EA026201B1 - Циклобутилзамещенные производные пирролопиридина и пирролопиримидина как ингибиторы jak - Google Patents
Циклобутилзамещенные производные пирролопиридина и пирролопиримидина как ингибиторы jak Download PDFInfo
- Publication number
- EA026201B1 EA026201B1 EA201390736A EA201390736A EA026201B1 EA 026201 B1 EA026201 B1 EA 026201B1 EA 201390736 A EA201390736 A EA 201390736A EA 201390736 A EA201390736 A EA 201390736A EA 026201 B1 EA026201 B1 EA 026201B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pyrimidin
- cyclobutyl
- pyrrolo
- pyrazol
- acetonitrile
- Prior art date
Links
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 title claims description 426
- 150000005255 pyrrolopyridines Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical class 0.000 title description 3
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- -1 cyclobutyl-substituted pyrrolopyrimidines Chemical class 0.000 claims abstract description 344
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 81
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 18
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 701
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 380
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 194
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 82
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 62
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 47
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 47
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 32
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 12
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 claims description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 8
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims description 6
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 6
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims description 6
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 6
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical group O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 claims description 4
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028561 Myeloid metaplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010070835 Skin sensitisation Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 3
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 claims description 3
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 claims description 3
- 231100000370 skin sensitisation Toxicity 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 claims description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 claims description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCNCC1 IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 15
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- IAZFGRSBPYOMPN-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCNCC1C1CCCC1 IAZFGRSBPYOMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OMAIVZYGQWHYMG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCNCC1C1CC1 OMAIVZYGQWHYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XIBXTROFKSFXJG-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1CNCCN1C(N)=O XIBXTROFKSFXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims 1
- GJTCMAUQOJCABR-UHFFFAOYSA-N CC1(N(CCNC1)C(N)=N)C Chemical compound CC1(N(CCNC1)C(N)=N)C GJTCMAUQOJCABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 186
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 74
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 59
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 abstract description 8
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 243
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 235
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 228
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 196
- 239000000047 product Substances 0.000 description 179
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 170
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 116
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 110
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 106
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 91
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 65
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 63
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 58
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 56
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 56
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 56
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 52
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 48
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 47
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 43
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 42
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 38
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 32
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 23
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 21
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 13
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 12
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 11
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 11
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 10
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 239000010408 film Substances 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 7
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 6
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 6
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HGFBZPMMYNDNLR-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C(F)(F)F)=N1 HGFBZPMMYNDNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NYNXJUXMNDCLPM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxycyclobutylidene]acetonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OC1CC(=CC#N)C1 NYNXJUXMNDCLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 4
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLJWMPUMFULRAR-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-3-fluoropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C(F)F)=C1F VLJWMPUMFULRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMADTZFXZAITIR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CN=C1Cl WMADTZFXZAITIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOYPFNAZTPCXGS-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-(trifluoromethyl)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1F GOYPFNAZTPCXGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQOXJYFTHXMTNS-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC(C(F)F)=N1 CQOXJYFTHXMTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical group CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 3
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 3
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 3
- IPTRSHABQPISRP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(dimethylamino)methyl]-5-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=CC(CN(C)C)=C1 IPTRSHABQPISRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YAYMFXUDSWLTDI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-bromo-5-fluorophenoxy)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC(F)=CC(Br)=C1 YAYMFXUDSWLTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGADHBKDBASSPN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(1,3-dibromopropan-2-yloxy)-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OC(CBr)CBr)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 SGADHBKDBASSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHTKMXCUZXWIGS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(3-methylsulfanyl-3-methylsulfinylcyclobutyl)oxy-diphenylsilane Chemical compound C1C(SC)(S(C)=O)CC1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MHTKMXCUZXWIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 2
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 2
- OTKFCIVOVKCFHR-UHFFFAOYSA-N (Methylsulfinyl)(methylthio)methane Chemical compound CSCS(C)=O OTKFCIVOVKCFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-ol Chemical compound BrCC(O)CBr KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNVIECHQUYQOOH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-fluoro-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC1=CC(C(F)(F)F)=CN=C1Br DNVIECHQUYQOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYNBKXQXOYARNQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-3-fluoropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C=C)=C1F AYNBKXQXOYARNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSALLHNSJLKESM-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylpyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C(O)=O)=N1 VSALLHNSJLKESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYZWEOORLJBPMA-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C(Cl)=O)=C1 OYZWEOORLJBPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJEBZROCCLWOGU-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-5-fluorobenzaldehyde Chemical compound CN(C)CC1=CC(F)=CC(C=O)=C1 FJEBZROCCLWOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPDSNHWLDVOSOT-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-5-fluorobenzoic acid Chemical compound CN(C)CC1=CC(F)=CC(C(O)=O)=C1 BPDSNHWLDVOSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YETBVYMZYMVJCQ-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxycyclobutan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OC1CC(=O)C1 YETBVYMZYMVJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFUCAXLRVMMELV-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-[(dimethylamino)methyl]benzaldehyde Chemical compound CN(C)CC1=CC(Br)=CC(C=O)=C1 NFUCAXLRVMMELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEFQRXHVMJPOKZ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(Br)=CC(C=O)=C1 MEFQRXHVMJPOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HADZSOZVTCEMNP-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-5-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC(C#N)=C1 HADZSOZVTCEMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRZWUUUZTIMHML-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=C(C(F)(F)F)C=C1F CRZWUUUZTIMHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJIAFLBUSAICKJ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(C(F)(F)F)=CS1 UJIAFLBUSAICKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNANIHSTOUUFNY-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-isocyanato-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C(C(F)(F)F)=C1 MNANIHSTOUUFNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEPXZFGQVDIXMZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridine-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=CN=CC(C=O)=C1 FEPXZFGQVDIXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSTQESYINDCIJM-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(C(F)(F)F)=N1 XSTQESYINDCIJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKBHXGBLXDNJJD-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=N1 OKBHXGBLXDNJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150072179 ATP1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100003366 Arabidopsis thaliana ATPA gene Proteins 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 102100021649 Elongator complex protein 6 Human genes 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018691 Focal Adhesion Kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010091824 Focal Adhesion Kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101100065219 Homo sapiens ELP6 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000006130 Horner-Wadsworth-Emmons olefination reaction Methods 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- JTRWMUBSJYTETD-UHFFFAOYSA-N [3-[(dimethylamino)methyl]-5-fluorophenyl]methanol Chemical compound CN(C)CC1=CC(F)=CC(CO)=C1 JTRWMUBSJYTETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 101150105046 atpI gene Proteins 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 208000017568 chondrodysplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical group C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 2
- LUEAKEOFBGQUKH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(difluoromethyl)-3-fluoropyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(C(F)F)=C1F LUEAKEOFBGQUKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMVFQPJOJINSAY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethenyl-3-fluoropyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(C=C)=C1F XMVFQPJOJINSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOZCUFYQMNZINM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(bromomethyl)-5-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=CC(CBr)=C1 LOZCUFYQMNZINM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNQUVDALZQUHDD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-fluoro-2-formylpyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(C=O)=C1F JNQUVDALZQUHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBJVSFWNQPRBGK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-fluoro-5-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=CC(F)=C1 DBJVSFWNQPRBGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGMCFQRXTSGTNU-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(difluoromethyl)pyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(F)F)=N1 YGMCFQRXTSGTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]tetradecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCN(C)C IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWFFKPLVYHWFLZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)N1CCNCC1 PWFFKPLVYHWFLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- GGEANMOTYYNNNI-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxylic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)N1CCCCC1 GGEANMOTYYNNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 2
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 2
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical class NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- ZZRPUZHGSCEIEJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-fluoro-5-formylphenoxy)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC(F)=CC(C=O)=C1 ZZRPUZHGSCEIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZADRNIDXVOESR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-[(dimethylamino)methyl]-5-fluorophenoxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CN(C)CC1=CC(F)=CC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 TZADRNIDXVOESR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- YRQZONBVYBFPEX-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxy-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH](OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 YRQZONBVYBFPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- CIDUJQMULVCIBT-MQDUPKMGSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4-amino-3-[[(2s,3r)-3-amino-6-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]oxy]-6-(ethylamino)-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO1)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N CIDUJQMULVCIBT-MQDUPKMGSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- MCKJPJYRCPANCC-XLXYOEISSA-N (8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MCKJPJYRCPANCC-XLXYOEISSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFHLEABTNIQIQO-UHFFFAOYSA-N 1H-isoindole Chemical compound C1=CC=C2CN=CC2=C1 LFHLEABTNIQIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKNKDNUCQBOVBR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound CC1(C)CNCCN1C(N)=O UKNKDNUCQBOVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXIUWSYTQJLIKE-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O MXIUWSYTQJLIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPYBGKSDBNMHTO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,6-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C=O)=C1Cl KPYBGKSDBNMHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWNWBLRKHOVSEL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-fluoropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1F NWNWBLRKHOVSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIKGRFSGIOOYEK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=C(C(Cl)=O)C=CC=C1C(F)(F)F RIKGRFSGIOOYEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOAHPLWBUUTFMV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(Cl)=O OOAHPLWBUUTFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPQWXGVZELKOEU-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1F RPQWXGVZELKOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKZOKCWUAPWMJB-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2-fluorobenzonitrile Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C#N)=C1F LKZOKCWUAPWMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQUWFXBJNUPJQU-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-5-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound CN(C)CC1=CC(C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 HQUWFXBJNUPJQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCPJGUPQZDEZQH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluorophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC(Br)=C1 JCPJGUPQZDEZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCURQJAHXGYNOF-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=NC=C(C(F)(F)F)C=C1F OCURQJAHXGYNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGAKSLBTFLVNAH-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 BGAKSLBTFLVNAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPUFVYIUPYNLPD-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(F)=CC(C(O)=O)=C1 XPUFVYIUPYNLPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQTYVNMMIPPCGF-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CSC=N1 PQTYVNMMIPPCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,1,1-trifluorobutane Chemical compound FC(F)(F)CCCBr DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- PTPKGMXRSREZFB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(OC(F)(F)F)=C1 PTPKGMXRSREZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NLLGWJZEYFUZKQ-UHFFFAOYSA-N 6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(O)C1=CC(C(O)=O)=NC(C(F)(F)F)=N1 NLLGWJZEYFUZKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAXOAUUGFQBHEK-UHFFFAOYSA-N 6-(acetyloxymethyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)OCC1=CC(C(O)=O)=NC(C(F)(F)F)=N1 PAXOAUUGFQBHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGQREXNGDAXSQI-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-fluoro-3-formylbenzonitrile Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C(F)=C1C#N ZGQREXNGDAXSQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 101100295884 Aedes aegypti SGPRor7 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- GEFZCCATYTZCGK-UHFFFAOYSA-N C(C)Cl.CNC(O)=O Chemical compound C(C)Cl.CNC(O)=O GEFZCCATYTZCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016897 CCCTC-Binding Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010014064 CCCTC-Binding Factor Proteins 0.000 description 1
- 101100027969 Caenorhabditis elegans old-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100537311 Caenorhabditis elegans tkr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940122739 Calcineurin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710192106 Calcineurin-binding protein cabin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024123 Calcineurin-binding protein cabin-1 Human genes 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058112 Chondrolysis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011219 Costochondritis Diseases 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- 206010011715 Cyclitis Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108010075944 Erythropoietin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100036509 Erythropoietin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 102100034719 Extracellular glycoprotein lacritin Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241001326189 Gyrodactylus prostae Species 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001090521 Homo sapiens Extracellular glycoprotein lacritin Proteins 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- 102000002295 Janus Kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010000837 Janus Kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001237732 Microtia Species 0.000 description 1
- 101150101095 Mmp12 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010093825 Mucoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001621 Mucoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229940121743 Muscarinic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-3-phenyl-3-(2-pyridinyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJDFFEBSKJCGHC-UHFFFAOYSA-N Naphazoline Chemical compound Cl.C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 DJDFFEBSKJCGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 101150041122 Orco gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010051482 Prostatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- ALLWOAVDORUJLA-UHFFFAOYSA-N Rebamipida Chemical compound C=1C(=O)NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ALLWOAVDORUJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N SJ000285664 Natural products C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100219214 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MIS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 101100494729 Syncephalastrum racemosum SPSR gene Proteins 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 208000026317 Tietze syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- URSRDDAXMAGFTC-KXXDLYTDSA-N [(2s,3s,4s,5r,6r)-5-hydroxy-2-methyl-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-[2-(4-hydroxyphenyl)ethoxy]oxan-2-yl]methoxy]-4-[(2s,3r,4s,5r)-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxyoxan-3-yl] (e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)O[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO2)O)[C@@H](O)[C@H](OC[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OCCC=3C=CC(O)=CC=3)O2)O)O[C@H]1C URSRDDAXMAGFTC-KXXDLYTDSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004949 alkyl amino carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N antazoline Chemical compound N=1CCNC=1CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002469 antazoline Drugs 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 1
- 208000037875 astrocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007341 astrogliosis Effects 0.000 description 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N chembl1523493 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N costic aldehyde Natural products C1CCC(=C)C2CC(C(=C)C=O)CCC21C QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1CC1 PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000010250 cytokine signaling pathway Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- JQKJEPJLCSCBGW-UHFFFAOYSA-N dibutoxy(ethenyl)borane Chemical compound CCCCOB(C=C)OCCCC JQKJEPJLCSCBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N enbucrilate Chemical compound CCCCOC(=O)C(=C)C#N JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 229950009769 etabonate Drugs 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol dimethacrylate Substances CC(=C)C(=O)OCCOC(=O)C(C)=C STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical group C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000012051 hydrophobic carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014796 hyper-IgE recurrent infection syndrome 1 Diseases 0.000 description 1
- 206010051040 hyper-IgE syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N iso-beta-costal Natural products C1C(C(=C)C=O)CCC2(C)CCCC(C)=C21 ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 1
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- RVGLGHVJXCETIO-UHFFFAOYSA-N lodoxamide Chemical compound OC(=O)C(=O)NC1=CC(C#N)=CC(NC(=O)C(O)=O)=C1Cl RVGLGHVJXCETIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004305 lodoxamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001798 loteprednol Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- CERBENZCBVYKEF-UHFFFAOYSA-N methyl 6-formylpyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=O)=N1 CERBENZCBVYKEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002221 methylephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N n-ethylcyclohexanamine Chemical compound CCNC1CCCCC1 AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000004311 natamycin Substances 0.000 description 1
- 235000010298 natamycin Nutrition 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005482 norpinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001818 nuclear effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 108010058266 p21-Activated Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000006271 p21-Activated Kinases Human genes 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 229960001190 pheniramine Drugs 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 description 1
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001299 polypropylene fumarate Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000007112 pro inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPMTUQQBSUTFJT-UHFFFAOYSA-N propan-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)N VPMTUQQBSUTFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XACWJIQLDLUFSR-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCCC1 XACWJIQLDLUFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229950004535 rebamipide Drugs 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000002105 relative biological effectiveness Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N rivoglitazone Chemical compound CN1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010764 rivoglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000029305 taxis Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-S tobramycin(5+) Chemical compound [NH3+][C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](C[NH3+])O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H]([NH3+])[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H]([NH3+])C[C@@H]1[NH3+] NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-S 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 1
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- BICRTLVBTLFLRD-PTWUADNWSA-N voclosporin Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C=C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O BICRTLVBTLFLRD-PTWUADNWSA-N 0.000 description 1
- 229960005289 voclosporin Drugs 0.000 description 1
- 108010057559 voclosporin Proteins 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
- YKPUWZUDDOIDPM-VURMDHGXSA-N zucapsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C/C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-VURMDHGXSA-N 0.000 description 1
- 229960002860 zucapsaicin Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Zoology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
Abstract
В изобретении представлены циклобутилзамещенные пирролопиримидины и пирролопиридины формулы Iгде X, Y, Z, L, A, R, n и m указаны в описании изобретения, а также их композиции и способы их применения, которые модулируют активность Янус-киназ (JAK) и являются полезными для лечения заболеваний, связанных с активностью JAK, включая, например, воспалительные нарушения, аутоиммунные нарушения, рак и другие заболевания.
Description
В настоящем изобретении представлены циклобутилзамещенные пирролопиримидины и пирролопиридины, а также их композиции и способы их применения, которые модулируют активность Янускиназ (ГАК) и являются полезными для лечения заболеваний, связанных с активностью 1АК, включая, например, воспалительные нарушения, аутоиммунные нарушения, рак и другие заболевания.
Уровень техники
Протеинкиназы (РК) регулируют разнообразные биологические процессы, включая, помимо прочего, рост, выживание и дифференцировку клеток, формирование органов, морфогенез, неоваскуляризацию, восстановление и регенерацию тканей. Протеинкиназы также играют специализированные роли в носителе заболеваний человека, включая рак. Цитокины, полипептиды с низким молекулярным весом, или гликопротеины, регулируют многие пути, участвующие в воспалительной реакции хозяина на сепсис. Цитокины влияют на дифференцировку, пролиферацию и активацию клеток и могут модулировать провоспалительные и противовоспалительные реакции для обеспечения соответствующей реакции хозяина на патогены. Передача сигналов широкого ряда цитокинов затрагивает семейство Янус-киназ ЦАК) протеин-тирозинкиназ и сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции (8ТАТ). Известно четыре 1АК млекопитающих: 1АК1 (Янус-киназа-1), 1АК2, 1АК3 (также известная как Янус-киназа, лейкоцит; 1АКЬ; и Ь-1АК), и ТУК2 (протеин-тирозинкиназа 2).
Цитокин-стимулированные иммунные и воспалительные реакции способствуют патогенезу заболеваний: патологий, таких как тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД), возникающий из-за подавления иммунной системы, тогда как гиперактивная или несоответствующая иммунная/воспалительная реакция способствует патологии аутоиммунных заболеваний (например, астмы, системной красной волчанки, тиреоидита, миокардита) и болезней, таких как склеродермия и остеоартрит (Ойтапи, К. А., Т. Сйепд, е! а1. (2000) АйЬгйк Кек 2(1): 16-32).
Недостаток экспрессии 1АК связан со многими болезненными состояниями. Например, мыши 1ак1-/- низкорослы от рождения, отказываются от кормления и погибают внутриутробно (КоФд, 8. 1., М. А. Мета/, е! а1. (1998) Се11 93(3): 373-83). Эмбрионы мышей 1ак2-/- являются анемичными и погибают примерно на 12,5 день после оплодотворения из-за отсутствия дефенитивного эритропоэза.
Путь 1АК/8ТАТ и, в частности, все четыре 1АК, предположительно играют роль в патогенезе астматической реакции, хронической обструктивной болезни легких, бронхите и других родственных воспалительных заболеваниях нижних дыхательных путей. Многие цитокины, передающие сигнал через 1АК, связаны с воспалительными заболеваниями/состояниями верхних дыхательных путей, таких как те, которые поражают нос и пазухи (например, ринит и синусит), и являются классическими аллергическими реакциями или не являются ими. Путь 1АК/8ТАТ также участвует в воспалительных заболеваниях/состояниях глаз и хронических аллергических реакциях.
Активация 1АК/8ТАТ при раке может возникать путем стимуляции цитокинов (например, Ш-6 или СМ-С8Р) или путем снижения передачи сигнала 1АК в эндогенных супрессорах, таких как 8ОС8 (супрессор передачи сигнала цитокинов) или Р1А8 (белковый ингибитор активированного 8ТАТ) (Воибпу, V., апб Котапк. 1., №ор1акт. 49:349-355, 2002). Активация передачи сигнала 8ТАТ, а также других нисходящих путей 1АК (например, Ак!) связана с плохим прогнозом во многих типах рака (Во^тап, Т., е! а1. Опсодепе 19:2474-2488, 2000). Повышенные уровни циркулирующих цитокинов, которые передают сигнал через 1АК/8ТАТ, играют причинную роль в кахексии и/или хронической усталости. Поэтому ингибирование 1АК может быть полезным для онкологических пациентов по причинам, которые выходят за пределы потенциальной противоопухолевой активности.
1АК2 тирозинкиназа может быть полезной для пациентов с миелопролиферативными нарушениями, например, истинной полицитемией (Ρν), эссенциальной тромбоцитемией (ЕТ), миелоидной метаплазией с миелофиброзом (МММ) (Ьеуш, е! а1., Сапсег Се11, уо1. 7, 2005: 387-397). Ингибирование киназы ΙΛΙ<2ν617Ρ снижает пролиферацию гематопоэтических клеток, позволяя предположить, что 1АК2 является потенциальной мишенью для фармакологического ингибирования у пациентов, страдающих Ρν, ЕТ и МММ.
Ингибирование 1АК может принести пользу пациентам, страдающим от кожных иммунных нарушений, таких как псориаз и кожная сенсибилизация. Сохранение псориаза, предположительно, зависит от ряда воспалительных цитокинов, помимо различных хемокинов и факторов роста (ЭС1, 113:16641675), многие из которых передают сигнал через 1АК (Абу РЬаттасо1. 2000; 47:113-74).
Соответственно, существует крайняя необходимость в ингибиторах Янус-киназ или родственных киназ. Например, некоторые ингибиторы 1АК, включая пирролопиридины и пирролопиримидины, описаны в публикации США под серийным номером 11/637545, поданной 12 декабря 2006 года.
Так, новые или усовершенствованные агенты, которые ингибируют такие киназы, как 1АК, постоянно требуют разработки новых и более эффективных лекарственных средств, предназначенных для усиления или подавления иммунных и воспалительных путей (таких как иммуносупрессорные агенты
- 1 026201 для трансплантатов органов), а также агенты для предупреждения и лечения аутоиммунных заболеваний, заболеваний, включающих гиперактивную воспалительную реакцию (например, экзему), аллергий, рака (например, простаты, лейкоза, множественной миеломы) и некоторых иммунных реакций (например, кожной сыпи или контактного дерматита, или диареи), вызванных другими терапевтическими средствами. Соединения настоящего изобретения, а также их композиции и способы, описанные в настоящем документе, направлены на удовлетворение этих потребностей и другие цели.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении, помимо прочего, представлены соединения формулы I
и их фармацевтически приемлемые соли; где А, Ь, X, Υ, Ζ, К1, К2, К3, К5, η и т описаны в настоящем документе.
В настоящем изобретении дополнительно представлены фармацевтические композиции, включающие соединение формулы I, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
В настоящем изобретении дополнительно представлены способы модулирования активности 1АК1, включающие взаимодействие 1АК1 с соединением формулы I, описанным в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой солью.
В настоящем изобретении дополнительно представлены способы лечения заболеваний или нарушений, связанных с аномальной экспрессией или активностью киназы в организме пациента, путем введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем изобретении дополнительно представлены способы лечения аутоиммунных заболеваний, рака, миелопролиферативных нарушений, воспалительных заболеваний, болезни резорбции костей, отторжения трансплантата органа у пациентов, нуждающихся в таком лечении, включающие введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем изобретении также представлены соединения формулы I, описанные в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые соли, описанные в настоящем документе, для применения в способах лечения аутоиммунных заболеваний, рака, миелопролиферативных нарушений, воспалительных заболеваний, болезни резорбции костей или отторжения трансплантата органа.
В настоящем изобретении дополнительно представлены соединения формулы I, описанные в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые соли для применения в способах модулирования 1АК1.
В настоящем изобретении также представлены соединения формулы I, описанные в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые соли для приготовления лекарственных средств для применения при лечении аутоиммунных заболеваний, рака, миелопролиферативных нарушений, воспалительных заболеваний, болезни резорбции костей или отторжения трансплантата органа.
В настоящем изобретении дополнительно представлено применение соединений формулы I, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственных средств используемых в способах модулирования 1АК1.
Подробное описание
В настоящем изобретении, помимо прочего, представлено соединение формулы I
- 2 026201 или его фармацевтически приемлемая соль, где
X представляет собой Ν;
Υ представляет собой циано;
Ζ представляет собой Ν;
К1, К2 и К3 представляют собой Н;
если V представляет собой СН, то Ь является О; или если V представляет собой Ν, то Ь является С(К6)2 С(=О), С(=О)О, С(=О)ЩК7), §(=О)2 или δ(=Ο)Ν(Κ7;
К6 представляет собой Н; или
К7 представляет собой Н или метил;
А представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, кес-бутил, 1,2-диметилпропил, 1(трет-бутил)метил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, тетрагидропирановое кольуо, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, тиазольное кольцо или пиразиновое кольцо; каждый из которых необязательно замещен р независимо выбранными заместителями К8;
каждый К8 независимо выбран из галогена, циано, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С3-7 циклоалкила, С2-7 гетероциклоалкила, -ОКа, -С(=О)ОКа или -ΝΡ?’Ρ.Γ; где каждый указанный С1-6 алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами Кд;
каждый Ка, Ке и Кг независимо выбран из Н, С1-6 алкила и С1-6 галоалкила; каждый К9 независимо выбран из С2-7 гетероциклоалкила, -ОКа1 и -ЫКе1КГ1;
где указанный С2-7 гетероциклоалкил необязательно замещен 1 или 2 группами Кь, независимо выбранными из фтора, ОН, С]-3алкила, 0-3алкокси и гидрокси-С1-4алкила;
каждый Ка1, Ке1 и Кя независимо выбран из Н, 0-6 алкила и С3-7 циклоалкила; р равен 1, 2 или 3; т равен 1; и η равен 0;
где С2-7гетероциклоалкил представляет собой азетидин, азепан, рирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, пиран, 2-оксо-1,3-оксазолидиновое кольцо или 4,5-дигидро-1Н-имидазольное кольцо; и
С3-7циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
В некоторых вариантах воплощения изобретения X является Ν.
В некоторых вариантах воплощения изобретения Ζ является Ν.
В некоторых вариантах воплощения изобретения V является Ν.
В некоторых вариантах воплощения изобретения Ь является С(К6)2, С(=О), С(=О)ЩК7), 8(=О)2 или 8(=ОЖК7).
В некоторых вариантах воплощения изобретения Ь является С(К6)2.
В некоторых вариантах воплощения изобретения Ь является С(=О)ЩК7).
В некоторых вариантах воплощения изобретения Ь является §(=О)2И(К7).
В некоторых вариантах воплощения изобретения Ь является С(К6)2, С(=О), С(=О)О, С(=О)ЩК7), 8(=О) 2 или §(=О)ЩК7).
В некоторых вариантах воплощения изобретения Ь является С(=О)О.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К6 является Н.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К7 является Н или метилом.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К6 является Н и К7 является Н или метилом.
В некоторых вариантах воплощения изобретения Ь является §(=О)2.
В некоторых вариантах воплощения изобретения Ь является С(=О).
В некоторых вариантах воплощения изобретения V является СН.
В некоторых вариантах воплощения изобретения Υ является циано.
В некоторых вариантах воплощения изобретения каждый К1, К2 и К3 является Н.
В некоторых вариантах воплощения изобретения η равен 0.
В некоторых вариантах воплощения изобретения т равен 1.
В некоторых вариантах воплощения изобретения А является С]-6 алкилом, необязательно замещенным р независимо выбранными заместителями К8.
В некоторых вариантах воплощения изобретения А является С3-10 циклоалкилом, необязательно замещенным р независимо выбранными заместителями К8.
В некоторых вариантах воплощения изобретения А является фенилом, необязательно замещенным р независимо выбранными заместителями К8.
В некоторых вариантах воплощения изобретения А является метилом, этилом, циклопропилом, фенилом, пирролидиновым кольцом, пиперидиновым кольцом, пиридиновым кольцом, пиримидиновым кольцом, тиазоловым кольцом или пиразиновым кольцом; каждое из которых необязательно замещено р независимо выбранными заместителями К8.
- 3 026201
В некоторых вариантах воплощения изобретения А является метилом, этилом, пропилом, изопропилом, изобутилом, втор-бутилом, 1, 2-диметилпропилом, 1-(трет-бутил)метилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, фенилом, тетрагидропирановым кольцом, пирролидиновым кольцом, пиперидиновым кольцом, пиридиновым кольцом, пиримидиновым кольцом, тиазоловым кольцом или пиразиновым кольцом; каждое из которых необязательно замещено р независимо выбранными заместителями К8.
В некоторых вариантах воплощения изобретения каждый К8 независимо выбран из галогена, циано, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С3-7 циклоалкила, С2-7 гетероциклоалкила, -ОКа, С(=О)ОКа или -ЫКеКг; где каждый указанный С1-6 алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами К9.
В некоторых вариантах воплощения изобретения каждый К9 независимо выбран из С2-7 гетероциклоалкила, -ОКа1 и -МКе1Кп; где указанный С2-7 гетероциклоалкил необязательно замещен 1 или 2 группами Кь, независимо выбранными из фтора, ОН, С1-3алкила, С1-3алкокси и гидрокси-С1-4алкила.
В некоторых вариантах воплощения изобретения каждый Кь независимо является Ομ4 алкилом.
В некоторых вариантах воплощения изобретения каждый Ка, Ке и Кг независимо выбран из Н, Ομ6 алкила и Ο-6 галоалкила; каждый Ка1, Ке1 и КГ| независимо выбран из Н, Οι_6 алкила и С3-7 циклоалкила;
В некоторых вариантах воплощения изобретения р равен 1, 2 или 3; т равен 1; и η равен 0;
С2-7 гетероциклоалкил представляет собой азетидин, азепан, рирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, пиран, 2-оксо-1,3-оксазолидиновое кольцо или 4,5-дигидро-1Н-имидазольное кольцо; и
С3-7 циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
В некоторых вариантах воплощения изобретения соединением является соединение формулы II
или его фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых вариантах воплощения изобретения соединением является соединение формулы III
или его фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых вариантах воплощения изобретения соединением является соединение формулы IV А
IV или его фармацевтически приемлемая соль.
- 4 026201
В некоторых вариантах воплощения изобретения соединением является соединение V
или его фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых вариантах воплощения изобретения соединением является соединение, выбранное из следующих:
3-[(4-{3 -(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-!-ил]циклобутил)пиперазин-1-ил)метил]-5фторбензонитрила;
3- [{4-{3 -(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперазин-1-ил)метил]-б(диметиламино)-2 -фторбензонитрила;
4- {3- (цианометил) -3- [4- (7Н-пирроло [2,3-с1]пиримидин-4-ил) 1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}-Ν-[4-фтор-2(трифторметил)фенил]пиперазин-1-карбоксамида;
{3 - (4- ( [ (23) -2-метилпирролидин-1-ил] карбонил) пипера.зин-1ил)-!-[4-(7Н-пирроло[2,З-ό]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил)ацетонитрила;
{з-(4 -{[(23)-2-этилпирролидин-1-ил]карбонил}пиперазин-1ил)-1-[4-(7Н-лирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил)ацетонитрила;
{3 —{4 -[З-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперазин-1ил}-1- [4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}ацетонитрила;
[1- [4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]3-(4-{[2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил[пиперазин-Тил) циклобутил]ацетонитрила;
{3-[4-(3,5-дифторбензоил)пиперазин-1-ил]-1-[4-(7Нпирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}ацетонитрила;
- 5 026201 {3 -{4-[(2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)карбонил]пиперазин-1ил}-1-[4-{7Н-пирроло[2,З-ό]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил)ацетонитрила;
{3-{4-[(5-фторпиридин-З-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-1- [4 (7Н-пирроло[2,З-ό]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}ацетонитрила;
{3-{4-[2-(дифторметил)-3-фторизоникотиноил]пиперазин-1ил}-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}ацетонитрила;
3-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-ό]пиримидин-4 ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперазин-1-ил)карбонил]-5фторбензонитрила;
[1-[4 -(7Н-пирроло[2,З-ό]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] 3-(4-{[4-(трифторметил)-1,З-тиазол-2-ил]карбонил]пиперазин-1ил)циклобутил]ацетонитрила;
[1-[4-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] 3-(4-{[б-(трифторметил)пиразин-2-ил]карбонил}пиперазин-3 ил)циклобутил]ацетонитрила;
{З-[4- (3 ,4-дифторбензоил)пиперазин-1-ил]-1-[4-(7Нпирроло[2, З-ό]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}ацетонитрила;
{3-[4-(2-хлор-З,б-дифторбензил)пиперазин-1-ил]-1-[4-(7Нпирроло[2,З-ό]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}ацетонитрила;
{3-{4-[3-фтор-5-(трифторметил)бензоил]пиперазин-1-ил)-1[4-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}ацетонитрила;
{3-{4-[2-фтор-4-(трифторметил)бензоил]пиперазин-1-ил)-1[4-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}ацетонитрила;
{3-[4-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперазин-1-ил]-1-[4-(7Нпирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}ацетонитрила;
{1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ό]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] 3-(4-{[б-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1ил)циклобутил}ацетонитрила;
- 6 026201 {3-(4-{[6-(дифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-Гил) -1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил)ацетонитрила;
{3-{4-[2-фтор-3 -(трифторметил)бензоил]пиперазин-1-ил}-1[4-(7Н-пирроло[2,З-ό]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}ацетонитрила;
(3 -{4 -[(5-фторпиридин-З-ил)метил]пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н пирроло[2,3 -ά]пиримидин-4 -ил)- 1Н -пира зол-1ил]циклобутил}ацетонитрила;
(з-{4- [ (2-изолропилпиримидин-4-ил)карбонил]пиперазин-1ил}-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}ацетонитрила;
{3-[4-(пиперидин-1-илкарбонил)пиперазин-1-ил]-1-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}ацетонитрила;
{3-{4-[4-фтор-З-(трифторметокси)бензоил]пиперазин-1-ил)-1 [4- (7Н-пирроло [2,3-с1] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1ил] циклобутил} ацетонитрила ,{3-(4-{[З-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3 -ά]пиримидин-4 ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;
{3 -{4 -[4-хлорбензоил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло[2,3 ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;
{3 -{4-[2-фтор-4-(трифторметил)бензоил]пиперазин-1-ил} -1[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил)ацетонитрила;
4-{3-(цианометил)-3 - [4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}-Ν,Ν-диметилпиперазин-1 карбоксамида;
{3-(4-{з-[(диметиламино)метил]-5-фторбензоил)пиперазин-Гил) -1-[4 -(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}ацетонитрила;
{З-(4-{3-[(диметиламино)метил]-5-фторбензил}пиперазин-1ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}ацетонитрила;
{3- [4 -(этилсульфонил)пиперазин-1-ил]-1-[4 -(7Н-пирроло[2,3
- 7 026201
ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол~1-ил]циклобутил[ацетонитрила;
{3 -[4 -(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил]-1-[4-{7Нпирроло[2,З-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}ацетонитрила;
-{3 —(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-б]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}-Ν,Ы-диметилпиперазин-1сульфонамида;
4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]циклобутил)-Ν-этил-Ν-метилпиперазин-1карбоксамида;
{3-{4-[3-[(диметиламино)метил]-5(трифторметил)бензоил]пиперазин-1-ил}-1-[4 -(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил[ацетонитрила;
{3-[4-(З-фтор-5-{[ (25)-2-метилпирролидин-1ил]метил)фенокси)пиперидин-1-ил]-1-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;
{3-(4-{3-[(диметиламино)метил]-5-фторфенокси)пиперидин-1ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}ацетонитрила;
[цис-1- [4- (7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-4-ил) -1Н-пира.зол-1ил]-3-(4-{[2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил[пиперазин-1ил)циклобутил]ацетонитрила-61; и [транс-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]-3-(4-{[2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил[пилеразин1-ил)циклобутил]ацетонитрила-61;
или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеупомянутых соединений.
В некоторых вариантах воплощения изобретения циклобутиловое кольцо в формуле I находится в цис-форме.
В некоторых вариантах воплощения изобретения циклобутиловое кольцо в формуле I находится в транс-форме.
Следует понимать, что определенные особенности настоящего изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов, также могут быть представлены в виде комбинации в составе одного варианта воплощения изобретения. И наоборот, различные особенности настоящего изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта воплощения изобретения, могут быть представлены по отдельности или в любой соответствующей подкомбинации.
В различных местах описания настоящего изобретения описаны двухвалентные связывающие заместители. Отдельно предполагается, что каждый двухвалентный связывающий заместитель включает прямую и обратную формы связывающего заместителя. Например, ΝΚ(ΕΚ.'Κ'')η- включает -ΝΚ(ΕΚ.'Κ)η- и -(ΕΚ'Κ)ηΝΚ-. Если в структуре очевидно должна быть связывающая группа, то под связывающей группой подразумеваются переменные Маркуша, перечисленные для этой группы.
Термин η-членный, где η является целым числом, обычно описывает количество атомов, образующих кольцо, в группе, где количество атомов, образующих кольцо, равно η. Например, пиперидинил является примером 6-членного гетероциклического кольца, пиразолил является примером 5-членного гетероарилового кольца, пиридил является примером 6-членного гетероарилового кольца и 1,2,3,4тетрагидронафталин является примером 10-членной циклоалкиловой группы.
Для соединений настоящего изобретения, в которых переменные возникают более одного раза, каждая переменная может быть другой группой, независимо выбранной из группы, определяющей эти переменные. Например, если структура описывается как имеющая две группы К, которые одновременно присутствуют в одном и том же соединении, то эти две группы К могут представлять различные группы, независимо выбранные из группы, определенной для К. В другом примере, если необязательно сложный
- 8 026201 заместитель определяется в форме:
то следует понимать, что заместитель К может возникать в кольце р раз, и К может быть другой группой в каждом случае. Следует понимать, что каждая группа К может замещать любой атом водорода, присоединенный к кольцевому атому, включая один или оба атома водорода в (СН2)П. Далее в представленном выше примере, если переменная О определяется как включающая атомы водорода, а также если О является СН2, ΝΗ и так далее, то любой свободный заместитель, такой как К в представленном выше примере, может замещать водород переменной О. а также водород в любом другом компоненте кольца, не являющемся переменным.
При использовании в настоящем документе фраза необязательно замещенный означает незамещенный или замещенный. При использовании в настоящем документе термин замещенный означает, что атом водорода удален и заменен заместителем. Следует понимать, что замещение у данного атома ограничено валентностью. В тексте определений термин Сп-т указывает диапазон, который включает крайние значения, где п и т являются целыми числами и указывают количество атомов углерода. Примеры включают С1-4, С1-6 и тому подобное.
При использовании в настоящем документе термин Сп-т алкил, применяемый отдельно или в комбинации в другими терминами, относится к насыщенной углеводородной группе, которая может быть прямого или разветвленного строения, имеющей от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа содержит от 1 до 6 углеродных атомов, от 1 до 4 углеродных атомов, от 1 до 3 углеродных атомов или от 1 до 2 углеродных атомов. Примеры алкиловых групп включают, среди прочего, химические группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, третбутил, изобутил, втор-бутил; высшие гомологи, такие как 2-метил-1-бутил, н-пентил, 3-пентил, н-гексил, 1,2,2-триметилпропил и тому подобное.
При использовании в настоящем документе термин алкилен, используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к двухвалентной алкиловой связывающей группе. Примеры алкиленовых групп включают, среди прочего, этан-1,2-диил, пропан-1,3-диил, пропан-1,2-диил, бутан1,4-диил, бутан-1,3-диил, бутан-1,2-диил, 2-метилпропан-1,3-диил и тому подобное.
При использовании в настоящем документе термин Сп-т алкокси применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к группе формулы -О-алкил, в которой алкиловая группа имеет от п до т углеродных атомов. Примеры алкокси-групп включают метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси), трет-бутокси и тому подобное. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая: группа имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
При использовании в настоящем документе термин Сп-т алкиламино относится к группе формулы -NΗ(алкил), в которой алкиловая группа имеет от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
Используемый в настоящем документе термин ди-Сп-т алкиламино относится К группе формулы -^алкил)2, в которой две алкиловые группы, каждая независимо, имеют от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения каждая алкиловая группа независимо имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
При использовании в настоящем документе термин Сп-т алкоксикарбонил относится к группе формулы -С(О)О-алкил, в которой алкиловая группа имеет от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
Используемый в настоящем документе термин Сп-т алкилкарбонил относится к группе формулы -С(О)-алкил, в которой алкиловая группа имеет от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
При использовании в настоящем документе термин Сп-т алкилкарбониламино относится к группе формулы -№НС(О)-алкил, в которой алкиловая группа имеет от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
Используемый в настоящем документе термин Сп-т алкилсульфониламино относится к группе формулы -ΝΗδ(Ο) 2-алкил, в которой алкиловая группа имеет от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
При использовании в настоящем документе термин аминосульфонил, применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к группе формулы -δ(Θ)2ΝΗ2.
Используемый в настоящем документе термин Сп-т алкиламиносульфонил относится к группе формулы §(Ο)2NΗ(алкил), в которой алкиловая группа имеет от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
При использовании в настоящем документе термин ди(Сп-т алкил)аминосульфонил относится к группе формулы δ(Ο)2Ν (алкил)2, в которой каждая алкиловая группа независимо имеет от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения каждая алкиловая группа имеет, неза- 9 026201 висимо, от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
Используемый в настоящем документе термин аминосульфониламино относится к группе формулы -ΝΗ8(Ο)2ΝΗ2.
При использовании в настоящем документе термин Сп-т алкиламиносульфониламино относится к группе формулы NΗ8(Ο)2NΗ(алкил), в которой алкиловая группа имеет от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
Используемый в настоящем документе термин ди(Сп-т алкил)аминосульфониламино относится к группе формулы МН8(О)2М(алкил)2, в которой каждая алкиловая группа независимо имеет от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения каждая алкиловая группа имеет, независимо, от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
При использовании в настоящем документе термин аминокарбониламино относится к группе формулы -ΝΗί’(Ο)ΝΗ2.
Используемый в настоящем документе термин Сп-т алкиламинокарбониламино относится к группе формулы МНС(О)ПН(алкил), в которой алкиловая группа имеет от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
При использовании в настоящем документе термин ди(Сп-т алкил)аминокарбониламино относится к группе формулы ΝΗί''(Ο)Ν(;πιαπ)2. в которой каждая алкиловая группа независимо имеет от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения каждая алкиловая группа имеет, независимо, от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
Используемый в настоящем документе термин С||-т алкилкарбамил относится к группе формулы С(О)-ЛН(алкил), в которой алкиловая группа имеет от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
При использовании в настоящем документе термин ди(Сп-т алкил)карбамил относится к группе формулы -С(О)Ы(алкил)2, в которой две алкиловые группы, каждая независимо, имеют от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения каждая алкиловая группа независимо имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
Используемый в настоящем документе термин тио относится к группе формулы -8Н.
При использовании в настоящем документе термин Сп-т алкилтио относится к группе формулы -8-алкил, в которой алкиловая группа имеет от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
Используемый в настоящем документе термин Сп-т-алкилсульфинил относится к группе формулы -8(О)-алкил, в которой алкиловая группа имеет от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
При использовании в настоящем документе термин Сп-т алкилсульфонил относится к группе формулы -8(О)2-алкил, в которой алкиловая группа имеет от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
Используемый в настоящем документе термин амино относится к группе формулы -ЛН2.
При использовании в настоящем документе термин гидрокси-Сп-т алкил относится к группе формулы -алкилен-ОН, в которой указанная алкиленовая группа имеет от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиленовая группа имеет от 1 до 4 углеродных атомов.
Используемый в настоящем документе термин Со-Р алкокси-Сп-т алкил относится к группе формулы -алкилен-О-алкил, в которой указанная алкиленовая группа имеет от п до т углеродных атомов, а указанная алкиловая группа имеет от о до р углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая и алкиленовая группа, каждая независимо, имеют от 1 до 4 углеродных атомов.
При использовании в настоящем документе термин циано-Сп-т алкил относится к группе формулы -алкилен-СЫ, в которой указанная алкиленовая группа имеет от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиленовая группа имеет от 1 до 4 углеродных атомов.
Используемый в настоящем документе термин арил, применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к моноциклическому или полициклическому (например, имеющему 2, 3 или 4 конденсированных кольца) ароматическому углеводороду, такому как, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, антраценил, фенантренил и тому подобные, но, не ограничиваясь этим. В некоторых вариантах воплощения изобретения арил является С6-10 арилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения ариловая группа является нафталиновым кольцом или фениловым кольцом. В некоторых вариантах воплощения изобретения ариловая группа является фенилом.
При использовании в настоящем документе термин арилалкил относится к группе формулы -алкилен-арил. В некоторых вариантах воплощения изобретения арилалкил является С6-10 арил-Си алкилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения арилалкил является бензилом.
Используемый в настоящем документе термин карбамил относится к группе формулы -С(О)ПН2.
При использовании в настоящем документе термин карбонил, применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к группе -С(О)-.
- 10 026201
Используемый в настоящем документе термин карбокси относится к группе формулы -С(О)ОН.
При использовании в настоящем документе термин циклоалкил, применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к неароматическому циклическому углеводородному фрагменту, который может необязательно содержать одну или несколько алкениленовых групп как часть кольцевой структуры. Циклоалкиловые группы могут включать моно- или полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) кольцевые системы. Также в определение циклоалкилов включены фрагменты, которые имеют одно конденсированное ароматическое кольцо или несколько (то есть имеют общую связь) с циклоалкиловым кольцом, например, бензо-производные циклопентана, циклопентена, циклогексана и тому подобное. Один образующий кольцо атом углерода циклоалкиловой группы или несколько могут быть окислены с образованием карбонильных звеньев. В некоторых вариантах воплощения изобретения циклоалкил является С3ц2 циклоалкилом, моноциклическим или бициклическим. Примеры циклоалкиловых групп включают 1,2,3,4-тетрагидро-нафталин, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил, адамантил и тому подобное. В некоторых вариантах воплощения изобретения циклоалкиловая группа является циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом.
Используемый в настоящем документе термин циклоалкилалкил относится к группе формулы -алкилен-циклоалкил. В некоторых вариантах воплощения изобретения циклоалкилалкил является С3-12 циклоалкил-С1-3 алкилом с моноциклической или бициклической циклоалкиловой частью.
При использовании в настоящем документе Сп-т галоалкокси относится к группе формулы -Огалоалкил, имеющей от п до т углеродных атомов. Примером галоалкокси-группы является ОСР3. В некоторых вариантах воплощения изобретения галоалкокси-группа является только фторированной. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
При использовании в настоящем документе термин Сп-т галоалкил, применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к алкиловой группе, имеющей от одного атома галогена до 28+1 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, где δ является количеством углеродных атомов в алкиловой группе, и эта алкиловая группа имеет от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения галоалкиловая группа является только фторированной. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
Используемый в настоящем документе термин Сп-т фторалкил относится к Сп-т галоалкилу, в котором атомы галогена выбраны из фтора. В некоторых вариантах воплощения изобретения фторированный Сп-т галоалкил является фторметилом, дифторметилом или трифторметилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
При использовании в настоящем документе термин гетероарил, применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к моноциклическому или полициклическому (например, имеющему 2, 3 или 4 конденсированных кольца) ароматическому углеводородному фрагменту, имеющему один или несколько гетероатомных кольцевых членов, выбранных из азота, серы и кислорода. В некоторых вариантах воплощения изобретения гетероарил является 5-10-членным С1-9 гетероарилом, моноциклическим или бициклическим, и имеет 1, 2, 3 или 4 гетероатомных кольцевых члена, независимо выбранных из азота, серы и кислорода. Если гетероариловая группа содержит более одного гетероатомного кольцевого члена, то эти гетероатомы могут быть одинаковыми или различными. Примеры гетероариловых групп включают, среди прочего, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, пиррол, пиразол, азолил, оксазол, тиазол, имидазол, фуран, тиофен, хинолин, изохинолин, индол, бензотиофен, бензофуран, бензизоксазол, имидазо[1,2-Ь]тиазол, пурин или подобное.
Пятичленным кольцевым гетероарилом является гетероарил с кольцом, содержащим пять кольцевых атомов, в котором один (например, 1, 2 или 3) кольцевой атом или несколько независимо выбраны из Ν, О и 8. Примерами пятичленных кольцевых гетероарилов являются тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, 1,2,3-триазолил, тетразолил, 1,2,3тиадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил и 1,3,4-оксадиазолил.
Шестичленным кольцевым гетероарилом является гетероарил с кольцом, содержащим шесть кольцевых атомов, в котором один (например, 1, 2 или 3) кольцевой атом или несколько независимо выбраны из Ν, О и 8. Примерами шестичленных кольцевых гетероарилов являются пиридил, пиразинил, пиримидинил, триазинил и пиридазинил.
Используемый в настоящем документе термин гетероарилалкил относится к группе формулы -алкилен-гетероарил. В некоторых вариантах воплощения изобретения гетероарилалкил является С1.9 гетероарил-Ц-3 алкилом, в котором гетероариловая часть является моноциклической или бициклической и имеет 1, 2, 3 или 4 гетероатомных кольцевых члена, независимо выбранных из азота, серы и кислорода.
При использовании в настоящем документе термин гетероциклоалкил, применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к неароматической кольцевой системе, которая мо- 11 026201 жет необязательно содержать одну или несколько алкениленовых или алкиниленовых групп как часть кольцевой структуры, и которая имеет по меньшей мере один гетероатомный кольцевой член, независимо выбранный из азота, серы и кислорода. Если гетероциклоалкиловая группа содержит более одного гетероатома, то эти гетероатомы могут быть одинаковыми или различными. Гетероциклоалкиловые группы могут включать моно- или полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) кольцевые системы. Также в определение гетероциклоалкилов включены фрагменты, которые имеют одно конденсированное ароматическое кольцо или несколько (то есть, имеющих общую связь) с неароматическим кольцом, например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин и тому подобное. Атомы углерода или гетероатомы в кольце(-ах) гетероциклоалкиловой группы могут быть окислены с образованием карбонильной или сульфониловой группы (или другого окисленного звена), или атом азота может быть кватернизован. В некоторых вариантах воплощения изобретения гетероциклоалкил является 5-10-членным С2-9 гетероциклоалкилом, который является моноциклическим или бициклическим, и имеет 1, 2, 3 или 4 гетероатомных кольцевых члена, независимо выбранных из азота, серы и кислорода. Примеры гетероциклоалкиловых групп включают 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновое, азетидиновое, азепановое, пирролидиновое, пиперидиновое, пиперазиновое, морфолиновое, тиоморфолиновое, пирановое и 2-оксо-1,3-оксазолидиновое кольцо.
При использовании в настоящем документе термин гетероциклоалкилалкил относится к группе формулы -алкилен-гетероциклоалкил. В некоторых вариантах воплощения изобретения гетероциклоалкилалкил является С2-9 гетероциклоалкил-С1-3 алкилом, в котором гетероциклоалкиловая часть является моноциклической или бициклической и имеет 1, 2, 3 или 4 гетероатомных кольцевых члена, независимо выбранных из азота, серы и кислорода.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть асимметричными (например, имеющими один или несколько стереоцентров). Подразумеваются все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры, если не указано иное. Соединения настоящего изобретения, содержащие асимметрично замещенные углеродные атомы, могут быть выделены в виде оптически активных или рацемических форм. В данной области известны способы получения оптически активных форм из оптически неактивных исходных материалов, например, разделение рацемических смесей или стереоселективный синтез. В соединениях, описанных в настоящем документе, могут также присутствовать многие геометрические изомеры олефинов, двойных связей ί'.'=Ν и тому подобное, и все устойчивые изомеры таких соединений входят В настоящее изобретение. Описаны цис- и транс- геометрические изомеры соединений настоящего изобретения, и они могут быть выделены в виде смеси изомеров или как отдельные изомерные формы.
Разделение рацемических смесей соединений может быть выполнено одним из многочисленных способов, известных в данной области. Примеры таких способов включают фракционную перекристаллизацию с использованием хиральной разделяющей кислоты, которая является оптически активной, солеобразующей органической кислотой. Пригодными разделяющими агентами для методов фракционной перекристаллизации являются, например, оптически активные кислоты, такие как Ό и Ь формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты или различных оптически активных камфорсульфоновых кислот, таких как βкамфорсульфоновая кислота. Другие разделяющие агенты, пригодные для методов фракционной кристаллизации, включают стереоизомерно чистые формы α-метилбензиламина (например, 8 и К формы или диастереомерно чистые формы), 2-фенилглицин, норфедрин, эфедрин, Ν-метилэфедрин, циклогексилэтиламин, 1,2-диаминоциклогексан и тому подобное.
Разделение рацемических смесей может быть выполнено также элюированием на колонке, заполненной оптически активным разделительным агентом (например, динитробензоилфенилглицином). Подходящий состав элюирующих растворителей может быть определен специалистом в данной области.
Соединения настоящего изобретения включают также таутомерные формы. Таутомерные формы образуются, когда одинарная связь меняется местом с соседней двойной связью, вместе с сопутствующей миграцией протона. Таутомерные формы включают прототропные таутомеры, которые являются изомерными состояниями протонирования, имеющими одинаковую эмпирическую формулу и суммарный заряд. Примеры прототропных таутомеров включают кетон-енольные пары, амид-имидные кислотные пары, лактам-лактимные пары, амид-имидные кислотные пары, енамин-иминные пары и кольцевые формы, где протон может занимать два или более положений в гетероциклической системе, например, 1Н- и 3Н-имидазол, 1Н-, 2Н- и 4Н-1,2,4-триазол, 1Н- и 2Н-изоиндол, и 1Н- и 2Н-пиразол. Таутомерные формы могут находиться в равновесии или быть стерически заблокированными в одной форме при помощи соответствующего замещения.
Соединения настоящего изобретения могут также включать все изотопы атомов, находящихся в промежуточных продуктах или конечных продуктах. Изотопы включают те атомы, которые имеют такой же атомный номер, но другое массовое число. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. В некоторых вариантах воплощения изобретения 1, 2 или 3 группы СН2 или СН в циклобутиловом кольце Формулы I замещены группой СНЭ или СЭ2. В некоторых вариантах воплощения изобретения 1,
- 12 026201
Ν ν/ί или 3 группы СН2 или СН во фрагменте '—7 формулы I замещены группой СИЭ, СЭ2 или СЭ.
соответственно.
Например, некоторые варианты соединений формулы I могут иметь атом дейтерия, присоединенный к одному атому циклобутилового кольца:
Термин соединение, используемый в настоящем документе, включает все стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и изотопы изображенных структур. Соединения настоящего документа, идентифицированные по названию или структуре как одна конкретная таутомерная форма, предназначены для включения других таутомерных форм, если не указано иное (например, в случае пуриновых колец, если не указано иное и название соединения или структура имеет таутомер 9Н, то подразумевается, что таутомер 7Н также охвачен).
Все соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены вместе с другими веществами, такими как вода или растворители (например, гидраты и сольваты), или могут быть выделены.
В некоторых вариантах воплощения изобретения соединения настоящего изобретения или их соли являются, в основном, выделенными. Термин в основном, выделенные означает, что соединение является по меньшей мере частично или по большей части отделенным от окружающей среды, в которой оно было образовано или обнаружено. Частичное разделение может включать, например, композицию, обогащенную соединениями настоящего изобретения. Существенное разделение может включать композиции, содержащие по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 80%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95%, по меньшей мере около 97% или по меньшей мере около 99% по весу соединений настоящего изобретения или их солей. Способы выделения соединений и их солей являются общепринятыми в данной области.
Выражение фармацевтически приемлемый, употребляемое в настоящем документе, относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые являются по результатам тщательной медицинской клинической оценки пригодными для использования в контакте с тканями организма человека и животных, не оказывая чрезмерного токсического воздействия, не вызывая раздражения, аллергических реакций или других проблем или осложнений, соразмерно с отношением приемлемой пользы и риска.
Выражения температура окружающей среды и комнатная температура, используемые в настоящем документе, являются понятными специалистам в данной области и обозначают, в основном, температуру, например, температуру реакции, которая примерно равна температуре в комнате, в которой выполняется реакция, например, температуру от около 20°С до около 30°С.
В настоящее изобретение включены также фармацезтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем документе. Используемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным описанных соединений, где исходное соединение модифицировано превращением существующей кислотной или основной группы в ее солевую форму. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, не ограничиваясь, соли неорганических или органических кислот и основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения включают традиционные нетоксичные соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения могут быть синтезированы из исходного соединения, содержащего основную или кислотную группу, обычными химическими способами. В большинстве случаев такие соли могут быть получены при взаимодействии свободной кислотной или основной формы этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или органическом растворителе, или в их смеси; как правило, предпочтительными являются такие неводные среды как эфир, этилацетат, спирты (например, метанол, этанол, изопропанол или бутанол) или ацетонитрил (ЛС№). Списки пригодных солей представлены в публикациях РепипдЮп'х Рйагтасеийса1 8с1епсе8, 17ое издание, Маек РиЫМипд Сотрапу, Истон, штат Пенсильвания, 1985, с. 1418 и в 1оитпа1 о£ Рйагтасеийса1 8с1епсе, 66, 2 (1977), каждая из которых включена в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме.
Синтез
Соединения настоящего изобретения, включая их соли и Ν-оксиды, могут быть получены по известным методикам синтеза и синтезированы одним из многочисленных возможных путей синтеза.
Реакции получения соединений настоящего изобретения могут быть выполнены в подходящих растворителях, которые специалист в области органического синтеза может легко подобрать. Подходящими
- 13 026201 растворителями могут быть растворители, в основном, не реагирующие с исходными материалами (реагентами), промежуточными соединениями или продуктами при температурах выполнения реакции, например, которые могут изменяться от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данную реакцию можно выполнить в одном растворителе или в смеси, в которую входят более одного растворителя. В зависимости от конкретного этапа реакции пригодные растворители для конкретного этапа реакции могут быть подобраны специалистом в данной области.
Получение соединений настоящего изобретения может включать защиту и снятие защиты с различных химических групп. Необходимость защиты или снятия защиты, а также выбор соответствующих защитных групп, может быть легко установлен специалистом в данной области. Химия защитных групп представлена, например, в публикации \УШз апб Огеепе, РгоЮскуе Огоирз ίη Огдашс 8уп1кез1з. 4ое издание, 1окп \УПеу и 8опз: Нью-Джерси, (2007), которая включена в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме.
Реакции могут контролироваться в соответствии с любым пригодным способом, известным в данной области. Например, образование продукта можно контролировать спектроскопическими средствами, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, 1Н или 13С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, УФ-видимая), масс-спектрометрия, или хроматографическими способами, такими как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография (ТСХ).
Применимые промежуточные соединения 3-4 могут быть получены по способам, изображенным на схеме 1. Гетероциклоалкиловое кольцевое соединение 3-1 (такое как трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1карбоксилат) может взаимодействовать с фенолом 7-2 в условиях реакции связывания Митсунобу с образованием простого эфира 3-3. [смотри МйзипоЪи, О. (1981). Тке Изе оГ Э1е1ку1 Л/об1сагЪо\у1а1е апб Тпркепу1ркозр1ппе ш 8уп1кез13 апб ТгапзГогшаПоп оГ №-Иига1 Ргобис1з. 8уп1кез13 1982 (1) : 1-28]. Защитная группа аминогруппы Рд1 может быть снята с образованием промежуточного соединения 3-4.
Соединения формулы I, где является СН, также могут быть получены по способам, показанным на схеме 2. Соответственно, соединение 4-2 может быть образовано по реакции циклобутанона 4-1 с реагентом Хорнера-Вадсворта-Эммонса. Защищенный пиразол-4-ил-пирроло[2,3-б]пиримидин или пиррол3-ил-пирроло[2,3-б]пиримидин формулы 4-3 взаимодействует с защищенным алкеном 4-2 по реакции присоединения Михаэля в присутствии связывающего агента с образованием соединения 4-4. Защитная группа простого эфира может быть снята с соединения 4-4 с образованием спиртового производного 4-5, которое может быть окислено с образованием соединения 4-6. Соединение 4-6 может быть преобразовано в соединение формулы 4-7 и 4-8 путем восстановительного аминирования, с которого может быть снята защита для удаления Ρι с образованием соединения формулы I.
