DK176209B1 - Cyclosporinformulering - Google Patents

Description

i DK 176209 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte galeniske formuleringer, der omfatter en cyclosporin som aktiv bestanddel .

Cyclosporinerne omfatter en klasse strukturelt karakteris-5 tiske, cykliske, poly-N-methylerede endecapeptider, der normalt har farmakologisk, især immunosuppressiv, anti-inflammatorisk og/eller anti-parasitisk aktivitet. Den forste cyclosporin, der blev isoleret, var den naturligt forekommende fungale metabolit Ciclosporin eller Cyclo-10 sporine, også kendt som cyclosporin A og kommercielt tilgængelig under det registrerede varemærke SANDIMMUN® eller SANDIMMUNE®. Ciclosporin er cyclosporinen roed formlen A

-MeBmt-ccAbu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal- 1 2 3 A 5 6 7 8 9 10 11

hvor -MeBmt- betegner N-methyl-(4R)-4-but-2E-en-l-y1-4-15 methyl-(L)threonylresten med formlen B

CH3 x y\ XCH2 (B)

H0 (R)^^CH

-N-CH-CO- (S) ch3 hvor -x-y- er -CH=CH- (trans).

2 DK 176209 B1

Som klassens moderforbindelse har Ciclosporin indtil videre fået mest opmærksomhed. De primære områder for klinisk undersøgelse af Ciclosporin har været som immunosuppressivt middel, især i forhold til sin anvendelse hos modtagere af 5 organtransplantationer, fx hjerte-, lunge-, kombineret hjerte-lunge-, lever-, nyre-, pancreas-, knoglemarvs-, hud-og hornhindetransplantationer, og især allogene organtransplantationer. På dette område har Ciclosporin opnået en bemærkelsesværdig succes og et bemærkelsesværdigt ry.

10 Samtidig har Ciclosporins anvendelighed til forskellige autoimmune sygdomme og til inflammatoriske tilstande, især inflammatoriske tilstande med en ætiologi, der omfatter en autoimmun komponent, fx arthritis (fx rheumatoid arthritis, kronisk progredierende arthritis og arthritis deformans) og 15 rheumatiske sygdomme, været intensiv, og rapporter og resultater in vitro, i dyremodeller og i kliniske undersøgelser er vidt udbredt i litteraturen. Specifikke autoimmune sygdomme, hvortil Ciclosporin-terapi har været foreslået eller anvendt, omfatter autoimmune hæmatologiske forstyr-20 reiser (herunder fx hæmolytisk anæmi, aplastisk anæmi, ren rødcelle anæmi og idiopatisk thrombocytopeni), systemisk lupus erythematosus, polychondritis, sklerodoma, Wegeners granulamatose, dermatomyositis, kronisk aktiv hepatitis, myasteni gravis, psoriasis, Steven-Johnson-syndrom, idio-25 patisk sprue, autoimmun inflammatorisk tarmsyndrom (herunder fx ulcerativ colitis og Chrohns sygdom), endokrin opthalmopati, Graves sygdom, sarcoidose, multipel sklerose, primær biliær cirrose, juvenil diabetes (diabetes mellitus type I), uveitis (anterior og posterior), kerato-30 konjunktivitis sicca og vernal keratokonjunktivitis , interstitiel lungefibrose, psoriatisk arthritis og glo-merulonefritis (med og uden nefrotisk syndrom, fx herunder idiopatisk nefrotisk syndrom eller minimal ændringsnefropa-ti) .

DK 176209 B1 3

Yderligere undersøgelsesområder har været eventuel egnethed som antiparasitisk, især antiprotozoisk middel, med mulige foreslåede anvendelser, der omfatter behandling af malaria, coccidiomycosis og schistosomiasis og, i den seneste tid, 5 anvendelse i cancerterapi, fx som middel til vending eller ophævelse af resistens over for anden antineoplastisk eller cytostatisk terapi.

Siden den oprindelige opdagelse af Ciclosporin er et bredt udvalg af naturligt forekommende cyclosporiner blevet iso-10 leret og identificeret, og mange andre ikke naturligt forekommende cyclosporiner er blevet fremstillet ved hjælp af total-syntetiske eller semi-syntetiske midler eller under anvendelse af modificerede kulturteknikker. Den klasse, der udgøres af cyclosporiner, er nu således betydelig og om-15 fatter fx de naturligt forekommende cyclosporiner A-Z [jf. Traber et al. 1, Helv. Chim. Acta. 60, 1247-1255 (1977);

Traber et al. 2, Helv. Chim. Acta. 65 nr. 162, 1655-1667 (1982); Kobel et al., Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology 14, 273-340 (1982); og von Wartburg et al., 20 Progress in Allergy, 38, 28-45 (1986)] samt forskellige ikke-naturlige cyclosporinderivater og kunstige eller syntetiske cyclosporiner, herunder de såkaldte dihydro-cyclosporiner [hvor -MeBmt- restens gruppe -x-y- (formlen B ovenfor) er mættet til dannelse af -x-y- = -CH2-CH2-]; 25 afledte cyclosporiner (fx hvor en yderligere substituent indføres ved α-carbonatomet af sarcosylresten ved cyclo-sporinmolekylets 3-stilling); cyclosporiner, hvor -MeBmt-resten er til stede i isomer form (fx hvor konfigurationen over -MeBmt- restens positioner 6' og 7' er cis i stedet 30 for trans); og cyclosporiner, hvor varierende aminosyrer inkorporeres i specifikke stillinger inden for peptidsekvensen, fx under anvendelse af den total-syntetiske metode til fremstilling af cyclosporiner udviklet af R.

Wenger - se fx Traber 1, Traber 2 og Kobel loc. cit. ; 35 OS 4.108.985, US 4.210.581 og US 4.220.641; EP 0.034.567, EP 0.056.782 og EP 0.296.122; WO 86/02080; Wenger 1,

Transp. Proc. 15, Suppl. 1:2230 (1983): Wenger 2, Angew.

4 DK 176209 B1

Chem. Int. Ed., 24., 77 (1985); og Wenger 3, Progress in the Chemistry of Organic Natural Products 50, 123 (1986) .

Den klasse, der udgøres af cyclosporinerne, omfatter nu således fx [Thr]2-, [Val]2-, [Nva]2- og [Nva]2-[Nva]5- 5 Ciclosporin (også kendt som cyclosporiner henholdsvis C, D, G og M) [3'-0-acyl-MeBmt]^Ciclosporin (også kendt som cyclosporin A-acetat), [dihydro-MeBmt][Val]2-Ciclosporin (også kendt som dihydro-cyclosporin D), [3'-desoxy-3'-oxo-MeBmt ] ·* [Val ] 2- og - [Nva ] 2-Ciclosporin, [ (D) fluormethyl- 10 Sar]^-Ciclosporin, [ (D)Ser]8-Ciclosporin, [Melle]-'--'--Ciclosporin [ (I)MeVal] -'--'--Ciclosporin (også kendt som cyclosporin H), [MeAla]^-Ciclosporin, [(D)Pro]3-Ciclosporin osv.

[I overensstemmelse med den gældende konventionelle nomenklatur for cyclosporiner er disse defineret under henvis-15 ning til Ciclosporins struktur (dvs. Cyclosporin A). Dette udføres ved først at angive de tilstedeværende aminosyrere-ster, der afviger fra sådanne, der er til stede i Ciclosporin (fx "[(D)Pro]3" for at angive, at den pågældende cyclosporin har en -(D) Pro- rest i stedet for -Sar- resten 20 i 3-stiliingen) og derefter at anvende udtrykket "Ciclosporin" for at karakterisere de øvrige rester, der er identiske med de rester, der er til stede i Ciclosporin. Individuelle rester nummereres begyndende med resten -MeBmt-, -dihydro-MeBmt- eller ækvivalenten deraf i stil-25 ling 1.]

Mange af disse yderligere cyclosporiner udviser farmaceutisk anvendelighed svarende til Ciclosporin eller mere specifik anvendelighed, fx aktivitet specielt med hensyn til vending af tumorresistens over for cytostatisk terapi, 30 og litteraturen er fyldt med forslag til deres anvendelse som terapeutiske midler.

På trods af det meget store bidrag, som Ciclosporin har gjort, især på områderne organtransplantation og terapi af autoimmune sygdomme, har de vanskeligheder, man er stødt på 5 DK 176209 B1 ved tilvejebringelse af mere effektive og hensigtsmæssige administrationsmåder samt den rapporterede forekomst af uønskelige bivirkninger, især nefrotoxisk reaktion, været en alvorlig hæmsko for dens mere udbredte brug eller anven-5 delse. Cyclosporinerne er karakteristisk højt hydrofobe. Foreslåede væskeformuleringer, fx til oral administration af cyclosporiner, har indtil videre primært været baseret på anvendelse af ethanol eller olier eller lignende ex-cipienser som bæresubstrater. Den kommerciel tilgængelige 10 Ciclosporin-drikkeopløsning anvender således ethanol og olivenolie som bæresubstrat sammen med labrafil som overfladeaktivt middel - se fx US 4.388.307. Anvendelse af drikkeopløsningen og lignende præparater foreslået på området har imidlertid været fulgt af forskellige vanske-15 ligheder.

For det første kan nødvendigheden af anvendelse af olier eller oliebaserede bærere give præparaterne en ubehagelig smag eller på anden vis reducere velsmag, især med hensyn til langvarig terapi. Disse virkninger kan maskeres ved 20 præsentation i form af gelatinekapsler. For at opretholde cyclosporinen i opløsningen, skal ethanolindholdet imidlertid holdes på et højt niveau. Afdampning af ethanolet, fx fra kapsler eller fra andre former, fx når de åbnes, resulterer i udvikling af et cyclosporinpræcipitat. Når så-25 danne præparater præsenteres i form af fx bløde gelatinekapsler, nødvendiggør denne særlige vanskelighed indpakning af det indkapslede produkt i et lufttæt rum, fx i en lufttæt blære eller en aluminiumsfolieblærepakning. Dette gør følgelig produktet både voluminøs og dyrere at pro-30 ducere. Opbevaringsegenskaberne hos ovennævnte formuleringer er langt fra ideelle.

