DK2017278T3

DK2017278T3 - Dihydropyrazolopyrimidinonderivat

Info

Publication number: DK2017278T3
Application number: DK07742851.4T
Authority: DK
Inventors: Toshihiro Sakamoto; Satoshi Sunami; Fuyuki Yamamoto; Kenji Niiyama; Makoto Bamba; Keiji Takahashi; Hidetomo Furuyama; Yasuhiro Goto; Takeshi Sagara; Sachie Otsuki; Toshihide Nishibata; Takashi Yoshizumi; Hiroshi Hirai
Original assignee: Msd Kk
Priority date: 2006-04-27
Filing date: 2007-04-25
Publication date: 2017-02-13
Also published as: US7935708B2; KR101409161B1; US20100063024A1; NO341617B1; EP2017278A4; HK1132498A1; JP2010132689A; CA2650119C; SI2017278T1; CR10359A; AU2007244185B2; PT2017278T; EP2016080A4; CY1118526T1; NO20084968L; JPWO2007126128A1; AU2007244185A1; US7834019B2; TW200811176A; EP2016080B1

Claims

DIHYDROP YRAZOLOPYRIMIDINONDERIV AT

1. Forbindelse med en almen formel (I):

(i) hvor; Ar1 er en phenyl, der har en substituent udvalgt fra en gruppe, der består af et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en hydroxy-lavere alkylgruppe, en lavere alkoxygruppe, en lavere alkanoylgruppe, en hydroxy-lavere alkylaminogruppe, en carbamoylgruppe, en hydroxy-lavere alkylcarbamoylgruppe, en heteroaromatisk gruppe, der eventuelt er substitueret med en lavere alkylgruppe, og en gruppe af -Q1-A1-Q2-A2(Rla)Rlb; A1 er en enkeltbinding, et oxygenatom eller et svovlatom eller er en iminogruppe, der eventuelt er substitueret med en lavere alkylgruppe; A2 er et nitrogenatom, eller er en methin- eller l-vinyl-2-ylidengruppe, der eventuelt er substitueret med en hydroxylgruppe, en lavere alkylgruppe eller en hydroxy-lavere alkylgruppe; Q1 er en enkeltbinding, en carbonylgruppe eller en methylengruppe, der eventuelt er substitueret med en lavere alkylgruppe; Q2 er en enkeltbinding eller en ethylengruppe, der eventuelt er substitueret med en lavere alkylgruppe; Rla og Rlb uafhængigt er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en hydroxy-lavere alkylgruppe, eller sammen danner en lavere alkylengruppe, hvor én eller to eller flere methylengrupper, der udgør den lavere alkylengruppe, uafhængigt kan være erstattet af et oxygenatom, et svovlatom, en sulfmylgruppe, en sulfonylgruppe, en carbonylgruppe, en vinylengruppe eller en gruppe af -N(Rlc)- og/eller substitueret med en hydroxylgruppe eller en lavere alkylgruppe; Rlc er et hydrogenatom, en lavere alkenylgmppe eller en gruppe af -Q3-A3(Rld)Rle; A3 er et nitrogenatom, eller er en methin- eller l-vinyl-2-ylidengruppe, der eventuelt er substitueret med en hydroxylgruppe, en lavere alkylgruppe eller en hydroxy-lavere alkylgruppe; Q3 er en enkeltbinding eller en lavere alkylengruppe, hvor én eller to eller flere methylengrupper, der udgør den lavere alkylengruppe, uafhængigt kan være erstattet af et oxygenatom, et svovlatom, en carbonylgruppe, en sulfmylgruppe eller en sulfonylgruppe og/'eller substitueret med et halogenatom, en cyangruppe, en hydroxylgruppe eller en lavere alkylgruppe; Rld og Rle uafhængigt er et hydrogenatom, et halogenatom, en cyangruppe, en hydroxylgruppe, en lavere alkylgruppe eller en hydroxy-lavere alkylgruppe, eller sammen danner en lavere alkylengruppe, hvor én eller to eller flere methylengrupper, der udgør den lavere alkylengruppe, uafhængigt kan være erstattet af et oxygenatom, et svovlatom, en sulfmylgruppe, en sulfonylgruppe, en carbonylgruppe, en vinylengruppe eller en gruppe af -N(Rlf)- og/eller substitueret med en hydroxylgruppe eller en lavere alkylgruppe; Rlf er et hydrogenatom, cn lavere alkylgruppe, cn halo-lavcrc alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe eller en lavere alkanoylgruppe; R1 er en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe eller en cyclo-lavere alkylgruppe, der eventuelt er substitueret med et halogenatom, eller er en