Следующие соединения формулы I, где является Ν, могут быть получены так, как показано на схеме 3. 1,3-дибромпропан-2-ол можно защитить в виде его трет-бутилдифенилсилилового эфира по реакции с трет-бутилхлордифенилсиланом, 1Н-имидазолом и 4-диметиламинопиридином в ДХМ при 0°С с
- 14 026201 образованием [2-бром-1-(бромметил)этокси](трет-бутил)дифенилсилана а. По реакции с 2 эквивалентами аниона, полученного по реакции (метилсульфинил)(метилтио)метана с н-бутиллитием, можно получить трет-бутил{[3-(метилсульфинил)-3-(метилтио)циклобутил]окси}дифенилсилан Ь. Гидролиз этого промежуточного соединения с использованием перхлорной кислоты в воде, может дать 3-{[третбутил(дифенил)силил]окси}циклобутанон с. Реакция Хорнера-Вадсворта-Эммонса с использованием соответствующего фосфоната дает сопряженный акцептор ά. Сопряженное присоединение 4-(1Нпиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина к этому акцептору, опосредованное ΌΒυ в ацетонитриле, может давать ΤΒΌΡδ-защищенный спирт е. Силиловая защитная группа может быть снята действием водного раствора ΝαΟΗ, с последующим окислением полученного спирта до соответствующего кетока ί под действием периодинана Десс-Мартина. Восстановительное алкилирование Вос-защищенного соединения д этим кетоном, с использованием цинк-модифицированного восстановительного агента, полученного смешиванием хлорида цинка (II) и цианоборгидрида натрия (I. Огд. СИет. 1985, 50, сс. 1927-1932), может давать цис- и транс-изомеры И и ί примерно в равных пропорциях. Их можно разделить хиральной ВЭЖХ на отдельные изомеры, а стереохимию можно определить по пОе (ядерному эффекту Оверхаузера). Снятие защитной Вос-группы может быть достигнуто перемешиванием с водным раствором НС1 в ТГФ с образованием основания, которое затем можно функционализировать по следующим способам, а затем снять защиту с использованием ТФК в ДХМ, а потом этилендиамина в метаноле с образованием соединений, описанных в настоящем документе.
ΝΗ-гетероцикл может взаимодействовать с хлоридами кислот в присутствии оснований (таких как ΤΕΑ или основание Хюнига) с образованием амидов. Альтернативно, амиды могут быть образованы по реакции с карбоновыми кислотами с использованием ВОР или ΗΑΤυ в качестве связывающих агентов, в присутствии любого из вышеупомянутых оснований. Карбамиды образуются из цис- или трансциклобутилпиперазиновых исходных материалов, как по реакции (в присутствии основания) с изоцианатом, так и с промежуточным соединением, образованным сочетанием фосгена с амином, или с карбамоилхлоридом. Сульфонамиды образуются по реакции пиперазина с сульфонилхлоридами или сульфамоилхлоридами в присутствии основания. Алкилированные пиперазины (Ь=СН2) были получены сочетанием альдегида, пиперазина и триацетоксиборгидрида натрия в ДХМ. Когда нужных реагентов не было в продаже, то использовали способ их получения, описанный в примерах.
Схема 3 он
Вг-Я-^Вг
ТВ0Р5С1 имидазол
ДМАП о
з, Λнсю4
Е12О/Н2О
О ,ί’-ΟΕΙ
ОЕ1
КО1Ви ОТВОРЗ ТГФ
ОТВЭРЭ
Вг-хЯ^Вг экв. | экв. пВии
-10°С ДО -78°С до 23°С ОТВОРЗ ь
Χ-ΝΗ
1) 5Ν ΝβΟΗ
Е1ОН
2) Десс-Мартин
ВоС О ,Ν.
|_,А ]
Ν„. Ф п 'ТГ ,Υ 1)а,Ь(силис1
Ζηα2-Ν3(ΟΝ)ΒΗ3 МеОН 2>одн НС1 ТГФ замена на ΝθιΟΝΙΒΟ, для получения дейтероа налогов /> у V
Χ-Ν
2) в
Χ-Ν'
Ϋ я
н цис- или транса) Ь = СО для амидов: АСОгН, ВОР или НАТи, ТЭА или ДИПЭА; или АСОСЦ основание
б) I. = СО для карбамидов: ΑΝΟΰ. основание; или А-Н, СОС1.2, основание; или АСОСЦ основание (например карбамоил хлорид) в} 1_ = ЗОг для сульфонамидов: АЗО2СЦ основание (также сульфамоил хлорид)
г) Ь = СН2: АСНО, №(ОАс)ВН3
д) 1) ТФК, ДХМ 2) этилекдиамин, МеОН
Соединение формулы I может быть также получено по способам, показанным на схеме IV. Соответственно, формула 4-2 может быть образована по реакции циклобутанона формулы 4-1 с реагентом Хорнера-Вадсворта-Эммонса. Защищенный пиразол-4-ил-пирроло[2,3-й]пиримидин или пиррол-3-илпирроло[2,3-й]пиримидин формулы 4-3 взаимодействует с защищенным алкеном формулы 4-2 по реакции присоединения Михаэля в присутствии связывающего агента с образованием соединения 4-4. Уда- 15 026201 ление защитной группы простого эфира формулы 4-4 дает спиртовое производное формулы 4-5, которое может быть окислено с образованием соединения 4-6. Соединение формулы 4-6 может быть преобразовано в соединение формулы 4-7 и 4-8 путем восстановительного аминирования, с которого может быть снята защита для удаления Р! с образованием соединения формулы I.
Соединения настоящего изобретения являются ингибиторами 1ΆΚ, и большинство из соединений настоящего изобретения являются селективными ингибиторами 1ΛΚ1. Селективный ингибитор 1ΛΚ1 является соединением, которое ингибирует активность 1ΆΚ1 предпочтительно по сравнению с другими Янус-киназами. Например, соединения настоящего изобретения предпочтительно ингибируют 1ΑΚ1 по сравнению с одной или более из 1ΛΚ2, 1ΆΚ3 и ΤΥΚ2. В некоторых вариантах воплощения изобретения эти соединения ингибируют 1ΆΚ1 предпочтительно по сравнению с 1ΆΚ2 (например, имеют отношение 1С50 1ΛΚ1/1ΛΚ2>1).
1ΆΚ1 играет центральную роль в ряде сигнальных путей цитокинов и факторов роста, которые, при дисрегуляции, могут привести или способствовать болезненным состояниям. Например, уровни 1Ь-6 являются повышенными при ревматоидном артрите, заболевании, в котором она предположительно оказывает пагубное действие (Роиевса, РЕ. е! а1., ΑιιΙοίιηιηιιηίΐγ Βογίο\γβ. 8:538-42, 2009). Поскольку 1Ь-6 передает сигнал по меньшей мере частично через 1ΑΚ1, то прямое или косвенное противодействие 1Ь-6 путем ингибирования 1ΑΚ1 предположительно даст клиническое преимущество (ОивсЫи, Ό., Ν., е! а1 ЕтЬо 1 14:1421, 1995; 8то1еп, 1. 8., е! а1. Байсе! 371:987, 2008). Более того, при некоторых видах рака 1ΑΚ1 является мутированной, что приводит к существенному нежелательному росту и выживанию клеток опухоли (МиШдйаи СО, Ргос Ν;·ι11 Лса4 8с1 и 8 Α. 106: 9414-8, 2009; Р1ех Е., е! аЫ Ехр Ме4. 205:751-8, 2008). При других аутоиммунных заболеваниях и типах рака повышенные системные уровни воспалительных цитокинов, которые активируют 1ΑΚ1, также могут способствовать заболеванию и/или сопутствующим симптомам. Поэтому пациенты с такими заболеваниями могут получить пользу от ингибирования 1ΑΚ1. Селективные ингибиторы 1ΑΚ1 могут быть эффективными для предупреждения ненужных и потенциально нежелательных эффектов ингибирования других 1ΑΚ киназ.
Селективные ингибиторы 1ΑΚ1 по сравнению с другими 1ΑΚ киназами могут иметь множественные терапевтические преимущества по сравнению с менее селективными ингибиторами. В отношении селективности против 1ΑΚ2 ряд важных цитокинов и факторов роста передают сигнал через 1ΑΚ2, включая, например, эритропоэтин (Еро) и тромбопоэтин (Тро) (Рагдаиав Е, е! а1. Се11. 93:385-95, 1998). Еро является ключевым фактором роста для выработки красных кровяных телец; поэтому недостаточность Еро-зазисимого сигналинга может привести к пониженному количеству красных кровяных телец и анемии (Κаи5Ьаη5ку Κ, ΝΕΙΜ 354:2034-45, 2006). Тро, другой пример ^ΑΚ2-зависимого фактора роста,
- 16 026201 играет центральную роль в контролировании пролиферации и созревании мегакариоцитов - клеток, из которых вырабатываются тробмоциты (КаикЬаикку К, ΝΕΙΜ 354:2034-45, 2006). Поэтому пониженная передача сигнала Тро снижает количество мегакариоцитов (мегакариоцитопения) и понижает количество циркулирующих тромбоцитов (тромбоцитопения). Это может привести к нежелательному и/или неконтролируемому кровотечению. Также может быть желательным пониженное ингибирование других 1ЛК, таких как 1ЛК3 и Тук2, поскольку было показано, что люди с недостатком функциональной версии этих киназ страдают от многих болезней, таких как сложный комбинированный иммунодефицит или синдром гипериммуноглобулина Е (МтсдЕНк Υ, с1 а1. 1ттипйу 25:745-55, 2006; МаееИ Р, с1 а1. №Цигс. 377:65-8, 1995). Поэтому ингибитор 1ЛК1 с пониженным сродством к другим 1ЛК обладает существенными преимуществами по сравнению с менее селективным ингибитором в отношении пониженного количества побочных эффектов, включая подавление иммунитета, анемию и тромбоцитопению.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения 1ЛК-связанного заболевания или нарушения у субъекта (например, пациента) путем введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества или дозы соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции. Заболевания, связанные с 1ЛК, могут включать любые заболевания, нарушения или состояния, прямо или косвенно связанные с экспрессией или активностью 1ЛК, в том числе сверхэкспрессию и/или аномальный уровень активности.
Заболевания, связанные с 1ЛК, также могут включать любые заболевания, нарушения или состояния, которые можно предотвратить, улучшить состояние или вылечить модулированием активности 1ЛК. В некоторых вариантах воплощения изобретения 1ЛК-связанным заболеванием является 1ЛК1связанное заболевание.
Примеры 1ЛК-связанных заболеваний включают заболевания, затрагивающие иммунную систему, включая, например, отторжение трансплантата органа (например, отторжение аллотрансплантата и заболевание трансплантат против хозяина).
Дополнительные примеры 1ЛК-связанных заболеваний включают аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, ювенильный артрит, псориатический артрит, диабет I типа, волчанку, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, миастению гравис, иммуноглобулин-нефропатию, миокардит, аутоиммунное нарушение щитовидной железы и тому подобное. В некоторых вариантах воплощения изобретения аутоиммунное заболевание является аутоиммунным буллезным нарушением кожи, таким как обыкновенная пузырчатка (РУ) или буллезный пемфигоид (ВР).
Дополнительные примеры 1ЛК-связанных заболеваний включают аллергические состояния, такие как астма, пищевые аллергии, атопические дерматиты и риниты. Дополнительные примеры 1ЛКсвязанных заболеваний включают вирусные болезни, такие как вирус Эпштейна-Барра (ЕВУ), гепатит В, гепатит С, ВИЧ, лимфотропный вирус человека типа 1 (НТЬУ 1), вирус ветряной оспы (У2У) и вирус папилломы человека (НРУ).
Дополнительные примеры 1ЛК-связанных заболеваний включают заболевания, связанные с обновлением хрящей, например, подагрический артрит, септический или инфекционный артрит, реактивный артрит, рефлекторную симпатическую дистрофию, альгодистрофию, синдром Титце, реберную атропатию, деформирующий эндемический остеоартрит, болезнь Мселини, болезнь Хандигоду, дегенерацию в результате фибромиалгии, системную красную волчанку, склеродермию или анкилозирующий спондилоартрит.
Дополнительные примеры 1ЛК-связанных заболеваний включают пороки обновления хрящей, включая наследственный хрондролиз, хрондродисплазию и псевдохрондодисплазию (например, микротию, энотию и метафизарную хрондродисплазию).
Дополнительные примеры 1ЛК-связанных заболеваний или состояний включают кожные нарушения, такие как псориаз (например, обыкновенный псориаз), атопический дерматит, кожные высыпания, раздражение кожи, чувствительность кожи (например, контактный дерматит или аллергический контактный дерматит). Например, определенные вещества, включая некоторые фармацевтические средства, при локальном нанесении, могут вызывать сенсибилизацию кожи. В некоторых вариантах воплощения изобретения совместное введение или последовательное введение по меньшей мере одного ингибитора 1ЛК настоящего изобретения вместе с агентом, вызывающим нежелательную сенсибилизацию, может быть полезным для лечения таких нежелательных сенсибилизации или дерматитов. В некоторых вариантах воплощения изобретения кожное нарушение лечится местным введением по меньшей мере одного ингибитора 1ЛК настоящего изобретения.
В дополнительных вариантах воплощения изобретения 1ЛК-связанное заболевание является раком, включая рак, характеризующийся солидными опухолями (например, рак простаты, рак почек, рак печени, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак груди, рак легких, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, глиобластома, саркома Капоши, болезнь Кастлемена, меланома и тому подобное), гематологические виды рака (например, лимфома, лейкоз, такой как острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз (АМЬ) или множественная миелома) и рак кожи, такой как лимфома Т-клеток кожи (СТСЬ) и лимфома В-клеток кожи. Примеры СТСЬ включают синдром Сезари и грибовидный микоз.
- 17 026201
В некоторых вариантах воплощения изобретения ингибиторы 1АК, описанные в настоящем документе, или в комбинации с другими ингибиторами 1АК, такими как ингибиторы, описанные в публикации США под серийным номером 11/637545, которая включена в настоящий документ путем ссылки в полном объеме, могут использоваться для лечения раковых заболеваний, связанных с воспалением. В некоторых вариантах воплощения изобретения рак связан с воспалительной болезнью кишечника. В некоторых вариантах воплощения изобретения воспалительная болезнь кишечника является неспецифическим язвенным колитом. В некоторых вариантах воплощения изобретения воспалительная болезнь кишечника является болезнью Крона. В некоторых вариантах воплощения изобретения раковым заболеванием, связанным с воспалением является рак, связанный с колитом. В некоторых вариантах воплощения изобретения раковым заболеванием, связанным с воспалением является рак ободочной кишки или колоректальный рак. В некоторых вариантах воплощения изобретения рак является желудочным раком, желудочно-кишечной карциноидной опухолью, желудочно-кишечной стромальной опухолью (О18Т), аденокарциномой, раком тонкой кишки или ректальным раком.
1АК-связанные заболевания могут дополнительно включать заболевания, которые характеризуются экспрессией: мутантов 1АК2, таких которые имеют по меньшей мере одну мутацию в домене псевдокиназы (например, ^ΛК2V617Р); мутанты 1АК2, имеющие по меньшей мере одну мутацию за пределами домена псевдо-киназы; мутанты 1АК1; мутанты 1АК3; мутанты рецептора эритропоэтина (ЕРОК); или разрегулированной экспрессией СКРР2, 1АК-связанные заболевания могут дополнительно включать миелопролиферативные нарушения (ΜΡΌ), такие как истинная полицитемия (Ρν), эссенциальная тромбоцитемия (ЕТ), миелоидная метаплазия с миелофиброзом (МММ), первичный миелофиброз (РМР), хронический миелолейкоз (СМЬ), хронический миеломоноцитарный лейкоз (СММЬ), гиперэозинофильный синдром (НЕ8), системный мастоцитоз (8МСЭ) и тому подобное. В некоторых вариантах воплощения изобретения миелопролиферативное расстройство является миелофиброзом (например, первичным миелофиброзом (РМР) или эссенциальным миелофиброзом тромбоцитемии после истинной полицитемии (Рок!-Р^ЕТ МР)).
В настоящем изобретении дополнительно представлены способы лечения псориаза или других кожных расстройств путем введения местной композиции, содержащей соединение настоящего изобретения.
В некоторых вариантах воплощения изобретения ингибиторы 1АК, описанные в настоящем документе, могут использоваться для лечения легочной артериальной гипертонии.
В настоящем изобретении дополнительно представлен способ лечения дерматологических побочных эффектов от других фармацевтических средств путем введения соединения настоящего изобретения. Например, многочисленные фармацевтические средства приводят к нежелательным аллергическим реакциям, которые могут вызвать угреподобную сыпь или сопутствующий дерматит. Примеры фармацевтических средств, которые оказывают такой нежелательный побочный эффект, включают противораковые лекарства, такие как гефитиниб, цетуксимаб, эрлотиниб и тому подобное. Соединения настоящего изобретения могут вводиться системно или местно (например, в области дерматита) в комбинации (например, одновременно или последовательно) с фармацевтическим средством, имеющим нежелательный дерматологический побочный эффект. В некоторых вариантах воплощения изобретения соединения настоящего изобретения могут вводиться местно вместе с одним фармацевтическим средством или несколькими другими, причем другие фармацевтические средства при местном применении без соединения настоящего изобретения вызывают контактный дерматит, аллергическую контактную сенсибилизацию или похожие кожные расстройства. Соответственно, композиции настоящего изобретения включают местные композиции, содержащие соединение настоящего изобретения и дополнительное фармацевтическое средство, которое может вызывать дерматит, кожные расстройства или родственные побочные эффекты.
Кроме того, к 1АК-связанным заболеваниям относятся воспаление и воспалительные заболевания. Примеры воспалительных заболеваний включают саркоидоз, воспалительные заболевания глаз (например, ирит, увеит, склерит, конъюнктивит или родственные заболевания), воспалительные заболевания дыхательных путей (например, верхних дыхательных путей, включая нос и пазухи, такие как ринит или синусит, или нижних дыхательных путей, включая бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких и тому подобное), воспалительную миопатию, такую как миокардит, и другие воспалительные заболевания.
Ингибиторы 1АК, описанные в настоящем документе, могут дополнительно использоваться для лечения ишемических реперфузионных повреждений, или заболевания или состояния, связанного с воспалительной ишемией, такой как приступ или остановка сердца. Ингибиторы 1АК, описанные в настоящем документе, могут дополнительно использоваться для лечения анорексии, кахексии или истощения, такого как истощение, связанное с раком. Ингибиторы 1АК, описанные в настоящем документе, могут дополнительно использоваться для лечения рестеноза, склеродермита или фиброза. Ингибиторы 1АК, описанные в настоящем документе, могут дополнительно использоваться для лечения состояний, связанных с гипоксией или астроглиозом, таких как, например, диабетическая ретинопатия, рак или нейродегенерация. Смотри, например, Оиб1еу, А. С. е! а1. Вюсйет. I. 2005, 390(Р! 2):427-36 и 8птат, К. е! а1. I. Вю1.
- 18 026201
Скет. 2004, 279 (19) :19936-47, Ерик 2004 Маг 2, которые включены в настоящий документ путем ссылки в полном объеме. Ингибиторы 1АК, описанные в настоящем документе, могут использоваться для лечения болезни Альцгеймера.
Ингибиторы 1ЛК, описанные в настоящем документе, могут дополнительно использоваться для лечения других воспалительных заболеваний, таких как синдром системной воспалительной реакции (81К§) и септического шока.
Ингибиторы 1ЛК, описанные в настоящем документе, могут дополнительно использоваться для лечения подагры и увеличенного размера простаты, например, из-за доброкачественной гипертрофии простаты или доброкачественной гиперплазии простаты.
Дополнительно 1ЛК-связанные заболевания включают заболевания резорбции костей, такие как остеопороз, остеоартрит. Резорбция костей может быть также связана с другими состояниями, такими как гормональный дисбаланс и/или гормональная терапия, аутоиммунное заболевание (например, костный саркоидоз) или рак (например, миелома). Снижение костной резорбции благодаря ингибиторам 1ЛК может составлять около 10%, около 20%, около 30%, около 40%, около 50%, около 60%, около 70%, около 80% или около 90%.
В некоторых вариантах воплощения изобретения ингибиторы 1ЛК, описанные в настоящем документе, могут дополнительно использоваться для лечения нарушения сухости глаз. При использовании в настоящем документе нарушение сухости глаз охватывает болезненные состояния, обобщенные в недавно опубликованном официальном отчете Игу Еуе ХУогкйюр (ИЕ\У8), где сухость глаз определяется как многофакторное заболевание выделения слез и поверхности глаз, которое приводит к симптомам дискомфорта, нарушения зрения и нестабильности слезной пленки с потенциальным повреждением поверхности глаз. Оно сопровождается увеличенной осмотической концентрацией слезной пленки и воспалением поверхности глаз. Публикация Ьетр, Тке Иейшйоп апй С1а881Йсайоп оГ Игу Еуе Ийеаке: Керой оГ 1ке Иейшйоп апй С1а881Йсайоп §иксотт1йее оГ 1ке 1п!егпайопа1 Игу Еуе ХУогкйюр. Тке Оси1аг ЗигГасе. 5(2), 75-92, апрель 2007 включена в настоящий документ путем ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах воплощения изобретения нарушение сухости глаз выбрано из сухости глаз, связанной с дефицитом водянистых слез (ЛИИЕ), или нарушения сухости глаз в результате испарения, или их комбинации. В некоторых вариантах воплощения изобретения нарушение сухости глаз является синдромом сухости глаз Сьогрена (88ИЕ). В некоторых вариантах воплощения изобретения нарушение сухости глаз является синдромом сухости глаз не-Сьогрена Щ§§ИЕ).
В дополнительном аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения конъюнктивита, увеита (в том числе хронического увеита), хориодита, ретинита, циклита, склерита, эписклерита или ирита; лечения воспаления или боли, связанной с пересадкой роговицы, ЬЛ§1К (кератомилез с помощью лазера ш кки), фоторефракционной кератэктомией или ЬЛЗЕК (субэпителиальный кератомилез с помощью лазера); замедления потери остроты зрения, связанного с пересадкой роговицы, ЬА§1К, фоторефракционной кератэктомией или ЬАЗЕК; или ингибирования отторжения трансплантата у больных, нуждающихся Е; ЭТОМ, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, соединения настоящего изобретения, или в комбинации с другими ингибиторами 1АК, такими как ингибиторы, описанные в публикации США, серийный номер 11/637545, которая включена в настоящий документ путем ссылки в полном объеме, могут использоваться для лечения респираторной дисфункции или недостаточности, связанной с вирусной инфекцией, такой как грипп и §АК§.
В некоторых вариантах воплощения изобретения настоящего изобретения представлено соединение формулы I, его фармацевтически приемлемая соль, описанная в любом из вариантов воплощения изобретения, представленных в настоящем документе, для применения в способе лечения любого из заболеваний или нарушений, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения представлено применение соединения формулы I, описанного в любом из вариантов воплощения изобретения, представленных в настоящем документе, в целях получения лекарственного средства для применения в способе лечения любого из заболеваний и нарушений, описанных в настоящем документе.
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения представлено соединение формулы I, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в способе модулирования 1АК1. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения представлено также применение соединения формулы I, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли в целях получения лекарственного средства для применения в способе модулирования 1АК1.
Используемый в настоящем документе термин взаимодействие относится к соединению указанных фрагментов в системах ш укго или системах ш У1уо. Например, взаимодействие 1АК с соединением настоящего изобретения включает введение соединения настоящего изобретения субъекту или пациенту, такому как человек, имеющий 1АК, а также, например, введение соединения настоящего изобретения в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий 1АК.
Используемые в настоящем документе термины субъект или пациент, которые применяются
- 19 026201 взаимозаменяемо, относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей или приматов, и наиболее предпочтительно людей.
Используемое в настоящем документе выражение терапевтически эффективное количество относится к такому количеству активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию, ожидаемую исследователем, ветеринаром, лечащим врачом или другим клиницистом, в ткани, системе, организме жизотного, индивидуума или человека.
Используемый в настоящем документе термин лечение относится к одному пункту из перечисленных или нескольким: (1) предотвращению заболевания; например, предотвращению заболевания, состояния или нарушения у субъекта, который, возможно, является предрасположенным к этому заболеванию, состоянию или нарушению, но еще не болеет или не проявляет патологии или симптоматологии этого заболевания; (2) ингибированию заболевания, например, ингибированию заболевания, состояния или нарушения у субъекта, который уже болеет или проявляет патологию или симптоматологию этого заболевания, состояния или нарушения (то есть прекращение дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии); и (3) улучшению течения заболевания; например, улучшению течения заболевания, состояния или нарушения у субъекта, который уже болеет или проявляет патологию или симптоматологию заболевания, состояния или нарушения (то есть реверсирование патологии и/или симптоматологии), в частности, уменьшению степени заболевания.
Комплексные терапии
Одно дополнительное фармацевтическое средство или несколько, такие как, например, химиотерапевтические, противовоспалительные средства, стероиды, иммунодепрессанты, а также ингибиторы киназ Всг-ЛЫ, РН-3, КАР и РАК, такие как указаны, например, в публикации \УО 2006/056399, которая включена в настоящий документ путем ссылки в полном объеме, или другие средства могут использоваться в комбинации с соединениями, описанными в настоящем документе, для лечения связанных с 1АК заболеваний, нарушений или состояний. Одно дополнительное фармацевтическое средство или несколько могут вводиться пациенту одновременно или последовательно.
Примеры химиотерапевтических средств включают ингибиторы протеосом (например, бортезомиб), талидомид, ревлимид и ДНК-повреждающие агенты, такие как мелфалан, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, этопозид, кармустин и тому подобное.
Примеры стероидов включают кортикостероиды, такие как дексаметазон или преднизон.
Примеры ингибиторов Всг-АЫ включают соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли, родов и видов, описанных в патенте США № 5521184, \УО 04/005281 и публикации США, серийный номер 60/578491, которые включены в настоящий документ путем ссылки в полном объеме.
Примеры пригодных ингибиторов РН-3 включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, описанные в публикациях \УО 03/037347, \УО 03/099771 и \УО 04/046120; все включены в настоящий документ путем ссылки в полном объеме.
Примеры пригодных ингибиторов КАР включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, описанные в публикациях \УО 00/09495 и \УО 05/028444; обе включены в настоящий документ путем ссылки в полном объеме.
Примеры пригодных ингибиторов РАК включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, описанные в публикациях \СО 04/080980, \СО 04/056786, \СО 03/024967, \СО 01/064655, \СО 00/053595 и \УО 01/014402; все включены в настоящий документ путем ссылки в полном объеме.
В некоторых вариантах воплощения изобретения одно соединение настоящего изобретения или несколько могут использоваться в комбинации с другим ингибитором киназ или несколькими, включая иматиниб, в частности, для лечения пациентов, резистентных к иматинибу или другим ингибиторам киназ.
В некоторых вариантах воплощения изобретения один ингибитор 1АК настоящего изобретения или несколько могут использоваться в комбинации с химиотерапевтическими средствами лечения рака, такого как множественная миелома, и могут улучшать реакцию на лечение по сравнению с реакцией на лечение только химиотерапевтическим средством, без усиления его токсического эффекта. Примеры дополнительных фармацевтических средств, используемых для лечения множественной миеломы, например, могут включать, без ограничений, мелфалан, мелфалан плюс преднизон [МР], доксорубицин, дексаметазон и Велкад (бортезомиб). Другие дополнительные агенты, используемые для лечения множественной миеломы, включают ингибиторы киназ Всг-АЫ, ΡΙΐ-3, КАР и РАК. Аддитивные или синергетические эффекты являются желательными результатами комбинирования ингибитора 1АК настоящего изобретения с дополнительным средством. Более того, устойчивость клеток множественной миеломы к таким средствам, как дексаметазон, может быть обратимой при лечении с ингибитором 1АК настоящего изобретения. Эти средства могут комбинироваться с соединениями настоящего изобретения в составе одной или сплошной лекарственной формы, или эти средства могут вводиться одновременно или последовательно в виде отдельных лекарственных форм.
В некоторых вариантах воплощения изобретения кортикостероиды, такие как дексаметазон, вво- 20 026201 дятся пациенту в комбинации по меньшей мере с одним ингибитором ΙΛΚ. где дексаметазон вводится периодически, в противоположность непрерывному введению.
В некоторых дополнительных вариантах воплощения изобретения комбинации одного ингибитора ΙΛΚ настоящего изобретения или нескольких с другими лекарственными средствами могут вводиться пациенту до, во время и/или после трансплантата костного мозга или трансплантата стволовых клеток.
В некоторых вариантах воплощения изобретения дополнительным терапевтическим средством является флуцинолон ацетонид (Кейзей®) или римексолон (АЬ-2178, Vе\о1, А1соп).
В некоторых вариантах воплощения изобретения дополнительным терапевтическим средством является циклоспорин (Кез!аз1з®).
В некоторых вариантах воплощения изобретения дополнительным терапевтическим средством является кортикостероид. В некоторых вариантах воплощения изобретения кортикостероидом является триамцинолон, дексаметазон, флуцинолон, кортизон, преднизолон или флуметолон.
В некоторых вариантах воплощения изобретения дополнительное терапевтическое средство выбрано из Оекубгех™ (Нойез ЬаЪз), цивамида (Орко), гиалуроната натрия (^зтеб, ЬапйЪю/ТКБ Скетеб1а), циклоспорина (8Т-603, 8шоп Ткегареийсз), АКО101(Т) (тестостерон, Агдепйз), АОК1012(Р) (Агдепйз), экабета натрия Ее^и-Ша), гефарната (8ап1еп), 15-(с)-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (15(с)-НЕТЕ), цевилемина, доксициклина (АЕТУ-0501, А1асгйу), миноциклина, Шезйт1™ (ΝΡ50301, №-1зсеп1 Ркагтасеийса1з), циклоспорина А (№уа22007, ШуадаП), окситетрациклина (Пигатусш, МОЫ1901, ЬапйЫо), СР101 (28,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[6-[(3-йодфенил)метиламино]пурин-9-ил]-^метилоксолан-2-карбамил, Сап-Рйе Вюркагта), воклоспорина (ЬХ212 или ЬХ214, Ьи\ ВюзЫепсез), АКО103 (Адепйз), КХ10045 (синтетический аналог резолвина, Кезо1уу\), ΌΥΝ15 (Оуаппиз Ткегареийсз), ривоглитазона (ΌΕ011, ОаксЫ 8апко), ТВ4 (КедепеК\), ОРН-01 (ОрЫакшз Мопасо), РС8101 (Репсог 8с1епсе), КЕУ1-31 (ЕуокНес), лакритина (8еп)и), ребамипида (Ойика-Шуагкз), ОТ-551 (ОНега), РА!-2 (Университет Пенсильвании и Унизерситет Темпла), пилокарпина, такролимуса, пимекролимуса (АМ8981, Шуагйз), лотепреднол этабоната, ритуксимаба, дикзафозола тетранатрия (ΕΝ8365, Ызрйе), КР8-0611 (К1ззе1 Ркагтасеийса1з), дегидроэпиандростерона, анакинра, эфализумаба, микофенолята натрия, этанерцепта (ЕтЪге1®), гидроксихлорохина, N0X267 (ТопеуРшез Ткегареийсз) или талидомида.
В некоторых вариантах воплощения изобретения дополнительное терапевтическое средство является антиангиогенным средством, холинергическим агонистом, модулятором рецептора ТКР-1, блокатором кальциевого канала, стимулятором секреции муцина, стимулятором МИС1, ингибитором кальциневрина, кортикостероидом, агонистом рецептора Р2Υ2, агонистом мускаринового рецептора, другим ингибитором 1АК, ингибитором киназы Всг-АЪ1, ингибитором киназы Р11-3, ингибитором киназы КАР и ингибитором киназы РАК, таким как, например, средства, описанные в публикации \УО 2006/056399, которая включена в настоящий документ путем ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах воплощения изобретения дополнительное терапевтическое средство является тетрациклиновым производным (например, миноциклином или доксициклином).
В некоторых вариантах воплощения изобретения дополнительное терапевтическое средство(-а) является болеутоляющими глазными каплями (также известными как искусственные слезы, которые включают, среди прочего, композиции, содержащие поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлозу, глицерин, полиэтиленгликоль (например, ПЭГ400) или карбоксиметилцеллюлозу. Искусственные слезы могут способствовать лечению сухости глаз путем компенсации пониженного увлажнения и смазывающей способности слезной пленки. В некоторых вариантах воплощения изобретения дополнительным терапевтическим средством является муколитическое лекарство, такое как Ν-ацетилцистеин, которое может взаимодействовать с мукопротеинами и, следовательно, снижать вязкость слезной пленки.
В некоторых вариантах воплощения изобретения дополнительное терапевтическое средство включает антибиотики, противовирусные, противогрибковые, анестезирующие, противовоспалительные средства, в том числе стероидные и нестероидные противовоспалительные средства, и противоаллергические средства. Примеры пригодных лекарственных средств включают аминогликозиды, такие как амикацин, гентамицин, тобрамицин, стрептомицин, нетилмицин и канамицин; фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин и эноксацин; нафтиридин; сульфонамиды; полимиксин; хлорамфеникол; неомицин; парамомицин; колистиметат; бацитрацин; ванкомицин; тетрациклины; рифампин и его производные (рифампины); циклосерин; беталактамы; цефалоспорины; амфотерицины; флуконазол; флуцитозин; натамицин; миконазол; кетоконазол; кортикостероиды; диклофенак; флурбипрофен; кеторолак; супрофен; кромолин; лодоксамид; левокабастин; нафазолин; антазолин; фенирамин; или азалидные антибиотики.
Фармацевтические композиции и лекарственные формы
При использовании в качестве лекарственных средств соединения настоящего изобретения могут вводиться в форме фармацевтических композиций. Эти композиции могут быть получены хорошо известными в фармацевтике способами и могут вводиться различными путями, в зависимости от того, требуется ли локальное или системное лечение, а также от области, подлежащей лечению. Введение может
- 21 026201 быть местным (в том числе трансдермальное, эпидермальное, офтальмическое и в слизистые оболочки, включая интраназальную, вагинальную и ректальную доставку), пульмональным (например, при ингаляции или инсуфляции порошков или аэрозолей, в том числе введение через распылитель; внутритрахеально или интраназально), оральным или парентеральным. Парентеральное введение включает внутривенные, внутриартериальные, подкожные, внутримышечные, внутрибрюшинные инъекции или инфузии, или внутричерепное, например, интратекальное или внутрижелудочковое введение. Парентеральное введение может осуществляться в форме единого болюсного введения или, например, через непрерывный перфузионный дозатор. Фармацевтические композиции и рецептуры для локального применения могут включать трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Могут быть необходимы или желательны стандартные фармацевтические носители, водные, порошковые или масляные основы, загустители и тому подобное.
В настоящее изобретение включены также фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями (формообразующими средствами). В некоторых вариантах воплощения изобретения композиция настоящего изобретения пригодна для местного применения. При приготовлении композиций настоящего изобретения активный ингредиент обычно смешивается с формообразующим средством, разбавляется формообразующим средством или внедряется в такой носитель в форме, например, капсулы, саше, бумажной или другой упаковки. Если формообразующим средством служит разбавитель, это может быть твердый, полутвердый или жидкий материал, который действует как наполнитель, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции настоящего изобретения могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10% по весу активного соединения, мягких или твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций или стерильных фасованных порошков.
При приготовлении композиции активное соединение перед смешиванием с другими ингредиентами может быть измельчено для получения частиц соответствующего размера. Если активное соединение является практически нерастворимым, оно может быть измельчено до размеров частиц менее 200 меш. Если активное соединение, в основном, растворимо в воде, то размер частиц может быть подобран измельчением для получения практически однородного распределения в композиции, например, около 40 меш.
Соединения настоящего изобретения могут измельчаться известными способами измельчения, такими как влажное измельчение с целью получения частиц соответствующего размера для формования таблеток и для составления других типов фармацевтических композиций. Тонко измельченные (наноразмерные) композиции соединений настоящего изобретения могут быть получены по известным в данной области способам, смотри, например, заявку на международный патент № АО 2002/000196.
Некоторые примеры пригодных носителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Композиции могут дополнительно включать: смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; увлажняющие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты; консервирующие агенты, такие как метил-и пропилгидрокси-бензоаты, подсластители и ароматизаторы. Композиции настоящего изобретения могут составляться таким образом, чтобы обеспечивать быстрое, непрерывное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, с использованием известных в данной области способов.
Композиции могут составляться в виде единичных лекарственных форм, где каждая форма содержит от около 5 до около 1000 мг (1 г), чаще от около 100 до около 500 мг активного ингредиента. Термин единичная лекарственная форма относится к физически отдельной единице, пригодной в качестве однократной дозы для организма человека или других млекопитающих, каждая единица содержит предварительно определенное количество активного материала, рассчитанное для обеспечения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с пригодным фармацевтическим носителем.
В некоторых вариантах воплощения изобретения композиции настоящего изобретения содержат от около 5 до около 50 мг активного ингредиента. Специалисту в данной области понятно, что соединения или композиции этих вариантов содержат от около 5 до около 10 мг, от около 10 до около 15 мг, от около 15 до около 20 мг, от около 20 до около 25 мг, от около 25 до около 30 мг, от около 30 до около 35 мг, от около 35 до около 40 мг, от около 40 до около 45 мг или от около 45 до около 50 мг активного ингредиента.
В некоторых вариантах воплощения изобретения композиции настоящего изобретения содержат от около 50 до около 500 мг активного ингредиента. Специалисту в данной области понятно, что соединения или композиции этих вариантов содержат от около 50 до около 100 мг, от около 100 до около 150 мг, от около 150 до около 200 мг, от около 200 до около 250 мг, от около 250 до около 300 мг, от около 350 до около 400 мг или от около 450 до около 500 мг активного ингредиента.
- 22 026201
В некоторых вариантах воплощения изобретения композиции настоящего изобретения содержат от около 500 до около 1000 мг активного ингредиента. Специалисту в данной области понятно, что соединения или композиции этих вариантов содержат от около 500 до около 550 мг, от около 550 до около 600 мг, от около 600 до около 650 мг, от около 650 до около 700, от около 700 до около 750 мг, от около 750 до около 800 мг, от около 800 до около 850 мг, от около 850 до около 900 мг, от около 900 до около 950 мг или от около 950 до около 1000 мг активного ингредиента.
Активное соединение может быть эффективным в широком диапазоне доз и обычно вводится в фармацевтически эффективном количестве. Однако следует понимать, что фактическое количество вводимого соединения обычно определяется врачом в соответствии с существующими обстоятельствами, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный способ введения, фактически вводимое соединение, возраст, вес и реакцию конкретного пациента, серьезность симптомов пациента и тому подобное.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивается с фармацевтическим формообразующим средством для получения предварительно составленной твердой композиции, содержащей гомогенную смесь соединения настоящего изобретения. При упоминании таких предварительно составленных гомогенных композиций активный ингредиент обычно равномерно диспергируется по всей композиции, так что эту композицию можно легко разделить на равные эффективные единичные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Такие твердые предварительно составленные композиции затем делятся на единичные формы доз описанных выше типов, содержащие, например, от около 0,1 до около 1000 мг активного ингредиента настоящего изобретения.
Таблетки или пилюли настоящего изобретения могут быть покрыты или компаундированы другим способом для получения лекарственной формы, дающей возможность получать пролонгированное действие. Например, таблетки или пилюли могут включать внутренний или внешний лекарственный компонент, при этом последний в форме оболочки вокруг формообразующего агента. Эти два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для предотвращения разрушения в желудке и прохождения неповрежденного внутреннего компонента в двенадцатиперстную кишку или для замедления его высвобождения. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий могут использоваться различные материалы, включая ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы, в которых соединения и композиции настоящего изобретения могут использоваться для перорального или инъекционного введения, включают водные растворы, соответствующие ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии со съедобными маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические жидкие носители.
Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых, водных или органических растворителях, или их смесях, и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые носители, как описано ранее. В некоторых вариантах воплощения изобретения композиции вводятся пероральным или назальным респираторным путем для местного или системного эффекта. Композиции могут распыляться при помощи инертных газов. Распыленные растворы могут вдыхаться непосредственно из распыляющего устройства, или распылительное устройство может подключаться к маске для лица, тенту или дыхательному аппарату избыточного давления периодического действия. Композиции в растворах, суспензиях или порошках могут вводиться перорально или назально через устройства, которые обеспечивают доставку композиции надлежащим образом.
Композиции для локального применения могут содержать один обычный носитель или несколько. В некоторых вариантах воплощения изобретения мази могут содержать воду и один или несколько гидрофобных носителей, выбранных, например, из жидкого парафина, полиоксиэтиленалкилового эфира, пропиленгликоля, белого вазелина и тому подобного. Композиции носителей в кремах могут быть основаны на воде в комбинации с глицерином и одним или несколькими другими компонентами, например, глицеринмоностеаратом, ПЭГ-глицеринмоностеаратом и цетилстеариловым спиртом. Гели могут быть получены с использованием изопропилового спирта и воды, в соответствующей комбинации с другими компонентами, такими как, например, глицерин, гидроксиэтилцеллюлоза и тому подобное. В некоторых вариантах воплощения изобретения композиции для локального применения содержат по меньшей мере около 0,1, по меньшей мере около 0,25, по меньшей мере около 0,5, по меньшей мере около 1, по меньшей мере около 2 или по меньшей мере около 5 вес.% соединения настоящего изобретения. Композиции для локального применения могут быть упакованы в тубы, например, по 100 г, которые необязательно сопровождаются инструкциями по лечению выбранного показания, например, псориаза или другого кожного состояния.
Количество соединения или композиции, вводимое пациенту, варьируется в зависимости от того, что именно вводится, цели введения, такой как профилактика или терапия, состояния пациента, способа введения и тому подобного. При терапевтическом применении соединения могут вводиться пациенту, страдающему заболеванием, в количестве, эффективном для лечения или, по меньшей мере, частичного
- 23 026201 прекращения симптомов заболевания и его осложнений. Эффективные дозы зависят от состояния заболевания, подлежащего лечению, а также от решения лечащего врача в зависимости от таких факторов как серьезность заболевания, возраст, вес, общее состояние пациента и тому подобное.
Вводимые пациенту композиции могут быть в форме фармацевтических композиций, описанных выше. Эти композиции могут быть стерилизованы обычными способами стерилизации или фильтрованием. Водные растворы могут быть упакованы для использования в исходном или лиофилизованном виде, лиофилизованный препарат смешивается со стерильным водным носителем перед введением. рН препаратов соединений настоящего изобретения составляет обычно от 3 до 11, более предпочтительно от 5 до 9, и более предпочтительно от 7 до 8. Следует понимать, что использование определенных вышеупомянутых носителей, наполнителей или стабилизаторов приводит к образованию фармацевтических солей.
Терапевтическая доза соединения настоящего изобретения может варьироваться, например, в соответствии с использованием для лечения определенного заболевания, способом введения соединения, здоровьем и состоянием пациента и решением лечащего врача. Пропорция или концентрация соединения настоящего изобретения в фармацевтической композиции может варьироваться в зависимости от ряда факторов, включая дозировку, химические свойства (например, гидрофобность) и способ введения. Например, соединения настоящего изобретения могут быть получены в водном физиологическом буферном растворе, содержащем от около 0,1 до около 10 вес./об.% соединения для парентерального введения. Некоторые стандартные уровни дозировок составляют от около 1 мкг/кг до около 1 г/кг веса тела в день. В некоторых вариантах уровень дозировки составляет от около 0,01 мг/кг до около 100 мг/кг веса тела в день. Дозировка, вероятно, зависит от таких переменных, как тип и степень прогрессии заболевания или нарушения, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, композиция носителя и способ введения. Эффективные дозировки могут экстраполироваться по кривым зависимости реакции от дозировки, полученных из испытательных систем ίη νίΐΓΟ или моделей на животных.
Композиции настоящего изобретения могут дополнительно включать один дополнительный фармацевтический агент или несколько, такие как химиотерапевтические, стероидные, противовоспалительные соединения или иммунодепрессанты, примеры которых перечислены выше в настоящем документе.
В некоторых вариантах воплощения изобретения соединение или его фармацевтически приемлемая соль вводится в виде офтальмической композиции. Соответственно, в некоторых вариантах воплощения изобретения способы включают введение соединения или его фармацевтически приемлемой соли и офтальмически приемлемого носителя. В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция является жидкой композицией, полутвердой композицией, вставкой, пленкой, микрочастицами или наночастицами.
В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция является жидкой композицией. В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция является полутвердой композицией. В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция является композицией местного применения. Композиции местного применения включают, среди прочего, жидкие и полутвердые композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция является композицией местного применения. В некоторых вариантах воплощения изобретения композиции местного применения включают водный раствор, водную суспензию, мазь или гель. В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция наносится локально на переднюю часть глаза, под верхнее веко, на нижнее веко и в слепой мешок. В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция является стерилизованной.
Стерилизация может быть осуществлена известными способами, такими как стерилизующая фильтрация раствора или путем нагревания раствора в ампуле, готовой к применению. Офтальмические композиции настоящего изобретения могут дополнительно включать фармацевтические формообразующие средства, пригодные для составления офтальмических композиций. Примерами таких формообразующих средств являются консервирующие средства, буферные агенты, хелатирующие агенты, антиоксиданты и соли для регулирования осмотического давления.
При использовании в настоящем документе термин офтальмически приемлемый носитель относится к любому материалу, который может содержать и высвобождать соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, и который совместим с глазами. В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмически приемлемый носитель является водой или водным раствором или суспензией, но также включает масла, в частности, масла, используемые для получения мазей, и полимерные матрицы, такие как матрицы, используемые в глазных вставках. В некоторых вариантах воплощения изобретения композиция может быть водной суспензией, включающей соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль. Жидкие офтальмические композиции, включая мази и суспензии, могут иметь соответствующую вязкость для выбранного способа введения. В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция имеет вязкость в диапазоне от около 1000 до около 30000 сП.
В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция может дополнитель- 24 026201 но включать одно или несколько наименований поверхностно-активных веществ, адъювантов, буферов, антиоксидантов, регуляторов тоничности, консервантов (например, ЭДТА, БАХ (бензалкония хлорид), хлорит натрия, перборат натрия, поликватериум-1), загустителей или модификаторов вязкости (например, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, гликоль 400, пропиленгликоль гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропил-гуар, гиалуроновая кислота и гидроксипропилцеллюлоза) и тому подобное. Добавки в композиции могут включать, среди прочего, хлорид натрия, бикарбонат натрия, сорбиновую кислоту, метилпарабен, пропилпарабен, хлоргексидин, касторовое масло и перборат натрия.
Водные офтальмические композиции (растворы или суспензии) обычно не содержат физиологически или офтальмически вредных компонентов. В некоторых вариантах воплощения изобретения в композиции используется очищенная или деионизированная зода. рН может быть отрегулирован добавлением любых физиологически и офтальмически приемлемых регулирующих рН кислот, оснований или буферов в диапазоне от около 5,0 до 8,5. Офтальмически приемлемые примеры кислот включают уксусную, борную, лимонную, молочную, фосфорную, хлороводородную и тому подобное, а примеры оснований включают гидроксид натрия, фосфат натрия, борат натрия, цитрат натрия, ацетат натрия, лактат натрия, трометамин, трис-гидроксиметиламино-метан и тому подобное. Соли и буферы включают цитрат/декстрозу, бикарбонат натрия, хлорид аммония и смеси вышеупомянутых кислот и оснований.
В некоторых вариантах воплощения изобретения способы включают образование или доставку депо терапевтического средства в контакте с внешней поверхностью глаза. Депо означает источник терапевтического средства, которое медленно выводится со слезами или другим механизмом очистки глаз. Это обеспечивает присутствие непрерывной, устойчивой высокой концентрации терапевтического средства в жидкости на внешней поверхности глаза при однократном применении. Не ограничиваясь рамками какой-либо теории, предполагается, что абсорбция и проникновение может зависеть как от концентрации растворенного лекарства, так и от продолжительности контакта внешней ткани с жидкостью, содержащей лекарство. По мере удаления лекарства при очистке глазной жидкости и/или абсорбции внутрь глазной ткани, из депо в пополненное количество глазной жидкости выделяется дополнительное количество лекарства, например, растворенного. Соответственно, использование депо может проще способствовать пополнению глазной ткани хуже растворимыми терапевтическими средствами. В некоторых вариантах воплощения изобретения депо может сохраняться до восьми ч или более. В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическое депо образует, включая, среди прочего, водные полимерные суспензии, мази и твердые вставки.
В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция является мазью или гелем. В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция является средством доставки на основе масла. В некоторых вариантах воплощения изобретения композиция включает нефтяную или ланолиновую основу, к которой добавлен активный компонент, обычно в количестве 0,1-2%, и формообразующие средства. Обычные основы могут включать, среди прочего, минеральное масло, петролатум и их комбинации. В некоторых вариантах воплощения изобретения мазь наносится в виде ленты на нижнее веко.
В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция является офтальмической вставкой. В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая вставка является биологически инертной, мягкой, биоразлагаемой, вязкоэластичной, устойчивой к стерилизации после воздействия терапевтических средств, устойчивой к инфекциям от находящихся в воздухе бактерий, биоразлагаемой, биосовместимой и/или вязкоэластичной. В некоторых вариантах воплощения изобретения вставка включает офтальмически приемлемую матрицу, например, полимерную матрицу. Матрица обычно является полимером, а терапевтическое средство обычно диспергировано в нем или связано с полимерной матрицей. В некоторых вариантах воплощения изобретения терапевтическое средство может медленно высвобождаться из матрицы путем растворения или гидролиза ковалентной связи. В некоторых вариантах воплощения изобретения полимер является биоразлагаемым (растворимым), и скорость его растворения может регулировать скорость высвобождения терапевтического средства, диспергированного в нем. В другой форме полимерная матрица является биоразлагаемым полимером, который разрушается, например, гидролизом, высвобождая таким образом терапевтическое средство, связанное с ним, или диспергированное в нем. В дополнительных вариантах воплощения изобретения матрица и терапевтическое средство могут быть заключены в дополнительную полимерную оболочку для дальнейшего регулирования высвобождения. В некоторых вариантах воплощения изобретения вставка включает биоразлагаемый полимер, такой как поликапролактон (РСЬ), этилен/винилацетатный сополимер (ΕνΑ), полиалкил цианоакрилат, полиуретан, нейлон или поли(Л-лактид-со-гликолид) (РЬОА), или их сополимеры. В некоторых вариантах воплощения изобретения терапевтическое средство диспергировано в материале матрицы или диспергировано в композиции мономеров, используемых для получения материала матрицы, перед полимеризацией. В некоторых вариантах воплощения изобретения количество терапевтического средства составляет от около 0,1 до около 50%, или от около 2 до около 20%. В дополнительных вариантах воплощения изобретения используется биоразлагаемая или биоразрушаемая полимерная матрица, чтобы отработанную вставку не нужно было удалять. По мере разрушения или растворения
- 25 026201 биоразлагаемого или биоразрушаемого полимера высвобождается терапевтическое средство.
В дополнительных вариантах воплощения изобретения офтальмическая вставка включает полимер, в том числе, среди прочего, полимеры, описанные в публикации УадН, с1 а1., Ро1утегк икеб ш оси1аг бокаде Гогт апб бгид бебуегу 5у51етк, Аман 1. РРагт., страницы 12-17 (январь 2008 года), которая входит в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме.
В некоторых вариантах воплощения изобретения вставка включает полимер, выбранный из поливинилпирролидона (ПВП), полимера или сополимера акрилата или метакрилата (например, семейство полимеров ЕибгадН® компании КоНт или Оедикка), гидроксиметилцеллюлозы, полиакриловой кислоты, поли(амидоамин) дендримеров, поли(диметилсилоксана), полиэтиленоксида, поли(лактид-со-гликолида), поли(2-гидроксиэтилметакрилата), поливинилового спирта или поли(пропиленфумарата). В некоторых вариантах воплощения изобретения вставка включает Ое1Гоат® К. В некоторых вариантах воплощения изобретения вставка является полиакриловой кислотой конъюгата цистеина 450 кДа.
В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция является офтальмической пленкой. Полимеры, пригодные для таких пленок, включают, среди прочего, полимеры, описанные в публикации УадН, е1 а1. (1Ы6). В некоторых вариантах воплощения изобретения пленка является мягкой контактной линзой, такой как линзы, сделанные из сополимеров Ν, Ν-диэтилакриламида и метакриловой кислоты, сшитых с диметакрилатом этиленгликоля.
В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция включает микросферы или наночастицы. В некоторых вариантах воплощения изобретения микросферы включают желатин. В некоторых вариантах воплощения изобретения эти микросферы вводятся инъекцией в задний сегмент глаза, в хориоидальное пространство, в склеру, в стекловидное тело или под сетчатку. В некоторых вариантах воплощения изобретения микросферы или наночастицы включают полимер, в том числе, среди прочего, полимеры, описанные в публикации УадН, е1 а1. (бЫб), которая входит в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах воплощения изобретения полимер является хитозаном, поликарбоновой кислотой, такой как полиакриловая кислота, частицами альбумина, сложными эфирами гиалуроновой кислоты, полиитаконовой кислотой, поли(бутил)цианоакрилатом, поликапролактоном, поли(изобутил)капролактоном, полимолочной кислотой, сополимеризованной с гликолевой кислотой, или полимолочной кислотой. В некоторых вариантах воплощения изобретения микросферы или наночастицы включают твердые липидные частицы.
В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция включает ионообменную смолу. В некоторых вариантах воплощения изобретения ионообменная смола является неорганическим цеолитом или синтетической органической смолой. В некоторых вариантах воплощения изобретения ионообменные смолы включают, среди прочего, смолы, описанные в публикации УадН, е1 а1. (ίΡί6), которая входит в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах воплощения изобретения ионообменная смола является частично нейтрализованной полиакриловой кислотой.
В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция является водной полимерной суспензией. В некоторых вариантах воплощения изобретения терапевтическое средство или полимерный суспендирующий агент является суспендированным в водной среде. В некоторых вариантах воплощения изобретения водная полимерная суспензия может быть составлена так, чтобы сохранять такую же или преимущественно такую же вязкость в глазу, которую она имела до введения в глаз. В некоторых вариантах воплощения изобретения она может быть составлена так, чтобы при контакте со слезной жидкостью увеличивалось гелеобразование.
Меченые соединения и способы анализа
Другой аспект настоящего изобретения относится к меченым соединениям настоящего изобретения (с радиоактивной меткой, с флуоресцентной меткой и тому подобным), которые могут быть полезны не только для средств визуализации, но также и в анализах, как ш уйго, так и ш νί\Ό, для локализации и количественной оценки 1АК в образцах тканей, включая человека, а также для определения лигандов 1АК путем ингибирования связывания меченых соединений. Соответственно, настоящее изобретение включает образцы 1АК, которые содержат такие меченые соединения.
Настоящее изобретение дополнительно включает меченые изотопами соединения настоящего изобретения. Меченое изотопом или соединение с радиоактивной меткой является соединением настоящего изобретения, где один или несколько атомов заменены или замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе (то есть природного). Пригодные радионуклиды, которые могут встраиваться в соединения настоящего изобретения, включают, среди прочего, 3Н (также записывается как Т для трития), С, 13С, 14С, 13Ν, 15Ν, 15О, 17О, 18Ο, 18Ρ, 358, 36С1, 82Вг, 75Вг, 76Вг, 77Вг, 1231, 1241, 1251 и 1311. Радионуклиды, которые встраиваются в соединения с радиоактивной меткой, зависят от конкретного применения этого соединения с радиоактивной меткой. Например, для маркировки 1АК и конкурирующих анализов ш уйго обычно более пригодны соединения, содержащие 3Н, 14С, 82Вг, 1251, 1311, 3Ь8. Для получения радио-изображения обычно более пригодны 11С, 18Р, 1251, 1231, 1241, 1311, 75Вг, 76Вг или 77Вг.
- 26 026201
Следует понимать, что меченое соединение или соединение с радиоактивной меткой является соединением, содержащим по меньшей мере один радионуклид. В некоторых вариантах воплощения
14 125 35 82 изобретения радионуклид выбран из группы, состоящей из Н, С, I, 8 и Вг. В некоторых вариантах воплощения изобретения соединение включает 1, 2 или 3 атома дейтерия.
Настоящее изобретение может дополнительно включать способы синтеза для внедрения радиоизотопов в соединения настоящего изобретения. Способы синтеза для внедрения радиоизотопов в органические соединения хорошо известны в данной области, и специалист в данной области легко установит способы, применимые для соединений настоящего изобретения.
Меченые соединения настоящего изобретения могут использоваться в скрининговых исследованиях для идентификации/оценки соединений. Например, вновь синтезированное или идентифицированное меченое соединение (то есть тестовое соединение), может быть оценено на его способность связывать 1ΑΚ путем мониторинга изменения его концентрации при взаимодействии с 1ΑΚ за счет отслеживания метки. Например, тестовое (меченое) соединение может быть оценено на его способность снижать связывание другого соединения, связывающего 1ΑΚ (то есть, обычного соединения). Соответственно, способность тестового соединения конкурировать с обычным соединением за связывание с 1ΑΚ прямо коррелирует с его связывающей способностью. И наоборот, в некоторых других скрининговых исследованиях, стандартное соединение является меченым, а тестовые соединения не имеют метки. Соответственно, контролируется концентрация меченого стандартного соединения для оценки конкуренции между стандартным соединением и тестовым соединением, таким образом устанавливается относительная связывающая способность тестового соединения.
Наборы
Настоящее изобретение включает также фармацевтические наборы, пригодные, например, для лечения или предупреждения заболеваний или нарушений, связанных с 1ΑΚ, таких как рак, в которые входит одна или несколько упаковок, содержащих фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения. Такие наборы могут дополнительно включать, при необходимости, один или несколько различных компонентов обычных фармацевтических наборов, таких как, например, контейнеры для одного фармацевтически приемлемого носителя или нескольких, дополнительные емкости и тому подобное, что очевидно для специалиста в данной области. Также в состав набора могут входить инструкции, как в виде вкладышей, так и в виде этикеток, показывающие количество компонентов, подлежащих введению, инструкции относительно введения и/или смешивания компонентов.
Примеры
Настоящее изобретение будет более подробно описано на конкретных примерах. Следующие примеры приведены Б целях наглядности и никоим образом не ограничивают настоящее изобретение. Специалисту в данной области понятны различные некритичные параметры, которые могут быть изменены или модифицированы для получения практически таких же результатов. Установлено, что соединения из Примеров являются ингибиторами 1ΑΚ в соответствии по меньшей мере с одним анализом, описанным в настоящем документе. В пунктах примеров упоминается о стереохимии циклобутилового кольца, установленной после испытаний пОе (ядерного эффекта Оверхаузера) Вос-защищенных пиперазиновых промежуточных соединений (например, продукты примера 1а, этап 8).
Пример 1а. 3-[(4-{цис-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}пиперазин-1-ил)метил]-5-фторбензонитрил
Этап 1. [2-Бром-1-(бромметил)этокси](трет-бутил)дифенилсилан
Вг
К раствору 1,3-дибром-2-пропанола (20,00 г, 91,79 ммоль) в метиленхлориде (ДХМ) (100 мл), охлажденному до 0°С, добавили 1Н-имидазол (6,56 г, 96,4 ммоль), а затем трет-бутилхлордифенилсилан (25,1 мл, 96,4 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (1,12 г, 9,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при нагревании до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь разбавили диэтиловым эфи- 27 026201 ром, промыли водой и снова один раз экстрагировали водный слой эфиром. Объединенные органические экстракты промыли водой, затем насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии (элюируя градиентом 0-15% этилацетата в гексанах) получили заданный продукт (42 г, 100%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЬ) : δ 7,72-7,66 (м, 4Н), 7,51-7,37 (м, 6Н), 4,00-3,91 (м, 1Н), 3,49-3,45 (м, 4Н), 1,09 (с, 9Н).