Biotilgængelighedsniveauer opnået under anvendelse af eksisterende orale cyclosporindoseringssystemer er også lave og udviser stor variation mellem individer, individu-35 elle patienttyper og endda for enkelte individer ved forskellige tidspunkter under terapiens forløb. Rapporter i DK 176209 B1 6 litteraturen tyder således på, at for tiden tilgængelig terapi under anvendelse af den kommercielt tilgængelige Ciclosporin-drikkeopløsning tilvejebringer en gennemsnitlig absolut biotilgængelighed på kun ca. 30% med tydelig varia-5 tion mellem enkelte grupper, fx mellem modtagere af levertransplantationer (relativt lav biotilgængelighed) og knoglemarvstransplantationer (relativt høj biotilgængelighed).

Den rapporterede variation i biotilgængelighed mellem patienter har varieret fra alt mellem én eller nogle få 10 procent for nogle patienter til op til 90% eller mere for andre. Som allerede nævnt observeres ofte en tydelig ændring i biotilgængelighed med tiden for individer.

Til opnåelse af effektiv immunosuppressiv terapi skal cyclosporinblod- eller blodserumniveauer opretholdes inden 15 for et specificeret område. Det nødvendige område kan igen variere afhængig af den særlige tilstand, der behandles, fx om terapi skal forhindre transplantationsafstødning eller skal kontrollere en autoimmun sygdom, og af om alternativ immunosuppressiv terapi anvendes samtidig med cyclosporin-20 terapi eller ej. På grund af de store variationer i biotilgængelighedsniveauer, der opnås med konventionelle dosisformer, varierer de daglige doser, der er nødvendige til opnåelse af krævede blod-serumniveauer, også betragteligt fra individ til individ og endda for et enkelt in-25 divid. Derfor er det nødvendigt af følge blod-/blodserumni-veauer hos patienter, der modtager cyclosporinterapi, med faste og hyppige intervaller. Kontrol af blod/-blodserumniveauer, der normalt udføres ved RIA eller tilsvarende immunoassay-teknik, fx under anvendelse af monoklonalt an-30 tistofbaseret teknologi, skal udføres regelmæssigt. Denne kontrol er nødvendigvis tidskrævende og uhensigtsmæssig og bidrager væsentligt til terapiens samlede omkostning.

Udover alle disse meget klare praktiske vanskeligheder forekommer uønskelige bivirkninger, som allerede antydet, 35 hvilke bivirkninger observeres under anvendelse af tilgængelige orale dosisformer.

DK 176209 B1 7

Forskellige forslag til løsning af sådanne problemer har været nævnt på området, herunder både faste og flydende orale dosisformer. Japansk patentansøgning nr. 71682/1985 af Takada et al. foreslår således anvendelse af midler til 5 forøgelse af afgift af cyclosporiner til det lymfatiske system, specifikt ved administration i forbindelse med overfladeaktive midler. En generel liste over overfladeaktive midler, der kan anvendes, omfatter saccharose, fedtsyreestere, fx saccharoseoleat, -palmitat eller -stearat, 10 samt andre fedtsyreestere, især sorbitanfedtsyreestere såsom sorbitanoleat, -palmitat eller -stearat. Mens anvendelse af både mono- og polyestere er nævnt, foreslås det, at mono- eller diestere foretrækkes. Andre nævnte overfladeaktive midler omfatter polyoxyethylerede hydroge-15 nerede vegetabilske olier såsom de produkter, der er kendte og kommercielt tilgængelige under handelsnavnene Cremophore RH og Nikkol HCO 60, og disse produkter angives klart at være foretrukket, fx overfor de nævnte saccharoseester-overfladeaktive midler.

20 Eksempel 3 i ovennævnte japanske ansøgning beskriver opnåelse af et vandigt præparat, der omfatter en saccharose-fedtsyreester, der identificeres som F160, som overfladeaktiv komponent. Præparatet omfatter 3,5 mg Ciclosporin og 2 mg saccharoseester i 1 ml H2O. For at opnå dispergering 25 af Ciclosporinen kræves sonikering i 5 minutter ved 100 W.

Det opnåede præparat, der er beskrevet som "en gennemsigtig opløsning", anvendes direkte i dyremodeller til undersøgelse af relativ lymphatisk resorption. Med Ciclosporins givne meget lave opløselighed i H20 og den anvendte lille mængde 30 overfladeaktivt middel, er det klart, at den påståede opløsning er et artefakt af sonikeringsfremgangsmåden. Den opnåede Ciclosporin-koncentration er ikke kun uhensigtsmæssig lav, fx for en oral dosisform, men præparatet er i sig selv ustabilt og derfor de facto udelukket som en prak-35 tisk eller kommercielt galenisk form af en hvilken som helst type. Det er i det væsentlige et eksperimentelt DK 176209 B1 8 system, der muliggør laboratorieundersøgelser og ikke andet. Der er intet forslag om anvendelse af overfladeaktive midler i nogen anden sammenhæng end i forhold til afgift til det lymfatiske system.

5 Japansk patentansøgning 193129/1987 (publikationsnr.

038029/1989), også af Takada et al., beskriver pulveragtige præparater, der omfatter en Ciclosporin dispergeret i en fast, ikke-overfladeaktiv bærefase, fx omfattende saccharose, sorbitol, vinsyre, urinstof, celluloseacetatphthallat, 10 methacrylsyre/methylmethacrylsyre eller hydroxypropylme-thylcellulosephthallat, sammen med mindre mængder overfladeaktivt middel. Det overfladeaktive middel tilsættes igen med det formål at øge afgift til det lymfatiske system, og i denne sammenhæng er ansøgningen klart rettet mod 15 tilvejebringelse af et tilsigtet praktisk middel til anvendelse af læren i ovennævnte japansk patentansøgning 71682/1985. Henvisning til saccharoseestere som mulige overfladeaktive komponenter er i dette tilfælde undladt. Henvisning til sorbitanestere blandt en liste over mulige 20 overfladeaktive komponenter er bibeholdt. Produkter af

Nikkol HCO 60-typen er imidlertid igen angivet som værende foretrukne som overfladeaktivt middel, og Nikkol HCO 60 er det eneste overfladeaktive middel, der anvendes i eksemplerne. Der er ingen antydninger af, at den påståede stig-25 ning i afgift til det lymfatiske system tilvejebringer nogen som helst praktisk fordel eller løser nogen af de vanskeligheder, man hidtil har mødt på området inden for cyclosporinterapi, fx som diskuteret ovenfor.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer hidtil ukendte 30 galeniske cyclosporinformuleringer, der omfatter fedtsyre-saccharidmonoestere som primære bærekomponenter, hvilket løser eller i det væsentlige reducerer de vanskeligheder, man hidtil har mødt på området inden for cyclosporin-, fx Ciclosporin-, -terapi. Det har især vist sig, at præpara-35 terne ifølge opfindelsen muliggøre fremstilling af faste, halvfaste og flydende præparater, der indeholder en cyclo- DK 176209 B1 9 sporin i tilstrækkelig høj koncentration til at muliggøre fx hensigtsmæssig oral administration, mens der samtidig opnås forbedret virkning, fx med hensyn til biotilgængelighedskarakteristika .

5 Det har især vist sig, at præparater ifølge den foreliggende opfindelse muliggør effektiv cyclosporindosering samtidig med forøgelse af resorptions-/biotilgængelighedsniveau-er samt reduceret variabilitet i opnåede resorptions-/bi-otilgængelighedsniveauer både for individuelle patienter, 10 der modtager cyclosporinterapi, samt mellem individer. Ved anvendelse af den foreliggende opfindelses lære kan der opnås cyclosporindoseringsformer, der reducerer variabiliteten i opnåede cyclosporinblod-/blodserumniveauer mellem doser for individuelle patienter samt mellem individer/in-15 dividuelle patientgrupper. Opfindelsen muliggør således reduktion af de cyclosporindosisniveauer, der kræves for at opnå effektiv terapi. Desuden muliggør opfindelsen tættere standardisering samt optimering af løbende daglige doseringskrav for individuelle patienter, der modtager cyclo-20 sporinterapi, samt for grupper af patienter, der gennemgår tilsvarende terapi.

Ved hjælp af tættere standardisering af individuelle patienters dosisniveau og blod-/blodserumniveaurespons samt doserings- og responsparametre for patientgrupper kan kon-25 trolkrav reduceres, hvorved terapiomkostningerne reduceres væsentligt.

Ved reduktion af nødvendig cyclosporindosering/standardi-sering af opnåede biotilgængelighedskarakteristika tilvej ebringer den foreliggende opfindelse også et middel, der 30 muliggør reduktion i forekomsten af uønskelige bivirkninger, især nefrotoxisk reaktion, hos patienter, der gennemgår cyclosporinterapi.

Desuden muliggør den foreliggende opfindelse fremstilling af præparater, der ikke er alkanolbaserede, fx som kan være DK 176209 B1 10 fri eller i det væsentlige fri for ethanol. Sådanne præparater undgår stabilitetsvanskeligheder og beslægtede procesvanskeligheder som beskrevet ovenfor, hvilke vanskeligheder naturligt hører til kendte alkanoliske præpara-5 ter. Opfindelsen angår således blandt andet præparater, der er mere egnede til fx præsentation i kapselform, fx i form af hårde eller bløde gelatinekapsler, og/eller som fjerner eller i det væsentlig reducerer pakningsvanskeligheder, fx som beskrevet ovenfor, fx til bløde gelatinekapsler.

10 Den foreliggende opfindelse angår især:

Et farmaceutisk præparat, der omfatter a) en cyclosporin som aktiv bestanddel, b) en fedtsyresaccharidmonoester og c) et fortyndingsmiddel eller en bærer, 15 hvor i) komponent (c) er et opløsningsmiddel med hensyn til både komponent (a) og (b), idet komponent (a) og (b) uafhængig af hinanden hver især har en opløselighed i komponent (c) på mindst 10% ved omgivelsestemperatur; 20 eller ii) komponent (c) er et opløsningsmiddel med hensyn til både komponenter (a) og (b), og komponenter (a) og (c) er til stede i præparatet i vægtforholdet 1:0,5 til 50 [(a):(c)] ; eller 25 iii) komponent (c) er et opløsningsmiddel med hensyn til både komponenter (a) og (b), og præparatet er formuleret i fast enhedsdosisform, der er egnet til oral administration; eller iv) komponent (c) er en poly-(C2_4-alkylen)-glycol med en 30 gennemsnitlig molekylvægt på mindst 7000 eller en viskositet ved 50°C på højst 15.000 mPa.s eller omfatter en C3_5-alkylenpolyolether eller -ester eller DK 176209 B1 11 v) præparatet er ikke-vandigt eller er i det væsentlige, ikke-vandigt; eller vi) komponent (c) omfatter en fast polymerbærer, en orga-no-siliciumoxidpolymer eller paraffinum per- eller 5 subliquidum, og komponent (a) er til stedet i præ paratet i fast opløsning i (b).

