DK175679B1

DK175679B1 - Substituerede aminomethyltetraliner og deres heterocycliske analoge, deres fremstilling og anvendelse samt lægemiddel indeholdende disse

Info

Publication number: DK175679B1
Application number: DK198903713A
Authority: DK
Inventors: Bodo Junge; Joerg Traber; Ulrich Benz; Rudolf Schohe; Peter-Rudolf Seidel; Thomas Glaser; Teunis Schuurman; Jean-Marie-Viktor De Vry
Original assignee: Bayer Healthcare Ag
Priority date: 1988-07-28
Filing date: 1989-07-27
Publication date: 2005-01-17
Also published as: EP0352613A2; FI893571L; PT91299A; DE3901814A1; JP2963107B2; FI893571A0; US5137901A; NO177144C; KR0183006B1; HU211160A9; DK371389D0; CA1341162C; NO177144B; ES2052829T3; NO892892L; JPH0296552A; EP0352613B1; KR900001695A; IL91126A; NO892892D0

Description

DK 175679 B1 I

1 I

Opfindelsen angår substituerede aminomethyltetraliner I

og deres heterocycliske analoge som angivet i krav 1, idet I

særligt foretrukne forbindelser er angivet i krav 2-7. Op- I

findelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling I

5 af de her omhandlede forbindelser som angivet i krav 8, et I

I lsegemiddel som angivet i krav 9 samt krav 10 og 11, og en I

anvendelse af forbindelserne ifølge opfindelsen som angivet I

i krav 12 og 13. . I

Det er kendt, at 2-N-dipropyl-amino-8-hydroxy-tetralin , I

10 med høj affinitet og selektivitet bindes til centrale recep- I

torer af 5-HT^-typen'. Det er endvidere kendt; at substituere- I

de aminomethylbenzdioxaner har høj affinitet til receptorer I

af 5-HT^-typen og udviser såvel virkning på det cardiovasku- I

lære som på centralnervesystemet, jf.—EP-A- 0-236.930. — ... — I

15 Det er desuden kendt, at 3-amino-chromaner og 3-amino- I

methyl-chromaner har en stimulerende virkning på centralner- I

vesystemet, jf. Ind. J. Chem., Sect. B., 21B (4), 344-347. I

Opfindelsen angår således hidtil ukendte, substi- I

tuerede aminomethyltetraliner og deres heterocycliske analoge I

20 med den almene formel "pCh'"'1'* d>.

i hvilken Y betyder en ligekædet alkylenkæde med 2-5 carbonatomer, Z betyder en gruppe med formlen hvor R2 og R3 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, methyl, ethyl eller propyl, 35 phenyl, benzyl eller pyridyl, der eventuelt er sub stitueret med fluor, chlor, methyl eller methoxy,

II

DK 175679 B1

2 I

en gruppe med formlen I

o I

5 jCX0 eller

en gruppe med formlen -COR9 eller S02R10, hvor I

R9 betyder methyl, . ethyl eller ethoxy, eller phenyl I

10 eller benzyl, eventuelt substitueret med methyl, methoxy, I

fluor eller chlor, I

R10 betyder methyl, ethyl eller propyl, eller phenyl, I

naphthyl eller benzyl, der eventuelt er substitueret med I

fluor eller chlor, eller en gruppe med formlen I

15 I

o och3 I

{Z^'nh‘ch2'^j^ 'eller I

20 R2 og R3 sammen med nitrogenatomet danner en heterocyclisk I

ring med formlen I

02S-^ss^h2v^N^ I

i i' y 2ι T J C 11 i

, ; ^S02 I

-N-( S I

30 I )—< , VS^ .11 I

° \ v i ’ “ I

O5 ^! I

C. - U' I ώ I

.-(CH2)d ck3 I

Il eller I 3 I

35 \]^so7 scu I

l I 2 I

k I

il I

Ό 3 DK 175679 B1 idet w betyder tallet O, 1 eller 2, 0 betyder tallet l eller 2, R1 betyder hydrogen, ethyl, methyl, propyl eller benzyl, 5 eller betyder gruppen - (Y^-'Z1) , hvor Y1 og Z1 kan være lig med eller forskellige fra Y og Z og har den ovenfor angivne betydning for Y og Z, A og D betyder en gruppe med formlen -CH2-, oxygen eller -CH- eller -N-delen af C=C-C=N-dobbeltbinding, dog således, 10 at enten kun A eller kun D betyder oxygen, B betyder en gruppe med formlen -CH2-/ eller -CH eller CH-delen af en C=C- eller en C=N-dobbeltbinding, \ C betyder en gruppe med formlen -CH eller C-delen af en C=C- eller en C=N-dobbeltbinding, 15 E og F er ens eller forskellige og betyder hydrogen, ethoxy, methoxy, fluor, cyano eller en gruppe med formlen -CONR2R3, 1 hvilken R2 og R3 betyder hydrogen, eller E og F tilsammen danner en phenyl- eller cyclohexanring, 20 samt disse forbindelsers salte.

Ifølge den foreliggende opfindelse kan de her omhandlede forbindelser have flere asymmetriske carbonatomer og således foreligge i forskellige stereokemiske former. Derudover kan forbindelser med en sulfoxidgruppe ligeledes eksistere 25 i forskellige stereokemiske former. Eksempelvis kan der nævnes følgende isomere former af de substituerede aminome-thyltetraliner og deres heterocycliske analoge: 30 R1

X 1 I

!<«« CH 9 - H - Y - Z F 2 f1

35 T^^HXC^CH^-N-Y-Z

F 2

I DK 175679 B1 I

De her omhandlede forbindelser kan også foreligge i form af I

deres salte, idet der i almindelighed her skal nævnes salte I

med uorganiske og organiske syrer. I

Ifølge den foreliggende opfindelse foretrækkes fysio- I

5 logisk tålelige salte. I

Fysiologisk tålelige salte af de substituerede amino- I

methyltetraliner og deres heterocycliske analoge kan være I

salte af de her omhandlede forbindelser med mineralsyrer, I

carboxylsyrer eller sulfonsyrer. Særligt foretrukne er eksem- I

10 pelvis salte med saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, I

phosphorsyre, 'methansulfonsyre, ethansulfonsyre, toluensul- I

fonsyre, benzensulfonsyre, naphthalendisulfonsyre, eddikesy- I

re, propionsyre, mælkesyre, oxalsyre, malonsyre, ravsyre, I

maleinsyre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre eller I

15 benzoesyre. I

De her omhandlede forbindelser udviser på overraskende I

måde en fordelagtig virkning på centralnervesystemet og I

kan anvendes til terapeutisk behandling af mennesker og I

dyr. I forhold til de allerede kendte, strukturelt beslægtede I

20 forbindelser udmærker de sig ved en større selektivitet for I

5-HT^-receptoren gennem til dels serotonin-antagonistisk I

virkning og mindre bivirkninger. . I

Indenfor rammerne af den foreliggende opfindelse har I

substituenterne i almindelighed følgende betydninger: I

25 Alkyl betegner i almindelighed en ligekædet eller I

forgrenet carbonhydridgruppe med 1-12 carbonatomer. Lavere I

alkyl med fra 1 til ca. 6 carbonatomer fortrækkes. Som eksem- I

pier kan nævnes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, I

isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, isohep- I

30 tyl, octyl og isooctyl. I

Alkenyl betegner i almindelighed en ligekædet eller I

forgrenet carbonhydridgruppe med 2-12 carbonatomer og 1 I

eller flere, fortrinsvis med 1 eller 2 dobbeltbindinger. I

Fortrinsvis har den lavere alkylgruppe 2 til ca. 6 carbona- I

35 tomer og 1 dobbeltbinding. Især foretrækkes en alkenylgruppe I

med 2-4 carbonatomer og 1 dobbeltbinding. Som eksempler kan I

5 DK 175679 B1 nævnes allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, isopentenyl, hexenyl, isohexenyl, heptenyl, isohep-tenyl, octenyl og isooctenyl.

Cycloalkyl betegener i almindelighed en cyclisk car-5 bonhydridgruppe med 5-8 carbonatomer. Cyclopentan- og cyclo-hexanringen foretrækkes, og som eksempler kan nævnes cyclo-pentyl, cyclohexyl, cycloheptyl og cyclooctyl.

Aryl betegner i almindelighed en aromatisk gruppe med fra 6 til ca. 12 carbonatomer, og foretrukne arylgrupper 10 er phenyl, naphthyl og biphenyl.

Aralkyl står i almindelighed for en over en alkylen-kæde bundet arylgruppe med 7-14 carbonatomer. Aralkyl med 1-6 carbonatomer i den aliphatiske del og 6-12 carbonatomer i den aromatiske del foretrækkes, og som eksempler kan nævnes 15 følgende aralkylgrupper: benzyl, naphthylmethyl, phenethyl og phenylpropyl.

Alkoxy betyder i almindelighed en via et oxygenatom bundet, ligekædet eller forgrenet carbonhydridgruppe med 1-12 carbonatomer. Lavere alkoxy med fra 1 til ca. 6 carbona-20 tomer foretrækkes. Særlig foretrukken er en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, og som eksempler kan nævnes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy, isohexoxy, heptoxy, isoheptoxy, octoxy og isooctoxy.

25 Alkylthio betyder i almindelighed en via et svovlatom bundet, ligekædet eller forgrenet carbonhydridgruppe med 1-12 carbonatomer. En lavere alkylthiogruppe med fra 1 til ca. 6 carbonatomer foretrækkes.

Særligt foretrækkes en al kyl thi ogruppe med 1-4 carbon-30 atomer. Som eksempler kan nævnes methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, pentyl-thio, isopenthylthio, hexylthio, isohexylthio, heptylthio, isoheptylthio, octylthio eller isooctylthio.

Acyl betegner i almindelighed phenyl eller ligekædet 35 eller forgrenet lavere alkyl med fra 1 til ca. 6 carbonatomer, der er bundet via en carbonylgruppe. Phenyl og alkylgrup-

I DK 175679 B1 I I

I I

per roed op til 4 carbonatomer foretrækkes. Som eksempler ! I

kan nævnes benzoyl, acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, I

isopropylcarbonyl, butylcarbonyl og isobutylcarbonyl.

Alkoxycarbonyl kan eksempelvis gengives ved formlen I

Is I

I -C-OAlkyl I

I I

I 0 u

I 10 Alkyl betegner herved en ligekædet eller forgrenet carbonhy- I

I dridgruppe med 1-12 carbonatomer. Lavere alkoxycarbonyl med

I ; fra 1 til ca. 6 carbonatomer i alkyldelen foretrækkes. Sær- I

H ligt foretrækkes alkoxycarbonylgrupper med 1-4 carbonatomer I

i alkyldelen. Som eksempler kan nævnes følgende alkoxycarbo- I

I 15 nylgrupper: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, I I

I isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl eller isobutoxycarbonyl. I

Aryloxycarbonyl kan f.eks. gengives ved formlen -COO- I

aryl. Aryl betegner herved i almindelighed en aromatisk I

gruppe med 6-12 carbonatomer. Som eksempler kan nævnes pheno- I

20 xycarbonyl og naphthyloxycarbonyl. I

H Aralkoxycarbonyl kan f.eks. gengives ved formlen H

-COO-aralkyl, Aralkyl betegner herved i almindelighed en via

I en alkylenkæde bundet arylgruppe med 7-14 carbonatomer, H

I fortrinsvis aralkylgrupper med 1-6 carbonatomer i den alipha- I

I 25 tiske del og 6-12 carbonatomer i den aromatiske del. Som I

I eksempler på aralkoxycarbonylgrupper kan nævnes benzyloxy- I

I carbonyl og naphthylmethyloxycarbonyl. H

Heteroaryl i den ovenfor angivne definitions betydning H

betegner i almindelighed en 5- til 6-leddet aromatisk ring, |

I 30 der som heteroatomer kan indeholde oxygen, svovl og/eller H

I nitrogen, og til hvilken der kan være tilkondenseret en H

I yderligere aromatisk ring. 5- og 6-leddede aromatiske ringe, I

I der indeholder et oxygenatom, et svovlatom og/eller op til I

I 2 ni togenatomer, og som eventuelt er benzokondenserede, fore- I

35 trækkes. Som særligt foretrukne heteroarylgrupper kan nævnes H

I thienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, H

I quinolyl, isoguinolyl, quinazolyl, quinoxalyl, thiazolyl, H

7 DK 175679 B1 benzothiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, isoxa-zolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl og indolyl.

Halogen betegner i almindelighed fluor, chlor, brom eller iod, fortrinsvis fluor, chlor eller brom. Især betegner 5 halogen fluor eller chlor.

Sulfamoyl (aminosulfonyl) betegner gruppen -SO2-NH2. Alkylsulfonyl betyder i almindelighed en ligekædet eller forgrenet carbonhydridgruppe med 1-12 carbonatomer, der er bundet via en SC>2-gruppe. Lavere alkylsulfonyl med 10 fra 1 til ca. 6 carbonatomer foretrækkes. Som eksempler kan nævnes methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopro-pylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, pentyl sul f ony1, isopentylsulfonyl, hexylsulfonyl og isohexylsulfonyl.

Arylsulfonyl betyder i almindelighed en aromatisk 15 gruppe med fra' 6 til ca. 12 carbonatomer, der er bundet via en S02-gruppe. Som eksempler kan nævnes phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl og biphenylsulfonyl, især phenylsulfonyl.

Aralkylsulfonyl betegner i almindelighed en aralkyl-gruppe med fra 7 til ca. 14 carbonatomer, idet alkylgruppeme 20 er bundet via en SC^-kæde. Aralkylsulfonylgrupper med 1-6 carbonatomer i den aliphatiske del og 6-12 carbonatomer i den aromatiske del foretrækkes. Som eksempler kan nævnes følgende aralkylsulfonylgrupper: benzylsulfonyl, naphthylmethylsul- fonyl, phenethylsulfonyl og phenylpropylsulfonyl, især ben-25 zylsulfonyl.

Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er forbindelser med den almene formel I, i hvilken Y betyder en ligekædet alkylenkæde med 2-5 carbonatomer, Z betyder en gruppe med formlen 30 R2 -N , \r3 hvor R2 og R3 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, me-35 thyl, benzyl eller pyridyl eller en gruppe med formlen

I DK 175679 B1 I

I I

I o I

I (Γ^ΐCH3 I

I eller I

I I

I en gruppe med formlen -COR^. eller -SC^R*®, hvor I

betyder phenyl eller ethoxy, I

I R10 betyder phenyl eller naphthyl, der kan være substi- I

I 10 ttieret med fluor, eller methyl, eller en gruppe med formlen I

I o och3 I

i q^'"’ch2xx*) I

B 15 B

I eller I

I R2 og R3 sammen med nitrogenatomet danner en heterocyclisk I

I ring med formlen fl

I 20 v-a rr^ -p-A) I

” ό ^

1 25 I

I kA J C X 1 π I

I _L_L <ch2>w 2i j I

I ~

I N-S0-,-CH-j (γη.) I

li 2 3 j 2Jo

I ·νο — V°2 I

I 35 hvor I

I w betyder tallet 0, 1 eller 2, I

9 DK 175679 B1 0 betyder tallet 1 eller 2, .

R1 betyder hydrogen, methyl, propyl eller benzyl, eller gruppen -(Y^-Z1), hvor Y1 og Z1 kan være ens eller forskellige fra Y og Z, og hvor de har den ovenfor angivne betydning 5 for Y og Z, A og D betyder en gruppe med formlen -CH?, eller oxygen, eller -CH- eller -N-delen af en C=C-C=N-dobbeltbinding, dog således, at enten kun A eller kun D betyder oxygen, B betyder en gruppe med formlen -CH?-, -CH eller CH- / 10 delen af en C=C- eller en C=N-dobbeltbinding, C betyder en gruppe med formlen -CH eller C-delen af en C=C- eller en C=N-dobbeltbinding, E og F er ens eller forskellige og betyder hydrogen, ethoxy, methoxy, fluor, cyano eller en gruppe med formlen -CONR3r3# 15 i hvilken R^ og R3 betyder hydrogen, eller E og F tilsammen danner en phenyl- eller cyclohexanring, samt disse forbindelsers salte.

Specielt foretrukne enkeltforbindelser ifølge opfin-20 delsen er de i krav 2-6 angivne forbindelser.

Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af de her omhandlede forbindelser med den almene ! formel I, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man 25 A) omsætter forbindelser med den almene formel E-f jf I I (II),

F

30 1 hvilken A, B, C, D, E, F og R1 har den i krav 1 angivne betydning,

Al) med alkyleringsmidler med formlen 1 L-Y-Z (III)

DK 175679 B1 I

i hvilken : I

Y og Z har de i krav 1 angivne betydninger, dog således, at · H

Z ikke betyder amino, og R2 ikke betyder hydrogen, når R3 I

betyder alkyl eller aryl, og L betyder en fraspaltelig gruppe I

5 for alkyleringsmidler, eller I

A2) reduktivt alkylerer forbindelser med formlen II med I

aldehyder med formlen - H

OCH-Y2-Z {IV), I

i hvilken

Z har den ovenfor angivne betydning, og H

Y2 betyder en med en methylengruppe forkortet alkylenkaede H

Y, eller I

j 15 A3) omsætter forbindelser med formlen II med reaktive

syrederivater med den almene formel H

M-CO-Y2-Z (V),'

H

20 i hvilken

Y2 og Z har de i forbindelse med fremgangsmådevariant Al) H

angivne betydninger, og H

M betegner en fraspaltelig gruppe for alkyleringsmidler, H

hvorpå de tilsvarende syreamider reduceres med hydrogen i

25 nærværelse af en katalysator, med boraner eller med komplekse H

metalhydrider, eller H

A4) alkylerer forbindelser med formlen II med nitriler H

med formlen H

G-CN

30 i hvilken H

G betyder monochloreret lavere alkyl med 1-3 C-atomer, H

vinyl eller med lavere alkyl med 1-3 C-atomer substitueret H

vinyl, til forbindelser med formlerne H

11 DK 175679 B1 R1 ^VANB R1 e-£ T ! i E-f T i- i

v?^\1>'C-CH2-N-CH2CK tV^I>'C-CH2-N-CH2CH2CN

F F

5 (VI) (VII), hvor A, B, C, D, E, F og R1 har den ovenfor angivne betydning, hvorpå de fremkomne nitriler hydrogeneres til aminerne med 10 formlerne E-Γ JT I I (VIII) - CH 2 - NVx^\NH 2

15 . F

e~L X I I , 7V^IKC-CH7-N\/Vl(H, F ^ 2 2 0 hvor A, B, C; D, E, F og R1 har den ovenfor angivne betydning, hvorpå disse på i og for sig kendt måde omsættes ved alkyle-ring, reduktiv alkylering, acylering, reaktion med isocyana-ter eller sulfonyleringer, eller at man 25 B) alkylerer forbindelser med den almene formel ε-{Γ]Γα"ι h (x>'

F

30 i hvilken A, B, C, D, E, F, Y og Z har den ovenfor angivne betydning, dog således, at Z ikke betyder amino, og at 35 r2 . ikke betyder hydrogen, når R3 betyder alkyl eller aryl,

I DK 175679 B1 I

I I

Bl) med alkyleringsmidler med formlen I

I r!-L (XI) I

5 i hvilken I

R1 har den ovenfor angivne betydning, og I

L betyder en fraspaltelig gruppe for alkyleringsmidler, eller I

B2) redukivt alkylerer forbindelser med formlen X med I

H aldehyder med formlen I

i I

I R14-CHO (XII) I

i hvilken I

I R14 betyder en med en methylengruppe forkortet gruppe I

I 15 R1, eller I

I B3) omsætter forbindelser med formlen X med reaktive I

syrederivater med den almene formel I

M-CO-R14 (XIII) I

20 i hvilken I

R14 har den ovenfor angivne betydning, og I

M betyder en fraspaltelig gruppe for acyleringsmidler, I

H hvorpå de tilsvarende syreamider reduceres med hydrogen i I

I nærværelse af en katalysator eller med komplekse metalhydrid- I

25 er, eller at man I

C) på i og for sig kendt måde reduktivt aminerer aldehyd- I

I er med den almene formel I

I i (XIV), . I

I 30 TV^-D^C-CHO

I i hvilken ' I

I A, B, C, D, E og F har den ovenfor angivne betydning, med I

I aminer med formlen I

I

13 DK 175679 B1 pl m' HgH-R1 h2n-y-z >r-z (XV) (XVI) (XVII), hvor R1, Y og Z har den ovenfor angivne betydning, dog således, at 10 Z ikke betyder amino, og R2 ikke betyder hydrogen, når R3 betyder alkyl eller aryl, eller at man D) omsætter forbindelser med den almene formel e-4 II (XVIII),

y^\EKC-CH2‘L F

i hvilken 20 A, B, C, D, E og F samt X har den ovenfor angivne betydning, og L betyder en fraspaltelig gruppe for alkyleringsmider, med aminer med formlerne 1