Этап 2. трет-Бутил{ [3-(метилсульфинил)-3-(метилтио)циклобутил]окси}дифенилсилан
К раствору (метилсульфинил)(метилтио)метана (27,70 г, 233,0 ммоль) в тетрагидрофуране (90 мл) при -10°С по каплям добавили 2,5 М раствор н-бутиллития в гексане (89,2 мл, 223 ммоль). Смесь перемешивали при -10°С в течение 2 ч. Затем ее охладили до -78°С и медленно перенесли канюлей в раствор [2-бром-1-(бромметил)этокси] (трет-бутил)дифенилсилана (42 г, 93 ммоль, из этапа 1) в тетрагидрофуране (70 мл, 900 ммоль), поддерживая при -78°С. Смесь перемешивали, нагревая до комнатной температуры, в течение 2 ночей. Добавили воду, а затем экстрагировали продукт тремя порциями ДХМ. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии (элюируя градиентом 0-100% этилацетата в гексанах) получили заданный продукт в виде смеси диастереомеров (34,1 г, 88%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13), диастереомеры: δ 7,74-7,58 (м, 8Н), 7,48-7,31 (м, 10Н), 4,52 (тт, 1Н), 4,42 (тт, 1Н), 3,05-1,99 (м, 8Н), 2,47 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,05 (с, 9Н), 1, 02 (с, 9Н).
Этап 3. 3-{[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}циклобутанон
Раствор трет-бутил{[3-(метилсульфинил)-3-(метилтио)циклобутил]окси}дифенилсилана (17,05 г, 40,7 ммоль, из этапа 2) в эфире (350 мл), охлажденный до 0°С, обработали 6 М раствором перхлорной кислоты в воде (10 мл), предварительно разбавленным водой (7 мл). Баню убрали и перемешивали в течение ночи. Смесь вылили в буфер с рН 7, и экстрагировали продукт диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Реакцию снова выполнили в том же масштабе и объединили две партии для очистки. В результате флэш-хроматографии, элюируя градиентом 0-5% этилацетата в гексанах, получили заданный продукт (15,7 г, 59%). 'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) : δ 7,75-7,62 (м, 4Н), 7,49-7,33 (м, 6Н), 4,59 (тт, 1Н), 3,22-3,03 (м, 4Н), 1,07 (с, 9Н).
Этап 4. (3-{[трет-бутил(дифенил) силил]окси}циклобутилиден)ацетонитрил
К 1,0 М раствору трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (46,0 мл, 46,0 ммоль) при 0°С добавили диэтил цианометилфосфонат (7,8 мл, 48 ммоль). Баню убрали, а реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь повторно охладили до 0°С и добавили раствор 3-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклобутатона (15,7 г, 48,4 ммоль, из этапа 3) в тетрагидрофуране (80 мл). Во время добавления в приемную колбу добавили дополнительное количество тетрагидрофурана (50 мл) для облегчения перемешивания. Завершив добавление кетона, баню убрали, а реакционную смесь оставили до достижения комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разделили между водой и этилацетатом, а водный слой экстрагировали этилацетатом, в общем, три раза. Объединенные экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали.
В результате флэш-хроматографии, элюируя градиентом 0-10% этилацетата в гексанах, получили продукт (16,1 г, 96%). ΊI ЯМР (300 МГц, СЭС13) : δ 7,74-7,58 (м, 4Н), 7,49-7,34 (м, 6Н), 5,13 (дддд, 1Н), 4,34 (тт, 1Н), 3,16-2,90 (м, 4Н), 1,05 (с, 9Н).
Этап 5. Цис- и транс-{3-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
- 28 026201
К раствору (3-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклобутилиден)ацетонитрила (16,1 г, 35,2 ммоль, из этапа 4) и 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (11,1 г, 35,2 ммоль) (полученного так, как описано в ^02007/070514, пример 65, этап 2) в ацетонитриле (100 мл) добавили 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (5,3 мл, 35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение трех ночей. Ацетонитрил удалили ίη уасио. В результате флэш-хроматографии, элюируя 25% этилацетата в гексанах до начала элюирования продукта, затем используя от 40 до 66% этилацетата в гексанах, элюировали заданный продукт в виде смеси диастереомеров (17,4 г, 75%). Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13), диастереомеры (М=основной, шш=неосновной): δ 8,86 (с, 1Н М), 8,81 (с, 1Н шт), 8,37 (с, 1Н, М), 8,30 (с, 1Н М), 8,26 (с, 1Н шп), 8,25 (с, 1Н шп), 7,67-7,35 (м, 11Н М и 11Н шп), 6,81 (д, 1Н М), 6,73 (д, 1Н шп), 5,68 (с, 2Н М), 5,66 (с, 2Н шп), 4,45 (ТТ, 1Н шп), 4,33 (тт, 1Н М), 3,59-3,50 (м, 2Н М и 2Н шт), 3,23 (с, 2Н шп), 3,11-3,00 (м, 2Н шп), 2,90 (с, 2Н М), 2,88-2,80 (м, 4Н М), 2,64-2,54 (м, 2Н шп), 1,08 (с, 9Н шп), 1,03 (с, 9Н М), 0,97-0,88 (м, 2Н М и 2Н шп), -0,06 (с, 9Н М), -0,07 (с, 9Н шт); ЖХМС (М+Н)+: 663,3.
Этап 6. Цис- и транс-{3-гидрокси-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрил
К {3-{ [трет-бутил(дифенил)силил]окси}-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрилу (8,7 г, 13,1 ммоль, в виде смеси диастереомеров из этапа 5) в этаноле (355 мл) добавили 5,0 М раствор гидроксида натрия в воде (90 мл, 450 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. Добавили дополнительное количество воды, а потом этанол удалили, используя ротационное испарение. Затем смесь разделили между этилацетатом и водой. Водную часть экстрагировали этилацетатом, в общем, три раза. Объединенные органические экстракты промыли водой, затем насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Выполнили азеотропную перегонку остатка с бензолом. Эту реакцию снова выполнили в том же масштабе, а неочищенный продукт двух партий объединили для очистки. В результате флэш-хроматографии, элюируя градиентом 0-10% МеОН в ДХМ, получили продукт в виде грязновато-белого пенистого вещества (9,3 г, 83%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13). диастереомеры (М=основной, 1пш=неосновной): δ 8,84 (с, 1Н М и 1Н пипу 8,41 (с, 1Н пипу 8,39 (с, 1Н М), 8,31 (с, 1Н шп), 8,30 (с, 1Н М), 7,40 (д, 1Н М и 1Н шп), 6,80 (д, 1Н М и 1Н шп), 5,67 (с, 2Н М и 2Н шп), 4,60-4,44 (м, 1Н М и 1Н шп), 3,59-3,46 (м, 2Н М и 2Н шп), 3,25 (с, 2Н шп), 3,25-3,16 (м, 2Н шп), 3,08 (с, 2Н М), 3,10-3,00 (м, 2Н М), 2,84-2,73 (м, 2Н М), 2,64-2,51 (м, 2Н шп), 0,97-0,87 (м, 2Н М и 2Н шп), -0,06 (с, 9Н М и 9Н шп); ЖХМС (М+Н)+: 425,0.
Этап 7. {3-Оксо-1-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрил
К раствору {3-гидрокси-1-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил }-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (9,3 г, 22 ммоль, в виде смеси диастереомеров из этапа 6) в метиленхлориде (300 мл) при 0°С добавили периодинан Десс-Мартина (10,0 г, 24 ммоль). Через 2 ч после начала реакции смесь вылили в 1н. ΝαΟΗ и экстрагировали тремя порциями ДХМ. Объединенные экстракты промыли дополнительным количеством 1н. ΝαΟΗ, высушили над сульфатом натрия, декантировали, а растворитель удалили ш уасио. В результате флэш-хроматографии, элюируя градиентом 0-10% МеОН в ДХМ, получили продукт в виде желтого пенистого вещества. Для использования на этапе 8
- 29 026201 предположили теоретический выход. Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 8,85 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 4,11-4,00 (м, 2Н), 3,74-3,61 (м, 2Н), 3,59-3,50 (м, 2Н), 3,31 (с, 2Н), 0,96-0,88 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 423,0.
Этап 8. трет-Бутил 4-{цис-3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперазин-1-карбоксилат; и трет-бутил 4-{транс3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил} пиперазин-1 -карбоксилат
Цианоборгидрид натрия (0,693 г, 11,0 ммоль) и дихлорид цинка (0,752 г, 5,51 ммоль) предварительно смешали в метаноле и перемешивали в течение 2 ч так, как описано в 1. Огд. СЬет. 1985, 50, сс. 19271932, {3-оксо-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (4,66 г, 11,0 ммоль, из этапа 7) и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (4,11 г, 22,0 ммоль) растворили в метаноле (200 мл), затем добавили предварительно смешанный раствор цианоборгидрида натрия и дихлорида цинка. Реакционную смесь оставили перемешиваться в течение 4 ночей. Метанол удалили ίη уасио. Остаток разделили между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали двумя дополнительными порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии, элюируя градиентом 0-10% МеОН в ДХМ, получили продукт в виде смеси диастереомеров. Хиральную ВЭЖХ (СЫга1се1 О1=Н, 20x250 мм, упаковка 5 мкм, 30% ЕЮН/70% гексаны при скорости потока 12 мл/мин, с загрузкой около 31 мг/ввод) использовали для разделения цис и транс диастереомеров. Пик 1, цис: (время удерживания 9,80 мин): 1,48 г, 23%; и Пик 2, транс: (время удерживания 13,54 мин.): 1,58 г, 24%.
Ή ЯМР пик 1 (300 МГц, СЭ3ОЭ) : δ 8,70 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 5,65 (с, 2Н), 3,60-3,52 (м, 2Н), 3,46-3,38 (м, 4Н), 2,92 (тт, 1Н), 2,83-2,72 (м, 2Н), 2,72-2,60 (м, 2Н), 2,40-2,29 (м, 4Н), 1,44 (с, 9Н), 0,90-0,82 (м, 2Н), -0,10 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 593,4.
Ή ЯМР пик 2 (400 МГц, й6-ДМСО) : δ 8,72 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,61 (Д, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 3,62-3,53 (м, 2Н), 3,50-3,40 (м, 4Н), 3,32 (дд, 2Н), 3,11-3,01 (м, 2Н), 2,89 (тт, 1Н), 2,532,42 (м, 2Н), 2,40-2,31 (м, 4Н), 1,44 (с, 9Н), 0,92-0,82 (м, 2Н), -0,09 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 593,4.
Этап 9. {цис-3-Пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3'-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрил
К раствору трет-бутил 4-{цис-3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперазин-1-карбоксилата (1,48 г, 2,50 ммоль, пик 1 из этапа 8) в 1,4-диоксане (90 мл) добавили 4,0 М НС1 в воде (20 мл, 60 ммоль) и перемешивали в течение двух ночей. Реакционную смесь вылили в насыщенный раствор бикарбоната натрия в достаточном количестве для получения щелочной среды. Диоксан удалили ίη уасио. Продукт экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Продукт использовали без дополнительной очистки (1,18 г, 96%). ЖХМС (М+Н)+: 493,1.
Этап 10. 3-[(4-{цис-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}пиперазин-1-ил)метил]-5-фторбензонитрил
- 30 026201
{цис-3-Пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}ацетонитрил (0,080 г, 0,16 ммоль, из этапа 9) и 3-бром-5фторбензальдегид (0,046 г, 0,23 ммоль, Ма1п\ БскпОПс) смешали в метиленхлориде (3 мл) и через 10 мин добавили триацетоксиборгидрид натрия (0,138 г, 0,649 ммоль). Реакцию продолжали в течение ночи. В смесь добавили 1н. ΝαΟΗ, а потом продукт экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Затем неочищенный продукт растворили в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) и добавили цианид цинка (0,114 г, 0,974 ммоль). Смесь дегазировали продуванием через смесь потока азота в течение 10 мин. Добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,04 г, 0,03 ммоль), реакционный сосуд закрыли и нагревали в микроволновом реакторе до 120°С в течение 30 мин. Смесь разделили между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом, в общем, три раза. Объединенные экстракты промыли водой, затем насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Неочищенный продукт перемешивали в смеси 1:1 ТФК:ДХМ (4 мл) в течение 2 ч. Растворители выпарили, а остаток перемешивали с 0,3 мл этилендиамина в метаноле (4 мл) в течение ночи. Смесь отфильтровали и очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н2О/МеС^ содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения заданного продукта в виде свободного основания (0,01 г, 10%). 'Н ЯМР (300 МГц, ί'.Ό3ΟΌ) : δ 8,66 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,50-7,43 (м, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 3,62 (с, 2Н), 3,35 (с, 2Н), 3,13-2,99 (м, 1Н), 2,88-2,77 (м, 2Н), 2,77-2,66 (м, 2Н), 2,65-2,40 (шир., 8Н); 19Р ЯМР (376 МГц, й6-ДМСО): δ -111,45 (дд, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 496,3.
Пример 1Ь. 3-[(4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}пиперазин-1-ил)метил] -5-фторбензонитрил
Р
Этап 1. {транс-3 -пиперазин-1 -ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрил
К раствору трет-бутил 4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперазин-1-карбоксилата (1,58 г, 2,66 ммоль, пик 2 из примера 1а, этап 8) в 1,4-диоксане (100 мл) добавили 4,0 М хлороводород в воде (20 мл) и перемешивали в течение двух ночей. Реакционную смесь вылили в насыщенный раствор бикарбоната натрия, в достаточном количестве для нейтрализации и получения щелочной среды. Затем диоксан удалили из смеси ίη уасио. Продукт экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные экстракты
- 31 026201 промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Продукт использовали без дополнительной очистки (1,3 г, 100%). ЖХМС (М+Н)': 493,1.
Этап 2. 3-[(4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}пиперазин-1-ил)метил]-5-фторбензонитрил
{транс-3 -Пиперазин-1 -ил-1-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,047 г, 0,095 ммоль, из этапа 1) и 3-бром-5фторбензальдегид (0,027 г, 0,13 ммоль, Ма1п\ Заепййс) перемешивали в метиленхлориде (1 мл) в течение 10 мин, затем добавили триацетоксиборгидрид натрия (0,0809 г, 0,382 ммоль). Реакцию продолжали в течение ночи. Добавили 1н. ШОК а затем продукт экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Неочищенный продукт растворили в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл), добавили цианид цинка (0,12 г, 1,0 ммоль), затем смесь дегазировали пропусканием потока азота в течение 10 мин. Добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,040 г, 0,035 ммоль). Реакционный сосуд закрыли и нагревали в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 120°С. Реакционную смесь разделили между водой и этилацетатом. Продукт экстрагировали, в общем, тремя порциями этилацетата. Объединенные экстракты промыли водой, затем насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Остаток перемешивали в смеси 1:1 трифторуксусной кислоты (ТФК) : ДХМ (4 мл) в течение 2 ч и удалили растворители ш уасио. Затем остаток перемешивали с 0,3 мл этилендиамина в 4 мл метанола в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали и очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н2О/МеСК содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (0,01 г, 10%). 'Н ЯМР (300 МГц, СЭзОЭ) : δ 8,72 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,50-7,42 (м, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 3,61 (с, 2Н), 3,32 (с, 2Н), 3,11-3,01 (м, 2Н), 2,94 (тт, 1Н), 2,63-2,36 (м, 10Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ЭДМСО): δ -111,43 (дд, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 496,3.
Пример 2а. 3-[(4-{цис-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}пиперазин-1-ил)метил]-6-(диметиламино)-2-фторбензонитрил
К раствору {цис-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,030 г, 0,061 ммоль, из примера 1а, этап 9) и 6-(диметиламино)-2-фтор-3-формилбензонитрила (0,018 г, 0,091 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) добавили триацетоксиборгидрид натрия (0,052 г, 0,24 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Реакционную смесь разделили между 1н. ΝηΟΗ, насыщенным солевым раствором и ДХМ. Слои разделили, а водный слой экстрагировали двумя дополнительными порциями ДХМ. Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. С продукта сняли защиту, перемешивая со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 2 ч. Затем растворитель удалили ш уасио, а остаток перемешивали в растворе метанола (1,5 мл), содержащем 0,3 мл этилендиамина. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н2О/МеСК содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (0,015 г, 40%). !Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,50 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,36 (дд, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 6,77 (дд, 1Н), 6,57 (д, 1Н), 3,50 (с, 2Н), 3,12 (с, 2Н), 3,08 (с,
- 32 026201
6Н), 2,87 (тт, 1Н), 2,82-2,74 (м, 2Н), 2,72-2,64 (м, 2Н), 2,60-2,20 (шир. м, 8Н); 19Р ЯМР (376 МГц, й6ДМСО): δ -112,00 (д, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 539,3.
Пример 2Ь. 3-[(4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}пиперазин-1-ил)метил]-6-(диметиламино)-2-фторбензонитрил
N
Следовали тому же способу, что для примера 2а, используя {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,030 г, 0,061 ммоль, из примера 1и, этап 1) в качестве исходного материала, для получения продукта в виде свободного основания, с таким же выходом (0,015 г, 46%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13,): δ 10,22 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 3,54 (с, 2Н), 3,21 (с, 2Н), 3,10 (с, 6Н), 3,04-2,96 (м, 2Н), 2,95-2,86 (м, 1Н), 2,80-1,60 (шир. м, 10Н); 19Р ЯМР (376 МГц, а6-ДМСО): -112,08 (д, 1Р); δ ЖХМС (М+Н)+: 539,0.
Пример 3а. 4-{цис-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}-^[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-карбоксамид, 2,4 х (трифторацетатная) соль
{цис-3-Пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,027 г, 0,055 ммоль, полученный так, как в примере 1а, Этап 9) растворили в тетрагидрофуране (2 мл) и добавили триэтиламин (23 мкл, 0,16 ммоль), а затем 4фтор-1-изоцианато-2-(трифторметил)бензол (10 мг, 0,06 ммоль, ЛИпсй). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удалили ίη νααιιο. Остаток перемешивали со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1 ч, затем выпарили и перемешивали с избытком этилендиамина в МеОН до завершения снятия защиты. Для очистки продукта использовали ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н2О/МсСК содержащим 0,1% ТФК). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде 2,4 х ТФК соли (10 мг, 22%). 1Н ЯМР (300 МГц, й6-ДМСО) : δ 12,33 (шир. с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,69 (дд, 1Н), 7,63 (дд, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,47 (дд, 1Н),
7,11 (дд, 1Н), 5,24-2,78 (м, 15Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ф-ДМСО): δ -59,88 (с, 3Р), -74,61 (с, 7,2Р), -114,58 (дд, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 568,3.
Пример 3Ь. 4-{3 -(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}-^[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-карбоксамид, 2,3 х (трифторацетатная) соль
- 33 026201 {транс-3-Пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,015 г, 0,030 ммоль, полученный так, как в примере 1Ь, этап 1) растворили в тетрагидрофуране (1 мл) и добавили триэтиламин (13 мкл, 0,091 ммоль), а затем 4-фтор-1-изоцианато-2-(трифторметил)бензол (7 мг, 0,03 ммоль, ЛИпсН). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удалили ш уасио. Остаток перемешивали со смесью 1:1 ДХМ:ТФК в течение 1 ч, затем с избытком этилендиамина в метаноле. Для очистки продукта использовали ВЭЖХМС (С18, элюируя градиентом Н2О/МсСК содержащим 0,1% ТФК). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде 2,3 х трифторацетатной соли (7 мг, 28%). Ίΐ ЯМР (300 МГц, а6-ДМСО) : δ 12,31 (шир. с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,58-7,50 (м, 1Н), 7,45 (ДД, 1Н), 7,14 (дд, 1Н), 5,57-2,73 (м, 15Н); 19Р ЯМР (282 МГц, а6-ДМСО): δ -59,91 (с, 3Р), -74,58 (с, 6,9Р), -114,62 (дд, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 568,2.
Пример 4а. {цис-3-(4-{ [(2§)-2-Метилпирролидин-1-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4 -ил) -1Н -пиразол-1 -ил] цикло бутил } ацетонитрил
К смеси (2§)-2-метилпирролидина (0,0142 мл, 0,142 ммоль) в метиленхлориде (0,13 мл) и тетрагидрофуране (0,38 мл) добавили триэтиламин (0,099 мл, 0,710 ммоль), а затем 1,8 9М фосген в толуоле (0,113 мл, 0,213 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем Выпарили и вакуумировали для удаления избытка реагентов. Снова добавили триэтиламин (0,040 мл, 0,28 ммоль), а затем ацетонитрил (0,4 мл) и тетрагидрофуран (0,38 мл). К этому раствору добавили {цис-3-пиперазин-1-ил-1-[4(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил} ацетонитрил (0,035 г, 0,071 ммоль, из примера 1а, Этап 9) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Затем растворитель удалили ш уасио. Остаток перемешивали со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 2 ч, затем выпарили и перемешивали с 0,2 мл этилендиамина в метаноле (1,5 мл) до завершения снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н2О/МсСК содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (0,007 г, 20%). 'Н ЯМР (300 МГц, а6-ДМСО) : δ 12,12 (шир. с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 3,89-3,78 (м, 1Н), 3,47 (с, 2Н), 3,362,99 (м, 6Н), 2,92 (тт, 1Н), 2,71-2,53 (м, 4Н), 2,42-2,19 (м, 4Н), 2,06-1,95 (м, 1Н), 1,86-1,71 (м, 1Н), 1,691,48 (м, 1Н), 1,43-1,26 (м, 1Н), 1,06 (д, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 474,0.
Пример 4Ь. {транс-3-(4-{[(28)-2-Метилпирролидин-1-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Нпирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
К смеси (2§)-2-метилпирролидина (0,0122 мл, 0,122 ммоль) в метиленхлориде (0,11 мл) и тетрагидрофуране (0,32 мл) добавили триэтиламин (0,0849 мл, 0,609 ммоль), а затем 1,89 М фосген в толуоле (0,0966 мл, 0,183 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем выпарили и вакуумировали для удаления избытка реагентов. Снова добавили триэтиламин (0,0339 мл, 0,244 ммоль), а затем ацетонитрил (0,3 мл) и тетрагидрофуран (0,32 мл). К этому раствору добавили {транс-3-пиперазин-1-ил1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,030 г, 0,061 ммоль, из Примера 1Ь, Этап 1) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Затем растворитель удалили ш уасио. Остаток перемешивали со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 2 ч, затем выпарили и перемешивали с 0,2 мл этилендиамина в метаноле (1,5 мл) до завершения снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н2О/МсСК содержащим 0,15% ΝΗ.-ОН). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (0,007 г, 20%). 'Н ЯМР (300 МГц, а6-ДМСО) : δ 12,12
- 34 026201 (шир. с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 3,91-3,76 (м, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 3,30-3,18 (м, 4Н), 3,15-3,05 (м, 2Н), 3,04-2,94 (м, 2Н), 2,78 (тт, 1Н), 2,41-2,18 (м, 6Н), 2,06-1,94 (м, 1Н), 1,83-1,70 (м, 1Н), 1,67-1,49 (м, 1Н), 1,42-1,26 (м, 1Н), 1,06 (д, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 474,2.
Пример 5. {транс-3-(4-{[(28)-2-Этилпирролидин-1-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрил
1,89 М фосген в толуоле (0,0966 мл, 0,183 ммоль) добавили к раствору триэтиламина (0,0849 мл, 0,609 ммоль) в метиленхлориде (0,11 мл) и тетрагидрофуране (0,32 мл). Добавили раствор (28)-2этилпирролидина гидрохлорида (0,0165 г, 0,122 ммоль, полученного так, как описано в СНепиМгу - А Еигореап 1оигпа1, 12(28), 7398-7410; 2006 и \УО2005/103020) в метиленхлориде (0,7 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Добавили {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,030 г, 0,061 ммоль, полученный так, как в примере 1Ь, этап 1) в растворе ацетонитрила (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удалили ш уасио. Остаток перемешивали со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 2 ч, затем выпарили и перемешивали с 0,2 мл этилендиамина в метаноле (1,5 мл) до завершения снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом ШО/МеСК содержащим 0,15% ΝΗ^Η).
Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (0,01 г, 30%).
Ή ЯМР (300 МГц, а6-ДМСО): δ 12,12 (шир. с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 3,86-3,75 (м, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 3,32-3,18 (м, 4Н), 3,15-2,94 (м, 4Н), 2,78 (тт, 1Н), 2,41-2,18 (м, 6Н), 2,03-1,90 (м, 1Н), 1,83-1,72 (м, 1Н), 1,67-1,49 (м, 2Н), 1,46-1,31 (м, 1Н), 1,30-1,15 (м, 1Н), 0,77 (т, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 488,3.
Пример 6а. {цис-3-{4-[3-Фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-фпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрил
К смеси 3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиновой кислоты (0,270 г, 1,29 ммоль, Оак\уооф и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфата (0,636 г, 1,44 ммоль, Айуапсей СНетТесН) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) добавили триэтиламин (0,417 мл, 2,99 ммоль) и перемешивали смесь в течение 10 мин, затем добавили {цис-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,590 г, 1,20 ммоль, из примера 1а, этап 9) в растворе Ν,Ν-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Дополнительное количество триэтиламина (1,2 мл, 8 ммоль), 3-фтор-2-(трифторметил) изоникотиновой кислоты (0,270 г, 1,29 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис (диметиламино)фосфония гексафторфосфата (0,636 г, 1,44 ммоль) отдельно смешали в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл, 60 ммоль), и к этой смеси добавили неполную реакционную смесь. После перемешивания в течение нескольких ч, теперь уже полную реакционную смесь разделили между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Слои разделили, а водную часть экстрагировали этилацетатом, в общем, три раза. Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. С неочищенного продукта сняли защиту перемешиванием со смесью 1:1 ТФК:ДХМ (40 мл) в течение 3 ч, затем растворители удалили ш уасио. Снятие защиты закончили перемешиванием с избытком этилендиамина (в общем, 2,4 мл, добавленных частями) в метаноле (20 мл). Реакционную смесь разделили ме- 35 026201 жду водой и этилацетатом. Водную часть экстрагировали три раза.
Объединенные экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Для очистки продукта использовали флэш-хроматографию, элюируя градиентом 0-10% МеОН в ДХМ. Продукт, в виде стекловидного вещества, восстановили в МеСМН2О, заморозили и лиофилизировали (260 мг, 39%). 1Н ЯМР (400 МГц, 46-ДМСО): δ 12,13 (шир. с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,69-8,67 (м, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 7,91 (т, 1Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,06 (дд, 1Н), 3,76-3,58 (м, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 3,31-3,23 (м, 2Н), 2,97 (тт, 1Н), 2,70-2,55 (м, 4Н), 2,47-2,20 (м, 4Н); 19Р ЯМР (376 МГц, 46ДМСО): δ -64,52 (д, 3Р), -129,01 (кв. д, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 554,3.
Пример 6Ь. {транс-3-{4-[3-Фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Смесь 3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиновой кислоты (0,331 г, 1,58 ммоль, Оак\уоо4), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфата (0,700 г, 1,58 ммоль, Лάνаηсеά СНетТесН) и триэтиламина (0,68 мл, 4,9 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (6 мл) предварительно перемешивали в течение 10 мин, затем добавили {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,600 г, 1,22 ммоль, из примера 1Ь, 'тап 1) в Ν,Ν-диметилформамиде (6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разделили между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатсм. Слои разделили, а водную часть экстрагировали двумя дополнительными порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии, элюируя градиентом 0-10% МеОН в ДХМ получили 8ЕМ-защищенное промежуточное соединение. С продукта сняли защиту, сначала перемешивая с трифторуксусной кислотой (5 мл) в метиленхлориде (5 мл) в течение 4 ч, потом выпарив, а затем перемешивая с этилендиамином (1,63 мл, 24,4 ммоль) в метаноле (10 мл) до завершения снятия защиты. Реакционную смесь разделили между водой и этилацетатом, а водную часть экстрагировали этилацетатом, в общем, три раза. Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Для очистки продукта использовали флэш-хроматографию, элюируя градиентом 010% МеОН в ДХМ. Продукт, полученный таким образом, повторно очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н2О/МеСК содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (0,2 г, 30%). 1Н ЯМР (300 МГц, С1);О1)) : δ 8,70 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,61 (д, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 3,90-3,81 (м, 2Н), 3,43-3,37 (м, 2Н), 3,34 (с, 2Н), 3,13-3,02 (м, 2Н), 2,96 (тт, 1Н), 2,58-2,46 (м, 4Н), 2,46-2,38 (м, 2Н); 19Р ЯМР (282 МГц, С1ГО1)) : δ -67,40 (д, 3Р), -129,37 (кв. д, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 553,8.
Пример 7а. [цис-1-[4-(7Н-Пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-(4-{ [2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)циклобутил]ацетонитрил
Раствор 2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновой кислоты (0,015 г, 0,076 ммоль, полученной гидролизом метилового эфира, приобретенного у компании Лро11о, как описано в кО2006/067445), Х^№,№-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфата (0,023 г, 0,061 ммоль,
- 36 026201
АШисЬ) и триэтиламина (0,021 мл, 0,15 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) предварительно перемешали, затем к нему добавили {цис-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,025 г, 0,051 ммоль, из примера 1а, Этап 9) в растворе тетрагидрофурана (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем разбавили этилацетатом и добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия и насыщенный солевой раствор. Слои разделили, а органический слой промыли разбавленной НС1, высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. С неочищенного продукта сняли защиту перемешиванием со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 2 ч, затем растворители выпарили, а снятие защиты завершили перемешиванием с избытком этилендиамина в метаноле. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н2О/МеСЫ, содержащим 0,15% ЫН4ОН). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (0,007 г, 20%). 1Н ЯМР (300 МГц, б6-ДМСО) : δ 12,12 (шир. с, 1Н), 9,22 (д, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 3,72-3,63 (м, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 3,39-3,32 (м, 2Н), 2,97 (тт, 1Н), 2,74-2,56 (м, 4Н), 2,47-2,39 (м, 2Н), 2,36-2,27 (м, 2Н); 19Р ЯМР (282 МГц, б-ДМСО): δ -69,57 (с, 3Р); ЖХМС (М+Н)+: 537,2.
Пример 7Ь. [транс-1-[4-(7Н-Пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-(4-{[2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)циклобутил]ацетонитрил
Смесь 2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновой кислоты (0,225 г, 1,17 ммоль, полученной гидролизом метилового эфира, приобретенного у компании Аро11о, как описано в ^О2006/067445), Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфата (0,29 г, 0,76 ммоль, Λ1б^^сΗ) и триэтиламина (0,26 мл, 1,9 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) предварительно перемешивали в течение 15 мин, затем добавили {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,188 г, 0,380 ммоль, полученный так, как в примере 1Ь, этап 1) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. ТГФ удалили ш уасио. Остаток разделили между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Водную часть экстрагировали, в общем, три раза. Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Для очистки 8ЕМ-защищенного промежуточного соединения использовали флэш-хроматографию, элюируя градиентом 0-10% МеОН в ДХМ. Сняли защиту, сначала перемешивая с трифторуксусной кислотой (10 мл) в метиленхлориде (10 мл) в течение 2 ч, затем выпарив растворитель ш уасио, затем перемешивая с метанолом (6 мл, 200 ммоль), содержащим этилендиамин (0,5 мл, 7 ммоль) в течение ночи. Реакционную смесь разделили между водой и этилацетатом, а водную часть экстрагировали двумя дополнительными порциями этилацетата. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Для очистки продукта использовали флэш-хроматографию, элюируя градиентом 0-10% МеОН в ДХМ. Продукт повторно очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н2О/МеС’К содержащим 0,1% ТФК). Ацетонитрил удалили ротационным испарением из элюента, содержащего заданную массу, затем оставшийся водный раствор нейтрализовали добавлением бикарбоната натрия и несколько раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Продукт повторно очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н2О/МеСК содержащим 0,15% NН4ОН). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (99 мг, 48%). 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) : δ 9,13 (д, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 3,89-3,81 (м, 2Н), 3,59-3,52 (м, 2Н), 3,34 (с, 2Н), 3,13-3,03 (м, 2Н), 2,97 (тт, 1Н), 2,59-2,42 (м, 6Н); 19Р ЯМР (282 МГц, С1ШОП) : δ -72,43 (с, 3Р); ЖХМС (М+Н)+: 537,0.
Пример 8а. {цис-3-[4-(3,5-Дифторбензоил)пиперазин-1-ил]-1-[4-(7Н)-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил) - 1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил } ацето нитрил
- 37 026201
К раствору 3,5-дифторбензоилхлорида (54 мг, 0,30 ммоль, АИпсН) и {цис-3-пиперазин-1-ил-1-[4 (7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил} ацетонитрила (0,100 г, 0,203 ммоль, из примера 1а, этап 9) в тетрагидрофуране (4 мл) добавили триэтиламин (0,085 мл, 0,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и удалили растворитель ίη уасио. Затем с продукта сняли защиту, перемешивая со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 2 ч, затем выпарили и перемешивали с избытком этилендиамина в метаноле до завершения удаления гидроксиметила. Затем соединение очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н2О/МеСЫ, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (16 мг, 16%). 'Н ЯМР (400 МГц, Ц6-ДМСО) : δ 8,70 (с, 1Н),
8,68 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,36 (тт, 1Н), 7,20-7,13 (м, 2Н), 7,06 (д, 1Н), 3,67-3,56 (шир. м, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 3,32-3,23 (м, 2Н), 2,95 (тт, 1Н), 2,70-2,55 (м, 4Н), 2,43-2,24 (м, 4Н); 19Р ЯМР (376 МГц, Ц6ДМСО) : δ -109,01 (дд, 2Р); ЖХМС (М+Н)+: 503,2.
Пример 8Ь. {транс-3-[4-(3,5-Дифторбензоил)пиперазин-1-ил]-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил) - 1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил } ацето нитрил
К раствору {транс-3 -пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,030 г, 0,061 ммоль, из примера 1Ь, этап 1) в тетрагидрофуране (1 мл) добавили триэтиламин (0,02 5 мл, 0,18 ммоль), а затем 3,5дифторбензоилхлорид (0,012 мл, 0,091 ммоль, АИпсН). Реакционную смесь перемешивали в течение нескольких часов, затем концентрировали ротационным испарением. Затем с продукта сняли защиту, сначала перемешивая со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1 ч, затем выпариванием и перемешиванием с избытком этилендиамина в метаноле до завершения снятия защиты 8ЕМ. Соединение очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н2О/МеСК содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (20 мг, 60%). Ή ЯМР (300 МГц, Ц6-ДМСО) : δ 12,12 (шир. с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,36 (тт, 1Н), 7,21-7,12 (м, 2Н), 7,07 (дд, 1Н), 3,72-3,56 (м, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 3,37-3,25 (м, 2Н), 3,08-2,94 (м, 2Н), 2,83 (тт, 1Н), 2,46-2,24 (м, 6Н); 19Р ЯМР (282 МГц, Ц6-ДМСО) : δ -109,00 (дд, 2Р); ЖХМС (М+Н)+: 503,2.
Пример 9Ь. {транс-3-{4-[(2-Хлор-5-фторпиридин-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрил
- 38 026201
Смесь 2-хлор-5-фторникотиновой кислоты (0,027 г, 0,15 ммоль, Ма1п\), триэтиламина (0,041 г, 0,40 ммоль) и ^^№,№-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфата (0,046 г, 0,12 ммоль, ЛИпсН) в тетрагидрофуране (0,6 мл) перемешивали в течение 10 мин, затем добавили {транс-3пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,050 г, 0,10 ммоль, из примера 1Ь, этап 1) в тетрагидрофуране (0,6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, растворитель выпарили, а смесь перемешивали со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1 ч, затем выпарили и перемешивали с 0,2 мл этилендиамина в метаноле до завершения снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом ЩО/МеСК содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (23 мг, 43%). 1Η ЯМР (300 МГц, а6-ДМСО): δ 12,12 (шир. с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 3,77-3,57 (м, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 3,27-3,16 (м, 2Н), 3,08-2,94 (м, 2Н), 2,84 (тт, 1Н), 2,45-2,23 (м, 6Н); 19Р ЯМР (282 МГц, а6-ДМСО) : δ -128,62 (д, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 520,1/522,1.
Пример 10а. {цис-3-{4-[(5-Фторпиридин-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрил
Смесь 2-хлор-5-фторникотиновой кислоты (0,027 г, 0,15 ммоль, Ма1п\), триэтиламина (0,041 г, 0,40 ммоль) и ^^№,№-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфата (0,046 г, 0,12 ммоль, ЛИпсН) в тетрагидрофуране (0,6 мл) перемешивали в течение 10 мин, затем добавили {цис-3пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,050 г, 0,10 ммоль, пример 1а, этап 9) в тетрагидрофуране (0,6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н2О/МсСК содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ). Элюент, содержащий заданную массу, выпарили для получения чистого 8ЕМ-защищенного промежуточного соединения. Его гидрогенировали под давлением водорода 55 ρδί в течение ночи в дегазированной смеси этанола (5 мл), содержащей палладий на углероде (0,011 г, 0,010 ммоль, 10%, влажный, Эедщха) и бикарбонат натрия (0,0259 г, 0,304 ммоль). Реакционную смесь отфильтровали, промыли этанолом, а растворитель удалили ίη уасио. Затем один раз выполнили азеотропную перегонку остатка с толуолом. Снятие защиты осуществили перемешиванием со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1 ч, выпариванием, затем перемешиванием с 0,4 мл этилендиамина в метаноле до завершения снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом ЩО/МеСН содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (0,01 г, 20%). 1Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) : δ 12,12 (шир. с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,67 (д, 1Н), 8,49 (т, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,85 (ддд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 3,64 (шир., 2Н), 3,47 (с, 2Н), 3,37-3,28 (шир., 2Н), 2,96 (тт, 1Н), 2,692,56 (м, 4Н), 2,41 (шир., 2Н), 2,32 (шир., 2Н); 19Р ЯМР (376 МГц, а6-ДМСО) : δ -126,62 (дд, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 486,4.
Пример 10Ь. {транс-3-{4-[(5-Фторпиридин-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила трис(трифторацетатная) соль
К раствору {транс-3-{4-[(2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)карбонил]пиперазин-1 -ил}-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (18 мг, 0,035 ммоль, из примера 9Ь)
- 39 026201 в этаноле (5 мл) добавили бикарбонат натрия (0,0259 г, 0,304 ммоль) и дегазировали смесь. Добавили палладий на углероде (0,011 г, 0,010 ммоль, 10% на углероде, влажный, Иедикка), перемешивали и встряхивали смесь под давлением водорода 55 ρδί в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали, промыли метанолом и выпарили, затем очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н2О/МеСК содержащим 0,1% ТФК). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде 3 х соли ТФК (5 мг, 10%). 'Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) : δ 10,02 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,36 (дд, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,44 (ддд, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 6,81 (дд, 1Н), 3,56 (с, 2Н), 3,22 (с, 2Н), 3,05-2,96 (м, 2Н), 2,92 (тт, 1Н), 2,66-2,25 (м, 10Н); 19Р ЯМР (282 МГц, й6ДМСО) : δ -74,75 (с, 9Р), -126,45 (д, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 486,2.
Пример 11а. {цис-3-{4-[2-(Дифторметил)-3-фторизоникотиноил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4 -ил) -1Н -пиразол-1 -ил] цикло бутил } ацетонитрил
Этап 1. 3-Фтор-2-винилизоникотиновая кислота
Раствор 2-хлор-3-фторизоникотиновой кислоты (1,50 г, 8,55 ммоль, Макт\), дибутил винилбороната (2,82 мл, 12,8 ммоль, ЛИпск) и карбоната калия (1,42 г, 10,25 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (9 мл) и воде (3 мл) дегазировали продуванием потока азота через раствор в течение 20 мин. Добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,59 г, 0,51 ммоль) и таким же образом дегазировали смесь еще 10 мин. Реакционный сосуд зарсрыли и нагревали в микроволновом реакторе в течение 25 мин при 135°С. Реакционную смесь отфильтровали и очистили с использованием препаративной ВЭЖХ (УФобнаружение), элюируя градиентом Н2О/МеСН содержащим 0,1% ТФК. Эту реакцию выполнили еще раз в том же масштабе и слили продукт из двух партий. Растворитель удалили из элюента, содержащего заданный продукт, ш уасио (1,3 г, 46%). 'Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОИ): δ 8,45 (д, 1Н), 7,69 (дд, 1Н), 7,07 (ддд, 1Н), 6,44 (дд, 1Н), 5,65 (дд, 1Н); 19Р ЯМР (282 МГц, СИ3ОИ) : δ -129,64 (д, 1Р); ЖХМС (М+Н)+:
167,9.
Этап 2. Метил 3-фтор-2-винилизоникотинат
К раствору 3-фтор-2-винилизоникотиновой кислоты (1,3 г, 7,8 ммоль, из Этапа 1) в метаноле (20 мл), охлажденному до 0°С, по каплям добавили 2,0 М триметилсилилдиазометан в эфире (21,6 мл, 44 ммоль). После завершения реакции по каплям добавили уксусную кислоту, чтобы погасить избыток реагента, а объем растворителя уменьшили ш уасио. Смесь разделили между насыщенным раствором бикарбоната натрия и ДХМ. Водную часть экстрагировали, в общем, тремя порциями ДХМ. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Продукт использовали без дополнительной очистки (1,4 г, 100%). 'Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 8,47 (д, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,08 (ддд, 1Н), 6,48 (дд, 1Н), 5,65 (дд, 1Н), 3,97 (с, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 182,0.
Этап 3. Метил 3-фтор-2-формилизоникотинат
Озон продували через раствор метил 3-фтор-2-винилизоникотината (1,4 г, 7,7 3 ммоль, из этапа 2) в метиленхлориде (100 мл) при -78°С до сохранения голубого цвета избытка озона. Через раствор продували азот в течение 1 мины, чтобы очистить его от избытка озона, а затем добавили трифенилфосфин (3,9 г, 15 ммоль); нагрели раствор до комнатной температуры, и перемешивали в течение ночи. Соедине- 40 026201 ние сухим способом загрузили на силикагель. В результате флэш-хроматографии, элюируя 40% этилацетата в гексанах, получили продукт (0,8 г, 57%) в виде грязновато-белого кристаллического вещества. Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЪ): δ 10,27 (с, 1Н), 8,73 (д, 1Н), 8,01 (дд, 1Н), 4,01 (с, 3Н).
Этап 4. Метил 2-(дифторметил)-3-фторизоникотинат Р
К раствору метил 3-фтор-2-формилизоникотината (0,80 г, 4,4 ммоль, из этапа 3) в метиленхлориде (30 мл) и этаноле (0,06 мл) при 0°С добавили Эеохо-Пиог (А1бпсН, 3 мл, 20 ммоль). Реакцию продолжали при этой температуре в течение 2 ч. В холодную реакционную смесь добавили воду. Продукт экстрагировали тремя порциями ДХМ. Экстракты промыли водой, высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (0,44 г,
49%). 1Н ЯМР (300 МГц, СПСР) : δ 8,59 (д, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 4,00 (с, 3Н); 19Р ЯМР (282
МГц, СЭС13)А -117,85 (дд, 2Р), -125,97 (тд, 1Р).
Этап 5. 2-(Дифторметил)-3-фторизоникотиновая кислота
К раствору метил 2-(дифторметил)-3-фторизоникотината (0,44 г, 2,1 ммоль, из Этапа 4) в тетрагидрофуране (10 мл) добавили раствор гидроксида лития моногидрата (0,45 г, 11 ммоль) в воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь подкислили добавлением раствора лимонной кислоты. Продукт экстрагировали тремя порциями ДХМ. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали для получения продукта, который использовали на Этапе 6 без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, СП3ОЭ): δ 8,57 (д, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 6,96 (т, 1Н).
Этап 6. (цис-3-{4-[2-(Дифторметил)-3-фторизоникотиноил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
К предварительно перемешанной смеси 2-(дифторметил)-3-фторизоникотиновой кислоты (0,014 г, 0,076 ммоль, из этапа 5), М,М,№,№-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфата (0,023 г, 0,061 ммоль, А1бпсН) и триэтиламина (0,027 мл, 0,19 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) добавили твердый {цис-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,025 г, 0,051 ммоль, пример 1а, этап 9). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавили этилацетатом и промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем разбавили НС1. Органическую часть высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. С неочищенного продукта сняли защиту перемешиванием со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 2 ч, затем растворитель выпарили ш уасиа, а остаток перемешивали с избытком этилендиамина в метаноле до завершения снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н2О/МеСМ, содержащим 0,15% НН4ОН). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (0,007 г, 20%). 1Н ЯМР (300 МГц, б6-ДМСО): δ 12,08 (шир. с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,61 (д, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,74 (дд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 3,67 (шир., 2Н), 3,47 (с, 2Н), 3,28-3,20 (м, 2Н), 2,97 (тт, 1Н), 2,70-2,54 (м, 4Н), 2,41 (шир., 2Н), 2,30 (шир., 2Н); 19Р ЯМР (282 МГц, б-ДМСО) : δ -117,95 (дд, 2Р), -131,83 - -131,97 (м, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 536,3.
Пример 11Ь. {транс-3-{4-[2-(Дифторметил)-3-фторизоникотиноил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
- 41 026201
Смесь 2-(дифторметил)-3-фторизоникотиновой кислоты (0,34 г, 1,8 ммоль, из примера 11а, этап 5), ЦЦ№,№-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфата (0,72 г, 1,9 ммоль, А1йпск) и триэтиламина (0,81 мл, 5,8 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) предварительно перемешивали в течение 15 мин, затем к ней добавили {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,581 г, 1,18 ммоль, полученный так, как в примере 1Ь, этап 1) в растворе тетрагидрофурана (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем удалили ТГФ ίη уасио. Остаток разделили между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Слои разделили, а водную часть экстрагировали двумя дополнительными порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором, затем высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии, элюируя градиентом 0-10% МеОН в ДХМ, получили §ЕМ-защищенное промежуточное соединение. Снятие защиты осуществили перемешиванием со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 2 ч, затем удалением растворителя ίη уасио с последующим перемешиванием с избытком этилендиамина в метаноле до завершения снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н2О/МеС’К содержащим 0,15% Ν^Ο^. Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (0,137 г, 22%). Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) : δ 8,70 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 7,63 (дд, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,94 (т, 1Н), 3,85 (дд, 2Н), 3,38 (дд, 2Н), 3,34 (с, 2Н), 3,10-3,02 (м, 2Н), 2,95 (тт, 1Н), 2,55-2,46 (м, 4Н), 2,41 (дд, 2Н); 19Р ЯМР (376 МГц, СЭ3ОЭ) : δ -119,68 (ддд, 2Р), -132,42 (тд, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 536,0.
Пример 12а. 3-[(4-{цис-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}пиперазин-1-ил)карбонил]-5-фторбензонитрил
3-Циано-5-фторбензойную кислоту (12 мг, 0,076 ммоль, Оакетоой) связали с {цис-3-пиперазин-1ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрилом (0,025 г, 0,051 ммоль, полученным так, как в Примере 1а, Этап 9) по способу, представленному на этапе 6 примера 11а, для получения 3-[(4-{цис-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}пиперазин-1 -ил)карбонил] -5-фторбензонитрила в виде свободного основания (11 мг, 41%). 1Н ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) : δ 12,08 (шир. с, 1Н), 8,70 (с, 1Н),
8,68 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,97 (ддд, 1Н), 7,78 (т, 1Н), 7,69 (ддд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 3,69-3,56 (м, 2Н), 3,50-3,22 (шир. м, 4Н), 2,96 (тт, 1Н), 2,69-2,56 (м, 4Н), 2,44-2,24 (шир. м, 4Н); 19Р ЯМР (376 МГц, й6ДМСО) : δ -109,87 (т, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 509,9.
Пример 12Ь. 3-[(4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}пиперазин-1-ил)карбонил]-5-фторбензонитрил
- 42 026201
Следовали тому же способу, как для примера 11а, этап 6, используя {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил} ацетонитрил (0,030 г, 0,061 ммоль, полученный так, как в примере 1Ь, этап 1) и 3-циано-5фторбензойную кислоту (0,015 г, 0,091 ммоль, Оак^оой), для получения продукта (0,01 г, 30%). 1Н ЯМР (300 МГц, й6-ДМСО): δ 12,12 (шир. с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,97 (ддд, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,69 (ддд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 3,71-3,57 (м, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 3,35-3,25 (м, 2Н), 3,07-2,94 (м, 2Н), 2,84 (тт, 1Н), 2,46-2,24 (м, 6Н); 19Р ЯМР (282 МГц, й6-ДМСО): δ -109,86 (т, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 510,2.
Пример 13а. [цис-1-[4-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-(4-{ [4-(трифторметил) -1,3 -тиазол-2-ил] карбонил} пиперазин-1 -ил)циклобутил] ацетонитрил
Используя 4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-карбоновую кислоту (15 мг, 0,076 ммоль, ЗупОпеЧ) и {цис-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,025 г, 0,051 ммоль, полученный так, как в примере 1а, этап 9) по способу, аналогичному примеру 11а, Этап 6, получили [цис-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил] -3 -(4-{ [4 -(трифторметил)-1,3-тиазол-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил) циклобутил] ацетонитрил (10 мг, 38%). !Н ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) : δ 12,11 (шир. с, 1Н), 8,79 (д, 1Н), 8,71 (с, 1Н),
8,69 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 4,24-4,13 (м, 2Н), 3,72-3,63 (м, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 2,96 (тт, 1Н), 2,71-2,56 (м, 4Н), 2,48-2,39 (м, 4Н); 19Р ЯМР (376 МГц, й6-ДМСО) : δ -62,71 (с, 3Р); ЖХМС (М+Н)+: 541,8.
Пример 13Ь. [транс-1-[4-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-(4-{[4-(трифторметил) -1,3 -тиазол-2 -ил] карбонил} пиперазин-1 -ил)циклобутил] ацетонитрил
К раствору 4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-карбоновой кислоты (0,021 г, 0,11 ммоль), ЗупОпеЧ). триэтиламина (0,038 мл, 0,27 ммоль) и ^^№,№-тетраметил-О-(7-азабензотрмазол-1-ил)урония гексафторфосфата (0,032 г, 0,085 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) добавили {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил} ацетонитрил (0, 035 г, 0,071 ммоль, полученный так, как в примере 1Ь, этап 1) в виде раствора в аликвоте тетрагидрофурана (0,5 мл). Продукт выделили из реакционной смеси, разделив ее между 1н. ΝαΟΗ и этилацетатом. Водную часть экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. С продукта сняли защиту, перемешивая со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 2 ч, потом удалили растворитель ίη уасио, затем перемешивали с 0,2 мл этилендиамина в метаноле до завершения снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н2О/МеСК содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения прсдукта в виде свободного основания (0,007 г, 20%). !Н ЯМР (300 МГц, й6-ДМСО) : δ 8,82 (с, 1Н), 8,77 (д, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 4,27-4,16 (м, 2Н), 3,75-3,66 (м, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 3,07-2,97 (м, 2Н), 2,85 (тт, 1Н), 2,48-2,34 (м, 6Н); 19Р ЯМР (282 МГц, й6-ДМСО) : δ -62,73 (с, 3Р); ЖХМС (М+Н)+: 542,2.
Пример 14а. [цис-1-[4-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-(4-{ [6-(трифторметил)пиразин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)циклобутил]ацетонитрил
- 43 026201
Раствор 6-(трифторметил)пиразин-2-карбоновой кислоты (15 мг, 0,076 ммоль, АтсИет) и {цис-3пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,025 г, 0,051 ммоль, полученного так, как в примере 1а, этап 9) связали и очистили в соответствии со способом, описанным для Примера 11а, Этап 6, для получения продукта в виде свободного основания (7 мг, 20%). 1Н ЯМР (300 МГц, й6-ДМСО) : δ 12,12 (шир. с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 3,75-3,65 (м, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 3,46-3,40 (м, 2Н), 2,97 (тт, 1Н), 2,72-2,55 (м, 4Н), 2,48-2,39 (м, 2Н), 2,37-2,29 (м, 2Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ф-ДМСО) : δ -66,71 (с, 3Р); ЖХМС (М+Н)+: 537,2.
Пример 14Ь. [транс-1-[4-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-(4-{[6-(трифторметил)пиразин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)циклобутил]ацетонитрил
Раствор 6-(трифторметил)пиразин-2-карбоновой кислоты (12 мг, 0,061 ммоль, АтсИет) и {транс-3пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,025 г, 0,051 ммоль, полученного так, как в примере 1Ь, этап 1) связали и очистили в соответствии со способом, описанным для примера 11а, этап 6, для получения продукта в виде свободного основания (6 мг, 30%). Ή ЯМР (300 МГц, й6-ДМСО): δ 12,12 (шир. с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 3,77-3,68 (м, 2Н), 3,503,44 (м, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 3,08-2,95 (м, 2Н), 2,85 (тт, 1Н;, 2,48-2,29 (м, 6Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ф-ДМСО) : δ -66,71 (с, 3Р); ЖХМС (М+Н)+: 536,8.
Пример 15а. {цис-3-[4-(3,4-Дифторбензоил)пиперазин-1-ил]-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил) - 1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил } ацето нитрил
К раствору {цис-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,030 г, 0,061 ммоль, полученного так, как в примере 1а, этап 9) в тетрагидрофуране (1 мл) добавили триэтиламин (0,025 мл, 0,18 ммоль), а затем 3,4-дифторбензоилхлорид (0,011 мл, 0,091 ммоль, АИпсИ). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем удалили растворитель ίη уасио. С неочищенного продукта сняли защиту, перемешивая со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 2 ч, потом удалили растворитель ίη уасио, затем перемешивали с избытком этилендиамина (0,2 мл) в метаноле в течение 2 ч. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18,
- 44 026201 элюируя градиентом Н2О/МеСК содержащим 0,15% ΝΗ.-ОН). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (0,01 г, 30%). 1Н ЯМР (400 МГц, 46-ДМСО) : δ 12,11 (шир. с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,567,47 (м, 2Н), 7,29-7,24 (м, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 3,61 (шир., 2Н), 3,47 (с, 2Н), 3,40-3,26 (шир., 2Н), 2,95 (тт, 1Н), 2,69-2,55 (м, 4Н), 2,44-2,21 (шир. м, 4Н); 19Р ЯМР (376 МГц, 46-ДМСО): δ -137,34 (дддд, 1Р), -138,23 (ддд, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 503,1.
Пример 15Ь. {транс-3-[4-(3,4-Дифторбензоил)пиперазин-1-ил] - 1-[4-(7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрил
Следовали способу примера 15а, в том же масштабе, используя {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7{[2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил} ацетонитрил (полученный так, как в примере 1Ь, этап 1), для получения продукта в виде свободного основания (0,01 г, 30%). 1Н ЯМР (400 МГц, 46-ДМСО): δ 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,56-7,46 (м, 2Н), 7,29-7,24 (м, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 3,63 (шир., 2Н), 3,42 (с, 2Н), 3,40-3,27 (шир., 2Н), 3,052,97 (м, 2Н), 2,83 (тт, 1Н), 2,43-2,22 (м, 6Н); 19Р ЯМР (376 МГц, 46-ДМСО): δ -137,32 (дддд, 1Р), -138,22 (ддд, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 503,1.
Пример 16а. {цис-3-[4-(2-Хлор-3,6-дифторбензил)пиперазин-1-ил]-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4 -ил) - 1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил } ацетонитрил
К раствору {цис-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-4] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,030 г, 0,061 ммоль, полученного так, как в примере 1а, этап 9) и 2-хлор-3,6-дифторбензальдегида (0,016 г, 0,091 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) добавили триацетоксиборгидрид натрия (0,052 г, 0,24 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Реакционную смесь разделили между 1н. №ОН, насыщенным солевым раствором и ДХМ. Водную часть экстрагировали тремя порциями ДХМ. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. С неочищенного продукта сняли защиту, перемешивая со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 2 ч. Затем растворитель удалили ίη уасио, а остаток перемешивали с 0,3 мл этилендиамина в метаноле до завершения снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХМС (С18, элюируя градиентом Н2О/МеСК содержащим 0,15% ЫН4ОН). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (0,015 г, 47%). 1Н ЯМР (400 МГц, 46-ДМСО) : δ 12,11 (шир. с, 1Н), 8,68 (с, 2Н), 8,38 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,44 (ддд, 1Н), 7,30 (ддд, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 3,61 (с, 2Н), 3,45 (с, 2Н), 2,87 (тт, 1Н), 2,61-2,13 (м, 12Н); 19Р ЯМР (376 МГц, 46-ДМСО): δ -117,52 - -117,64 (м, 1Р), -118,99 (ддд, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 523,2/525,2.
Пример 16Ь. {транс-3-[4-(2-Хлор-3,6-дифторбензил)пиперазин-1-ил]-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрил
- 45 026201
Следовали способу примера 16а, в том же масштабе, используя {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7{[2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил} ацетонитрил (0,030 г, 0,061 ммоль, полученный так, как в примере 1Ъ, этап 1), для получения продукта в виде свободного основания (0,015 г, 47%). 1Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) : δ 12,11 (шир. с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,45 (тд, 1Н), 7,30 (тд, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 3,62 (с, 2Н), 3,40 (с, 2Н), 3,50-2,92 (м, 2Н), 2,74 (тт, 1Н), 2,58-2,18 (м, 10Н); 19Р ЯМР (376 МГц, б6-ДМСО): δ -117,46 - -117,65 (м, 1Р), -118,89 - -119,07 (м, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 522,9.
Пример 17. {цис-3-{4-[3-Фтор-5-(трифторметил)бензоил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б] пиримидин-4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрил
Следовали способу примера 15а, используя 3-фтор-5-(трифторметил)бензоилхлорид (17 мг, 0,076 ммоль, А1бпск) и {цис-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,025 г, 0,051 ммоль, полученный так, как в Примере 1а, Этап 9), для получения продукта в виде свободного основания (11 мг, 40%). 1Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) : δ 12,12 (шир. с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,83-7,79 (м, 1Н), 7,68-7,64 (м, 1Н), 7,63 (шир. с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 3,64 (шир., 2Н), 3,47 (с, 2Н), 3,29 (шир., 2Н), 2,96 (тт, 1Н), 2,68-2,56 (м, 4Н), 2,41 (шир., 2Н), 2,30 (шир., 2Н); 19Р ЯМР (376 МГц, б6-ДМСО) : δ -61,61 (с, 3Р), 109,91 (дд, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 553,0.
Пример 18. {транс-3-{4-[2-Фтор-4-(трифторметил)бензоил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил 2,3 х (трифторацетатная) соль
К раствору {транс-3 -пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-б] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,033 г, 0,067 ммоль, полученного так, как в Примере 1Ъ, Этап 1) и триэтиламина (0,0373 мл, 0,268 ммоль) в ацетонитриле (0,5 мл) добавили 2-фтор4-(трифторметил)бензоилхлорид (0,018 г, 0,080 ммоль, А1бпск). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем выделили продукт разделением между 1 н №ЮН и этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. С неочищенного продукта сняли защиту перемешиванием со смесью 1: 1 ДХМ:ТФК в течение 1 ч, затем удалили растворители ш уасио и перемешивали с избытком этилендиамина в метаноле. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н2О/МеСК содержащим 0,1% ТФК). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде 2,3 х соли ТФК (0,01 г, 20%). 1Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): δ 12,41 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,74-7,72 (м, 2Н), 7,71 (дд, 1Н), 7,16 (дд, 1Н), 3,96-2,73 (м, 15Н); 19Р ЯМР (376 МГц, б6-ДМСО) : δ -61,78 (с, 3Р), -74,59 (с, 6,9 Р), -113,97 (шир. с, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 553,3.