De således definerede præparater er hidtil ukendte og særligt fordelagtige varianter af sådanne, der generisk er beskrevet i fransk patentansøgning nr. 88 11953 og til-10 svarende ansøgninger i andre lande verden over, herunder USSN 07/243 577, DOS 38 304945, japansk ansøgning nr. 231 396/88 og GB ansøgning nr. 88 21443.9 (første publikation i Frankrig, 17. marts 1989 under nr. 2.620.336).

Definitioner (i)-(vi) ovenfor skal forstås således, at de 15 ikke udelukker hinanden. Præparaterne ifølge opfindelsen omfatter således præparater som defineret ifølge et hvilket som helst eller flere af de definerede begrænsninger (i)-(vi). Foretrukne præparater i overensstemmelse med opfindelsen vil således fx være i overensstemmelse med to 20 eller flere af definitionerne (i)-(v).

Udtrykket "farmaceutisk præparat" som anvendt i nærværende beskrivelse og krav skal forstås således, at det definerer præparater, hvor de enkelte komponenter eller bestanddele i sig selv er farmaceutisk acceptable, fx hvor oral admini-25 stration skal anvendes, acceptable til oral anvendelse eller, hvor topisk administration skal anvendes, topisk acceptable.

Den foretrukne cyclosporin som komponent (a) er Ciclospo-rin. En yderligere foretrukken komponent (a) er [Nva]2-30 Ciclosporin, også kendt som cyclosporin G.

DK 176209 B1 12

Foretrukne komponenter (b) til anvendelse i præparater ifølge opfindelsen er vandopløselige fedtsyresaccharid-monoestere, fx fedtsyremonoestere af saccharider med en opløselighed i vand på mindst 3,3% ved omgivelsestempera-5 tur, dvs. som er opløselige i vand ved omgivelsestemperatur i en mængde på mindst 1 g monoester pr. 30 ml vand.

Fedtsyregruppen af komponenter (b) kan omfatte mættede eller umættede fedtsyrer eller blandinger deraf. Specielt egnede komponenter (c) er C8_18-fedtsyresaccharidmono-10 estere, især vandopløselige C8_18-fedtsyresaccharidmono-estere. Specielt egnede komponenter (c) er capron(C6)-, capryl(C8)-, caprin(C10)laurin(C12)~r myristin(C14)-, palmitin(C16)olie(C18)-, ricinolie(C18)- og 12-hydroxy-stearin(C18)-syresaccharidmonoestere, især laurinsyresac-15 charidmonoestere.

Saccharidgruppen af komponent (b) kan omfatte en hvilken som helst sukkerrest, fx mono-, di- eller tri-saccharid-rest. Saccharidgruppen omfatter hensigtsmæssigt en dieller trisaccharidrest. Foretrukne komponenter (b) omfatter 20 C8_i4-fedtsyredisaccharidmonoestere og C8_18-fedtsyretri-saccharidmonoestere.

Specielt foretrukne saccharidgrupper er saccharose- og raffinoserester. Specielt egnede komponenter (b) er således: saccharosemonocaproat, saccharosemonolaurat, saccharo-25 semonomyristat, saccharosemonooleat, saccharosemonoricino-leat, raffinosemonocaproat, raffinosemonolaurat, raffino-semonomyristat, raffinosemonopalmitat og raffinosemonoo-leat. De mest foretrukne komponenter (b) er raffinosemonolaurat og især saccharosemonolaurat.

30 Komponenter (b) vil hensigtsmæssigt have en hydrofil-li-pofilbalance (HLB) på mindst 10.

Komponenter (b) har hensigtsmæssigt en esterrestrenhed på mindst 80%, især mindst 90%, mest foretrukket mindst 95%.

DK 176209 B1 13

Komponenter (b) har hensigtsmæssigt et smeltepunkt på fra ca. 15°C til ca. 60°C, især fra ca. 25°C til ca. 50°C.

Ifølge definitioner (ii) og (iii) ovenfor som anvendt ved præparaterne ifølge opfindelsen defineres komponenter (c) 5 som materialer, hvor både komponenter (a) og (b) udviser væsentlig opløselighed ved omgivelsestemperatur, fx ved temperaturer på ca. 20°C. Foretrukne komponenter (c) er materialer, hvor (a) og (b) uafhængigt af hinanden har en opløselighed på mindst 10% [som krævet ifølge definition 10 (i)], fortrinsvis mindst 25%, især mindst 50% (fx hvor kom ponenter (a) eller (b) uafhængigt af hinanden har en opløselighed i størrelsesordenen mindst 100 mg, fortrinsvis 250 mg, især mindst 500 mg/ml) ved omgivelsestemperatur.

Specielt foretrækkes materialer, hvor komponent (a) har en 15 opløselighed på mindst 10%, især mindst 25%, mest foretrukket mindst 50%, og/eller hvor komponent (b) har en opløselighed på mindst 100%, især mindst 200%, mest foretrukket mindst 300% (fx hvor komponent (b) har en opløselighed i størrelsesordenen mindst 1000, især 2000, mest 20 foretrukket mindst 3000 mg/ml).

Komponenter (c), der er egnede til anvendelse i præparater ifølge opfindelsen, omfatter: c1) ethanol; c2) ^2_4~ alkylenglycoler; 25 c3) C3_5-alkylenpolyoler; c4) poly-(C2_4-alkylen)glycoler og c5) C3_5-alkylenpolyolethere eller -estere, samt en hvilken som helst blanding deraf.

I overensstemmelse med opfindelsens generelle formål er 30 anvendelse af ethanol enten alene eller i blanding med en hvilken som helst anden komponent (c) imidlertid generelt mindre foretrukket.

DK 176209 B1 14 Når komponent (c) omfatter en C2_4-alkylenglycol (c2), er denne fortrinsvis en propylenglycol, især 1,2-propylengly-col. Når komponent (c) omfatter en C3_5-alkylenpolyol (c3), er denne fortrinsvis en C3_5-alkylentriol, især glycerol.

5 Når komponent (c) omfatter en poly-(C2_4~alkylen)glycol (c4), er denne hensigtsmæssigt en polyethylenglycol. Til anvendelse i præparaterne ifølge opfindelsen har sådanne komponenter fortrinsvis en gennemsnitlig molekylvægt på højst ca. 7000 [sml. definition (iv)], fx op til 6600, især 10 højst ca. 2000, fx op til 1600, mest foretrukket højst ca.

500. Sådanne komponenter har fortrinsvis en viskositet på højst ca. 15000 mPa.s, især højst ca. 1000 mPa.s, mest foretrukket ca. 200 mPa.s, ved 50°C eller mere hensigtsmæssigt ved omgiveIsestemperatur [sml. definition (iv)].

15 Egnede polyethylenglycoler til anvendelse som komponenter (c) er fx sådanne, der er beskrevet i Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe, 2. reviderede og udvidede udgave, [1981] vol.

2, side 726-731, især produkterne PEG (polyethylenglycol) 200, 300, 400 og 600 samt PEG 1000, 2000, 4000 eller 6000, 20 men især 200, 300 og 400, fx PEG, der passer til følgende omtrentlige fysiske egenskaber: PEG 200 PEG 300 PEG 400 PEG 600

Molekyle- 25 vægt ca. 190-210 ca. 285-215 ca. 380-420 ca. 570-630

Viskositet mPa.s ca. 46-53 ca. 66-74 ca. 85-95 ca. 130-150

Frysepunkt ca.-50°C ca.-16 til -12°C ca.-3 til 8aC ca.l5-25°C

30 nf}5 ca. 1,459 ca. 1,463 ca. 1,465 ca. 1,467 Når komponent (c) omfatter en C3_5-alkylenpolyolether eller -ester (c5), er denne hensigtsmæssigt en C3_5-alkylentri- DK 176209 B1 15 ol-, især glycerol-, -ether eller -ester. Egnede komponenter (c5) omfatter blandede ethere eller estere, dvs. komponenter, der omfatter andre ether- eller esterbestanddele, fx transesterificeringsprodukter af C3_5-alkylentriole-5 stere med andre mono-, di- eller polyoler.

Specielt egnede komponenter (c5) er blandede C3_5-alkylen-triol/poly-(C2_4-alkylen)glycolfedtsyreestere, især blandede glycerol/polyethylen- eller polypropylenglycolfedtsyre-estere.

10 Specielt egnede komponenter (c^) til anvendelse i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse omfatter produkter, der kan opnås ved transesterificering af glyceri-der, fx triglycerider, med poly-(C2_4-alkylen)glycoler, fx polyethylenglycoler, og eventuelt glycerol. Sådanne trans-15 esterificeringsprodukter opnås generelt ved alkoholyse af glycerider, fx triglycerider, i nærværelse af en poly(C2_4-alkylen)glycol, fx polyethylenglycol, og eventuelt glycerol (dvs. til udførelse af transesterificering fra glyceridet til polyalkylenglycol/glycerolkomponenten, dvs. via polyal-20 kylenglycolyse/glycerolyse). Generelt udføres en sådan reaktion ved omsætning af de angivne komponenter (glycerid/-polyalkylenglycol og eventuelt glycerol ved forhøjet temperatur under en inert atmosfære med konstant agitation.

Foretrukne glycerider er fedtsyretriglycerider, fx (C10_22-25 fedtsyre)-triglycerider, herunder naturlige og hydrogenerede olier, især vegetabilske olier. Egnede vegetabilske olier omfatter fx oliven-, mandel-, jordnødde-, kokos-, palme-, sojabønne- og hvedekimolier og især naturlige eller hydrogenerede olier, der er rige på (C12_16-fedtsyre)ester-30 rester.

Foretrukne polyalkylenglycolmaterialer er polyethylenglycoler, især polyethylenglycoler med en molekylvægt på fra ca.

500 til ca. 4000, fx fra ca. 1000 til ca. 2000.