HN Η,Ν-R1 H2N-Y-Z

(XV) (XVI) (XVII), I 30 hvor * R1, Y og Z har den ovenfor angivne betydning, dog således, at Z ikke betyder amino, og R2 ikke betyder hydrogen, når 35 R3 betyder alkyl eller aryl, eller omsætter med et alka- limetalazid og dernæst reducerer azidofunktionen til en

I DK 175679 B1 I

I I

aminofunktion, hvorpå disse på i og for sig kendt måde om- I

sættes ved alkylering, reduktiv alkylering, acylering, reak- I

tion med isocyanater eller sulfoneringer, eller at man I

E) omsætter reaktive carboxyl syrederivater med den almene I

5 formel I

(XIX), I

I I

i hvilken 1 I

A, B, C, D, E og F har den ovenfor angivne betydning, og I

Η M betyder en fraspaltelig gruppe for acyleringsmidler, I

I 15 med aminer med formlen I

I I

i HN H2K-R1 Η-,Ν-Υ-2 I >-Z ^2

U 20 (XV) (XVI) (XVII), I

hvor

R1, Y og Z har den ovenfor angivne betydning, dog således, I

I at I

I 25 Z ikke betyder amino, og H

I R2 ikke betyder hydrogen, når H

I R2 betyder alkyl eller aryl, hvorpå de således dannede I

amider med formlerne

I 30 e_cxt '' E-fVAi fi I

I I

I (XX) (XXI), I

15 DK 175679 B1 hvori, A, B, C, D, E, F, R1, Y og Z har den ovenfor angivne betydning, reduceres katalytisk med hydrogen, med komplekse metal-hydrider eller med boraner, eller at man 5 F) omsætter forbindelser med den almene formel (XXII) ,

! >Y

i ίο ° i i hvilken i A, E og F har den ovenfor angivne betydning, med formaldehyd og aminer med formlen 15 /R1 HN (XV)

\YZ

20 i hvilken R1, Y og Z har den ovenfor angivne betydning, dog således, at Z ikke betyder amino, og R2 ikke betyder hydrogen, når 25 R3 betyder alkyl eller aryl, hvorpå de således opnåede mellemprodukter med den almene formel

Av>s R i E—r I] I i (XXIII),

H 2 - N - Y - Z

30 F T

O

j • i hvilken A, E, F, Ri, Y og Z har den ovenfor angivne betydning, ved reduktion af carbonylfunktionen eller ved partiel reduktion 35 af carbonylfunktionen til en alkoholfunktion, påfølgende eliminering af vand og eventuelt en hydrogenering af C=C-dobbeltbindingen omsættes med hydrogen.

DK 175679 B1 I

De følgende formelskemaer illustrerer fremgangsmåder- H

ne til fremstilling af de her omhandlede forbindelser med H

den almene formel I: I

Fremgangsmåde A: I

Variant. / Al: I

-f- H

fY'l siSfeicO0 I

1ίγ^^ν^ΝΗ2 °2 I

OCH3 9^'.....-io och3 o2

Variant A2:

0CX™2 mc¥H3 OCX^ I

I H2/Pd-C 1 \A

och3 och3

Variant A3: H

ww i

[] THF

17 DK 175679 B1

Variant A4: 9 9 ch, AA ch2

H2c s CHCN

och3 och3 9 _( ciso2-<(3)>-f och3 CH? h yCCL-U-so2-<3^ ^—· och3 —p och3

Fremgangsmåde B;

Variant Bl;

O

L ti i I -'Bn^*n ch3j V'S^v'N-1^2)4-»^^!^] -► och3 o2

DK 175679 B1 I

och3 o2 I

Variant B2: H

-/-Vf OCHCH2CH3 i

I 2 NaCKBH3 I

OCH3

9Cxx^-.»,-o, I

och3 I

Variant B3: I

CYi I H /-\ _ C1C0CH2CH3 |

’ I

och3 I

so -Sy^ LiA1H4 I

och3 I

^ I

och3 I

.19 DK 175679 B1

Fremgangsmåde C: ax„<^QCu~ I NaCNBH3 | OCH3 OCH3

Fremgangsmåde D:

H

H2N (CH2) 3Ν-502-Ο-^ ^^ko^-CH2Cl -* OCH3

Η H

- (CH2) 3- N

OCHo S02 Φ

F

Fremgangsmåde E;

H

ΑΛ H2N(CH2)2N-SQ2--^~y-y ------------ --► OQyL^prO-' '

O H

I DK 175679 B1 I

I I

I j OCULJL,-^)-, i

I ! I

H

Fremgangsmåde F: H

i ^ i

I ?H I

15 NaBH4 HCl I

I 25 I

I De som udgangsmaterialer anvendte aminer med formlerne H

I II og X er i og for sig kendte og kan fremstilles på i og for H

I sig kendt måde ud fra de tilsvarende ketoner ved reduktiv |

aminering, alkylering eller reduktiv alkylering, jf. britisk H

I 30 patentskrift nr. 1.043.857, J. Med. Chem. 29, 1619 (1968), H

I J. Med. Chem. 11, 844 (1968), EP-A 0.192.288, P.A. Robins, I

I J. Walev, J. Chem. Soc. 1958, 409, J. Chem. Soc. 1942, 689. I

I Som opløsningsmidler til omsætningen af aminerne med H

I ! formlerne II og X med alkyleringsmidlerne med formlerne III H

I 35 og XI kan her anvendes de gængse organiske opløsningsmidler, H

I som ikke ændrer sig under reaktionsbetingelserne. Hertil H

21 DK 175679 B1 hører fortrinsvis alkoholer som methanol, ethanol, propanol eller isopropanol, eller ethere såsom diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glycoldimethylether eller butylmethylether, eller ketoner såsom acetone eller butanon, eller amider 5 såsom dimethylformamid eller hexamethylphosphorsyretriamid, eller dimethylsulfoxid, acetonitril, eddikesyreester eller halogencarbonhydrider, såsom methylenchlorid, chloroform eller carbontetrachlorid, eller pyridin, picolin eller N-methylpiperidin. Der kan ligeledes anvendes blandinger af 10 de nævnte opløsningsmidler.

•Som baser egner sig de gængse uorganiske eller organiske baser. Hertil hører fortrinsvis alkalimetalhydroxider, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, eller alkalimetalcarbo-nater såsom natrium eller kaliumcarbonat, eller alkalimetal-15 alkoholater, f.eks. natrium- eller kaliummetanolat, eller natrium- eller kaliumethanolat, eller organiske aminer, såsom triethylamin, picolin eller N-methylpiperidin, eller amider såsom natriumamind eller lithiumdiisopropylamid, eller metalorganiske forbindelser såsom butyllithium eller 20 phenyllithium.

Fraspaltelige grupper for alkyleringsmidler (L) er i og for sig kendte, jf. fra literaturen H.R. Christen, Grundlagen der organischen Chemie Sauerlånder-Diesterweg-Salle 1975. Eksempelvis kan nævnes chlor, brom, iod, tosylat, 25 mesylat eller -OSO2CF3.

Fraspaltelige grupper for acyleringsmidler (M) er i og for sig kendte, jf. fra literaturen H.R. Christen, Grundlagen der organischen Chemie, Saulånder-Diesterweg-Salle (1975) . Som eksempler kan her nævnes chlor, brom, alkoxygrup-30 per med 1-4 c-atomer, aryloxy, imidazolyl, thiazolyl, methan-sulfonyloxy eller alkoxy (C1-C4)carbonyl.

Omsætningen gennemføres i almindelighed i temperaturområdet fra 0 til 150°C, fortrinsvis i et område fra stuetemperatur til 80°C.

35 Reaktionen gennemføres i almindelighed ved normaltryk.

Det er imidlertid ligeledes muligt at udføre reaktionen ved

I DK 175679 B1 I

I 22 I

I forhøjet eller formindsket tryk. I

Som accelerator for reaktionen anvendes der i alminde- I

lighed alkalimetaliodider, idet natrium- og kaliumiodid fore- I

I trækkes. I

I 5 Basen anvendes herved i en mængde på fra 1-5, for- I

I trinsvis 1-2 mol, beregnet på 1 mol af halogenforbindelsen. I

I Halogenforbindelsen anvendes fortrinsvis i en op til 10

ganges, fortrinsvis op til 5 ganges overskydende mængde i I

I forhold til forbindelserne med formlerne II eller X. I

I i 10 Den reduktive alkylering af aminerne med formlerne I

I II og X med aldehyderne med formlerne IV og XII sker i almin-

I delighed i ét trin. Såfremt aminen med formlen II er en I

I primær amin, kan reaktionen også gennemføres i to trin, I

I hvorved der først fås en Schiff'sk base eller en enamin. I

15 Fremstillingen af de Schiff'ske baser eller enaminer I

i det første trin foregår i indifferente organiske opløs- I

I ningsmidler, eventuelt i nærværelse af en katalysator og I

I eventuelt i nærværelse af et vandbindende middel. Den her I

I omhandlede fremgangsmåde kan gennemføres i to trin, dvs. H

I 20 med isolering af mellemprodukterne. Det er ligeledes muligt H

I at gennemføre reduktionen som en fremgangsmåde med en enkelt I

I operation. H

I Som indifferente opløsningsmidler egner sig hertil I

I de gængse organiske opløsningsmidler, som ikke ændrer sig I

25 under reaktionsbetingelserne. Hertil hører fortrinsvis alko- I

I holer, f.eks. methanol, ethanol, propanol eller isopropanol Η

I eller ethere, f.eks. diethylether, butylmethylether, dioxan, I

I tetrahydrofuran, qlycoldimethylether eller diethylenglycol- |

diethylether, eller halogencarbonhydrider, f.eks. methylen- I

I 30 chlorid, chloroform eller carbontetrachlorid, eller carbonhy- I

I drider, såsom benzen, toluen, xylol, eller jordoliefraktion- H

I er, eller amider, såsom dimethylformamid eller hexamethyl- I

I phosphorsyretriamid, eller eddikesyre. Det er desuden muligt I

I at anvende blandinger af de nævnte opløsningsmidler. I

I 35 Som katalysatorer anvendes der i almindelighed proton- I

I syrer. Hertil hører fortrinsvis uorganiske syrer, f.eks. H

23 DK 175679 B1 saltsyre eller svovlsyre, eller organiske carboxylsyrer med 1-6 C-atomer, eventuelt substitueret med fluor, chlor og/el-ler brom, f.eks. eddikesyre, trifluoreddikesyre, trichlored-dikesyre eller propionsyre, eller sulfonsyrer med Ci-C4-al-5 kylgrupper eller med arylgrupper, f.eks. methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre eller toluensulfonsyre.

Det ved reaktionen dannet kan eventuelt fjernes i blanding med det anvendte opløsningsmiddel under eller efter reaktionen, f.eks. ved destillation eller ved tilsætning af 10 vandbindende midler, f.eks. phosphorpentoxid, eller fortrinsvis ved hjælp af en molekylsigte.

Reaktionen gennemføres i almindelighed i temperaturområde fra 0 til 150°C, fortrinsvis fra 20 til 100°C.

Omsætningen kan gennemføres ved normalt, forhøjet 15 eller ved nedsat tryk, f.eks. 0,5-5 bar. I almindelighed arbejdes ved normaltryk.

Ved gennemførelsen anvendes forbindelsen med formlen XV i en mængde på 0,1-10, fortrinsvis 0,5-5 mol, beregnet på 1 mol af forbindelserne med formlerne II eller X.

20 Reduktionen af de Schiff'ske baser eller enaminer i det andet trin foregår enten med hydrogen i vand eller i indifferente organiske opløsningsmidler, f.eks. alkoholer, ethere eller halogencarbonhydrider, eller deres blandinger, med, katalysatorer, såsom Raney-nikkel, palladium, palladium 25 på benkul eller platin, eller med hydrider i indifferente opløsningsmidler, eventuelt i nærværelse af en katalysator.

Reaktionen gennemføres fortrinsvis med hydrider, såsom komplekse borhydrider eller aluminiumhydrider. Det foretrækkes herved især, at der anvendes natriumborhydrid, 30 lithiumaluminumhydrid eller natriumcyanoborhydrid.

Som opløsningsmidler egner sig herved alle indifferente organiske opløsningsmidler, der ikke ændrer sig under reaktionsbetingelserne. Hertil hører fortrinsvis alkoholer, f.eks. methanol, ethanol, propanol eller isopropanol, eller 35 ethere, f.eks. diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, gly-coldimethylether eller diethylenglycoldimethylether, eller

I DK 175679 B1 I

I I

I amider, f.eks. hexamethylphosphorsyretriamid eller dimethyl- fl

formamid, eller eddikesyre. Det er ligeledes muligt at anven- B

de blandinger af de nævnte opløsningsmidler. B

H Som katalysatorer ved reduktionen med natriumcyanobor- I

I 5 hydrid anvendes der i almindelighed protonsyrer. Hertil B

hører fortrinsvis uorganiske syrer, f.eks. saltsyre eller B

svovlsyre, eller organiske carboxylsyrer med 1-6 C-atomer, B

der eventuelt er substitueret med fluor, chlor og/eller B

B brom, f.eks. eddikesyre, trifluoreddikesyre, trichloreddike- B

B 10 syre eller propionsyre, eller sulfonsyrer med Ci-C4-alkyl- B

B grupper eller med arylgrupper, f.eks. methansulfonsyre, I

B ethansulfonsyre, benzensulfonsyre eller toluensulfonsyre. I

B Ved gennemførelsen af den her omhandlede fremgangsmåde I

har det vist sig gunstigt at gennemføre omsætningen af aide- B

I 15 hyderne med formlerne IV og XII med aminerne med formlerne B

II og X i et indifferent opløsningsmiddel, fortrinsvis i ed- B

I dikesyre eller alkoholer, f.eks. methanol, ethanol, propanol I

B eller isopropanol eller deres blandinger, i nærværelse af u- B

I organiske eller organiske syrer, f.eks. saltsyre eller eddi- B

I 20 kesyre, og i nærværelse af et reduktionsmiddel, fortrinsvis B

I af komplekse hydrider, f.eks. natriumborhydrid eller natrium- B

I cyanoborhydrid, eventuelt i nærværelse af et vandfraspaltende B

B middel, fortrinsvis en molekylsigte, under udførelse af B

I fremgangsmåden som en enkeltoperation. B

B 25 I dette tilfælde gennemføres reaktionen i et tempera- B

B turområde fra 0 til 150°C, fortrinsvis fra 0 til 100°C ved B

normaltryk. Det er ligeledes muligt at gennemføre reaktionen B

B ved undertryk eller ved overtryk, f.eks. i et bomberør. B

I Omdannelsen af funktionelle grupper til andre funkti- H

I 30 onelle grupper ved de ovenfor omtalte fremstillingsmetoder H

B sker alt efter arten af de funktionelle grupper ved oxida- H

B tion, reduktion, hydrolyse eller ved omsætning med elektrofi- I

B lereagenser og skal omtales nærmere i det følgende. I

B 1. Reduktionen af nitrilgruppen til aminogruppen I

B 35 sker i almindelighed ved hjælp af metalhydrider, fortrinsvis I

B : med lithiumaluminiunhydrid, aluminiumhydrid {f.eks. fremstil- 25 DK 175679 B1 let ved omsætning af lithiumaluminiumhydrid med 100% svovlsyre eller med aluminiumhydrid) eller med blandinger deraf i indifferente opløsningsmidler, f.eks ethere eller chlorcar-’ bonhydrider, fortrinsvis ethere, f.eks. tetrahydrofuran, 5 diethylether eller dioxan, i et temperaturområde fra -20 til 100°C, fortrinsvis ved 0 til 50°C, ved normaltryk.

Reduktionen er desuden mulig ved hydrogenering af nitrilerne i indifferente opløsningsmidler såsom alkoholer, f.eks. methanol, ethanol, propanol eller isopropanol, i 10 nærværelse af en ædelmetalkatalysator, f.eks. platin, palladium, palladium på benkul eller Raney-nikkel, i et temperaturområde fra 0 til 150°C, fortrinsvis ved stuetemperatur til 100°C, ved normaltryk eller ved overtryk.

Reaktionen kan tydeliggøres ved hjælp af det følgende 15 skema:

Reduktion 20 °ch’ J 00,3 r 2. Reduktionen af alkoxycarbonylgrupper til alkoholgrupper sker i almindelighed med hydrider, fortrinsvis med lithiumaluminiumhydrid i indifferente opløsningsmidler, 25 f.eks. ethere, carbonhydrider eller halogencarbonhydrider eller deres blandinger, fortrinsvis i ethere, f.eks. diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, i et temperaturområde fra 0 til 150°C, fortrinsvis fra 20 til 100°C, ved normaltryk.

30 Reaktionen kan illustreres ved hjælp af det følgende skema:

Reduktion 0CH3 ^ 0CH3 ^

I DK 175679 B1 I

I 26 I

3. Hydrolysen af nitrilgruppen til carbonamidgruppen I

foregår i almindelighed ved hjælp af stærke mineralsyrer, I

fortrinsvis med hydrogenchlorid i indifferente opløsningsmid- I

ler såsom vand og/eller alkoholer, f.eks. methanol, ethanol, I

I 5 propanol eller isopropanol, i et temperaturområde fra 0 til I

150°C, fortrinsvis fra 20 til 100°C, ved normaltryk. I

Reaktionen kan illustreres ved hjælp af det følgende I

skema: I

I 10 Hydrolys» I

I OCH3 S I

I 15 I I

I och3 ^ I

I 20 4. Ved omsætning af NH- eller OH-acide forbindelser I

I (2 i formel I er NR2R3, hvor R2 = H og R3 = H, alkyl, aryl I

I eller aralkyl) med elektrophile reagenser fås der et stort I

antal yderligere forbindelser ifølge opfindelsen: I

I a) Omdannelsen af aminer til carbonaminer foregår i I

I 25 almindelighed ved omsætning med carboxyl syrerestere i indif- I

ferente opløsningsmidler, såsom ethere eller deres bian- I

dinger, eller carbonhydrider, fortrinsvis i ethere, f.eks. I

H diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan. eventuelt i H

I nærværelse af baser, f.eks. alkalimetaller, alkalimetalhy- H

I 30 drider, alkalimetalalkoholater eller lithiumorganiske for- H

I bindeiser, fortrinsvis i nærværelse af alkalimetaller, f.eks. H

I natrium, eller alkalimetalhydrider, f.eks. natrium- eller I

I kaliumhydrid, i et temperaturområde fra 20 til 150°C, for- H

I trinsvis ved kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmid- H

I 35 del, ved normaltryk. I

I Derudover er det muligt at fremstille amiderne med H

27 DK 175679 B1 carboxylsyrehalogenider eller -anhydrider, fortrinsvis med carboxylsyrerchlorider, i indifferente opløsningsmidler, f.eks. ethere, carbonhydrider eller halogencarbonhydrider eller deres blandinger, fortrinsvis i ethere, f.eks. diethyl-5 ether eller tetrahydrofuran, eller halogencarbonhydrider såsom methylenchlorid eller chloroform, eventuelt i nærværelse af baser, f.eks. alkalimetalcarbonater såsom natriumeller kaliumcarbonat, eller organiske aminer, f.eks. tri-ethylamin eller pyridin, i et temperaturområde fra -20 til 10 100°C, fortrinsvis ved 0 til 60°C, ved normaltryk.