arylgruppe, en aralkylgruppe eller en heteroaromatisk gruppe, der eventuelt har en substituent udvalgt fra en gruppe, der består af et halogenatom, en cyangruppe, en aminogruppe og en lavere alkylgruppe; R2 er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe eller en lavere alkynylgruppe, eller er en arylgruppe, en aralkylgruppe eller en heteroaromatisk gruppe, der eventuelt har en substituent udvalgt fra en gruppe, der består af et halogenatom, en cyangruppe, en nitrogruppe, en carboxylgruppe, en gruppe af -Q4-A4(Rlg)Rlh og en gruppe af -Q5-Ara, hvor én eller to eller flere methylengrupper, der udgør den lavere alkylgruppe, den lavere alkenylgruppe eller den lavere alkynylgruppe, uafhængigt kan være erstattet af et oxygenatom, et svovlatom, en sulfmylgruppe, en sulfonylgruppe, en carbonylgruppe eller en gruppe af -N(Rlj)- og/eller substitueret med et halogenatom; A4 er et nitrogenatom eller er en methingruppe, der eventuelt er substitueret med et halogenatom, en hydroxylgruppe, en lavere alkylgruppe eller en hydroxy-lavere alkylgruppe; Ara er en arylgruppe eller en heteroaromatisk gruppe, der kan have en substituent, der er udvalgt fra en gruppe, der består af et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en hydroxy-lavere alkylgruppe og en lavere alkoxygruppe; Q4 er en enkeltbinding eller en lavere alkylengruppe, hvor én eller to eller flere methylengrupper, der udgør den lavere alkylengruppe, uafhængigt kan være erstattet af et oxygenatom eller en carbonylgruppe og/eller substitueret med en lavere alkylgruppe; Q5 er en enkeltbinding, et oxygenatom, et svovlatom, en carbonylgruppe eller en lavere alkylengruppe, hvor én eller to eller flere methylengrupper, der udgør den lavere alkylengruppe, uafhængigt kan være erstattet af et oxygenatom, et svovlatom eller en carbonylgruppe og/eller substitueret med et halogenatom eller en lavere alkylgruppe; Rlg og Rlh uafhængigt er et hydrogenatom, et halogenatom, en cyangruppe, en hydroxylgruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoxy-lavere alkylgruppe, en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe eller en lavere alkylsulfonylgruppe, eller sammen danner en lavere alkylengruppe, hvor én eller to eller flere methylengrupper, der udgør den lavere alkylengruppe, uafhængigt kan være erstattet af et oxygenatom, et svovlatom, en sulfmylgruppe, en sulfonylgruppe, en carbonylgruppe eller en gruppe af -N(Rh)- og/'eller substitueret med et halogenatom eller en lavere alkylgruppe; Rh er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en halo-lavere alkylgruppe; Rlj er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; R3 er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; R4 er et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroxylgruppe, en lavere alkylgruppe eller en gruppe af -N(Rlk)Rlm; Rlk og Rlm uafhængigt er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; lavere alkylgnippe er en lineær eller forgrenet alkylgruppe, der har fra 1 til 6 carbonatomer; lavere alkoxygruppe er en lineær eller forgrenet alkoxygruppe, der har fra 1 til 6 carbonatomer; lavere alkanoylgruppe er en alkanoylgruppe, der har 2 til 7 carbonatomer; lavere alkylengruppe er en lineær eller forgrenet alkylengruppe, der har fra 1 til 6 carbonatomer; lavere alkenylgruppe er en lineær eller forgrenet alkenylgruppe, der har fra 2 til 6 carbonatomer; lavere alkynylgruppe er en lineær eller forgrenet alkynylgruppe, der har fra 2 til 6 carbonatomer og cyclo-lavere alkylgruppe er en cycloalkylgruppe, der har fra 3 til 6 carbonatomer; forudsat at forbindelserne, hvor R1 er en methylgruppe og R2 er en usubstitueret phenylgruppe, er udelukket, eller et salt eller en ester deraf.
2. Forbindelse med en almen formel (I-1) ifølge krav 1, eller et salt eller en ester deraf;