DK 176209 B1 16

Egnede komponenter (c-’) omfatter således blandinger af C3_5-alkylentriolestere, fx mono-, di- og triestere i forskellige mængder i forhold til hinanden, og poly(C2-4~alky-len)glycolmono- og -diestere, sammen med mindre mængder af 5 fri C3_5-alkylentriol og fri poly(C2_5-alkylen)glycol. Som angivet ovenfor er den foretrukne alkylentriolgruppe glycerol; foretrukne polyalkylenglycolgrupper er polyethylen-glycol, især med en molekylvægt på fra ca. 500 til ca.

4000; og foretrukne fedtsyregrupper er Cio-22”f et*tsyree_ 10 sterrester, især mættede Cio-22-fe(^syreesterrester.

Særligt egnede komponenter (c5) kan således alternativt defineres som: transesterificeringsprodukter af en naturlig eller hydrogeneret vegetabilsk olie og en polyethylen-glycol og eventuelt glycerol; eller præparater, der om-15 fatter eller består af glycerol-mono-, -di- og -tri-C10-22" fedtsyreestere og polyethylenglycolmono- og -di-C10-22“ fedtsyreestere (eventuelt sammen med fx mindre mængder af fri glycerol og fri polyethylenglycol).

Foretrukne vegetabilske olier, polyethylenglycoler eller 20 polyethylenglycolgrupper og fedtsyregrupper i forhold til definitionerne ovenfor er som angivet ovenfor. Særligt egnede komponenter (c5) som beskrevet ovenfor til anvendelse ved den foreliggende opfindelse er sådanne, der er kendte og kommercielt tilgængelige under handelsnavnet Gelucir, 25 især produkterne

i) Gelucir 33/01, som har et smeltepunkt = ca. 33-38°C

og et forsæbningstal = ca. 240-260; ii) Gelucir 35/10, smeltepunkt = ca. 29-34°C, forsæbningstal = ca. 120-140; 30 iii) Gelucir 37/02, smeltepunkt = ca. 34-40°C, forsæbningstal = ca. 200-220; iv) Gelucir 42/12, smeltepunkt = ca. 41-46°C, DK 176209 B1 17 forsæbningstal = ca- 95-115; v) Gelucir 44/14, smeltepunkt = ca. 42-46°C, forsæbningstal = ca. 75-95; vi) Gelucir 46/07, smeltepunkt = ca. 47-52°C, 5 forsæbningstal = ca. 125-145; vii) Gelucir 48/09, smeltepunkt = ca. 47-52°C, forsæbningstal = ca. 105-125; viii) Gelucir 50/02, smeltepunkt = ca. 48-52°C, forsæbningstal = ca. 180-200; 10 ix) Gelucir 50/13, smeltepunkt = ca. 46-41°C, forsæbningstal = ca. 65-85; x) Gelucir 53/10, smeltepunkt = ca. 48-53°C, forsæbningstal = ca. 95-115; xi) Gelucir 62/05, smeltepunkt = ca. 60-65°C, 15 forsæbningstal = ca. 70-90.

Produkter (i)-(x) ovenfor har alle en syreværdi på <2.

Produkt (xi) har en syreværdi på <5. Produkterne (ii), (iii) og (vi)-(x) ovenfor har alle et iodtal på <3. Produkt (i) har et iodtal på <8. Produkterne (iv) og (v) har et 20 iodtal på <5. Produkt (xi) har et iodtal på <10. Komponenter (c5) med et iodtal på <1 foretrækkes generelt. Det er klart, at blandinger af komponenter (c5) som defineret ovenfor også kan anvendes i præparaterne ifølge opfindelsen.

25 Når en komponent (c) som særligt beskrevet ovenfor [dvs. en komponent, der passer til en hvilken som helst af definitionerne (i)-(iv) ovenfor eller en hvilken som helst komponent som defineret under (c1)-(c5)] anvendes, vil præparaterne ifølge opfindelsen generelt omfatte komponent (a) i DK 176209 B1 18 et bæresubstrat, der omfatter komponent (b) og (c). Normalt vil komponent (a) og (b) hver især være til stede i præparaterne ifølge opfindelsen i dispersion eller i opløsning, fx molekyldispersion eller -opløsning eller micellar 5 dispersion eller opløsning (herunder, hvor det er hensigtsmæssigt, fast opløsning). Komponent (a) vil således generelt være til stede i dispersion eller opløsning i begge komponenter (b) og (c), og komponenter (b) vil igen være til stede i opløsning i (c). Komponent (b) vil generelt 10 virke i præparaterne ifølge opfindelsen som bærer eller solubiliseringsmiddel (præ- og/eller postadministration) for komponent (a), og komponent (c) vil virke som bærer eller flydemiddel. (Den foreliggende opfindelse skal naturligvis ikke forstås som værende på nogen måde begrænset til 15 et særligt funktionelt forhold mellem komponenterne (a), (b) og (c), med mindre andet er anført.)

Det foretrækkes yderligere, at når en komponent (c) som angivet ovenfor anvendes, bør præparaterne ifølge opfindelsen formuleres i fast enhedsdosisform, der er egnet til 20 oral administration, fx præsenteres i form af hårde eller bløde gelatinekapsler, der er egnede til oral administration [sml. definition (iii)]. Sådanne enhedsdosisformer vil, som beskrevet nedenfor i større detaljer, hensigtsmæssigt omfatte fx fra 2 til 200 mg komponent (a) pr.

25 enhedsdosis.

Når en komponent (c) som angivet ovenfor anvendes, er komponenter (a) og (c) fortrinsvis til stede i præparaterne ifølge opfindelsen i et vægtforhold på fra 1:0,5 til 50 [(a):(c)] [sml. definition (ii)]. Komponenter (a) og (b) er 30 hensigtsmæssigt til stede i et vægtforhold på fra 1:3 til 300 [(a):(b)].

Når en komponent (c) som angivet ovenfor anvendes, foretrækkes det yderligere, at præparaterne ifølge opfindelsen er ikke-vandige eller i det væsentlige ikke-vandige [sml.

35 definition (v)], fx har et vandindhold på mindre end 20 DK 176209 B1 19 vægtprocent, især mindre end 10 vægtprocent, især mindre end 5 vægtprocent, 2 vægtprocent eller 1 vægtprocent, baseret på præparatets totale vægt.

I overensstemmelse med det foregående angår den foreliggen-5 de opfindelse også i en serie særlige udførelsesformer: - Et farmaceutisk præparat, der omfatter en komponent (a) og en komponent (b) som defineret ovenfor og et fortyndingsmiddel, der er valgt blandt en hvilken som helst af komponenterne (c1)-(c4) som defineret ovenfor eller en 10 hvilken som helst blanding deraf, hvilket præparat opfylder en hvilken som helst af definitioner (ii)-(v) ovenfor; - et farmaceutisk præparat, der omfatter en komponent (a), (b) og (c^) som defineret ovenfor, og som opfylder definition (ii), (iii) eller (v) ovenfor; og 15 - et farmaceutisk præparat, der omfatter en komponent (a) , (b) og (c^) som defineret ovenfor.

Når en komponent (c) som særlig beskrevet ovenfor [dvs. en komponent, der opfylder en hvilken som helst af definitionerne (i)-(iv), eller en hvilken som helst af komponen-20 terne (c1)-(c5)] anvendes i præparaterne ifølge opfindelsen, er komponenter (a) og (c) hensigtsmæssigt til stede i præparaterne i et vægtforhold på ca. 1:0,5-50. Mere hensigtsmæssigt er komponenter (a) og (c) til stede i et vægtforhold på ca. 1:1-10, især 1:1-5, mest foretrukket 25 ca. 1:1,5-2,5, fx ca. 1:1,6 eller 1:2 [ (a) : (c) ]. Komponenter (a) og (b) er hensigtsmæssigt til stede i præparaterne i et vægtforhold på ca. 1:3-200, især ca. 1:3-100, især ca. 1:3-50. Mere hensigtsmæssigt er komponenter (a) og (b) til stede i et vægtforhold på ca. 1:5-20, især ca. 1:5-10, 30 mest foretrukket ca. 1:6,0-6,5, fx ca. 1:6,25 [(a): (c)].

Når præparaterne ifølge opfindelsen omfatter saccharosemo-nolaurat som komponent (b) og 1,2-propylenglycol som kompo DK 176209 B1 20 nent (c), er komponenter (a) og (b) fortrinsvis til stede i et vægtforhold på fra ca. 1:6 til 7 [(a):(c)], og komponenter (a) og (c) er fortrinsvis til stede i et vægtforhold på ca. 1:1,5-2,5, fx 1:2 [(a):(c)].

5 Præparater ifølge den foreliggende opfindelse, der omfatter en komponent (c) som angivet ovenfor, kan fremstilles i en hvilken som helst egnet dosisform, fx til oral, parenteral eller topisk administration, fx til dermal eller ophthal-misk administration, fx til administration til øjets over-10 flade, fx til behandling af autoimmune øjenlidelser såsom beskrevet ovenfor eller til intralæsionel injektion, fx ved behandling af psoriasis.

Sådanne præparater fremstilles hensigtsmæssigt i enhedsdosisform, hvad enten de skal administreres oralt eller på 15 anden vis.

Mængden af komponent (a) til stede i sådanne enhedsdosisformer vil naturligvis variere afhængig af blandt andet den tilstand, der skal behandles, den tilsigtede administrationsmåde og den ønskede virkning. Generelt vil sådanne 20 enhedsdosisformer imidlertid omfatte fra ca. 2 til ca.

200 mg komponent (a), fx Ciclosporin, pr. enhedsdosis.

Egnede dosisformer til oral administration omfatter fx væsker, granulater og lignende. Der foretrækkes imidlertid faste enhedsdosisformer, fx tabletter eller kapsler, især 25 hårde eller bløde gelatinekapsler. Sådanne orale enhedsdosisformer vil hensigtsmæssigt omfatte fra ca. 5 til ca.

200 mg, mere hensigtsmæssigt fra ca. 10 eller 20 til ca.

100 mg, fx, 15, 20, 25, 50, 75 eller 100 mg, komponent (a), fx Ciclosporin, pr. enhedsdosis.