Reaktionen kan anskueliggøres ved hjælp af det følgende skema: 1 15 4 (fx ^Y^v^ch2-n>^v^nh2 ^V^c-och3 och3 ^ o 20 ’ CjXXn.j^ÅQj b) Omdannelsen af aminer til carbamater sker i alminde- 25 lighed med carbonsyreestere, fortrinsvis med carbonsyreeste-re, der bærer en phenylestergruppe, eller med chlorcarbonsy-reestere, i indifferente opløsningsmidler såsom ethere, carbonhydrider eller halogencarbonhydrider eller deres blandinger, især i ethere såsom diethylether, tetrahydrofuran i 30 eller dioxan, i et temperaturområde fra 20 til 150°C, for- ' trinsvis fra 20 til 100°C, ved normaltryk. Reaktionen kan også gennemføres i et tofasesystem, hvor den vandige fase indeholder en hjælpebase såsom natrium- eller kaliumcarbonat eller -hydrogencarbonat.

35 Reaktionen kan illustreres ved hjælp af følgende , skema:

DK 175679 B1 I

28 I

L li 1 + cicooc2h5 -- I

5 0CK3 { I

OCX. I

OCHo S I

10 Γ I

c) Omdannelsen af aminer til urinstoffer sker i alminde- I

lighed ved omsætning med isocyanater i indifferente opløs- I

ningsmidler såsom ethere, carbonhydrider eller halogencarbon-

15 hydrider eller blandinger deraf, fortrinsvis i ethere, f.eks. I

diethylether eller tetrahydrofuran, eller i halogencarbonhy- H

drider, f.eks. methylenchlorid eller chloroform, i et tempe- H

raturområde fra -20 til 150°C, fortrinsvis fra 0 til 100°C, I

ved normaltryk. I

20 Reaktionen kan illustreres ved hjælp af det følgende I

skema: H

25 °ch3 c I

fjjfl H i

-· S

30 OCH3 o

d) Omdannelsen af aminer til sulfonamider eller aminosul- H

famoylderivater sker i almindelighed med sulfonsyrehalogerii-

35 der eller med amidosulfonsyrehalogenider, fortrinsvis med H

de tilsvarende chlorider i indifferente opløsningsmidler H

29 DK 175679 B1 såsom ethere, carbonhydrider eller halogencarbonhydrider eller blandinger deraf, fortrinsvis i halogencarbonhydrider såsom methylenchlorid eller chloroform, eventuelt i nærværelse af baser såsom alkalimetalhydroxider, alkalimetalcar-5 bonater, alkalimetalalkoholater eller organiske aminer, fortrinsvis med alkalimetalhydroxider såsom natrium- eller kaliumhydroxid, alkalimetalcarbonater, f.eks. natrium- eller kaliumcarbonat, eller organiske aminer såsom triethylamin eller pyridin, i et temperaturområde fra -20 til 100*C, 10 fortrinsvis ved 0-50*C, ved normaltryk.

^Y^sS^ANCH2-N-CH2-CH2-NH2 0C"3 ^

CjC^XcH2-N-CH2CB2-N-S02-^^>-i·

och3 S

20 I

e) Cycliske sulfonamider fremstilles i almindelighed ved omsætning af intramolekylære elektrophile forbindelser i indifferente, dipolære, aprotiske opløsningsmidler, for-25 trinsvis i dimethylformamid, hexamethylphosphorsyretriamid eller dimethylsulfoxid, eventuelt i nærværelse af baser såsom alkalimetaller, alkalimetalhydrider, alkalimetalamider, alkalimetalalkoholater eller lithiumorganiske forbindelser, fortrinsvis i nærværelse af alkalimetalhydrider såsom na-30 trium- eller kaliumhydrid, eller alkalimetalamider såsom natriumamid eller lithiumdiisopropylamid, eventuelt i nærværelse af katalytiske mængder af et alkalimetaliodid, f.eks. natrium- eller kaliumiodid, i et temperaturområde fra -20 til 100°C, fortrinsvis fra 0 til 50eC, ved normaltryk.

35 Reaktionen kan illustreres ved hjælp af følgende skema:

I DK 175679 B1 I

I 30 I

I jocl I

I ^ i I

I Cyclisering

I xxx °2o I

i i* I

f) Omdannelsen af hydroxygruppen i carbonsyreestere I

I 15 foregår i almindelighed ved omsætning med halogenmyresyrees- I

I tere, fortrinsvis med chlormyresyreestere i indifferente I

opløsningsmidler såsom ethere, carbonhydrider eller halogen*- I

carbonhydrider, fortrinsvis i halogencarbonhydrider såsom I

methylenchlorid eller chloroform, eller i ethere, f.eks. H

I 20 diethylether eller tetrahydrofuran, eventuelt i nærværelse I

I af baser såsom alkalimetalhydroxider, alkalimetalcarbonater I

I eller organiske aminer, fortrinsvis i nærværelse af organiske I

I aminer såsom triethylamin, pyridin, picolin eller dimethyl- I

I aminopyridin, i et temperaturområde fra -20 til 100'C, for- I

I 25 trinsvis fra 0‘C til stuetemperatur, ved normaltryk. I

I Reaktionen kan illustreres ved hjælp af følgende I

I skema: H

30 ♦ C1C00C2H5 —► I

I „ I

a 31 DK 175679 B1 5. Oxidationen af thioethergruppen til sulfoxider eller sulfoner sker i almindelighed med oxidationsmidler såsom peroxoforbindelser eller hydrogenperoxid selv, fortrinsvis med hydrogenperoxid, i indifferente opløsningsmidler såsom 5 carboxylsyrer og carboxylsyreanhydrider, fortrinsvis i eddikesyre, i et temperaturområde fra -20 til 100'C, fortrinsvis fra 0 til 50'C.

Reaktionen kan anskueliggøres ved hjælp af det følgende skema: 10 1 Oxidat ion 20 ^ , I Oxidation 1 i |

De som udgangsstoffer anvendte aminer med de almene formler XV, XVI og XVII er kendte eller fremstilles ved hjælp af kendte metoder, jf. Houben-Weyl's "Metoden der 30 organischen Chemie", bind Xl/1 og XI/2.

Som aminer kan der ifølge opfindelsen f.eks. anvendes følgende:

Ammoniak, methylamin, ethylamin, propylamin, isopro-pylamin, butylamin, 4-dimethylaminobutylamin, 4-diethylamino-35 butylamin, 3-dimethylaminopropylamin, 3-diethylaminopropyl-amin, 2-dimethylaminoethylamin, 2-diethylaminoethylamin, 2-

I DK 175679 B1 I

32 I

H amino-1-ethoxycarbonylamidoethan, 3-amino-1-ethoxycarbonyl- I

amidopropan, 4-amino-l-ethoxycarbonylamidobutan, 3-aminoqui- I

nuclidin, 2-[ (phenylaminocarbonyl) amino] ethylamin, 2-[(phe- I

nylaminocarbonyl)amino]propylamin, 4-aminomethyl-piperidin, I

5 4-(ethoxycarbonyl)amino-ethyl-piperidin, N-methylpiperazin, I

4-amino-l-carboxyethyl-piperidin( N,N-dimethylpropylidendia- I

min, Ν,Ν-diethylpropyliden-diamin, N,N-diethylethylidendia- I

min, N, N-dimethylethylen-diamin, N- (2-aminoethyl) ethylcarba- I

mat og N- (2-aminoethyl)propylcarbamat. I

10 Omsætningerne af forbindelserne med de almene formler I

XIX, XXII og XIV sker med aminer med de almene formler XV, I

XVI og XVII i indifferente organiske opløsningsmidler, even- I

I tuelt i nærværelse af en katalysator og eventuelt i nærværel- I

I se af vandbindende midler. I

H 15 Som indifferente opløsningsmidler egner sig herved H

de gængse organiske opløsningsmidler, der ikke ændrer sig I

under reaktionsbetingelserne. Hertil hører fortrinsvis alko- I

holer såsom methanol, ethanol, propanol eller isopropanol, I

I eller ethere såsom diethylether, butylmethylether, dioxan, I

I 20 tetrahydrofuran, glycoldimethylether eller diethylenglycoldi- I

methyléther, eller halogencarbonhydrider, f.eks. methylen- I

chlorid, chloroform eller carbontetrachlorid, eller carbonhy- I

drider såsom benzen, toluen eller xyloen, eller jordoliefrak- I

I tioner, eller amider såsom dimethylformamid eller hexamethyl- I

25 phosphorsyretriamid, eller eddikesyre. Det er desuden muligt I

I at anvende blandinger af de nævnte opløsningsmidler. I

I Som katalysatorer anvendes der i almindelighed syrer. H

I Hertil hører fortrinsvis uorganiske syrer, f.eks. saltsyre I

I eller svovlsyre, eller organiske sulfon- eller carboxylsyrer, H

I 30 f.eks. methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre, H

toluensulfonsyre, eddikesyre eller propionsyre. H

I Det ved reaktionen dannede vand kan eventuelt fjernes

I i blanding med det anvendte opløsningsmiddel under eller I

I efter reaktionen, f.eks. ved destillation eller ved tilsæt- I

I 35 ning af vandbindende midler, f.eks. phosphorpentoxid eller H

I fortrinsvis ved hjælp af en molekylsigte. H

i 33 DK 175679 B1

Reaktionerne gennemføres i almindelighed i et temperaturområde fra 0 til 150°C, fortrinsvis fra 20 til 100°C.

Omsætningen kan gennemføres ved normalt, forhøjet eller formindsket tryk, f.eks. ved 0,5 til 5 bar. I alminde-5 lighed arbejdes der ved normaltryk.

Reduktionerne af forbindelserne med formlerne XX, XXI og XXIII sker enten ved hjælp af hydrogen i vand eller indifferente organiske opløsningsmidler såsom alkoholer, ethere eller carbonhydrider eller blandinger deraf, med katalysator-10 er såsom Raney-nikkel, palladium, palladium for benkul eller platin eller også med hydrider i indifferente opløsningsmidler, eventuelt i nærværelse af en katalysator.

Fortrinsvis gennemføres reaktionerne med hydrider, f.eks. komplekse borhydrider eller aluminiumhydrider. Det 15 foretrækkes herved især at anvende natriumborhydrid, lithium-aluminumhydrid, natriumborhydrid eller borin (borhydrid).

Som opløsningsmidler egnet sig herved alle indifferente organiske opløsningsmidler, der ikke forandrer sig under reaktionsbetingelserne. Hertil hører fortrinsvis alko-20 holer, f.eks. methanol, ethanol, propanol eller isopropanol, eller ethere, f.eks. diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glycoldimethylether eller diethylenglycoldimethylether, eller amider, f.eks. hexamethylphosphorsyretriamid eller dimethyl-formamid, eller eddikesyre. Det er ligeledes muligt at anven-25 de blandinger af de nævnte opløsningsmidler.

Som katalysatorer ved reduktionen ved natriumcyanobor-hydrid anvendes der i almindelighed syrer. Hertil hører fortrinsvis uorganiske syrer, f.eks. saltsyre eller svovlsyre, eller organiske carboxylsyrer eller sulfonsyrer f.eks. eddi-30 kesyre, trifluoreddikesyre, trichloreddikesyre, methansulfon-syre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre eller toluensulfon-syre.

Reduktionen af syreamiderne sker enten ved hjælp af hydrogen i vand eller indifferente organiske opløsningsmidler 35 i alkoholer, ethere eller halogencarbonhydrider eller deres blandinger, med katalysatorer såsom Raney-nikkel, palladium,

I DK 175679 B1 I

I I

palladium på benkul eller platin, men også med hydrider i I

indifferente opløsningsmidler, eventuelt i nærværelse af en

katalysator, eller med boraner, diboraner eller deres kom- I

pleksforbindelser. I

5 Fortrinsvis gennemføres reaktionerne med hydrider, I

f.eks. komplekse borhydrider eller aluminiumhydrider. Herved I

anvendes der som særlig foretrukne midler natriumborhydrid, I

lithiumaluminiumhydrid, natriumcyanoborhydrid eller borin

(borhydrid). I

10 Forbindelserne med den almene formel XIX er i og for

I sig kendte eller kan fremstilles efter gængse metoder, jf. I

J. Med. Chem., 15, 8650 (1972) og J. Gen. Chem. (USSR) 36, I

I 3856 (1960).

I Forbindelserne med formlen XXII er kendt eller kan H

I 15 fremstilles efter gængse metoder, jf. J. Med. Chem., 15, I

I nr. 8, (1972), Pubis. Soc. Chim. Tr., 325 (1958) og J. Am. I

I Chem. SOC-, 9, 2341 (1947). I

Halogenforbindelserne med de almene formler III og H

XI er kendte eller kan fremstilles ved hjælp af kendte metod- I

20 er, jf. Beilstein's Handbuch der organischen Chemie, 2, fl

I 197, 201, 250, 278; 3., 9, 10; 21, 461, 462, 463. I

I Som halogenforbindelser kan der ifølge opfindelsen I

I eksempelvis anvendes følgende: I

I Chloracetonitril, 2-chlorpropionitril, 3-chlorbutyro- I

I 25 nitril, 3-brompropylphthalimid, 3-chlorporpylphthalimid, 2- I

I bromethylphthalimid, 4-brombutylphthalimid, 4-chlorbutyl- I

phthalimid, chloreddikesyrediethylamid, chloreddikesyredime-

I thylamid, chloreddikesvremethylester, chloreddikesyreethyles- I

I ter, bromeddikesyreethylester, bromeddikesyremethylester, I

j 30 2-6-brombutyl-l,2-benzoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid og 2- I

I I T-brompropyl-l,2-benzoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid. I

De som udgangsforbindelser anvendte aldehyder med de H

I almene formler IV og XII er kendte eller kan fremstilles I

I ved hjælp af kendte metoder, jf. Beilstein’s Handbuch der H

I 35 organischen Chemie 1., 594, 629 og 662. H

I Som aldehyder kan der ifølge opfindelsen f.eks. anven- H

35 DK 175679 B1 des acetaldehyd, propionaldehyd, butylaldehyd og benzaldehyd.

De her omhandlede forbindelser kan anvendes som virksomme stoffer i lægemidler, jf. krav 9-11 og 12-13.

Forbindelserne ifølge opfindelsen har en særlig høj 5 affinitet til cerebrale 5-hydroxy-tryptamin-receptorer af 5-HTj^-typen.

De har agonistiske, partielt agonistisk eller antagonistiske virkninger i forhold til serotonin-receptoren. I sammenligning med de strukturbeslægtede kendte forbindelser 10 udviser de på overraskende måde en større terapeutisk bredde.

De her beskrevne ligander med høj affinitet til serotonin- 1-receptoren udgør således virksomme forbindelser til bekæmpelse af sygdomme, der er karakteriseret ved forstyrrelser i det serotoninerge system, navnlig ved involvering af 15 receptorer, der har høj affinitet til 5-hydroxytryptamin (5-HTj^-type) . De egner sig således til behandling af sygdomme i centralnervesystemmet, såsom angst-, spændings- og depres- i sionstilstande, central-nervøst betingede sexual dys funkt ioner ; og søvn- og næringsindtagelsesforstyrelser. Endvidere er 20 de egnet til overvindelse af kognitive mangler, til forbed-! ring af indlærings- og hukommelsesydelsen og til behandling I af Alzheimer's sygedom.

Endvidere egner disse virksomme forbindelser sig også til modulering af det cardiovaskulære system. De griber 25 også ind i reguleringen af den cerebrale gennemblødning og j udgør således virkningsfulde midler til bekæmpelse af migræ- ! ne.

Desuden egner de sig til prophylaxe og bekæmpelse af følgerne af cerebrale infarkttilfælde (Apoplexia cerebri), 30 såsom slagtilfælde og cerebral iskæmi. Ligeledes kan de her j omhandlede forbindelser anvendes til bekæmpelse af smerte- I tilstande. De egner sig desuden til bekæmpelse af sygdomme i fordøjelsessystemet, der er karakteriseret ved forstyrelser i det serotoninerge system, samt forstyrel ser i carbonhy-35 drathusholdningen.

De hidtil ukendte virksomme forbindelser kan på kendt

I DK 175679 B1 I

Η I

j måde omdannes til de gængse præparater, såsom tabletter,

dragéer,'piller, granulater, aerosoler, sirupper, emultioner, I

H suspensioner og opløsninger, under anvendelse af indifferen- I

H te, ikke-toxiske, farmaceutisk egnede bærestoffer eller I

5 opløsningsmidler. Herved skal den terapeutisk virksomme I

forbindelse hver gang være til stede i en koncentration på I

H fra ca. 0,5 til ca. 90 vægt-% af den samlede blanding, dvs. I

i mængder, der er tilstrækkelige til at nå de angivne dose- I

ringspillerum. I

10 Præparaterne fremstilles f.eks. ved strækning af de I

virksomme stoffer med opløsningsmidler og/eller bærestoffer, I

eventuelt under anvendelse af emulgeringsmidler og/eller I

dispergeringsmidler, idet der f.eks. i tilfælde af anvendel- I

sen af vand som fortyndingsmiddel eventuelt kan anvendes I

15 organiske opløsningsmidler som hjælpeopløsningsmidler.

I Som hjælpestoffer kan der f.eks. nævnes vand, ikke- I

I toxiske organiske opløsningsmidler, såsom paraffiner, f.eks. I

jordoliefraktioner, vegetabilske olier, f.eks. jordnøddeolie I

og sesamolie, alkoholer, f.eks. ethanol og glycerol, bære- I

20 stoffer, f.eks. naturlige stenmel, f.eks. kaoliner, lerjord- I

arter, talkum og kridt, syntetiske stenmel, f.eks. højdispers I

I kiselsyre og silicater, sukkerarter, f.eks. rør-, mælke- og I

druesukker, emulgeringsmidler, f.eks. polyoxyethylen-fedtsy- I

H re-estere og polyoxyethylen-fedtalkohol-ethere, disperge- I

25 ringsmidler, f.eks. lignin, sulfitaffaldslud, methylcellu- I

lose, stivelse og polyvinylpyrrolidon, og glidemidler, f.eks. I

I magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumsulfat. I

I Indgivelsen sker på gængs måde, fortrinsvis oralt I

I eller parenteralt, især perlingualt eller intravenøst. I I

I 30 tilfælde af oral anvendelse kan tabletterne naturligvis ud H

I over de nævnte bærestoffer også indeholde tilsætninger, ‘ I

f.eks. natriumcitrat, kalciumcarbonat og dicalciumphosphat, H

sammen med forskellige tilsætningsstoffer, såsom stivelse, I

I fortrinsvis kartoffelstivelse, gelatine og lignende forbind- I

I 35 eiser. Endvidere kan glidemidler, f.eks. magnesiumstearat, H

I natriumlaurylsulfat og talkum medanvendes til tabletfrem- H

37 DK 175679 B1 stilingen. I tilfælde af vandige suspensioner kan der til de virksomme forbindelser ud over de ovennævnte hjælpestoffer , sættes forskellige smagsforbedrende midler eller farvestoffer.

5 I tilfælde af parenteral anvendelse kan der anvendes opløsninger af de virksomme stoffer under anvendelse af egnede flydende bærematerialer.

I almindelighed har det vist sig fordelagtigt ved intravenøs anvendelse at indgive mængder på fra ca. 0,001 10 til ca. 1 mg pr. kg, fortrinsvis fra ca. 0,01 til ca. 0,5 mg pr. kg legemsvægt til opnåelse af virksomme resultater, og ved oral anvendelse andrager doseringen fra ca. 0,1 til ca. 20 mg pr. kg, fortrinsvis fra ca. 0,1 til ca. 10 mg pr. kg kropsvægt.

15 Til trods herfor kan det eventuelt være nødvendigt at afvige fra de angivne mængder, nemlig afhængigt af legemsvægten eller indgivelsesmåden, af individuelle forhold i forhold til medikamentet, af den måde, dette er formuleret på, og det tidspunkt eller interval, hvor indgivelsen finder 20 sted. Det kan således i nogle tilfælde være tilstrækkeligt at anvende mindre end den ovennævnte mindstemængde, medens man i andre tilfælde må overskride den nævnte øvre grænse.

I tilfælde af indgivelse af større mængder kan være anbefalelsesværdige at fordele disse i flere enkeltdoser over døg-25 net.