(1-1) hvor, R5 og R6 uafhængigt er et hydrogenafom, et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en hydroxy-lavere alkylgruppe, en lavere alkoxygmppe, en lavere alkanoylgruppe, en hydroxy-lavere alkylaminogruppe, en carbamoylgruppe eller en hydroxy-lavere alkylcarbamoylgruppe; R10 er en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe eller en lavere alkynylgruppe, der kan være substitueret med et halogenatom; r2° er en arylgruppe eller en heteroaromatisk gruppe, der kan have en substituent, der er udvalgt fra en gruppe, der består af et halogenatom, en cyangruppe, en nitrogruppe, en carboxylgruppe, en gruppe af -Q4-A4(Rlg)Rlh og en gruppe af -Q5-Ara; og samtlige andre grupper er som defineret i krav 1; forudsat at forbindelserne, hvor R10 er en methylgruppe og R20 er en usubstitueret phenylgruppe, er udelukket.
3. Forbindelse med en almen formel (1-2) ifølge krav 1, eller et salt eller en ester deraf:

(1-2) hvoi, R5 og R6 uafhængigt er et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en hydroxy-lavere alkylgruppe, en lavere alkoxygruppe, en lavere alkanoylgruppe, en hydroxy-lavere alkylaminogruppe, en carbamoylgruppe eller en hydroxy-lavere alkylcarbamoylgruppe; R11 er en gruppe med en formel (a-1) eller (a-21:

(a-1)

(a-2) R7a, R7b, RSa og Rsb uafhængigt er et hydrogenatom, et halogenatom eller en cyangruppe; R8c er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; r2° er en arylgruppe eller en heteroaromatisk gruppe, der kan have en substituent, der er udvalgt fra en gruppe, der består af et halogenatom, en cyangruppe, en nitrogruppe, en carboxylgruppe, en gruppe af -Q4-A4(Rlg)Rlh og en gruppe af -Q5-Ara; og samtlige andre grupper er som defineret i krav 1.
4. Forbindelse med en almen formel (1-3) ifølge krav 1, eller et salt eller en ester deraf: (1-3) hvor,

R5 og R6 uafhængigt er et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en halo-lavere alkylgruppe, en hydroxy-lavere alkylgruppe, en lavere alkoxygruppe, en lavere alkanoylgruppe, en hydroxy-lavere alkylaminogruppe, en carbamoylgruppe eller en hydroxy-lavere alkylcarbamoylgruppe; R12 er en gruppe med formel (a-1):