30 Præparater i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse omfattende en komponent (c) som angivet ovenfor har den yderligere fordel, at de kan tilvejebringe basis for præparater, der udviser modificerede frigørelsesegenska- DK 176209 B1 21 ber, fx forsinket frigørelse af komponent (a) eller frigørelse af komponent (a) over forlængede tidsperioder, fx efter oral administration. Sådanne præparater omfatter yderligere (d) , en komponent, der kan modificere præpara-5 tets frigørelsesegenskaber med hensyn til komponent (a) .

Sådanne komponenter (d) omfatter fx polymere excipienser, især fortykkelsesmidler, fx polymere eller kolloide fortykkelsesmidler samt midler, der kvældes i vand, fx vand-kvældbare polymere eller kolloider.

10 Egnede komponenter (d) er kendte på området og omfatter: d1) Polyacrylat- og polyacrylatcopolymerharpikser, fx polyacrylsyre og polyacrylsyre-methacrylsyreharpik-ser, fx sådanne, der er kendte og kommercielt tilgængelige under handelsnavnet Carbopol (sml. Fied-15 ler, loc. cit., 1, s. 206-207), især produkterne

Carbopol 934, 940 and 941, og Eudragit (sml. Fiedler, loc. cit., 1. s. 372-373), især produkterne Eudragit E, L, S, RL og RS, og især produkterne Eudragit E, L og S; 20 d2) Celluloser og cellulosederivater, herunder: alkyl- cellulose, fx methyl-, ethyl- og propylcelluloser; hydroxyalkylcellulose, fx hydroxypropylcelluloser og hydroxypropylalkylcelluloser såsom hydroxypro-pylmethylcelluloser; acylerede celluloser, fx cel-25 luloseacetater, celluloseacetatphthallater, cellu- loseacetatsuccinater og hydroxypropylmethylcellu-losephthallater; og salte deraf såsom natriumcar-boxymethylcelluloser. Eksempler på sådanne produkter, der er egnede til anvendelse ifølge den fore-30 liggende opfindelse, er sådanne, der er kendte og kommercielt tilgængelige, fx under handelsnavnene Klucel og Methocel (sml. Fiedler, loc. cit., 1. s.

521 og 2, s. 601), især produkterne Klucel LF, MF, GF og HF og Methocel K 100, K 15M, K 100M, E 5M, E 35 15, E 15M og E 100M.

DK 176209 B1 22 d3) Polyvinylpyrrolidoner, herunder fx poly-N-vinylpyr- rolidoner og vinylpyrrolidoncopolymerer såsom vi-nylpyrrolidon-vinylacetatcopolymerer. Eksempler på sådanne forbindelser, der er egnede til anvendelse 5 ifølge den foreliggende opfindelse, er sådanne, der er kendte og kommercielt tilgængelige, fx under handelsnavnet Kollidon ((sml. Fiedler, loc. cit. , 1. s. 526 og 527), især produkterne Kollidon 30 og 90.

10 d4) Polyvinylharpikser, fx herunder polyvinylacetater og polyvinylalkoholer, samt andre polymere materialer, herunder traganthgummi, gummi arabicum, algi-nater, fx alginsyre, og salte deraf, fx natriumal-ginater.

15 d5) Siliciumdioxider, herunder hydrofile siliciumdi- oxidprodukter, fx alkylerede (fx methylerede) silicageler, især kolloide siliciumdioxidproduk-ter, der er kendte og kommercielt tilgængelige under handelsnavnet Aerosil [sml. Handbook of 20 Pharmaceutical Excipients, publiceret af Pharmaceu tical Society of Great Britain, s. 253-256], især produkterne Aerosil 130, 200, 300, 380, O, OX 50, TT 600, MOX 80, MOX 170, LK 84 og det methylerede Aerosil R 972.

25 Når en komponent (d) er til stede, er den hensigtsmæssigt til stede i en mængde på fra ca. 0,5 til 50 vægtprocent, især fra ca. 1 til 20 vægtprocent, mest foretrukket fra ca. 2 til 10 vægtprocent, baseret på den totale vægt af komponenterne (a) + (b) + (c) + (d) .

30 Når komponent (c) i præparaterne ifølge opfindelsen omfatter (c6) en fast polymer bærer som krævet ifølge definition (vi) ovenfor, er denne fortrinsvis en vandopløselig eller i det væsentlige vandopløselig polymer bærer.

DK 176209 B1 23

Som komponenter (c6) foretrækkes specielt polyvinylpyrroli-doner [sml. Fiedler, loc. cit. , 2, s. 748-750], herunder især krydsbundne polyvinylpyrrolidoner. Eksempler på sådanne materialer, der er egnede til anvendelse ved den fore-5 liggende opfindelse, er sådanne, der er kendte og kommercielt tilgængelige under handelsnavnet Kollidon [sml. Fiedler, loc. cit., 1. s. 527], Kollisept [sml. Fiedler, loc. cit., 2, s. 719-720], Povidone og Crospovidone [sml. Fiedler, loc. cit., 2, s. 751], 10 Specielt egnede komponenter (c6) er polyvinylpyrrolidoner med en molekylvægt på mindst ca. 10000, mere hensigtsmæssigt mindst ca. 20000 eller 25000, fx med en molekylvægt på ca. 40000 eller mere. Krydsbundne polyvinylpyrrolidoner er af særlig interesse. Eksempler på specifikke produkter, 15 der er egnede til anvendelse som (c6) ved den foreliggende opfindelse, er: Plasdone XL, Plasdone XL 10 og Crospovidone .

Når præparaterne ifølge opfindelsen omfatter en komponent (c6), omfatter de også fortrinsvis (d), en vandkvældbar 20 eller vandopløselig komponent, fx en cellulose eller et cellulosederivat som defineret under (d2) ovenfor.

Yderligere eksempler på sådanne materialer af særlige interesse i forhold til præparaterne ifølge opfindelsen omfattende en komponent (c6) er sådanne, der er kendte og 25 kommercielt tilgængelige under handelsnavnene Avicel [sml. Fiedler, loc. cit., 1. s. 160-161], Elcema [sml. Fiedler, loc. cit., l. s. 326] og Pharmacoat [sml. Fiedler, loc. cit., 2, s. 707], fx produkterne Avicel PH 101 og PH 102,

Elcema og Pharmacoat 603.

30 Når præparater ifølge opfindelsen omfatter en komponent (c6), er komponent (a) til stede i komponent (b) i fast opløsning, herunder fast micellar opløsning, fx helt eller i det væsentlige helt i molekyl- eller micellar dispersion.

DK 176209 B1 24 [I praksis vil komponenter (b) ofte udvise i det mindste en vis grad af fluiditet, fx ved omgiveIsestemperatur eller let forhøjet temperatur, og vil således strengt taget ikke være "faste". Udtrykket "fast opløsning" som anvendt i 5 nærværende beskrivelse og krav skal fortolkes i overensstemmelse hermed, fx som omfattende viskose eller meget viskose systemer.] Den faste opløsning, der udgøres af (a) og (b), er hensigtsmæssigt dispergeret, fx i partikelform, fx fin partikelform, inden for, fx gennem hele komponent 10 (c6). Komponenter (c6) vil således generelt fungere i præparater ifølge opfindelsen som en desintegrerbar matrix for [(a) + (b)]. Komponenter (d) vil generelt fungere som midler, der bidrager til desintegration, fx efter kontakt med mave- og tarmsystemets indhold.

15 Præparater ifølge opfindelsen, der omfatter en komponent (c6), vil også hensigtsmæssigt omfatte (e), en binder og/-eller et smøremiddel. Materialer, der er egnede til anvendelse som bindemiddel/smøremiddel, er især fedtsyre- og alkylsulfonatsalte, fx metalsalte, fx med 10 eller flere 20 carbonatomer i fedtsyre/alkyldelen, fx C10-22-fedtsyre- °9 Cio-22lky1su1fonatalka1imetaIsa1te eller jordalkalimetalsalte, fx natrium-, calcium- eller magnesiumsalte. Eksempler på sådanne materialer, der er egnede til anvendelse ved den foreliggende opfindelse, er natriumlaurylsulfat og 25 magnesiumstearat [sml. Fiedler, loc. cit., 2, s. 584].

Når præparater ifølge opfindelsen omfatter en komponent (c6), er komponenter (a) og (b) hensigtsmæssigt til stede i forholder ca. 1:2-20, især ca. 1:2,5-10, mest foretrukket ca. 1:3-8 [(a):(b)].

30 Komponenter (c6) er hensigtsmæssigt til stede i præparater ifølge opfindelsen i en mængde på mindst 10 vægtprocent, fortrinsvis mindst 15 vægtprocent, især mindst 20 vægtprocent, baseret på præparatets totale vægt. Komponenter (c6) er passende til stede i præparater ifølge opfindelsen i en 35 mængde på fra 10 til 60 vægtprocent, især fra 15 til 50 DK 176209 B1 25 vægtprocent, fx fra ca, 20 til 40 vægtprocent, fx ca. 25, 30 eller 35 vægtprocent, baseret på præparatets totale vægt.

Når en komponent (d) er til stede, er komponenter (d) og 5 (c6) hensigtsmæssigt til stede i et vægtforhold på ca.

1:0,5-4, fortrinsvis ca, 1:1-3, især ca. 1:1,5-2,5, fx ca.

1:2 eller ca. 1:2,5 [(d):(c6)].

Når en komponent (e) er til stede, er komponenter (e) og (c6) hensigtsmæssigt til stede i et vægtforhold på ca.

10 1:5-25, fortrinsvis ca. 1:5-20, især ca. 1:7-15 [(e):(c6)] .

Når præparaterne ifølge opfindelsen omfatter alle tre komponenter (c6) , (d) og (e) , er disse hensigtsmæssigt til stede sammen i en mængde på fra ca. 25-75 vægtprocent, for-15 trinsvis ca. 30-65 vægtprocent, især ca. 40-65 vægtprocent baseret på præparatets totale vægt. Vægtforholdet mellem komponenter [(a)+(b)]: [(c)+(d)+(e)] er hensigtsmæssigt af størrelsesordenen 1:0,25-7,5, fortrinsvis 1:0,5-5, især 1:0,5-2, fx ca.

20 1:0,8, 1:1,2 eller 1:1,3.

Præparater ifølge opfindelsen, der omfatter en komponent (c6), kan fremstilles i en hvilken som helst egnet dosisform, fx til oral, parenteral eller topisk administration. Sådanne præparater ifølge opfindelsen fremstilles hensigts-25 mæssigt i enhedsdosisform, hvad enten de skal administreres oralt eller på anden vis.