Fremstillinoseksempler

De hver gang anførte Rf-værdier er, såfremt andet ikke er anført, opnået ved tyndtlagschromatografi på kiselgel 30 (aluminiumfolie, kiselgel 60 F 254, firma E. Merck). Synliggøreisen af stofpletterne sker ved betragtning under UV-lys og/eller ved besprøjtning med 1% kaliumpermanganatopløsning.

Flash-chromatografien gennemføres på kiselgel 60, 0,040-0,064 mm, firma E. Merck, jf, også Still et al., J.

35 Org. Chem. 43, 2923 (1978), og med hensyn til enklere ad- ! . skillelsesproblemer skal der henvises til Aldrichimica Acta

DK 175679 B1 I

I I

I 18, 25, (1985). Eluering med opløsningsmiddelgradienter I

betyder følgende: begyndende med de rene, ikke-polære opløs- H

I ningsmiddeIblandings komponenter tilblandes der i stigende H

H grad de polære løbemiddelkomponenter, indtil det ønskede I

I 5 produkt elueres (DC-kontrol). I

Ved alle produkter afdestilleres opløsningsmidlet

til slut ved ca. 0,1 mm Hg. Salte opbevares ved dette tryk H

natten over over kaliumhydroxid og/eller phosphorpentoxid. I

I 10 Udaanosforbindelser og fremstillinoseksempler H

Eksempel 1 I

I 2-Aminomethyl-5-methoxy-chroman I

I OMe I

I 15 0cx I

^v'^‘o-'s'CH2nh2

I Til en kogende suspension af 0,30 g (8,2 mmol) lithi- I

I umaluminiumhydrid i 5 ml tetrahydrofuran dryppes der 0,85 g

I 20 (4,1 mmol) 2-carbonamido-5-methoxy-chroman i 5 ml tetrahydro- I

I i furan. Efter 3 timers opvarmning til tilbagesvaling afkøles H

I der, og der tilsættes i rækkefølge 0,3 ml vand og 0,5 ml H

I 20% natriumhydroxid opløsning. Ved filtrering over kiselgur I

og inddampning fås der 0,62 g råprodukt, som renses ved H

25 flash-chromatografi (toluen-eddikeester- og dernæst -ethanol- H

I gradienter). H

I udbytte: 0,52 g (66%). I

I Rj: (Toluen-methanol = 4:1) = 0.16. H

I IR (CHC13): 3389, 3009, 2947, 1607, 1593, 1470. |

I 30 I

I Eksempel 2 H

I 2-(N-propyl)-aminomethyl-chroman H

I 35 I

39 DK 175679 B1

Denne forbindelse fremstilles analogt med forskriften I i eksempel 1.

IR(CHCl3): 3320 (bred), 3010, 2965, 2879, 1607, 1584, 1490, 1457, 1235.

Eksempel 3 2- (N-propyl)-aminomethyl-5-methoxy-chroman

Forbindelsen fremstilles analogt med forskriften i eksempel 15 iH-NMR (CDCI3) : 0,85 (t; 3H) , 1,55 (quintet; 3H) , 1,7 (m; 1H) , 2,0 (m; IH), 2,5-3,0 (m; 6H) , 3,7 (s; 3H) , 4,1 (m; IH), 6,4 (d; IH), 6,5 (d; IH), 7,0 (t; IH).

Eksempel 4 20 2-Aminomethyl-benzo(h)chroman-hydrochlorid

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 24 ud fra 2-carbonamido-benzo(h)chroman.

Eksempel 5 30 1-Methoxy- 5,6 -d ihydro- 7-ni trome thyl-naphthalen och3 35 3 44,1 g 8-Methoxy-tetralon-2 (0,25 mol) omrores i 402

II

DK 175679 B1 j I

ml nitromethan (7,50 mol) og 2,5 ml ethylendiamin i 3 timer I

under argon ved 70°C. Efter at reaktionsblandingen er afkølet I

til stuetemperatur, fraskilles der et gult krystallisat I

ved sugning. Nitromethanen sidestilleres fra opløsningen un- I

5 der vakuum. Remanensen opløses i 500 ml toluen, og opløs- I

ningsmidlet sidestilleres igen under vakuum til fjernelse I

af nitromethanrester. Dernæst opløses remanensen igen i I

200 ml toluen. En uopløselig andel skilles fra filtrering, I

og opløsningen inddampes til 50 ml. Dernæst chromatograferes I

10 den koncentrerede opløsning på 500 g kiselgel med toluen. I

Efter inddampning af hovedfraktionen fås slutproduktet i I

form af en gul olie. I

Udbytte: 40,4 g svarende til 73% af det teoretiske. I

Rf =0,45 I

Eksempel 6 I

2-Aminomethyl-8-methoxytetralin I 1

och3 I

14,9 g (68 mmol) af forbindelsen fra eksempel 5 hydro- I

generes i 300 ml methanol med elementært hydrogen. Som kata- I

25 lysator anvendes der 3,4 g palladium på aktivt carbon. Tempe- I

raturen begrænses ved let afkøling til 25-30°C. I

Dernæst skilles katalysatoren fra ved sugning, og I

reaktionsopløsningen inddampes vidtgående under vakuum. Der I

tilsættes dernæst 300 ml toluen, og der afdestilleres igen I

30 under vakuum til fjernelse af methanolrester. Remanensen I

opløses igen i 300 ml toluen, og opløsningen vaskes med I

5%'s kaliumcarbonatopløsning og vand. Den organiske fase I

tørres ved hjælp af natriumsulfat, hvorpå opløsningsmidlet I

igen afdestilleres under vakuum. I

35 Råproduktet opløses i 25 ml toluen, og opløsningen I

påføres 60 g kiselgel 60 (firma Merck) . Der vaskes først I

41 DK 175679 B1 med toluen, og derpå elueres slutproduktet med en blanding af methanol og triethylamin i forholdet 95:5. Efter inddamp-ning af den methanoliske opløsning fås der en lysegul olie. Udbytte: 9,5 g svarende til 73% af det teoretiske.

5 Rf= 0,28 (kiselgel; methanol:triethylamin = 95:5).

Eksempel 7 2-(N-benzyl)-aminomethyl-8*methoxytetralin och3 13,4 g (70 mmol) 2-Aminomethyl-8-methoxytetralin 15 opløses i 420 ml methanol. Der tildryppes derpå 3,0 ml (52,5 mmol). Efter 5 minutter tilsættes der yderligere 5,3 g (84 mmol) natriumcyanoborhydrid. Reaktionsopløsningen opvarmes til 60°C, og der tildryppes dernæst i løbet af 30 minutter en opløsning af 7,4 g benzaldehyd (70 mmol) i 74 ml methanol.

20 Derpå koges reaktionsblandingen efter 3 timers forløb under tilbagesvaling.

Efter afkøling sidestilleres opløsningsmidlet under vakuum, og remanensen opløses i 420 ml dichlormethan og 210 ml vand. Den organiske fase vaskes endnu en gang med vand 25 og tørres ved hjælp af natriumsulfat. Opløsningsmidlet sidestilleres igen under vakuum, og remanensen omrøres med 700 ml diethylether og 140 ml SN natriumhydroxidopløsning. Den organiske fase vaskes neutral med vand og tørres med natriumsulfat. Opløsningsmidlet sidestilleres under vakuum.

30 Remanensen chromatograferes på 200 g kiselgel 60 (firma Merck). Som løbemiddel anvendes der diisopropylether. Slutproduktet fås herved i form af en farveløs, sej olie.

Udbytte: 11,7 g svarende til 59% af det teoretiske.

Rf= 0,25 {kiselgel; toluen:methanol = 95:5) 35

I DK 175679 B1 I

I I

H tralin I

I I

H 11/7 af forbindelsen fra eksempel 7 (41,6 mmol) 09 I

0,15 g kobberacetat i 13,7 ml (208 mmol) acrylonitril koges I

H 10 under argon i 2 timer under tilbagesvaling. Dernæst fortyndes I

reaktionsblandingen med 7 ml acrylonitril. Efter at reakti- I

onsblandingen langsomt er afkølet til stuetemperatur, afkøles I

den efter 2 timers forløb til 10*C. Krystallisatet skilles I

fra ved sugning og tørres under vakuum ved 40*C. I

15 Udbytte: 10,6 g svarende til 76% af det teoretiske. I

Rf= 0,77 (kiselgel; toluen:methanol =95:5) I

I Smp: = 111-112*C I

Eksempel 9

I 20 2-[N-benzyl-N-31-aminopropyl]-aminomethyl-8-methoxy- I

tetralin I

paiL

I och3 I 1 4,8 g (125,6 mmol) lithiumaluminiumhydrid suspenderes m

I under argon i 315 ml absolut diethylether. Dernæst tilsættes I

I 30 der i løbet af 20 minutter portionsvis 10,5 g af forbindelsen I

I fra eksempel 8 (31,4 mmol). Temperaturen begrænses herved

I til 20-25*C ved let afkøling. Dernæst omrøres reaktionsbland- I

I ingen i endnu 3 timer ved stuetemperatur. I

I Der tildryppes derefter en blanding af 260 tetrahydro- I

35 furan og 15 ml vand. Reaktionsblandingen omrøres efter 30 I

I minutters forløb, hvorefter fældningen skilles fra ved sug- I

43 DK 175679 B1 furan og 15 ml vand. Reaktionsblandingen omrores efter 30 minutters forløb, hvorefter fældningen skilles fra ved sugning. Opløsningen inddampes til 250 ml og udrøres i 2,5 liter vand. Blandingen ekstraheres med toluen, og den orga-5 niske fase vaskes neutral med vand og tørres med natriumsulfat. Efter at opløsningsmidlet er afdestilleret under vakuum, bliver slutproduktet tilbage som en lysegul olie.

Udbytte: 10,1 g svarende til 95% af det teoretiske.

Rf = 0,32 (kiselgel; methanol:toluen = 95:5).

10

Eksempel 10 og eksempel 11 2- {N- [4- (1, l-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothiazol-2-yl)-butyl]-aminomethyl}-8-methoxytetralin.

0CH3 C>2S-\ ^ (10) '— 2-{N-Di [4- (1, l-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothia-20 zol-2-yl)-butyl]-aminomethyl}-8-methoxytetralin.

o=( so2 N ^ 25 “j ^ 30 0,95 g {5 mmol) 2-aminomethyl-8-methoxytetralin, 0,70 ml (5 mmol) triethylamin og 1,59 g (5 mmol) 2-(4-brom-butyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid omrøres i 19 35 ml ' dimethyl formamid i 24 timer ved 40°C. Derpå indrøres reaktionsopløsningen i en blanding af 190 ml 5%’s natrium-

I DK 175679 B1 I

I 44 I

H chlorid opløsning, 60 ml toluen og 5 ml IN saltsyre. Efter ! I

at den organiske fase er fraskilt, sammenrøres den vandige I

fase med det harpiksagtigt, som hydrochlorid udfældede slut- I

produkt med 60 ml toluen og 7 ml (50 mmol) triethylamin. I

5 Den organiske fase skilles igen fra, vaskes neutral med I

vand og tørres med natriumsulfat. Opløsningsmidlet aide- I

stilleres under vakuum. Remanensen chromatograferes på kisel- I

gel 60 (firma Merck). Herved anvendes der toluen:methanol = I

85:15 som løbemiddel. Hovedfraktionerne indeholder begge I

10 slutprodukterne som gule, seje olier. I

I Begge baser kan udfældes fra toluenopløsning med ethe- j I

risk hydrogenchlorid opløsning i form af hydrochlorider. : I

Eksempel 10 I

15 Udbytte: 0,59 g svarende til 28% af det teoretiske. I

I Rf= 0,30 (kiselgel; toluen:methanol = 85:15). I

Eksempel 11 I

Udbytte: 0,50 g svarende til 15% af det teoretiske. I

I 20 Rf= 0,73 (kiselgel; toluen:methanol = 85:15). H

Eksempel 12 H

I 2-{N-methyl-N{4-(1, l-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benz- I

I isothiazol-2-yl)-butyl]-aminomethyl}-8-methoxytetralin. I

B 25 I

I

I 30 2,9 g (15 mmol) 2-aminomethyl-8-methoxytetralin, 2,1

I ml (15 mmol) triethylamin og 4,8 g (15 mmol) 2-(4-brombutyl)- H

I 1,2-benzisothiazol-3 (2H)-on-1,1-dioxid omrøres i 58 ml dime- H

I thylformamid i 50 timer ved 40°C. Dernæst tildryppes der en H

I opløsning af 1,4 g (10 mmol) methyliodid og 3,2 ml dimethyl- H

I 35 formamid, og der omrøres i yderligere 18 timer ved 40°C. H

I Dernæst indrøres reaktionsblandingen i en blanding H

45 DK 175679 B1 af 600 ml vand, 3,8 g (27,5 mmol) kaliumcarbonat og 300 ml toluen. Den organiske fase vaskes neutral med vand og tørres med natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres under vakuum.

S Remanensen opløses i en blanding af diisopropylether og toluen i forholdet 80:20 og forrenses ved filtrering over 20 g kiselgel. Ud fra den efter afdestillation af opløsningsmidlet opnåede remanens isoleres slutproduktet ved en søjlechromatografi på kiselgel 60 (firma Merck) . Som løbemid-10 del anvendes der herved eddikesyreethylester.

Fra toluenopløsning kan hydrochloridet udfældes som fast stof ved hjælp af etherisk hydrogenchloridopløsning.

Udbytte: 0,85 g svarende til 12,9% af det teoretiske.

Rf = 0 ,25 (kiselgel; eddikeester eller toluen-.methanol = I

15 95:5).

i I Eksempel 13 og eksempel 14 2 -{N-[4-(1,l-Dioxido-2H-naphth[l,8-cd]-isothiazol-2-yl)-butyl]-aminomethyl}-6-methoxytetralin.

20 25 <13) 2-(N-Di-[4- (1, l-Dioxido-2H-naphth [1,8-cd]-isothiazol-2-yl)-butyl]-aminornethyl}-8-methoxytetralin. 1 ^

I DK 175679 B1 I

1,6 g (8,4 mmol) 2-amino-8-tnethoxytetralin, 1,16 ml I

(8,4 mmol) triethylamin og 1,59 g 2-(4-brombutyl)-2H-naph- I

th[l, 8-cd]-isothiazol-l, 1-dioxid omrøres 1 32 ml dimethylfor- I

mamid ved 40°C i 48 timer. Dernæst indrøres reaktionsopløs- I

5 ningen i en blanding af 320 ml 5%'s natriumchloridopløsning, I

100 ml toluen, 8,4 ml 1 normal saltsyre og kiselgur. Kiselgu- I

ren med hydrochloridet af det deri størknede slutprodukt I

skilles fra ved sugning og indføres i en blanding af 300 ml I

vand og 100 ml toluen. Ved tildrypning af 9 ml 1 normal I

10 natriumhydroxidopløsning overføres slutproduktet til den I

organiske fase. I

Efter én filtrering fraskilles den organiske fase, I

vaskes neutral med vand og tørres ved hjælp af natriumsulfat. I

Efter at opløsningsmidlet er afdestilleret under vakuum, ad- I

15 skilles remanensen i de to slutprodukter ved en søjléchroma- I

tografi på kiselgel 60 (firma Merck) . Som løbemiddel anvendes . I

der heved eddikesyreethylester. I

Begge baser kan fældes som hydrochlorid ud fra ethe- I

riske opløsninger med etherisk hydrogenchloridopløsning. I

Eksempel 13 I

Udbytte: 1,51 g svarende til 39,8% af det teoretiske. I

Rf = 0,28 I

2 5 Eksempel 14 I

Udbytte: 0,63 g svarende til 10,6% af det teoretiske. I

Rf =0,60 I

Eksempel 15 I

30 2-{n~ (4 - (1, 1 -Dioxido-3-oxo-4- phenyl-3,4-dihydro-2H- I

1,2,4-benzothiadinzin-2-yl) -butyl J -aminomethyl}-8-methoxyte- I

tralin. : I

I

och-3 I

6 47 DK 175679 B1 0,95 g (5 mmol) 2-aminomethyl-8-methoxytetralin, 0,70 ml (5 mmol) triethylamin og 2,05 g 2-(4-brombutyl)-3-oxo-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadizin-1,1-dioxid udrøres i 19 ml dimethyl formamid i 24 timer ved 40°C. Dernæst 5 indrøres reaktionsopløsningen i en blanding af 190 ml 5%' s natriumchloridopløsning, 60 ml toluen og 5 ml 1 normal saltsyre. Efter at den organiske fase er skilt fra, sammenrøres den vandige fase med det harpiksagt igt som hydrochlorid udfældede slutprodukt sammen med 60 ml toluen og 7 ml tri-10 ethylamin (50 mmol). Den organiske fase skilles atter fra, vaskes neutral med vand og tørres med natirumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres under vakuum. Remanensen chromato-graferes på kiselgel 60 (firma Merck). Der anvendes herved en blanding af toluen og methanol i forhold 85:15 som løbe-15 middel.

Fra toluenopløsning kan hydrochloridet udfældes som fast stof med etherisk hydrogenchloridopløsning.

Udbytte: 0,83 g svarende til 31,9% af det teoretiske.

Rf = 0,28 (kiselgel; toluen:methanol = 85:15).

20 Smp. 148°C.

Eksempel 16 2- {N-benzyl-N- [3- (4-fluorphenylsulfonylamido) -propyl] -aminomethyl}-8-methoxytetralin.

(pjSixr 30 0CH3 °2 0,95 g (2,8 mmol) af forbindelsen fra eksempel 9 opløses i 19 ml dichlormethan. Efter tilsætning af 0,39 g (2,8 mmol) fintformalet kaliumcarbonat tildryppes der en 35 opløsning af 0,60 g 4-fluorbenzolsulfonsyrechlorid og 9,5 ml dichlormethan ved 15-20°C. Derefter omrøres reaktions-

DK 175679 B1 I

opløsningen i endnu 18 timer ved stuetemperatur. B

Der tilsættes herefter 15 ml vand. Den organiske I

fase vaskes neutral med vand, tørres med natriumsulfat og B

inddampes under vakuum. Remanensen opløses i 50 ml diisopro- B

5 pylether, og opløsningen filtreres. Derefter inddampes opløs- H

ningen på ny til ca. 10 ml og chromatograferes på 25 g kisel- B

gel. Der anvendes di isopropyl ether som løbemiddel. Slutpro-* B

duktet fås i form af en lysebrun, sej olie. H

Udbytte: 1,08 g svarende til 78% af det teoretiske. H

10 Rf = 0,58 (kiselgel; toluen:methanol = 95:5) B

Rf = 0,23 (kiselgel; diisopropylether). B

Eksempel 17 B

2-{N- [3- (4-fluorphenylsulfonylamido) -propyl]-aminome- B

15 thyl}-8-methoxytetralin. B

20 J m

1,0 g (2 mmol) af forbindelsen fra eksempel 16 hydro- B

generes i 50 ml methanol og 2,4 ml methanolisk hydrogenchlo- B

ridopløsning (0,9 mmol/ml) med elementært hydrogen. Som B

katalysator anvendes der 0,1 g palladium på aktivt carbon. B

25 Dernæst skilles der fra katalysatoren ved filtrering, B

og opløsningen inddampes til 10 ml under vakuum. Dernæst B

udrøres opløsningen i en blanding af 100 ml vand, 50 ml fl

dichlormethan og 2,5 ml 1 normal natriumhydroxidopløsning. B

Den organiske fase vaskes neutral med vand, tørres ved hjælp B

30 af natriumsulfat og koncentreres under vakuum. B

Remanensen påføres på 20 g kiselgel, idet der først B

med diisopropylether elueres udgangsproduktrester og dernæst B

med methanol elueres slutprodukt. Efter at methanolen er B

afdestilleret, bliver remanensen krystallinsk ved udrøring B

35 med diisopropylether. Det hvide krystallisat skilles fra B

ved sugning og tørres ved 50°C i vakuum. B

a 49 DK 175679 B1

Udbytte: 0,47 g svarende til 58% af det teoretiske.

Rf = 0,25 (kiselgel; toluen:methanol = 85:15)

Smp. 111°C/112-114°C.