Пример 19. {транс-3-[4-(Пирролидин-1-илкарбонил)пиперазин-1-ил]-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4 -ил) - 1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил } ацетонитрил
- 46 026201
К раствору {транс-3 -пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,035 г, 0,071 ммоль, полученного так, как в примере 1Ь, Этап 1) и триэтиламина (0,030 мл, 0,21 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) добавили 1пирролидинкарбонилхлорид (0,010 мл, 0,092 ммоль, ЛИпсН). После перемешивания в течение ночи растворитель удалили ίη νααιιο. Остаток перемешивали со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 2 ч, затем растворители снова выпарили, а остаток перемешивали с 0,2 мл этилендиамина в метаноле до завершения снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н2О/МсСК содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (0,007 г, 20%). 1Н ЯМР (300 МГц, а6-ДМСО): δ 12,11 (шир. с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 3,38-3,10 (м, 8Н), 3,06-2,93 (м, 2Н), 2,78 (тт, 1Н), 2,44-2,23 (м, 6Н), 1,79-1,67 (м, 4Н); ЖХМС (М+Н)+: 460,0.
Пример 20а. {цис-1-[4-(7Н-Пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-(4-{ [6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)циклобутил}ацетонитрил
Следовали способу примера 11а, этап 6, используя 6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновую кислоту (0,014 г, 0,076 ммоль, МаРгх) и {цис-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,025 г, 0,051 ммоль, полученный так, как в примере 1а, этап 9), для получения продукта в виде свободного основания (0,007 г, 20%). !Н ЯМР (300 МГц, а6-ДМСО) : δ 12,11 (шир. с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,24 (т, 1Н), 8,01 (дд, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 3,72-3,62 (м, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 3,40-3,28 (м, 2Н),
2.96 (тт, 1Н), 2,70-2,55 (м, 4Н), 2,47-2,39 (м, 2Н), 2,36-2,25 (м, 2Н); 19Р ЯМР (282 МГц, а6-ДМСО) : δ 66.96 (с, 3Р); ЖХМС (М+Н)+: 536,2.
Пример 20Ь. {транс-1-[4-(7Н-Пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-(4-{[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)циклобутил}ацетонитрил
Следовали способу примера 11а, используя 6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновую кислоту (0,012 г, 0,061 ммоль, МаРгх) и {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,020 г, 0,040 ммоль, полученный так, как в примере 1Ь, этап 1), для получения продукта в виде свободного основания (0,006 г, 30%). !Н ЯМР (300 МГц, а6-ДМСО) : δ 12,13 (шир. с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,24 (т, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 3,76-3,65 (м, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 3,42-3,36 (м, 2Н), 3,07-2,94 (м, 2Н), 2,84 (тт, 1Н), 2,47-2,24 (м, 6Н); 19Р ЯМР (282 МГц, а6-ДМСО) : δ -66,95 (с, 3Р); ЖХМС (М+Н)+: 535,9.
- 47 026201
Пример 21а. {цис-3-(4-{[6-(Дифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Этап 1. Метил 6-(дифторметил)пиридин-2-карбоксилат
К раствору метил 6-формилпиридин-2-карбоксилата (1,00 г, 6,06 ммоль) (СНетВгЫде ВшИшд В1ос1<5) в метиленхлориде (35 мл), содержащему небольшое количество этанола (0,1 мл) при 0°С добавили Оеохо-Ииог (4,46 мл, 24,2 ммоль, ЛИпсН). Через 3 ч реакционную смесь охладили на ледяной бане и погасили добавлением воды. Продукт экстрагировали тремя порциями ДХМ.
Объединенные экстракты промыли водой, высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали для получения продукта, который использовали без дополнительной очистки (1,1 г, 100%). !Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) : δ 8,27-8,22 (м, 1Н), 8,02 (т, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 4,03 (с, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 187,9. Этап 2. 6-(дифторметил) пиридин-2-карбоновая кислотах
К раствору метил 6-(дифторметил)пиридин-2-карбоксилата (0,58 г, 3,1 ммоль, из Этапа 1) в воде (22 мл) и тетрагидрофуране (20 мл, 250 ммоль) добавили гидроксид лития, моногидрат (0,65 г, 15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Щелочную смесь экстрагировали эфиром, который отбросили. Затем смесь подкислили добавлением 1н. Η0 и уменьшили объем растворителя ш уасио. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом ЩО/МеСЦ содержащим 0,1% ТФК). Элюент, содержащий заданную массу, выпарили ротационным испарением для получения твердого продукта (0,35 г, 65%). Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 8,27 (ддд, 1Н), 8,17 (дд, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 6,78 (т, 1Н); ΊI ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ -117,52 (д, 2Р); ЖХМС (М+Н)+: 173,9.
Этап 3. (цис-3 -(4-{ [6-(Дифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3 а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Следовали способу примера 11а (этап 6), используя 6-(дифторметил)пиридин-2-карбоновую кислоту (0,016 г, 0,091 ммоль, из этапа 2) и {цис-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,030 г, 0,061 ммоль, полученный так, как в примере 1а, этап 9), за исключением того, что при выделении продукта после связывания, пропустили промывание разбавленной ΗΟ. В результате очистки получили продукт в виде свободного основания (0,01 г, 30%). !Н ЯМР (300 МГц, С1);О1)) : δ 8,66 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н),
8,11 (дд, 1Н), 7,76 (дд, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,73 (т, 1Н), 3,86-3,77 (м, 2Н), 3,60-3,49 (м, 2Н), 3,34 (с, 2Н), 3,01 (тт, 1Н), 2,89-2,76 (м, 2Н), 2,76-2,65 (м, 2Н), 2,61-2,52 (м, 2Н), 2,51-2,42 (м, 2Н); 19Р ЯМР (282
- 48 026201
МГц, С1);О1)) : δ -118,19 (д, 2Р); ЖХМС (М+Н)+: 517,9.
Пример 21Ъ. {транс-3-(4-{[6-(Дифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Следовали способу примера 11а (этап 6), используя 6-(дифторметил)пиридин-2-карбоновую кислоту (0,016 г, 0,091 ммоль, пример 21а, этап 2) и {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,030 г, 0,061 ммоль, полученный так, как в примере 1Ъ, этап 1), за исключением того, что при выделении продукта после связывания, пропустили промывание разбавленной НС1. В результате очистки получили продукт в виде свободного основания (0,01 г, 30%). 1Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) : δ 12,11 (шир. с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,13 (дд, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 3,73-3,66 (м, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 3,41-3,37 (м, 2Н), 3,05-2,96 (м, 2Н), 2,84 (тт, 1Н), 2,46-2,27 (м, 6Н); 19Р ЯМР (376 МГц, а6-ДМСО) : δ -116,20 (д, 2Р); ЖХМС (М+Н)+: 517,8.
Пример 22. {цис-3-{4-[2-Фтор-3-(трифторметил)бензоил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрил
Следовали способу примера 8Ъ, используя {цис-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (25 мг, 0,051 ммоль, из примера 1а, этап 9) и 2-фтор-3-(трифторметил)бензоилхлорид (23 мг, 0,101 ммоль). В результате очистки получили продукт в виде свободного основания (15 мг, 54%). 1Н ЯМР (300 МГц, ά6ДМСО): δ 12,10 (шир. с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,88 (ддд, 1Н), 7,77 (ддд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 3,67 (шир., 2Н), 3,47 (с, 2Н), 3,26-3,19 (м, 2Н), 2,96 (тт, 1Н), 2,69-2,54 (м, 4Н), 2,40 (шир. с, 2Н), 2,29 (шир. с, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 553,3.
Пример 23а. {цис-3-{4-[(5-Фторпиридин-3-ил)метил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрил
{цис-3-Пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,030 г, 0,061 ммоль, полученный так, как в Примере 1а, Этап 9) и 5-фторникотинальдегид (0,011 г, 0,085 ммоль) смешали в метиленхлориде (1 мл) и через 10 мин добавили триацетоксиборгидрид натрия (0,0516 г, 0,244 ммоль). Реакцию продолжали в течение ночи. Реакционную смесь разделили между водой и этилацетатом. Водную часть еще два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промыли водой, затем насыщенным солевым раствором,
- 49 026201 высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. С неочищенного продукта сняли защиту, сначала перемешивая остаток в смеси 1:1 ТФК:ДХМ (4 мл) в течение 2 ч, затем удалив растворители ίη уасио, а затем перемешивая с 0,2 мл этилендиамина в 2 мл метанола в течение ночи. Раствор отфильтровали, а продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н2О/МеС.’К содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (0,01 г, 30%). 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) : δ 10,13 (шир. с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,35 (дд, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,43 (ддд, 1Н), 7,37 (дд, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 3,54 (с, 2Н), 3,13 (с, 2Н), 2,89 (тт, 1Н), 2,84-2,76 (м, 2Н), 2,75-2,67 (м, 2Н), 2,64-2,27 (шир., 8Н); 19Р ЯМР (376 МГц, а6-ДМСО): δ -128,43 (дд, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 472,5.
Пример 23Ь. {транс-3-{4-[(5-Фторпиридин-3-ил)метил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а] пиримидин-4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрил
Следовали способу примера 23а, используя {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2, 3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,030 г, 0,061 ммоль, полученный так, как в примере 1Ь, этап 1) и 5-фторникотинальдегид (0,011 г, 0,085 ммоль). В результате очистки по такому же способу получили продукт в виде свободного основания (0,01 г, 30%). Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) : δ 10,02 (шир. с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,36 (дд, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,44 (ддд, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 6,81 (дд, 1Н), 3,56 (с, 2Н), 3,22 (с, 2Н), 3,05-2,96 (м, 2Н), 2,92 (тт, 1Н), 2,68-2,22 (м, 10Н); 19Р ЯМР (376 МГц, с1.-Д\1СО) : δ -128,41 (дд, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 472,5.
Пример 24а. {цис-3-{4-[(2-Изопропилпиримидин-4-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрил
Следовали способу этапа 3 примера 21а, используя 2-изопропилпиримидин-4-карбоновую кислоту (0,013 г, 0,076 ммоль, СЬетБпаде) и {цис-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,025 г, 0,051 ммоль, полученный по способу примера 1а), для получения продукта в виде свободного основания (0,010 г, 38%). 'Н ЯМР (300 МГц, а6-ДМСО) : δ 12,13 (шир. с, 1Н), 8,88 (д, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 3,69-3,60 (м, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 3,38-3,32 (м, 2Н), 3,15 (септ, 1Н),
2,96 (тт, 1Н), 2,69-2,54 (м, 4Н), 2,45-2,38 (м, 2Н), 2,37-2,29 (м, 2Н), 1,27 (д, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 511,4.
Пример 25. {транс-3-[4-(Пиперидин-1 -илкарбонил)пиперазин-1-ил] - 1-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4 -ил) - 1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил } ацетонитрил
- 50 026201
Пиперидин (0,020 мл, 0,203 ммоль, ЛИпсН) растворили в метиленхлориде (0,18 мл) и ацетонитриле (0,5 мл) и ввели 1,89 М фосген в толуоле (0,161 мл, 0,304 ммоль), а затем диизопрогшлэтиламин (0,177 мл, 1,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и удалили растворитель и избыток фосгена ш уасио. Снова добавили Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,100 мл, 0,574 ммоль), а затем ацетонитрил (0,5 мл). К этому раствору добавили {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,050 г, 0,10 ммоль, полученный так, как в примере 1Ь, этап 1) в ацетонитриле (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем растворитель и избыток реагентов удалили выпариванием. С неочищенного продукта сняли защиту, перемешивая со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 2 ч, потом выпарили, а затем перемешивали с избытком этилендиамина в метаноле до полного снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н2О/МсСК содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (0,02 г, 40%). Ή ЯМР (300 МГц, й6-ДМСО) : δ 12,12 (шир. с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 3,17-3,05 (м, 8Н), 3,04-2,94 (м, 2Н), 2,79 (тт, 1Н), 2,41-2,24 (м, 6Н), 1,57-1,39 (м, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 474,1.
Пример 26. {цис-3-{4-[4-Фтор-3-(трифторметокси)бензоил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
К смеси 4-фтор-3-(трифторметокси)бензойной кислоты (17,0 мг, 0,0761 ммоль, 1ΚΌ Ииогосбеш), ЮЮ№,№-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфата (23,2 мг, 0,0609 ммоль) и триэтиламина (42,4 мкл, 0,304 ммоль) в тетрагидрофуране (0,50 мл), которую предварительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, добавили {цис-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрил (25 мг, 0,051 ммоль, полученный так, как в примере 1а). Смесь перемешивали в течение одного ч и разбавили этилацетатом и водой. Смесь встряхнули и разделили слои. Органический слой промыли водой, 0,1 н ΝαΟΗ и насыщенным раствором №С1, высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Остаток растворили в смеси 1:1 ДХМ:ТФК и перемешивали в течение 1 ч. Растворители удалили 1п уасио, а остаток растворили в 1 мл метанола и 0,2 мл этилендиамина. Этот раствор перемешивали в течение одного ч. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н20/МеСК содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (0,012 г, 42%). Ή ЯМР (300 МГц, ά6ДМСО) : δ 8,70 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,64 (ддд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,51 (ддд, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 3,61 (шир., 2Н), 3,47 (с, 2Н), 2,95 (тт, 1Н), 2,70-2,54 (м, 4Н), 2,42-2,22 (м, 4Н); ЖХМС (М+Н)+: 569,3.
Пример 27. {цис-3-(4-{[3-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Этап 1. 2-бром-3-фтор-5-(трифторметил)пиридин
Бг
- 51 026201
Смесь 3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ола (1,0 г, 5,5 ммоль, Майг\) и трибромида фосфора (1,6 г, 5,5 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2,9 мл, 38 ммоль) нагревали до 130°С в течение 70 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь вылили в смесь льда и раствора бикарбоната натрия (конечный рН 8). Продукт экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промыли водой (дважды), затем насыщенным солевым раствором, высушили и удалили растворитель ш уасио. В результате флэшхроматографии, элюируя градиентом 0-10% этилацетата в гексанах, получили продукт в виде бесцветного маслянистого вещества (0,59 г, 44%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) : δ 8,53-8,50 (м, 1Н), 7,66 (дд, 1Н).
Этап 2. 3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоновая кислота
2,5 М н-Бутиллитий в гексане (1,1 мл, 2,7 ммоль) добавили к толуолу (3,0 мл, 29 ммоль) при -75°С. Добавили раствор 2-бром-3-фтор-5-(трифторметил)пиридина (0,59 г, 2,4 ммэль, из этапа 1) в толуоле (0,50 мл). Через один час при -75°С через раствор продували газообразный СО2 (полученный испарением сухого льда в отдельной колбе и направляемый в реакционную колбу, под поверхность раздела, через канюлю) при -75°С в течение 15 мин и продолжали по мере нагревания реакционной смеси до комнатной температуры. Растворитель выпарили. Остаток смешали с 4 мл воды, и эту водную смесь промыли эфиром (2х2 мл), а эти экстракты отбросили. Водную часть затем подкислили до рН 1 добавлением концентрированной НС1. Полученный светло-желтый осадок собрали фильтрацией (0,30 г, 59%). 'Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) : δ 8,78 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 210,1.
Этап 3. {цис-3-(4-{[3-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Нпирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
3-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоновую кислоту (16 мг, 0,076 ммоль) и {цис-3-пиперазин1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}ацетонитрил (25 мг, 0,051 ммоль, полученный так, как описано в примере 1а) связали, сняли защиту и очистили в соответствии со способом примера 26 для получения продукта в виде свободного основания (13 мг, 46%). !Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) : δ 12,06 (шир. с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,51 (дд, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 3,74-3,63 (м, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 3,28-3,19 (м, 2Н), 2,97 (тт, 1Н), 2,70-2,54 (м, 4Н), 2,46-2,35 (м, 2Н), 2,33-2,21 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 554,2.
Пример 24Ь. {транс-3-{4-[(2-Изопропилпиримидин-4-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Следовали способу этапа 3 примера 21а, используя 2-изопропилпиримидин-4-карбоновую кислоту (0,010 г, 0,061 ммоль, СНетВпаде) и {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,020 г, 0,040 ммоль, полученный по способу примера 1Ь, этап 1), для получения продукта в виде свободного основания (0,008 г, 40%). Ή ЯМР (300 МГц, а6-ДМСО) : δ 12,13 (шир. с, 1Н), 8,88 (д, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 3,72-3,64 (м, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 3,41-3,35 (м, 2Н),
- 52 026201
3,15 (септ, 1Н), 3,07-2,96 (м, 2Н), 2,84 (тт, 1Н), 2,46-2,29 (м, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 511,4.
Пример 9а. {цис-3-{4-[(2-Хлор-5-фторпиридин-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрил
Смесь 2-хлор-5-фторникотиновой кислоты (0,027 г, 0,15 ммоль, Майг\), триэтиламина (0,041 г, 0,40 ммоль) и ^^№,№-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфата (0,046 г, 0,12 ммоль, АИгзсй) в тетрагидрофуране (0,6 мл) перемешивали в течение 10 мин, затем добавили {цис-3пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,050 г, 0,10 ммоль, полученный так, как в примере 1а) в тетрагидрофуране (0,6 мл). Растворитель удалили ш уасио, остаток перемешивали в растворе 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1 ч, выпарили, а затем перемешивали с 0,2 мл этилендиамина в метаноле до завершения снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н2О/МеСК содержащим 0,15% N4^^. Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (22 мг, 42%). 1Н ЯМР (300 МГц, б6-ДМСО) : δ 12,12 (шир. с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 3,77-3,52 (м, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 3,25-3,15 (м, 2Н), 2,96 (тт, 1Н), 2,75-2,56 (м, 4Н), 2,48-2,21 (м, 4Н); 19Р ЯМР (282 МГц, б6-ДМСО): δ -128,61 (д, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 520,1/522,1.
Пример 28. {цис-3-{4-[4-Хлорбензоил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Следовали способу примера 8Ь, используя {цис-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (25 мг, 0,051 ммоль, из примера 1а, этап 9) и хлорид 4-хлорбензойной кислоты (17,8 мг, 0,101 ммоль), для получения продукта в виде свободного основания (15 мг, 59%). 1Н ЯМР (300 МГц, б6-ДМСО) : δ 12,13 (шир. с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,53-7,47 (м, 2Н), 7,45-7,39 (м, 2Н), 7,06 (д, 1Н), 3,61 (шир., 2Н), 3,47 (с, 2Н), 3,36-3,23 (шир., 2Н), 2,95 (тт, 1Н), 2,70-2,53 (м, 4Н), 2,45-2,20 (м, 4Н); ЖХМС (М+Н)+: 501,2/503,2.
Пример 29. {цис-3-{4-[2-Фтор-4-(трифторметил)бензоил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетониотрил 2,3 х (трифторацетатная) соль
К раствору {цис-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,033 г, 0,067 ммоль, полученного так, как в примере 1а) и триэтиламина (0,0373 мл, 0,268 ммоль) в ацетонитриле (0,5 мл) добавили 2-фтор-4- 53 026201 (трифторметил)бензоилхлорид (0,018 г, 0,080 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разделили между 1н. №ЮН и этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. С неочищенного продукта сняли защиту перемешиванием с раствором 1:1 ДХМ: ТФК в течение 1 ч, затем выпарили и перемешивали с избытком этилендиамина в метаноле до полного снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н2О/МеСК содержащим 0,1% ТФК). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде 2,3 х соли ТФК. 'Н ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) : δ 12,35 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,72-7,65 (м, 2Н), 7,64 (дд, 1Н), 7,07 (дд, 1Н), 3,91-2,73 (шир. м, 15Н); 19Р ЯМР (376 МГц, Щ-ДМС'О) : δ -61,77 (с, 3Р), -74,60 (с, 6,9 Р), -113,98 (шир. с, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 553,2.
Пример 30. [цис-1-[4-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-(4-{[2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)циклобутил]ацетонитрил-й1
Этап 1. трет-Бутил 4-{цис-3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперазин-1-карбоксилат-й1 и трет-бутил 4{транс-3 -(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперазин-1-карбоксилат-й1
Натрия циано(тригидридо)борат(1-)-й3 (0,02 г, 0,2 ммоль, АЫпск) и дихлорид цинка (0,02 г, 0,1 ммоль) предварительно смешали в небольшом количестве метанола и перемешивали в течение 2 ч. {3оксо-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}ацетонитрил (0,100 г, 0,237 ммоль, пример 1а, этап 7) и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (0,0882 г, 0,473 ммоль) смешали в метаноле (4 мл, 100 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин для растворения. Затем добавили смесь натрия циано(тригидридо)бората(1-)-й3 и дихлорида цинка. Реакцию продолжали в течение 4 ч. Метанол удалили ш уасио. Остаток восстановили в этилацетате, и промыли этот раствор насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный щелочной раствор экстрагировали дополнительными пятью порциями этилацетата, которые объединили с исходным органическим слоем. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Цис и транс изомеры разделили хиральной ВЭЖХ (СЫга1се1 О1=Н, 20x250 мм, упаковка 5 мкм, 30% ЕЮН/70% гексанов при скорости потока 12 мл/мин). Пик 1, цис-: время удерживания 10,58 мин, 55 мг (39%). Пик 2, транс-: время удерживания 14,95 мин, 51 мг (36%).
!Н ЯМР пик 1, цис, (300 МГц, СИС13): δ 8,83 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 5,66 (с, 2Н), 3,53 (дд, 2Н), 3,45-3,38 (м, 4Н), 3,12 (с, 2Н), 2,78 (д, 2Н), 2,67 (д, 2Н), 2,35-2,26 (м, 4Н), 1,45 (с, 9Н), 0,91 (дд, 2Н), -0,07 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 594,1. !Н ЯМР пик 2, транс, (300 МГц, СИС13): δ 8,84 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 3,54 (дд, 2Н), 3,50-3,43 (м, 4Н), 3,21 (с, 2Н), 3,02 (д, 2Н), 2,51 (д, 2Н), 2,40-2,31 (м, 4Н), 1,45 (с, 9Н), 0,91 (дд, 2Н), -0,07 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 594,0.
Этап 2. {цис-3-Пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил-й1
- 54 026201
К раствору трет-бутил 4-{цис-3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперазин-1-карбоксилата-41 (0,083 г, 0,14 ммоль, пик 1, полученный по способу этапа 1) в 1,4-диоксане (5 мл) добавили 4,0 М хлороводород в воде (0,7 мл, 3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь для снятия защиты в течение двух ночей. Затем реакционную смесь вылили в достаточно насыщенный раствор бикарбоната натрия, чтобы подщелочить смесь, и экстрагировали ее этилацетатом три раза. Объединенные экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали для получения продукта, который использовали без дополнительной очистки (0,07 г, 100%). ЖХМС (М+Н)+: 494,0.
Этап 3 примера 30. [цис-1-[4-(7Н-Пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-(4-{[2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)циклобутил]ацетонитрил-41
Смесь 2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновой кислоты (0,049 г, 0,25 ммоль, полученной гидролизом эфира, приобретенного у компании Лро11о, как описано в кО2006/067445), Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилО-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфата (0,085 г, 0,22 ммоль, Α14γκΗ) и триэтиламина (0,10 мл, 0,75 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) предварительно перемешивали в течение 5 мин, затем добавили {цис-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил-41 (0,07 г, 0,15 ммоль, из этапа 2) в тетрагидро фуране (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. ТГФ удалили ίη уасио, а остаток разделили между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Слои разделили, а водную часть экстрагировали двумя дополнительными порциями этилацетата. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Для очистки §ЕМ-защищенного промежуточного соединения использовали флэш-хроматографию, элюируя градиентом 0-10% МеОН в ДХМ. Этот продукт перемешивали с трифторуксусной кислотой (2 мл) в метиленхлориде (2 мл) в течение 2 ч. Растворители удалили ίη уасио. Остаток восстановили в метаноле (4 мл) и добавили этилендиамин (0,2 мл, 3 ммоль). Второй этап снятия защиты продолжали в течение ночи. Из реакционной смеси выделили продукт, разделив ее между водой и этилацетатом, а водную часть экстрагировали этилацетатом, в общем, три раза. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н2О/МеС’К содержащим 0,15% ΝΗ.-ОН). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (0,010 г, 12%). 1Н ЯМР (300 МГц, С1);О1)) : δ 9,13 (д, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 3,63 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 3,82 (дд, 2Н), 3,53 (дд, 2Н), 3,34 (с, 2Н), 2,81 (дд, 2Н), 2,69 (дд, 2Н), 2,57 (дд, 2Н), 2,49 (дд, 2Н); 19Р ЯМР (282 МГц, СО3ОО): δ -72,46 (с, 3Р); ЖХМС (М+Н)+: 537,8.
Пример 31. [транс-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -3 -(4-{ [2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)циклобутил]ацетонитрил-41
- 55 026201
Этап 1. {транс-3-Пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил-й1
Следовали способу примера 30, этап 2, используя пик 2, полученный в примере 30, этап 1: третбутил 4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперазин-1-карбоксилат-й1 (0,076 г, 0,13 ммоль), для получения транс-продукта, который использовали без дополнительной очистки (47 мг, 74%). ЖХМС (М+Н)+: 494,0.
Этап 2. [транс-1-[4-(7Н-Пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -3 -(4-{ [2-(трифторметил) пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)циклобутил]ацетонитрил-й1
Продукт этапа 1, {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил-й1 (0,047 г, 0,095 ммоль), связали с 2(трифторметил)пиримидин-4-карбоновой кислотой (0,046 г, 0,24 ммоль, полученной гидролизом эфира, приобретенного у компании Аро11о, как описано в \УО2006/067445) по способу Примера 30, Этап 3 (10 мг, 20%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ) : δ 9,13 (д, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 3,94-3,79 (м, 2Н), 3,64-3,50 (м, 2Н), 3,34 (с, 2Н), 3,07 (д, 2Н), 2,64-2,43 (м, 6Н); 19Р ЯМР (282 МГц, СЭ3ОЭ) : δ -72,45 (с, 3Р); ЖХМС (М+Н)+: 537,8.
Пример 32. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-Ц^диметилпиперазин-1-карбоксамид
- 56 026201
{транс-3-Пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,030 г, 0,061 ммоль, из примера 1Ь, этап 1) растворили в ацетонитриле (1 мл) и метиленхлориде (0,5 мл). Добавили Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,10 мл, 0,57 ммоль), а затем Ν,Ν-диметилкарбамоилхлорид (25 мкл, 0,27 ммоль, А1аг1сН). После продолжения реакции в течение 1,5 ч растворитель удалили ίη уасио. Неочищенный продукт перемешивали со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 2 ч, затем выпарили и перемешивали с избытком этилендиамина (0,2 мл) в метаноле до завершения снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом ЩО/МеСХ содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (0,012 г, 45%). 1Н ЯМР (300 МГц, а6-ДМСО): δ 12,10 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 3,16-3,07 (м, 4Н), 3,05-2,94 (м, 2Н), 2,78 (тт, 1Н), 2,71 (с, 6Н), 2,40-2,24 [м, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 434,2.
Пример 3 3. {транс-3 -(4-{3-[(Диметиламино)метил] -5 -фторбензоил}пиперазин-1 -ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а] пиримидин-4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил } ацетонитрил
Этап 1. Метил 3-фтор-5-метилбензоат
К раствору 3-фтор-5-метилбензойной кислоты (1,50 г, 9,73 ммоль, Оакетооа) в ацетоне (40 мл) добавили карбонат калия (1,34 г, 9,73 ммоль), а затем метилйодид (0,73 мл, 12 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 1 ч, нагревание прекратили и перемешивали в течение ночи, затем нагревание возобновили при той же температуре еще на 2 ч. Добавили дополнительное количество метилйодида (0,5 мл, 8 ммоль) и продолжали нагревание в течение 6 ч. Твердые вещества удалили фильтрацией, а ацетон удалили ίη уасио. Остаток разделили между 1н. NаΟΗ и этилацетатом. Водную часть экстрагировали дополнительными двумя порциями этилацетата. Объединенные экстракты промыли насыщенным солевым раствором, затем высушили над сульфатом натрия, декантирозали и концентрировали. Продукт, полученный таким образом, использовали без дополнительной очистки (1,64 г, 100%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) : δ 7,66-7,63 (м, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,10-7,04 (м, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н).
Этап 2. Метил 3-(бромметил)-5-фторбензоат
К раствору метил 3-фтор-5-метилбензоата (1,64 г, 9,75 ммоль, из этапа 1) и Ν-бромсукцинимид (2,05 г, 11,5 ммоль) в четыреххлористом углероде (20 мл) добавили перекись бензоила (0,1 г, 0,6 ммоль) и нагревали смесь с дефлегматором в течение четырех ч. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали и разбавили ДХМ. Раствор последовательно промыли тиосульфатом натрия, 1н. №ОЩ водой и насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии, элюируя градиентом 0-20% этилацетата в
- 57 026201 гексанах, получили частично очищенный продукт. Самые чистые фракции использовали для замещения амином на этапе 3, Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) : δ 7,87-7,85 (м, 1Н), 7,68-7,62 (м, 1Н), 7,31 (ддд, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н).
Этап 3. Метил 3-[(диметиламино)метил]-5-фторбензоат р
о
К раствору 2,0 М диметиламина в ТГФ (3,24 мл, 6,48 ммоль) добавили метиленхлорид (2 мл) и метил 3-(бромметил)-5-фторбензоат (0,200 г, 0,810 ммоль, из этапа 2). Реакционную смесь нагревали в закрытой реакционной колбе на масляной бане, поддерживая температуру 60°С в течение 2 ч. Растворитель и избыток реагента удалили ш уасио, а остаток подвергли флэш-хроматографии, элюируя градиентом 0-20% МеОН в ДХМ, содержащем некоторое количество ΝΗΡΗ (50 мг, 2 9%). 1Н ЯМР (3 00 МГц, СПС13) : δ 7,80-7,77 (м, 1Н), 7,62 (ддд, 1Н), 7,29 (ддд, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,53 (с, 2Н), 2,29 (с, 6Н); 19Р ЯМР (282 МГц, С1)С1;) : δ -113,10 (т, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 212,1.
Этап 4. 3-[(Диметиламино)метил]-5-фторбензойная кислота ρ 1 Л о
Метил 3-[(диметиламино)метил]-5-фторбензоат (0,040 г, 0,19 ммоль, из этапа 3) растворили в тетрагидрофуране (3 мл) и добавили лития гидроксид моногидрат (0,0954 г, 2,27 ммоль), растворенный в воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Неочищенную реакционную смесь очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н2О/МеСК содержащим 0,15% ΝΗΡΗ). Элюент, содержащий заданную массу, выпарили при помощи ротационного испарения для получения продукта (22 мг, 59%), который напрямую использовали на этапе 5, ЖХМС (М+Н)+: 198,1.
Этап 5. {транс-3 -(4-{ 3-[(Диметиламино)метил] -5 -фторбензоил}пиперазин-1 -ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрил
К смеси 3-[(диметиламино)метил]-5-фторбензойной кислоты (0,018 г, 0,091 ммоль, из этапа 4) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,5 мл, 19 ммоль) и триэтиламине (0,06 мл, 0,4 ммоль) добавили Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (0,028 г, 0,073 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавили {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,030 г, 0,061 ммоль, из примера 1Ъ, этап 1) в тетрагидрофуране (1,5 мл, 18 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч. Добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали продукт тремя порциями этилацетата. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Остаток перемешивали со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1 ч, выпарили, а затем перемешивали с 0,2 мл этилендиамина в метаноле до завершения снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н2О/МеСК содержащим 0,15% ΝΗΡΗ). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (15 мг, 45%).
1Н ЯМР (500 МГц, С1ЕОП) : δ 8,69 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,22-7,19 (м, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,09 (ддд, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 3,87-3,72 (шир. с, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 3,52-3,43 (шир. с, 2Н), 3,33 (с, 2Н), 3,10-3,03 (м, 2Н) 2,95 (тт, 1Н), 2,55-2,34 (м, 6Н), 2,24 (с, 6Н); 19Р ЯМР (282 МГц, б6-ДМСО): δ -113,45 (дд, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 542,3.
Пример 34. {транс-3-(4-{3-[(Диметиламино)метил]-5-фторбензил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
- 58 026201
Этап 1. {3-[(диметиламино)метил]-5-фторфенил)метанол
К раствору метил 3-[(диметиламино)метил]-5-фторбензоата (0,14 г, 0,66 ммоль, пример 33, этап 3) в эфире (4 мл) при 0°С на ледяной бане по каплям добавили 1,0 М тетрагидроалюминат лития в ТГФ (1,32 мл, 1,32 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь повторно охладили на ледяной бане и добавили метанол, а затем 1н. ИаОН, чтобы погасить реакцию.
Продукт экстрагировали из реакционной смеси тремя порциями этилацетата. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали для получения продукта, который использовали без дополнительной очистки (0,100 г, 82%). 1Н ЯМР (300 МГц, СО3,ОЭ): δ 7,136,94 (м, 3Н), 4,59 (с, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 2,24 (с, 6Н); 19Р ЯМР (282 МГц, СП3О12) : δ -116,41 (т, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 184,0.
Этап 2. 3-[(Диметиламино)метил]-5-фторбензальдегид ρ
К раствору {3-[(диметиламино)метил]-5-фторфенил}метанола (0,100 г, 0,546 ммоль, из этапа 1) в хлороформе (3 мл) добавили оксид марганца (IV) (0,145 г, 1,42 ммоль) и нагревали смесь на масляной бане, поддерживая температуру 80°С в течение 7 ч. Реакционную смесь отфильтровали, обильно промыли СНС13 и удалили растворитель из фильтрата ш уасио. Продукт реакции, содержащий примерно 50% альдегида и 50% непрореагировавшего спирта, использовали без дополнительной очистки на этапе 3. 1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) : δ 9,99 (д, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,67 (ддд, 1Н), 7,52 (ддд, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 2,84 (с, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 182,0.
Этап 3. {транс-3-(4-{3-[(Диметиламино)метил]-5-фторбензил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрил
Раствор {транс-3 -пиперазин-1 -ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло |2,3-б|пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,030 г, 0,061 ммоль, пример 1Ь, этап 1) и 3[(диметиламино)метил]-5-фторбензальдегида (0,022 г, 0,12 ммоль, из этапа 2) в метиленхлориде (1 мл, 20 ммоль) обработали триацетоксиборгидридом натрия (0,0645 г, 0,304 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Растворитель удалили ш уасио. §ЕМ-защищенное промежуточное соединение восстановили в метаноле и очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н2О/МеСК содержащим 0,15% НН4ОН). Элюент, содержащий заданную массу, подвергли ротационному испарению для удаления растворителя. Чтобы снять защиту, продукт перемешивали со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1 ч, выпарили, а затем перемешивали с 0,2 мл этилендиамина в метаноле в течение 30 мин. Продукт со снятой защитой очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Н2О/МеСК содержащим 0,15%
- 59 026201
ΝΗ^Η). Элюент, содержащий заданную массу, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (8 мг, 20%). 1Н ЯМР (500 МГц, СО3ОЭ) : δ 8,69 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,02 (ддд, 1Н), 6,98 (ддд, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 3,55 (с, 2Н), 3,46 (с, 2Н), 3,31 (с, 2Н), 3,08-3,01 (м, 2Н), 2,93 (тт, 1Н), 2,61-2,40 (м, 10Н), 2,23 (с, 6Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ф-ДМСО) : δ 115,07 (т, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 528,3.
Пример 3 5. {транс-3-[4-(Этилсульфонил)пиперазин-1 -ил]-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
{транс-3 -Пиперазин-1 -ил-1-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (30,0 мг, 0,061 ммоль, полученный так, как в Примере 1Ь, Этап 1) растворили в метиленхлориде (0,50 мл), затем добавили триэтиламин (17 мкл, 0,12 ммоль) и этансульфонилхлорид (7,5 мкл, 0,079 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и концентрировали смесь. Остаток перемешивали в смеси 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1 ч, затем концентрировали, растворили в 1 мл метанола и добавили 0,2 мл этилендиамина. В результате очистки препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом ΜеСN/Η2О, содержащим 0,15% ΝΗ^Η) с последующей лиофилизацией получили продукт в виде свободного основания (15 мг, 54%). 1Н ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) : δ 12,10 (шир. с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 3,23-3,16 (м, 4Н), 3,06 (кв., 2Н), 3,06-2,96 (м, 2Н), 2,84 (тт, 1Н), 2,43-2,29 (м, 6Н), 1,21 (т, 3Н); ЖХМС (М+Н)+:
455,3.
Пример 36. {транс-3-[4-(Циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил]-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрил
Соединение получили так, как в примере 35, используя циклопропансульфонилхлорид (8,1 мкл, 0,079 ммоль). (10,2 мг, 36%). Ή ЯМР (400 МГц, ф-ДМСО): δ 12,12 (шир. с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 3,26-3,16 (м, 4Н), 3,06-2,97 (м, 2Н), 2,84 (тт, 1Н), 2,61 (тт, 1Н), 2,44-2,30 (м, 6Н), 1,03-0,88 (м, 4Н); ЖХМС (М+Н)+: 467,1.
Пример 37. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-Ы^-диметилпиперазин-1-сульфонамид /
Ν-Ν
Соединение получили так, как в Примере 35, используя диметилсульфамоилхлорид (8,5 мкл, 0,079 ммоль). (13 мг, 45%). Ή ЯМР (400 МГц, ф-ДМСО) : δ 12,12 (шир. с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 3,21-3,15 (м, 4Н), 3,05-2,96 (м, 2Н), 2,83 (тт, 1Н), 2,76 (с,
- 60 026201
6Н), 2,40-2,29 (м, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 470,0.
Пример 38. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-К-этил-К-метилпиперазин-1-карбоксамид
{транс-3 -Пиперазин-1 -ил-1-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,030 г, 0,061 ммоль, полученный так, как в примере 1Ь, этап 1) растворили в метиленхлориде (0,50 мл) и добавили триэтиламин (0,0339 мл, 0,244 ммоль) и хлорид этил(метил)карбаминовой кислоты (14,8 мг, 0,122 ммоль, ТогоШо КекеагсЬ СИеписаР). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и удалили растворитель ίη уасио. Остаток перемешивали со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1 ч, затем выпарили и перемешивали с 0,2 мл этилендиамина в метаноле до полного снятия защиты. В результате очистки препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№'Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ), с последующей лиофилизацией получили продукт в виде свободного основания (15,4 мг, 56%). Ή ЯМР (400 МГц, ф-ДМСО): δ 12,08 (шир. с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 3,14-3,05 (м, 6Н), 3,04-2,95 (м, 2Н), 2,78 (тт, 1Н), 2,70 (с, 3Н), 2,40-2,25 (м, 6Н), 1,03 (т, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 448,2.
Пример 39. {транс-3-{4-[3-[(Диметиламино)метил]-5-(трифторметил)бензоил]пиперазин-1-ил}-1-[4(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Лития 3-[(диметиламино)метил]-5-(трифторметил)бензоат (23,1 мг, 0,0913 ммоль, υδ 2010/197924) растворили в тетрагидрофуране (0,67 мл), добавили триэтиламин (33,9 мкл, 0,244 ммоль) и Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (32,4 мг, 0,0852 ммоль) и, после перемешивания в течение 15 мин добавили {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (30,0 мг, 0,0609 ммоль, полученный так, как в Примере 1Ь, Этап 1). Реакция продолжалась в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом и водой, встряхнули и разделили слои. Органический слой промыли водой, 0,1н. Ν;·ιΟΗ и насыщенным раствором №С1, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток растворили в смеси 1:1 ДХМ:ТФК, перемешивали в течение 1 ч и удалили растворители ίη уасио. Остаток растворили в 1 мл метанола, и добавили 0,2 мл этилендиамина. Реакционную смесь перемешивали до полного снятия защиты. В результате очистки препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСКЛО, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ) с последующей лиофилизацией получили продукт в виде свободного основания (20 мг, 56%). 1Н ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) : δ 12,08 (шир. с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 3,67 (шир. с, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 3,40-3,27 (м, 4Н), 3,05-2,96 (м, 2Н), 2,84 (тт, 1Н), 2,46-2,23 (м, 6Н), 2,15 (с, 6Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ά.-ДМСО) : δ -61,48 (с, 3Р); ЖХМС (М+Н)+: 592,3.
Пример 40. {цис-3-(4-{3-[(диметиламино)метил]-5-фторфенокси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил; и {транс-3-(4-{3-[(диметиламино) метил]-5-фторфенокси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
- 61 026201
Этап 1. (3-{ [трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклобутилиден)ацетонитрил.
К 1,0 М раствору трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (5,95 мл, 5,95 ммоль) при 0°С добавили диэтил цианометилфосфонат (1,05 г, 5,95 ммоль). Баню убрали, а реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили до 0°С и добавили раствор 3-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклобутатона (1,95 г, 6,01 ммоль) в ТГФ (10 мл). Завершив добавление, баню убрали, а реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор разбавили водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Неочищенный продукт очистили на силикагелевой колонке для получения заданного продукта (2,07 г, 90%) в виде маслянистого вещества. ЖХМС (М+Н)+: 348,2.
Этап 2. {3-{[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил.
К раствору (3-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклобутилиден)ацетонитрила (1,859 г, 4,065 ммоль) и 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (1,28 г, 4,06 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавили 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (0,61 мл, 4,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удалили ш уасио. Неочищенный продукт очистили на силикагелевой колонке для получения продукта (2,7 г, 79%) в виде маслянистого вещества. ЖХМС (М+Н)+: 663,3.
Этап 3. {3-Г идрокси-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил) - 1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил } ацето нитрил.
К {3-{ [трет-бутил(дифенил)силил]окси}-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрилу (2,85 г, 4,30 ммоль) в этаноле (120 мл) добавили 5,0 М раствор гидроксида натрия в воде (29 мл, 150 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и разбавили водой. Этанол удалили под пониженным давлением. Водный слой экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические растворы промыли насыщенным солевым раствором, высушили над №28О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очистили на силикагелевой колонке, элюируя градиентом 0-10% МеОН/ДХМ для получения продукта (1,62 г, 88%) в виде грязновато-белого пенистого вещества. ЖХМС (М+Н)+: 425,2.
Этап 4. {3-Оксо-1-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрил.
К раствору {3-гидрокси-1-[4 -(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (1,62 г, 3,82 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°С добавили периодинан Десс-Мартина (2,1 г, 5,0 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч, реакционный раствор разбавили эфиром и насыщенным раствором NаΗСΟ3. Водный слой экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Неочищенный продукт использовали на следующем этапе без очистки. ЖХМС (М+Н)+: 423,2.
Этап 5. трет-Бутил 4-(3-бром-5-фторфенокси)пиперидин-1-карбоксилат.
К смеси трифенилфосфина (1,75 г, 6,66 ммоль) и 3-бром-5-фторфенола (795 мг, 4,16 ммоль) и третбутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (922 мг, 4,58 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавили ди-трет-бутил азодикарбоксилат (1,53 г, 6,66 ммоль) (ΌΒΑΌ) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удалили, а остаток растворили в метаноле и очистили препаративной ВЭЖХ (колонка С18, элюируя градиентом АС^/Н-О, содержащим 0,15% NΗ4ΟΗ) для получения заданного продукта (1,09 г, 70%). ЖХМС (М+№)+: 396,0, 398,0.
Этап 6. трет-Бутил 4-{3-[(диметиламино)метил]-5-фторфенокси}пиперидин-1-карбоксилат.
В пробирку для микроволновых реакций добавили трет-бутил 4-(3-бром-5-фторфенокси) пиперидин-1-карбоксилат (215 мг, 0,574 ммоль), карбонат цезия (562 мг, 1,72 ммоль), дициклогексил(2',4',6'триизопропилбифенил-2-ил)фосфин (130 мг, 0,27 ммоль), калия[(диметиламино)метил](трифтор)борат (1-) (114 мг, 0,689 ммоль), ацетат палладия (30,7 мг, 0,137 ммоль) и 5,05 М раствор воды в ТГФ (3,5 мл).
- 62 026201
Пробирку закрыли, вакуумировали и заполнили Ν2 (3х). Затем закрытую пробирку нагревали при 80°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавили водой и этилацетатом. Водный слой один раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические растворы промыли насыщенным солевым раствором, высушили над №28О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ (колонка С18, элюируя градиентом ЛС®/Н2О, содержащим 0,1% ТФК) для получения заданного продукта (180 мг, 89%). ЖХМС (М+Н)+: 353,2.
Этап 7. 1-[3-фтор-5-(пиперидин-4-илокси)фенил]-^^диметилметанамина дигидрохлорид.
К раствору трет-бутил 4-{3-[(диметиламино)метил]-5-фторфенокси}пиперидин-1-карбоксилата (180 мг, 0,51 ммоль) в ДХМ (2,4 мл) добавили 4,0 М хлороводород в диоксане (1,0 мл, 4,1 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворитель удалили для получения заданного продукта в виде твердого белого вещества (145 мг, 87%). ЖХМС (М+Н)+: 253,1.
Этап 8. {цис-3-(4-{3-[(диметиламино)метил]-5-фторфенокси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрил; и {транс-3 -(4-{3-[(диметиламино)метил} -5-фторфенокси)пиперидин-1-ил)-1 -{4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил.
К раствору дихлорида цинка (14,8 мг, 0,109 ммоль) в метаноле (2 мл) добавили цианоборгидрид натрия (13,7 мг, 0,218 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч в реакционную пробирку добавили раствор {3-оксо-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]циклобутил}ацетонитрила (91,9 мг, 0,217 ммоль) и 1-[3-фтор-5-(пиперидин-4-илокси)фенил]-^^ диметилметанамина (78 мг, 0,31 ммоль) в метаноле (0,50 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавили метанолом и очистили препаративной ВЭЖХ (колонка С18, элюируя градиентом АС№/Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ), для получения двух изомеров.
Изомер 1 (элюируется первым): ЖХМС (М+Н)+: 659,4. Изомер 2 (элюируется вторым): ЖХМС (М+Н)+: 659,4. Этап 9. (цис-3-(4-(3-[(диметиламино)метил]-5-фторфенокси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Нпирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил; и {транс-3-(4-{3-[(диметиламино)метил]-5-фторфенокси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(1В-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}ацетонитрил.
К раствору {цис-3 -(4-{3-[(диметиламино)метил] -5-фторфенокси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрила (изомер 1 из последнего этапа) (23,1 мг, 0,0350 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) добавили трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч. Затем растворитель удалили, а остаток растворили в метаноле (1,0 мл) и добавили этилендиамин (100 мкл, 1,50 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч, разбавили метанолом и очистили препаративной ВЭЖХ (колонка С18, элюируя градиентом АС^Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ) для получения заданного продукта в виде твердого белого вещества.
Изомер 1 (элюируется первым) : 1Н ЯМР (4 00 МГц, СО3ОЭ) : δ 8,67 (д, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,63 (м, 2Н), 4,46 (м, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 3,35 (с, 2Н), 3,00 (м, 1Н), 2,85-2,66 (м, 6Н), 2,36 (м, 2Н), 2,23 (с, 6Н), 2,04 (м, 2Н), 1,81 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 529,3.
Транс-изомер получили таким же образом, используя {транс-3-(4-{3-[(диметиламино)метил]-5фторфенокси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (изомер 2 из последнего этапа) в качестве исходного материала.
Изомер 2 (элюируется вторым) : 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) : δ 8,74 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,63 (м, 2Н), 4,44 (м, 1Н), 3,41 (с, 2Н), 3,31 (с, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 2,95 (м, 1Н), 2,71 (м, 2Н), 2,47 (м, 2Н), 2,31 (м, 2Н), 2,23 (с, 6Н), 2,04 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 529,3.
Пример 41. {цис-3-[4-(3-Фтор-5-{[(28)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}фенокси)пиперидин-1-ил]1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил; и {транс-3-[4-(3-фтор-5-{[(28)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}фенокси)пиперидин-1-ил]-1-[4-(7Нпирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
NN
Этап 1. трет-Бутил 4-(3-фтор-5-формилфенокси)пиперидин-1-карбоксилат.
- 63 026201
К раствору трет-бутил 4 -(3-бром-5-фторфенокси)пиперидин-1-карбоксилата (0,666 г, 1,78 ммоль) в ТГФ (9,0 мл) при -78°С добавили 2,5 М н-бутиллитий в гексане (0,78 мл, 2,0 ммоль). Раствор перемешивали при той же температуре в течение 30 мин, затем в реакционную колбу добавили Ν,Νдиметилформамид (1,4 мл, 18 ммоль). Реакционный раствор оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию погасили водой, а водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические растворы промыли насыщенным солевым раствором, высушили над №28О+ отфильтровали и концентрировали. Остаток разбавили метанолом и очистили препаративной ВЭЖХ (колонка С18, элюируя градиентом АС№ЩО, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ), для получения заданного продукта в виде маслянистого вещества (75 мг, 13%). ЖХМС (М+Н-100)+: 224,1.
Этап 2. трет-Бутил 4-(3-фтор-5-{[(28)-2-метилпирролидин-1-ил]метил)фенокси)пиперидин-1карбоксилата трифторацетат.
К смеси (28)-2-метилпирролидина (30 мкл, 0,30 ммоль) и трет-бутил 4-(3-фтор-5-формилфенокси) пиперидин-1-карбоксилата (90,0 мг, 0,278 ммоль) в ДХМ (1,3 мл) добавили смолу триацетоксиборгидрида натрия (13 мг, 0,032 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали, промыли дополнительным количеством ДХМ и концентрировали. Остаток очистили препаративной ВЭЖХ (колонка С18, элюируя градиентом ацетонитрила (АС№)/Н2О, содержащим 0,1% трифторуксусной кислоты (ТФК)), для получения заданного продукта (98 мг, 70%). ЖХМС (М+Н)+: 393,2.
Этап 3. (3 -Фтор-5-{ [(28)-2 -метилпирролидин-1 -ил] метил}фенокси)пиперидин.
Это соединение получили по способу примера 40, этап 7, используя трет-бутил 4-(3-фтор-5-{[(28)2-метилпирролидин-1-ил]метил}фенокси)пиперидин-1-карбоксилата трифторацетат в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н)+: 293,1.
Этап 4. {цис-3-[4-(3-Фтор-5-{[(28)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}фенокси)пиперидин-1-ил]-1-[4(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил} ацетонитрил; и {транс-3-[4-(3-фтор-5-{[(28)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}фенокси)пиперидин-1-ил]1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил.
Эти соединения получили по способу примера 40, этап 8, используя (3-фтор-5-{[(28)-2метилпирролидин-1-ил]метил}фенокси)пиперидин в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н)+: 699,5.
Этап 5. {цис-3-[4-(3-Фтор-5-{[(28)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}фенокси)пиперидин-1-ил]-1-[4(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил; и {транс-3-[4-(3-фтор-5-{[(28)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}фенокси)пиперидин-1-ил]-1-[4-(7Нпирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил.
Эти соединения получили по способу примера 40, этап 9, используя {цис-3-[4-(3-фтор-5-{[(28)-2метилпирролидин-1 -ил]метил}фенокси)пиперидин-1 -ил] -1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил и {транс-3-[4-(3-фтор-5{[(28)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}фенокси)пиперидин-1-ил]-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил в качестве исходных материалов.
Изомер 1 (элюируется первым) : 'Н ЯМР (500 МГц, €Ό3€’Ν) : δ 10,41 (шир. с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 6,54 (м, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 3,92 (д, 1Н), 3,20 (с, 2Н), 3,09 (д, 1Н), 2,90-2,82 (м, 2Н), 2,74-2,62 (м, 5Н), 2,40 (м, 1Н), 2,21 (м, 3Н), 2,07 (м, 1Н), 1,92 (м, 3Н), 1,66 (м, 4Н), 1,38 (м, 1Н), 1,09 (д, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 569,3.
Изомер 2 (элюируется вторым) : 'Н ЯМР (500 МГц, €Ό3,€’Ν) : δ 10,18 (шир. с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,64 (м, 1Н), 6,56 (м, 1Н), 4,36 (м, 1Н), 3,94 (д, 1Н), 3,22 (с, 2Н), 3,08 (д, 1Н), 2,96 (м, 2Н), 2,82 (м, 2Н), 2,64 (м, 2Н), 2,40 (м, 3Н), 2,35-2,08 (м, 4Н), 2,04 (м, 1Н), 1,91 (м, 1Н), 1,64 (м, 4Н), 1,38 (м, 1Н), 1,07 (д, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 569,3.
Пример 42. 3-[(4-{цис-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}пиперазин-1 -ил)карбонил] -5- [(диметиламино)метил] бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 136, используя {цис-3-пиперазин- 64 026201
1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}ацетонитрил (40,0 мг, 0, 0812: ммоль, из Этапа 9 Примера 1а), для получения продукта в виде свободного основания (12,3 мг, 28%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,12 (шир. с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,77 (дд, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,60 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,63 (шир. м, 2Н), 3,47 (с, 4Н),
3,29 (шир. м, 2Н), 2,96 (тт, 1=7, 5, 7,6 Гц, 1Н), 2,68-2,52 (м, 4Н), 2,40 (шир. м, 2Н), 2,30 (шир. м, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,15 (с, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 549,2.
Пример 43. 3-[(4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] циклобутил}пиперазин-1 -ил)метил] -5 - [(диметиламино)метил] бензонитрил
Этап А. Метил 3-бром-5-[(диметиламино)метил]бензоат.
К раствору метил 3-бром-5-формилбензоата (1,8 г, 7,4 ммоль, полученному так, как описано в \УО 2003/048111, исходя из диметил 5-бромизофталата (А1Га Лекаг)) в метиленхлориде (20 мл) добавили раствор 2,0 М диметиламина в тетрагидрофуране (7,4 мл, 15 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 15 мин. Затем добавили триацетоксиборгидрид натрия (4,7 г, 22 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение ночи. Добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали полученную смесь этилацетатом. Органический экстракт дважды промыли водой, один раз насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали для получения продукта в виде светло-желтого маслянистого вещества (1,87 г, 93%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,088,03 (м, 1Н), 7,90-7,87 (м, 1Н), 7,70-7,67 (м, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,42 (с, 2Н), 2,24 (с, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 272,0, 274,0.
Этап В. {3-Бром-5-[(диметиламино)метил]фенил}метанол 1,0 Диизобутилалюминия гидрид в гексанах (6,2 мл, 6,2 ммоль) по каплям добавили к раствору метил 3-бром-5-[(диметиламино)метил]бензоата (0,50 г, 1,8 ммоль, из Этапа А) в тетрагидрофуране (10 мл) при -78°С. После перемешивания в течение 2 ч смесь погасили насыщенным раствором тартрата калия-натрия и оставили нагреваться до комнатной температуры. Добавили этилацетат, а затем перемешивали смесь до образования двухфазного раствора. Этилацетатный слой промыли водой (3х), затем насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения светло-желтого маслянистого вещества (0,41 г, 93%). 1Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,41 (дд, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 1=1, 8 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 1=1,4, 0,7 Гц, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 3,37 (с, 2Н), 2,22 (с, 6Н). ЖХМС (М+Н)+: 244,0, 246,0.
Этап С. 3-Бром-5-[(диметиламино) метил] бензальдегид Оксид марганца (IV) (0,71 г, 8,2 ммоль) добавили к раствору {3-бром-5-[(диметиламино)метил]фенил}метанола [0,40 г, 1,6 ммоль, из этапа В) в толуоле (10 мл). Смесь нагревали до 105°С в течение 2 ч, затем охладили до комнатной температуры, отфильтровали и концентрировали для получения светло-желтого маслянистого вещества (0,31 г, 80%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 9,95 (с, 1Н), 7,90 (дд, 1=1, 7 Гц, 1Н), 7,82-7,69 (м, 2Н), 3,46 (с, 2Н), 2,25 (с, 6Н). ЖХМС (М+Н)+: 241,9, 243,9.
Этап Ό. 3-[(4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}пиперазин-1 -ил)метил] -5 - [(диметиламино)метил] бензонитрил.
Раствор {транс-3 -пиперазин-1 -ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (40 мг, 0,081 ммоль, из этапа 1 примера 1Ь) и
3-бром-5-[(диметиламино)метил]бензальдегида (39,3 мг, 0,162 ммоль, из этапа С) в метиленхлориде (1 мл) обработали триацетоксиборгидридом натрия (86,0 мг, 0,406 ммоль) и перемешивали в течение двух ч. Реакционную смесь разделили между этилацетатом и водой. Органический слой промыли водой, 0,1н. №ОН и насыщенным раствором №С1, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток растворили в Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл) и добавили цианид цинка (57 мг, 0,48 ммоль). Реакционную смесь дегазировали продуванием потока азота через смесь в течение 10 мин. Добавили тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (19 мг, 0,016 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе до 120°С в течение 30 мин. Продукт выделили из реакционной смеси, разделив ее между водой и этилацетатом. Этилацетатный слой дважды промыли водой, один раз насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Затем остаток перемешивали со смесью 1:1
- 65 026201
ТФК:ДХМ в течение 1 ч, выпарили и перемешивали с 0,2 мл этилендиамина в метаноле в течение 30 мин. В результате очистки препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС^Н^, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ) с последующей лиофилизацией получили продукт в виде свободного основания (12 мг, 28%). ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,11 (шир. с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,63-7,58 (м, 3Н), 7,57 (с, 1Н), 7,07 (д, >3,6 Гц, 1Н), 3,52 (с, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 3,41 (с, 2Н), 3,04-2,95 (м, 2Н), 2,77 (тт, >7, 1, 7,2 Гц, 1Н), 2,47-2,17 (м, 10Н), 2,13 (с, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 535,3.
Пример 44. 3-[(4-{цис-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}пиперазин-1-ил)метил]-5-[(диметиламино)метил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 43, этап Ό, используя {цис-3пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (40 мг, 0,081 ммоль, из этапа 9 примера 1а) и 3-бром-5[(диметиламино)метил]бензальдегид (39,3 мг, 0,162 ммоль, пример 43, этап С), для получения продукта в виде свободного основания (14,5 мг, 33%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,11 (шир. с, 1Н), 8,68 (с, 2Н), 8,38 (с, 1Н), 7,62-7,58 (м, 3Н), 7,56 (с, 1Н), 7,06 (д, ί=3,6 Гц, 1Н), 3,50 (с, 2Н), 3,46 (с, 3Н), 3,42 (с, 2Н), 2,90 (тт, >7,5, 7,6 Гц, 1Н), 2,67-2,53 (м, 4Н), 2,47-2,16 (м, 8Н), 2,13 (с, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 535,2.
Пример 45. {транс-3-{4-[3-[(Диметиламино)метил]-5-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}-1-[4(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Этап А. 1-[3-Бром-5-(трифторметил)фенил]-^^диметилметанамин.
К раствору 3-бром-5-(трифторметил)бензальдегида (2,0 г, 7,9 ммоль, СотЫ-Ыоскк) в метиленхлориде (10 мл) добавили раствор 2,0 М диметиламина в тетрагидрофуране (7,9 мл, 16 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 15 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь затем охладили до 0°С и добавили триацетоксиборгидрид натрия (2,5 г, 12 ммоль). Полученную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 ч. Растворители удалили ίη уасио. Добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия и три раза экстрагировали полученную смесь этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. В результате очистки силикагелевой колоночной хроматографией, элюируя градиентом 10-40% этилацетата в гексанах, получили продукт в виде бесцветного маслянистого вещества (1,58 г, 71%). Ή ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 7,68 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,57-7,46 (м, 1Н), 3,45 (с, 2Н), 2,25 (с, 6Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ОСЬ) δ -63,10 (с); ЖХМС (М+Н)+: 282,0, 284,0.
Этап В. 3-[(Диметиламино)метил]-5-(трифторметил)бензальдегид.
2,5 М н-Бутиллитий в гексанах (0,47 мл, 1,2 ммоль) по каплям добавили к раствору 1-[3-бром-5(трифторметил/фенил]-^^диметилметанамина (0,30 г, 1,1 ммоль, из этапа А) в ТГФ (6,0 мл) при -78°С. После перемешивания при этой температуре в течение 20 мин по каплям добавили Ν,Νдиметилформамид (160 мкл, 2,1 ммоль). По истечении общего времени реакции - 50 мин, при -78°С, реакцию погасили 1,0 М хлороводородом в воде (2,1 мл, 2,1 ммоль). После нагревания до комнатной температуры, смесь разбавили дополнительным количеством воды, обработали насыщенным раствором би- 66 026201 карбоната натрия до рН 7, затем экстрагировали этилацетатом (ЕЮЛс). Объединенные экстракты промыли водой (3х), насыщенным солевым раствором, высуыили над сульфатом натрия и концентрировали для получения светло-желтого маслянистого вещества, смеси 4:1 заданного продукта вместе с дебромированным побочным продуктом, которую использовали без дополнительной очистки (0,2 г, 60%).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 10,06 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 3,03 (с, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 3,55 (с, 2Н), 2,27 (с, 6Н); 19Р ЯМР (282 МГц, СИСЬ) δ -63,15 (с); ЖХМС (М+Н)+: 232,1.