(a-1) R7a og R7b uafhængigt er et hydrogenatom, et halogenatom eller en cyangruppe; R21 er en lavere alkylgruppe og samtlige andre variabler er som defineret i krav 1.
5. Forbindelse ifølge krav 2, eller et salt eller en ester deraf, hvor R10 er en lavere alkylgruppe, der eventuelt er substitueret med et halogenatom; eller R10 er et lavere alkenyl eller lavere alkynylgruppe, der eventuelt er substitueret med et halogenatom; eller R10 er et lavere alkenyl, der eventuelt er substitueret med et halogenatom.
6. Forbindelse ifølge krav 5, eller et salt eller en ester deraf, hvor R10 er en ethylgruppe eller en isopropylgruppe.
7. Forbindelse ifølge krav 5, eller et salt eller en ester deraf, hvor R10 er en allylgruppe, en 2-methyl-2-propenylgruppe eller en 3-methyl-2-butenylgruppe.
8. Forbindelse ifølge krav 2, eller et salt eller en ester deraf, hvor R20 er en phenylgruppe, en thienylgruppe, en pyrazolylgruppe eller en pyridylgruppe, der kan have en substituent, der er udvalgt fra en gruppe, der består af et halogenatom, en cyangruppe, en nitrogruppe, en carboxylgruppe, en gruppe af -Q4-A4(Rlg)Rlh og en gruppe af -Q5-Ara; eller R20 er en phenyl- eller pyridylgruppe med en gruppe af -Q4-A4(Rlg)Rlh.
9. Forbindelse ifølge krav 2, eller et salt eller en ester deraf, hvor i gruppen med formlen -Q'-A'-Q2- A2(Rla)Rlb, (i) A1, Q1 og Q2 er en enkeltbinding, A2 er et nitrogenatom, og Rla og Rlb sammen danner en lavere alkylengruppe, hvor én eller to methylengrupper, der udgør den lavere alkylengruppe, uafhængigt kan være erstattet af et oxygenatom, en sulfonylgruppe, en carbonylgruppe eller en gruppe af -N(Rli;)- og/eller substitueret med en hydroxylgruppe; (ii) A1, Q1 og Q2 er en enkeltbinding, A2 er en methin- eller l-vinyl-2-ylidengruppe, der eventuelt er substitueret med en hydroxylgruppe, og Rla og Rlb sammen danner en lavere alkylengruppe, hvor én methylengruppe, der udgør den lavere alkylengruppe, er erstattet med en gruppe af -N(Rlc)-; (iii) A1 er et oxygenatom, A2 er en methingruppe, Q1 og Q2 er en enkeltbinding, og Rla og Rlb sammen danner en lavere alkylengruppe, hvor én methylengruppe, der udgør den lavere alkylengruppe, er erstattet med en gruppe af -N(Rlc)-; (iv) A1 er et oxygenatom, A' er et nitrogenatom, Q1 er en enkeltbinding, Q2 er en ethylengruppe, og Rla og Rlb uafhængigt er en lavere alkylgruppe; eller (v) A1 og Q' er en enkeltbinding, A2 er et nitrogenatom, Q1 er en methylengruppe, og Rla og Rlb uafhængigt er en lavere alkylgruppe.
10. Forbindelse ifølge krav 2, eller et salt eller en ester deraf, hvor R10 er et lavere alkenyl eller lavere alkynylgruppe eventuelt substitueret med et halogenatom, R20 er en phenyl- eller pyridylgruppe med en gruppe af -Q4-A4(Rlg)Rlh, og gruppen af -Q1-A1-Q2-A2(Rla)Rlb er udvalgt fra formlen (aal
11. Forbindelse ifølge krav 9 eller 10, eller et salt eller en ester deraf, hvor Rlc er et hydrogenatom eller en gruppe af -Q3-A3(Rld)Rlc, og i gruppe af -Q3-A3(Rld)Rle; (i) A3 er en methingruppe eventuelt substitueret med en hydroxylgruppe eller en lavere alkylgruppe, Q3 er en enkeltbinding, og Rld og Rle uafhængigt er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; (ii) A3 er en methingruppe, Q3 er en enkeltbinding eller en lavere alkylengruppe, og Rld og Rle sammen danner en lavere alkylengruppe, hvor én methylengruppe, der udgør den lavere alkylengruppe, kan være erstattet af en gruppe af -N(R")-; (ih) A3 er en methingruppe eventuelt substitueret med en hydroxylgruppe eller en lavere alkylgruppe, Q3 er en lavere alkylengruppe, hvor én eller to methylengrupper, der udgør den lavere alkylengruppe, uafhængigt kan være erstattet af et oxygenatom, en carbonylgruppe eller en sulfonylgruppe, og/eller substitueret med en hydroxylgruppe, og Rld og Rlc uafhængigt er et hydrogenatom, et halogenatom, en cyangruppe eller en lavere alkylgruppe; eller (iv) A3 er et nitrogenatom, Q3 er en lavere alkylengruppe, hvor én methylengruppe, der udgør den lavere alkylengruppe, er erstattet med en carbonylgruppe, og Rld og Rle uafhængigt er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe.
12. Forbindelse ifølge krav 1, eller et salt deraf, der er, som følger: 3-(2-cthyl-6-{[3-mcthyl-4-(4-mcthylpipcrazin-l-yl)phcnyl]amino}-3-oxo-l,2-dihydro-3H- pyrazolo[3,4-d]pynmidin-l-yl)-N,N-dimethylbenzamid, 2-benzyl-6- {[3 -methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)phenyl]amino} -1 -phenyl-1,2-dihydro-3H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3 -on, 2-(2-chlorophenyl)-1 -[6-( 1 -hydroxycyclobutyl)pyridin-2-yl]-6- {[3-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)phenyl] amino} -1,2-dihydro-3 H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-3 -on, 1 -[6-( 1 -hydroxy-1 -methylethyl)pyTidin-2-yl]-2-isopropyl-6- {[4-(4-methylpiperazin-l -yl)phenyl]amino}-l,2-dihydro-3H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-on eller 1 -[6-(2-hydroxy-1,1 -dimethylethyl)pyridin-2-yl]-2-isopropyl-6-{[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phcnyl]amino}-l,2-dihydro-3n-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-on.