5 Eksempel 18 2- {N-benzyl-N- [3- (ethoxycarbonylamido) -propyl] -amino-methyl} -8-methoxytetralin.

ccu5JV

OCH3 o

Forbindelsen fås som en sej olie analogt med arbejds-15 forskriften for forbindelsen 16 ud fra 1,80 g af forbindelsen fra eksempel 9 (5,3 mmol) og 0,55 ml chlormyresyreethylester (5,8 mmol).

Udbytte: 2,00 g svarende til 92% af det teoretiske.

Rf = 0,50 (kiselgel; toluen:methanol = 95:5) 20 Rf = 0,30 (kiselgel; diisopropylether).

Eksempel 19 2-{N- [3- {ethoxycarbonylamido)-propyl]-aminomethyl}- 8-methoxytetralin.

25 CX^Xjr^O«YOC2H5 och3 o x HC1 30

Forbindelsen fås analogt med arbejdsforskriften for forbindelse 17 ud fra 1,80 g af forbindelsen fra eksempel 18, 90 ml methanol, 7,3 ml methanolisk hydrogenchloridopløs-ning og 0,22 g palladium på aktivt carbon efter hydrogenering 35 i form af en sej olie.

Basen opløses i ether, og en uopløselig andel skilles

I DK 175679 B1 I

I I

fra ved filtrering. Ved hjælp af etherisk hydrogenchloridop- I

løsning fældes hydrochloridet fra opløsningen. Det hvide I

fastestof skilles fra ved sugning og tørres ved 40°C i vaku- I

I

5 Udbytte: 0,60· g svarende til 38% af det teoretiske. I

Rf » 0,40 (kiselgel; toluen:methanol =70:30) I

Rf e 0,20 (base) I

I Smp. 188°C/191-193°C. I

I 10 Eksempel 20 I

I 2-(N-[4-(1, l-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothiazol- I

2-yl)-butyl-N-propyl]-aminomethyl}-chroman I

I “ I

I “u I

I 20 I

I En blanding af 4,90 g (24 mmol) 3,4-dihydro-2-(N- I

I propyl)-aminomethyl-2H-chromen, 8,60 g (27 mmol) 2-(4-brom- H

I butyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-l,1-dioxid, 6,6 g (48 I

mmol) pulveriseret kaliumcarbonat og 0,1 g natriumiodid i I

25 100 ml vandfrit dimethylformamid omrøres i 12 timer ved 60- I

I 70°C. I

I Efter filtrering og inddampning ved ca. 2 mm Hg renses H

der ved flash-chromatografi (toluen-eddikeester-gradient; H

I kiselgel). På denne måde fås der 4,5 g (44%) produkt i form I

I 30 af en viskos olie. I

I Rf = (toluen/methanol = 4:1) 0,47. I

I IR (CHC13): 3011, 2958, 2874, 1733, 1598, 1584, 1489.

I Hydrochloridet udvindes ved behandling med etherisk I

I saltsyre i ether i form af et farveløst, amorft fast stof. I

I 35 ^-NMR (CD3OD): 1,0 (t; 3H) , 1,6-2,2 (m; 8H) , 2,7-3,0 (m; I

I 2H) , 5,2-3,6 (m,- herunder opløsningsmiddel-signal, CHD2OD) , H

51 DK 175679 B1 3,9 (m; 2H) , 4,5 <m; IH), 6,75-7,1 (m; 4H) , 7,8-8,2 (τη; 4H) 7,9 (s; -OH, -NH-).

Eksempel 21 3-{N- [4- (1, l-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothiazol-5 2-yl)-butyl]-aminomethyl}-chroman.

Fremstillingen sker analogt med forskriften fra eksempel 20 ud fra 3-aminomethylchroman.

Rf = (toluen:methanol =4:1) 0,33.

15 Hydrochloridet fås ved udfældning med etherisk salt syre, og der fås et amorft, hygroskopisk fast stof.

1H-NMR {hydrochlorid; CD3OD): 1,8-2,0 (m; NH), 2,4 (m; IH), 2,65 ("dd"; IH), 2,9-3,2 (m; 5H) , 3,75 (t; 2H) , 4,0 (m; IH), 4,25 (m; IH), 6,7-7,1 (m; 4H) , 7,9-8,1 (m; 4H) .

20

Eksempel 22 3-{N,N-Di [1,l-dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothia-zol-2-yl)butyl]-aminomethyl}-chroman

Udover forbindelsen ifølge eksempel 21 dannes der ved omsætningen af 3-aminomethyl-chroman med 4-brombutylsac-charin forbindelsen ifølge eksempel 22.

35 Rf = (toluen:eddikeester = 1:1) 0,58.

Hydrochloridet udvindes som amorft, fast stof ved

I DK 175679 B1 I

I I

I behandling med etherisk saltsyre: I

I 1H-NMR {hydrochlorid; CD3OD) : 1,8-2,0 {m; 8H) , 2,5-2,8 (m; I

2H) , 2,9-3,4 (m; indeholder signaler af opl.middel), 3,75 I

I (tn; 4H) , 4,0 (m; IH), 4,25 (m; IH)., 6,7-7,1 (m; 4H) , 7,9- I

I 5 8,1 (m; 8H) samt signaler fra ca. 8% diethylether. I

Eksempel 23

2 - [N-2-(4-fluorphenylsulfonylamido) -ethyl] -carbonami- I

I do-2H-chroman. I

I 10 I

I H H I

I 00γ^-502-Ο- ' I

I I

15 Omsætningen af 2-chromancarboxylsyrechlorid og 2- I

I (4-fluorphenylsulfonamido)-ethylamin i nærværelse af natrium- I

hydrogencarbonat i en blanding af ether og dioxan giver I

I forbindelsen ifølge eksempel 23. I

I Rf: (toluen:eddikeester = 1:1) 0,35. I

I 20 I

Eksempel 24 I

I 2-[N-(4-fluorphenylsulfonylamido)-ethyl]-aminomethyl-

I chroman-hydrochlorid H

I 25 ooj-j.so2o I

S un1 * nw* h

3 0 En opløsning af 4,50 g (11,9 mmol) af forbindelsen I

I fra eksempel 23 i 100 ml absolut tetrahydrofuran sættes ved H

I 0°C til 16,6 ml (16,6 mmol) af 1 molær opløsning af BH3 i I

tetrahydrofuran. H

Der tildryppes derpå 50 ml tetrahydrofuran. Efter 2 I

I 35 timers omrøring ved stuetemperatur afkøles der til 0°C, og H

I der tilsættes 2 ml koncentreret saltsyre. H

53 DK 175679 B1 Fældningen skilles derpå fra efter 30 minutter og vaskes med tetrahydrofuran og n-hexan. På denne måde fås der 3,35 g (70%) produkt som farveløse krystaller.

Smp. 212-214 °C

5 MS: 364, 231, 176 (100%), 95.

^H-NMR (hydrochlorid; CD30D) : 1,75 (m; IH), 2,1 (m; IH), 2,7-3,0 (m; 2H), 3,1-3,5 (m; indeholder signal fra opløsningsmidlet), 4,4 (m; IH), 6,8 (m; 2H) , 7,1 (m; 2H) , 7,2-7,4 (m; 2H), 8,0 (m; 2H).

10

Eksempel 25 2 - aminomethyl-7 ,8,9, 10- tetrahydro-benzo (h) chroman-hydrochlorid X HC1

Fremstillingen sker ud fra det tilsvarende carbonamid med 20 boran-tetrahydrofuran-komplekser analogt med arbejdsforskriften fra eksempel 24.

1H-NMR (CD30D) : 1,4-1,9 (m; 5H) , 2,0-2,1 (m,- IH), 2,6-3,0 (m; 6H) , 3,1-3,4 (m; flere H; også CD2HOD) , 4,2-4,3 (m; IH), 4,9 (s; H20, -NH2), 6,6 (d; IH), 6,8 (d; IH).

25 Den frie base fås ved ekstraktion med en blanding med natriurahydrogencarbonat og eddikeester.

Rf: (dichlormethan:methanol = 10:1) 0,27.

Eksempel 26 30 2-{N- [4-(1,l-dioxido-3-oxo-2,4-dihydro-benzisothia- zol-2-yl) butyl]-aminomethyl}-7,8,9,10-tetrahydro-benzo(h)-chroman

I DK 175679 B1 I

I I

Forbindelsen fra eksempel 25 fremstilles analogt med I

arbejdsmåden beskrevet i eksempel 20. I

I MS: 454, 424, 267, 200 I

Rf: (CH2C12:CH30H = 10:1) 0,58. I

I 5 Det tilsvarende hydrochlorid er amorft.

I iH-NMR (CD3OD) : 1,6-2,1 {m; 10H), 2,5-3,0 (m; 5H) , 3,1-3,4 I

I (m; flere H, derunder CD2HOD) , 3,9 (t; 2H) , 4,3 (m; IH), I

I 4,9 (s; H20, NH) , 6,6 (d; IH), 6,75 (d; IH), 7,9-8,1 (m; 4H) . I

10 Eksempel 27 I

2-(N,N-{di-[4-{1, l-dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benziso- I

I thiazol-2-yl) butyl] -aminomethyl}-7,8,9,10-tetrahydro-ben- I

zo(h)chroman I

I 15 I

I n—so* I

I “ ^6 I

I Forbindelsen dannes ved fremstillingen ifølge eksempel H

I 26. I

I 25 Rf: (CH2C12:CH30H = 10:1) 0,86. I

I Det amorfe hydrochlorid af forbindelsen fældes med H

I etherisk saltsyre i ether. H

I ^-H-NMR (CD3OD) : 1,4-2,1 (m; 14H) , 2,5-3,0 (m; 7H) , 3,2-3,6 |

I (m; flere H, derunder CD2HOD) , 3,9 (t; 4H) , 4,5 (m; IH), I

I 30 4,9 {s; H20, NH), 6,5 (d; IH), 6,75 (d; IH), 7,9-8,1 (m; 8H). I

I Eksempel 28 I

2-{N- [4 - {1,1 - dioxido- 3 -oxo- 2 , 3 - dihydro-benzisothiazol - 2 - I yl)butyl]-aminomethyl}-chroman

1 35 I

55 DK 175679 B1

Qv

'“^TCO

Forbindelsen fremstilles analogt med arbejdsforskriften fra eksempel 20 ud fra 2-aminomethyl-3,4-dihydro-2H-cbromen.

10 Det tilsvarende hydrochlorid har et smeltepunkt på 188-195°C.

Rf : (toluen:eddikeester = 1:1) 0,37.

Eksempel 29 15 2-{N-[4-(l, l-dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothia- zol-2-yl)butyl] -aminornethyl}-8-methoxy-chroman OMe 0

Forbindelsen fremstilles analogt med arbejdsforskriften fra eksempel 30 ud fra 2-aminomethyl-3,4-dihydro-8-metho-xy-2H-chromen.

25 Rf: (toluen:methanol = 4:1) 0,33

Det tilsvarende hydrochlorid har et smeltepunkt på 173-178°C.

Eksempel 30 2-{N- [4 - (1,1 -dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothia-30 zol-2-yl) butyl] -aminomethyl}-5-methoxy-chroman OMe 0

I DK 175679 B1 I

I I

I Forbindelsen fremstilles analogt med arbejdsforskrif- H

ten fra eksempel 20 ud fra 2-aminomethyl-3,4-dihydro-5-me- H

I thoxy-2H-chromen. I

I Rf: (toluen:methanol = 4:1) 0,3 H

I 5 Hydrochloridet har et smeltepunkt på 253-257°C. I

I Eksempel 31 H

I 2-{N- [4 - (1,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothia- H

I zol-2-yl)butyl-N-propyl]-aminomethyl}-5-methoxy-chroman H

I 10 I

I OHe I

I I

I Forbindelsen fremstilles analogt med arbejdsforskrif- H

I ten fra eksempel 20 ud fra 3,4-dihydro-2-(N-propyl)-aminome- H

I 20 thyl-5-methoxy-2H-chromen. H

I Rf: (toluen:methanol = 4:1) 0,33. H

I MS: 472, 309, 196. B

I Det tilsvarende hydrochlorid udviser følgende forskydninger: H

I iH-NMR (CD3OD) : 1,0 (t; 3H) , 1,6-2,2 (m; 8H) , 2,5-2,9 (m; B

I 25 2H) , 3,1-3,5 (m; indeholder signal fra CD2H0D), 3,7 (s; B

I 3H) , 3,9 (t; 2H) , 4,4 (m; IH), 4,9 (s; H20, -NH), 6,5 (m; fl

I 2H), 7,0 (m; IH), 7,8-8,1 (m; 4H). B

Eksempel 32 H

I j 30 2-{N-[4-(l,l -dioxido-3 - oxo-2,3 - dihydro-benzisothia- H

I ! zol-2-yl)butyl]-aminomethyl}-benzo(h)chroman B

a 57 DK 175679 B1

Forbindelsen fremstilles analogt med arbejdsforskriften fra eksempel 2 0 ud fra 2-aminomethyl-3,4-dihydro-2H-benzo(h)chromen-hydrochlorid.

Smp: 97-102°C.

5

Eksempel 33 2 - (N- [4 - (1, l-dioxido-2H-naphth [1,8-cd] -isothiazol-2-yl)butyl]-aminomethyl}-chroman 15 Forbindelsen fremstilles efter arbejdsforskriften fra eksempel 20 ud fra 2-aminomethyl-3,4-dihydor-2H-chromen og 2-(4-brombutyl)-2H-naphth[1,8-cd]-isothiazol-1,1-dioxid (der er tilgængeligt ud fra 2H-naphth[1,8-cd]-isothiazol- 1.1- dioxid og 1,4-dibrombutan med base).

20 Rf: (toluen:eddikeester = 1:1) 0,41.

Det tilsvarende hydrochlorid er amorft.

l-H-NMR (CD3OD) : 1,7 (m; IH), 2,0 (m; 5H) , 2,6-2,9 (m; 2H) , 3.2- 3,5 (m; derunder signaler fra opløsningsmidlet), 3,9 ; (m; 2H) , 4,5 (m; IH), 6,65 (dd; IH), 6,75 (ddd; IH),. 6,9-7,1 j 25 (m; 2H), 7,5-7,6 (m; 2H) , 7,8 (dd; IH), 8,05 (d; IH), 8,2 (d; IH).

Eksempel 34 2 - {N-benzyl-N- [3- (N-benzyl-4-fluorphenyl-sulfonamido) -30 propyl]-aminomethyl}-8-methoxytetralin 1

DK 175679 B1 I

00uSx° I

5 I S02 S OCHo I & Φ

10 79 mg (3,3 mmol) natriumhydrid suspenderes under I

argonatmosfære i 15 ml tørt dimethylformamid. Derpå tildryp- I

pes der i løbet af 30 minutter en opløsning af 1,49 g (3 I

mmol) af forbindelsen fra eksempel 16 i 15 ml tørt dimethyl- I

formamid ved 20-25°C. Herefter opvarmes reaktionsblandingen I

15 i endnu 1 time til 30°C. Dernæst tildryppes der i løbet af

15 minutter en opløsning af 0,56 g (3 mmol) benzylbromid i I

15 ml tørt dimethylformamid. H

Til fuldendelse af reaktionen omrøres reaktionsbland- H

ingen i endnu 18 timer ved stuetemperatur. H

20 Til oparbejdning indrøres reaktionsblandingen i en I

blanding af 450 ml 5%'s natriumchloridopløsning og 150 ml I

toluen. Den organiske fase vaskes neutral med vand, tørres I

med natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres. I

Råproduktet chromatograferes på 90 g kiselgel 60 med I

25 diisopropylether. Der fås en farveløs harpiks. I

Udbytte: 1,26 g svarende til 76% af det teoretiske. I

Rf = 0,52 (kiselgel, diisopropylether). I

Eksempel 35 I

30 2-{N- [3-(N-benzyl-4-fluorphenylsulfonamido)propyl] - I

aminomethyl}-8-methoxytetralin I

QCuSwCT I

och3 a 59 DK 175679 B1

Forbindelsen fås analogt med arbejdsforskriften for eksempel 17 ud fra 1,15 g (2,1 mmol) af forbindelsen fra eksempel 34, 55 ml methanol, 5,9 ml (3,2 mmol) methanolisk -! hydrogenchloridopløsning og 0,11 palladium på aktivt carbon 5 efter hydrogenering i form af en sej olie.

Basen krystalliserer i dette tilfælde ikke fra diiso-propylether og udfældes derfor ved tildrypning af etherisk hydrogenchloridopløsning som hydrochlorid. Fældningen skilles fra ved sugning og tørres ved 50*C og et tryk på 0,1 mb.

10 Der fås et hvidt, fast stof.

Udbytte: 0,70 g svarende til 70%.af det teoretiske.

Smeltepunkt: 130“C/157-158*C

Rf= 0,40 (kiselgel; toluen:methanol = 85:15).

15 Eksempel 36 2 - {N-benzy 1 -N- [ 3 - (N-methy 1 -4 - f 1 ourpheny 1 sul f onamido) -propyl)-aminomethyl}-8-methoxytetralin QCuSsjCr och3 25 Forbindelsen fremstilles analogt med arbejdsforskrif ten fra eksempel 34 ud fra 3,97 g (8 mmol) af forbindelsen fra eksempel 16, 211 mg (8,8 mmol) natriumhydrid og 1,14 g (8 mmol) methyliod i tørt dimethylformamid.

Råproduktet chromatograferes på 250 g kiselgel 60 30 med diisopropylether, og der fås en farveløs harpiks.

Udbytte: 4,03 g svarende til 99% af det teoretiske.

Rf = 0,47 (kiselgel, diisopropylether).

Eksempel 37 35 2*-{N“[2-( 2-car bonamid o-N- (8-methoxytetralin-2-yl- methyl) -phenylsulf onamido) ethyl ] -aminomethyl }-8-methoxytetra-

I DK 175679 B1 I

I 60 I

I lin ” i

I I

I 5 OCH3 H xHCl I

I 1,90 (10 mmol) af forbindelsen fra eksempel 6, 1,00 I

I g (10 mmol) triethylamin og 2,90 g 2-(2-brombutyl)-1,2-benz- I

I isothiazol-3(2H)-on-l,1-dioxid omrøres i 38 ml dimethylfor- I

I 10 mamid i 24 timer ved 40*C. I

I Til oparbejdning indrøres reaktionsblaridingen i en I

I blanding af 380 ml 5%'s natriumchloridopløsning, 130 ml I

toluen og 10 ml 1 normal saltsyre, idet slutproduktet udfæl- I

des harpiksagtigt som hydrochlorid. De flydende faser hældes

I 15 fra, og til harpiksen sættes der 400 mk 5%*s natriumchlorid- I

I opløsning og 130 ml toluen. Derpå tildryppes der under omrø- I

I ring forsigtigt 1 normal natriumhydroxidopløsning, idet

I pH-vædien holdes på maksimalt 11. Den organiske fase vaskes I

derpå neutral med vand og tørres med natriumsulfat. Herefter I

I 20 afdestilleres opløsningsmidlet ved 30*C og 40 mb. I

Det fremkomne råprodukt chromatograferes på 90 g ki- I

I selgel 60 med eddikeester. Der fås en gul harpiks. I

I , Basen kan udfældes som hydrochlorid fra en toluenop- I

I løsning ved tildrypning af etherisk hydrogenchloridopløsning. I

I 25 Udbytte: 1,51 g svarende til 51% af det teoretiske. I

Rf - o ,32 (kiselgel; toluen:methanol = 85:15) I

I Rf = 0,15 (eddikeester). I

I Eksempel 38 I

I 30 2-{N-[3 - (N-methyl-4-fluorphenylsulfonamido)propyl)- H

I , aminomethyl}-8-methoxytetralin I

9cXLsX’.xr I

I 35 och3 I

I ' Forbindelsen fås analogt med arbejdsforskriften fra I

61 DK 175679 B1 eksempel 17 ud fra 3,90 g (7,6 mmol) af forbindelsen fra eksempel 36, 195 ml methanol, 21 ml methanolisk hydrogenchlo-ridopløsning (11,4 mmol) og 0,38 g palladium på aktivt carbon som en sej olie efter hydrogenering.