Этап С. {транс-3-{4-[3-[(Диметиламино)метил]-5-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил.
Раствор {транс-3 -пиперазин-1 -ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,030 г, 0,061 ммоль, из этапа 1 примера 1Ь) и 3-[(диметиламино)метил]-5-(трифторметил)бензальдегида (0,0352 г, 0,122 ммоль, из этапа В) в метиленхлориде (ДХМ) (1 мл) обработали триацетоксиборгидридом натрия (0,0645 г, 0,304 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Смесь погасили 0,1н. ΝηΟΗ и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты промыли тремя порциями воды,. затем насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток перемешивали со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1 ч, выпарили, а затем перемешивали с 0,2 мл этилендиамина в метаноле в течение 30 мин. В результате очистки препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом ΜеСN/Η2Ο, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ) с последующей лиофилизацией получили продукт в виде свободного основания (21,4 мг, 61%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,13 (шир. с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 7,55-7,47 (м, 3Н), 7,08 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,56 (с, 2Н), 3,46 (с, 2Н), 3,41 (с, 2Н), 3,04-2,93 (м, 2Н), 2,77 (тт, 1=7, 2, 7,2 Гц, 1Н), 2,48-2,18 (м, 10Н), 2,14 (с, 6Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -61,25 (с); ЖХМС (М+Н)+: 578,3.
Пример 46. {цис-3-{4-[3-[(Диметиламино)метил]-5-(трифторметил) бензил] пиперазин-1-ил}-1-[4(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 45, используя {цис-3-пиперазин-1ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,030 г, 0,061 ммоль, из Этапа 9 Примера 1а) и 3-[(диметиламино)метил]-5(трифторметил)бензальдегид (0,0352 г, 0,122 ммоль, из Примера 45, Этап В), для получения продукта в виде свободного основания (29,4 мг, 84%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,14 (шир. с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3, 5 Гц, 1Н), 7,54-7,46 (м, 3Н), 7,06 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 3,54 (с, 2Н), 3,46 (с, 4Н), 2,89 (тт, 1=7, 8, 8,0 Гц, 1Н), 2,64-2,16 (м, 12Н), 2, 13 (с, 6Н). 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -61,25 (с); ЖХМС (М+Н)+: 578,2.
Пример 47. {транс-3-(4-{[6-[(Этиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1 -ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрил
Этап А. Этил 6-(бромметил) -2-(трифторметил) пиримидин-4-карбоксилат.
Раствор этил 6-метил-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоксилата (2,00 г, 8,54 ммоль, полученного так, как описано в \νΟ2007/090748) в уксусной кислоте (12 мл), обработали бромом (1,36 г, 8,54 ммоль) и
- 67 026201 нагревали реакционную смесь до 80°С в закрытой пробирке 30 мин, в течение которых исчез цвет брома. Уксусную кислоту удалили ίη уасио, а затем растворили остаток в толуоле и удалили растворитель ίη уасио. Процентное содержание заданного компонента в смеси (содержащей непрореагировавший исходный материал и избыточно бромированный продукт) определили по ЯМР, и использовали смесь без дополнительной очистки (1,62 г, 61%). Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) : δ 8,32 (с, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,54 (кв., 2Н), 1,46 (т, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 313,0, 315,0.
Этап В. Этил 6-[(ацетилокси)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоксилат.
Этил 6-(бромметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоксилат (1,62 г, 5,17 ммоль, из этапа А) растворили в ацетонитриле (15 мл) и добавили ацетат натрия (2,8 г, 34 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение 4 ч, затем оставили стоять при комнатной температуре в течение ночи. Ацетонитрил удалили ίη уасио. Остаток разделили между водой и этилацетатом, а водный слой экстрагировали двумя дополнительными порциями этилацетата. Объединенные экстракты промыли водой, затем насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. В результате флэшхроматографии, элюируя градиентом 0-60% Е(ОАс в гексанах, получили заданный продукт (0,95 г, 63%). Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) : δ 8,15 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 4,53 (кв., 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,46 (т, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 293,0.
Этап С. 6-[(Ацетилокси)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4 -карбоновая кислота.
Раствор этил 6-[(ацетилокси)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоксилата (0,95 г, 3,2 ммоль, из этапа В) в тетрагидрофуране (8,7 мл) при 0°С обработали гидроксидом лития, моногидратом (14 0 мг, 3,2 ммоль) в воде (1,3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем обработали 1 н НС1 до рН~4, все еще на ледяной бане. ТГФ удалили из смеси ίη уасио. Продукт экстрагировали сначала этилацетатом, затем несколькими порциями 10% !РгОН в СНС13, вместе с периодической корректировкой рН, при необходимости. Экстракты объединили и высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали для получения желтого маслянистого вещества, которое использовали без дополнительной очистки (0,86 г, 100%). Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) : δ 8,25 (с, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 265,0.
Этап Ό. {транс-3-(4-{[6-(Гидроксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин1-ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}ацетонитрил.
Триэтиламин (3,5 мл, 25 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (3,11 г, 7,02 ммоль) добавили к раствору {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (3,01 г,
6,11 ммоль, из этапа 1 примера 1Ь) и 6-[(ацетилокси)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновой кислоты (1,91 г, 7,23 ммоль, из этапа С) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь разделили между этилацетатом и водой. Водную часть экстрагировали двумя дополнительными порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Продукт очистили флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-5% МеОН в этилацетате, для получения 4,5 г коричневого маслянистого вещества. Это маслянистое вещество растворили в тетрагидрофуране (50,0 мл) и добавили раствор гидроксида лития, моногидрата (0,31 г, 7,3 ммоль) в воде (12 мл, 670 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин, использовали 1н. НС1, чтобы довести рН до 7. Смесь разбавили водой и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дважды промыли водой, один раз насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения продукта в виде светло-желтого твердого вещества (3,24 г, 76%).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,84 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,41 (д, ί=3, 7 Гц, 1Н), 6,81 (д, ί=3, 7 Гц, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 4,91 (с, 2Н), 3,92-3,78 (м, 2Н), 3,71-3,57 (м, 2Н), 3,59-3,43 (м, 2Н), 3,34 (шир. с, 1Н), 3,20 (с, 2Н), 3,12-2,83 (м, 3Н), 2,55-2,36 (м, 6Н), 0,99-0,84 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н). 19Р ЯМР (282 МГц, СЭС13) δ -70,74 (с); ЖХМС (М+Н)+: 697,3.
Этап Е. {транс-3-(4-{[6-[(Этиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил.
Раствор метансульфонилхлорида (22 мкл, 0,28 ммоль) в метиленхлориде (1,5 мл) добавили к смеси {транс-3 -(4-{[6-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-{4-(7{[2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил} ацетонитрила (0,15 г, 0,22 ммоль, из этапа Ό) и триэтиламина (0,060 мл, 0,43 ммоль) в метиленхлориде (7,1 мл). После перемешивания в течение 15 мин, добавили этиламин (0,5 мл, 9 ммоль). Через 1 ч растворители удалили ίη уасио, а остаток растворили в смеси 1: 1 ТФК:ДХМ, перемепивали в течение одного ч, затем снова концентрировали. Остаток растворили в 10 мл МеОН и добавили 0,5 мл этилендиамина. После завершения снятия защиты, продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№ЩО, содержащим 0,15% МН4ОН) и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (37 мг, 28%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,13 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,60
- 68 026201 (дд, 1=3,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,07 (дд, ί=3,6, 1,7 Гц, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 3,77-3,63 (м, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 3,41-3,35 (м, 2Н), 3,06-2,95 (м, 2Н), 2,85 (тт, 1=7,3, 7,3 Гц, 1Н), 2,58 (кв., ί=7, 1 Гц, 2Н), 2,47-2,40 (м, 2Н), 2,40-2,33 (м, 2Н), 2,33-2,25 (м, 2Н), 1,04 (т, ί=7, 1 Гц, 3Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -69,43 (с); ЖХМС (М+Н)+: 594,3.
Пример 48. 6-[(4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}пиперазин-1-ил)карбонил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновая кислота
6-[(4-{транс-3 -(Цианометил)-3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}пиперазин-1 -ил)карбонил] -2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновую кислоту получили в качестве побочного продукта реакции гидролиза, описанной в примере 47, Этап Ό. Этот продукт можно очистить из этой реакционной смеси препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№ЩО, содержащим 0,15% ΝΗ^Η). С продукта сняли защиту, перемешивая со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1 ч, а затем выпарили и перемешивали с избытком этилендиамина в метаноле. После завершения снятия защиты, продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№ЩО, содержащим 0,15% ΝΗ^Η) и лиофилизировали для получения продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,71 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,50 (д, ί=3, 6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=3,7 ГЦ, 1Н), 3,91-3,77 (м, 2Н), 3,61-3,46 (м, 2Н), 3,35 (с, 2Н), 3,14-3,02 (м, 2Н), 3,03-2,88 (м, 1Н), 2,632,36 (м, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 581,2.
Пример 49. {транс-3-(4-{ [6-(Азетидин-1-илметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил} пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Этап А. Этил 6-(азетидин-1-илметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоксилат.
Азетидин (0,62 мл, 9,2 ммоль, АИпсН) добавили к раствору этил 6-(бромметил)-2-(трифторметил) пиримидин-4-карбоксилата (1,76 г, 4,16 ммоль, полученного так, как в примере 47, этап А) в метиленхлориде (39 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 20 мин. Растворитель удалили ίη уасио, а остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-5% МеОН в ДХМ для получения продукта (0,74 г, 61%); ЖХМС (М+Н)+: 290,0.
Этап В. 6-(Азетидин-1-илметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновой кислоты дигидрохлорид.
Гидроксид лития, моногидрат (108 мг, 2,57 ммоль) добавили к смеси этил 6-(азетидин-1-илметил)2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоксилата (0,34 г, 1,2 ммоль, из этапа А) в тетрагидрофуране (6,0 мл) и воде (1,5 мл). Через 15 мин ТГФ удалили ίη уасио, а смесь обработали раствором 1,0 М хлороводородом в воде (5,3 мл, 5,3 ммоль) и ацетонитрилом (7,0 мл). Затем смесь отфильтровали и концентрировали для получения продукта в виде твердого желтого вещества. ЖХМС (М+Н)+: 262,1.
Этап С. {транс-3 -(4-{ [6-(Азетидин-1-илметил] -2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Η-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил{транс-3пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (20,0 мг, 0,0406 ммоль, из этапа 1 примера 1Ь) добавили к смеси
- 69 026201
6-(азетидин-1-илметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновой кислоты дигидрохлорида (27 мг, 0,061 ммоль, из этапа В), триэтиламина (33,9 мкл, 0,244 ммоль) и ^^№,№-тетраметил-О-(7азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфата (21,6 мг, 0,0568 ммоль) в ДХМ (0,4 мл) и ТГФ (0,45 мл), которую предварительно перемешивали в течение 15 мин. После перемешивания в течение ночи, смесь разбавили Е!ОАс, последовательно промыли водой, 0,1н. №ЮН и насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. С неочищенного продукта сняли защиту перемешиванием со смесью 1:1 ДХМ:ТФК в течение одного ч, удалили растворители ш уасио и перемешивали с этилендиамином (0,1 мл) в МеОН (1 мл). В результате очистки препаративной ВЭЖХМС (С18, элюируя градиентом МеСН/ШО, содержащим 0,15% NН4ОН), с последующей лиофилизацией получили продукт в виде свободного основания (6,2 мг, 25%).
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,13 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,82 (с, 2Н), 3,75-3,64 (м, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 3,39-3,35 (м, 2Н), 3,28 (т, 1=7, 0 Гц, 4Н), 3,06-2,96 (м, 2Н), 2,85 (тт, 1=7,0, 7,4 Гц, 1Н), 2,47-2,40 (м, 2Н), 2,40-2,33 (м, 2Н), 2,33-2,26 (м, 2Н), 2,04 (р, 1=7, 1 Гц, 2Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -69,49 (с); ЖХМС (М+Н)+: 606,2.
Пример 50. {транс-3-(4-{[6-[(Метиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил} пиперазин- 1 -ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрил
Метансульфонилхлорид (0,006 мл, 0,08 ммоль) добавили к раствору {транс-3-(4-{[6-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-{4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,030 г, 0,043 ммоль, из примера 47, этап Ό) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,025 г, 0,19 ммоль) в метиленхлориде (1 мл). Когда образование мезилата завершилось, что определили по ВЭЖХ, добавили 10,6 М метиламин в этаноле (0,20 мл, 2,2 ммоль) (33 вес.% в этаноле, АМпсГ). После перемешивания, в общем, в течение 2 ч растворитель и избыток реагентов удалили ш уасио. Чтобы снять защиту, добавили трифторуксусную кислоту (1 мл). После перемешивания в течение 2 ч, растворители удалили, а остаток растворили в метаноле (1 мл) и добавили этилендиамин (0,2 мл, 3 ммоль). Через 30 мин защита была полностью снята, и продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№/Н2О, содержащим 0,15% МН4ОН), и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (5 мг, 20%). 1Н ЯМР (400 МГц, €ϋ3Θϋ)δ 8,71 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,51 (д, 4=3,6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 3,89-3,79 (м, 2Н), 3,58-3,50 (м, 2Н), 3,34 (с, 2Н), 3,13-3,02 (м, 2Н), 2,97 (тт, 1=7, 0, 7,1 Гц, 1Н), 2,58-2,43 (м, 6Н); 19Р ЯМР (376 МГц, С1);О1)) δ -72,35 (с); ЖХМС (М+Н)+: 580,2.
Пример 51. {транс-3-(4-{[6-(Гидроксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрил
{транс-3-(4-{[6-(Гидроксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (полученный, как в примере 47, Этап Ό) перемешивали со смесью 1:1 ТФХ:ДХМ в течение 1 ч. Растворители удалили ш уасио, а остаток затем перемешивали с избытком этилендиамина в метаноле в течение ночи. В результате очистки препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом
- 70 026201
МеС№ЩО, содержащим 0,15% МН4ОН) с последующей лиофилизацией получили продукт в виде свободного основания. 1Н ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 9,08 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1=3, 7, 2,1 Гц, 1Н), 6,82 (дд, 1=3,7, 1,8 Гц, 1Н), 4,93 (д, 1=4, 6 Гц, 2Н), 3,87 (шир. м, 2Н), 3,68 (шир. м, 2Н), 3,22 (с, 2Н), 3,14-2,88 (м, 3Н), 2,80 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 2,66-2,27 (м, 6Н); 19Р ЯМР (376 МГц, СИСЬ) δ -70,77 (с); ЖХМС (М+Н)+: 551,2.
Пример 52. {транс-3-(4-{ [6-[(Диметиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил} пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Триэтиламин (0,16 мл, 1,1 ммоль) и метансульфонилхлорид (58 мкл, 0,75 ммоль) последовательно добавили к раствору {транс-3-(4-{[6-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-{4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,4 г, 0,6 ммоль, полученного так, как в примере 47, этап Ό) в метиленхлориде (19 мл, 3,0Е 2 ммоль). Через 15 мин добавили 2,0 М диметиламин в ТГФ (2,87 мл, 5,74 ммоль, Л1ά^^сЬ). Через 2 ч смесь концентрировали, остаток растворили в смеси 1:1 ТФК:ДХМ, перемешивали в течение одного ч, затем снова концентрировали. Остаток повторно растворили в 10 мл МеОН и добавили 1,0 мл этилендиамина. После полного снятия защиты продукт очистили препаративной ВЭЖХМС (С18, элюируя градиентом от 20-38% МеСНЩО, содержащим 0,15% NΗ4ΟΗ) и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (134 мг, 38%). 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,71 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=3, 7 Гц, 1Н), 3,92-3,77 (м, 4Н), 3,64-3,45 (м, 2Н), 3,35 (с, 2Н), 3,16-3,02 (м, 2Н), 2,97 (тт, 1=7, 1, 7,3 Гц, 1Н), 2,62-2,41 (м, 6Н), 2,40 (с, 6Н); 19Р ЯМР (376 МГц, С1);О1)) δ -72,31 (с); ЖХМС (М+Н)+: 594,2.
Пример 53. {транс-3-(4-{[6-(Пирролидин-1-илметил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил} пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Метансульфонилхлорид (0,022 мл, 0,29 ммоль) добавили к раствору {транс-3-(4-{[6-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-{4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,100 г, 0,144 ммоль, полученного так, как в примере 47, этап Ό) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,083 г, 0,64 ммоль) в ДХМ (3 мл). Когда образование мезилата завершилось, что определили по ВЭЖХ, добавили пирролидин (0,120 мл, 1,44 ммоль, МййсЬ). Реакционную смесь перемешивали в течение 40 ч. Реакционную смесь разделили между водой и этилацетатом, а водную часть экстрагировали двумя дополнительными порциями этилацетата. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Неочищенный продукт перемешивали со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 2 ч. Растворители выпарили и заменили метанолом (3 мл) и этилендиамином (0,7 мл, 10 ммоль) и перемешивали смесь в течение 30 мин для снятия защиты. В результате очистки препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСN/Η2Ο, содержащим 0,15% ЫН4ОН) с последующей очисткой препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСНЩО, содержащим 0,1% ТФК), с еще одной последующей очисткой препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСН/ЩО, содержащим 0,15% ЫН4ОН), после лиофилизации получили продукт в виде свободного основания. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,71 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 3,89-3,77
- 71 026201 (м, 2Н), 3,59-3,46 (м, 2Н), 3,34 (с, 2Н), 3,13-3,03 (м, 2Н), 2,97 (тт, 1=7, 0, 7,2 Гц, 1Н), 2,72-2,61 (м, 4Н), 2,62-2,40 (м, 6Н), 1,91-1,71 (м, 4Н); 19Р ЯМР (376 МГц, С1);О1)) δ -72,31 (с); ЖХМС (М+Н)+: 620,3.
Пример 54. {транс-3-(4-{[6-(Аминометил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Триэтиламин (0,012 мл, 0,089 ммоль) и метансульфонилхлорид (4,5 мкл, 0,058 ммоль) добавили к раствору {транс-3-(4-{[6-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)1-{4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (31 мг, 0,044 ммоль, полученного так, как в примере 47, этап Ό) в метиленхлориде (1,5 мл). Через 15 мин смесь концентрировали ш уасио и добавили 7,0 М аммиак в метаноле (0,6 мл, 4 ммоль). Через 2 ч растворители и избыток реагентов удалили ΐπ уасио, а остаток растворили в смеси 1: 1 ТФК:ДХМ и перемешивали в течение одного ч, затем снова концентрировали. Снятие защиты завершили перемешиванием полученного остатка в 1 мл МеОН, содержащего 0,2 мл этилендиамина. В результате очистки препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№ЩО, содержащим 0,15% ΝΗ^Η) с последующей лиофилизацией получили продукт в виде свободного основания (2,6 мг, 10%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,13 (шир. с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н),
7,60 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 3,79-3,65 (м, 2Н), 3,43 (С, 2Н), 3,40-3,36 (м, 2Н), 3,09-2,96 (м, 2Н), 2,84 (тт, 1=7,3, 7,4 Гц, 1Н), 2,47-2,24 (м, 6Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -69,42 (с); ЖХМС (М+Н)+: 566,3.
Пример 55. {транс-3-(4-{ [6-[(Изопропиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил} пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Триэтиламин (0,012 мл, 0,089 ммоль) и метансульфонилхлорид (4,5 мкл, 0,058 ммоль) добавили к раствору {транс-3-(4-{[6-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)1-{4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (31 мг, 0,044 ммоль, полученного так, как в Примере 47, Этап Ό) в метиленхлориде (1,5 мл). Через 15 мин добавили 2-пропанамин (37,9 мкл, 0,445 ммоль, ЛИпсН). После перемешивания в течение ночи растворители и избыток реагентов удалили ш уасио. Остаток растворили в смеси 1:1 ТФК:ДХМ, перемешивали в течение: одного ч, затем снова концентрировали. Остаток повторно растворили в 1 мл МеОН и добавили 0,2 мл этилендиамина. В результате очистки препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСЫ/ЩО, содержащим 0,15% ΝΗ^Η) с последующей лиофилизацией получили продукт в виде свободного основания (4,3 мг, 16%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,14 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 3,78-3,63 (м, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 3,41-3,37 (м, 2Н), 3,07-2,96 (м, 2Н), 2,84 (тт, 1=7, 2, 7,2 Гц, 1Н), 2,74 (гепт, 1=6, 7, 6,3 Гц, 1Н), 2,48-2,40 (м, 2Н), 2,40-2,32 (м, 2Н), 2,32-2,21 (м, 2Н), 1,00 (д, 1=6, 2 Гц, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 608,3.
Пример 56. {транс-3-(4-{[6-[(Циклобутиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил] карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
- 72 026201
Указанное в заголовке соединение получили по модифицированному способу примера 55, начиная с {транс-3-(4-{[6-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7{[2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил} ацетонитрила (31 мг, 0,044 ммоль, полученного, как в примере 47, Этап Ό) и используя циклобутанамин (40 мкл, 0,4 ммоль, А1бпсН), но перемешивая при 40°С в течение ночи после добавления амина, для получения продукта в виде свободного основания (9,0 мг, 33%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 12,12 (шир. с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н),
7,60 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,86 (с, 2Н), 3,76-3,60 (м, 2Н), 3,26-3,10 (м, 1Н), 3,43 (с, 2Н), 3,40-3,35 (м, 2Н), 3,10-2,93 (м, 2Н), 2,84 (тт, 1=6,7, 6,5 Гц, 1Н), 2,75 (шир. с, 1Н), 2,46-2,20 (м, 6Н), 2,141,94 (м, 2Н), 1,80-1,38 (м, 4Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО) δ -69,43 (с); ЖХМС (М+Н)+: 620,2.
Пример 57. {транс-3-(4-{ [6-[(трет-Бутиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил} пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получили так, как в примере 56, начиная с {транс-3-(4-{[6(гидроксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (81 мг, 0,12 ммоль, полученного так, как в примере 47, этап Ό) и используя трет-бутиламин (100 мкл, 1 ммоль, А1бпсН), для получения продукта в виде свободного основания (19,5 мг, 26%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,13 (шир. с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 3,73-3,60 (м, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 3,40-3,35 (м, 2Н), 3,07-2,94 (м, 2Н), 2,84 (тт, 1=7,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,46-2,40 (м, 2Н), 2,40-2,33 (м, 3Н), 2,33-2,25 (м, 2Н), 1,07 (с, 9Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -69,41 (с); ЖХМС (М+Н)+: 622,2.
Пример 58. {транс-3 -(4-{ [6-( 1 -Г идрокси-1 -метилэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил] карбонил} пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
- 73 026201
Этап А. Этил 6-изопропил-2-(трифторметил) пиримидин-4-карбоксилат.
К раствору 2,2,2-трифторэтанимидамида (7,08 г, 53,7 ммоль, Майг\) в этаноле (85 мл, 1400 ммоль) добавили этил (32)-4-гидрокси-5-метил-2-оксогекс-3-еноат (10,00 г, 53,70 ммоль, А1Га Аезаг). Затем смесь охладили на ледяной бане и добавили раствор хлороводорода в этаноле (84 мл, полученный продуванием газообразного НС1 через этанол в течение 10 мин). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Эту смесь по каплям добавили к насыщенному раствору бикарбоната натрия. После полной нейтрализации этанол удалили ш уасио. Продукт экстрагировали тремя порциями ДХМ. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и выпарили. Неочищенный продукт очистили флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-25% ЕЮАс в гексанах (9,14 г, 65%). !Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8,02 (с, 1Н), 4,52 (кв., 1=7, 1 Гц, 2Н), 3,22 (гепт, 1=6, 9 Гц, 1Н), 1,45 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,38 (д, 1=6, 9 Гц, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 263,1.
Этап В. 6-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновая кислота.
Раствор этил 6-изопропил-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоксилата (2,00 г, 7,63 ммоль, из этапа А) в тетрагидрофуране (40 мл) добавили к 1,0 М трет-бутоксиду калия в ТГФ (22,9 мл, 22,9 ммоль), поддерживая температуру при -40°С. После перемешивания в течение 45 мин при этой температуре, под поверхность реакционного раствора ввели кислород при помощи шприца, присоединенного к кислородному баллону. Кислород периодически вводили под реакционную поверхность (добавлением или выключением его подачи) в течение 20 мин, поддерживая температуру реакции между -40 и -30°С. Затем реакционную смесь оставили медленно нагреваться до комнатной температуры при периодическом продувании кислорода через раствор. При температуре около -30°С, цвет реакционной смеси изменился с пурпурного на оранжевый. Реакционную смесь поддерживали под атмосферой кислорода в течение ночи, пока реакцию ни погасили водой и добавили сульфит натрия (2 г, 20 ммоль). Также добавили гидроксид лития, моногидрат (0,928 г, 22,1 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. В реакционную смесь по каплям добавили концентрированную НС1, чтобы довести рН до 3-4, Слои разделили, а слой ТГФ сохранили для добавления к последующим двум этилацетатным экстракциям. Объединенные экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали, затем дважды выполнили азеотропную перегонку с МеОН для получения желтого сиропообразного вещества, которое использовали без дополнительной очистки (1,7 г, 62%).
1Н ЯМР (400 МГц, С1ЕОП) δ 8,51 (с, 1Н), 1,57 (с, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 251,0.
Этап С. {транс-3 -(4-{ [6-( 1 -Г идрокси-1-метилэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил] карбонил} пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил.
{транс-3-Пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (1,145 г, 2,324 ммоль, из этапа 1 примера 1Ъ), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (1214 мг, 2,76 ммоль) и триэтиламин (1,6 мл, 11 ммоль) добавили к раствору 6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4карбоновой кислоты (0,572 г, 2,29 ммоль, из этапа В) в Ν,Ν-диметилформамиде (60 мл, 700 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разделили между этилацетатом и насыщенным солевым раствором, а водный слой три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. 8ЕМ-защищенный продукт очистили флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-10% МеОН в ДХМ. Продукт перемешивали со смесью ТФК:ДХМ (1:1) в те;чение 1 ч, и удалили растворители ш уасио. Полученный остаток перемешивали с избытком этилендиамина в метаноле до полного снятия защиты. Раствор отфильтровали и очистили последовательным пропусканием через препаративную ВЭЖХ-МС при рН 10 (С18, элюируя градиентом МеС№Ш2О, содержащим 0,15% ΝΗ^Η), затем при рН 2 (С18, элюируя градиентом МеСN/Η2О, содержащим 0,1% ТФК). После лиофилизации продукт выделили в виде свободного основания растворением в этилацетате и промыванием насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем экстракцией щелочного водного слоя двумя дополнительными порциями этилацетата. Объединенные экстракты промыли водой, затем насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Для получения простого в обращении твердого вещества, образец повторно растворили в МеСN и ЕО, заморозили и лиофилизировали для получения заданного продукта в виде свободного основания (0,18 г, 13%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,77 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,40 (дд, 1=3, 8, 1,6 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=3,4 Гц, 1Н), 3,91-3,76 (м, 2Н), 3,72-3,57 (м, 2Н), 3,21 (с, 2Н), 3,11-3,01 (м, 2Н), 2,97 (тт, 1=6,4, 7,2 Гц, 1Н), 2,60-2,37 (м, 6Н), 1,62 (с, 6Н); 19Р ЯМР (376 МГц, С1)С1;) δ -70,70 (с); ЖХМС (М+Н)+: 595,1.
Пример 59. {цис-3-(4-{[6-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил} пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
- 74 026201
6-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновую кислоту (0,010 г, 0,040 ммоль, Пример 58, Этап В) растворили в Ν, Ν-диметилформамиде (1 мл, 10 ммоль), и к этому раствору добавили { цис-3 -пиперазин-1 -ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,020 г, 0,040 ммоль, из этапа 9 примера 1а), а затем бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (21,2 мг, 0,0480 ммоль) и триэтиламин (0,028 мл, 0,20 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разделили между этилацетатом и водой, а водную часть экстрагировали еще два раза. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. С продукта сняли защиту, перемешивая с ТФК:ДХМ (1:1) в течение 1 ч, затем выпарили и перемешивали с избытком этилендиамина в метаноле до полного снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№ЩО, содержащим 0,15% ИН4ОН), для получения продукта в виде свободного основания (0,01 г, 40%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,13 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,60 (дд, 1=3, 6, 2,3 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 1=3,6, 1,8 Гц, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 3,76-3,62 (м, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 3,41-3,24 (м, 2Н), 2,97 (шир. м, 1Н), 2,62 (шир. м, 4Н), 2,44 (шир. м, 2Н), 2,32 (шир. м, 2Н), 1,47 (с, 6Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -69,40 (с); ЖХМС (М+Н)+: 595,2.
Пример 60. {транс-3-(4-{ [6-(Метоксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Этап А. 6-(Метоксиметил)-2-(трифторметил) пиримидин-4-карбоновая кислота.
Карбонат калия (1,2 г, 8,7 ммоль) добавили к раствору этил 6-(бромметил)-2-(трифторметил) пиримидин-4-карбоксилата (0,65 г, 1,2 ммоль, полученного так, как описано в Примере 47, этап А) в метаноле (10 мл). После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь затем обработали 1н. НС1 до достижения рН 4, разбавили водой и экстрагировали шестью порциями 10% изопропанола в хлороформе. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения продукта в виде маслянистого вещества, который использовали без дополнительной очистки (0,25 г, 88%). 1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 8,48 (с, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 3,58 (с, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 237,1.
Этап В. {транс-3-(4-{ [6-(Метоксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрил.
Триэтиламин (36 мкл, 0,26 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (34,5 мг, 0,0779 ммоль) добавили к раствору {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (32 мг, 0,065 ммоль, из этапа 1 примера 1к) и 6-(метоксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4карбоновой кислоты (18 мг, 0,078 ммоль, из этапа А) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,64 мл, 8,3 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч смесь разбавили Е1ОАс, промыли водой (3х), потом насыщенным солевым раствором, затем высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь перемешивали в смеси 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1 ч, затем концентрировали. Остаток растворили в 1,0 мл МеОН и добавили 200 мкл этилендиамина. После полного снятия защиты продукт очисти- 75 026201 ли препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСКН^, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ) для получения продукта в виде свободного основания (5,0 мг, 13%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 12,12 (шир. с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н),
7,60 (д, >3, 5 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 3,77-3,58 (м, 2Н), 3,46-3,36 (м, 7Н), 3,11-2,94 (м, 2Н), 2,85 (тт, 1=7, 1, 7,2 Гц, 1Н), 2,46-2,24 (м, 6Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО) δ -69,49 (с); ЖХМС (М+Н)+: 581,3.
Пример 61. {транс-3-(4-{[6-(1-Аминоциклобутил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1 -ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрил
Этап А. Этил-4-циклобутил-4-гидрокси-2-оксобут-3-еноат.
Этанол (4,39 мл, 7 5,2 ммоль) по каплям добавили к суспензии гидрида натрия (0,607 г, 15,2 ммоль, 60% в минеральном масле) в колбе, которую держали на ледяной бане. Через 10 мин после завершения добавления, по каплям добавили смесь 1-циклобутилэтанона (1,5 мл, 14 ммоль, АИпсИ) и диэтилоксалата (2,01 г, 13,8 ммоль, АИпсИ). После перемешивания в течение ночи добавили 4,0 М серную кислоту в воде (0,00759 л, 30,4 ммоль). Продукт экстрагировали в диэтиловый эфир. Объединенные органические экстракты промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Этот материал использовали без дополнительной очистки на этапе В.
Этап В. Этил 6-циклобутил-2-(трифторметил) пиримидин-4-карбоксилат
К раствору 2,2,2-трифторэтанимидамида (1,80 г, 13,6 ммоль, Ма1п\) в этаноле (22 мл, 370 ммоль) добавили раствор этил (32)-4-циклобутил-4-гидрокси-2-оксобут-3-еноата (2,7 г, 14 ммоль, из Этапа А) в небольшом объеме этанола. Раствор охладили на ледяной бане и добавили раствор хлороводорода в этаноле (21 мл, 360 ммоль, полученный продуванием газообразного Η0 через этанол в течение 10 мин). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Эту смесь медленно добавили к насыщенному раствору бикарбоната натрия. Добавили дополнительное количество карбоната калия. После завершения нейтрализации этанол удалили ίη уасио. Продукт экстрагировали тремя порциями ДХМ. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и выпарили. Продукт очистили флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-25% ЕЮАс в гексанах, для получения желтого маслянистого вещества (1,8 г, 48%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13,) δ 7,98 (с, 1Н), 4,51 (кв., 1=7, 1 Гц, 2Н), 3,81 (р, ί=8,6 Гц, 1Н), 2,48-2,33 (м, 4Н), 2,21-2,08 (м, 1Н), 2,03-1,93 (м, 1Н), 1,45 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 275,1.
Этап С. 6-(1-Бромциклобутил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновая кислота.
Бром (0,13 мл, 2,6 ммоль) добавили к раствору этил 6-циклобутил-2-(трифторметил)пиримидин-4карбоксилата (0,65 г, 2,4 ммоль, из этапа В) в уксусной кислоте (2,0 мл), и нагревали реакционную смесь до 80°С в течение одного ч. Смесь концентрировали, а полученное маслянистое вещество растворили в ТГФ (8,0 мл) и охладили до 0°С. Добавили раствор гидроксида лития, моногидрата (0,20 г, 4,7 ммоль) в воде (2,0 мл). После перемешивания в течение 20 мин добавили 1н. Η0, чтобы довести рН до 4, Ввели дополнительное количество воды и экстрагировали продукт шестью порциями 10% изопропанола в хлороформе. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали для получения продукта, который использовали без дополнительной очистки (0,64 г, 80%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,27 (с, 1Н), 3,17-2,97 (м, 2Н), 2,92-2,71 (м, 2Н), 2,34 (дтт, 1=10,9, 9,1, 6,9 Гц, 1Н), 1,84 (дтт, 1=11,0, 8,6, 5,6 Гц, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 324,9, 326,7.
Этап Ό. {транс-3-(4-{[6-(1-Бромциклобутил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}ацетонитрил.
Триэтиламин (0,14 мл, 0,97 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (0,129 г, 0,292 ммоль) добавили к раствору {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,12 г, 0,24 ммоль, из этапа 1 примера 1Ь) и 6-(1-бромциклобутил)-2-(трифторметил)пиримидин-4карбоновой кислоты (0,095 г, 0,29 ммоль, из этапа С) в Ν,Ν-диметилформамиде (2,4 мл). Через 1 ч реакционного времени смесь разбавили ЕЮАс и промыли водой (3х), затем насыщенным солевым раство- 76 026201 ром, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. В результате флэшхроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-5% МеОН в ЕЮЛс, получили продукт в виде маслянистого вещества (0,068 г, 35%). !Н ЯМР (300 МГц, СОС13)5 8,85 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,41 (д, 1=3, 7 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 3,91-3,80 (м, 2Н), 3,75-3,63 (м, 2Н), 3,593,48 (м, 2Н), 3,21 (с, 2Н), 3,20-1,85 (м, 15Н), 1,05-0,74 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 799,3, 801,2.
Этап Е. {транс-3-(4-{ [6-(1-Аминоциклобутил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}ацетонитрил.
Азид натрия (16 мг, 0,24 ммоль) добавили к раствору {транс-3-(4-{[6-(1-бромциклобутил)-2(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,065 г, 0,081 ммоль, из Этапа Ό) в диметилсульфоксиде (0,42 мл). После перемешивания в течение 4 ч продукт выделили разделением реакционной смеси между этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Слой ЕЮЛс промыли дополнительным количеством насыщенного солевого раствора, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Полученный продукт растворили в ТГФ (1,8 мл) и воде (0,4 мл) и по каплям добавили 1,0 М триметилфосфин в ТГФ (0,098 мл, 0,098 ммоль). Через 20 мин растворитель удалили ш уасио, а остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-5% МеОН в ДХМ, для получения продукта в виде маслянистого вещества (14 мг, 24%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 8,85 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,41 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 3,93-3,79 (м, 2Н), 3,72-3,57 (м, 2Н), 3,21 (с, 2Н), 3,12-2,79 (м, 3Н), 2,75-2,57 (м, 2Н), 2,56-2,37 (м, 6Н), 2,30-2,10 (м, 3Н), 2,05-1,90 (м, 1Н), 1,01-0,77 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 736,3.
Этап Р. (транс-3-(4-{[6-(1-Аминоциклобутил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил.
{транс-3-(4-{[6-(1-Аминоциклобутил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил]циклобутил}ацетонитрил (14 мг, 0,019 ммоль, из этапа Е) перемешивали со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение одного ч, а затем растворители удалили ш уасио. Остаток растворили в 0,5 мл МеОН, и добавили 0,1 мл этилендиамина. В результате очистки препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№ЩО, содержащим 0,15% ЯН4ОН), получили продукт в виде свободного основания (3,5 мг, 30%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,13 (шир. с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 3,78-3,63 (м, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 3,41-3,31 (м, 2Н), 3,08-2,94 (м, 2Н), 2,84 (тт, 1=7,2, 7,2 Гц, 1Н), 2,59-2,51 (м, 2Н), 2,46-2,24 (м, 6Н), 2,14-1,97 (м, 3Н), 1,92-1,77 (м, 1Н). 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -69,41 (с); ЖХМС иноцикл (М+Н)+: 606,2.
Пример 62. {цис-3-(4-{[6-(1-Аминоциклобутил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 61, используя {транс-3-пиперазин1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (из этапа 9 примера 1а). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,12 (шир. с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,05 (с, 0Н), 7,94 (с, 0Н), 7,58 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,763,57 (м, 2Н), 3,45 (с, 2Н), 3,40-3,19 (м, 2Н), 2,95 (тт, 1=7, 6, 7,9 Гц, 1Н), 2,72-2,45 (м, 7Н), 2,44-2,34 (м, 2Н), 2,34-2,24 (м, 2Н), 2,13-1,91 (м, 1Н), 1,95-1,68 (м, 1Н), 1,32-1,18 (м, 1Н), 1,18-1,05 (м, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 606,2.
Пример 63. {транс-3-(4-{[6-[1-(Диметиламино)циклобутил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1 -ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрил
- 77 026201
{транс-3-(4-{[6-(1-Аминоциклобутил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил]циклобутил}ацетонитрил (15 мг, 0,020 ммоль, пример 61, этап Е) растворили в метаноле (0,86 мл, 21 ммоль) и добавили уксусную кислоту (0,013 мл, 0,22 ммоль), цианоборгидрид натрия (7,7 мг, 0,12 ммоль) и 37 вес.% формальдегид в воде (5,4 мг, 0,066 ммоль, Ейдта-АИпсН). Через 20 мин смесь концентрировали. Остаток перемешивали в растворе ТФК:ДХМ (1:1) в течение одного ч и снова концентрировали. Остаток растворили в 0,5 мл МеОН, к которому добавили 100 мкл этилендиамина, и перемешивали до полного снятия защиты. В результате очистки препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСУ/НзО, содержащим 0,15% ΝΗ^Η) получили продукт в виде свободного основания (5,3 мг, 40%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,12 (шир. с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 3,84-3,61 (м, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 3,41-3,36 (м, 2Н), 3,07-2,97 (м, 2Н), 2,85 (тт, 1=7,2, 7,2 Гц, 1Н), 2,48-2,19 (м, 10Н), 1,96 (с, 6Н), 1,88-1,73 (м, 1Н), 1,65-1,49 (м, 1Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -69,52 (с); ЖХМС (М+Н)+: 634,2.
Пример 64. {цис-3-(4-{[6-[1-(Диметиламино)циклобутил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 63, начиная с продукта примера 62 (22 мг, 0,030 ммоль), для получения очищенного продукта (7,4 мг, 33%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,17 (шир. с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,72-3,60 (м, 2Н), 3,45 (с, 2Н), 3,41-3,00 (м, 2Н), 2,95 (тт, 1=7,4, 7,6 Гц, 1Н), 2,76-2,16 (м, 12Н), 1,94 (с, 6Н), 1,86-1,68 (м, 1Н), 1,64-1,46 (м, 1Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -69,53 (с), -73,86 (с); ЖХМС (М+Н)+: 597,0.
Пример 65. {транс-3-(4-{[4-[(Диметиламино)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1 -ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрил
- 78 026201
Этап А. 6-(Трифторметил)-4-винилпиридин-2-карбоновая кислота.
Смесь 4-бром-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты (0,50 г, 1,8 ммоль, АтсНет), (2этенил)три-н-бутилолова (919 мкл, 3,14 ммоль, АИпсН) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (428 мг, 0,370 ммоль, §1гет) в толуоле (4,2 мл) дегазировали продуванием потока азота через раствор в течение 15 мин. Добавили триэтиламин (774 мкл, 5,56 ммоль) и нагревали смесь до 80°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавили воду и 1н. Ν;·ιΟΗ и экстрагировали продукт четырьмя порциями этилацетата. Водный слой затем обработали 1н. НС1 до достижения рН от 4 до 5 и экстрагировали шестью порциями 10% изопропанола в хлороформе. Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали для получения неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки на Этапе В. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,40 (д, >7, 3 Гц, 1Н), 7,88 (д, >7, 5 Гц, 1Н), 6,82 (дд, >17,6, 10,9 Гц, 1Н), 6,23 (д, >17,4 Гц, 1Н), 5,78 (д, >10,9 Гц, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 218,1.
Этап В. 4-Формил-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновая кислота.
6-(Трифторметил)-4-винилпиридин-2-карбоновую кислоту (0,30 г, 0,69 ммоль, неочищенный продукт из Этапа А) растворили в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (5,0 мл), затем добавили периодат натрия (0,44 г, 2,1 ммоль, АИпсН), затем 4 вес.% тетраоксид осмия в воде (0,152 мл, 0,0240 ммоль, АИпсН). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавили раствор тиосульфата натрия и перемешивали смесь в течение 30 мин. Добавили 1н. НС1, чтобы довести рН до значения от 4 до 5, и экстрагировали продукт десятью порциями 10% изопропанола в СНС13. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-10% МеОН в ДХМ, получили частично очищенный продукт (94 мг, выход 20% за этапы А и В). Ή ЯМР (300 МГц, ОСЬ) δ 10,25 (с, 1Н), 8,83 (д, >0, 8 Гц, 1Н), 8,38 (д, Л=7,3 Гц, 1Н).
Этап С. {транс-3-(4-{[4-Формил-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7{[2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил} ацетонитрил.
Триэтиламин (0,095 мл, 0,68 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (0,14 г, 0,31 ммоль) добавили к раствору {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,15 г, 0,31 ммоль, из этапа 1 примера 1Ь) и 4-формил-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты (90 мг, 0,2 ммоль, из этапа В) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,7 мл). После перемешивания в течение 30 мин смесь разбавили ЕЮАс и промыли водой (3х), затем насыщенным солевым раствором, затем высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-10% МеОН в ДХМ, получили продукт в виде светло-желтого твердого вещества (52 мг, 24%). Ή ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ 10,17 (с, 1Н), 3,85 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,15 (д, >7, 3 Гц, 1Н), 7,41 (д, Л=3,7 Гц, 1Н), 6,81 (д, >3, 7 Гц, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 3,96-3,81 (м, 2Н), 3,79-3,59 (м, 2Н), 3,59-3,49 (м, 2Н), 3,21 (с, 2Н), 3,09-3,01 (м, 2Н), 2,97 (тт, >6,3, 6,7 Гц, 1Н), 2,57-2,38 (м, 6Н), 0,95-0,86 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 694,2.
Этап Ό. {транс-3-(4-{[4-[(Диметиламино)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил} пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил.
2,0 М Диметиламин в ТГФ (130 мкл, 0,26 ммоль, АИпсН) и триацетоксиборгидрид натрия (27 мг, 0,129 ммоль) добавили к раствору {транс-3-(4-{[4-формил-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил} пиперазин-1-ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (15 мг, 0,022 ммоль, из этапа С) в метиленхлориде (1,0 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Смесь концентрировали, затем растворитель заменили изопропиловым спиртом (0,50 мл). После этого добавили 2,0 М диметиламин в ТГФ (22 мкл, 0,043 ммоль) и избыток триацетоксиборгидрида натрия. После перемешивания в течение 24 ч добавили 0,1 н NаΟΗ и экстрагировали продукт ЕЮАс. Объединенные экстракты дважды промыли водой, один раз насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Остаток перемешивали со смесью 1:1 ДХМ:ТФК в течение одного ч, концентрировали,. затем повторно растворили в 1 мл метанола, к которому затем добавили 0,15 мл этилендиамина. В результате очистки препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСМНЮ, содержащим 0,15% Ν^Ο^ получили продукт в виде свободного основания (2,0 мг, 16%). 1Н ЯМР (400 МГц, ίΌ,ΟΌ) δ 8,71 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,89 (д, Л=7,3 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,51 (д, >3, 6 Гц, 1Н), 6,99 (д, >3,6 Гц, 1Н), 3,91-3,81 (м, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 3,60-3,55 (м, 2Н), 3,35 (с, 2Н), 3,11-3,04 (м, 2Н), 2,97 (тт, >6,9, 7,1 Гц, 1Н), 2,62-2,38 (м, 6Н), 2,28 (с, 6Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ОЮС) δ -71,39 (с); ЖХМС (М+Н)+: 593,2.
Пример 66. {транс-3-(4-{[4-(Гидроксиметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
- 79 026201
Пример 66 получили в качестве побочного продукта реакции, пример 65, этап Ό, и выделили во время ВЭЖХ очистки, как описано выше в этом примере (2,5 мг, 20%). 1Н ЯМР (400 МГц, ί'.Ό3,ΟΌ) δ 8,72 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,88 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 3,92-3,73 (м, 2Н), 3,63-3,49 (м, 2Н), 3,35 (с, 2Н), 3,15-3,02 (м, 2Н), 2,97 (тт, 1=6, 7, 6,9 Гц, 1Н), 2,64-2,36 (м, 6Н); 19Р ЯМР (376 МГц, С^зΟ^) δ -69,84 (с); ЖХМС (М+Н)+: 566,2.
Пример 67. {транс-3-(4-{[4-(Аминометил)-6-(трифторметил) пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрил
Триэтиламин (6,0 мкл, 0,043 ммоль) и метансульфонилхлорид (2,2 мкл, 0,028 ммоль) добавили к раствору {транс-3-(4-{[4-(гидроксиметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1{4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (15 мг, 0,022 ммоль, полученного так, как описано в примере 68, этап А) в метиленхлориде (0,75 мл). Через 15 мин растворитель удалили ш уасио и ввели 7,0 М аммиак в метаноле (0,3 мл, 2 ммоль, ЛШпсН). Через 3,5 ч смесь концентрировали, остаток растворили в смеси 1:1 ТФК:ДХМ, перемешивали в течение одного ч, затем снова концентрировали. Остаток повторно растворили в 1 мл МеОН, а затем добавили 0,2 мл этилендиамина. После полного снятия защиты продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом ΜеСN/Η2Ο, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ), получив продукт в виде свободного основания (2,0 мг, 16%). Ή ЯМР (400 МГц, С^зΟ^) δ 8,71 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,95-7,87 (м, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 3,92-3,80 (м, 2Н), 3,61-3,53 (м, 2Н), 3,35 (с, 2Н), 3,14-3,02 (м, 2Н), 2,97 (тт, 1=6, 9, 7,0 Гц, 1Н), 2,61-2,40 (м, 6Н); 19Р ЯМР (376 МГц, (ΊΡΟΙ)) δ -69,78 (с); ЖХМС (М+Н)+: 565,3.
Пример 68. {транс-3-(4-{[4-[(Метиламино)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1 -ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрил
Этап А. {транс-3 -(4-{ [4-(Гидроксиметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1 ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрил
- 80 026201
Тетрагидроборат натрия (1,7 мг, 0,04 6 ммоль) добавили к раствору {транс-3-(4-{[4-формил-6(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (32 мг, 0,046 ммоль, пример 65, этап С) в этаноле (0,50 мл). Через 30 мин реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали продукт ЕЮАс. Объединенные экстракты промыли водой (3х), затем насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали для получения почти теоретического выхода продукта, который использовали без дополнительной очистки на этапе В. ЖХМС (М+Н)+: 696,3.
Этап В. {транс-3-(4-{ [4-[(Метиламино)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин1-ил)-1-[4-(7Η-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил.
Триэтиламин (4,8 мкл, 0,034 ммоль) и метансульфонилхлорид (1,7 мкл, 0,022 ммоль) добавили к раствору {транс-3-(4-{[4-(гидроксиметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1{4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (12 мг, 0,017 ммоль, из этапа В) в метиленхлориде (0,60 мл). Через 15 мин растворитель удалили ίη уасио и добавили метиламин, 33 вес.% в этаноле (50 мг, 0,5 ммоль, А1аг1сН). Реакцию продолжали в течение 1,5 ч, затем растворитель снова удалили ίη уасио. Неочищенный продукт растворили в смеси 1:1 ТФК:ДХМ, перемешивали в течение одного ч, затем снова концентрировали. Остаток повторно растворили в 1 мл МеОН и добавили 0,2 мл этилендиамина. После полного снятия защиты, установленного по ВЭЖХ, продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№ЩО, содержащим 0,15% ΝΗ^Η), чтобы получить продукт в виде свободного основания (3,9 мг, 39%). !Η ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 12,11 (шир. с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,93 (д, ί=7, 3 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,07 (д, ί=3, 6 Гц, 1Н), 3,81 (с, 2Н), 3,76-3,63 (м, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 3,41-3,36 (м, 2Н), 3,08-2,94 (м, 2Н), 2,84 (тт, ί=7, 0, 7,0 Гц, 1Н), 2,45-2,27 (м, 6Н), 2,26 (с, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО) 6 -66,83 (с); ЖХМС (М+Н)+: 579,2.
Пример 69. { транс -3-(4-{[6-(1 -Метокси-1 -метилэтил) -2 -(трифторметил) пиримидин-4 -ил] карбонил } пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Этап А. 6-(1-Метокси-1-метилэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновая кислота.
Гидрид натрия (0,032 г, 0,80 ммоль, 60% в минеральном масле) и метилйодид (0,031 мл, 0,50 ммоль) добавили к раствору 6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновой кислоты (0,050 г, 0,20 ммоль, пример 58, этап В) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл, 10 ммоль). После перемешивания в течение ночи в реакционную смесь добавили воду и гидроксид лития моногидрат (0,050 мг, 1,2 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч реакционную смесь подкислили добавлением 1н. Η0 для достижения рН 3-4, продукт экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Остаток растворили и дважды выпарили на ротационном испарителе с МеОН для получения продукта, который использовали без дополнительной очистки (0,045 г, 85%). !Н ЯМР (400 МГц, С1ЮОП) δ 8,35 (с, 1Н), 3,29 (с, 3Н), 1,56 (с, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 265,1.
- 81 026201
Этап В. {транс-3-(4-{[6-(1-Метокси-1-метилэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1 -ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрил.
К раствору 6-(1-метокси-1-метилзтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновой кислоты (0,045 г, 0,17 ммоль, из Этапа А) в Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) последовательно добавили раствор {транс-3пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,0852 г, 0,173 ммоль, из этапа 1 примера 1Ь) в Ν,Νдиметилформамиде (2,5 мл), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (90,4 мг, 0,204 ммоль) и триэтиламин (0,12 мл, 0,85 ммоль). После перемешивания в течение ночи продукт выделили из реакционной смеси, разделив ее между этилацетатом и насыщенным солевым раствором, а водный слой экстрагировали еще двумя порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. С продукта сняли защиту, перемешивая с ТФК:ДХМ (1:1) в течение 1 ч, выпарили и перемешивали с избытком этилендиамина в метаноле в течение ночи. Раствор отфильтровали и очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСМ/Н2О, содержащим 0,15% НН4ОН), заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (0,03 г, 30%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 9,68 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,40 (дд, 1=3, 7, 2,2 Гц, 1Н), 6,81 (дд, 1=3,7, 1,8 Гц, 1Н), 3,953,71 (м, 2Н), 3,71-3,55 (м, 1Н), 3,29 (с, 3Н), 3,21 (с, 2Н), 3,10-2,87 (м, 3Н), 2,57-2,30 (м, 6Н), 1,56 (с, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 609,3.
Пример 70. {транс-3-(4-{ [6-[1-(Метиламино)циклобутил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
К 1Н-бензотриазол-1-метанолу (3,0 мг, 0,020 ммоль, А1бпсН) в этаноле (0,30 мл) добавили {транс-3(4-{[6-(1-аминоциклобутил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-{4-(7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (15 мг г, 0,020 ммоль, пример 61, этап Е). Раствор нагревали до 78°С в закрытой пробирке в течение одного ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удалили ш уасио, а остаток растворили в тетрагидрофуране (0,60 мл). Добавили тетрагидроборат натрия (4,6 мг, 0,12 ммоль) и перемешивали смесь в течение 40 мин, а затем снова удалили растворитель ш уасио. Остаток повторно растворили в 2,0 мл ДХМ и по каплям добавили 0,40 мл ТФК. После перемешивания в течение 1,5 ч смесь концентрировали ротационным испарением. После этого остаток перемешивали с этилендиамином (0,10 мл) в МеОН (1,0 мл). После полного снятия защиты продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСМ/Н2О, содержащим 0,15% НН4ОН) для получения продукта в виде свободного основания (2,0 мг, 16%). ЖХМС (М+Н)+: 620,4.
Пример 71. 2-[(4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}пиперазин-1-ил)карбонил]-6-(трифторметил)изоникотинонитрил
- 82 026201
Этап А. 4-Циано-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновая кислота.
4-Бром-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновую кислоту (0,150 г, 0,556 ммоль, ΑηΚΙ^ιη) и цианид цинка (0,39 г, 3,3 ммоль) смешали в Ν-метилпирролидиноне (2 мл) и дегазировали смесь продуванием через нее потока азота в течение 10 мин. Добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,096 г, 0,083 ммоль), дегазирование продолжали в течение 5 мин, затем реакционную смесь закрыли и нагревали в микроволновом реакторе до температуры 160°С в течение 15 мин. Смесь отфильтровали и очистили препаративной ВЭЖХ (элюируя градиентом от 18,8 до 4 0,9% МеС№ЩО, содержащим 0,1% ТФК, за 1-6 мин, при 60 мл/мин через С18 §ипР!ге 30x100 мм, размер частиц 5 мкм), используя УФ-обнаружение. Продукт элюировался через 5,25 мины.
Этап В. 2-[(4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}пиперазин-1-ил)карбонил]-6-(трифторметил)изоникотинонитрил.
4-Циано-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновую кислоту (0,025 г, 0,12 ммоль, из этапа А) растворили в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл), и к этому раствору последовательно добавили {транс-3пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,0579 г, 0,117 ммоль, из этапа 1 примера 1Ь) в виде раствора в Ν,Νдиметилформамиде (1,7 мл), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (61,4 мг, 0,139 ммоль) и триэтиламин (0,081 мл, 0,58 ммоль). После перемешивания в течение ночи продукт выделили разделением реакционной смеси между этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Слои разделили, а водную часть экстрагировали двумя дополнительными порциями этилацетата. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. 8ЕМзащищенное промежуточное соединение очистили флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом до 100% Ε!ΟЛс в гексанах, затем 10-15% МеОН в ДХМ. Треть полученного материала перемешивали со смесью ТФК:ДХМ (1:1) в течение 1 ч, выпарили, затем перемешивали с 0,2 мл этилендиамина в метаноле в течение 30 мин. Затем раствор отфильтровали и очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№ЩО, содержащим 0,15% МН4ОН), заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (5 мг, 20%). 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,71 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,33 (д, 1=7, 3 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=3, 7 Гц, 1Н), 3,89-3,80 (м, 2Н), 3,62-3,53 (м, 2Н), 3,35 (с, 2Н), 3,12-3,03 (м, 2Н), 2,97 (тт, 1=7,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,672,29 (м, 6Н); 19Р ЯМР (376 МГц, СПАОП) δ -70,18 (с); ЖХМС (М+Н)+: 561,0.
Пример 72. {транс-3-(4-{[6-(1-Гидроксициклобутил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил} пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Этап А. 6-(1-Гидроксициклобутил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновая кислота.
К раствору этил 6-циклобутил-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоксилата (0,200 г, 0,729 ммоль, пример 61, этап В) в воде (1 мл) и трет-бутиловом спирте (1 мл) добавили перманганат калия (0,23 г, 1,4 ммоль), а затем быстро добавили карбонат натрия (0,15 г, 1,4 ммоль). После перемешивания в течение ночи смесь отфильтровали. Полученную смесь выстаивали на открытом воздухе в течение 3 дней, за это время образовался коричневый осадок. Смесь снова отфильтровали и очистили препаративной ВЭЖХМС (С18, элюируя градиентом МеСНЩО, содержащим 0,1% ТФК) и выпарили для получения продукта, содержащего лишь незначительное количество ТФК (0,01 г, 5%). 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) δ 8,41 (с, 1Н), 2,75-2,46 (м, 2Н), 2,44-2,15 (м, 2Н), 2,18-1,77 (м, 2Н); 19Р ЯМР (282 МГц, С1);О1)) δ -72,09 (с); ЖХМС (М+Н)+: 263,0.
Этап В. {транс-3-(4-{[6-(1-Гидроксициклобутил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1 -ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-4']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрил.
К 6-(1-гидроксициклобутил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновой кислоте (0,010 г, 0,038 ммоль, из этапа А) и {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрилу (0,019 г, 0,038 ммоль, из этапа 1 примера 1Ь) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) добавили бензотриазол-1-илокситрис (диметиламино)фосфония гексафторфосфат (20,2 мг, 0,0458 ммоль) и триэтиламин (0,026 мл, 0,19 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разделили между этилацетатом и водой. Слои раздели- 83 026201 ли, а водную часть экстрагировали двумя дополнительными порциями этилацетата. Объединенные экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Защиту сняли перемешиванием со смесью ТФК:ДХМ (1:1) в течение 1 ч, выпариванием, затем перемешиванием с этилендиамином (0,2 мл) в метаноле до полного снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№/Н2О, содержащим 0,15% NН4ОН), заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (15 мг, 65%). 1Н ЯМР (500 МГц, ϋϋΟΟδ 9,83 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,40 (дд, 1=3,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,81 (дд, 1=3,7, 1,8 Гц, 1Н), 3,92-3,75 (м, 2Н), 3,70-3,64 (м, 2Н), 3,64 (с, 1Н), 3,21 (с, 2Н), 3,10-3,01 (м, 2Н), 2,98 (тт, 1=6,7, 6,7 Гц, 1Н), 2,69-2,57 (м, 2Н), 2,57-2,37 (м, 8Н), 2,20-1,93 (м, 2Н). 19Р ЯМР (376 МГц, СИСЬ) δ -70,72 (с); ЖХМС (М+Н)+: 607,2.
Пример 73. {транс-3-(4-{[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Следовали способу примера 71, изменив его следующим образом: во время снятия защиты перемешивание с этилендиамином продолжали в течение ночи, а не 30 мин. 1Н ЯМР (3 00 МГц, ДМСО) δ 12,11 (шир. с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,28 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=7, 1 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,07 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,89 (т, 1=10,1 Гц, 2Н), 3,77-3,61 (м, 2Н), 3,49 (т, 1=10,4 Гц, 2Н), 3,44-3,36 (м, 4Н), 3,07-2,96 (м, 2Н), 2,84 (тт, 1=6, 8, 7,0 Гц, 1Н), 2,47-2,14 (м, 6Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО) δ -67,02 (с); ЖХМС (М+Н)+: 604,3.