13. Forbindelse ifølge krav 1, eller et salt deraf, der er 2-allyl-6-{[3-(hydroxymethyl)-4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]amino}-l-(3-thienyl)-l,2-dihydro-3H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-on.
14. Forbindelse ifølge krav 1, eller et salt deraf, der er l-[6-(l-hydroxy-l-methylethyl)pyridin-2-yl]-2-isopropyl-6- {[4-( 1 -methylpiperidin-4-yl)phenyl] amino} -1,2-dihydro-3H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-on.
15. Forbindelse ifølge krav 1, eller et salt deraf, der er 2-allyl-l-[6-(3-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)pyridin-2-yl] -6- {[4-(4-methylpiperazin-1 -yl)phenyl] amino} -1,2-dihydro-3H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-on.
16. Farmaceutisk sammensætning, der omfatter en terapeutisk effektiv mængde af forbindelsen ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, eller et salt eller en ester deraf, og et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel.
17. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af krav 1 til 15, eller et salt eller en ester deraf til anvendelse i terapi.
18. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af krav 1 til 15, eller et salt eller en ester deraf til anvendelse i behandling af cancer.
19. Anvendelse af en forbindelse ifølge et hvilket som helst af krav 1 til 15, eller et salt eller en ester deraf til fremstilling af et medikament til behandling af cancer.
20. Kombineret præparat til samtidig, separat eller sekventiel administration til anvendelse i behandling af cancer, hvilket præparat omfatter følgende to separate præparater (a) og (b): (a) et præparat, der omfatter, sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel, forbindelsen ifølge et hvilket som helst af krav 1 til 15 eller et/en farmaceutisk acceptabelt/acceptabel salt eller ester deraf; og (b) et præparat, der omfatter, sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel, ét anticancermiddel, der er udvalgt fra gruppen bestående af anticancer- alkyleringsmidler, anticancer-antimetabolitter, anticancer antibiotika, planteafledte anticancermidler, anticancer platin-koordinerede komplekse forbindelser, anticancer-camptothecinderivater, anticancer-tyrosinkinasehæmmere, monoklonale antistoffer, interferoner, biologiske responsmodifikatorer og andre anticancermidler eller et/en farmaceutisk acceptabelt/acceptabel salt eller ester deraf, hvor: anticancer-alkyleringsmidler er nitrogensennep N-oxid, cyclophosphamid, ifosfamid, melphalan, busulfan, mitobronitol, carboquon, thiotepa, ranimustin, nimustin, temozolomid og carmustin; anticancer-antimetabolitteme er methotrexat, 6-mercaptopurinribosid, mercaptopurin, 5-fluorouracil, tegafur, doxifluridin, carmofur, cytarabin, cytarabinocfosfat, enocitabin, S-l, gemcitabin, fludarabin og pemetrexed dinatrium; anticancer-antibiotikaene er actinomycin D, doxorubicin, daunorubicin, neocarzinostatin, bleomycin, peplomycin, mitomycin C, aclarubicin, pirarubicin, epirubicin, zinostatin stimalamer, idarubicin, sirolimus og valrubicin; de planteafledte anticancermidler er vineristin, vinblastin, vindeshin, etoposid, sobuzoxan, docetaxel, paclitaxel og vinorelbin; de anticancer platin-koordinerede komplekse forbindelser er cisplatin, carboplatin, nedaplatin og oxaliplatin; anticancer-camptothecinderivateme er irinotecan, topotecan og camptothecin; anticancer-tyrosinkinasehæmmeme er gefitinib, imatinib og erlotinib; de monoklonale antistoffer er cetuximab, bevacizumab, rituximab, alemtuzumab og trastuzumab; interferonerne er interferon a, interferon a-2a, interferon a-2b, interferon β, interferon γ-la og interferon γ-ηΐ, de biologiske responsmodifikatorer er krestin, lentinan, sizofiran, picibanil eller ubenimex, og de øvrige anticancermidler er mitoxantron, L-asparaginase, procarbazin, daearbazin, hydroxycarbamid, pentostatin, tretinoin, alefacept, darbepoetin alfa, anastrozol, exemestan, bicalutamid, leuprorelin, flutamid, fulvestrant, pegaptanib octasodium, denileukin diftitox, aldesleukin, thyrotropin alfa, arsentrioxid, bortezomib, capecitabin og goserelin.
21. Farmaceutisk sammensætning, der omfatter, sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel, forbindelsen ifølge et hvilket som helst af krav 1 til 15, eller et/en farmaceutisk acceptabelt/acceptabel salt eller ester deraf; og et anticancermiddel, der er udvalgt fra gruppen betående af anticancer-alkyleringsmidler, anticancer-antimetabolitter, anticancer-antibiotika, planteafledte anticancermidler, anticancer platin-koordinerede komplekse forbindelser, anticancer-camptothecinderivater, anlicancer-lyrosinkinasehæmmere, monoklonale antistoffer, biologiske responsmodifikatorer og andre anticancermidler, hvor definitionen af hvert anticancermiddel er den samme som defineret i krav 20, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
22. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af krav 1 til 15, eller et salt eller cn ester deraf til anvendelse som en strålingsensibilisator.