5 Basen krystalliserer fra diisopropylether, og der fås et hvidt, fast stof.

Udbytte: 2,15 g svarende til 67% af det teoretiske med smp.

66-67 *C.

Rf = 0,23 (kiselgel; toluen:methanol = 85:15).

10

Eksempel 39 2- (N-benzyl-N- [ 3- (phenyl carbonamido) propyl ]-amino-methyl }-8-methoxytetralin

^Cu^LO

och3 S

20

Forbindelsen fremstilles analogt med arbejdsforskriften fra eksempel 16 ud fra 3,39 g (10 mmol) af forbindelsen fra eksempel 9, 1,38 g kaliumcarbonat (10 mmol) og 1,41 g (10 mmol) benzoylchlorid i dichlormethan.

25 Råproduktet chromatograferes på 90 g kiselgel 60 med diisopropylether (opløst i en ringe mængde toluen til påføring) . Det rene produkt udkrystalliserer dernæst fra hovedfraktionen. Krystallisatet skilles fra ved sugning og tørres ved 50®C og 1 mb, og der fås et hvidt krystallisat.

30 Udbytte: 3,6 g svarende til 82% af det teoretiske.

Smp.: 95,5-96,5®C.

Rf = 0,10 (kiselgel; toluen:methanol = 85:15)

Rf = 0,10 (diisopropylether). 1

Eksempel 40 2-{N-benzyl-N-{3-(N-benzyl-phenylcarbonamido) propyl]-

I , DK 175679 B1 I

I i i

I 62 I

aminomethyl}-8-methoxytetralin I

I I

10 Forbindelsen fremstilles analogt med arbejdsforskrif- I

ten fra eksempel 34 ud fra 1,77 g (4 mmol) af forbindelsen I

fra eksempel 39, 106 mg (4,4 mmol) natriumhydrid og 0,68 g I

(4 mmol) benzylbromid i tort dimethylformamid. I

Råproduktet chromatograferes på 90 g kiselgel 60 med I

I 15 diisopropylether, og der fås en farveløs harpiks. I

Udbytte: 1,73 g svarende til 81% af det teoretiske. I

Rf = 0,28 (kiselgel; diisopropylether). Η

I Eksempel 41 I

20 2-{N-benzyl-N-[3-(N-methyl-phenylcarbonamido)propyl]- I

aminomethyl}-8-methoxytetralin I

I I 1

Forbindelsen fremstilles analogt med arbejdsforskrif- S

I ten fra eksempel 34 ud fra 1,77 g (4 mmol) af forbindelsen

I 30 fra eksempel 39, 106 mg (4,4 mmol) natriumhydrid og 0,57 g H

I (4 mmol) methyliod i tørt dimethylformamid. I

I Råproduktet chromatograferes på 250 g kiselgel 60 I

I med en blanding af diisopropylether og methanol i forholdet I

I 95:5, og der fås en farveløs harpiks.

I 35 Udbytte: 1,62 g svarende til 89% af det teoretiske. H

I : Rf = 0,52 (kiselgel; toluen:methanol = 90:10). H

63 DK 175679 B1

Eksempel 42 2-{N-[3-(N-ben zy1-pheny1 carbonamido) propyl ] -am ino-methyl}-8-methoxytetralin ’ ςαχα? och3 fA| 10

Forbindelsen fremstilles analogt med arbejdsforskriften fra eksempel 17 ud fra 1,68 g (3,2 mmol) af forbindelsen fra eksempel 40, 84 ml methanol, 8,9 ml methanolisk hydrogen-15 chloridopløsning (4,8 mmol) og 0,16 g palladium på aktivt carbon som en sej olie efter hydrogenering.

Basen omdannes hydrochlorid, og der fås et hvidt, fast stof.

Udbytte: 1,18 g svarende til 76% af det teoretiske.

20 Rf = 0,32 (kiselgel; toluen:methanol = 85:15).

Eksempel 43 2-{N- [ 3- (N-methyl-phenylcarbonamido) propyl ] -amino-methyl)-8-methoxytetralin 25 . .

^ Ch3 jf^jj och3 O xHCl 30

Forbindelsen fremstilles analogt med arbejdsforskriften fra eksempel 17 ud fra 1,46 g (3,2 mmol) af forbindelsen fra eksempel 41, 73 ml methanol, 8,9 ml (4,8 mmol) methanolisk hydrogenchloridopløsning og 0,16 g palladium på aktivt 35 carbon efter hydrogenering som en sej olie.

Basen omdannes til hydrochloridet analogt med ar-

I DK 175679 B1 I

I 64 I

bejdsforskriften fra eksepel 19, og der fås et hvidt, fast I

stof. I

I Smp.: 128-130'C I

Rf « 0,38 (kiselgel; toluen:methanol =* 70:30) I

5 Rf — 0,28 (base). I

H Eksempel 44 I

2-(N-[3-(phenylcarbonamido)propyl)-aminomethyl}-8- I

methoxytetralin I

I I

I OCH3 o xHCl I

15 I

I Forbindelsen fås som en sej olie analogt med arbejds- I

I forskriften fra eksempel 17 ud fra 1,20 g (2,7 mmol) af for- I

I bindeisen fra eksempel 39, 60 ml methanol, 7,6 ml (4,1 mmol) I

methanolisk hydrogenchloridopløsning og 0,14 g pallidium I

20 på aktivt carbon efter hydrogenering. I

I Basen omdannes analogt med arbejdsforskriften fra I

eksempel 19 til hydrochloridet, og der fås et hvidt, fast I

I stof. I

Smp.: 134,5-137*0 I

I 25 Rf = 0,35 (kiselgel; toluen:methanol = 70:30) I

Rf = 0,22 (base). I

B Eksempel 45 H

2-{N-methyl-N-[3-(N-methyl-4-fluorphenylsulfonamido)- I

B 30 propyl]-aminomethyl)-8-methoxytetralin I

I I

I 0CH3 ^ I

1 35 I

I Forbindelsen fremstilles analogt med arbejdsforskrif- I

DK 175679 B1 I

65 I

ten fra eksempel 7 ud fra 1,05 g (2,5 mmol) af forbindelsen I

fra eksempel 38, 0,12 g eddikesyre (1,88 mmol), 0,19 g (3,0 I

mmol) natriumcyanoborhydrid, 33 ml methanol og en opløsning I

af 0,21 g (2,5 mmol) 37%'s vandig formaldehydopløsning i 5 I

5 ml methanol. I

Basen fås som en farveløs, sej olie. I

Udbytte: 1,03 g svarende til 95% af det teoretiske. I

Rf = 0,47 (kiselgel, toluen:methanol = 85:15) I

10 Eksempel 46 I

2-{N-[4-(l, l-dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothia- I

z ol-2-y1) butyl]-aminomethy1)-guinolin I

0 I

Til en blanding af 4,9 g (31 mmol) 2-aminomethyl- I

20 quinolin og 2,8 g (28 mmol) triethylamin i 100 ml vandfrit I

dimethylformamid dryppes en opløsning af 8,91 g (28 mmol) I

2-(4-brombutyl)-l,2-benzisothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid i 30 I

I ml vandfrit dimethylformamid, og der omrøres i 14 timer ved I

40*C. Dernæst sættes blandingen til 600 ml vand, der ekstra- I

25 heres roed eddikeester, og den organiske fase vaskes med vand og tørres med natriumsulfat. Efter filtrering og afdampning af opløsningsmidlet fås der 8 g af en brun, viskos olie, som renses ved sø jlechr omat ograf i på kiselgel (løbemid-del:methylenchlorid:methanol:koncentreret ammoniakopløsning 30 i forholdet 10:0,1:0,1).

Udbytte: 1,75 g, svarende til 16% af det teoretiske, af en gul olie.

Rf = 0,32 (kiselgel; methylenchlorid:methanol = 100:5). iH-NMR (CD2C12): 1,65-1,72 (m; -CH2-CH2-; 2H), 1,9-2,0 (m; 35 -CH2-; 2H), 2,3-2,6 (m; NH), 2,8 (t; NH-CH2~ϊ 2H), 3,82 (t; -CON-CH2; 2H) , 4,09 (s; NH-CH2-ar; 2H), 7,45-8,15 (m; Ar; I DK 175679 B1 10H).

Basen udfældes som naphthalen-1,5-disulfonsurt salt I

med smp. 224°C fra methanolisk opløsning ved tildrypning af I

ækvimolære mængder af methanolisk naphthalen-1,5-disulfonsy- I

H 5 re-opløsning. I

Eksempel 47 I

H 2-{N- [4-(1, l-dioxido-2,3-dihydro-benzisothiazol-2- I

H yl)butyl}-aminomethyl}-8-methoxy-tetralin I

I 10 I pcxu^-, I ”” "no

2 g (10,5 mmol) 2-aminomethyl-8-methoxytetralin, 3,2 I

g (10,5 mmol) 2-(4-brombutyl)-1,2-benzisothiazol-(2H)-1,1- I

dioxid og 1,46 ml (10,5 mmol) triethylamin omrøres i 40 ml I

dimethylformamid i 24 timer ved 40°C. Derefter udrøres reak- I

20 tionsopløsningen i en blanding af 440 ml vand og 140 ml tolu- I

en. Den organiske fase vaskes med vand og tørres med natrium- I

I sulfat. Opløsningsmidlet sidestilleres under vakuum. Remanen- I

sen renses ved søjlechromatografi på kiselgel 60 (firma I

I Merck) med en blanding af toluen og methanol i forholdet I

25 70:30. Den efter destillation af opløsningsmidlet fra hoved- I

I fraktionen opnåede remanens krystalliserer efter udrivning I

med ether. I

I Udbytte: 900 mg svarende til 21% af det teoretiske. j

Smp. 94-95°C I

30 DC: Rf = 0,3 (kiselgel; toluen:methanol = 70:30). I

I Eksempel 48 I

I 2-{N- [4- (N-methyl-fluorphenylsulfonamido)butyl} -aminomethyl}- I

I 8-methoxy-tetralin I

I 35 67 DK 175679 B1 pcu—r-Ou och3 ch3

Forbindelsen fremstilles analogt med arbejdsforskriften fra eksempel 47 ud fra 1 g (5,2 mrool) 2-aminomethyl-8-methoxytetralin, 1,7 g (5,2 mmol) N-methyl-N-(4-brombutyl)-10 4-fluorphenylsulfonamid og 0,73 ml (5,2 mmol) triethylamin i 20 ml dimethylformamid.

Slutproduktet udfældes som hydrochlorid fra etherisk opløsning med etherisk hydrogenchloridopløsning.

Udbytte: 400 mg svarende til 16% af det teoretiske.

15 Smp. 144*C

DC: Rf * 0,44 (kiselgel; toluen:methanol « 70:30).

Eksempel 49 2-{N- [4- (N-methyl-naphthalinyl-2-sulfonamido)butyl]-amino-20 methyl}-8-methoxy-tetralin pcu—rva 0CH3 CH3 25

Forbindelsen fremstilles analogt med arbejdsforskriften fra eksempel 47 ud fra 1 g (5,2 mmol) 2-aminomethyl-8-methoxytetralin, 1,9 g (5,2 mmol) N-methyl-N-(4-brombutyl)-30 naphthalen-2-sulfonamid og 0,73 ml (5,2 mmol) triethylamin i 20 ml dimethylformamid.

Slutproduktet chromatograferes på kiselgel med en blanding af toluen og methanol i forholdet 85:15.

Slutproduktet opløses i dichlormethan og udfældes 35 som hydrochlorid med etherisk hydrogenchloridopløsning.

Udbytte: 900 mg svarende til 35% af det teoretiske.

I DK 175679 B1 I

68 I

I Smp. 194-196*C I

I CD: Rf = 0,13 (kiselgel; toluen:methanol = 85:15). I

Eksempel 50 I

I 5 2-{N-[4-(N-methyl-naphthalinyl-l-sulfonamido)butyl]- I

aminomethyl}-8-methoxytetralin I

I ! (ΓΥ1 ? jT^i) I

I io I .1 II J I

OCH3 CH3 I

Forbindelsen fremstilles analogt med arbejdsforskrif- I

I ten fra eksempel 47 ud fra 2 g (10,5 mmol) 2-aminomethyl-8- I

I 15 methoxytetralin, 3,7 g (10,5 mmol) N-methyl-N-(4-brombutyl) - I

I naphthalen-2-sulfonamid og 1,46 ml (10,5 mmol) triethylamin I

i 40 ml dimethylformamid. I

Slutproduktet chromatograferes på kiselgel med etha- I

nol. I

20 Slutproduktet opløses i ethanol og udfældes som hydro- I I

I chlorid med etherisk hydrogenchloridoplesning. I

Udbytte: 1,0 g svarende til 19% af det teoretiske. I

I Smp. 161-164*C I

CD: Rf = 0,45 (kiselgel; toluen:methanol = 70:30). I

25 I

I Eksempel 51 I

2-(N-[4-(N-pyridinyl-2-methansulfonamido)butyl]-aminomethyl)- I

8 -meth oyvt et -r a 1 in I

I - ccu™^ k & '

I 35 1,60 g (8,4 mmol) 2-aminomethyl-8-methoxytetralin, I

I 2,28 g (7,4 mmol) N-(4-brombutyl)-pyridinyl-2-methansulfon- I

69 DK 175679 B1 amid og 0,85 g (8,4 mmol) triethylamin omrøres under argonatmosfære i 32 ml dimethylformamid i 24 timer ved 40°C.

Dernæst udrøres reaktionsopløsningen i en blanding af 160 ml 5%'s natriumchloridopløsning, 80 ml toluen og 5 8,5 ml 1 normal natriumhydroxidopløsning. Den organiske fase vaskes 1 gang med 40 ml vand og tørres med natriumsulfat.

Efter at opløsningsmidlet er afdestilleret under vakuum, chromatograferes det opnåede råprodukt på kiselgel 10 60 (firma Merck) med methanol.

Udbytte: 1,9 g svarende til 61% af det teoretiske.

DC: Rf = 0,25 (kiselgel; methanol).

Eksempel 52 15 8 1 -Methoxy-2 1 - [4- (2-methylsulfonylimino-l, 2-dihydro-pyridin- 1-yl)-butyl]-aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen CH, I 3 S02

ccuu^JL

1ch3 O

Forbindelsen fremstilles analogt med arbejdsforskrif-25 ten fra eksempel 51 ud fra 1,60 g (8,4 mmol) 2-aminomethyl- 8-methoxytetralin, 2,28 g (7,4 mmol) 1-(4-brombutyl)-2-methylsulfonylimino-l, 2- dihyropyridin og 0,85 g (8,4 mmol) triethylamin i 32 ml dimethylformamid.

Udbytte: 2,1 g svarende til 68% af det teoretiske.

30 DC: Rf = 0,15 (kiselgel; toluen methanol = 70:30)

Rf = 0,43 {kiselgel; methanol: triethylamin = 95:5).

Eksempel 63 2 - {n- [4 - (1, l-dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothia-35 zol-2-yl)pentyl]-amino}-8-methoxy-chroman-hydrochlorid

I DK 175679 B1 I

I I

H °2S-I

I * hci i

och3 o I

H 5 Den i overskriften angivne forbindelse fremstilles I

H analogt med forskriften i eksempel 20. I

Smp. 110-118*0 efter sintring. I

Eksempel 54 I

10 2-{N-[2-( N-methy 1 r fluørphenyl sul f onamido) ethyl ] -aminomethy 1} - I

chroman-hydrochlorid I

I „ CO-X^-^,ο I

I ch3 I

Den i overskriften angivne forbindelse fremstilles I

I 20 analogt med forskriften i eksempel 20.

I Smp. 143-155*0. I

Eksempel 55 I

I 2-{N-[4-(5,5-dioxido-6H-dibenzo [c, 1] [ 1,2]thiazin-6-yl)bu- I

I 25 tyl)aminomethylchroman-l,5-naphthlen-disulfonsurt· salt (stø- I

I kiometri 2:1) I

I ΛΛ H f°3» I

I 30 J^ZXJ *1,2 kAJ I

I so3h ^ I

I Den frie base (Rf (Ci^CljzCi^OH = 10:1) = 0,39) omdan- I

I nes ved behandling med 1,5-naphthalen-disulfonsyre i en bian- H

I 35 ding af acetone og ether til 2:l-saltet, der er et lysbeige, I

I fast stof med smp. over 240*0 (under sønderdeling). I

71 DK 175679 B1

Ved omsætningen fås desuden forbindelsen fra eksempel 56.

Eksempel 56 5 2-{N,N-bis(5,5-dioxido-6H-dibenzo[c,e) [l,2]-thiazin-6--yl)bu-tyl 3} aminomethylchroman-1,5-naphthalendisulfonsyre-salt (2:1) "<ch2)4 15

Den frie base fås ved siden af forbindelsen fra eksem-20 pel 55 som upolær komponent; Rf (CH2C12:CH3OH = 10:1) = 0,91.

2:l-saltet med 1,5-naphthalendisulfonsyre fås som i eksempel 55 (farveløst fast stof). Smeltepunkt fra 170'C under sønderdeling.

25 Eksempel 57 2-(N-[4-(5,5-dioxido-6H-dibenzo[c,e][1,2]-thiazin-6-yl)butyl])aminomethy1-8-methoxychroman-hydrochlorid I I T x HC1 0CH3 S02^|j 1

Den frie base (Rf (CH2C12:CH30H = 10:1) = 0,25) giver ; efter behandling med etherisk hydrogenchlorid i methanol

I DK 175679 B1 I

I 72 I

H hydrochloridet i form af et amorft, beige fast stof. I

H Eksempel 58 I

| 2-{N-[4-(1,1-dioxido-2H-naphth[l(8-cd]-isothiazol-2 - I

H 5 yl)butyl]}aminomethyl-8-methoxychroman-hydrochlorid I

I T I X HCl I

OCHg S02"\__/ I

I Den frie base (Rf (CHgClg:CH3OH = 10:1) * 0,3) giver I

H efter behandling med etherisk hydrogenchlorid i eddikeester I

hydrochloridet i form af svagt grønlige krystaller med smp. I

I 159-162°C. I

15 I

Eksempel 59 I

2-{n~ [3 - (1,3- dimethyl-uracil-6-yl) amino]propyl}amino- I

methyl-8-methoxychroman-hydrochlorid I

I 90u.(ch2)3.^:3 * hci

I OCHg CHg I

25 Den i overskriften angivne forbindelse fremstilles I

I analogt med forskriften i eksempel 20. I

I Den frie base (Rf (CH2C12 :CH3OH = 10:1) = 0,19), I

E opløst i methanol, behandles med etherisk hydrogenchlorid. I

Efter tilsætning af ether fås hydrochloridet i form af et I

B 30 farveløst, fast stof med smp. fra 195°C under sønderdeling I

B (opskumning). I

B Eksempel 60 I

I 2-{N-[4-(2 , 3-dihydro-l, l-dioxido-benzisothiazol-2- I

I 35 yl)butyl]}aminornethyl-chroman-hydrochlorid I

73 DK 175679 B1 1 x HCl °2 sYj 5 ^

Den i overskriften angivne forbindelse fremstilles analogt med forskriften i eksempel 20.

Hydrochloridet omkrystalliseres fra isopropanol og har smp. 215-216’C.

10

Eksempel 61 2- {N- [ 4- (2,3-dihydro-l, l-dioxido-ben2isothiazol-2-yl) -butyl] }aminomethyl-8-methoxy-chroman-hydrochlorid 15 L 1Γ jL h \ ) 1 X HCl och3 °zSYj 20 Den i overskriften angivne forbindelse fremstilles analogt med forskriften i eksempel 20.

Den frie base (Rf (CH2CI2:CH30H =10:1) =0,27) opløses i methanol og behandles med etherisk hydrogenchlorid, og det efter tilsætning af ether udfældede hydrochlorid omkry-25 stalliseres fra eddikeester og har smp. 135-138'C.