Mængden af tilstedeværende komponent (a) i sådanne enhedsdosisformer vil naturligvis variere afhængig af blandt andet den tilstand, der skal behandles, den tilsigtede 30 administrationsmåde og den ønskede virkning. Generelt omfatter de imidlertid fra ca. 2 til ca. 200 mg komponent (a), fx Ciclosporin, pr. enhedsdosis.

DK 176209 B1 26

Egnede dosisformer til oral administration omfatter granulater og lignende. Der foretrækkes imidlertid faste enhedsdosisformer, fx tabletter eller kapsler. Sådanne orale enhedsdosisformer vil hensigtsmæssigt omfatte fra ca. 5 til 5 ca. 200 mg, mere hensigtsmæssigt fra ca. 10 eller 20 til ca. 100 mg, fx 15, 20, 25, 50, 75 eller 100 mg komponent (a), fx Ciclosporin, pr. enhedsdosis.

Når komponent (c) i præparaterne ifølge opfindelsen omfatter: (c7) en organosiliciumoxidpolymer eller paraffinum- 10 per- eller subliquidum som krævet ifølge definition (vi) ovenfor, er komponent (c7) fortrinsvis let flydende ved temperaturer op til 150°C, fortrinsvis op til 100°C, især op til 50°C. Egnede komponenter (c7) har en maksimal viskositet på 15000 mPa.s, fortrinsvis 1000 mPa.s, ved de an-15 givne temperaturer.

Paraffin-carbonhydrider, der er egnede til anvendelse som komponent (c7), er flydende og halvfaste paraffiner og blandinger deraf, dvs. paraffinum subliquidium og paraffi-num perliquidum [se Fiedler, loc. cit., 2, s. 690-691]. For 20 at muliggøre nem formulering består komponent (c7) helt eller i det væsentlige af flydende eller halvfaste paraffiner, dvs. paraffinum perliquidum eller paraffinum subliquidium, eller blandinger deraf. Når det imidlertid ønskes, at der fremstilles præparater med fx langsommere frigørelses-25 egenskaber for den aktive bestanddel, kan dette opnås ved yderligere tilsætning af en fast paraffin, fx paraffinum durum.

Når præparater ifølge opfindelsen udelukkende omfatter flydende eller halvfaste paraffiner som komponent (c7), er 30 disse fortrinsvis til stede i et forhold på fra ca. 1:0,5 til 1,0 [flydende:halvfaste]. I dette tilfælde er komponenter (a) og (c7) hensigtsmæssigt til stede i et vægtforhold på fra ca. 1:6 til 200, fortrinsvis ca. 1:6-100, især 1:6-20, fx ca. 1:8 [ (a) : (c7) ] .

DK 176209 B1 27 Når præparater ifølge opfindelsen yderligere omfatter en fast paraffin som komponent (c7), er vægtforholdet mellem de flydende/halvfaste paraffinkomponenter og de faste paraffinkomponenter hensigtsmæssigt ca. 1:0,06-0,1. I dette 5 tilfælde er komponenter (a) og (c7) hensigtsmæssigt til stede i et vægtforhold på 1:6-200, fortrinsvis ca. 1:6-100, især 1:8-20, fx ca. 1:10 [(a):(c7)].

Organosiliciumoxidpolymerer, der er egnede til anvendelse som komponent (c7), omfatter især flydende, dvs. flydende 10 og halvfaste, polymermaterialer med en strukturenhed med formlen -(R^Si-O-, hvor hvert R er et monovalent organisk radikal, fx C1_4-alkyl, især methyl, eller phenyl. Specielt foretrækkes organosiloxanpolymerer med en viskositet på fra ca. 0,65 til 105 cP, især fra ca. 10 eller 50 til 500 eller 15 1000 cP.

For at muliggøre nem formulering omfatter komponent (c7) hensigtsmæssigt flydende organosiloxanpolymerer, fx poly-methylsiloxanpolymerer, fx en hvilken som helst af de velkendte siliconeolier såsom siloconeolie 550, DC 200, 20 SF-1066 og SF-1091 [se Fiedler, loc. cit., 2, s. 826]. Når præparater ifølge opfindelsen kun omfatter flydende organosiloxanpolymerer, er komponenter (a) og (c7) hensigtsmæssigt til stede i et vægtforhold på fra ca. 1:6 til 200, fortrinsvis ca. 1:6-100, især 1:6-20, fx ca. 1:8 25 [(a):(c7)].

Præparater med fx langsommere frigørelsesegenskaber for den aktive bestanddel kan opnås under anvendelse af halvfaste organosiloxanpolymerer, fx en hvilken som helst af de forskellige kendte siliciumpastaer, fx siliciumpasta A [se 30 Fiedler, loc. cit., 2, s. 826] som komponent (c7) eller ved tilsætning af disse, fx til andre organosiliciumoxidpoly-merer som beskrevet ovenfor. I sidstnævnte tilfælde er forholdet mellem de tilstedeværende flydende og halvfaste organosiliciumpolymerer i præparatet ifølge opfindelsen 35 hensigtsmæssigt i størrelsesordenen fra ca. 1:0,5 til 1. I

DK 176209 B1 28 dette tilfælde er vægtforholdet mellem komponenter (a) og (c7) hensigtsmæssigt af størrelsesordenen fra ca. 1:6 til 100, fortrinsvis ca. 1:6-20 [(a):(c7)].

Det vil forstås, at blandinger af komponenter (c7) som 5 defineret ovenfor også kan anvendes i præparaterne ifølge opfindelsen.

Når præparater ifølge opfindelsen omfatter en komponent (c7), er komponenter (a) og (b) hensigtsmæssigt til stede i et vægtforhold på ca. 1:6-20, fortrinsvis ca. 1:6-10, især 10 ca. 1:6,0-6,5, fx 1:6,25 [(a):(b)].

Når præparater ifølge opfindelsen omfatter en komponent (c7), er komponent (a) til stede i komponent (b) helt eller i det væsentlige helt i molekyldispersion eller micellar dispersion, fx i form af en fast opløsning eller fast 15 micellar opløsning [hvor udtrykket "fast opløsning" her anvendes i den samme brede betydning som i forhold til præparater med en komponent (c6)]. Den faste opløsning, der udgøres af (a) og (b), er hensigtsmæssigt dispergeret i partikelform, fx fin partikelform, med komponent (c7), fx 20 helt igennem komponent (c7).

Præparater ifølge opfindelsen, der omfatter en komponent (c7), kan fremstilles i en hvilken som helst dosisform, fx til oral, parenteral eller topisk administration, fx til dermal eller ophthalmisk administration, fx til administra-25 tion til øjets overflade, fx til behandling af autoimmune øjenlidelser såsom beskrevet ovenfor, eller til intralæsio-nel injektion, fx ved behandling af psoriasis. De fremstilles hensigtsmæssigt i enhedsdosisform, hvad enten det skal administreres oralt eller på anden vis.

30 Mængden af tilstedeværende komponent (a) i sådanne enhedsdosisformer vil naturligvis variere afhængig af fx den tilstand, der skal behandles, den tilsigtede administrationsmåde og den ønskede virkning. Generelt vil de imid DK 176209 B1 29 lertid omfatte fra ca. 2 til ca. 200 mg komponent (a), fx Ciclosporin, pr. enhedsdosis.

Egnede dosisformer til oral administration omfatter væsker, granulater og lignende. Der foretrækkes imidlertid faste 5 enhedsdosisformer, fx tabletter eller kapsler, især hårde eller bløde gelatinekapsler. Sådanne orale enhedsdosisformer vil hensigtsmæssigt omfatte fra ca. 5 til ca. 200 mg, mere hensigtsmæssigt fra ca. 10 eller 20 til ca. 100 mg, fx 15, 20, 25, 50, 75 eller 100 mg, komponent (a), fx Ciclo-10 sporin, pr. enhedsdosis.

Præparater i overensstemmelse med opfindelsen, der omfatter en komponent (c7), har den yderligere fordel, at de kan tilvejebringe basis for præparater, der udviser modificerede frigørelsesegenskaber, fx forsinket frigørelse af kompo-15 nent (a) eller frigørelse af komponent (a) over forlængede tidsperioder, fx efter oral administration, sådanne præparater kan opnås som beskrevet ovenfor ved anvendelse af faste eller halvfaste komponenter (c7) i passende mængder. Alternativt kan de opnås ved anvendelse af en yderligere 20 komponent (d): en komponent, der kan modificere præparatets frigørelsesegenskaber med hensyn til komponent (a). Sådanne komponenter (d) omfatter fx polymere excipienser, især fortykkelsesmidler, fx polymere eller kolloide fortykkelsesmidler, samt midler, der kvælder i vand, fx vandkvæld-25 bare polymerer eller kolloider, fx et hvilken som helst af de materialer, der er defineret under (d1) — () ovenfor.

Når en komponent (d) er til stede, er den hensigtsmæssigt til stede i en mængde på fra ca. 0,5 til 30 vægtprocent, fortrinsvis fra ca. 1 til 20 vægtprocent, især fra ca. 1 3 0 til 10 vægtprocent, baseret på den totale vægt af komponenter (a)+(b)+(c7)+(d).

Komponenter (d5) er især egnede til anvendelse i præparater ifølge opfindelsen, der omfatter en organosiliciumoxid-polymer som komponent (c7).

DK 176209 B1 30

Præparater ifølge opfindelsen, der omfatter en komponent (c6) eller (c7), vil være eller vil fortrinsvis være ikke-vandige eller i det væsentlige ikke-vandige, fx som beskrevet ovenfor med hensyn til præparater, der omfatter 5 andre komponenter (c).

Præparater ifølge den foreliggende opfindelse kan, uanset den valgte komponent (c) [fx uanset om komponent (c) omfatter en hvilken som helst af komponenter (c1)-(c7) angivet ovenfor eller en hvilken som helst blanding deraf], 10 omfatte ét eller flere yderligere vilkårlige tilsætningsstoffer, fx tilsætningsstoffer, der er kendte og alment anvendte på området, fx antioxidanter [fx ascorbylpalmitat, tocopheroler, butylhydroxyanisol (BHA) eller butylhydroxy-toluen (BHT)], smagsstoffer osv.