Пример 74. {транс-3-(4-{3-(Дифторметил)-5-[(диметиламино)метил]бензоил}пиперазин-1-ил)-1-[4(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Этап А. Метил 3-[(диметиламино)метил]-5-(гидроксиметил)бензоат.
В реакционную пробирку поместили метил 3-бром-5-(гидроксиметил)бензоат (1,2 г, 4,9 ммоль, полученный так, как описано в \УО 2003/048111, из диметил 5-бромизофталата, А1Га Аекаг), карбонат цезия (4,79 г, 14,7 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин (280 мг, 0,59 ммоль, А1бпсй), калия [(диметиламино)метил](трифтор)борат(1-) (0,970 г, 5,88 ммоль, Λ1б^^сΗ). ацетат палладия (66 мг, 0,29 ммоль) и ТГФ:Н2О (10:1, 30 мл). Реакционную смесь дегазировали продуванием потока азота в течение 10 мин. Пробирку закрыли и нагревали при 80°С в течение 17 ч. Реакционную смесь разделили между водой и этилацетатом. Органический слой дважды промыли водой. Объединенные водные части затем насытили №С1 и экстрагировали продукт восемью порциями ДХМ. Экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали для получения продукта в виде бесцветного маслянистого вещества (0,37 г, 34%). !Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ) : δ 7,94 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,46 (с, 2Н), 2,24 (с, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 224,1.
Этап В. Метил 3-[(диметиламино)метил]-5-формилбензоат.
Оксид марганца (IV) (0,72 г, 8,3 ммоль) добавили к метил 3-[(диметиламино)метил]-5-(гидроксиметил)бензоату (0,37 г, 1,6 ммоль, из этапа А) в толуоле (15 мл). Смесь нагревали до 105°С в течение 2 ч, затем охладили до комнатной температуры и отфильтровали. Растворитель удалили из фильтрата ш уасио для получения продукта в виде бесцветного маслянистого вещества (0,30 г, 82%). 1Н ЯМР (400 МГц,
- 84 026201
С0С1;) : δ 10,07 (с, 1Н), 8,43 (дд, 1Н), 8,25 (дд, 1Н), 8,05 (дд, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,54 (с, 2Н), 2,26 (с, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 222,1.
Этап С. Метил 3-(дифторматил)-5-[(диметиламино)метил]бензоат.
Метил 3-[(диметиламино)метил]-5-формилбензоат (99 мг, 0,45 ммоль, из этапа В) перемешивали в ЭеохоЫиог® (495 мкл, 2,69 ммоль), содержащем этанол (5 мкл, 0,09 ммоль) в течение 24 ч. Смесь погасили покапельным добавлением NаНСΟ3 в ледяной насыщенный раствор. Продукт выделили экстракцией с использованием ДХМ. Органический экстракт дважды промыли водой, один раз насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали для получения продукта в виде светло-желтого маслянистого вещества, который использовали без дополнительной очистки (0,046 г, 30%). ΊI ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,09 (с, 2Н), 7,69 (с, 1Н), 6,68 (т, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,36 (С, 2Н), 2,25 (с, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 244,1.
Этап Ό. 3-(Дифторметил)-5-[(диметиламино)метил]бензойная кислота.
Гидроксид лития, моногидрат (65,2 мг, 1,55 ммоль) в воде (0,7 мл) добавили к раствору метил 3(дифторметил)-5-[(диметиламино)метил]бензоата (45 мг, 0,13 ммоль, из этапа С) в тетрагидро фуране (2 мл). После перемешивания в течение 3,5 ч смесь обработали 1н. НС1 для доведения рН до 7, затем ТГФ удалили ротационным испарением. Добавили ацетонитрил для получения смеси 1:1 АС№вода, смесь отфильтровали, а фильтрат очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС'®/Н2О, содержащим 0,15% МН4ОН), для получения продукта в виде твердого белого вещества (0,030 г, 100%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 7,95 (с, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 3,44 (с, 2Н), 2,15 (с, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 230,1.
Этап Е. {транс-3-(4-{3-(Дифторметил)-5-[(диметиламино)метил]бензоил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Нпирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]цикло бутил}ацетонитрил.
3-(Дифторметил)-5-[(диметиламино)метил]бензойную кислоту (14,0 мг, 0,0609 ммоль, из этапа Ό) растворили в ТГФ (0,56 мл). Добавили триэтиламин (28,3 мкл, 0,203 ммоль) и ^^№,№-тетраметил-О-(7азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (21,2 мг, 0,0558 ммоль) и перемешивали смесь в течение 15 мин. Добавили {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2- (триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (25,0 мг, 0,0507 ммоль, из этапа 1 примера 1Ь) и перемешивали реакционную смесь в течение двух ч. Реакционную смесь разделили между водой и этилацетатом. Органический слой промыли водой, 0,1н. №ЮН и насыщенным раствором №С1, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Остаток растворили в смеси 1:1 ДХМ:ТФК, перемешивали в течение 1 ч, снова концентрировали, затем перемешивали с этилендиамином (0,2 мл) в метаноле (1 мл) до полного снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС'®/Н2О, содержащим 0,15% МН4ОН), заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (11,8 мг, 40%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3, 5 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,45 (с, 2Н), 7,26-6,77 (м, 2Н), 3,66 (шир. м, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 3,34 (шир. м, 2Н), 3,07-2,89 (м, 2Н), 2,83 (тт, 1=7, 3, 7,4 Гц, 1Н), 2,43-2,21 (м, 6Н), 2,15 (с, 6Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -107,70 (д, 1=55,9 Гц); ЖХМС (М+Н)+: 574,3.
Пример 7 5. {транс-3 -(4-{ [4-( 1 -Г идрокси-1-метилэтил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил] карбонил} пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Этап А. 2-Хлор-6-(трифторметил)изоникотиновая кислота и 2-хлор-6-(трифторметил)никотиновая кислота.
2-Хлор-6-(трифторметил)пиридин (20,0 г, 110 ммоль, δνικμκδΐ) растворили в тетрагидрофуране (400 мл), а затем добавили 1,0 М хлорид лития - хлор(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил) магний (1:1) в ТГФ (132 мл, 132 ммоль, А1апсЬ). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем охладили до -78°С, и в колбу добавили 67 г твердого сухого льда. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, а затем оставили медленно нагреваться до комнатной температуры. После достижения комнатной температуры реакцию погасили водой, вылили в 1н. №ЮН и промыли диэтиловым эфиром. Водную фазу затем подкислили концентрированной НС1 до рН~1 и экстрагировали
- 85 026201 диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промыли водой, затем насыщенным раствором №С1, высушили над Ма28О4, отфильтровали и концентрировали для получения региоизомерной смеси карбоновых кислот 1,2:1 (11,65 г, 47%). !Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,43 (дд, 1=7, 9, 0,8 Гц, 1Н), 6,17 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 8,11 (дд, 1=1,1, 0,6 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=1, 9 Гц, 1Н).
Этап В. 2-[2-Хлор-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]пропан-2-ол (выделен заданный изомер).
К раствору 2-хлор-6-(трифторметил)никотиновой кислоты (0,45 г, 2,0 ммоль) и 2-хлор-6(трифторметил)изоникотиновой кислоты (0,55 г, 2,4 ммоль) (в виде смеси из Этапа А) в тетрагидрофуране (10 мл), охлажденному на ледяной бане, добавили триэтиламин (0,64 мл, 4,6 ммоль), а затем изобутил хлорформиат (0,60 мл, 4,6 ммоль, АЫпсН). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем отфильтровали через слой целита в колбу, содержащую 3,0 М метилмагний бромид в диэтиловом эфире (4,0 мл, 12 ммоль, ЛИпсН) в тетрагидрофуране (5 мл), также охлажденный на ледяной бане. Слой целита промыли дополнительно 10 мл ТГФ. После нагревания до комнатной температуры к реакционной смеси добавили дополнительную порцию 3,0 М метилмагния бромида в диэтиловом эфире (4,0 мл, 12 ммоль). После того, как по ВЭЖХ было обнаружено, что реакция завершилась, к реакционной смеси добавили насыщенный раствор хлорида аммония. После перемешивания в течение 20 мин смесь перенесли в делительную воронку и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-30% ЕЮАс в гексанах, получили продукт (0,28 г, 58%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,70 (д, 1=7, 4 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 1,60 (с, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 240,1, 242,1.
Этап С. 4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
Раствор 2-[2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]пропан-2-ола (0,230 г, 0,960 ммоль, из этапа В) и цианида цинка (0,676 г, 5,76 ммоль) в Ν-метилпирролидиноне (4 мл) дегазировали продуванием потока азота через раствор в течение 10 мин. Добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,22 г, 0,19 ммоль) и таким же образом дегазировали еще 5 мин. Пробирку закрыли и нагревали в микроволновом реакторе до 140°С в течение 10 мин. Продукт выделили из реакционной смеси, разделив ее между водой и этилацетатом, экстрагировали (3х) и высушили объединенные экстракты над сульфатом натрия. Затем высушенные экстракты отфильтровали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-25% ЕЮАс в гексанах, получили продукт (110 мг, 50%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПСЕ) δ 8,00 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=1, 6 Гц, 1Н), 1,62 (с, 6Н); 19Р ЯМР (282 МГц, СОС13)568,39 (с); ЖХМС (М+Н)+: 231,1.
Этап Ό. 4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновая кислота.
К раствору 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила (0,088 г, 0,38 ммоль, из этапа С) в этаноле (4 мл) добавили 1,0 М гидроксид натрия в воде (1,5 мл, 1,5 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 90°С в течение 20 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением 1н. ΗΟ до рН 5 и удалили этанол ш уасио. Оставшуюся водную смесь экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали для получения продукта, который использовали без дополнительной очистки (80 мг, 84%). !Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,43 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 1,57 (с, 6Н); 19Р ЯМР (376 МГц, С1);О1)) δ -69,39 (с); ЖХМС (М+Н)+: 250,1.
Этап Е. {транс-3-(4-{[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил} пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил.
4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновую кислоту (0,0498 г, 0,200 ммоль, из Этапа Ό) растворили в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл), и к этому раствору добавили {транс-3пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,100 г, 0,203 ммоль, из этапа 1 примера 1Ь), а затем бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (106,1 мг, 0,2398 ммоль) и триэтиламин (0,14 мл, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем разделили между этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Водную часть экстрагировали двумя дополнительными порциями этилацетата.
Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт перемешивали со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1 ч, затем выпарили и перемешивали с избытком этилендиамина в метаноле до полного снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСN/Η2О, содержащим 0,15% ΝΗ^Η), заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (62 мг, 52%). 1Н ЯМР (300 МГц, СПСЕ) δ 9,79 (шир. с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=7, 6 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,93-3,80 (м, 2Н), 3,77-3,64 (м, 2Н), 3,22 (с, 2Н), 3,132,87 (м, 3Н), 2,58-2,35 (м, 6Н), 1,61 (с, 6Н); 19Р ЯМР (282 МГц, С1)С1;) δ -68,19 (с); ЖХМС (М+Н)+: 594,3.
Пример 76. {транс-3-(4-{[4-(Метоксиметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
- 86 026201
Этап А. [2-Хлор-6-(трифторметил) пиридин-4-ил]метанол и [2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3ил]метанол.
К раствору 2-хлор-6-(трифторметил)никотиновой кислоты (0,90 г, 4,0 ммоль) и 2-хлор-6(трифторметил)изоникотиновой кислоты (1,1 г, 4,9 ммоль) (смесь региоизомеров, полученная в примере 75, этап А) в тетрагидрофуране (20 мл), охлажденному на ледяной бане, добавили триэтиламин (1,3 мл, 9,2 ммоль), а затем изобутил хлорформиат (1,2 мл, 9,2 ммоль, АИпсН). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем отфильтровали через короткий слой целита в колбу, содержащую тетрагидроборат натрия (1,0 г, 26 ммоль) в воде (10 мл), которую также охладили на ледяной бане. Для промывания целита в реакционной колбе использовали дополнительное количество ТГФ (10 мл). После нагревания до комнатной температуры добавили воду и разделили слои. Слой ТГФ сохранили, а водный слой экстрагировали тремя порциями этилацетата, которые объединили с исходным органическим ТГФ слоем. Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Приняли теоретический выход и использовали продукт без дополнительной очистки,, в виде смеси региоизомеров. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,11 (д кв., 1=7,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=7, 8 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 4,83 (с, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 212,0.
Этап В. 2-Хлор-4-(метоксиметил)-6-(трифторметил)пиридин (выделен заданный изомер).
К раствору [2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]метанола (0,84 г, 4,0 ммоль) и [2-хлор-6(трифторметил)пиридин-3-ил] метанола (0,84 г, 4,0 ммоль) ( в виде смеси региоизомеров из этапа А) в Ν,Ν-диметилформамиде (8,6 мл) добавили карбонат калия (3,3 г, 24 ммоль), а затем метилйодид (0,99 мл, 16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавили дополнительное количество ДМФ (10 мл), метилйодида (2,0 мл, 32 ммоль) и карбоната калия (3,3 г, 24 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 72 ч. В реакционную смесь добавили воду и экстрагировали продукт тремя порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Флэш-хроматография на силикагеле, с элюированием градиентом 025% ЕЮАс в гексанах, позволила выделить заданный изомер, загрязненный небольшим количеством нежелательного изомера. Заданный изомер: 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,56 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 4,53 (дд, 2Н), 3,48 (с, 3Н).
Этап С. 4-(Метоксиметил)-6-(трифторметил) пиридин-2-карбонитрил.
Раствор 2-хлор-4-(метоксиметил)-6-(трифторметил)пиридина (0,5 г, 2 ммоль, из этапа В) и цианида цинка (1,56 г, 13,3 ммоль) в Ν-метилпирролидиноне (8 мл) дегазировали продуванием потока азота через раствор в течение 10 мин. Добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,51 г, 0,44 ммоль) и таким же образом дегазировали смесь в течение 5 мин. Реакционную пробирку закрыли и нагревали в микроволновом реакторе до 140°С в течение 10 мин. Реакционную смесь разделили между водой и этилацетатом, а водную часть экстрагировали двумя дополнительными порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промыли водой, затем насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-30% ЕЮАс в гексанах, получили очищенный продукт (0,36 г, 80%). 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,87-7,83 (м, 2Н), 4,60 (дд, 1=0,9 Гц, 2Н), 3,51 (с, 3Н); 19Р ЯМР (376 МГц, СИСЬ) δ -68,55 (с); ЖХМС (М+Н)+: 217,1.
Этап Ό. 4-(Метоксиметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновая кислота.
К раствору 4-(метоксиметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила (0,36 г, 1,7 ммоль, из этапа С) в этаноле (20 мл) добавили 1,0 М гидроксид натрия в воде (6,5 мл, 6,5 ммоль) и нагревали реакционную смесь на масляной бане, поддерживая температуру при 90°С, в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавили 1н. НС1 для достижения рН 2, а продукт экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали для получения кристаллического вещества, которое использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, С1ЕО1)) δ 8,29 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 4,66 (с, 2К), 3,49 (с, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, С1ЕО1)) δ -69,56 (с); ЖХМС (М+Н)+: 236,0.
Этап Е. {транс-3-(4-{ [4-(Метоксиметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1- 87 026201 ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрил.
4-(Метоксиметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновую кислоту (0,0470 г, 0,200 ммоль, из этапа Ό) растворили в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл), и к этому раствору добавили {транс-3-пиперазин-1ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,100 г, 0,203 ммоль, из этапа 1 примера 1Ь), а затем бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (106,1 мг, 0,2398 ммоль) и триэтиламин (0,14 мл, 1,0 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разделили между этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Водную часть еще два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт перемешивали со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1 ч, выпарили, затем перемешивали с избытком этилендиамина в метаноле до полного снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№ЩО, содержащим 0,15% ЯН4ОН), заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (49 мг, 42%). Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 10,14 (шир. с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,74 (д, ί=7, 4 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,81 (д, >3, 6 Гц, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 3,94-3,80 (м, 2Н), 3,76-3,61 (м, 2Н), 3,48 (с, 3Н), 3,22 (с, 2Н), 3,12-2,80 (м, 3Н), 2,60-2,34 (м, 6Н); 19Р ЯМР (282 МГц, СЭС13) δ -68,34 (с); ЖХМС (М+Н)+: 580,3.
Пример 77. {цис-3 -(4-{ [6-( 1 -Гидрокси-1-метилэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил] карбонил} пиперазин-1-ил)-1-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Этап А. {3-{[трет-Бутил(дифенил)силил]окси)-1-[4-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (смесь диастереомеров)
К раствору (3-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклобутилиден)ацетонитрила (4,0 г, 8,7 ммоль, из этапа 4 примера 1а) и 4-(1Н-пиразол-4-ил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридина (1,50 г, 4,77 ммоль, И8 20090181959) в ацетонитриле (10 мл, 200 ммоль) добавили 1, 8диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (0,68 мл, 4,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавили дополнительную порцию 1, 8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена (0,7 мл, 5 ммоль) и реакция продолжалась еще 72 ч. Ацетонитрил удалили ίη уасио. Флэш-хроматографию на силикагеле, элюируя 0%30% ЕЮАс в гексанах, использовали для очистки продукта, который получили в виде смеси диастереомеров (2 г, 60%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,33 (д, ί=5, 0 Гц, 1Н основной), 8,29 (д, 1=5,0 Гц, 1Н неосновной), 8,06 (с, 1Н основной), 8,03 (с, 1Н основной), 8,00 (с, 1Н неосновной), 7,93 (с, 1Н неосновной), 7,70-7,31 (м, 10Н основной и 10Н неосновной), 7,19 (д, ί=5, 0 Гц, 1Н основной), 7,11 (д, ί=5,0 Гц, 1Н неосновной), 6, 74 (д, ί=3,6 Гц, 1Н основной), 6,63 (д, ί=3,7 Гц, 1Н неосновной), 5,71 (с, 2Н основной), 5,69 (с, 2Н неосновной), 4,49-4,39 (м, 1Н неосновной), 4,33 (тт, ί=7, 0, 7,0 Гц, 1Н основной), 3,67-3,45 (м, 2Н основной и 2Н неосновной), 3,22 (с, 2Н неосновной), 3,11-2,95 (м, 2Н неосновной), 2,92-2,77 (м, 6Н основной), 2,65-2,50 (м, 2Н неосновной), 1,08 (с, 9Н неосновной), 1,03 (с, 9Н основной), 0,98-0,80 (м, 2Н основной и 2Н неосновной), -0,06 (с, 9Н основной), -0,08 (с, 9Н неосновной); ЖХМС (М+Н)+: 662,1.
Этап В. {3-{Гидрокси-1-[4-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (смесь диастереомеров)
- 88 026201
К {3-{ [трет-бутил(дифенил)силил]окси}-1-[4-( 1 -{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрилу (2,0 г, 3,0 ммоль, в виде смеси диастереомеров из этапа А) в этаноле (82 мл) добавили 5,0 М раствор гидроксида натрия в воде (9 мл, 50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавили водой и удалили этанол ш уасио. Водную смесь экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты промыли водой, затем насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Продукт, в виде смеси диастереомеров, использовали без дополнительной очистки на этапе С. ЖХМС (М+Н)+: 424,2.
Этап С. {3-Оксо-1-[4-(1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-1Н-
К раствору {3-гидрокси-1-[4-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (1,3 г, 3,1 ммоль, смесь диастереомеров из этапа В) в метиленхлориде (40 мл) добавили периодинан Десс-Мартина (1,63 г, 3,84 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч и 15 мин, реакционную смесь вылили в 1 н №ЮН и экстрагировали тремя порциями ДХМ. Объединенные экстракты промыли 1н. ШОН, затем насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, декантировали, а растворитель удалили ш уасио. В результате флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя сначала градиентом 0-3 0% Е(ОАс в гексанах, затем быстрым градиентом до 100% ЕЮАс, получили продукт (1,1 г, 85%). !Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8,34 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,42 (д, 1=3, 7 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 6,71 (д, 1=3, 7 Гц, 1Н), 5,71 (с, 2Н), 4,103,97 (м, 2Н), 3,74-3,61 (м, 2Н), 3,61-3,47 (м, 2Н), 3,28 (с, 2Н), 0,98-0,86 (м, 2Н), -0,07 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 422,2.
Этап Ό. трет-Бутил 4-{цис-3-(цианометил)-3-[4-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперазин-1-карбоксилат и трет-бутил 4-{транс-3(цианометил)-3-[4-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}пиперазин-1-карбоксилат (выделен каждый диастереомер)
Дихлорид цинка (0,210 г, 1,54 ммоль) и цианоборгидрид натрия (0,194 г, 3,08 ммоль) смешали в метаноле (6,5 мл) (в соответствии со способом, найденным в ЮС 1985, 50, 1927-1932) и перемешивали в течение 2 ч. После образования восстановительной смеси {3-оксо-1-[4-(1-{[2-(триметилсилил)этокси] метил}-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (1,10 г, 2,61 ммоль, из Этапа С) и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (1,15 г, 6,17 ммоль, АИпсН) смешали в метаноле (30 мл) для растворения, затем добавили восстановительный раствор, полученный смешиванием дихлорида цинка и цианоборгидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Метанол удалили ш уасио. Добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали раствор тремя порциями этилацетата. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-10% МеОН в ДХМ, получили продукт (1,27 г, 82%) в виде смеси диастереомеров: 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,32 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,41 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,40
- 89 026201 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=5, 1 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=5, 8 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 5,71 (с, 4Н), 3,59-3,50 (м, 4Н), 3,45 (м, 8Н), 3,19 (с, 2Н), 3,11 (с, 2Н), 3,07-2,95 (м, 2Н), 2,94-2,60 (м, 6Н), 2,53-2,39 (м, 2Н), 2,33 (м, 8Н), 1,61 (с, 18Н), 0,99-0,73 (м, 4Н), -0,07 (д, 1=0, 7 Гц, 18Н).
Для разделения цис- и транс-изомеров использовали хиральную ВЭЖХ: колонка СШКАЬРАК 30% Е1ОН в гексанах при 14 мл/мин, ~75 мг/ввод пробы, время удерживания Пика 1: 9,725 мины; время удерживания Пика 2: 12,804 мины.
Этап Е. {цис-3-Пиперазин-1-ил-1-[4-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-к]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрил
трет-Бутил 4-{цис-3-(цианометил)-3-[4-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-к]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперазин-1-карбоксилат (0,7 г, 1 ммоль, пик 1 из этапа И) растворили в 1,4-диоксане (14 мл) и добавили 4,0 М хлороводород в диоксане (10 мл, 40 ммоль). После перемешивания в течение 72 ч добавили воду (10 мл), и гетерогенная смесь стала раствором, а затем продолжили реакцию. После перемешивания в течение 5 ч, реакционную смесь вылили в насыщенный раствор бикарбоната натрия для нейтрализации и удалили диоксан ш уасио. Водную смесь экстрагировали этилацетатом (4х), а объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. (0,56 г, 93%). ЖХМС (М+Н)+: 492,1.
Этап Р. {цис-3 -(4-{ [6-( 1 -Г идрокси-1 -метилэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(1Н-пирроло [2,3-к]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил.
6-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновую кислоту (0,0125 г, 0,0501 ммоль, Пример 58, Этап В) растворили в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл), и к этому раствору добавили {цис-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-к]пиридин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,025 г, 0,0501 ммоль, из этапа Е, образовавшийся из пика 1 Этапа И), а затем бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (26,57 мг, 0,06008 ммоль) и триэтиламин (0,035 мл, 0,25 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разделили между этилацетатом и насыщенным солевым раствором, а водную часть экстрагировали этилацетатом еще два раза. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт перемешивали со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1 ч, выпарили, затем перемешивали с этилендиамином (1,5 мл) в метаноле (5 мл) в течение ночи. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№ЩО, содержащим 0,15% NН4ΟН), заморозили и лиофилизировали для получения свободного основания (5 мг, 20%). 1Н ЯМР (500 МГц, СИС13) δ 9,05 (с, 1Н), 8,30 (д, 1=5, 0 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,05 (с, 2Н), 7,37 (д, 1=3, 5 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=5, 1 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,90-3,78 (м, 2Н), 3,69-3,58 (м, 2Н), 3,12 (с, 2Н), 2,94 (тт, 1=7,2, 7,7 Гц, 1Н), 2,88-2,78 (м, 2Н), 2,78-2,63 (м, 2Н), 2,57-2,50 (м, 2Н), 2,50-2,41 (м, 2Н), 1, 62 (с, 6Н). 19Р ЯМР (282 МГц, СИС13) δ -70,71 (с); ЖХМС (М+Н)+: 594,1.
Пример 78. {транс-3 -(4-{ [6-( 1 -Г идрокси-1 -метилэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил] карбонил} пиперазин-1-ил)-1-[4-(1Н-пирроло[2,3-к]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 77, начиная с пика 2 из этапа И, для получения продукта в виде свободного основания (5 мг, 20%). 1Н ЯМР (500 МГц, СИС13) δ 10,00 (с, 1Н), 8,31 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=3, 5 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=5, 0 Гц,
- 90 026201
1Н), 6,72 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 3,97-3,83 (м, 2Н), 3,76-3,51 (м, 2Н), 3,19 (с, 2Н), 3,11-3,00 (м, 2Н), 2,98 (тт, 1=6,5, 6,8 Гц, 1Н), 2,59-2,39 (м, 6Н), 1,62 (с, 6Н); 19Р ЯМР (282 МГц, С1)С1;) δ -70,71 (с); ЖХМС (М+Н)+: 594,1.
Пример 79. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-Ы-изопропил-М-метилпиперазин-1-карбоксамид
К Ы-метил-2-пропанамину (13,4 мкл, 0,183 ммоль, ЛИпсН) в ацетонитриле (0,5 мл) добавили 1,89 М фосген в толуоле (0,193 мл, 0,365 ммоль), затем Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,0318 мл, 0,183 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч растворители и избыток реагентов удалили ш уасио. Остаток восстановили в смеси 1:1 МеС№ДХМ и добавили Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,0318 мл, 0,183 ммоль), а затем {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,030 г, 0,061 ммоль, из этапа 1 примера 1Ь) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Смесь разбавили водой и экстрагировали ЕЮЛс. Экстракты промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток перемешивали со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1 ч, выпарили, затем перемешивали с 0,2 мл этилендиамина в метаноле. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСN/Η2Ο, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ), заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (12,8 мг, 46%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,06 (шир. с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 3,90 (гепт, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 3,14-3,04 (м, 4Н), 3,04-2,94 (м, 2Н), 2,79 (тт, 1=7,2, 7,3 Гц, 1Н), 2,60 (с, 3Н), 2,42-2,21 (м, 6Н), 1,04 (д, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 462,3.
Пример 80. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-Н-метил-Ы-пропилпиперазин-1-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 79, используя Юметил-Ыпропиламин (18,7 мкл, 0,183 ммоль, Лсгок), для получения продукта в виде свободного основания (13 мг, 46%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,10 ;шир. с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 3,10 (м, 4Н), 3,06-2,92 (м, 4Н), 2,78 (тт, 1=7,5, 7,8 Гц, 1Н), 2,72 (с, 3Н), 2,40-2,18 (м, 6Н), 1,54-1,38 (м, 2Н), 0,79 (т, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 462,3.
Пример 81. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-И-этилпиперазин-1-карбоксамид
- 91 026201 {транс-3-Пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}ацетонитрил (30,0 мг, 0,0609 ммоль, из этапа 1 примера 1Ь) растворили в ацетонитриле (0,40 мл) и добавили изоцианатоэтан (8,6 мг, 0,12 ммоль, АИпсН). После перемешивания в течение 1 ч растворитель и избыток реагентов удалили ίη уасио. Остаток перемешивали со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1 ч, выпарили, затем перемешивали с 0,2 мл этилендиамина в метаноле до полного снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№ЩО, содержащим 0,15% ΝΗ^Η), заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (16,7 мг, 63%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,06 (шир. с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,47 (т, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 3,32-3,21 (м, 4Н), 3,08-2,93 (м, 4Н), 2,76 (тт, 1=7,3, 7,3 Гц, 1Н), 2,40-2,30 (м, 2Н), 2,28-2,15 (м, 4Н), 0,99 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 434,1.
Пример 82. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-Н-[3-(диметиламино)пропил]-Н-метилпиперазин-1-карбоксамид
К ^^№-триметилпропан-1,3-диамину (0,0212 г, 0,183 ммоль, А1£а Аекаг) в ацетонитриле (0,5 мл) добавили 1,89 М фосген в толуоле (0,193 мл, 0,365 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч, растворитель удалили ίη уасио. Остаток растворили в смеси 1:1 МеС№ДХМ и добавили {транс-3-пиперазин-1ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрих: (0, 030 г, 0,061 ммоль, из этапа 1 примера 1Ь) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (64 мкл, 0,36 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи. Смесь разбавили водой и экстрагировали ЕЮАс. Экстракт промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток перемешивали со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1 ч, выпарили, затем перемешивали с 0,2 мл этилендиамина в метаноле до полного снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№ЩО, содержащим 0,15% ΝΗ^Η), заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (10,3 мг, 34%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,10 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3, 5 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 3,14-2,93 (м, 8Н), 2,77 (тт, 1=7,4, 7,5 Гц, 1Н), 2,73 (с, 3Н), 2,40-2,23 (м, 6Н), 2,13 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,09 (с, 6Н), 1,58 (р, 1=7, 0 Гц, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 505,2.
Пример 83. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-Н-циклопрспил-Н-метилпиперазин-1-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 79, используя Νметилциклопропанамина гидрохлорид (0,0196 г, 0,183 ммоль, Ассе1а СНетВю, 1пс.), для получения продукта в виде свободного основания (21,8 мг, 78%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,98 (шир. с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 3,26-3,17 (м, 4Н), 3,04-2,94 (м, 2Н), 2,78 (тт, 1=7,3, 7,4 Гц, 1Н), 2,70 (с, 3Н), 2,57 (тт, 1=6,9, 3,7 Гц, 1Н), 2,39-2,31 (м, 2Н), 2,31-2,22 (м, 4Н), 0,63 (тд, 1=6, 9, 4,9 Гц, 2Н), 0,50-0,44 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 460,3.
Пример 84. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил }-Ы-метил-Н-(2,2,2 -трифторэтил) пиперазин-1 -карбоксамид
- 92 026201
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 79, используя 2,2,2-трифтор-Иметилэтанамина гидрохлорид (0,0273 г, 0,183 ммоль, Ма1п\ ЗаепИПс), для получения продукта в виде свободного основания (11,5 мг, 38%). !Н ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ 12,11 (шир. с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 4,04 (кв., 1=9,8 Гц, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 3,24-3,11 (м, 4Н), 3,04-2,96 (м, 2Н), 2,94 (с, 3Н), 2,79 (тт, 1=7, 3, 7,3 Гц, 1Н), 2,40-2,26 (м, 6Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -70,04 (т, 1=9,7 Гц); ЖХМС (М+Н)+: 502,2.
Пример 85. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-Ы-изопропилпиперазин-1-карбоксамид
К раствору {транс-3 -пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-а] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,030 г, 0,061 ммоль, из этапа 1 примера 1Ь) в метиленхлориде (1 мл) добавили Ν,Ν-диизопропилэтиламин (26 мкл, 0,15 ммоль), а затем 2изоцианатопропан (7 мкл, 0,07 ммоль, ЛИпсН) и перемешивали реакционную смесь в течение двух ч. Добавили ТФК (1 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч, затем выпарили. Остаток повторно растворили в метаноле (1,8 мл) и добавили этилендиамин (0,2 мл). После перемешивания в течение 30 мин продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСНЩО, содержащим 0,15% ИН4ОН), элюент заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (9 мг, 30%). Ή ЯМР (300 МГц, СВ3ОВ)5 8,71 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,50 (д, 1=3, 7 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,94-3,78 (м, 1Н), 3,49-3,37 (м, 4Н), 3,33 (с, 2Н), 3,14-3,00 (м, 2Н), 2,972,85 (м, 1Н), 2,57-2,43 (м, 2Н), 2,43-2,31 (м, 4Н), 1,12 (д, 1=6,7 Гц, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 448,1.
Пример 86. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-Ы-(транс-4-гидроксициклогексил)пиперазин-1-карбоксамид но
Ο=γΝΗ
В пробирку, содержащую смолу РНоМте® (0,19 г, ЛИпсН), добавили транс-4-аминоциклогексанол (56 мг, 0,49 ммоль, ЛИпсН) в метиленхлориде (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смолу собрали фильтрацией и промыли ДХМ, затем МеОН. Собранную смолу вернули в реакционную пробирку и поглотили 1,2-дихлорэтаном (2 мл). Добавили {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,040 г, 0,081 ммоль, из этапа 1 примера 1Ь), в виде раствора в метиленхлориде (1 мл), а затем толуол (5 мл). Пробирку закрыли и нагревали до 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной
- 93 026201 температуры, смолу удалили фильтрацией и промыли ДХМ и МеОН, а фильтрат выпарили. Остаток перемешивали со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1 ч, выпарили, затем перемешивали с этилендиамином (0,2 мл) в метаноле (1,5 мл) до полного снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№Ш2О, содержащим 0,15% ΝΗ^Η), элюент заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (5 мг, 10%). 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,71 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,56-3,44 (м, 2Н), 3,44-3,37 (м, 4Н), 3,33 (с, 2Н), 3,13-3,02 (м, 2Н), 2,95-2,83 (м, 1Н), 2,55-2,44 (м, 2Н), 2,41-2,33 (м, 4Н), 1,98-1,80 (м, 4Н), 1,40-1,20 (м, 4Н); ЖХМС (М+Н)+: 504,4.
Пример 87. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-Щ(3К)-тетрагидрофуран-3-ил]пиперазин-1-карбоксамид 'Р
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 86, начиная с (3К)тетрагидрофуран-3-амин 4-метилбензолсульфоната (0,13 г, 0,49 ммоль, Р1ика), который перемешивали с триэтиламином (0,068 мл, 0,49 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) перед добавлением полученной смеси к смоле Рко\1те®. Очистили для получения продукта в виде свободного основания (5 мг, 10%). 1Н ЯМР (300 МГц, С1ХО1)) δ 8,71 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 4,344,17 (м, 1Н), 3,98-3,81 (м, 2Н), 3,76 (тд, 1=8,3, 6,1 Гц, 1Н), 3,56 (дд, 1=9,1, 4,3 Гц, 1Н), 3,50-3,38 (м, 4Н), 3,33 (с, 2Н), 3,14-2,95 (м, 2Н), 2,98-2,83 (м, 1Н), 2,56-2,43 (м, 2Н), 2,44-2,32 (м, 4Н), 2,18 (д кв., 1=14,8, 7,4 Гц, 1Н), 1,92-1,72 (м, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 476,2.
Пример 88. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-^(2-гидроксициклопентил)пиперазин-1-карбоксамид (рацемический)
Указанное в заголовке соединение получили по способу Примера 87, используя смесь транс-2аминоциклопентанола гидрохлорида (67 мг, 0,49 ммоль, рацемического) и триэтиламина (0,068 мл, 0,49 ммоль) в метиленхлориде (2,5 мл). Рацемический продукт получили в виде свободного основания (5 мг, 10%). !Н ЯМР (400 МГц, С1ХО1)) δ 8,62 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,42 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=3, 7 Гц, 1Н), 3,83 (кв., 1=6,2 Гц, 1Н), 3,74-3,63 (м, 1Н), 3,39-3,30 (м, 4Н), 3,23 (с, 2Н), 3,04-2,90 (м, 2Н), 2,86-2,71 (м, 1Н), 2,45-2,36 (м, 2Н), 2,36-2,25 (м, 4Н), 2,05-1,89 (м, 1Н), 1,89-1,77 (м, 1Н), 1,67-1,51 (м, 2Н), 1,51-1,25 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 490,4.
Пример 89. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-^[(18,2К)-2-гидроксициклопентил]пиперазин-1-карбоксамид (получен один энантиомер)
0*он
- 94 026201
К раствору {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,030 г, 0,061 ммоль, из этапа 1 примера 1Ь) в ацетонитриле (1 мл) добавили 1,89 М фосген в толуоле (0,042 мл, 0,079 ммоль), затем Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,021 мл, 0,12 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч растворитель и избыток реагентов удалили ίη уасио. Остаток повторно растворили в метиленхлориде (0,2 мл) и добавили (1К,2§)-2-аминоциклопентанола гидрохлорид (0,025 г, 0,18 ммоль, Р1ика), а затем Ν,Νдиизопропилэтиламин (С,04 мл, 0,2 ммоль). Через 45 мин добавили дополнительное количество (1Κ,2δ)2-аминоциклопентанола гидрохлорида (0,025 г, 0,18 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,04 мл, 0,2 ммоль). Добавили ТФК (0,2 мл), реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, а затем удалили растворитель. Снятие защиты завершили перемешиванием с избытком этилендиамина в метаноле, и продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСN/Η2Ο, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ), для получения свободного основания (13 мг, 44%). 1Н ЯМР (400 МГц, ί'.Ό3,ΟΌ) δ 8,71 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=3, 7 Гц, 1Н), 4,07 (тд, 1==4,5, 2,0 Гц, 1Н), 3,86 (ддд, 1=9, 9, 7,6, 4,4 Гц, 1Н), 3,49-3,42 (м, 4Н), 3,34 (с, 2Н), 3,11-3,03 (м, 2Н), 2,91 (тт, 1=6,7, 6,8 Гц, 1Н),
2,55-2,45 (м, 2Н), 2,44-2,36 (м, 4Н), 1,96-1,71 (м, 3Н), 1,71-1,48 (м, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 490,1.
Пример 90. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-Ы-циклопентилпиперазин-1-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 85, используя изоцианатоциклопентан (8,2 мкл, 0,073 ммоль, АИпсИ) и опуская ДИПЭА, для получения продукта в виде свободного основания (13 мг, 45%). Ή ЯМР (400 МГц, С^зΟ^) δ 8,71 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 4,07-3,86 (м, 2Н), 3,48-3,37 (м, 4Н), 3,32 (с, 2Н), 3,13-2,99 (м, 2Н), 2,91 (тт, 1=7, 3, 7,6 Гц, 1Н), 2,56-2,43 (м, 2Н), 2,44-2,29 (м, 4Н), 1,99-1,76 (м, 2Н), 1,80-1,62 (м, 2Н), 1,62-1,47 (м, 2Н), 1,48-1,27 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 474,1.
Пример 91. {транс-3 -(4-{ [(3 δ)-3 -Г идроксипирролидин-1 -ил]карбонил}пиперазин-1 -ил)-1-[4-(7Нпирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрил
(3§)-Пирролидин-3-ол (0,011 г, 0,12 ммоль, АИпсИ) растворили в метиленхлориде (0,2 мл) и ацетонитриле (1 мл) и добавили 1,89 М фосген в толуоле (0,097 мл, 0,18 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,021 мл, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем выпарили растворитель и избыток реагента. Снова добавили Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,062 мл, 0,35 ммоль), а затем ацетонитрил (0,5 мл), и добавили раствор {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,030 г, 0,061 ммоль, из этапа 1 примера 1Ь) в метиленхлориде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавили ТФК (1 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Растворители выпарили и заменили метанолом (1,8 мл) и этилендиамином (0,2 мл). После перемешивания в течение 30 мин, продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСN/Η2Ο, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ) для получения свободного основания (3 мг, 10%). 1Н ЯМР (400 МГц, (ΊΡΟΙ)) δ 8,72 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,414,29 (м, 1Н), 3,70-3,50 (м, 2Н), 3,45-3,15 (м, 8Н), 3,14-3,00 (м, 2Н), 2,93 (тт, 1=7, 0, 7,0 Гц, 1Н), 2,56-2,32 (м, 6Н), 2,04-1,68 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 476,1.
- 95 026201
Пример 92. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}-М-(циклопропилметил)пиперазин-1-карбоксамида трифторацетатная соль
К раствору {транс-3 -пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,021 г, 0,043 ммоль, из этапа 1 примера 1Ь) в ацетонитриле (1 мл) добавили 1,89 М фосген в толуоле (0,042 мл, 0,079 ммоль), затем Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,021 мл, 0,12 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч, избыток реагентов и растворитель удалили ш уасио. Продукт повторно восстановили в метиленхлориде (0,2 мл) и добавили 1циклопропилметанамина гидрохлорид (80 мг, 0,74 ммоль, А1бпсН), а затем Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,080 мл, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем выпарили под потоком азота. Остаток восстановили в ДХМ и добавили ТФК (1:1). Через 1 ч эти растворители выпарили и заменили этилендиамином (0,2 мл) в метаноле. После полного снятия защиты продукт очистили, проведя последовательно два раза препаративную хроматографию ВЭЖХ-МС (первый раз: С18, элюируя градиентом МеСМ/Н2О, содержащим 0,15% ИН4ОН; затем С18, элюируя градиентом МеСМ/Н2О, содержащим 0,1% ТФК), для получения продукта в виде трифторацетатной соли (6 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, СО3,ОЭ) δ 9,02 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=3, 7 Гц, 1Н), 3,93 (тт, 1=8,8, 9,1 Гц, 1Н), 3,73 (шир. м, 4Н), 3,51-3,36 (м, 4Н), 3,21 (шир. м, 4Н), 3,07-2,90 (м, 4Н), 0,98 (дддд, 1=14,9, 8,1, 7,2, 3,7 Гц, 1Н), 0,45 (ддд, 2Н), 0,18 (дт, 1=6, 0, 4,5 Гц, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 460,2.
Пример 93. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-М-[(1К)-1,2-диметилпропил]пиперазин-1-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 92, используя (2К)-3-метилбутан2-амин (0,05 г, 0,6 ммоль, А1бпсН), и очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСИ/ЩО, содержащим 0,15% МН4ОН) для получения продукта в виде свободного основания (7 мг, 30%). 1Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,71 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,50 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,64-3,52 (м, 1Н), 3,51-3,38 (м, 4Н), 3,33 (с, 2Н), 3,13-2,98 (м, 2Н), 2,91 (тт, 1=7,3, 7,5 Гц, 1Н), 2,54-2,46 (м, 2Н), 2,45-2,34 (м, 4Н), 1,66 (Н, 1=6,8 Гц, 1Н), 1,07 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,89 (д, 1=6, 8 Гц, 3Н), 0,88 (д, 1=6,8 Гц, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 476,3.
Пример 94. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-М-[(1§) -1,2-диметилпропил]пиперазин-1-карбоксамид
- 96 026201
Указанное в заголовке соединение получили по способу Примера 92, используя (2§)-3-метилбутан2-амин (0,05 г, 0,6 ммоль, А1Га Аекаг), и очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№ЩО, содержащим 0,15% МН4ОН), для получения продукта в виде свободного основания (7 мг, 30%). Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,71 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 3,58 (тт, 1Н), 3,51-3,38 (м, 4Н), 3,33 (с, 2Н), 3,12-3,00 (м, 2Н), 2,91 (тт, >7,2, 7,2 Гц, 1Н), 2,54-2,45 (м, 2Н), 2,44-2,31 (м, 4Н), 1,67 (д кв., 1=13,4, 6,6 Гц, 1Н), 1,07 (д, 1=6, 7 Гц, 3Н), 0,89 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,88 (д, 1=6,8 Гц, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 476,4.
Пример 95. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}пиперазин-1-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получили в качестве побочного продукта, следуя способу Примера 92, используя (1К)-1-циклопропилэтанамин (0,05 мл, 0,5 ммоль, А1Га Аекаг). Циклопропилэтиловый заместитель был неустойчивым на этапе снятия защиты ТФК. Побочный продукт выделили в чистой форме препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№ЩО, содержащим 0,15% NΗ4ΟΗ) (7 мг, 40%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,71 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,50 (д, 1=3, 7 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,52-3,42 (м, 4Н), 3,33 (с, 2Н), 3,11-2,96 (м, 2Н), 2,91 (тт, 1=7, 0, 7,1 Гц, 1Н), 2,56-2,44 (м, 2Н), 2,44-2,33 (м, 4Н); ЖХМС (М+Н)+: 406,1.
Пример 96. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-Ы-[(1§)-1-циклопропилэтил]пиперазин-1-карбоксамид
Ο^ΝΗ
К раствору {транс-3 -пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,100 г, 0,203 ммоль, из этапа 1 примера 1Ь) в ДХМ (1 мл) добавили ТФК (1 мл). После перемешивания в течение 1 ч растворители удалили ίη уасио. Остаток растворили в МеОН (1,5 мл) и добавили этилендиамин (0,5 мл) и продолжали перемешивание до полного снятия защиты, установленного по ВЭЖХ. В результате очистки препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№ЩО, содержащим 0,15% NΗ4ΟΗ) получили продукт в виде свободного основания (С,030 г, 41%; М+Н=363,2). К раствору {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,015 г, 0,041 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) и метиленхлориде (2 мл) добавили 1,89 М фосген в толуоле (0,022 мл, 0,041 ммоль), затем Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,0072 мл, 0,041 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин добавили (1§)-1-циклопропилэтанамин (0,023 мл, 0,24 ммоль, А1Га Аекаг). Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом ΜеСN/Η2Ο, содержащим 0,15% ХН4ОН), для получения свободного основания (8 мг, 40%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,71 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 3,48-3,39 (м, 4Н), 3,33 (с, 2Н), 3,21-3,10 (м, 1Н), 3,11-3,02 (м, 2Н), 2,92 (тт, 1=7,1, 7,4 Гц, 1Н), 2,54-2,45 (м, 2Н), 2,44-2,34 (м, 4Н), 1,19 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,88 (тдд, 1=8, 3, 4,9, 3,4 Гц, 1Н), 0,51-0,43 (м, 1Н), 0,43-0,35 (м, 1Н), 0,28 (ддд, 1=9, 8, 4,9 Гц, 1Н), 0,15 (ддд, 1=9,3, 4,8 Гц, 1Н); ЖХМС (М+Н)+:
474,2.
Пример 97. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-Ы-[(1К)-1 -циклопропилэтил] пиперазин-1 -карбоксамид
- 97 026201
Следовали способу примера 96, используя {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,010 г, 0,027 ммоль, полученный так, как описано в этом примере) и (1К)-1-циклопропилэтанамин (0,010 мл, 0,11 ммоль, А1Га Аекаг). Продукт получили в виде свободного основания (5 мг, 40%). 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) δ 8,71 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,48-3,39 (м, 4Н), 3,33 (с, 2Н), 3,21-3,01 (м, 3Н), 2,99-2,81 (м, 1Н), 2,59-2,45 (м, 2Н), 2,45-2,32 (м, 4Н), 1,19 (д, 1=6, 7 Гц, 3Н), 1,03-0,65 (м, 1Н), 0,59-0,33 (м, 2Н), 0,34-0,22 (м, 1Н), 0,22-0,09 (м, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 474,2.
Пример 98. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-Ы-циклопропилпиперазин-1-карбоксамид
Λ ,ΝΚ
К раствору {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,030 г, 0,061 ммоль, из этапа 1 примера 1Ь) в ацетонитриле (1 мл) добавили 1,89 М фосген в толуоле (0,032 мл, 0,061 ммоль), затем Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,011 мл, 0,061 ммоль). Когда образование карбамоилхлорида было завершено, добавили циклопропиламин (0,010 г, 0,18 ммоль, ТС1) и перемешивали реакционную смесь до предполагаемого завершения по анализу ВЭЖХ. Затем растворитель выпарили. С продукта сняли защиту перемешиванием со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1 ч, затем перемешиванием с этилендиамином (0,2 мл) в метаноле до полного снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№/Н2О, содержащим 0,15% NН4ОН) для получения свободного основания (5 мг, 20%). 1Н ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 8,70 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,50 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 3,46-3,38 (м, 4Н), 3,33 (с, 2Н), 3,13-3,00 (м, 2Н), 2,90 (тт, 1=7,0, 7,3 Гц, 1Н), 2,59-2,43 (м, 3Н), 2,432,31 (м, 4Н), 0,69-0,60 (м, 2Н), 0,48-0,39 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 446,1.
Пример 99. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-Ы-циклобутилпиперазин-1-карбоксамид <?
о^мн
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 98, используя циклобутанамин (0,013 г, 0,18 ммоль, АМпсй), для получения продукта в виде свободного основания (5 мг, 20%). 1Н ЯМР (400 МГц, С1ШОП) δ 8,66 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,50 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,22-4,12 (м, 1Н), 3,45-3,37 (м, 4Н), 3,34 (с, 2Н), 2,94 (тт, 1=7,0, 7,2 Гц, 1Н), 2,85-2,73 (м, 2Н), 2,73-2,58 (м, 2Н), 2,47-2,30 (м, 4Н), 2,23 (дтт, 1=8,7, 7,3, 2,8 Гц, 2Н), 2,00-1,86 (м, 2Н), 1,72-1,57 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 460,1.
- 98 026201
Пример 100. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}-Ы-(2, 2-диметилпропил)пиперазин-1-карбоксамид
К раствору {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,030 г, 0,061 ммоль, из этапа 1 примера 1Ь) в ацетонитриле (1 мл) добавили 1,89 М фосген в толуоле (0,035 мл, 0,067 ммоль), затем Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,011 мл, 0,061 ммоль). Когда образование карбамоилхлорида было завершено, добавили неопентиламин (0,016 г, 0,18 ммоль, ТС1). Когда образование карбамида было завершено, растворители удалили. Затем неочищенный продукт перемешивали со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1 ч, выпарили и перемешивали с этилендиамином (0,2 мл) в метаноле до полного снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№ЩО, содержащим 0,15% ЫН4ОН) для получения свободного основания (6 мг, 20%). 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,71 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,50 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,40 (т, 1=6, 2 Гц, 1Н), 3,49-3,41 (м, 4Н), 3,33 (с, 2Н), 3,11-3,02 (м, 2Н), 2,99 (д, 2Н), 2,91 (тт, 1=7,2, 7,3 Гц, 1Н), 2,55-2,44 (м, 2Н), 2,44-2,30 (м, 4Н), 0,86 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 476,3.
Пример 101. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-Н-изобутилпиперазин-1-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 100, используя {транс-3пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,020 г, 0,040 ммоль, из этапа 1 примера 1Ь), 1,89 М фосген в толуоле (0,030 мл, 0,057 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,0078 мл, 0,045 ммоль) и 2-метил-1-пропанамин (9 мг, 0,12 ммоль, Α14τΐοΗ). В результате очистки препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№ЩО, содержащим 0,15% NΗ4ΟΗ) получили продукт в виде свободного основания (5 мг, 30%). 1Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,72 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 3,49-3,41 (м, 4Н), 3,33 (с, 2Н), 3,11-3,02 (м, 2Н), 2,95 (д, 1=7, 1 Гц, 2Н), 2,91 (тт, 1=7,1, 7,4 Гц, 1Н),
2,55-2,45 (м, 2Н), 2,44-2,36 (м, 4Н), 1,75 (гепт, 1=6, 5 Гц, 1Н), 0,88 (д, 1=6,7 Гц, 6Н); ЖХМС (М+Н)+:
462,1.
Пример 102. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-Н-[(1К)-1-метилпропил]пиперазин-1-карбоксамид
- 99 026201
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 101, используя (2К)-бутан-2-амин (9 мг, 0,12 ммоль, АИпсЬ), для получения продукта в виде свободного основания (7 мг, 40%). 1Н ЯМР (400 МГц, €Ό3ΟΌ) δ 8,71 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 3,67 (Ь, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,47-3,39 (м, 4Н), 3,33 (с, 2Н), 3,12-3,01 (м, 2Н), 2,90 (тт, 1=7,2, 7,2 Гц, 1Н), 2,552,43 (м, 2Н), 2,43-2,34 (м, 4Н), 1,53-1,38 (м, 2Н), 1,10 (д, 1=6, 6 Гц, 3Н), 0,88 (т, 1=7,4 Гц, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 462,2.
Пример 103. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-^[( 18)-1 -метилпропил] пиперазин-1 -карбоксамид
0^
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 101, используя (28)-бутан-2-амин (9 мг, 0,12 ммоль, АИпсЬ), для получения продукта в виде свободного основания (7 мг, 40%). 1Н ЯМР (400 МГц, С1ЕО1)) δ 8,71 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 3,68 (гепт, 1=6,6, 6,2 Гц, 1Н), 3,50-3,40 (м, 4Н), 3,33 (с, 2Н), 3,13-3,00 (м, 2Н), 2,90 (тт, 1=7,1, 7,2 Гц, 1Н),
2,55-2,44 (м, 2Н), 2,42-2,35 (м, 4Н), 1,54-1,36 (м, 2Н), 1,10 (д, 1=6, 6 Гц, 3Н), 0,88 (т, 1=7,4 Гц, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 462,2.
Пример 104. 4-{цис-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-^циклобутилпиперазин-1-карбоксамид
К раствору {цис-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,040 г, 0,081 ммоль, из этапа 9 примера 1а) в метиленхлориде (2,0 мл) добавили 1,89 М фосген в толуоле (0,0472 мл, 0,0893 ммоль). Через 15 мин добавили циклобутанамин (0,029 г, 0,40 ммоль, АИпсЬ). Когда по данным ЖХМС решили, что реакция завершена, добавили ТФК (1 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Затем растворители выпарили, растворили остаток в МеОН и добавили этилендиамин (0,2 мл). После полного снятия защиты реакционную смесь очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСN/Η2Ο, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ). Элюент, содержащий продукт, заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (0,01 г, 30%). !Н ЯМР (400 МГц, С1ЕО1)) δ 8,65 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Η), 8,36 (с, 1Н), 7,50 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 4,23-4,08 (м, 1Н), 3,45-3,36 (м, 4Н), 3,33 (с, 2Н), 2,94 (тт, 1=1,7, 7,8 Гц, 1Н), 2,83-2,74 (м, 2Н), 2,73-2,56 (м, 2Н), 2,44-2,30 (м, 4Н), 2,28-2,13 (м, 2Н), 2,00-1,85 (м,
2Н), 1,72-1,55 (м, 2Н). ЖХМС (М+Н)+: 460,3.
Пример 105. 4-{цис-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-^[(1К)-1-метилпропил]пиперазин-1-карбоксамид
- 100 026201
Следовали способу примера 104, используя (2К)-бутан-2-амин (30 мг, 0,40 ммоль, АМпсЬ), для получения продукта в виде свободного основания (0,01 г, 30%). 1Н ЯМР (4 00 МГц, СО3ОЭ) δ 8,66 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,3 7 (с, 1Н), 7,50 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=3, 7 Гц, 1Н), 3,67 (Ь, 1=6,7 Гц, 1Н), 3,46-3,37 (м, 4Н), 3,34 (с, 2Н), 2,95 (тт, 1=7,6, 7,7 Гц, 1Н), 2,80 (ддд, 1=9, 9, 6,9, 2,9 Гц, 2Н), 2,69 (ддд, 1=10,7, 8,0, 2,3 Гц, 2Н), 2,48-2,33 (м, 4Н), 1,56-1,34 (м, 2Н), 1,10 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,89 (т, 1=7, 4 Гц, 3Н); ЖХМС (М+Н)+:
462,3.
Пример 106. 4-{цис-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-Ы-[( 1§)-1 -метилпропил] пиперазин-1 -карбоксамид
Следовали способу примера 104, используя (2§)-бутан-2-амин (30 мг, 0,40 ммоль, АМпсЬ), для получения продукта в виде свободного основания (0,01 г, 30%)?Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,66 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,50 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 3,67 (Ь, 1=6,7 Гц, 1Н), 3,47-3,37 (м, 4Н), 3,34 (с, 2Н), 2,95 (тт, 1=7,5, 7,6 Гц, 1Н), 2,80 (ддд, 1=9, 8, 7,1, 2,6 Гц, 2Н), 2,74-2,62 (м, 2Н), 2,45-2,30 (м, 4Н), 1,54-1,36 (м, 2Н), 1,10 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,89 (т, 1=7,4 Гц, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 462,2.
Пример 107. 4-{цис-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-Ы-циклопропилпиперазин-1-карбоксамид
Следовали способу примера 104, используя циклопропиламин (23 мг, 0,40 ммоль, ТС1), для получения продукта в виде свободного основания (0,005 г, 14%). 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,65 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,49 (д, 1=3 , 6 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 3,43-3,35 (м, 4Н), 3,33 (с, 2Н), 2,93 (тт, 1=7,6, 7,7 Гц, 1Н), 2,79 (ддд, 1=9, 7, 7,0, 2,5 Гц, 2Н), 2,72-2,62 (м, 2Н), 2,52 (тт, 1=7,1, 3,7 Гц, 1Н), 2,42-2,34 (м, 4Н), 0,64 (тд, 1=6,9, 4,9 Гц, 2Н), 0,46-0,40 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 446,1.
Пример 108. 4-{цис-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-Ы-изопропилпиперазин-1-карбоксамид
К раствору {цис-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,040 г, 0,081 ммоль, из этапа 9 примера 1а) в метиленхлориде (1 мл) добавили 2-изоцианатопропан (16 мкл, 0,16 ммоль, АИпсЬ) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч. Добавили метанол, а затем удалили растворители ш уасио. С неочищенного продукта сняли защиту перемешиванием со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1 ч, затем выпариванием и перемешиванием с этилендиамином (0,2 мл) в метаноле до полного снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№/Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ^Η).
- 101 026201
Элюент, содержащий продукт, заморозили и лиофилизировали для получения свободного основания (0,009 г, 20%). Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,65 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,50 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 3,87 (гепт, 1=6,7 Гц, 1Н), 3,45-3,36 (м, 4Н), 3,33 (с, 2Н), 2,94 (тт, 1=7,6, 7,7 Гц, 1Н), 2,80 (ддд, 1=9, 6, 7,0, 2,4 Гц, 2Н), 2,73-2,59 (м, 2Н), 2,44-2,36 (м, 4Н), 1,12 (д, 1=6, 6 Гц, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 448,2.
Пример 109. 4-{цис-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-^циклопентилпиперазин-1-карбоксамид θ’
Ο^ΝΗ
Следовали способу примера 108, используя изоцианатоциклопентан (18 мкл, 0,16 ммоль, АЫпсЬ), для получения продукта в виде свободного основания (7 мг, 18%). 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,66 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,50 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 3,99 (р, 1=7,3 Гц, 1Н), 3,45-3,38 (м, 4Н), 3,33 (с, 2Н), 2,94 (тт, 1=7,6, 7,7 Гц, 1Н), 2,80 (ддд, 1=9,6, 7,0, 2,6 Гц, 2Н), 2,72-2,62 (м, 2Н), 2,542,20 (м, 4Н), 1,97-1,84 (м, 2Н), 1,76-1,62 (м, 2Н), 1,62-1,48 (м, 2Н), 1,48-1,36 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 474,2.
Пример 110. 4-{цис-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-^[(1К)-1,2-диметилпропил]пиперазин-1-карбоксамид
Следовали способу примера 104, используя (2К)-3-метилбутан-2-амин (0,045 мл, 0,40 ммоль, А1аг1сЬ), для получения продукта в виде свободного основания (5 мг, 10%). 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,66 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 6,11 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,64-3,53 (м, 1Н), 3,47-3,38 (м, 4Н), 3,34 (с, 2Н), 2,96 (тт, 1=7,5, 7,5 Гц, 1Н), 2,81 (ДДД, 1=3, 9, 7,0, 2,8 Гц, 2Н), 2,75-2,63 (м, 2Н), 2,46-2,36 (м, 4Н), 1,67 (Ь, 1=6, 8 Гц, 1Н), 1,08 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,89 (д, 1=6, 8 Гц, 3Н), 0,89 (д, 1=6,8 Гц, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 476,2.
Пример 111. 4-{цис-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-^[(1§)-1,2-диметилпропил]пиперазин-1-карбоксамид
Следовали способу примера 104, используя (28)-3-метилбутан-2-амин (0,035 мл, 0,40 ммоль, А11а Аекат), для получения продукта в виде свободного основания (5 мг, 10%). 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,66 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,11 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,64-3,52 (м, 1Н), 3,46-3,39 (м, 4Н), 3,34 (с, 2Н), 2,96 (тт, 1=7,2, 7,2 Гц, 1Н), 2,86-2,73 (м, 2Н), 2,74-2,63 (м, 2Н), 2,46-2,35 (м, 4Н), 1,66 (д кв., 1=13,6, 6,8 Гц, 1Н), 1,08 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,89 (д, 1=6, 7 Гц, 3Н), 0,89 (д,
- 102 026201
1=6,8 Гц, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 476,2.