Eksempel 62 2-{N-[ 4 - (4 - f luorpheny lsul f onaaido) bu ty 1 ]} aminomethyl-chroman-hydrochlorid x HC1

H

35 Den i overskriften angivne forbindelse fremstilles analogt med forskriften i eksempel 24 og har smp. 202-206*C.

I DK 175679 B1 I

I 74 I

De i den følgende tabel I angivne forbindelser (nr. I

63-70) fremstilles analogt med følgende arbejdsforskrift: I

1,89 g (10 mmol) 8-methoxy-2-aminomethyl-l,3-dihydronaph- I

thalen, x g (10 mmol) I og 1,39 ml (10 mmol) triethylamin I

5 omrøres i 19 ml dimethyl formamid under argonatmosfære i 24 I

timer ved 40*C. I

Reaktionsopløsningen udhældes derpå langsomt i en I

omrørt blanding af 90 ml 5%'s natriumchloridopløsning, 10 I

I ml 1 normal natriumhydroxidopløsning og 50 ml toluen. Der I

I 10 omrøres fortsat i endnu 10 minutter, hvorpå den organiske I

fase skilles fra. Den vandig fase ekstraheres 1 gang med 25 I

I ml toluen. De forenede organiske faser vaskes 2 gange med I

I 25 ml vand, tørres med natriumsulfat, og opløsningsmidlet I

afdestilleres under vakuum ved 40*C. I

I 15 Det fremkomne råprodukt renses ved en søjlechromato- I

I grafi på kiselgel med ethanol (eksempel 63-67) eller eddike- I

ester (eksempel 68-70) som løbemiddel. I

Den sure base opløses i en blanding af ether og e- I

I thanol i forholdet 90:10 (eksempel 63-67) eller ether (eksem- I

20 pel 68-70) og udfældes som hydrochlorid med etherisk hydro- I

genchloridopløsning. I

I Udbytterne ligger mellem 30 og 40% af det teoretiske. I

I Tabel I I

I I

I 0CH3 I

75 DK 175679 B1 t

Eks. Y -Z Rf-værdi på Smp. °C

nr' kiselgel mec toluen:me-thanol = 70:30 .. ..... ............»

O

63 ^^ 0,48 180° C

O

64 0=5-^^ 0,38 150-152° C

O

-o "

65 /- 0,40 196-198° C

5 = 0

II

0

66 0=5-—^ 0,58 183-185° C

O

67 0=5—C S 0,48 I! o

DK 175679 B1 I

Eks. Y - Z Rf-værdi på Smp. °C I

nr. kiselgel I

med toluen: I

methanol « . I

5 70:30

— — ; · 68 CH3 0 »48 I

10 I

0¾ *0 f\\ I

6 9 0,48 3 29-133° C I

___CH3 M I

15 I

70 I 11 0,43 125° C I

CH-,

3 F

i

20 De i de følgende eksempler 71 og 72 angivne forbindel- j I

ser fremstilles analogt med forskriften i eksemplerne 65 og j I

i 66 ud fra 8-methoxy-2-aminomethyl-l,2,3,4-tetrahydronaphtha- ;

len, 2- (3-brompropyl-l)-benzisothiazol-1,1-dioxid eller 2- I

(2-brommethyl-l)-benzisothiazol-l-dioxid og triethylamin i

25 dimethyl formamid. I

Eksempel 71 I

8-Methoxy-2-aminomethvl-N-[3-(benzisothiazol-1.1-dio-

xid-2-yl) propyl]-1, 2,3,4-tetr.ahydronaphthalen H

30 I

OCH-s o I

35

Rf = 0,3 93 (hydrochlorid) på kiselgel med en blanding af I

77 DK 175679 B1 toluen og methanol i forholdet 70:30.

Smp. 166-168°C (hydrochlorid)

Udbytte: 27% af det teoretiske.

Eksempel 72 5 8-Methoxy-2-aminomethyl-N-[2-(benzisothiazol-1,1-dio- xid-2-yl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthaln 10

O

R£ = 0,483 (hydrochlorid) på kiselgel med en blanding af toluen og methanol i forholdet 70:30.

15 Smp. 236-238°C (hydrochlorid).

Udbytte: 38% af det teoretiske..

Analogt med forskriften i eksempel 20 fremstilles de i den følgende tabel II angivne forbindelser: j ____________

DK 175679 B1 I

I I

Tabel II I

I pCUu-z

och3 I

Y 7 DC Smp. °C salt I

Eks. nr. ^ Rj-værdi I

H eller KS I

I 73 -<CH2)3- CO 195-197 x HCL I

I I

74 -(CH2)2-N I y 0,50 I

CHoCl?/CHoOH I

02 (10:1) I

I 75 -(CH2)4-N^^) I

I I

I 76 -<CH2)3-N^} I

I I

I 77 -(CH2)2-N^J I

I oz I

I 73 "^CH2)4-*^ASs| MS: (fri base) . I

. * J 582, 219 (100X) I

84 I

I 79 “*CH2*4"I|,XCCSTl MS: ifri base) I

Λ ' Jk J 430‘ 267 <100X) amorf I

02SN^n^ iQ5, 86f 84 I

79 DK 175679 B1

Tabel II (fortsat) Y _ _ DC Smp. °C salt

Eks. nr. L Rf-værdi

eller KS

5 _;_;_ 80 10 81 -(CH2)2-,j1'^N^Nh 0,16 CHC12/ JU- JJ C3HS0H 158-159 Oxa- °2S^ (20:1) lat

Analogt med forskriften i eksempel 20 fremstilles de 15 i de følgende tabeller III, IV og V angivne forbindelser:

Tabel III

X HC1 CN

Eks. nr. Y - Z DC/Rf-værdi Smp. nC

på kiselgel med toluen;methanol = 70:30 eller ethanol**

82 ( I JJ 0,25»* 109-111° C

Ί o

I DK 175679 B1 I

I 80 I

I Tabel III (fortsat) I

I 5 i

I Eks. nr. Y * Z DC/Rj-værdi Smp. nC I

på kiselgel I

med toluen:me- I

'thanol =70:30 I

eller ethanol** I

I 10 I

I _Γ^> 0,49» 199-201° C i

I N^«-S=0 I

15 o

I M r^P I

I 20 ν^π,° I

I I

I 25 0,38» 216-218° C I

I a o I 30 I 1

35 I

DK 175679 B1 81

Tabel IV S

x hci co-nh2

Eks. nr. Y - Z DC/Rf-værdi Smp. °C

på kisel-gel/ethanol 0

15 86 !_ I \\ 0,28 140-142° C

O

„ ·’

II

o

as HP

T

o 85 Γ^Ρ

O

35

DK 175679 B1 I

I 82 I

Tabel V I

I 5 ifYl » I

I oc2h5 I

Eks. nr. Y - Z DC/Rf-værdi Sinp. °C I

i I

lo i

I 90 0,38 1 B5° C I

I 15 02 C1CH2CH2C1/ΙΡγΟΗ

I I

I « ''"•'DO 0,22 153° C I

I _ _ 0„ C1CH?CH->C1/IPrOH I

20 2 10:1 2 I

I 25

1 30 I

I 35 I

83 DK 175679 B1

Eksempel 92 (-)-{2-[N-[4-(l,l-dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benziso-thiazol-2-yl)butyl]-aminomethyl]-chroman) og (+)-{2-[N-[4-(1,l-dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benziso-5 thiazol-2yl)-butyl]aminomethyl]chroman)

Eksempel 92 A

Chroman-2-carboxylsyrechlorid 10 OC^X^«

O

89,0 g (0,5 mol) chroman-2-carboxylsyre og 71,4 g (0,6 mol) thionylchlorid opvarmes til 80'C til afslutning 15 af gasudviklingen (4-5 timer). Ved destillation fås der 96,0 g (98%) chroman-2-carboxylsyrechlorid med smp. 77-80*0 ved 0,1 mm Hg.

Eksempel 92 B

20 Chroraan-2-carboxylsyre-N-{l-(S) -phenyl-ethyl]-amid (diastereomere) CCVv* 9 o

Til en opløsning af 59,0 g (0,3 mol) chroroan-2-carboxyl sy rechl or id i 200 ml dichlormethan dryppes der ved 10* C 30 under omrøring 39,9 g (0,33 mol) (S)-(-)-l-phenylethylamin og 30,9 g (0,3 mol) triethylamin. Efter omrøringen natten over udhældes blandingen på is. Adskillelse af faserne, vaskning af den organiske fase med mættet kogsaltopløsning og tørring med vandfrit natriumsulfat giver 87,8 g råt chro-35 man-2-carboxylsyre-N-[l-(S)-phenylethyl]-amid som en blanding af de diastereomere i forholdet 1:1. Efter 4 ganges krystal-

I DK 175679 B1 I

I I

H lisation fra ethanol fås der 15,8 g af en ensartet diastereo- B

I aer (de > 99,5) med smp. 127-128^0. [a]D * +17,5* (c = 1, I

tetrahydrofuran). I

I Analyse for C18H19NO2 (281,4): I

I 5 Beregnet: C = 76,84% H = 6,81% N = 4,98% I

I Fundet: C = 76,9% H = 7,18% N = 4,97% . I

I Ved inddampning af moder ludsvæskerne fås der 61,2 g I

I af en blanding af de diastereomere. B

I 10 Eksempel 92 C I

Chroman-2-carboxylsyre-N-(l-(R)-[phenylethyl]-amid I

(diastereomere) I

I k. I

15 0 L I

I o I

I Svarende til eksempel 92B fås der ved anvendelse af I

I 20 (R)-(+)-1-phenylethylamin efter 4 ganges krystallisation I

I fra ethanol 15,0 g af en ensartet diastereomer (de = 100%) I

med smp. 127-128*C og [a]D = -17,2' (c = 1, tetrahydrofuran). I

I Analyse for C1SH19N02 (281,4): I

I Beregnet: C - 76,84% H =6,81% N = 4,98% I

I 25 Fundet: C = 76,8% H = 7,18% N = 5,17%

I Eksempel 92 D I

S N-[1-(S)=phenylsthyl]-2=aminomethyl=chroman (diaste- h

B reomer A) I

I i

I v I

1 35 I

B Til en til 0*C afkølet opløsning af 0,2 mol diboran H

85 DK 175679 B1 i 400 ml tetrahydrofuran sættes der under omrøring 16,2 g (0,058 mol) af den ifølge eksempel 92 B fremstillede, ensartede diastereomer (chroman-2-carboxylsyre-N [-(S)-phenyle-thyl]-amid med arø = +17,5*) i 300 ml tør tetrahydrofuran 5 under tildrypning. Efter omrøring natten over ved 20'C opvarmes blandingen i 1 time til tilbagesvaling, afkøles og tilsættes forsigtigt 10%1 s vandig saltsyre. Efter afdampning af opløsningsmidlet i vakuum gøres remanensen alkalisk med fortyndet natriumhydroxidopløsning (pH = 8,5), og der eks-10 traheres med ethér. Ved vaskning af de forenede organiske ekstrakter med mættet kogsaltopløsning, tørring med vandfrit natriumsulfat og inddampning fås der 17,4 g rå N-[l- (S)-phenylethyl)-2-aminomethylchroman (de > 99,5). Til analyse destilleres 0,59 i kuglerør ved 190‘C og 0,02 mm Hg.

15 Analyse for 018Η2χΝΟ (267,4):

Beregnet: C = 80,86% H = 7,92% N = 5,24%

Fundet: C - 80,7% H = 8,01% N = 5,41%

Eksempel 92 E

20 (+)-N-(l-(S)-phenylethyl]-2-aminomethyl-chroman (dia- | stereomer B) 25 /fa overensstemmelse med eksempel 92 D omsættes 42,2 g (0,15 mol) af den ved fraskillelsen af den ensartede diaste-30 reomer ifølge eksempel 92 B fremkomne blanding af de diaste-reomere med 0,3 mol diboran i tetrahydrofuran. Ved oparbejdning fås der 12,8 g rå N-(l-(s)-phenylethyl)-aminomethylchro-man som en blanding af de diastereomere, der chromatograferes på 600 g kiselgel med en blanding af toluen og eddikesyre-35 ethylester. Der fås 9,0 g af en ensartet N-[l-(S)-phenyle-thyl]-2-aminomethylchroman, der er identisk med et ifølge

DK 175679 B1 I

I 86 I

eksempel 92 D fremstillet præparat (diastereomer A) , og I

25,4 g af en ensartet, mindre polær N-[1-(S)-phenylethyl}- I

2-aminomethylchroman (de > 99,5) (diastereomer B). Til ana- I

lyse destilleres 0,5 g i kuglerør ved 195'C og 0,05 mm Hg. I

5 [α}0 « +42,3’ (c = l, tetrahydrofuran). I

Analyse for CigH^NO (163,2): I

H Fundet: C « 80,7% H = 8,08% N = 5,38% I

I Eksempel 92 F I

10 (-)-2-Aminomethylchroman I

I CO«'1'··« I

I 15 27,5 g (0,1 mol) ensartet N-[1-(S)-phenylethyl]-2- I

aminomethylchroman (fremstillet ifølge eksempel 92 D) hydro- I

I generes i 400 ml ethanol i 24 timer ved 50*C og 10 bar (Pd/C I

I = 5%). Efter inddampning fås der 15,6 g farveløs olie. Fil- I

I trering over kiselgel med en blanding af toluen og eddikesy- I

2 0 reethylester og dernæst med methanol giver 12,5 g 2-aminome- I

I thylchroman med smp. 100-110'C ved 0,04 mm Hg (kuglerør). I

(de > 97,5%). [tt]D = -122,8* (c = 1, trichlormethan). I

I Analyse for C10H13NO (163,2); I

I Beregnet: C « 73,59% H = 8,03% N = 8,58% I

I 25 Fundet: C = 73,7% H - 8,39% N = 8,85%. I

Eksempel 92 G |

(+)-2-Aminomethylchroman I

I 30 ccx>> I

I Analogt med eksempel 92 F hydrogeneres 21,5 g (0,08 I

I mol) ensartet N- [1-( S) -phenylethyl ] -2-aminomethylchroman I

I 35 (fremstillet ifølge eksempel 92 E, [a]Q = +42,3*) i 400 ml I

I ethanol (Pd/C = 5%). Der fås 10,2 g ensartet (+)-2-aminome- I

87 DK 175679 B1 thylchroman med smp. 100-110°C ved 0,03 mm Gg (kuglerør).

(ee a 97,0%). [a]jj = +128,8° (c = 1, trichlormethan) .

Analyse for CiøH^NO (163,2):

Fundet: C = 73,3% H = 8,11% N = 8,82% 5

Eksempel 92 H

2- [N- [4- (1, l-dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothiazol-2-yl)-butyl]-aminomethyl]-chroman og hydrochlorid [(-)-isomer] 5,4 g (0,033 mol) 2-aminomethylchroman (eksempel 92 15 F, Edf]= -122,8°) 6,1 g (0,06 mol) triethylamin, 9,5 g (0,03 mol) N-4-brombutylsaccharin og 80 ml tørt dimethylform-amid opvarmes i 4 timer til 60°C. Efter afdampning af opløsningsmidlet ved 0,01 mm Hg optages remanensen (13,5 g) i en blanding af toluen og eddikesyreethylester i forholdet 5:1 20 og chromatograferes på 300 g kiselgel. Det med en blanding af toluen og eddikesyreester i forholdet 1:1 eluerede produkt (5,8 g) genchromatograferes på 150 g kiselgel og giver 3,7 g ensartet 2-[N-[4-(1,l-dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benziso-thiazol-2-yl) -butyl] - aminomethyl] - chroman.' 25 Hydrochlorid:

Smeltepunkt 192-194°C (tilsmeltet kapillarrør). (ee 2 99%).

[of]d = "42,2° (c ~ 1, trichlormethan) .

Analyse for C21H24N2O4S x HCl (43 7) :

Beregnet: C = 57,72% H = 5,78% N = 6,41% 30 Fundet: C = 57,5% H = 5,81% N = 6,40%.

Eksempel 92 I

2- [N- [4- (1, l-dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothiazol-2-yl)-butyl]-aminomethyl]-chroman og hydrochlorid [( + )-iso-35 mer]

I DK 175679 B1 I

5 5,4 g (0,33 mol) 2-aminomethylchroman fra eksempel I

92 G ([or]D = +122,8°) omsættes analogt med eksempel 92 Η I

med N-(4-brombutyl)-saccharin. Chromatografi af råproduktet I

(11,6 g) på kiselgel med en blanding af toluen og eddikesyre- I

ethylester i forholdet 5:1 til 2:1 giver 5,4 g råprodukt, I

10 der genchromatograferes på 175 g kiselgel. Der fås 4,2 g I

ensartet 2-[N- [4-(1,l-dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothia- I

zol-2-yl)-butyl)-aminomethyl] -chroman. I

Hydrochlorid: I

Smeltepunkt 192-194°C {tilsmeltet kapillarrør). (ee a 99%) . I

15 [a] jr) = +43,5° (c = 1, trichlormethan) . I

Analyse for C21H24N2O4S x HC1 (437) : I

Fundet: C = 57,4% H = 5,72% N = 6,33%. I

Eksempel 93 I

20 ( + ) - {2-[N-[4-(1, l-dioxido-3-oxo-2, 3-dihydro-benziso- I

thiazol-2-yl) -butyl]-aminomethyl]-8-methoxy-chroman} og I

(-)-{2- [N- (4- (1,l-dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benziso- I

thiazol-2-yl)-butyl)-aminomethyl]-8-methoxy-chroman} I

25 Eksempel 93 A I

8-methoxychroman-2- carboxylsyre I

Φτ" I

ΟΗβ W

100,7 g (0,43 mol) 8-methoxychroman-2-carboxylsyre- I

ethylester og 20,1 (0,50 mol) natriumhydroxid omrøres i 800 I

ml ethanol i 24 timer ved 20°C. Efter inddampning af opløs- I

35 ningen sættes der vand til remanensen, der ekstraheres med I

ethylether, og den vandige fase gøres sur. Ved ekstraktion I

89 DK 175679 B1 i j med diethylether fås der efter gængs oparbejdning 92,5 g krystallinsk 8-methoxychroman-2-carboxylsyre.

Eksempel 93 B

5 8-Methoxychroman-2-carboxy1syrechlorid 90xcl OH. 0 10

Analogt med eksempel 92 A fås der 8-methoxychroman- 2-carboxyl syrechl orid ud fra eksempel 93 A, og denne forbindelse videreforarbejdes som råprodukt.

15 Eksempel 93 C

8-Methoxychroman-2-carboxylsyre-N- [ 1- (S) -phenyl ethyl ] -amid (diastereomer) 20 vCVve “ " b

Analogt med eksempel 92 B omsættes 88,7 g (0,39 mol) 25 råt 8-methoxychroman-2-carboxylsyrechlorid (eksempel 93 B) i 600 ml dichlormethan med 64,9 g (0,54 mol) (S)-(-)-l-phe-nylethylamin og 54,1 g (0,54 mol) triethylamin ved 10*C.

Ved oparbejdning fås der 135,2 g råt 8-methoxychroman-2-carboxylsyre-N-[l-(S)-phenylethyl]-amid som en blanding i 30 forholdet 1:1 af de diastereomere. Ved chromatografi på 2000 g kiselgel med en blanding af toluen og eddikesyreethylester fås 47,9 g ensartet diastereomer A og 33,9 g ensartet diastereomer B. 29,2 af en blanding af de to diastereomere A og B chromatograferes på ny.