15 Præparaterne ifølge opfindelsen vil især også hensigtsmæssigt omfatte én eller flere stabilisatorer eller én eller flere buffermidler, især for at forhindre hydrolyse af komponent (b) eller nedbrydning af komponent (a) under fremstilling eller lagring. Sådanne stabilisatorer kan 20 omfatte syrestabilisatorer såsom citronsyre, eddikesyre, vinsyre eller fumarsyre samt basiske stabilisatorer såsom kaliumhydrogenphosphat, glycin, lysin, arginin eller tris(-hydroxymethyl)aminomethan.

Sådanne stabilisatorer eller buffermidler tilsættes hen-25 sigtsmæssigt i en mængde, der er tilstrækkelig til at opnå eller opretholde en pH inden for området på fra ca. 3 til 8, fortrinsvis ca. 5-7, fx mellem 6 og 7. Sådanne stabilisatorer er generelt til stede i en mængde på op til 5 vægtprocent baseret på præparatets totale vægt eller op 30 til 10 vægtprocent, fx når citronsyre eller eddikesyre anvendes. Præparater ifølge opfindelsen, især præparater, hvor komponent (a) er Ciclosporin, med en pH inden for de ovennævnte områder foretrækkes.

DK 176209 B1 31

Præparater ifølge opfindelsen vil også hensigtsmæssigt omfatte et polyoxyalkylen-frit tensid såsom fx dioctylsuc-cinat, dioctylsulfosuccinat, di[2-ethylhexyl]-succinat, natriumlaurylsulfat eller phospholipider, fx lecithiner.

5 Når et tensid som angivet ovenfor er til stede, er det hensigtsmæssigt til stede i en mængde på fra 5 til 50, fortrinsvis 10 til 50, fx 10 til 25 vægtprocent baseret på vægten af komponent (b).

Når præparater ifølge opfindelsen omfatter komponent (a) i 10 fast opløsning i komponent (b), fx når komponent (c) er en komponent (c6) eller (c7) som beskrevet ovenfor, inkorporeres i den faste opløsningsfase hensigtsmæssigt en hvilken som helst stabilisatorer, buffer og/eller et hvilken som helst tensid som angivet ovenfor. Sådanne materi-15 aler kan også være omfattet af komponent (c), etc.

Præparater ifølge opfindelsen, igen uanset den valgte komponent (c), er fortrinsvis fri for eller i det væsentlige fri for ethanol, fx indeholder de mindre end 5,0 vægtprocent, fortrinsvis mindre end 2,5 vægtprocent, fx fra 20 0 til 1,0 vægtprocent ethanol, baseret på præparatets totale vægt.

Udover det foregående angår den foreliggende opfindelse også en fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat som defineret ovenfor, hvilken fremgangsmåde er 25 ejendommelig ved, at komponenter (a), (b) og (c) som defineret ovenfor blandes eller kompounderes intimt, eventuelt sammen med en komponent (d) og/eller en anden komponent, fx en stabilisator, en buffer eller et tensid som beskrevet ovenfor, og om nødvendigt, at det opnåede præparat for-30 muleres i enhedsdosisform, fx enhedsdosisform til oral administration, fx ved tablettering, påfyldning i gelatinekapsler eller på anden egnet måde.

Når komponent (c) er et opløsningsmiddel for komponenter (a) og (b) eller omfatter en komponent (c1), (c2), (c3), DK 176209 B1 32 (c4) eller (c5) som defineret ovenfor, bringes komponenter (a), (b) og (c) hensigtsmæssigt ved ovennævnte fremgangs måde sammen ved opløsning af komponenter (a) og (b) sammen i komponent (c), fx under opvarmning ved temperaturer op 5 til 50°C eller 150°C, fortrinsvis ikke over 70°C eller 75°C. Den således vundne blanding kan derefter yderligere kompounderes med komponenter (d), etc, fx ved intim blanding i overensstemmelse med teknikker, der er kendte på området. Påfyldning, fx i hårde eller bløde gelatinekap-10 sier, udføres hensigtsmæssigt ved forhøjet temperatur, fx op til 50°C, for at opnå et flydende præparat, fx under opvarmning.

Når præparater ifølge opfindelsen omfatter komponent (a) i fast opløsning i komponent (b), fx præparater, der omfatter 15 en komponent (c6) eller (c?) som angivet ovenfor, vil fremgangsmåden hensigtsmæssigt først omfatte fremstilling af en fast opløsning af (a) i (b) efterfulgt af intim blanding eller kompoundering af den vundne faste opløsning med de øvrige komponenter (c) og eventuelt (d), etc.

20 Faste opløsninger, der omfatter komponenter (a) i (b), kan fremstilles ifølge teknikker, der er kendte på området, fx ved størkning af en smeltet masse, der omfatter (a) i opløsning i (b), eller fjernelse af opløsningsmidlet fra en opløsning af komponenter (a) og (b). Til den foreliggende 25 opfindelses formål foretrækkes generelt sidstnævnte alternativ.

Egnede opløsningsmidler for komponenter (a) og (b) omfatter lavere alkanoler, fx ethanol. Stabilisatorer, buffere og/eller tensider inkorporeres hensigtsmæssigt ved opløs-30 ningsstadiet.

Den således vundne faste opløsning kompounderes hensigtsmæssigt derefter, fx i fin partikelform, med komponent (c) og eventuelt komponenter (d) og (e), etc, fx ved fordeling i komponent (c).

33 DK 176209 B1

Selv om ethanol kan anvendes med det formål at fremstille præparater ifølge opfindelsen, fx ved fremstillingen af faste opløsninger som beskrevet ovenfor, vil den fortrinsvis blive fjernet, fx ved afdampning, inden færdiggørelse 5 af den endelige dosisform til dannelse af et ethanolfrit eller i det væsentlige ethanolfrit produkt som angivet ovenfor.

Følgende eksempler illustrerer den foreliggende opfindelse.

Produktet saccharosemonolaurat L-1969, der anvendes i ek-10 semplerne, er kommercielt tilgængeligt fra Mitsubishi-Kasei Food Corp., Tokyo 104, Japan: HLB-værdi = mindst 12,3; laurylesterrestrenhed = mindst 95%; smeltepunkt = ca. 35° C; sønderdeling ved ca. 235eC; overfladespænding af 0,1 vægtprocent vandig opløsning = ca. 72,0 dyn/cm ved 25° C.

15 EKSEMPLER

BESTANDDEL RELATIV MÆNGDE (mg) 1. a) Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolaurat L-1695 312,5 c) 1,2-propylenglycol 100,0 20 ____

Total 462,5 2. a) Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolaurat L-1695 312,5 c) Glycerol 100,0

Total 462,5 25 DK 176209 B1 34 3. a) Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolaurat L-1695 312,5 c) PEG 200 100,0 5 Total 462,5 4. a) Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolaurat L-1695 312,5 C) PEG 400 100,0 10 Total 462,5 5. a) Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolaurat L-1695 350,0 c) 1,2-propylenglycol 100,0 d) Eudragit E 50,0 15 _

Total 550,0 6. a) Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolaurat L-1695 350,0 c) 1,2-propylenglycol 100,0 20 d) Methocel K100 110,0

Total 610,0 7. a) Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolaurat L-1695 350,0 25 c) 1,2-propylenglycol 100,0 d) Aerosil 200 15,0

Total 515,0 DK 176209 B1 35 8. a) Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolaurat L-1695 350,0 c) PEG 400 200,0 d) Eudragit L 2,5 5 _

Total 602,5 9. a) Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolaurat L-1695 312,5 c) Gelucir (fx Gelucir 42/12, 44/14 10 eller 35/10) 100,0

Total 462,5 10. a) Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolaurat L-1695 312,5 15 c) Gelucir 100,0 d) Klucel LF 50,0

Total 512,5

Præparatet fra eksempel 1 fremstilles ved opløsning af 20 komponenter (a) og (b) under omrøring og opvarmning over et oliebad ved 100°C i komponent (c). Præparaterne fra eksempel 2-10 fremstilles tilsvarende. Med hensyn til eksempler 5 og 8 opløses komponent (d) i den indledningsvis vundne blanding af komponenter (a) til (c). Med hensyn til 25 eksempel 6, 7 og 10 suspenderes komponent (d) i (a)-(c).

De vundne præparater påfyldes under opvarmning i hårde gelatinekapsler, størrelse 1 (eksempler 1-4 og 9), eller størrelse 0 (eksempel 5-7 og 10), til dannelse af et indkapslet slutprodukt, hvor hver kapsel indeholder 50 mg 30 cyclosporin (fx Ciclosporin) og er egnet til administration til forebyggelse af transplantationsafstødning eller ved behandling af autoimmune sygdomme, fx ved administration af fra 1 til 5 kapsler dagligt.

DK 176209 B1 36

EKSEMPLER

BESTANDDEL RELATIV MÆNGDE (mg) 11.a) Cyclosporin (fx Ciclosporin) 100,0 b) Saccharosemonolaurat L-1695 300,0 5 c) Plasdone XL 350,0 d) Avicel PH 102 150,0 e) Natriumlaurylsulfat 25,0

Total 925,0 10 12.a) Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 b1) Saccharosemonolaurat L-1695 350,0 b2) Saccharosemonostearat 50,0 c) Crospovidone 250,0 d) Elcema 150,0 15 e) Magnesiumstearat 30,0

Total 980,0 13.a) Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolaurat L-1695 160,0 20 c) Plasdone XL 10 200,0 d1) Pharmacoate 603 25,0 d2) Avicel PH 101 75,0 e) Magnesiumstearat 20,0 25 Total 605,0

Ovennævnte præparater 11-13 omfatter hver især hensigtsmæssigt yderligere 25 mg (f) vinsyre og/eller 50 mg (g) dioctylsuccinat, fortrinsvis begge dele, hvilket giver en slutvægt for præparat 11 på 1000 mg, for præparat 12 på 30 1055 mg og for præparat 13 på 6180 mg.