Пример 112. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-Ы-метилпиперазин-1-карбоксамид
Следовали способу примера 108, используя {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,030 г, 0,061 ммоль, из этапа 1 примера 1к) и метилизоцианат (3,98 мкл, 0,0670 ммоль, Зире1со), для получения продукта в виде свободного основания (0,02 г, 80%). 1Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОИ) δ 8,71 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 3,48-3,38 (м, 4Н), 3,33 (с, 2Н), 3,14-3,00 (м, 2Н), 2,90 (тт, 1=6, 3, 6,7 Гц, 1Н), 2,70 (с, 3Н), 2,58-2,43 (м, 2Н), 2,43-2,33 (м, 4Н); ЖХМС (М+Н)+: 420,1.
Пример 113. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил-Щ-[(1К)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил]пиперазин-1-карбоксамид
К раствору {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,040 г, 0,081 ммоль, из этапа 1 примера 1к) в метиленхлориде (1,0 мл) добавили 1,89 М фосген в толуоле (0,0472 мл, 0,0893 ммоль) и перемешивали этот раствор в течение 15 мин. В это время приготовили смесь (2К)-1,1,1-трифторпропан-2-амина гидрохлорида (0,024 г, 0,16 ммоль, Зупциек!) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,028 мл, 0,16 ммоль) в метиленхлориде (1,0 мл), которую затем добавили к смеси исходных материалов и фосгена. Реакционную пробирку закрыли и нагревали при температуре 50°С в течение ч, затем оставили при комнатной температуре на ночь. Добавили метанол, а затем растворители выпарили до сухости потоком азота. Остаток восстановили в МеСN и 1н. №ЮН, отфильтровали и очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№ЩО, содержащим 0,15% ИН4ОН). Элюент, содержащий продукт, выпарили. С продукта сняли защиту, перемешивая с 4 мл ТФК:ДХМ (1:1) в течение 2 ч. Растворители выпарили, а остаток растворили в метаноле. Добавили этилендиамин (0,2 мл). Через 1 ч продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСНЩО, содержащим 0,15% ИН4ОН) для получения продукта в виде свободного основания (1,2 мг, 3%). ЖХМС (М+Н)+: 502,1.
Пример 114. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-Ы-[( 13) -2,2,2-трифтор-1 -метилэтил]пиперазин-1 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 113, используя (23)-1,1,1трифторпропан-2-амина гидрохлорид (0,024 г, 0,16 ммоль, Зупциек!), для получения продукта в виде свободного основания (1,9 мг, 5%). ЖХМС (М+Н)+: 502,0.
- 103 026201
Пример 115. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}-М-[( 1§)-1 -(трифторметил)пропил]пиперазин-1 -карбоксамид
К раствору (2§)-1,1,1-трифторбутан-2-амина (0,050 г, 0,39 ммоль, Οак\\Όоύ) в метиленхлориде (1 мл) добавили пиридин (32 мкл, 0,39 ммоль) и п-нитрофенил хлорформиат (0,087 г, 0,43 ммоль). После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь разделили между водой и этилацетатом, а водную часть экстрагировали двумя дополнительными порциями этилацетата. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Неочищенный продукт растворили в 1,4-диоксане (1 мл), а затем добавили {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,060 г, 0,12 ммоль, из этапа 1 примера 1Ь) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (42 мкл, 0,24 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 1 ч, затем охладили до комнатной температуры. Диоксан удалили ш уасио. Остаток перемешивали со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1 ч, затем с 0,2 мл этилендиамина в метаноле до полного снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСN/Η2Ο, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ). Элюент заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (0,01 г, 16%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,11 (шир. с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=8, 7 Гц, 1Н), 4,42-4,09 (м, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 3,41-3,35 (м, 4Н), 3,06-2,93 (м, 2Н), 2,78 (тт, 1=7,2, 7,3 Гц, 1Н), 2,42-2,31 (м, 2Н), 2,31-2,20 (м, 4Н), 1,761,48 (м, 2Н), 0,87 (т, 1=7, 3 Гц, 3Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -75,22 (д, 1=8, 3 Гц); ЖХМС (М+Н)+:
516,3.
Пример 116. [транс-1-[4-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-(4-{[(2К)-2-(трифторметил)пирролидин-1 -ил] карбонил} пиперазин-1 -ил)циклобутил] ацетонитрил
Раствор (2К)-2-(трифторметил)пирролидина (0,013 г, 0,091 ммоль, АЮг1сН) и Ν,Ν-карбонилдиимидазола (0,015 г, 0,091 ммоль) в метиленхлориде (0,4 мл) и тетрагидрофуране (0,1 мл) перемешивали в течение ночи. Затем добавили раствор {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,030 г, 0,061 ммоль, из этапа 1 примера 1Ь) в тетрагидрофуране (0,2 мл). Перемешивание продолжали в течение 96 ч при комнатной температуре. Потом реакционную смесь нагревали до 70°С в закрытой пробирке в течение ночи, затем до 90°С в течение 3 ч. После охлаждения растворитель удалили ш уасио, а с остатка сняли защиту перемешиванием со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1 ч, затем выпариванием и перемешиванием с 0,2 мл этилендиамина в метаноле до полного снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСN/Η2Ο, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ). Элюент заморозили и лиофилизировали для получения продукта в виде свободного основания (2 мг, 6%). 1Н ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 9,12 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,39-7,33 (м, 1Н), 6,85-6,74 (м, 1Н), 5,07-4,67 (м, 1Н), 3,65-1,74 (м, 21Н); ЖХМС (М+Н)+: 528,4.
Пример 117. [транс-1-[4-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-(4-{[(2§)-2-(трифторметил)пирролидин-1 -ил] карбонил} пиперазин-1 -ил)циклобутил] ацетонитрил
- 104 026201
Указанное в заголовке соединение получили так, как описано для примера 116, используя (28)-2(трифторметил)пирролидин (0,013 г, 0,091 ммоль, АИпсН), для получения продукта в виде свободного основания (3 мг, 9%). !Н ЯМР (500 МГц, ОСЬ) δ 9,38 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1=3,7, 2,2 Гц, 1Н), 6,81 (дд, >3, 6, 1,8 Гц, 1Н), 4,99-4,90 (м, 1Н), 3,64-3,45 (м, 2Н), 3,43-3,30 (м, 4Н), 3,23 (с, 2Н), 3,12-2,83 (м, 3Н), 2,61-2,23 (м, 6Н), 2,24-2,07 (м, 1Н), 2,06-1,88 (м, 2Н), 1,88-1,74 (м, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 528,4.
Пример 118. №-Циано-4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил} -Ν,Ν-диметилпиперазин-1 -карбоксимидамид
К {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрилу (0,025 г, 0,051 ммоль, из этапа 1 примера 1Ь) в тетрагидрофуране (0,5 мл) добавили дифенил цианокарбонимидат (0,0121 г, 0,0507 ммоль, АИпсН).
После перемешивания в течение ночи добавили 2,0 М диметиламин в ТГФ (0,5 мл, 1 ммоль, АИпсН) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч. Растворитель удалили ίη уасио. Неочищенный продукт перемешивали со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1 ч, растворитель снова выпарили, а остаток перемешивали с МНЮН в метаноле в течение ночи. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСЫ/НЮ, содержащим 0,15% ЯНЮН) для получения продукта в виде свободного основания (2 мг, 9%). Ή ЯМР (400 МГц, Ο;ΟΙί) δ 8,71 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,51 (д, 4=3,7 Гц, 1Н), 6,98 (д, ί=3, 6 Гц, 1Н), 3,53-3,42 (м, 4Н), 3,35 (с, 2Н), 3,11-3,02 (м, 2Н), 2,99 (с, 6Н), 2,992,91 (м, 1Н), 2,57-2,44 (м, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 458,1.
Пример 119. {транс-3-[4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил} ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получили как побочный продукт на этапе Е примера 47 из-за примесей, получившихся при неполном образовании амида на предыдущем этапе (этап С). Этот побочный продукт выделили во время препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСИ/НЮ, содержащим 0,15% ННЮН) в количестве 3 мг. !Н ЯМР (400 МГц, Ο;ΟΙί) δ 8,71 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,51 (д, >3,6 Гц, 1Н), 6,98 (д, ί=3, 6 Гц, 1Н), 3,33 (с, 2Н), 3,28-3,23 (м, 4Н), 3,11-3,02 (м, 2Н), 2,96 (тт, >7, 1, 7,1 Гц, 1Н), 2,85 (с, 3Н), 2,58-2,44 (м, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 441,0.
Пример 120. Изопропил 4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] циклобутил}пиперазин-1 -карбоксилат
- 105 026201
К раствору {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,040 г, 0,081 ммоль, из этапа 1 примера 1Ъ) в метиленхлориде (1 мл) добавили триэтиламин (0,023 мл, 0,16 ммоль), а затем 1,0 М изопропилхлорформиат в толуоле (0,097 мл, 0,097 ммоль, А1бпск). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси добавили метанол, затем растворитель удалили ш уасио. Неочищенный продукт перемешивали со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1 ч, затем с избытком этилендиамина в метаноле до полного снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№Ш2О, содержащим 0,15% ΝΗ40Η) для получения 0,01 г (30%). Ή ЯМР (4 00 МГц, ДМСО) δ 12,13 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,60 (дд, 1=3,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 1=3,6, 1,6 Гц, 1Н), 4,76 (гепт, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 3,38-3,32 (м, 4Н), 3,06-2,94 (м, 2Н), 2,83-2,71 (м, 1Н), 2,40-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,17 (м, 4Н), 1,17 (д, 1=6,2 Гц, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 449,2.
Пример 121. {цис-3-(4-{[4-(Метоксиметил)-6-(трифторметил) пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (выделен один изомер)
Этап А. [2-Хлор-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]метанол.
Тетрагидроборат натрия (74 мг, 2,0 ммоль) добавили к раствору этил 2-хло-6-(трифторметил) изоникотината (0,5С г, 2,0 ммоль, Ашскет) в этаноле (17 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение одного ч, затем оставили нагревться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь повторно охладили на ледяной бане и погасили покапельным добавлением 4,0 мл 1н. ΗΟ. Затем рН довели до 7 добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Реакционную смесь дополнительно разбавили водой, затем экстрагировали ЕЮАс. Экстракт промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. В результате флэшхроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-40% ЕЮАс в гексанах, получили продукт в виде маслянистого вещества (0,33 г, 79%). Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,61 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 4,84 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 2,2 0 (т, 1=5,6 Гц, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 212,1.
Этап В. 2-Хлор-4-(метоксиметил)-6-(трифторметил)пиридин.
К раствору [2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]метанола (130 мг, 0,614 ммоль, из этапа А) и метилйодида (42 мкл, 0,68 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,65 мл, 8,4 ммоль) добавили карбонат калия (250 мг, 1,8 ммоль). Смесь закрыли и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавили дополнительное количество метилйодида (42 мкл, 0,68 ммоль). Смесь снова перемешивали в течение 24 ч, затем разбавили водой и экстрагировали ЕЮАс. Экстракт промыли водой (3х), затем насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-20% ЕЮАс в гексанах, получили продукт в виде бесцветного маслянистого вещества (56 мг, 40%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,56 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 3,48 (с, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, СПС13) δ -68,45 (с); ЖХМС (М+Н)+: 226,1.
Этап С. трет-Бутил 4-{[4-(метоксимэтил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1карбоксилат.
К раствору гидрида натрия (18 мг, 0,45 ммоль, 60% в минеральном масле) в тетрагидрофуране (0,50
- 106 026201 мл) добавили трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (91 мг, 0,45 ммоль, ЛИпсН). Смесь перемешивали в течение 45 мин, затем добавили 2-хлор-4-(метоксиметил)-6-(трифторметил) пиридин (51 мг, 0,23 ммоль, из этапа В) в тетрагидрофуране (0,30 мл). Пробирку закрыли и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь погасили, разбавили водой и экстрагировали ЕЮЛс. Экстракт промыли водой, насыщенным солевым раствором, зысушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-10% ЕЮЛс в гексанах, получили продукт в виде маслянистого вещества (42 мг, 48%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 7,19 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 5,26 (тт, 1=7,1, 4,0 Гц, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 3,73 (д кв., 1=11,1, 3,9 Гц, 2Н), 3,44 (с, 3Н), 3,32 (ддд, 1=13,6, 8,3, 3,7 Гц, 2Н), 1,98 (дд кв., 1=10,3, 6,9, 3,5 Гц, 2Н), 1,73 (ддт, 1=16,0, 7,5, 3,6 Гц, 2Н), 1,47 (с, 9Н); 19Р ЯМР (282 МГц, СИСЬ) δ -68,88 (с); ЖХМС (М-1Ви+Н)+: 335,1.
Этап Ό. 4-(Метоксиметил)-2-(пиперидин-4-илокси)-6-(трифторметил)пиридин.
К раствору трет-бутил 4-{[4-(метоксиметил)-6-(трифторметил) пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1карбоксилата. (40 мг, 0,10 ммоль, из этапа С) в метиленхлориде (1,0 мл) добавили 4,0 М хлороводород в диоксане (0,50 мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение одного ч. Растворитель удалили ш уасио. Остаток растворили в ДХМ, и этот раствор промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой (2х), насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали для получения продукта, который использовали без дополнительной очистки (30 мг, 100%). Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,18 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 5,19 (тт, 1=8,4, 3,6 Гц, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 3,44 (с, 3Н), 3,19-3,03 (м, 2Н), 2,88-2,70 (м, 2Н), 2,13-1,97 (м, 2Н), 1,73-1,53 (м, 2Н); 19Р ЯМР (376 МГц, СПС'Е) δ -68,89 (с); ЖХМС (М+Н)+: 291,1.
Этап Е. {цис-3-(4-{[4-(Метоксиметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (один изомер).
Цианоборгидрид натрия (7,8 мг, 0,12 ммоль) и дихлорид цинка (8,4 мг, 0,062 ммоль) предварительно смешали в метаноле (0,5 мл) и перемешивали в течение 2 ч, в соответствии со способом, найденным в 1ОС 1985, 50, 1927-1932. После этого, {3-оксо-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (58 мг, 0,12 ммоль, из этапа 7 примера 1а) и 4-(метоксиметил)-2-(пиперидин-4-илокси)-6-(трифторметил)пиридин (30 мг,. 0,10 ммоль, из этапа Ό) в метаноле (0,9 мл, 20 ммоль) перемешивали для растворения, а затем добавили восстановительный раствор, полученный из дихлорида цинка и цианоборгидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. В результате очистки препаративной ВЭЖХ-МС (^а1ег8 ХВпаде С18, 30x100 мм, элюируя градиентом от 53,8 до 71,8% МеСN/Η2Ο, содержащим 0,15% NΗ4ΟΗ за 12 мин при 60 мл/мин) получили два 8ЕМ-защищенных изомера: Пик 1, 1-ый элюированный пик (ЖХМС (М+Н)+: 697,4), 13,6 мг; Пик 2, 2-ой элюированный пик (ЖХМС (М+Н)+: 697,4), 13,9 мг. С пика 1 сняли защиту, перемешивая со смесью 1:1 ТФК/ДХМ в течение одного ч, удалили растворители, затем перемешивали с 1,0 мл МеОН, содержащим 0,10 мл этилендиамина до завершения снятия защиты. В результате очистки препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№ЩО, содержащим 0,15% NΗ4ΟΗ) получили цис-продукт в виде свободного основания (6,7 мг, 11%). Пик 1: цис, 1Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 10,67 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,35 (дд, 1=3, 7, 2,1 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,75-6,68 (м, 1Н), 5,17-5,10 (м, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 3,42 (с, 3Н), 3,12 (с, 2Н), 2,90 (тт, 1=7,4, 7,5 Гц, 1Н), 2,83-2,71 (м, 4Н), 2,66 (шир. м, 2Н), 2,28 (шир. м, 1=11,1 Гц, 2Н), 2,11-1,99 (м, 2Н), 1,90-1,75 (м, 2Н); 19Р ЯМР (376 МГц, СОС13)5 -69,01 (с); ЖХМС (М+Н)+: 567,2.
Пример 122. {транс-3-(4-{ [4-(Метоксиметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрил (один изомер)
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 121, этап Е, используя пик 2 разделения 8ЕМ-защищенных промежуточных соединений на этом этапе, для получения продукта в виде свободного основания (7,2 мг, 12%). Ή ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 10,98 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,43 (дд, 1=3,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,81 (дд, 1=3,6, 1,6 Гц, 1Н), 5,17-5,10 (м, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 3,43 (с, 3Н), 3,23 (с, 2Н), 3,07-2,99 (м, 2Н), 2,94 (тт, 1=6, 8, 6,9 Гц, 1Н), 2,66 (шир. м, 2Н), 2,53-2,41 (м, 2Н), 2,27 (шир. м, 1=10,5 Гц, 2Н), 2,13-2,03 (м, 2Н), 1,88-1,75 (м, 2Н); 19Р ЯМР (376 МГц,
- 107 026201
СПСЕ) δ -68,93 (с); ЖХМС (М+Н)+: 567,2.
Пример 123. {транс-3-(4-{[4-(Гидроксиметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрил (выделен один изомер)
Этап А. 4-({ [трет-Бутил(дифенил)силил]окси}метил)-2-хлор-6-(трифторметил)пиридин.
К раствору [2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]метанола (142 мг, 0,671 ммоль, пример 121, этап А) в метиленхлориде (1,0 мл) при 0°С добавили 1Н-имидазол (55 мг, 0,80 ммоль), затем третбутилхлордифенилсилан (190 мкл, 0,74 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (4 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при нагревании до комнатной температуры в течение 64 ч. Реакционную смесь разбавили диэтиловым эфиром и промыли водой, затем насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-4% ΕΐΟЛс в гексанах, получили продукт в виде твердого белого вещества (0,20 г, 66%). 1Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,70-7,58 (м, 4Н), 7,55-7,34 (м, 8Н), 4,77 (с, 2Н), 1,12 (с, 9Н); 19Р ЯМР (282 МГц, С1)С1;) δ -68,49 (с); ЖХМС (М+Н)+: 450,1.
Этап В. трет-Бутил 4-{[4-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-6-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}пиперидин-1 -карбоксилат.
К гидриду натрия (36 мг, 0,89 ммоль, 60% в минеральном масле) в тетрагидрофуране (1,0 мл) добавили трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (0,18 г, 0,89 ммоль, ΑΜη^ι). После перемешивания в течение 45 мин добавили 4-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-2-хлор-6-(трифторметил) пиридин (0,20 г, 0,44 ммоль, из этапа А) в тетрагидрофуране (0,60 мл) и перемешивали смесь в течение ночи. Реакцию погасили, разбавили водой и экстрагировали эфиром. Экстракт промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-5% ΕΐΟЛс в гексанах, получили продукт в виде маслянистого вещества (0,19 г, 52%). ЖХМС (М-1Би+Н)+: 559,2.
Этап С. 4-({ [трет-Бутил(дифенил)силил]окси}метил)-2-(пиперидин-4-илокси)-6-(трифторметил) пиридин.
К раствору трет-бутил 4-{[4-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-6-(трифторметил)пиридин2-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилата (0,19 г, 0,23 ммоль, из этапа В) в 1,4-диоксане (2,0 мл) добавили 4,0 М хлороводород в диоксане (0,50 мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение одного ч. Добавили дополнительное количество 4,0 М хлороводорода в диоксане (0,50 мл, 2,0 ммоль) и продолжали перемешивание в течение двух ч. Смесь разбавили водой, использовали насыщенный раствор бикарбоната натрия, чтобы довести рН до 7-8, а затем экстрагировали продукт двумя порциями ДХМ. Объединенные экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-15% МеОН в ДХМ, получили продукт в виде маслянистого вещества (62 мг, 52%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПСЕ) δ 7,69-7,62 (м, 4Н), 7,48-7,34 (м, 6Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 5,17 (тт, 1=8,7, 4,0 Гц, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 3,13 (дт, 1=12,7, 4,5 Гц, 2Н), 2,78 (ддд, 1=12,7, 9,7, 3,0 Гц, 2Н), 2,07 (д кв., 1=12,2, 4,1 Гц, 2Н), 1,67 (дтд, 1=13,0, 9,4, 3,9 Гц, 2Н), 1,11 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 515,2.
Этап Ό. {3-(4-{ [4-({ [трет-Бутил(дифенил)силил]окси}метил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси} пиперидин-1 -ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил] циклобутил} ацетонитрил (смесь цис- и трансизомеров).
Цианоборгидрид натрия (8,8 мг, 0,14 ммоль) и дихлорид цинка (9,5 мг, 0,070 ммоль) смешали в метаноле (0,56 мл, 14 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч, чтобы получить восстановительный раствор, упомянутый в 1ОС 1985, 50, 1927-1932, Затем {3-оксо-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (66 мг, 0,14 ммоль, из этапа 7 примера 1а) и 4-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-2-(пиперидин-4-илокси)-6-(трифторметил) пиридин (60 мг,, 0,12 ммоль, из этапа С) смешали в метаноле (2,0 мл) для растворения, а затем добавили полученную выше восстановительную смесь. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавили дополнительно 0,3 экв. предварительно перемешанной смеси №СЫВН3/2пС12. После перемешива- 108 026201 ния в течение 3 ч смесь разбавили ЕЮАс и промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-80% ЕЮАс в гексанах, получили продукт в виде смеси цис- и трансизомеров (43 мг, 40%). ЖХМС (М+2Н)2+: 461,4.
Этап Е. {цис-3-(4-{ [4-(Г идроксиметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил} ацетонитрил и (транс-3-(4-{ [4-(гидроксиметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (выделен каждый диастереомер).
К {3-(4-{ [4-({ [трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]циклобутил}ацетонитрилу (0,35 г, 0,38 ммоль, смесь цис- и транс-изомеров из этапа Ό) в этаноле (10 мл, 180 ммоль) добавили 5,0 М гидроксид натрия в воде (1,5 мл, 7,6 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь разделили между ДХМ и насыщенным солевым раствором. Водный слой экстрагировали дополнительной порцией ДХМ. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-10% МеОН в ДХМ, получили смесь изомеров (0,22 г, 76%). Изомеры разделили хиральной ВЭЖХ (колонка РНепотепекх Ьих-Се11и1о8е 2, элюируя 45% ЕΐОΗ в гексанах при 18 мл/мин, ~44 мг/ввод). Время удерживания пика 1: 6,0 мин; время удерживания пика 2: 10,2 мин.
Пик 1, транс-изомер, 83 мг: Ή ЯМР (500 МГц, СОСЪ) δ 8,84 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=3, 7 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,81 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 55,68 (с, 2Н), 5,15 (шир. м, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 3,61-3,45 (м, 2Н), 3,22 (с, 2Н), 3,08-2,97 (м, 2Н), 2,97-2,84 (м, 1Н), 2,67 (шир. м, 2Н), 2,48 (шир. м, 2Н), 2,25 (шир. м, 2Н), 2,07 (шир. м, 2Н), 1,84 (шир. м, 2Н), 0,98-0,84 (м, 2Н), -0,05 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 683,4.
Пик 2, цис-изомер, 78 мг: !Н ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ 8,83 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,39 (д, 1=3, 7 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,80 (д, 1=3, 7 Гц, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 5,20-5,06 (м, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 3,64-3,46 (м, 2Η), 3,14 (С, 2Н), 2,90 (тт, 1=7,4, 7,8 Гц, 1Н), 2,84-2,76 (м, 2Н), 2,75-2,52 (м, 4Н), 2,28 (шир. м, 2Н), 2,04 (шир. м, 2Н), 1,81 (шир. м, 2Н), 1,69 (с, 2Н), 1,01-0,81 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 683,3.
Этап Р. {транс-3-(4-{[4-(Гидроксиметил)-6-(трифторметил) пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1[4-(7Η-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил.
{транс-3 -(4-{[4-(Гидроксиметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (30 мг, 0,044 ммоль, Пик 1 из Этапа Е) растворили в метиленхлориде (3,0 мл) и добавили трифторуксусную кислоту (3,0 мл, 39 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч, растворитель удалили ш уасио. Остаток растворили в 1,0 мл метанола и добавили 0,10 мл этилендиамина. После полного снятия защиты, определенного по ВЭЖХ, продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№ЩО, содержащим 0,15% ΝΗ^Η), получив его в виде свободного основания (18 мг, 75%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,13 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (дд, 1=3, 6, 2,3 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,08 (дд, 1=3, 6, 1,7 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 5,57 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,00 (тт, 1=8, 5, 4,2 Гц, 1Н), 4,56 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 3,09-2,93 (м, 2Н), 2,81 (тт, 1=7,3, 7,3 Гц, 1Н), 2,65 (шир. м, 1=11,5 Гц, 2Н), 2,41-2,28 (м, 2Н), 2,17 (шир. м, 2Н), 2,01 (шир. м, 2Н), 1,69 (шир. м, 1=11,1 Гц, 2Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -67,39 (с); ЖХМС (М+Н)+: 553,2.
Пример 124. {цис-3-(4-{[4-(Гидроксиметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (выделен один изомер)
Следовали способу примера 123, этап Р, используя пик 2 из примера 123, этап Е, для получения продукта в виде свободного основания. ЖХМС (М+Н)+: 553,2.
Пример 125. {транс-3 -(4-{ [4-( 1 -Г идрокси-1 -метилэтил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пи- 109 026201 перидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (выделен один изомер)
Этап А. 2-[2-Хлор-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]пропан-2-ол.
К раствору этил 2-хлор-6-(трифторметил)изоникотината (0,200 г, 0,789 ммоль, АшсНет) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С добавили 3,0 М метилмагния бромид в диэтиловом эфире (0,66 мл, 2,0 ммоль). Через 30 мин реакцию погасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Использовали без дополнительной очистки на этапе В. 1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7,70 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,66-7,59 (м, 1Н), 1,59 (с, 6Н); 19Р ЯМР (282 МГц, СИС13) δ -68,30 (с); ЖХМС (М+Н)+: 240,1.
Этап В. 2-[2-(Пиперидин-4-илокси)-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]пропан-2-ол.
Трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (0,95 г, 4,7 ммоль, АИпсН) добавили к гидриду натрия (0,19 г, 4,7 ммоль, 60% в минеральном масле) в тетрагидрофуране (7 мл, 80 ммоль). После перемешивания в течение 4 ч добавили дополнительное количество тетрагидрофурана (5 мл), затем 2-[2-хлор-6(трифторметил)пиридин-4-ил]пропан-2-ол (0,189 г, 0,789 ммоль, из этапа А) в виде раствора в тетрагидрофуране (7 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 4 ч, затем повысили температуру до 65°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавили воду и экстрагировали продукт тремя порциями этилацетата. Объединенные экстракты высушили сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№ЩО, содержащим 0,1% ТФК).
Промежуточный Вос-защищенный продукт: 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,33 (с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 5,29-5,21 (м, 1Н), 3,71 (ддд, 1=13,7, 6,9, 3,8 Гц, 2Н), 3,30 (ддд, 1=13,1, 8,3, 3,6 Гц, 2Н), 2,64 (с, 1Н), 1,991,91 (м, 2Н), 1,77-1,65 (м, 2Н), 1,55 (с, 6Н), 1,45 (с, 9Н); 19Р ЯМР (376 МГц, СИС13) δ -68,72 (с).
Для части этого продукта (87 мг) выполнили снятие Вос-защиты перемешиванием в 1,4-диоксане (5 мл), содержащем 4,0 М хлороводород в диоксане (2 мл, 8 ммоль) в течение ночи. Реакционную смесь вылили в достаточно насыщенный раствор бикарбоната натрия, чтобы смесь стала щелочной. Затем продукт экстрагировали четырьмя порциями этилацетата. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. ЖХМС (М+Н)+: 305,1.
Этап С. {транс-3-(4-{[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (выделен один изомер).
К дихлориду цинка (0,017 г, 0,13 ммоль) в метаноле (1 мл, 20 ммоль) добавили цианоборгидрид натрия (0,0161 г, 0,256 ммоль). Этот раствор перемешивали в течение 2 ч и обозначили как раствор А. Затем 2-[2-(пиперидин-4-илокси)-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]пропан-2-ол (0,078 г, 0,26 ммоль, из этапа В) и {3-оксо-1-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1-пиразол-1ил]циклобутил}ацетонитрил (0,108 г, 0,256 ммоль, из этапа 7 примера 1а) смешали в метаноле (2 мл) для получения раствора В. Через несколько мин раствор А добавили к раствору В и перемешивали реакционную смесь в течение 40 ч. Добавили воду и экстрагировали продукт тремя порциями этилацетата. Объединенные экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-10% МеОН/ДХМ, получили 8ЕМ-защищенные продукты в виде смеси цис- и транс-изомеров. Для разделения изомеров использовали хиральную ВЭЖХ (РЬепотепех Ьи\-Се11и1о8е 2; 30% ΕΌΗ в гексанах, 22 мл/мин, ~22 мг/ввод). Время удерживания первого элюированного изомера (пик 1): 6,65 мин; время удерживания второго элюированного изомера (Пик 2): 11,45 мины. Пик 1 перемешивали со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1,5 ч, растворители выпарили, затем остаток перемешивали с 0,7 мл этилендиамина в метаноле в течение 2 ч. В результате очистки препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№ЩО, содержащим 0,15% ΝΗ^Η), с последующей лиофилизацией получили продукт в виде свободного основания. ΊI ЯМР (500 МГц, СИС13) δ 9,56 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1=3,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,81 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 5,16 (ддд, 1=11,2, 7,4, 3,6 Гц, 1Н), 3,23 (с, 2Н), 3,07-3,00 (м, 2Н), 2,94 (тт, 1=6, 8, 7,0 Гц, 1Н), 2,67 (шир. м, 2Н), 2,52-2,40 (м, 2Н), 2,26 (шир. м, 2Н), 2,08 (шир. м, 2Н), 1,85 (шир. м, 1=4, 3 Гц, 3Н), 1,56 (с, 6Н); 19Р ЯМР (282 МГц, СИС13) δ -68,72 (с); ЖХМС (М+Н)+: 581,3.
Пример 126. {цис-3-(4-{[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (выделен один изомер)
- 110 026201
Указанное в заголовке соединение получили так, как описано в примере 125, этап С, используя на этом этапе пик 2 из хиральной ВЭЖХ колонки. 1Н ЯМР (500 МГц, ί'.Ό03,)δ 9,81 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,36 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,77 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 5,15 (ддд, 1=11,4, 7,6, 3,3 Гц, 1Н), 3,14 (с, 2Η), 2,92 (тт, 1=7,5, 7,5 Гц, 1Н), 2,84-2,58 (м, 6Н), 2,30 (шир. м, 2Н), 2,13-1,99 (м, 2Н), 1,94-1,74 (м, 2Н), 1,56 (с, 6Н); 19Р ЯМР (282 МГц, С0С1;) δ -68,72 (с); ЖХМС (М+Н)+: 581,3.
Пример 127. {транс-3-(4-{ [4-[(трет-Бутиламино)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Ν,Ν--Диизопропилэтиламин (7,6 мкл, 0,044 ммоль) и метансульфоновый ангидрид (5,4 мг, 0,031 ммоль, АИпсИ) добавили к раствору {транс-3-(4-{[4-(гидроксиметил)-6-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-{4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (15 мг, 0,022 ммоль, пик 1 из примера 123, Этап Е) в метиленхлориде (0,30 мл). После перемешивания в течение одного ч растворитель удалили ίη уасио и добавили тетрагидрофуран (0,20 мл) и трет-бутиламин (34 мкл, 0,33 ммоль, АИпсИ). Смесь закрыли в пробирке и нагревали до 50°С в течение 2 ч. Растворитель и избыток амина удалили ίη уасио. Остаток перемешивали в смеси 1:1 ТФК/ДХМ в течение одного ч, растворители выпарили, а остаток перемешивали в метаноле (1 мл), содержащем этилендиамин (0,1 мл) до полного снятия защиты. В результате очистки препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСN/Η2Ο, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ) с последующей лиофилизацией получили продукт в виде свободного основания (5,5 мг, 41%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 12,12 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,08 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 5,04-4,94 (м, 1Н), 3,71 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 3,08-2,96 (м, 2Н),
2,81 (тт, 1=7, 6, 7,7 Гц, 1Н), 2,63 (шир. м, 2Н), 2,40-2,28 (м, 2Н), 2,20-1,90 (м, 4Н), 1,68 (д, 1=10,4 Гц, 2Н), 1,05 (с, 9Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО) δ -67,26 (с); ЖХМС (М+Н)+: 608,4.
Пример 128. {цис-3-(4-{ [4-[(трет-Бутиламино)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
А'
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 127, используя {цис-3-(4-{[4(гидроксиметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил) этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (15 мг, 0,022 ммоль, пик 2 из примера 123, этап Е), для получения продукта в виде свободного основания (6,3 мг,
- 111 026201
47%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 12,12 (шир. с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,40-8,38 (м, 1Н), 7,60 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,09-7,00 (м, 2Н), 5,05-4,93 (м, 1Н), 3,71 (д, 1=6, 6 Гц, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 2,93 (тт, 1=7,4, 7,7 Гц, 1Н), 2,70-2,55 (м, 4Н), 2,25-1,89 (м, 6Н), 1,77-1,52 (м, 2Н), 1,05 (с, 9Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО) δ -67,25 (с); ЖХМС (М+Н)+: 608,4.
Пример 129. {транс-3-(4-{ [4-(Аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 127, используя 7,0 М аммиак в метаноле (0,16 мл, 1,1 ммоль, А1бпсН) при комнатной температуре в течение ночи (7,7 мг, 64%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,13 (шир. с, 1.Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,08 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1.Н), 5,06-4,92 (м, 1Н), 3,74 (с, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 3,07-2,93 (м, 2Н),
2,81 (тт, 1=7,2, 7,4 Гц, 1Н), 2,65 (шир. м, 1=14, 0 Гц, 2Н), 2,40-2,29 (м, 2Н), 2,16 (шир. м, 2Н), 2,01 (шир. м, 2Н), 1,77-1,52 (м, 2Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -67,26 (с); ЖХМС (М+Н)+: 551,8.
Пример 130. {транс-3-(4-{[4-[(Диметиламино)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 127, используя 2,0 М диметиламин в ТГФ (0,11 мл, 0,22 ммоль, А1бпсН) при комнатной температуре в течение 2 ч (8,3 мг, 65%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,13 (шир. с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,08 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 5,04-4,96 (м, 1Н), 3,46 (с, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 3,06-2,94 (м, 2Н),
2,81 (тт, 1=7,3, 7,4 Гц, 1Н), 2,65 (шир. м, 2Н), 2,42-2,21 (м, 2Н), 2,22-2,07 (м, 8Н), 2,00 (шир. м, 1=8,4 Гц, 2Н), 1,75-1,63 (м, 2Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -67,35 (с); ЖХМС (М+Н)+: 580,3.
Пример 131. {транс-3 -(4-{ [4-[(Этиламино)метил] -6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 127, используя этиламин (0,124 мл, 2,20 ммоль, А1бпсН) при комнатной температуре в течение ночи (6,2 мг, 4 9%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,13 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,08 (д,
- 112 026201
1=3,6 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 4,99 (тт, 1=8, 0, 3,2 Гц, 1Н), 3,73 (с, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 3,08-2,95 (м, 2Н), 2,81 (тт, 1=7, 4, 7,5 Гц, 1Н), 2,65 (шир. м, 1=12,8 Гц, 2Н), 2,48 (кв., 1= 7, 1 Гц, 2Н), 2,40-2,31 (м, 2Н), 2,17 (шир. м, 1=10,7 Гц, 2Н), 2,00 (шир. м, 2Н), 1,77-1,55 (м, 2Н), 1,01 (т, 1=7, 1 Гц, 3Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ 67,29 (с); ЖХМС (М+Н)+: 580,3.
Пример 132. {транс-3-(4-{[4-[(Метиламино)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 127, используя 33 вес.% метиламин в этаноле (69 мг, 0,73 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи (4,7 мг, 57%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 12,13 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3 , 6 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,08 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 5,05-4,95 (м, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 3,07-2,95 (м, 2Н), 2,81 (тт, 1=7, 3, 7,5 Гц, 1Н), 2,64 (шир. м, 2Н), 2,41-2,30 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,21-2,09 (м, 2Н), 2,01 (шир. м, 3Н), 1,80-1,54 (м, 2Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО) δ -67,30 (с); ЖХМС (М+Н)+: 566,3.
Пример 133. 2-[(1-{цис-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}пиперидин-4-ил)окси] -6-(трифторметил)изоникотинонитрил (один изомер)
Этап А. 2-Хлор-6-(трифторметил)изоникотинонитрил.
2-Хлор-4-йод-6-(трифторметил)пиридин (0,50 г, 1,5 ммоль, полученный по способу, описанному в Еигореап 1оита1 оГ Огдатс СНетМгу, (18) 3793-3798; 2004), и цианид меди (0,52 г, 5,8 ммоль) смешали в Ν-метилпирролидиноне (2 мл). Реакционную пробирку закрыли и нагревали в микроволновом реакторе до 120°С в течение 10 мин. Смесь разбавили водой и Е!ОАс и отфильтровали. Органический слой промыли водой (3х), затем насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. В результате флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-15% Е!ОАс в гексанах, получили продукт в виде бесцветного маслянистого вещества (0,24 г, 64%).
Этап В. трет-Бутил 4-{[4-(аминокарбонил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1карбоксилат.
Трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (0,37 г, 1,8 ммоль, ЛИпсН) добавили к гидриду натрия (74 мг, 1,8 ммоль, 60% в минеральном масле) в тетрагидрофуране (2,1 мл). После перемешивания в течение 45 мин ввели 2-хлор-6-(трифторметил)изоникотинонитрил (0,24 г, 0,93 ммоль, из этапа А) в тетрагидрофуране (1,3 мл). После перемешивания в течение ночи смесь разбавили водой и экстрагировали Е!ОАс. Объединенные экстракты промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии, элюируя градиентом 0-40% Е!ОАс в гексанах, получили продукт (0,20 г, 44%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,58 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,23 (дд, 1=7, 3, 0,6 Гц, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 5,30 (тт, 1=7,7, 3,8 Гц, 1Н), 3,95-3,62 (м, 4Н), 3,33 (ддд, 1=13,5, 8,4, 3,7 Гц, 2Н), 3,02 (ддд, 1=13,3, 9,8, 3,4 Гц, 2Н), 1,58 (с, 9Н); 19Р ЯМР (282 МГц, СИСЬ) 5 -68,97 (с); ЖХМС (М+№)+: 412,0.
Этап С. 2-(Пиперидин-4-илокси)-6-(трифторметил)изоникотинамид.
трет-Бутил 4-{[4-(аминокарбонил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилат
- 113 026201 (0,20 г, 0,41 ммоль, из этапа В) растворили в 1,4-диоксане (3,0 мл, 38 ммоль) и обработали 4,0 М хлороводородом в диоксане (2,4 мл, 9,8 ммоль). Через 2,5 ч смесь обработали гидроксидом аммония, чтобы довести рН до 11, и добавили 15 мл ацетонитрила. Смесь отфильтровали и очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСN/Η2Ο, содержащим 0,15% ΝΗ^Η) для получения продукта (72 мг, 60%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,35 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,76 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 5,05 (тт, 1=8, 9, 4,1 Гц, 1Н), 2,95 (дт, 1=12,6, 4,2 Гц, 2Н), 2,57 (ддд, 1=12,7, 10,0, 2,9 Гц, 2Н), 2,01-1,87 (м, 2Н), 1,60-1,41 (м, 2Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -67,49 (с); ЖХМС (М+Н)+: 290,1.
Этап Ό. 2-[(1-{цис-3-(Цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперидин-4-ил)окси]-6-(трифторметил)изоникотинамид и 2-[(1-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперидин-4-ил)окси]-6-(трифторметил)изоникотинамид (выделен каждый диастереомер).
Цианоборгидрид натрия (21 мг, 0,34 ммоль) и дихлорид цинка (23 мг, 0,17 ммоль) смешали в метаноле (1,2 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Отдельно, {3-оксо-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,11 г, 0,27 ммоль, из этапа 7 примера 1а) и 2-(пиперидин-4-илокси)-6-(трифторметил)изоникотинамид (70 мг, 0,24 ммоль, из этапа С) перемешивали в метаноле (3,4 мл) для растворения, затем добавили раствор, содержащий смесь ΖπΟ2 и NаСNΒΗ3. После перемешивания в течение ночи смесь очистили препаративной ВЭЖХМС (С18, элюируя градиентом МеСN/Η2Ο, содержащим 0,15% ΝΗ^Η) для получения двух изомеров: пик 1 (1-ый элюированный пик) был цис-изомером (49 мг, 29%); Пик 2 (2-ой элюированный пик) был транс-изомером (56 мг, 33%). Пик 1, цис-: Ή ЯМР (300 МГц, СВС13)5 8,90 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,63 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=3, 7 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 6,86 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 5,80 (с, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 5,29-5,19 (м, 1Н), 3,72-3,44 (м, 2Н), 3,21 (с, 2Н), 3,06-2,49 (м, 7Н), 2,48-2,22 (м, 2Н), 2,242,01 (м, 2Н), 1,99-1,80 (м, 2Н), 1,08-0,87 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Н); 19Р ЯМР (282 МГц, СПС13) δ -68,97 (с); ЖХМС (М+Н)+: 696,1, Пик 2, транс-: !Н ЯМР (300 МГц, СВС13)5 8,85 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,57 (д, 1=7, 2 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=3, 7 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 6,82 (д, 1=3, 7 Гц, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 5,19 (тт, 1=7,5, 3,9 Гц, 1Н), 3,62-3,46 (м, 2Н), 3,22 (с, 2Н), 3,11-2,99 (м, 2Н), 2,93 (тт, 1=6,4, 7,0 Гц, 1Н), 2,66 (шир. м, 2Н), 2,57-2,41 (м, 2Н), 2,27 (шир. м, 2Н), 2,05 (шир. м, 2Н), 1,93-1,76 (м, 2Н), 1,010,77 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н); 19Р ЯМР (282 МГц, СПС13) δ -68,97 (с); ЖХМС (М+Н)+: 696,1.
Этап Е. 2-[(1-{цис-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперидин-4-ил)окси]-6-(трифторметил)изоникотинонитрил.
Триэтиламин (16 мкл, 0,11 ммоль), а затем трихлоруксусный ангидрид (16 мкл, 0,086 ммоль, АИпсЬ) добавили к раствору 2-[(1-{цис-3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперидин-4-ил)окси]-6-(трифторметил) изоникотинамида (20 мг, 0,029 ммоль, пик 1 из этапа Ό) в метиленхлориде (1,5 мл) при 0°С. Через 25 мин к реакционной смеси добавили 1,5 мл ТФК. После перемешивания в течение 1 ч ТФК и ДХМ удалили ш уасио. Остаток растворили в 1,0 мл метанола и добавили 0,20 мл этилендиамина. После полного снятия защиты, использовали препаративную ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСN/Η2Ο, содержащим 0,15% ΝΗ^Η) для получения продукта в виде свободного основания (13 мг, 83%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,13 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3, 5 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 5,04 (тт, 1=7, 5, 3,2 Гц, 1Н), 3,47 (с, 2Н), 2,94 (тт, 1=7,6, 7,7 Гц, 1Н), 2,75-2,55 (м, 6Н), 2,19 (шир. м, 1=10,5 Гц, 2Н), 2,01 (шир. м, 2Н), 1,78-1,58 (м, 2Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ 67,77 (с); ЖХМС (М+Н)+: 548,0.
Пример 134. 2-[(1-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}пиперидин-4-ил)окси]-6-(трифторметил)изоникотинонитрил (получен один изомер)
Ν-Ν
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 133, этап Е, используя 2-[(1{транс-3 -(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперидин-4-ил)окси]-6-(трифторметил)изоникотинамид (48 мг, 0,069 ммоль, пик 2 из примера 133, Этап Ό), для получения продукта в виде свободного основания (29 мг,
- 114 026201
77%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,13 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (д, 1=0, 6 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 5,09-4,94 (м, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 3,08-2,96 (м, 2Н), 2,82 (тт, 1=7, 4, 7,4 Гц, 1Н), 2,66 (шир. м, 1=12,3 Гц, 2Н), 2,41-2,28 (м, 2Н), 2,15 (шир. м, 1=10,8 Гц, 2Н), 2,03 (шир. м, 2Н), 1,81-1,52 (м, 2Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -67,78 (с); ЖХМС (М+Н)+: 548,0.
Пример 135. {цис-3-{4-[3-[(Диметиламино)метил]-5-(трифторметил)бензоил]пиперазин-1-ил}-1-[4(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Лития 3-[(диметиламино)метил]-5-(трифторметил)бензоат (23,1 мг, 0,0913 ммоль, И8 2010/197924) растворили в тетрагидрофуране (0,67 мл), добавили триэтиламин (33,9 мкл, 0,244 ммоль) и Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (32,4 мг, 0,0852 ммоль), смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем добавили {цис-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (30,0 мг, 0,0609 ммоль, из этапа 9 примера 1а) и перемешивали реакционную смесь в течение двух ч. Добавили воду и этилацетат и разделили слои. Органический слой промыли водой, 0,1н. №ЮН и насыщенным раствором №С1, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток растворили в смеси 1:1 ДХМ:ТФК, перемешивали в течение 1 ч и снова концентрировали. Добавили метанол (1 мл), а затем 0,2 мл этилендиамина. Реакционную смесь перемешивали до полного снятия защиты. В результате очистки препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№ЩО, содержащим 0,15% ИН4ОН), с последующей лиофилизацией получили продукт в виде свободного основания (20 мг, 40%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,14 (шир. с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,71 (шир. м, 1Н), 7,62 (шир. м, 1Н), 7,61 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,59 (шир. м, 1Н), 7,06 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 3,64 (шир. м, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 3,30 (шир. м, 2Н), 2,95 (тт, 1=7,6, 7,7 Гц, 1Н), 2,69-2,54 (м, 4Н), 2,40 ;шир. м, 2Н), 2,29 (шир. м, 2Н), 2,15 (с, 6Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -61,46 (с); ЖХМС (М+Н)+: 592,3.
Пример 136. 3-[(4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] циклобутил}пиперазин-1 -ил)карбонил] -5- [(диметиламино)метил] бензонитрил
Метил 3-бром-5-[(диметиламино)метил]бензоат (0,30 г, 1,1 ммоль, из примера 43, этап А) гидролизовали перемешиванием с гидроксидом лития, моногидратом (0,555 г, 13,2 ммоль) в смеси ТГФ (20 мл) и воды (6 мл) в течение 3 ч. Смесь подкислили добавлением 1н. НС1 до рН 10 и удалили растворители ίη уасио. Выполнили очистку препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№ЩО, содержащим 0,15% ИН4ОН) для получения 0,26 г продукта (91%). Часть 3-бром-5-[(диметиламино)метил]бензойной кислоты (31,4 г, 0,122 ммоль), полученной гидролизом, растворили в тетрагидрофуране (0,90 мл) и добавили триэтиламин (45,3 мкл, 0,325 ммоль) и Ν, Ц№,№-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил) урония гексафторфосфат (43,2 мг, 0,114 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавили {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (40,0 мг, 0,0812 ммоль, из этапа 1 примера 1Ь). Реакционную смесь перемешивали в течение двух ч и разделили ее между этилацетатом и водой. Слои разделили, а органический слой промыли водой, 0,1н. №ЮН и насыщенным раствором №С1, высушили над сульфа- 115 026201 том натрия и концентрировали. Остаток растворили в Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл) и добавили цианид цинка (57 мг, 0,49 ммоль). Реакционную смесь дегазировали продуванием потока азота через смесь в течение 10 мин. Затем добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (19 мг, 0,016 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь разделили между водой и этилацетатом. После разделения слоев, органический слой дважды промыли водой, один раз насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток перемешивали в смеси 1:1 ДХМ:ТФК в течение одного ч, затем концентрировали. Для полного снятия защиты остаток растворили в метаноле (1 мл) и добавили 0,2 мл этилендиамина, и перемешивали до завершения снятия защиты. В результате очистки за два приема последовательной препаративной ВЭЖХМС (С18, элюируя сначала кислотным способом, используя градиент МеСN/Η2Ο, содержащий 0,1% ТФК, затем щелочным способом: С18, элюируя градиентом МеС№П2О, содержащим 0,15% ΝΗ^Η), с последующей лиофилизацией, получили продукт в виде свободного основания (14,1 мг, 31%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,13 (шир. с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,77 (дд, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,60 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 3,65 (шир. м, 2Н), 3,46 (с, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 3,31 (шир. м, 2Н), 3,07-2,93 (м, 2Н), 2,83 (тт, 1=7,2, 7,3 Гц, 1Н), 2,44-2,21 (м, 6Н), 2,14 (с, 6Н); ЖХМС (М+Н)+:
549,2.
Пример 137. 3-[(1-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}пиперидин-4-ил)окси]-5-[(диметиламино)метил]бензонитрил
Этап 1. трет-Бутил 4-[3-бром-5-(метоксикарбонил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 40, этап 5, используя метил 3бром-5-гидроксибензоат в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н-100)': 314,0, 316,0.
Этап 2. трет-Бутил 4-[3-бром-5-(гидроксиметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 4-[3-бром-5-(метоксикарбонил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата (520 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавили тетрагидроборат лития (27,3 мг, 1,26 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию погасили 1н. НС1. Органический раствор промыли насыщенным солевым раствором, высушили над №28О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очистили флэш-хроматографией на силикагелевой колонке для получения заданного продукта. ЖХМС (Μ+Να)': 408,1, 410,1.
Этап 3. трет-Бутил 4-(3-бром-5-формилфенокси)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 4-[3-бром-5-(гидроксиметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата (0,47 г, 1,2 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°С добавили периодинан Десс-Мартина (0,67 г, 1,6 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч реакционный раствор вылили в насыщенный раствор NаΗСΟз и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты промыли насыщенным солевым раствором. Органический слой высушили над сульфатом натрия, декантировали и выпарили для получения заданного продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Этап 4. трет-Бутил 4-{3-бром-5-[(Е)-(гидроксиимино)метил]фенокси}пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 4 -(3-бром-5-формилфенокси)пиперидин-1-карбоксилата (205 мг, 0,533 ммоль) в этаноле (1,9 мл) и воде (0,6 мл) последовательно добавили гидроксиламина гидрохлорид (40,8 мг, 0,587 ммоль) и ацетат натрия (61,3 мг, 0,747 ммоль), затем реакционный раствор нагревали с дефлегматором в течение 1 ч. Большую часть органического растворителя удалили ίη ν;κιιο, а раствор разбавили водой. Полученный осадок собрали и высушили под вакуумом для получения заданного продукта в виде твердого белого вещества. ЖХМС (М+Н)': 399,1, 401,1.
Этап 5. трет-Бутил 4-(3-бром-5-цианофенокси)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 4-{3-бром-5-[(Е)-(гидроксиимино)метил]фенокси}пиперидин-1-карбоксилата (157 мг, 0,393 ммоль) в пиридине (1,2 мл) добавили метансульфонилхлорид (0,12 мл, 1,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. Реакционный раствор разбавили этилацетатом и насыщенным раствором Си8О4. Органический слой дважды промыли Си8О4, 1н. НС1, насыщенным солевым раствором, высушили над №28О4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили флэшхроматографией на силикагелевой колонке для получения заданного продукта в виде твердого белого вещества. ЖХМС (М+Н)+: 381,1, 383,1.
Этап 6. трет-Бутил 4-{3-циано-5-[(диметиламино)метил]фенокси}пиперидин-1-карбоксилат.
- 116 026201
Это соединение получили по способу примера 40, этап 6, используя трет-бутил 4 -(3-бром-5цианофенокси)пиперидин-1-карбоксилат в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н)+: 360,1.
Этап 7. 3-[(Диметиламино)метил]-5-(пиперидин-4-илокси)бензонитрил.
Это соединение получили по способу примера 40, этап 7, используя трет-бутил 4-{3-циано-5[(диметиламино)метил]фенокси}пиперидин-1-карбоксилат в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н)+: 260,1.
Этап 8. 3-[(1-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперидин-4-ил)окси]-5-[(диметиламино)метил]бензонитрил, 3-[( 1-{транс-3 -(цианометил)-3 -[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперидин-4-ил)окси]-5-[(диметиламино)метил]бензонитрил.
Эти соединения получили по способу примера 40, этап 8, используя 3-[(диметиламино)метил]-5(пиперидин-4-илокси)бензонитрил в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н)+: 666,3.
Этап 9. 3-[(1-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}пиперидин-4-ил)окси]-5-[(диметиламино)метил]бензонитрил.
Указанные в заголовке соединения получили по способу примера 40, этап 9, используя 3-[(1-{транс3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперидин-4-ил)окси]-5-[(диметиламино)метил]бензонитрил в качестве исходных материалов. ЖХМС (М+Н)+: 536,3.
Пример 138. {транс-3-{4-[3-[(Диметиламино)метил]-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-ил}-1[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Этап 1. Метил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5-(трифторметил)бензоат.
Смесь метил 3-бром-5-(трифторметил)бензоата (6,12 г, 23,7 ммоль), 4,4,5,5,4',4',5'5'-октамети[2,2']би[1,3,2]диоксаборолаила] (6,63, 26,1 ммоль), Ρά(άρρί) (0,58 г, 0,71 ммоль) и ацетата калия (7,0 г, 71 ммоль) в диоксане (50 мл) дегазировали при помощи Ν2 и нагревали при 100°С в течение 14 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли ЕЮАс. Фильтраты концентрирозали, а неочищенный остаток очистили флэшхроматографией на силикагелевой колонке для получения заданного продукта. (7,2 г, 92%). ЖХМС (М+Н)+: 331,1.
Этап 2. 3-Гидрокси-5-(трифторметил)бензойная кислота.
Смесь пентагидрата сульфата меди (II) (0,43 г, 1,7 ммоль), о-фенантролина (0,62 г, 3,4 ммоль), метил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5-(трифторметил)бекзоата (5,70 г, 17,3 ммоль) и гидроксида калия (3,42 г, 51,8 ммоль) в воде (90 мл) перемешивали при комнатной температуре на открытом воздухе в течение ночи. Реакционную смесь подкислили при помощи 6 М ИС1 и разбавили этилацетатом. Водный слой один раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические растворы промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Να28Ο.4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт использовали на следующем этапе без очистки.
Этап 3. Метил 3-гидрокси-5-(трифторметил)бензоат.
К раствору 3-гидрокси-5-(трифторметил)бензойной кислоты (3,56 г, 17,3 ммоль) в метаноле (110 мл) добавили 4,0 М хлороводород в диоксане (110 мл, 460 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель концентрировали. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагелевой колонке для получения заданного продукта в виде твердого белого вещества.
Этап 4. трет-Бутил 4-[3-(метоксикарбонил)-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 40, этап 5, используя метил 3гидрокси-5-(трифторметил)бензоат в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н-100)+: 304,0.
Этап 5. трет-Бутил 4-[3-(гидроксиметил)-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 137, этап 2 (то есть восстановлением с ΗΒΗ4), используя трет-бутил 4-[3-(метоксикарбонил)-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1- 117 026201 карбоксилат в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н-56)+: 320,0.
Этап 6. трет-Бутил 4-[3-формил-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 137, этап 3, используя трет-бутил
4-[3-(метоксикарбонил)-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н-56)+: 318,0.
Этап 7. трет-Бутил 4-[3-[(диметиламино)метил]-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 41, этап 2, используя трет-бутил
4-[3-формил-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат и диметиламин в качестве исходных материалов. ЖХМС (М+Н)+: 403,2.
Этап 8. ^^Диметил-1-[3-(пиперидин-4-илокси)-5-(трифторметил) фенил]метанамин.
Это соединение получили по способу примера 40, этап 7, используя трет-бутил 4-[3[(диметиламино)метил]-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н)+: 303,1.
Этап 9. {транс-3-{4-[3-[(Диметиламино)метил]-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-ил}-1-[4-(7{[2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил} ацетонитрил.
Это соединение получили по способу примера 40, этап 8, используя ^^диметил-1-[3-(пиперидин4-илокси)-5-(трифторметил)фенил]метанамин в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н)+: 709,3. Этап 10. {транс-3-{4-[3-[(Диметиламино)метил]-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-ил}-1-[4(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин- 4-ил)-1Е-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрил.
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 40, этап 9, используя {транс-3-{4[3 - [(диметиламино)метил] -5 -(трифторметил)фенокси] пиперидин-1 -ил} -1-[4-(7-{ [2-(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил в качестве исходных материалов. ЖХМС (М+Н)+: 579,2.
Пример 139. {транс-3-{4-[3-[(диэтиламино)метил]-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-ил}-1-[4(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Этап 1. трет-Бутил 4-[3-[(диэтиламино)метил]-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 41, этап 2, используя трет-бутил 4 -[3-формил-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат и диэтиламин в качестве исходных материалов. ЖХМС (М+Н-100)+: 331,2.
Этап 2. Ν ^Этил-^[3-(пиперидин-4-илокси)-5-(трифторметил)бензил]этанамин.
Это соединение получили по способу примера 40, этап 7, используя трет-бутил 4-[3[(диэтиламино)метил]-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата трифторадетат в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н)+: 331,2.
Этап 3. {цис-3-{4-[3-[(Диэтиламино)метил]-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-ил}-1-[4-(7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил, {транс-3-{4-[3-[(диэтиламино)метил}-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-ил}-1-{4-(7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил.
Эти соединения получили по способу примера 40, этап 8, используя Н^этилЕ-|3-(пиперидин-4илокси)-5-(трифторметил)бензил]этанамин в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н)+: 737,3.
Этап 4. {транс-3-{4-[3-[(диэтиламино)метил]-5-(трифторметил) фенокси]пиперидин-1-ил}-1-[4-(7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил.
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 40, этап 9, используя {транс-3-{4[3-[(диэтиламино)метил]-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-ил}-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил в качестве исходных материалов. ЖХМС (М+Н)+: 607,3.
- 118 026201
Пример 140. {транс-3-(4-{3-(Дифторметил)-5-[(диметиламино)метил]фенокси}пиперидин-1-ил)-1[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Этап 1. трет-Бутил 4-{3-(дифторметил)-5-[(диметиламино)метил]фенокси}пиперидин-1карбоксилат.
Это соединение получили по способу примера 40, этап 6, используя трет-бутил 4-[3-бром-5(дифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н-100)+:
331.2.
Этап 2. 1-[3-(Дифторметил)-5-(пиперидин-4-илокси)фенил]-Ы, Ν-диметилметанамин.
Это соединение получили по способу примера 40, этап 7, используя трет-бутил 4-{3-(дифторметил)5-[(диметиламино)метил]фенокси}пиперидин-1-карбоксилат в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н)+: 331,2.
Этап 3. { цис-3 -(4-{3 -(Дифторметил)-5-[(диметиламино)метил] фенокси}пиперидин-1 -ил)-1-[4-(7 {[2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил} ацетонитрил, {транс-3 -(4-{3 -(дифторметил)-5-[(диметиламино)метил] фенокси}пиперидин-1 -ил)-1-{4-(7{[2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил} ацетонитрил.
Эти соединения получили по способу примера 40, этап 8, используя 1-[3-(дифторметил)-5(пиперидин-4-илокси)фенил]-Ы^-диметилметанамин в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н)+:
691.3.
Этап 4. {транс-3-(4-{3-(Дифторметил)-5-[(диметиламино)метил]фенокси}пиперидин-1-ил)-1-[4(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил.
