特許請求の範
   囲第２項記載の製剤。 （４）　ブロモクリプチン１０ＩＮｉを含有する、特許
   請求の範囲第２項記載の製剤。 （５）膨潤性物質がセルロース親水コロイドである、特
   許請求の範囲第１−４項何れか１項記載の製剤。 （６）膨潤性物質がヒドロキシプロピルメチルセルロー
   スである、特許請求の範囲第１−５項の伺れか１項記載
   の製剤。 （７）ブロモクリプチンと膨潤性物質の重量比が１：１
   ０ないし１：３５である、特許請求の範囲第１−６項の
   何れか１項記載の製剤。 （８）ブロモクリプチンと膨潤性物質の重量比が１＝１
   ６ないし１：２５である、特許請求の範囲第１−７項の
   何れか１項記載の製剤。 （９）脂肪性材料が融点３０ないし９０℃の疎水性材料
   である、特許請求の範囲第１−８項の何れか１項記載の
   製剤。 （１０）脂肪性材料が融点４５ないし６５℃のものであ
   る、特許請求の範囲第１−９項の何れか１項記載の製剤
   。 （１１）脂肪性材料がグリセリドである、特許請求の範
   囲第１−１０項の何れか１項記載の製剤。 （１２１グリセリドがグリセリンジトリパルミトステア
   レートである、特許請求の範囲第１１項記載の製剤。 （１３ブロモクリプチンと脂肪性材料の重量比が１；１
   ないし１：１０である、特許請求の範囲第１−１２項の
   何れか１項記載の製剤。 （１４）重量比が１＝６ないし１：１０である。特許請
   求の範囲第１３項記載の製剤。 （１５）膨潤性物質としてヒドロキシプロピルメチルセ
   ルロースを含み脂肪性物質としてグリセリン・ジトリパ
   ルミトステアレートを含む、特許請求の範囲第１−１４
   項の何れか１項記載の製剤。 （１６）　ブロモクリプチン、ヒドロキシプロピルメチ
   ルセルロースおよびグリセリン・ジトリパルミトステア
   レートを重量比約１：２２：８ないし１：１２：４の割
   合で含む、特許請求の範囲第１５項記載の製剤。 １７）　ブロモクリプチン、親水性膨潤性物質および脂
   肪性材料を混合することを含む、経口投与用制御放出性
   製剤や製法。 （１８）処置を必要とする対象に特許請求の範囲第１項
   記載の制御放出性製剤の治療有効量を投与することから
   なる、高プロラクチン血症、先端巨大症またはパーキン
   ソン病処置または予防方法。 （１９）ブロモクリプチン２ないし２０〜を含む、特許
   請求の範囲第１８項記載の方法による高プロラクチン血
   症、先端巨大症またはパーキンソン病の処置または予防
   に使用する単位用量形態の製剤。 （支））　実施例の１つに記載したものである、特許請
   求の範囲第１項記載の製剤。 （２１）インビトロ放出実験において、０．　Ｉ　Ｎ　
   −Ｈ（、／中で測定したとき２．５時間内にブロモクリ
   プチンの５０重量係未満量を放出する、ブロモクリプチ
   ンの制御放出性製剤。 ■）　８時間内に６５重量係未満量を特徴する特許請求
   の範囲第２１項記載の制御放出性製剤。 圀）　２４時間内に少なくとも８０重ｆｔ％を特徴する
   特許請求の範囲第２１または２２項の何れか１項記載の
   制御放出性製剤。