35 8-methoxychroman-2-carboxylsyre-N-[i-(S)-phenylethyl]-amid Diastereomer A

^fl

I DK 175679 B1 I

I I

B Smeltepunkt 123-124*C (dichlonnethan/petroleumsether). (de I

B t 99%). [ct]D = +6,3* (c = 1, tetrahydrofuran). I

B Analyse for C19H2iN03 (311,4): I

B Beregnet: C - 73,29% H = 6,80% N = 4,50% . I

B 5 Fundet: C = 73,0% H * 6,69% N = 4,53%. I

B Diastereomer B

B Smeltepunkt 108-109*C (dichlormethan/petroleumsether). (de I

B > 100%). [o]D = +40,2* (c = l, tetrahydrofuran). I

B Analyse for C19H23NO2: I

B 10 Fundet: C = 73,2% H » 6,93% N = 4,61%. I

B Eksempel 93 D I

B ( + )-N-[1-(S)-phenylethyl)-2-aminomethyl-8-methoxy- I

B chroman I

I (φζΧ^'ν* I

I OK. I

I \fcx ; B

B 2° I

fl 46,7 g (0,15 mol) 8-methoxychroman-2-carboxylsyre-N- I

fl [1-(S)-phenylethyl]-amid (diastereomer A fra eksempel 93 C; I

fl smp. 123-124*C) dryppes analogt med eksempel 92 D i 500 ml fl

I tør tetrahydrofuran til 0,35 mol diboran i 650 ml tør tetra- t I

I 25 hydrofuran ved 10*0. Ved oparbejdning fås der 50,8 g rå N- I

I [1-(S) -phenylethyl]-8-2-aminomethyl-8-methoxychroman. fl

fl Chromatografi af de fra 2 udbytter opnåede råprodukter I

I på kiselgel (2000 g) med en blanding af toluen og eddikesyre- I ethylester i forholdet 10:1 til 5:1 giver 69,2 g ensartet fl

I 30 ( + )-H-[l-(S)-phenylethyl]-2-aminomethyl-8-methoxy-chroman I

I samt 21,1 g 8-methoxychroman-2-carboxylsyre-N-[l-(S) -phenyl- fl

I ethyl]-amid. I

I Til analyse destilleres 1 g i kuglerør ved 160-170*C I

fl og 0,05 mm Hg. fl fl 35 de * 100%, [e]jj = +30,3* (c = 1, tetrahydrofuran). fl

I Analyse for C29H23NO2 (297,4): I

91 DK 175679 B1

Beregnet: C = 76,73% H - 7,80% N = 4,71%

Fundet: C = 76,5% H - 7,84% N= 4,66%.

Eksempel 93 E

5 N- [ 1- (S) -phenylethyl ] -2-aminomethyl-8-methoxy-chromar> (anden diastereomer) 10 ΟΗβ

Analogt med eksempel 93 D fås ud fra diastereomer B fra eksempel 93 C (smp. 108-109*C) den diastereomere ifølge 15 eksempel 93 D. de - 100%.

Til analyse destilleres der i kuglerør ved 175*C og 0,05 mm Hg.

*

Analyse for C29H23NO2 (297,4): 20 Fundet: C = 76,8% H = 7,87% N « 5,03%

Eksempel 93 F

(+) -2-aminomethyl-8-methoxychroman $Cu ok« ; 49,2 g (0,16 mol) 2-N-[l-(S)-phenylethyl]-aminomethyl-30 8-methoxychroman, opnået ifølge eksempel 93 D, hydrogeneres i 2 portioner i hver gang 400 ml ethanol i 24 timer ved 50 “C og 10 bar (Pd/C - 5%). Ved filtrering og inddampning fås der 34,8 g rå 2-aminomethyl-8-methoxychroman, der chroroa-tograferes på 600 g kiselgel med en blanding af toluen og 35 eddikesyreethylester. Den med en blanding af toluen og eddikesyr eethyl ester i forholdet 1:2 opnåede fraktion destilleres

I DK 175679 B1 I

I 92 I

I i kuglerør ved 170-180‘C og 0,02 mm Gg og giver 20,1 g ensar- I

tet 2-aminomethyl-8-methoxychroman. ee = 96,7%. [a]D = I

+111,5* (c = 1, trichlormethan). I

I Analyse for C11H15NO2 (193,2): I

I 5 Beregnet: C = 68,37% H = 7,82% N = 7,25% I

I Fundet: C * 68,3% H = 8,02% N = 7,34%. I

Eksempel 93 G I

(-)-2~aminomethyl-8-methoicychroman I

I 10 I

I PCX»«» I

I I

I Analogt aed eksempel 93 F fås i overensstemmelse med I

I 15 eksempel 93 E den enantiomere til eksempel 93 F. I

I Kogepunkt: 160-170*C ved 0,07 mm Hg (kugleror) I

I Smelteområde: 49-55‘C I

I ee - 96,1%, [a)D = -110,8* (c = 1, trichlormethan) I

I Analyse for C^H^NC^ (193,2): I

I 20 Fundet: C = 68,0% H = 7,88% N = 7,23%. I

I Eksempel 93 Η I

I 2-[N-[4-(l, l-dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothiazol- I

I 2-yl)-butyl 3-aminomethyl]-methoxy-chroman og hydrochlorid I

I 25 deraf [(+)-enatiomer] I

I . ,®·^ I

I I

0M·

I 30 I

I En oplosning af 5,3 g (0,027 mol) 2-aminomethyl-8- I

I methoxychroman, 9,5 g (0,03 mol) N-4-brombutylsaccharin, I

I 3,03 g (0,03 mol) triethylamin og 80 ml dimethylformamid I

omrores i 5 timer ved 60*C. Ved inddampning af opløsningen I

35 i vakuum, optagelse af remanensen i dichlormethan, tilsætning I

I af fortyndet natriumhydroxidopløsning (0,1N NaOH) og vand I

93 DK 175679 B1 til en pH-værdi på 8 og adskillelse af faserne fås der efter vaskning af den organiske fase til en pH-værdi på 7 med mættet kogsaltopløsning og inddampning 17,9 g råprodukt, som chromatograferes på 250 g kiselgel med en blanding af 5 toluen og methanol i forholdet 10:1.

Der fås 10,5 g rå 2-[N-[4-(1,l-dioxido-3-oxo-2,3-dihy dr o-benz isothiazol -2 -yl) -butyl ] -aminomethyl} -methoxy-chroman, som rechromatograferes på 300 g kiselgel. Ved hjælp af en blanding af toluen og methanol i forholdet 10:1 fås 10 der 6,6 g ensartet produkt.

Hydrochlorid:

Smeltepunkt: 205-208'C (tilsmeltet kapillarrør) efter omkrystallisation fra en blanding af dichlormethan og petroleums-ether.

15 ee > 99%. (cr]Q = +53,1* (c = 1, trichlormethan).

Analyse for €22^26^2^55 x Hc^ (467,0):

Beregnet: C = 56,58% H = 5,83% N = 6,00%

Fundet: C = 56,8% H = 5,98% N = 5,97%.

20 Eksempel 93 I

2-(N-(4-(1, l-dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothiazol- 2-yl)-butylJ-aminomethyl)-8-methoxy-chroman og hydrochlorid ((-)-enatiomer) QKe a 5,3 g (0,027 mol) 2-aminomethyl-8-methoxy-chroman, 30 fremstillet ifølge eksempel 93 G, 9,5 g (0,03 mol) N-4-brom-butylsaccharin, 3,05 g (0,03 mol) triethylamin og 80 ml dimethylformamid omrøres i 5 timer ved 60eC. Oparbejdning som beskrevet i eksempel 93 H giver 16,6 g råprodukt, som filtreres over 175 g kiselgel med en blanding af toluen og 35 eddikesyreethylester. Der fås 3,4 g dialkyleringsprodukt og 7,1 g monoalkyleringsprodukt. Rechromatografi af monoal-

I DK 175679 B1 I

kyleringsproduktet på 230 g kiselgel med en blanding af I

toluen og methanol i forholdet 10:i giver 2,5 g ensartet 2- I

(N-[4-(1,l-dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benziosothia2ol-2-yl)- I

butyl]-aminomethyl]-8-methoxy-chroman. I

5 Hydrochlorid: I

Smeltepunkt: 208-210°C (tilsmeltet kapillarrør) efter omkry- I

stallisation fra en blanding af dichlormethan og petroleums- I

ether. I

ee a 99%. [a]D = -51,2° (c = 1, trichlormethan) . I

10 Analyse for C22H2sN2°5s x (467,0): I

Fundet: C = 56,5% H - 5,82% N = 5,95%. I

Claims

95 I PATENTKRAV I
1. Substituerede aminomethyltetraliner og deres hete- I rocycliske analoge med den almene formel I Ε_ζΧ^Η^·γ·ζ <n · I F I i hvilken I 10. betyder en ligekædet alkylenkæde med 2-5 carbonatomer, I Z betyder en gruppe med formlen I /r2 i -N I ^R3 I 15 hvor I R2 og R3 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, me- I I thyl, ethyl eller propyl, phenyl, benzyl eller pyridyl, der eventuelt er substitueret med fluor, chlor, methyl eller methoxy, 20 en gruppe med formlen rrcH3 · eller 25 ! c«3 en gruppe med formlen -COR5 eller S02R10, hvor R9 betyder methyl, ethyl eller ethoxy, eller phenyl eller benzyl, eventuelt substitueret med methyl, methoxy, 30 fluor eller chlor, R1® betyder methyl, ethyl eller propyl, eller phenyl, naphthyl eller benzyl, der eventuelt er substitueret med fluor eller chlor, eller en gruppe med formlen o och3
35. M 1 , eller w ·”·“2τΥ) I DK 175679 B1 I R2 og R^ sammen med nitrogenatomet danner en heterocyclisk I ring med formlen I I . QC__ 4o2 I I 15 £ ^5^3 I I i-<=H2>o CH3 I I I I eller i I ^p;o2 S02 I 97 DK 175679 B1 en C=C- eller en C=N-dobbeltbinding, E og F er ens eller forskellige og betyder hydrogen, ethoxy, methoxy, fluor, cyano eller en gruppe med formlen -CONR2R3, i hvilken
5 R2 og R3 betyder hydrogen, eller E og F tilsammen danner en phenyl- eller cyclohexanring, samt disse forbindelsers salte.
2. Substituerede aminomethyltetraliner og deres hete-rocycliske analoge ifølge krav 1, hvor 10 Y betyder en ligekædet alkylenkæde med 2-5 carbonatomer, Z betyder en gruppe med formlen τ>2 /R -N \r3 15 hvor R2 og R3 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, methyl, benzyl eller pyridyl eller en gruppe med formlen
20 O II ifTCH3 AnA0 eller i 0 ch3 25 en gruppe med formlen -COR9 eller -S02R10, hvor R9 betyder phenyl eller ethoxy, R10 betyder phenyl eller naphthyl, der kan være substitueret med fluor, eller methyl, eller en gruppe med formlen 30. och3 <Ar-xxS, eller
35 R2 og R3 sammen med nitrogenatomet danner en heterocyclisk ring med formlen I DK 175679 B1 I I I I _N—( ^ I I Μ5 j 1 L y > i >—< , I I °2 Λ °^_y I I s O I CO 0C"r· o I I YY * "so2 o2sAy g II <ch2>w i I I 10 “N-S02 ~Κ^0^ I I H-S02-CH3 --<CH?)_ I I ii 3 [ i 2 ° I I 15 Ό ·“« r°2 I I hvor I I w betyder tallet 0, 1 eller 2, I I o betyder tallet 1 eller 2, I I 20 R1· betyder hydrogen, methyl, propyl eller benzyl, eller I I gruppen -(Y1-Z1), hvor Y1 og Z1 kan være ens eller forskel- fl I lige fra Y og Z, og hvor de har den ovenfor angivne betydning I for Y og Z, I I A og D betyder en gruppe med formlen -CH2, eller oxygen, I 25 eller -CH- eller -N-delen af en C=C-C=N-dobbeltbinding, dog fl I således, at enten kun A eller kun D betyder oxygen, I I B betyder en gruppe med formlen -CH2-/ -CH eller CH- fl E delen af en C=C- eller en c=N-dobbeltbinding, fl fl C betyder en gruppe med formlen -^H eller C-delen af fl fl 30 en C=C- eller en C=N-dobbeltbinding, B I E og F er ens eller forskellige og betyder hydrogen, ethoxy, I I methoxy, fluor, cyano eller en gruppe med formlen -CONR2R3, fl I i hvilken B I R2 og R3 betyder hydrogen, eller I I 35 E og F tilsammen danner en phenyl- eller cyclohexanring, I I samt disse forbindelsers salte. H 99 DK 175679 B1 3. (-)-2-{N-[4-(l,l-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benz-isothiazol-2-yl)butyl]aminomethyl}-chroman og salte deraf ifølge krav 1. 4. (+)-2-{N-[4-(1,l-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benz-5 isothiazool2yl)butyl]aminomethyl}-chroman og salte deraf ifølge krav 1. 5. ( + )-2-{N- [4-(1,l-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benz-isothiazol-2-yl) butyl] aminomethyl} -8-methoxy-chroman og salte deraf ifølge krav 1. 10 6. (-)-2-{N-[4-(1,l-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benz- isothiazol-2-yl) -butyl]aminomethyl}-8-methoxy-chroman og salte deraf ifølge krav 1.
7. Substituerede aminomethyltetraliner og deres hete-rocycliske analoge ifølge krav 1-6 til anvendelse til tera- 15 peutisk behandling.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede aminomethyltetraliner og deres heterocycliske analoge ifølge krav 1-6, kendetegnet ved, at man A) omsætter forbindelser med den almene formel 20 E-f jf I ! (II), F 25. hvilken A, B, C, D, E, F og R1 har den i krav 1 angivne betydning. Al) med alkyleringsmidler med formlen L-y-Z (III) 30 i hvilken Y og Z har de i krav 1 angivne betydninger, dog således, at Z ikke betyder amino, og R2 ikke betyder hydrogen, når R2 betyder alkyl eller aryl, og L betyder en fraspaltelig gruppe 35 for alkyleringsmidler, eller A2) reduktivt alkylerer forbindelser med formlen II med DK 175679 B1 I
100 I aldehyder med formlen I OCH-Y2-Z (IV), I 5. hvilken I Z har den ovenfor angivne betydning, og I Y2 betyder en med en methylengruppe forkortet alkvlenkæde I Y, eller I A3) omsætter forbindelser med formlen II med reaktive I i 10 syrederivater med den almene formel I M-C0-Y2-Z (V), I i hvilken I
15 Y2 og Z har de i forbindelse med fremgangsmå de variant Al) I angivne betydninger, og M betegner en fraspaltelig gruppe for alkyleringsmidler, I hvorpå de tilsvarende syreamider reduceres med hydrogen i . I nærværelse af en katalysator, med boraner eller med komplekse I 20 metalhydrider, eller I A4) alkylerer forbindelser med formlen II med nitriler I med formlen H G-CN I i hvilken I 25. betyder monochloreret lavere alkyl med 1-3 C-atomer, I vinyl eller med lavere alkyl med 1-3 C-atomer substitueret H vinyl, til forbindelser med formlerne I
30 E-Γ T I 1 E-CI I I I ^V^-IXC-CHg-N-CHjCN 7V^1>'C-CH2-N-CH2CH2CN F F (VI) (VII), I hvor
35 A, B, C, D, E, F og R1 har den ovenfor angivne betydning, I hvorpå de fremkomne nitriler hydrogeneres til aminerne med I 101 DK 175679 B1 formlerne r1 E-f II I I (VIII) F E"CX 1 1 cix)’ 10 hvor ; A, B, C, D, E, F og R1 har den ovenfor angivne betydning, hvorpå disse på i og for sig kendt måde omsættes ved alkyle-ring, reduktiv alkylering, acylering, reaktion med isocyana-15 ter eller sulfonyleringer, eller at man B) alkylerer forbindelser med den almene formel E-XjCl η (X), - CH? - N-Ύ - z
20 F 2 hvilken A, B, C, D, E, F, YogZ har den ovenfor angivne betydning, dog således, at 25. ikke betyder amino, og at R2 ikke betyder hydrogen, når R-3 betyder alkyl eller aryl, Bl) med alkyleringsmidler med formlen
30 R1-L (XI) 2 i hvilken R1 har den ovenfor angivne betydning, og L betyder en fraspaltelig gruppe for alkyleringsmidler, eller 35 B2) redukivt alkylerer forbindelser med formlen X med 3 aldehyder med formlen DK 175679 B1 I I 102 I R14-CHO (XII) I H i hvilken I H 5 R14 betyder en med en methylengruppe forkortet gruppe I R1, eller I B3) omsætter forbindelser med formlen χ med reaktive I syrederivater med den almene formel I
10 M-CO-R14 (XIII) I H i hvilken I R14 har den ovenfor angivne betydning, og I M betyder en fraspaltelig gruppe for acyleringsmidler, I hvorpå de tilsvarende syreamider reduceres med hydrogen i I 15 nærværelse af en katalysator eller med komplekse metalhydrid- I er, eller at man I C) på i og for sig kendt måde reduktivt aminerer aldehyd- I er med den almene formel I I 20 E~0C' (XIV>· I I i hvilken I I A, B, C, D, E og F har den ovenfor angivne betydning, med I 25 aminer med formlen I I I HN · Η,Κ’-Υ-Ζ 5 >-Z 2 2 I B 11 30 (XV) (XVI) (XVII), * I H 1 I B hvor ! I B R1, Y og Z har den ovenfor angivne betydning, dog således, I B I B 35 Z ikke betyder amino, og I I R2 ikke betyder hydrogen, når I a 103 DK 175679 B1 R3 betyder alkyl eller aryl, eller at man D) omsætter forbindelser med den almene formel tC^b^c-ch^-l F i hvilken A, B, C, D, E og F samt X har den ovenfor angivne betydning, 10 og L . betyder en fraspaltelig gruppe for alkyleringsmider, ; med aminer med formlerne
15 HN ^N-R1 H?N-Y-Z 2 (XV) (XVI) (XVII), hvor
20 R1, Y og Z har den ovenfor angivne betydning, dog således, at Z ikke betyder amino, og R2 ikke betyder hydrogen, når R3 betyder alkyl eller aryl, eller-omsætter med et alka-25 limetalazid og dernæst reducerer azidofunktionen til en aminofunktion, hvorpå disse på i og for sig kendt måde omsættes ved alkylering, reduktiv alkylering, acylering, reaktion med isocyanater eller sulfoneringer, eller at man E) omsætter reaktive carboxylsyrederivater med den almene 30 formel εΌΓ' <xix> 35 0 I DK 175679 B1 I I 104 I I i hvilken I A, B, C, D, E og F har den ovenfor angivne betydning, og I M betyder en fraspaltelig gruppe for acyleringsmidler, I H med aminer med formlen I Is I I 'r1 I HN H2N-R1 H2N-Y“Z I I (XV) (XVI) (XVII), I I I I hvor I I R1, Y og Z har den ovenfor angivne betydning, dog således, I I at I I Z ikke betyder amino, og I I 15 R2 ikke betyder hydrogen, når I I R3 betyder alkyl eller aryl, hvorpå de således dannede I H amider med formlerne I I >. WJ.. •CCkj.,., I I ! ’ Γ I I i (XX> (XXI), I I hvori, I I 25 A, B, C, D, Ξ, F, R1, Y og Z har den ovenfor angivne betyd- I I ning, reduceres katalytisk med hydrogen, med komplekse metal- I I hydrider eller med boraner, eller at man I S i.' / OulScCw ter forbindelser med den almene formel I E-pcp (xxii,> I 2 I i hvilken | I 3 5 A, E og F har den ovenfor angivne betydning, med formaldehyd | 3 I og aminer med formlen | DK 175679 B1 105 /R1 HN (XV) \ YZ 5. hvilken R1, Y og Z har den ovenfor angivne betydning, dog således, at Z ikke betyder amino, og R2 ikke betyder hydrogen, når
10. R3 betyder alkyl eller aryl, hvorpå de således opnåede mellemprodukter med den almene formel \\ 1 I (XXIII),
2. N - Y - Z !5 f ]( 2 O i hvilken A, E, F, R1, Y og Z har den ovenfor angivne betydning, ved reduktion af carbonylfunktionen eller ved partiel reduktion 20 af carbonyl funkt ionen til en alkohol flinkt ion, påfølgende eliminering af vand og eventuelt en hydrogenering af C=C-dobbeltbindingen omsættes med hydrogen.
9. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder substituerede aminomethyltetraliner og/eller 25 deres heterocycliske analoge ifølge krav 1-6.
10. Lægemiddel ifølge krav 9 til behandling af sygdomme i centralnervesystemet.
11. Lægemiddel ifølge krav 9 og 10 til behandling af depressioner og cerebrale infarkttilstande.
12. Anvendelse af substituerede aminomethyltetraliner og/eller deres heterocycliske analoge ifølge krav 1-6 til fremstilling af lægemidler.
13. Anvendelse ifølge krav 12 til fremstilling af lægemidler til behandling af sygdomme i centralnervesystemet. 35