DK 176209 B1 37

Præparater 11-13 fremstilles som følger: Komponenter (a) og (b) opløses i absolut ethanol, og ethanolen afdampes grundigt ved 50®C under reduceret tryk. Komponenter (c) til (e) blandes grundigt [med tilsætning af (f) og (g), når de 5 anvendes] under anvendelse af konventionelle blandingsteknikker. Den faste opløsning, der omfatter [(a)+(b)], formales til et fint pulver og blandes jævnt i [(c)-(g)], og den resulterende ensartede masse presses til tabletter, der hver især indeholder 100, 50 eller 25 mg (a) og er 10 egnet til administration til forebyggelse af transplantationsafstødning eller ved behandling af autoimmune sygdomme, fx ved administration af fra 1 til 5 tabletter dagligt.

EKSEMPLER

15 BESTANDDEL RELATIV MÆNGDE (mg) 14. a) Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolaurat L-1695 312,5 c) Paraffinum perliquidum 397,5 20 Total 760,0 15. a) Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolaurat L-1695 312,5 c) Siliconeolie DC 200 397,5 25

Total 760,0

Komponenter (a) og (b) opløses i absolut ethanol, og ethanolen afdampes grundigt ved 50°C under reduceret tryk. Den vundne faste opløsning formales til et fint pulver og 30 suspenderes jævnt i komponent (c). Den vundne flydende suspension fyldes på hårde gelatinekapsler, størrelse 0, til dannelse af et indkapslet slutprodukt, hvor hver kapsel indeholder 50 mg cyclosporin (fx Ciclosporin) og er egnet til administration til forebyggelse af transplantationsaf- DK 176209 B1 38 stødning eller ved behandling af autoimmune sygdomme, fx ved administration af fra 1 til 5 kapsler dagligt.

EKSEMPLER

BESTANDDEL RELATIV MÆNGDE (mg) 5 16.a) Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolaurat L-1695 312,5 c) Paraffinum subliquidum 372,5 d) Paraffinum durum 25,0 10 Total 760,0 17.a) Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolaurat L-1695 312,5 c) Paraffinum perliquidum 397,5 d) Aerosil 10,0 15

Total 770,0

Præparater 16 og 17 fremstilles analogt med 14 og 15 ovenfor. Når det drejer sig om præparat 16, kombineres først (c) og (d) ved smeltning og intim omrøring sammen. Den 20 faste opløsning, der omfatter [(a)+(b)], suspenderes derefter i [(c)+(d)]. Når det drejer sig om præparat 17, suspenderes (d) sammen med [(a)+(b)] i (c).

Præparater svarende til præparaterne fra eksempler 1-17 ovenfor kan fremstilles ved at erstatte Ciclosporin som 25 komponent (a) med en hvilken som helst anden cyclosporin, fx [Nva]1-Ciclosporin, eller erstatte saccharosemonolaurat som komponent (b) med en hvilken som helst anden fedtsyre-saccharidmonoester, fx som angivet ovenfor, fx raffino-semonolaurat, i hvert tilfælde i den samme eller tilsvaren-30 de mængde eller relative andel.

DK 176209 B1 39

Anvendeligheden af præparater ifølge opfindelsen kan vises ved dyreforsøg eller kliniske forsøg, fx udført som følger:

BIOTILGÆNGELIGHEDSUNDERSØGELSER HOS HUNDE FOR PRÆPARATER IFØLGE OPFINDELSEN

5 a) Testpræparater

Præparat I ifølge eksempel l Præparat II ifølge eksempel 14 b) Testmetode

Grupper på 8 beaglehunde (hanner, ca. 11-13 kg) anven-10 des. Dyrene får ikke mad i 18 timer inden administration af testpræparat, men har fri adgang til vand indtil administration. Testpræparater administreres ved hjælp af gavagerør efterfulgt af 20 ml 0,9% NaCl-opløsning.

Dyrene har fri adgang til mad og vand 3 timer efter ad-15 ministration af teststof. 1 ml blodprøver (eller 5 ml for kontrollen) udtages fra vena saphena og opsamles i 5 ml plastrør, der indeholder EDTA, -15 minutter (kontrol), 30 minutter og 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer efter administration. Blod-20 prøver opbevares ved -18°C inden assay. Blodprøver undersøges ved RIA. Arealer under kurver for blodlæge-middelkoncentration i forhold til tid beregnes ifølge den trapezoide regel. Variansanalyse udføres med hensyn til AUC (areal under kurven), Cmax (maksimal koncentra-25 tion) og Tmax (tid for maksimal koncentration).

c) Resultater

Beregnede gennemsnitlige AUC-(i ng time/ml) og Cmax-(i ng/ml) værdier fra typiske prøveudførelser er vist i følgende tabel sammen med beregnet variation i respons 30 mellem testdyr, der modtager samme præparat (CV) .

DK 176209 B1 40

Forbindelse AUC CV (%) Cmax CV% (0-24 timer) I 3058 19,9 583 30,9 5 II 2894 14,91 544 19,7

Som det kan ses ud fra tabellen ovenfor udviser præparater ifølge opfindelsen høj biotilgængelighed (AUC og Cmax) sammen med relativ lav variabilitet i patientrespons både for AUC og Cmax.

10 Tilsvarende fordelagtige resultater kan opnås under anvendelse af andre præparater ifølge eksempler 1-17 ovenfor, især præparaterne fra eksempler 1-10.

Klinisk undersøgelse

De fordelagtige egenskaber af præparaterne ifølge opfin-15 delsen efter oral administration kan også demonstreres i kliniske undersøgelser, fx udført som følger:

Forsøgspatienter er voksne frivillige, fx professionelt uddannede mænd på fra 30 til 55 år. Forsøgsgrupper omfatter hensigtsmæssigt 12 patienter.

20 Følgende inklusions-/ekslusionskriterier anvendes:

Inklusionskriterier: Normal screenings-EKG; normalt blodtryk og normal hjertefrekvens; legemsvægt = 50-95 kg.

Ekslusionskriterier: Klinisk signifikant interkurrent medicinsk tilstand, der kan forstyrre lægemiddeladsorption, 25 -fordeling, -metabolisme, -udskillelse eller -sikkerhed; symptomer på en signifikant klinisk sygdom i den 2 ugers periode inden forsøget; klinisk relevante unormale labora-torieværdier eller elektrokardiogram; behov for ledsagende lægemiddelbehandling under hele undersøgelsens forløb; DK 176209 B1 41 administration af et hvilket som helst lægemiddel, der er kendt for at have en veldefineret mulig toxicitet over for et hovedorgansystem, inden for de forudgående 3 måneder; administration af et hvilken som helst undersøgelseslæge-5 middel inden for 6 uger inden deltagelse i forsøget; tidligere narkotika- eller alkoholmisbrug; tab af 500 ml blod eller mere inden for den sidste 3 måneders periode; lægemiddelbivirkning eller -hypersensitivitet; tidligere allergi, der kræver lægemiddelterapi; hepititis-B-/HIV-positiv.

10 Fuldstændig helbredsundersøgelse og EKG udføres præ- og postforsøg. Følgende parametre evalueres inden for 1 måneds perioder præ- og postforsøg:

Blod: Antal røde blodceller, hæmoglobin, hæmatokrit, eryth-rocyt sedimentering, antal hvide blodceller, smear, antal 15 blodplader og fastningsglucose;

Serum/plasma - totalt protein og elektroforese, kolesterol, triglycerider, Na+, K+, Fe++, Ca++, Cl-, creatinin, urinstof, urinsyre, SGOT, SGPT, -GT, alkalisk phosphatase, total bilirubin, a-amylase; 20 Urin - pH, mikroalbumin, glucose, erythrocytter, ketonstoffer, bundfald.

Creatin-clearance bestemmes også 1 måned inden deltagelse i forsøget.

Patienter modtager hver især testpræparater i randomiseret 25 rækkefølge. Præparater administreres oralt én gang i en total dosis på 150 mg cyclosporin, fx Ciclosporin, og der går mindst 14 dage mellem hver administration.

Administrationen udføres om morgenen efter en faste natten over på 10 timer, hvor der kun må indtages vand. Kun kof-30 feinfrie drikkevarer tillades i en periode på 24 timer efter administration. Patienter får ikke lov til at ryge i en periode på 12 timer efter administration. Patienter modtager en standardiseret frokost 4 timer efter administration.

DK 176209 B1 42

Blodprøver (2 ml) udtages 1 time inden administration og 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 9, 12, 14, 24, 28 og 32 timer efter administration. Til bestemmelse af creatinin tages blodprøver på 2 ml umiddelbart inden ad-5 ministration og 12, 24 og 48 timer efter administration.

Prøver til cyclosporinbestemmelse tages i to EDTA-over-trukne polystyrenrør (1 ml hver) på hvert tidspunkt og holdes frosne ved -20°C efter let agitation. Cyclosporin analyseres i helt blod under anvendelse af RIA med specifik 10 og/eller ikke-specifik MAB-assay - påvisningsgrænse i begge tilfælde = ca. 10 ng/ml.

I forsøg udført i overensstemmelse med protokollen ovenfor, fx forsøg, der sammenligner præparatet fra eksempel 1 i hårde gelatinekapsler med den nuværende Ciclosporin-drik-15 keopløsning (Ciclosporin = 50 mg, Labrafil = 150 mg, ethanol = 50 mg, majsolie = 213 mg, i bløde gelatinekapsler: indholdets slutvægt = 463 mg/dosis) som standard, registreres betydeligt forøgede biotilgængelighedsniveauer for præparatet fra eksempel 1 sammenlignet med standarden som 20 udtrykt i både etablerede AUC-(0-32 timer) og Cmax-værdier. Desuden viser en sammenligning af variation i Ciclosporin-koncentration i helt blod (som bestemt ved specifik roono-klonal RIA) med tiden efter en enkelt administration af testpræparater til en Ciclosporin-dosis på 150 mg mærkbar 25 reduktion i responsvariabilitet mellem alle patienter, der modtager præparatet ifølge eksempel 1, sammenlignet med variabiliteten for alle patienter, der modtager standardpræparatet.

Lignende eller tilsvarende resultater kan opnås efter oral 30 administration af andre præparater ifølge opfindelsen, fx som beskrevet ovenfor i eksemplerne.

Claims (2)

1. En alkoholfri sammensætning indeholdende cyclosporin i en fast opløsning af saccharosemonolaurat eller raffinosemonolaurat, i hvilken cyclosporin :saccharose- 5 monolaurat eller raffinosemonolaurat indgår i et forhold på 1:3 til 200 vægtdele.

2. Sammensætning ifølge krav 1, i hvilken cyclosporin er en fast opløsning af saccharosemonolaurat.