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 40, этап 9, используя {транс-3-(4{3-(дифторметил)-5-[(диметиламино)метил]фенокси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил в качестве исходных материалов. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) : δ 12,06 (шир. с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 6,94 (м, 5Н), 4,40 (м, 1Н), 3,31 (м, 4Н), 3,95 (м, 2Н), 2,73 (м, 2Н), 2,55 (м, 2Н), 2,27 (м, 2Н), 2,05 (м, 8Н), 1,91 (м, 2Н), 1,59 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 561,3.
Пример 141. {транс-3-[4-({6-Хлор-4-[(диметиламино)метил]пиридин-2-ил}окси)пиперидин-1-ил]-1[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Этап 1. трет-Бутил 4-({6-хлор-4-[(диметиламино)метил]пиридин-2-ил}окси)пиперидин-1карбоксилат.
К раствору трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (44,2 мг, 0,219 ммоль) в ДМФ (0,7 мл) добавили гидрид натрия (13,2 мг, 0,329 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин, в реакционную пробирку добавили 1-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-Н^-диметилметанамин (45 мг, 0,22 ммоль). Реакционный раствор нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционный раствор разбавили метанолом и очистили препаративной ВЭЖХ для получения заданного продукта. ЖХМС (М+Н)+: 370,1.
Этап 2. 1-[2-Хлор-6-(пиперидин-4-илокси)пиридин-4-ил]-Ы^-диметилметанамин.
Это соединение получили по способу примера 40, этап 7, используя трет-бутил 4-({6-хлор-4[(диметиламино)метил]пиридин-2-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат в качестве исходного материала.
- 119 026201
ЖХМС (М+Н)+: 270,1.
Этап 3. {цис-3-[4-({6-Хлор-4-[(диметиламино)метил]пиридин-2-ил}окси)пиперидин-1-ил]-1-[4-(7{[2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил} ацетонитрил, {транс-3-[4-({6-хлор-4-[(диметиламино)метил]пиридин-2-ил}окси)пиперидин-1-ил]-1-[4(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил} ацетонитрил.
Эти соединения получили по способу примера 40, этап 8, используя 1-[2-хлор-6-(пиперидин-4илокс^пиридинЧ-илЦЮЮдиметилметанамин в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н)+: 676,3.
Этап 4. {транс-3-(4-{3-(Дифторметил)-5-[(диметиламино)метил]фенокси}пиперидин-1-ил)-1-[4(7Η-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил.
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 40, этап 9, используя {транс-3-[4({6-хлор-4-[(диметиламино)метил] пиридин-2-ил}окси)пиперидин-1-ил] -1-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)токси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримкдин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил в качестве исходных материалов. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ; ЖХМС (М+Н)+: 546,3.
Пример 142. {транс-3-(4-{[6-[(Диметиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси} пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Этап 1. трет-Бутил 4-{[6-хлор-2-(трифторметил) пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилат.
В реакционной колбе растворили трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (2,02 г, 10,0 ммоль) и 4,6-дихлор-2-(трифторметил)пиримидин (2,18 г, 10,0 ммоль) в ТГФ (19,7 мл) и охладили до 0°С. Добавили гидрид натрия (0,630 г, 15,1 ммоль), а затем смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и при 25°С - еще 16 ч. Реакцию погасили зодой и экстрагировали этилацетатом, а органические экстракты промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над Μ§δΟ4, отфильтровали и концентрировали ш уасио. Остаток очистили силикагелевой хроматографией для получения продукта.
Этап 2. трет-Бутил 4-{[2-(трифторметил)-6-винилпиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 4-{[6-хлор-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилата (0,742 г, 1,94 ммоль) в ДМФ (8,7 мл) добавили (2-этенил)три-н-бутилолово (0,682 мл, 2,33 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (112 мг, 0,0972 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 65°С в течение ночи. Реакционный раствор разбавили этилацетатом и насыщенным раствором КБ. Водный слой экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические растворы высушили над Ν32δΟ4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили на силикагелевой колонке для получения заданного продукта в виде светло-коричневого маслянистого вещества. ЖХМС (М+Н)+: 374,2.
Этап 3. трет-Бутил 4-{[6-(1,2-дигидроксиэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 4 -{[2-(трифторметил)-6-винилпиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилата (614 мг, 1,64 ммоль) в метаноле (7 мл) и трет- бутиловом спирте (5,2 мл) добавили Νметилморфолина Ν-оксид (212 мг, 1,81 ммоль) и воду (5,2 мл). Затем к этому раствору добавили тетраоксид осмия (20,9 мг, 0,0822 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч добавили еще один эквивалент Νметилморфолин Ν-оксида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и разбавили водой, и дважды экстрагировали этилацетатом, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над №2δΟ4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очистили флэш-хроматографией на силикагелевой колонке для получения заданного продукта. ЖХМС (М+Н)+: 408,2.
Этап 4. трет-Бутил 4-{[6-формил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 4-{[6-(1,2-дигидроксиэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилата (542 мг, 1,33 ммоль) в ТГФ (10 мл) и воде (6,0 мл) добавили уксусную кислоту (20 мкл, 0,35 ммоль) и периодат натрия (854 мг, 3,99 ммоль) при -5°С. После перемешивания в течение 30 мин, реакционную смесь разбавили эфиром и водой. Водный слой один раз экстрагировали этилацетатом, а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором и высушили над безводным Ν;·ι2δΟ.·|. Органический растворитель удалили ш уасио, а остаток очистили на силикагелевой ко- 120 026201 лонке для получения заданного продукта в виде бесцветного маслянистого вещества. ЖХМС (М+Н)+: 376,1.
Этап 5. трет-Бутил 4-{[6-[(диметиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 41, этап 2, используя трет-бутил 4 -{[6-формил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилат и диметиламин в качестве исходных материалов. ЖХМС (М+Н-100)+: 405,2.
Этап 6. Н,Н-Диметил-1-[6-(пиперидин-4-илокси)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]метанамин.
Это соединение получили по способу примера 40, этап 7, используя трет-бутил 4-{[6[(диметиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилат в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н)+: 305,1.
Этап 7. {цис-3-(4-{[6-[(Диметиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин1-ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}ацетонитрил, {транс-3-(4-{[6-[(диметиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил] окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил.
Эти соединения получили по способу примера 40, этап 8, используя Н,Н-диметил-1-[6-(пиперидин4-илокси)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]метанамин в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н)+: 711,3.
Этап 8. {транс-3-(4-{[6-[(Диметиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Е-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил.
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 40, этап 9, используя {транс-3-(4{[6-[(диметиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил в качестве исходных материалов. 1Н ЯМР (400 МГц, ί'.Ό3,ΟΌ) : δ 8,74 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 5,26 (м, 1Н), 3,59 (м, 2Н), 3,30 (м, 1Н), 3,09 (м, 2Н), 2,96 (м, 2Н), 2,76 (м, 2Н), 2,49 (м, 2Н), 2,30 (м, 8Н), 2,14 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 581,3.
Пример 143. {транс-3-(4-{[6-[(Этиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Этап 1. трет-Бутил 4-{[6-[(этиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1карбоксилат.
Это соединение получили по способу примера 41, этап 2, используя трет-бутил 4-{[6-формил-2(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилат и этиламин в качестве исходных материалов. ЖХМС (М+Н)+: 405,2.
Этап 2. Ν-{ [6-(Пиперидин-4-илокси)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]метил}этанамин.
Это соединение получили по способу примера 40, этап 7, используя трет-бутил 4-{[6[(этиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилат в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н)+: 305,2.
Этап 3. { цис-3 -(4-{ [6-[(Этиламино)метил] -2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1 ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил, {транс-3-(4-{[6-[(этиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин- 1-ил)-1-[4-(7-{[2 -(триметилсилил) этокси] метил }-7Н -пирроло [2,3-й] пиримидин-4 -ил) -1Нпиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрил.
Эти соединения получили по способу примера 40, этап 8, используя Ν-{ [6-(пиперидин-4-илокси)-2(трифторметил)пиримидин-4-ил]метил}этанамин в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н)+: 711,3.
Этап 4. {транс-3-(4-{[6-[(Этиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил.
Указанные в заголовке соединения получили по способу примера 40, этап 9, используя {транс-3-(4{[6-[(этиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрил в
- 121 026201 качестве исходных материалов. ЖХМС (М+Н)+: 581,3.
Пример 144. {транс-3-(4-{ [6-[(3-Гидроксиазетидин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Этап 1. трет-Бутил 4-{[6-[(3-гидроксиазетидин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилат.
Это соединение получили по способу примера 41, этап 2, используя трет-бутил 4-{[6-формил-2(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилат и азетидин-3-ол в качестве исходных материалов. ЖХМС (М+Н)+: 433,3.
Этап 2. 1-{[6-(Пиперидин-4-илокси)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]метил)азетидин-3-ол.
Это соединение получили по способу примера 40, этап 7, используя трет-бутил 4-{[6-[(3-гидроксиазетидин-1 -ил)метил] -2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1 -карбоксилат в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н)+: 333,1.
Этап 3. {цис-3-(4-{[6-[(3-Гидроксиазетидин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси} пиперидин-1 -ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил, {транс-3-(4-[[6-[(3-гидроксиазетидин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил.
Эти соединения получили по способу примера 40, эап 8, используя 1-{[6-(пиперидин-4-илокси)-2(трифторметил)пиримидин-4-ил]метил}азетидин-3-ол в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н)+:
739,3.
Этап 4. {транс-3-(4-{[6-[(3-Гидроксиазетидин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси) пиперидин-1 -ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил.
Указанное в заголовке соединение получили по способу Примера 40, Этап 9, используя {транс-3-[4({6-[(3-гидроксиазетидин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7{[2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил} ацетонитрил в качестве исходных материалов. ЖХМС (М+Н)+: 609,2.
Пример 145. {транс-3-(4-{[6-Метил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Этап 1. 6-Метил-2-(трифторметил)пиримидин-4(3Н)-он.
К раствору 2,2,2-трифторэтанимидамида (3,02 г, 22,9 ммоль) и метилового эфира 3-оксобутановой кислоты (2,60 мл, 24,0 ммоль) в метаноле (25 мл) добавили 25 вес.% метоксид натрия (10,5 мл, 45,8 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удалили ίη уасио и разбавили этилацетатом и 5 М НС1. Водный слой один раз экстрагировали этилацетатом. Органические растворы промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагелевой колонке для получения заданного продукта в виде твердого белого вещества.
Этап 2. трет-Бутил 4-{[6-метил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 40, этап 5, используя 6-метил-2(трифторметил)пиримидин-4(3Н)-он в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н)+: 3 62,2.
Этап 3. 4-Метил-6-(пиперидин-4-илокси)-2-(трифторметил)пиримидина трифторацетат.
- 122 026201
Это соединение получили по способу примера 40, этап 7, используя трет-бутил 4-{[6-метил-2(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилат в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н)+: 333,1.
Этап 4. {цис-3-(4-{[6-Метил-2-(трифторметил)пиримидин-4 -ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил, {транс-3-(4-{ [6-метил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7-{ [2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил.
Эти соединения получили по способу примера 40, этап 8, используя 4-метил-6-(пиперидин-4илокси)-2-(трифторметил)пиримидина трифторацетат в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н)+:
668,3.
Этап 5. {транс-3-(4-{[6-Метил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил.
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 40, этап 9, используя {транс-3-(4{[6-метил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил в качестве исходных материалов. ЖХМС (М+Н)+: 538,2.
Пример 146. {транс-3-(4-{[6-(Гидроксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Этап 1. трет-Бутил 4-{[6-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1карбоксилат.
К раствору трест-бутил 4-{[6-формил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилата (202 мг, 0,538 ммоль) в метаноле (2,0 мл) добавили тетрагидроборат натрия (20,4 мг, 0,538 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакцию погасили водой и экстрагировали этилацетатом (2х). Органические растворы промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Ма28О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очистили на силикагелевой колонке для получения заданного продукта. ЖХМС (М+Н)+: 378,2.
Этап 2. [6-(Пиперидин-4-илокси)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]метанол.
Это соединение получили по способу примера 40, этап 7, используя трест-бутил 4-{[6(гидроксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилат в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н)+: 278,2.
Этап 3. (цис-3-(4-{[6-(Гидроксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил, {транс-3-(4-{[6-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин1-ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}ацетонитрил.
Эти соединения получили по способу примера 40, этап 8, используя [6-(пиперидин-4-илокси)-2(трифторметил)пиримидин-4-ил]метанол в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н)+: 684,3.
Этап 4. {транс-3-(4-{[6-(Гидроксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-ил)1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил.
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 40, этап 9, используя {транс-3-(4{[6-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрил в качестве исходных материалов. ЖХМС (М+Н)+: 554,2.
Пример 147. {транс-3-(4-{ [6-(аминометил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрил
- 123 026201
Этап 1. [6-[(1 -{транс-3 -(Цианометил)-3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперидин-4-ил)окси]-2-(трифторметил)пиримидин-4ил]метил метансульфонат.
К раствору {транс-3-(4-{[6-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1ил)-1-{4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}ацетонитрила (98,5 мг, 0,144 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) добавили метансульфонилхлорид (13,4 мкл, 0,173 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (37,6 мкл, 0,216 ммсль) при 0°С. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор разбавили ДХМ и водой. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над ^ΉΟ^ отфильтровали и концентрировали для получения заданного продукта. Неочищенный продукт использовали на следующем этапе без очистки. ЖХМС (М+Н)+: 762,2.
Этап 2. {транс-3-(4-{[6-(Аминометил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил.
В пробирку, содержащую 6-[(1-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперидин-4-ил)окси]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]метил метансульфонат (23 мг, 0,030 ммоль) добавили 7,0 М аммиак в метаноле (0,6 мл, 4 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре смесь концентрировали. Остаток обработали в условиях, которые использовались в примере 40, эЭтап 9, для получения заданного продукта. ЖХМС (М+Н)+: 553,2.
Примеры 148-150.
Примеры в представленной ниже таблице были получены по способам, аналогичным способами получения примера 147.
| Пример | Структура. | Название | М+Н |
| СА 6 о | {транс-3-(4-{[6-(пирролидин-1-илметил)-2- | ||
| 148 | у С ® | (трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин- 1-ил)-1- [4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)- | 607,3 |
| Ν-Ν | 1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил | ||
| Ν тЛ и и ? N Н | |||
| Τ1 и | |||
| СА | {транс-3- (4-{ [6-(морфолин-4-илметил)-2- | ||
| (трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин- | |||
| 149 | с®4 Ν-Ν Υ | 1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)- 1Н-пиразол-1-ил]циклобутил[ацетонитрил | 623,3 |
| νΝά Ч®7 н |
- 124 026201
| 150 | О Ν. 6 N Ν-Ν | {цис-3-(4-{[б -(азетидин-1-илметил)-2- (трифторметил)пиримидин-4-ил]окси)пиперидин- 1-ил)-1-[4-(7Н-пирроле С 2,З-ά]пиримидин-4-ил)- 1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил | 593,3 |
| м ТЛ | |||
| N N | |||
| Н |
Пример 151. { транс-3 -(4-{[4 -Метил-6 -(трифторметил)пиридин-2 -ил] окси} пиперидин-1 -ил) -1-[4 (7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Этап 1. 4-Метил-6-(трифторметил)-2Н-пиран-2-он К раствору трифторуксусного ангидрида (10,63 г, 50,61 ммоль) и 3, 3-диметилакрилоил хлорида (5,0 г, 4 2 ммоль) в хлороформе (85 мл) при 0°С добавили триэтиламин (12,91 мл, 92,60 ммоль). Полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч, затем оставили нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционный раствор промыли водой (2х), насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, а затем высушили над №28О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт использовали на следующем этапе.
Этап 2. 4-Метил-6-(трифторметил)пиридин-2(1Н)-он.
К раствору неочищенного 4-метил-6-(трифторметил)-2Н-пиран-2-она (28,8 г, 162 ммоль) в уксусной кислоте (330 мл) добавили ацетат аммония (25,0 г, 324 ммоль). Реакционный раствор нагревали при 120°С в течение выходных дней. Растворитель удалили ίη уасио. Остаток разбавили этилацетатом и промыли насыщенным раствором NаΗСΟз и насыщенным солевым раствором, высушили над №28О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очистили на слое силикагеля. Растворитель удалили. Твердое вещество промыли смесью 10:1 гексанов/этилацетата для получения заданного продукта в виде твердого белого вещества. ЖХМС (М+Н)': 178,0.
Этап 3. трет-Бутил 4-{[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 40, этап 5, используя 4-метил-6(трифторметил)пиридин-2(1Н)-он в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н-56)+: 305,1.
Этап 4. 4-Метил-6-(пиперидин-4-илокси)-2-(трифторметил)пиридин.
Это соединение получили по способу примера 40, этап 7, используя трет-бутил 4-{[4-метил-6(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилат в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н)+: 261,1.
Этап 5. {цис-3-(4-{[4-Метил-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил, {транс-3-(4-{[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил.
Эти соединения получили по способу примера 40, этап 8, используя 4-метил-6-(пиперидин-4илокси)-2-(трифторметил)пиридин в качестве исходного материала. ЖХМС (М+Н)': 667,3.
Этап 6. {транс-3-(4-{ [4-Метил-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Нпирроло [2,3-й] пиримидиы-4 -ил) -1Н -пиразол-1 -ил] цикло бутил } ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получили по способу примера 40, этап 9, используя {транс-3-(4{[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил в качестве исходных материалов. ЖХМС (М+Н)': 537,2.
Пример 152. 4-{транс-3 -(Цианометил)-3-[4-(7Н-лирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил]циклобутил}-Х-[2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]пиперазин-1-карбоксамид
- 125 026201
Этап 1. 3,3,3-Трифтор-2-(трифторметил)пропаноилхлорид.
3,3,3-Трифтор-2-(трифторметил)пропановую кислоту (4,63 г, 23,6 ммоль) и пентахлорид фосфора (5,21 г, 25,0 ммоль) перемешивали в течение 1 мины, твердые вещества, в основном, растворились. Смесь нагревали с дефлегматором в течение 2 ч, а затем охладили до комнатной температуры. Хлорангидрид кислоты выделили фракционной дистилляцией: температура масла: 100-130°С; температура пара: 30-35°С. Собрали 3,9 г бесцветной жидкости (выход 77%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 4,45 (м, 1Н).
Этап 2. 1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-изоцианатопропан.
Азид натрия (5,0 г, 7 7 ммоль) в воде (15 мл, 830 ммоль) и 1,3-диметилбензоле (10,0 мл, 81,8 ммоль) при 0°С добавили к раствору 3,3,3-трифтор-2-(трифторметил)пропаноилхлорида (1,0 мл, 7,6 ммоль) в 1,
3- диметилбензоле (5 мл, 4 0 ммоль) за 1 мин. Через 1 ч убрали ледяную баню. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре органическую фазу отделили и высушили для получения ацилазидного промежуточного соединения в ксилоле. Раствор азида нагревали при 70°С в течение 1 ч для получения изоцианата в виде раствора в ксилоле.
Этап 3. 4-(3 -(Цианометил)-3 -(4-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин4- ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутил)-Х-(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид.
К раствору { 3 -пиперазин-1 -ил-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила (0,10 г, 0,20 ммоль) в метиленхлориде (5 мл, 80 ммоль) добавили 0,21 М 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-изоцианатопропан в м-ксилоле (1,2 мл, 0,24 ммоль), а затем Ν,Ν-диизопропилэтиламин (71 мкл, 0,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выпарили ротационным испарением и добавили этилацетат, промыли насыщенным раствором ΝΉ4Ο (х2), насыщенным раствором NаНСО3 и насыщенным раствором №С1. Экстракты высушили, а растворитель удалили ротационным испарением для получения 164 мг оранжевого маслянистого вещества. Неочищенное маслянистое вещество очистили колоночной хроматографией на 40 г силикагелевой колонке, используя градиент 0-8% МеОН в ДХМ, 0-0,8% ΝΉ4Ο. Продукт собрали в виде 82 мг стекловидного вещества (выход 59%). ЖХМС (М+1): 586.
Этап 4. 4-{транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}-Х-[2,2,2-трифтор-1 -(трифторметил)этил]пиперазин-1-карбоксамид.
Раствор 4-(3 -(цианометил)-3 -(4-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутил)-Х-(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ил)пиперазин-1-карбоксамида в 3 мл ДХМ и 3 мл ТФК перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удалили ротационным испарением, а остаток перемешивали в 3 мл МеОН и 0,3 мл этилендиамина в течение 0,5 ч. Реакционную смесь очистили при помощи ВЭЖХ (колонка С18, элюируя градиентом МеС№Ш2О, содержащим 0,15% NН4ОН при 5 мл/мин) для получения 4 3 мг твердого белого вещества (выход 64%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,12 (шир., 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=9, 3 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 5,69 (кв., 1=8,0 Гц, 1Н), 3,46-3,39 (м, 5Н), 3,05-2,95 (м, 2Н), 2,78 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 2,40-2,30 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н). ЖХМС (М+1): 556.
Пример 153. {транс-3 -(4-{ [4-{ [(2-Г идрокси-1,1 -диметилэтил)амино]метил}-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил} ацетонитрил
-Д/он
н
- 126 026201
Это соединение получили по способу примера 127, используя {транс-3 -(4-{[4 -(гидроксиметил)-6(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (25 мг, 0,037 ммоль, пик 1 из примера 123, этап Е), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (13 мкл, 0,073 ммоль) и метансульфоновый ангидрид (8,9 мг, 0,051 ммоль) в метиленхлориде (0,50 мл), а затем 2-амино-2-метил-1-пропанол (52 мкл, 0,55 ммоль, Р1ика) в тетрагидрофуране (0,50 мл) при 50°С в течение 1 ч, затем сняли защиту (сначала элюируя смесью 1:1 ТФК:ДХМ, потом выпариванием, а затем этилендиамином (0,4 мл) в метаноле (2 мл) ). В результате очистки в условиях Примера 127 получили продукт в виде свободного основания (11 мг, 48%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,13 (шир. с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3 , 6 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,08 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 5,04-4,91 (м, 1Н), 4,58 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 3,71 (с, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 3,20 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,10-2,93 (м, 2Н), 2,81 (тт, 1=7,4, 7,4 Гц, 1Н), 2,70-2,57 (шир. м, 2Н), 2,42-2,28 (м, 2Н), 2,21-2,10 (шир. м, 2Н), 2,06-1,95 (шир. м, 2Н), 1,73-1,62 (шир. м, 2Н), 0,95 (с, 6Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -67,25 (с); ЖХМС (М+Н)+: 624,3.
Пример 154. {транс-3-(4-{[4-{[(2-гидроксиэтил)амино]метил}-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Это соединение получили в соответствии с примером 153, используя этаноламин (33 мкл, 0,55 ммоль, ЛИпсН) на этапе замещения (14 мг, 64%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,13 (шир. с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,08 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 5,224,61 (м, 1Н), 4,50 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 3,76 (с, 2Н), 3,47-3,42 (м, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 3,10-2,95 (м, 2Н), 2,81 (тт, 1=7,4, 7,5 Гц, 1Н), 2,72-2,56 (шир. м, 2Н), 2,55-2,50 (м, 2Н), 2,41-2,23 (м, 2Н), 2,22-2,08 (шир. м, 2Н), 2,061,93 (шир. м, 2Н), 1,75-1,60 (шир. м, 2Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -67,28 (с); ЖХМС (М+Н)+: 596,3.
Пример 155. {транс-3-(4-{ [4-{ [(3-гидроксипропил)амино]метил}-6-(трифторметил)пиридин-2-ил] окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Следовали способу примера 153, используя 3-амино-1-пропанол (42 мкл, 0,55 ммоль, ЛИпсН) в течение ночи при комнатной температуре (13 мг, 58%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,13 (шир. с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7.60 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,08 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 5,13-4,67 (м, 1Н), 4,41 (шир. с, 1Н), 3,72 (с, 2Н), 3,49-3,38 (м, 4Н), 3,10-2,94 (м, 2Н), 2,81 (тт, 1=7,51, 7,52 Гц, 1Н), 2,72-2,55 (м, 2Н), 2,52-2,47 (м, 2Н), 2,41-2,27 (м, 2Н), 2,23-2,08 (шир. м, 2Н), 2,07-1,94 (шир. м, 2Н), 1,80-1.61 (м, 2Н), 1,56 (тт, 1=6,6, 6,7 Гц, 2Н); 19Р ЯМР (576 МГц, ДМСО) δ -67,28 (с); ЖХМС (М+Н)+:
610,1.
Пример 156. { транс -3-(4-{[4 -(Азетидин-1 -илметил) -6 -(трифторметил) пиридин-2 -ил] окси} пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
- 127 026201
Следовали способу примера 153, используя азетидин (37 мкл, 0,55 ммоль, А1апсЬ) в течение ночи при комнатной температуре (9 мг, 40%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,13 (шир. с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,08 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 5,21-4,67 (м, 1Н), 3,59 (с, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 3,16 (т, 1=7, 0 Гц, 4Н), 3,07-2,93 (м, 2Н), 2,81 (тт, 1=7,4 Гц, 1Н), 2,70-2,55 (м, 2Н), 2,40-2,25 (м, 2Н), 2,23-2,07 (м, 2Н), 2,07-1,92 (м, 4Н), 1,74-1,59 (м, 2Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -67,37 (с); ЖХМС (М+Н)+: 592,1.
Пример 157. {транс-3-(4-{[4-[(3-Гидроксиазетидин-1-ил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Следовали способу примера 153, используя Ν,Ν-диизопропилэтиламин (64 мкл, 0,37 ммоль) и азетидин-3-ола гидрохлорид (30 мг, 0,3 ммоль, Оакетооа) на этапе замещения. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавили метанол (0,20 мл), чтобы получить гомогенный раствор, который перемешивали еще 2,5 ч при комнатной температуре и обработали в соответствии с условиями снятия защиты и очистки, представленными в Примере 153, для получения продукта в виде свободного основания (9,7 мг, 44%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,12 (шир. с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,59 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,06 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 5,34 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 5,05-4,77 (м, 1Н), 4,19 (Ь, 1=6,1 Гц, 1Н), 3,60 (с, 2Н), 3,50 (тд, 1=6, 1, 2,0 Гц, 2Н), 3,40 (с, 2Н), 3,06-2,92 (м, 2Н), 2,862,71 (м, 3Н), 2,68-2,53 (м, 2Н), 2,38-2,22 (м, 2Н), 2,22-2,07 (шир. м, 2Н), 2,05-1,95 (шир. м, 2Н), 1,75-1,48 (м, 2Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -67,36 (с); ЖХМС (М+Н)+: 608,2.
Пример 158. {транс-3-(4-{[4-(Пирролидин-1-илметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Следовали способу примера 127, за исключением того, что замещение мезилата амином выполнили с пирролидином (10 мкл, 0,2 ммоль, АЫпсЬ) в метаноле (0,30 мл) при комнатной температуре в течение 1
- 128 026201
ч. Снятие защиты выполнили так, как описано в этом примере, но использовали 0,3 мл этилендиамина. Продукт получили в чистой форме в виде свободного основания по способу, описанному в этом примере (8,7 мг, 65%). ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,12 (шир. с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,08 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 5,00 (тт, 1=7,6, 3,8 Гц, 1Н), 3,64 (с, 2Н), 3,42 (С, 2Н), 3,09-2,94 (м, 2Н), 2,81 (тт, 1=7,4, 7,4 Гц, 1Н), 2,71-2,57 (шир. м, 2Н), 2,47-2,40 (м, 4Н), 2,382,27 (м, 2Н), 2,23-2,08 (шир. м, 2Н), 2,06-1,95 (шир. м, 2Н), 1,81-1,49 (м, 6Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -67,32 (с); ЖХМС (М+Н)+: 606,1.
Пример 159. {транс-3-(4-{ [4-(морфолин-4-илметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Η-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Это соединение получили по способу примера 158, используя морфолин (20 мкл, 0,2 ммоль, АИпсН) на этапе замещения, в течение 1 ч при комнатной температуре (8,1 мг, 59%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,12 (шир. с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,08 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 5,00 (тт, 1=8, 1, 3,8 Гц, 1Н), 3,58 (дд, 1=4,6 Гц, 4Н), 3,55 (с, 2Н), 3,41 (с, 2Н), 3,08-2,92 (м, 2Н), 2,81 (тт, 1=7,4, 7,4 Гц, 1Н), 2,71-2,57 (шир. м, 2Н), 2,42-2,25 (м, 6Н), 2,23-2,08 (шир. м, 2Н), 2,07-1,94 (шир. м, 2Н), 1,76-1,57 (м, 2Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -67,33 (с); ЖХМС (М+Н)+:
622,2.
Пример 160. {транс-3-(4-{[4-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил] окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Следовали способу примера 158, за исключением того, что замещение мезилата амином выполнили с использованием 3,3-дифторпирролидина гидрохлорида (20 мг, 0,2 ммоль, Оакетооа) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (30 мкл, 0,2 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи (5,6 мг, 40%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,13 (шир. с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,45-7,31 (м, 1Н), 7,08 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 5,26-4,62 (м, 1Н), 3,70 (с, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 3,09-2,96 (м, 2Н), 2,90 (т, 1=13,3 Гц, 2Н), 2,81 (тт, 1=7,7, 7,8 Гц, 1Н), 2,72 (т, 1=7, 0 Гц, 2Н), 2,69-2,56 (м, 2Н), 2,452,09 (м, 6Н), 2,07-1,94 (шир. м, 2Н), 1,77-1,58 (м, 2Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -67,35 (с), -91,48 (р, 1=14,4 Гц); ЖХМС (М+Н)+: 642,1.
Пример 161. {транс-3-(4-{[4-{[(28)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]метил}-6-(трифторметил) пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
- 129 026201
Следовали способу примера 158, за исключением того, что замещение мезилата амином выполнили с использованием (2§)-пирролидин-2-илметанола (20 мкл, 0,2 ммоль, АЫпсЬ), при комнатной температуре в течение ночи (8,3 мг, 59%). Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 12,09 (шир. с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,59 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,06 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 5,00 (тт, 1=8,4,3,9 Гц, 1Н), 4,48 (с, 1Н), 4,12 (д, 1=14,8 Гц, 1Н), 3,45 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 3,41 (с, 2Н), 3,42-3,25 (м, 2Н), 3,062,97 (м, 2Н), 2,87-2,77 (м, 2Н), 2,69-2,62 (м, 2Н), 2,59 (дддд, 1=5, 8, 5,8, 5,8, 8,1 Гц, 1Н), 2,41-2,31 (м, 2Н), 2,22-2,09 (м, 3Н), 2,08-1,95 (м, 2Н), 1,83 (дддд, 1=8,1, 8,1, 8,3, 12,2 Гц, 1Н), 1,75-1,46 (м, 5Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -67,24 (с); ЖХМС (М+Н)+: 636,3.
Пример 162. {транс-3-(4-{[4-{[(2К)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]метил}-6-(трифторметил) пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
Следовали способу примера 158, за исключением того, что замещение мезилата амином выполнили с использованием (2К)-пирролидин-2-илметанола (20 мкл, 0,2 ммоль, АИпсН), при комнатной температуре в течение ночи (8,3 мг, 59%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,14 (шир. с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,08 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 5,04-4,94 (м, 1Н), 4,52 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,12 (д, 1=14,9 Гц, 1Н), 3,52-3,22 (м, 5Н), 3,09-2,92 (м, 2Н), 2,86-2,73 (м, 2Н), 2,702,53 (м, 3Н), 2,42-2,27 (м, 2Н), 2,22-2,09 (м, 3Н), 2,06-1,87 (м, 2Н), 1,82 (дддд, 1=8, 0, 8,0, 8,4, 11,9 Гц, 1Н), 1,77-1,37 (м, 5Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -67,24 (с); ЖХМС (М+Н)+: 636,3.
Пример 163. {транс-3-(4-{[4-(1-гидрокси-1-метилэтил) -6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил} пиперазин-1-ил)-1-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил
4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновую кислоту (0,0125 г, 0,0501 ммоль, из примера 75, этап Ό) растворили в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл), и к этому раствору добавили {транс-3-пиперазин-1-ил-1-[4-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (0,0250 г, 0,0508 ммоль, полученный обработкой пика 2 этапа Ό из примера 77 в условиях, представленных на Этапе Е Примера 77), а затем бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (26,57 мг, 0,06008 ммоль) и триэтиламин (0,035
- 130 026201 мл, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч и выделили продукт разделением реакционной смеси между этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Водную часть экстрагировали этилацетатом, в общем, 3 раза. Объединенные экстракты дважды промыли водой, затем насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. С неочищенного продукта сняли защиту перемешиванием со смесью ТФК:ДХМ (1:1) в течение 1 ч, выпарили, затем перемешивали с этилендиамином (1,5 мл) в метаноле в течение ночи. В результате очистки препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСНЩО, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ) получили продукт в виде свободного основания (0,01 г, 30%). 1Н ЯМР (300 МГц, €Ό3ΟΌ) δ 8,53 (д, 1=0,7 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1=0, 7 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=5, 2 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,97-7,92 (м, 1Н), 7,43 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 3,99-3,74 (м, 2Н), 3,64-3,47 (м, 2Н), 3,17-3,01 (м, 2Н), 2,96 (тт, 1=6,7, 7,0 Гц, 1Н), 2,60-2,40 (м, 6Н), 1,55 (с, 6Н); 19Р ЯМР (282 МГц, С1ЕО1)) δ -69,03 (с); ЖХМС (М+Н)+: 593,1.
Пример 164. {цис-3-(4-{[6-(2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил и {транс-3-(4{[6-(2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (выделен каждый диастереомер)
Этап 1. Метил [6-гидрокси-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]ацетат.
2,2, 2-Трифторэтанимидамид (6,7 г, 50 ммоль, Оакетооф растворили в 0,5 М растворе метоксида натрия в метаноле (120 мл, 60 ммоль) и добавили диметиловый эфир 3-оксо-пентандионовой кислоты (8,4 мл, 55 ммоль, АИпсЬ). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, затем нагревали до 50°С в течение 42 ч. Растзоритель удалили ίη уасио. Добавили 1н. ИС1 (50 мл), в результате рН стал равным 5. После перемешивания в течение ночи добавили 4 М ИС1 (10 мл) и этилацетат, и разделили слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический экстракт промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Выполнили флэш-хроматографию на 120 г силикагелевом картридже, элюируя градиентом (растворитель А = гексан; растворитель В=3% ίΡιΌΗ/ЕЮАс) от 0 до 30% растворителя В в А за 40 мин и, удерживая при 30% в течение 20 мин при скорости потока 60 мл/мин. Остаток, полученный при выпаривании содержащих продукт фракций, смешали с ДХМ, а полученный белый осадок (примесь) удалили фильтрацией. Фильтрат выпарили, а полученный остаток повторно очистили (А = гексан; растворитель В = ίΡιΟΗ) на 120 г силикагелевом картридже, элюируя градиентом от 0 до 20% В в А за 25 мин и, удерживая при 20% В при скорости потока 60 мл/мин. Выпарили для получения маслянистого вещества, которое при остаивании кристаллизовалось (5,2 г, чистота 75%). Часть этого материала очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСN/Η2Ο, содержащим 0,1% ТФК) для получения продукта, который использовали на следующем этапе. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 6,76 (с, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,75 (с, 2Н).
Этап 2. трет-Бутил 4-{[6-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилат.
К трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилату (213 мг, 1,06 ммоль, АИпсЬ) в тетрагидрофуране (2,0 мл) добавили трифенилфосфин (0,284 г, 1,08 ммоль), а затем диизопропил азодикарбоксилат (0,215 мл, 1,09 ммоль). Через 10 мин добавили метил [ 6-гидрокси-2-(трифторметил)пиримидин-4ил]ацетат (0,20 г, 0,85 ммоль, из Этапа 1). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и удалили растворитель ίη уасио. В результате флэш-хроматографии на 40 г силикагелевом картридже, элюируя градиентом 0-20% ЕЮАс в гексанах, получили продукт в виде вязкого маслянистого вещества (127 мг, 25%). ЖХМС (М+Н)+: 420,0.
Этап 3. трет-Бутил 4-{[6-(2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1карбоксилат.
Тетрагидроборат натрия (32 мг, 0,83 ммоль) добавили к раствору трет-бутил 4-{[6-(2-метокси-2оксоэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилата (125 мг, 0,209 ммоль, из этапа 2) в тетрагидрофуране (2,0 мл). Частями добавили метанол (0,21 мл). После перемешизания в течение 2 ч смесь погасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония. Реакционную смесь разбавили дополнительным количеством воды и экстрагировали продукт ЕЮАс. Объединенные экстракты
- 131 026201 промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии на 12 г силикагелевой колонке, элюируя градиентом 030% ЕΐΟЛс в гексанах, получили продукт (26 мг, 32%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6,74 (с, 1Н), 5,35 (тт, 1=7,8, 3,7 Гц, 1Н), 4,07-3,96 (м, 2Н), 3,81-3,61 (м, 2Н), 3,31 (ддд, 1=13,5, 8,4, 3,7 Гц, 2Н), 2,99 (т, 1=5,4 Гц, 2Н), 2,03-1,92 (м, 2Н), 1,79-1,68 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н); 19Р ЯМР (376 МГц, СИСЬ) δ -71,37 (с); ЖХМС (М+№)': 414,0.
Этап 4. {цис-3-(4-{ [6-(2-Г идроксиэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]цикл о бутил}ацетонитрил и {транс-3-(4-{[6-(2гидроксиэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1 -ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (выделен каждый диастереомер).
трет-Бутил 4-{[6-(2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилат (26,0 мг, 0,0664 ммоль, из Этапа 3) растворили в 4,0 М растворе хлороводорода в диоксане (0,50 мл, 2,0 ммоль) и перемешивали смесь в течение 30 мин. Смесь нейтрализовали добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали ДХМ (6 раз). Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Цианоборгидрид натрия (5,9 мг, 0,093 ммоль) и дихлорид цинка (6,3 мг, 0,046 ммоль) смешали в метаноле (0,34 мл) и перемешивали в течение двух ч. После этого пиперидин со снятой защитой, полученный выше, и {3-оксо-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (34 мг, 0,080 ммоль, из этапа 7 примера 1а) смешали в метаноле (0,95 мл) и перемешивали для растворения, затем добавили восстановительную смесь, полученную смешиванием цианоборгидрида натрия и дихлорида цинка. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем разбавили ДХМ и промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали двумя дополнительными порциями ДХМ, объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Остаток растворили в смеси 1:1 ТФК:ДХМ, перемешивали в течение одного ч, затем концентрировали, повторно растворили в 2,0 мл метанола и добавили 0,20 мл этилендиамина. В результате очистки препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№ЩО, содержащим 0,15% NΗ4ΟΗ) получили 12 мг продукта в виде смеси цис- и транс-изомеров, выход 32%. Для разделения этих изомеров использовали хиральную ВЭЖХ (РЬепотепех Ьих Се11и1о5е-2, 21,1 х 250 мм, элюируя 45% ЕЮН в гексанах при 18 мл/мин, 6 мг за ввод пробы). Пик 1, транс-изомер, элюировался через 8,84 мины (4,6 мг, общий выход 12%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,13 (шир. с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,07 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 5,11 (тт, 1=8, 6, 3,7 Гц, 1Н), 4,74 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 3,79-3,72 (м, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 2,94 (тт, 1=7,7, 7,8 Гц, 1Н), 2,86 (т, 1=6, 3 Гц, 2Н), 2,71-2,54 (м, 6Н), 2,28-2,10 (м, 2Н), 2,07-1,89 (м, 2Н), 1,81-1,59 (м, 2Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -69,87 (с); ЖХМС (М+Н)+: 568,0; Пик 2, цис-изомер, элюировался через 12,55 мины (4,3 мг, общий выход 11%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,13 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 7,13-6,99 (м, 2Н), 5,10 (тт, 1=9, 0, 4,3 Гц, 1Н), 4,74 (т, 1=5,3 Гц, 1Н), 3,78-3,72 (м, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 3,06-2,96 (м, 2Н), 2,86 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 2,81 (тт, 1=7, 4, 7,4 Гц, 1Н), 2,70-2,55 (м, 2Н), 2,40-2,30 (м, 2Н), 2,26-2,12 (м, 2Н), 2,08-1,96 (м, 2Н), 1,791,63 (м, 2Н); 18Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -69,87 (с); ЖХМС (М+Н)+: 568,0.
Пример 165. {цис-3-(4-{[4-[(2-Оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил] окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил и {транс-3-(4-{[4-[(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (выделен каждый диастереомер)
Этап 1. трет-Бутил 2-хлор-6-(трифторметил)изоникотинат.
2-Хлор-6-(трифторметил)пиридин (20,00 г, 110,2 ммоль, Оак\уоо4) растворили в тетрагидрофуране (400 мл) и добавили 1,0 М хлорид лития - хлор(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)магний (1:1) в ТГФ (132,2 мл, 132,2 ммоль, Α14τΐοΗ) пр:л 25°С.
Реакционную смесь перемешивали при 2 5°С в течение 1 ч и охладили до -78°С, и добавили дитрет-бутилдикарбонат (48,1 г, 220 ммоль, Л14^^сΗ) в тетрагидрофуране (135 мл). Реакционную смесь ос- 132 026201 тавили нагреваться до комнатной температуры, а после завершения реакции, что было установлено по аналитической ЖХМС, реакцию погасили добавлением насыщенного раствора ΝΗ4Ο и экстрагировали продукт при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промыли 1н. ΗΟ, насыщенным раствором ΝπΗ^3, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, а растворители удалили ίη уасио. В результате флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 5% ЕЮАс в гексанах, получили заданный продукт в виде светло-желтого твердого вещества (14,0 г, 45%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 8,07 (д, 1=7, 2 Гц, 1Н), 8,01 (д кв., 1=7,1, 0,6 Гц, 1Н), 1,62 (с, 9Н); 19Р ЯМР (282 МГц, СОСЕ) δ -68,43 (с); ЖХМС (М+Н)+: 282,0.
Этап 2. трет-Бутил 4-{[4-(гидроксиметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1карбоксилат.
К смеси гидрида натрия (1,1 г, 28 ммоль, 60% в минеральном масле) в тетрагидрофуране (45 мл) при 0°С добавили трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (5,8 г, 29 ммоль, АИпсЬ). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин. Добавили раствор трет-бутил 2-хлор-6(трифторметил)изоникотината (3,0 г, 11 ммоль, из этапа 1) в тетрагидрофуране (15 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение трех ночей. Затем смесь погасили добавлением 15 мл 1н. ШОК После перемешивания в течение 2 ч смесь дополнительно разбавили водой и экстрагировали двумя порциями диэтилового эфира. Водный слой подкислили до рН 6 добавлением концентрированной ΗΟ, добавили твердый хлорид натрия, чтобы насытить раствор, и экстрагировали продукт при помощи ЕЮАс (3х). Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали для получения 4,2 г желтого твердого вещества. Твердое вещество растворили в метаноле (100 мл) и охладили до 0°С. Добавили раствор 2,0 М триметилсилилдиазометана в эфире в достаточном количестве, чтобы вызвать полное превращение в метиловый эфир, что было определено по данным ТСХ и аналитической ЖХМС. Избыток реагента погасили добавлением уксусной кислоты к смеси, температура которой все еще составляла 0°С. Ввели насыщенный раствор бикарбоната натрия, чтобы довести рН до 7-8, и добавили также насыщенный солевой раствор. Продукт экстрагировали одной порцией ЕЮАс, и этот экстракт высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали для получения твердого желтого вещества. К раствору этого продукта в этаноле (60 мл) добавили тетрагидроборат натрия (1,2 г, 32 ммоль) при 0°С, оставили реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3,5 ч. Реакцию погасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония. Смесь дополнительно разбавили водой и экстрагировали двумя порциями ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Спиртовый продукт очистили флэш-хроматографией на силикагеле (120 г), элюируя градиентом 0-40% ЕЮАс в гексанах, для получения продукта в виде бесцветного маслянистого вещества (2,8 г, 70%). ЖХМС (М+Νη)': 399,1.
Этап 3. трет-Бутил 4-{[4-[(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1 -карбоксилат.
Триэтиламин (220 мкл, 1,6 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (82 мкл, 1,1 ммоль) добавили к раствору трет-бутил 4-{ [4-(гидроксиметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилата (0,20 г, 0,53 ммоль, из Этапа 2) в метиленхлориде (2 мл) при 0°С. После перемешивания при этой температуре в течение 30 мин реакционную смесь разделили между водой и ЕЮАс. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Неочищенное мезилатное промежуточное соединение растворили в Ν,Ν-диметилформамиде (2,0 мл) и добавили оксазолидин-2-он (230 мг, 2,6 ммоль). Смесь охладили до 0°С и добавили гидрид натрия (53 мг, 1,3 ммоль, 60% в минеральном масле). Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 40 мин, затем погасили водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии, элюируя градиентом 0-70% ЕЮАс в гексанах, получили продукт (95 мг, 40%). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,14 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 5,27 (тт, 1=7, 7, 4,1 Гц, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 4,44-4,38 (м, 2Н), 3,80-3,68 (м, 2Н), 3,58-3,47 (м, 2Н), 3,31 (ддд, 1=13,6, 8,5, 3,6 Гц, 2Н), 1,99 (ддт, 1=13,2, 6,3, 3,0 Гц, 2Н), 1,78-1,67 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н); 19Р ЯМР (376 МГц, СОСЕ) δ 68,89 (с); ЖХМС (М+№)+: 468,0.
Этап 4. {цис-3-(4-{[4-[(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси} пиперидин-1 -ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил и {транс-3 -(4-{[4-[(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил (выделен каждый диастереомер).
трет-Бутил 4-{[4-[(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилат ( 93 мг, 0,21 ммоль, из эЭтапа 3) растворили в 4,0 М растворе хлороводорода в диоксане (1,6 мл, 6,3 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Смесь нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем экстрагировали хлороформом (6х). Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт и (3-оксо-1-[4-(7- 133 026201 {[2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил} ацетонитрил (97 мг, 0,23 ммоль, из этапа 7 примера 1а) смешали в метаноле (3,0 мл) и перемешивали для растворения, затем добавили раствор, полученный смешиванием цианоборгидрида натрия (18 мг, 0,29 ммоль) и дихлорида цинка (20 мг, 0,15 ммоль) в метаноле (1,1 мл), который предварительно перемешивали в течение 50 мин. После перемешивания в течение 3 ч δΕΜ-защищенные промежуточные цис- и транс-соединения очистили и выделили по отдельности препаративной ВЭЖХ-МС (\Уа1ег5 ХВпа§е, 30х100 мм, элюируя градиентом за 12 мин от 45,7 до 63,7% ΜеСN в Н2О, содержащим 0,15% ХН4ОН). Время удерживания пика 1: 9,5 мины; время удерживания пика 2: 10,3 мин. После выпаривания растворителя с каждого пика 1 и пика 2 по отдельности сняли защиту перемешиванием со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение одного ч, выпариванием, затем перемешиванием в 2,0 мл метанола, содержащего 0,20 мл этилендиамина до полного снятия защиты, определенного по аналитической ЖХМС. В результате очистки пика 1 со снятой защитой при помощи препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№П2О, содержащим 0,15% NΗ4ΟΗ) получили цис-изомер (16,8 мг, выход 13%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,13 (шир. с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,39 (д, 1=0, 6 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=0,6 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 5,02 (ддд, 1=11,6, 7,5, 3,4 Гц, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 4,384,27 (м, 2Н), 3,55-3,49 (м, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 2,93 (тт, 1=7,5, 7,6 Гц, 1Н), 2,70-2,56 (м, 6Н), 2,27-2,09 (м, 2Н), 2,06-1,94 (м, 2Н), 1,74-1,60 (м, 2Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -67,40 (с); ЖХМС (М+Н)+: 622,2. В результате очистки пика 2 со снятой защитой при помощи препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС№П2О, содержащим 0,15% NΗ4ΟΗ) получили транс-изомер (21,6 мг, выход 17%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,13 (с, 2Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,08 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 5,05-4,97 (м, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 4,38-4,27 (м, 2Н), 3,57-3,47 (м, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 3,13-2,90 (м, 2Н), 2,82 (тт, 1=7,4, 7,5 Гц, 1Н), 2,72-2,58 (м, 2Н), 2,42-2,29 (м, 2Н), 2,24-2,09 (м, 2Н), 2,09-1,88 (м, 2Н), 1,78-1,62 (м, 2Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -67,40 (с); ЖХМС (М+Н)+: 622,2.
Пример А. Анализ киназы 1АК ίη νίΙΐΌ.
Соединения, описанные в настоящем документе, были исследованы на ингибирующую активность мишеней 1АК в соответствии со следующим анализом ίη νίΙΐΌ, описанным в публикации Рагк е1 а1., Аиа1уйса1 В1осЬеш151ту 1999, 269, 94-104, Каталитические домены 1АК1 человека (а.а. 837-1142) и 1АК2 (а.а. 828-1132) с Ν-концевой меткой Н15 экспрессировались с использованием бакуловируса в клетках насекомых и были очищены. Каталитическая активность 1АК1 и 1АК2 была проанализирована измерением фосфорилирования биотинилированного пептида. Фосфорилированный пептид был обнаружен гомогенной флуоресценцией с временным разрешением (НТРР). 1С50 соединений были изм:ерены для каждой киназы в 40 микролитровых реакциях, содержащих фермент, АТФ и 500 нМ пептида в 50 мМ буфера Ττίδ (рН 7,8) с 100 мМ №С1, 5 мМ ΌΤΤ и 0,1 мг/мл (0,01%) 3§А. Для измерений 1С50 1 мМ концентрация АТФ в реакциях составила 1 мМ. Реакции были выполнены при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем прекращены добавлением 20 мкл 45 мМ ЭДТА, 300 нМ 8А-АРС, 6 нМ Еи-Ру20 в аналитическом буфере (Реткш Е1тег, Бостон, штат Массачусетс). Связывание с антителом, меченым европием, произошло за 40 мин, а сигнал НТКР был измерен на планшет-ридере Римом (Реткш Е1тег, Бостон, штат Массачусетс). Смотри Таблицы А-Р, где представлены данные для соединений примеров (при 1 мМ). Данные представлены в виде диапазонов, где + представляет значение менее 10 мМ; ++ представляет значение от 10 нМ до 25 мМ; +++ представляет значение более 25 нМ, до 100 нМ; и ++++ представляет значение более 100 нМ. Более 25 нМ и до 100 нМ обозначает диапазон с нижним крайним значением более 25 нМ и верхним крайним значением 100 нМ.
Таблица А к
| № Примера | Е= | 1С50 σΑκι (нм) | ХС6р σΑΚ2 (нМ) |
| 1а | А. | + | ++++ |
- 134 026201
135
| 28 | + | + + | |
| 29 | ДхД5 | + + | +++ |
Таблица В в
| Пример Νο. | К» | 1С50 ДАК1 (нМ) | 1С50 ДАК2 (нМ) |
| 1Ь | А. | + | + + -К |
| 2Ь | А: ^\Г р | - | + + -- |
| ЗЬ | н Г3 уД, | + + | ++++ |
| 4Ь | •X ЛЛ | + | + + + + |
| 5 | ΛγΐΟ υν* | + | ++++ |
| бЬ | °д\Чр3 <ЛГ р | + | + + + |
| 7Ь | ДД °ДгАсР3 | - | +++ |
| 8Ь | оД хЛР | - | + |
| 9Ь | «Д1, ЛС | + | - |
| юь | °дХ ЛГ | + | +++ |
| 11Ь | °Χί снр2 | * | — |
| 12Ь | °γάεΝ | + | ++ |
| 13Ь | ΑΑ· | + | + + -Ι- |
| 14Ь | χχ, | - | +++ |
| 15Ь | Р | - | ++ |
| 16Ь | д С1 Р | + | +++ |
- 136 026201
| 18 | «хгс чЛР р | + | + + | |
| 19 | °γΌ лг | ++ | + + + + | |
| 20Ь | °^СЧр3 чЛГ | + | + + Н- | |
| 21Ь | °γΌ>ΗΡ2 лр | + | + + | |
| 23Ь | А У\Г- | + | +++ | |
| 25 | °γΌ лг | +++ | ++++ | |
| 24Ь | X ΓΓΝ ΆΓ | + + | +++ | |
| 32 | 1 °γΝχ <лг | + | ++++ | |
| 33 | Р °χΪΑΉ | + | * | |
| 34 | А- | + | - | |
| 35 | •ЛР | + | + | |
| 36 | О?,А 1 •/V | + | + | |
| 37 | о 1 5 ЛЛ | + | + | |
| 38 | 1 ЛР | + | + + -Ι- | |
| 39 | СР3 θγ^-χΑ-. | + | +++ |
Таблица С
Р
| Пример Νο. | Е= | 1С50 ДАК1 (нМ) | 1С50 ДАК2 (нМ) |
| 30 | °γ4ΛΟρ3 »Λ/“ | + | + +++ |
- 137 026201
ТаблицаΌ β
ι
| Пример Νο. | π= | 1С50 ДАК1 (нМ) | 1С50 ЛАК 2 (нМ) |
| 31 | °γ4·4 чЛГ | + | +++ |
Таблица Е
| № | Примера | Солевая форма | 1С50 ДАК1 <НМ) при 1 мМ | 1С50 САг'2 (нМ) + |
| 40, | изомер 1 | - | + | ++ |
| 40, | изомер 2 | - | + | + |
| 41, | изомер 1 | - | + | + 4 |
| 41, | изомер 2 | - | + | 4- |
Таблица Ρ
| Пример | 1С5о ΊΆΚΪ (нМ) при 1 мМ АТФ | 1С50 ПАК2 (НМ) при 1 мМ АТФ |
| 42 | 4- | ++++ |
| 43 | + + + | ++++ |
| 44 | + + | + + + + |
| 45 | 4- + 4- + | ++++ |
| 46 | + + + | ++++ |
| 47 | + | +++ |
| 48 | + + | ++++ |
- 138 026201
139
Пример В. Клеточные анализы.
Раковые клеточные линии, зависящие от цитокинов и, следовательно, сигнальной трансдукции 1АК/8ТАТ, для роста, могут быть помещены в планшет, предназначенный для 6000 клеток на лунку (96луночный формат планшета) в КРМ1 1640, 10% РВ5, и 1 нг/мл соответствующего цитокина. Соединения могут быть добавлены в клетки в ДМСО/среде (конечная концентрация 0,2% ДМСО) и инкубироваться в течение 72 ч при 37°С, 5% СО2. Влияние соединений на жизнеспособность клеток оценивается с использованием люминесцентного анализа жизнеспособности клеток Се11ТНег-С1о (Рготеда) с последующим подсчетом при помощи ТорСоип! (Регкт Е1тег, Бостон, штат Массачусетс). Возможность нецелевого влияния соединений измеряется параллельно, с использованием неПАК-управляемых клеточных линий с таким же считыванием образца. Все эксперименты обычно выполняются в двух экземплярах.
Представленные выше клеточные линии могут также использоваться для проверки влияния соединений на фосфорилирование 1АК киназ или потенциальных нисходящих субстратов, таких как белки 8ТАТ, Ак1, 8Нр2 или Егк. Эти эксперименты могут быть выполнены с последующим цитокиновым выращиванием клеток на минимальной среде в течение ночи, с последующей быстрой предварительной инкубацией с соединением (2 ч или менее) и цитокиновой стимуляцией примерно в течение 1 ч или менее. Затем белки экстрагируются из клеток и анализируются по способам, изучаемым в данной области, включая вестерн-блоттинг или ЕЫ8А с использованием антител, которые позволяют различить фосфо- 140 026201 рилированные и общие белки. В этих экспериментах могут использоваться нормальные или раковые клетки для исследования действия соединений на биологию выживания клеток опухоли или на медиаторы воспалительного заболевания. Например, в отношении последнего, такие цитокины как 1Ь-6, 1Ь-12, 1Ь-23 или ΙΡΝ могут использоваться для стимулирования активации 1ЛК, что приводит к фосфорилированию белка(-ов) 8ТЛТ и потенциально к транскрипционным профилям (оцениваемым по технологии с матрицами или с|РСК) или выработке и/или секреции белков, таких как 1Ь-17, Способность соединений ингибировать эти цитокин-опосредованные эффекты может быть измерена с использованием способов, обычно изучаемых в данной области.
Соединения настоящего документа также могут быть испытаны в клеточных моделях, разработанных для оценки их способности и активности против мутантных 1ЛК, например, мутации 1ΑΚ2ν617Ρ, обнаруженной при миелоидных пролиферативных нарушениях. В этих экспериментах часто используются цитокин-зависимые клетки гематологической линии (например, ВаР/3), в которых эктопически экспрессируются киназы дикого типа или мутантные 1ΑΚ киназы (.Ташек, С, еТ.а1. №1иге 434:1144-1148; 8Таегк, 1., еТ а1. ДВС 280:41893-41899). Конечные точки включают действие соединений на выживание, пролиферацию клеток и фосфорилированныэ белки 1ΑΚ, 8ТАТ, Акт или Егк.
Некоторые соединения настоящего документа можно оценить на их активность ингибирования Тклеточной пролиферации. Таким анализом может считаться анализ пролиферации, управляемой вторичными цитокинами (то есть 1ΑΚ), а также упрощенный анализ подавления иммунитета или ингибирования иммунной активации. Ниже представлен краткий обзор того, как могут быть выполнены такие эксперименты. Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМ8) приготавливают из цельной крови человека, используя способ разделения Рюо11 Нурацие, а Т-клетки (фракция 2000) могут быть получены из ΡΒν8 отстаиванием. Свежие выделенные Т-клетки человека могут храниться в культуральной среде (КРМ1 1640 с добавкой 10% бычьей плодной сыворотки, 100 Е/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина) при плотности 2х106 клеток/мл при 37°С до 2 дней. Для анализа 1Ь-2 стимулированной клеточной пролиферации Т-клетки сначала обрабатывают фитогемагглютинином (РНА) при конечной концентрации 10 мкг/мл в течение 72 ч. После однократного промывания РВ8, 6000 клеток/лунку помещают в 96луночные планшеты и обрабатывают соединениями при различных концентрациях в культуральной среде в присутствии 100 Е/мл 1Ь-2 человека (Рго8рес-Тапу ТесНпоОепе; КеНоуоТ, Израиль). Планшеты инкубируют при 37°С в течение 72 ч, а коэффициент пролиферации оценивают с использованием люминесцентных реагентов Се11ТПег-С1о по протоколу, предложенному производителем (Рготеда; Мэдисон, штат Висконсин).
Пример С. Противоопухолевая эффективность 1п У1уо Соединения настоящего документа могут быть оценены в моделях ксенотрансплантата опухоли человека у мышей с нарушенным иммунитетом. Например, онкогенный вариант клеточной линии ΙΝΑ-6 плазмоцитомы может использоваться для подкожной инокуляции мышей 8СГО (Вигдег, К., еТ а1. НетаТо1 I 2:42-53, 2001). Животных с опухолью затем можно рандомизирозать на группы, обрабатываемые лекарством или носителем, и могут вводиться различные дозы соединений любым из многочисленных обычных способов, включая пероральный, интраперитонеальный или непрерывную инфузию с использованием имплантируемых насосов. Рост опухоли с течением времени измеряется при помощи штангенциркулей. Далее образцы опухолей могут быть собраны в любое время после инициации обработки для проведения анализа, как описано выше (Пример В) для оценки влияния соединения на активность 1ΑΚ и нисходящие сигнальные пути. Кроме того, селективность соединения(-ий) может быть оценена с использованием моделей ксенотрансплантата опухоли, которые управляются другими известными киназами (например, Всг-ΑΜ), таких как модель опухоли Κ562.
Пример Ό. Испытание на мышах замедленной реакции гиперчувствительности при контакте с кожей.
Соединения настоящего документа также могут быть испытаны на их эффективность (ингибирования мишеней 1ΑΚ) на модели испытания замедленной гиперчувствительности у мышей, управляемой Тклетками. Реакция гиперчувствительности замедленного типа при контакте с кожей (ИТН) у мышей считается достоверной моделью клинического контактного дерматита и других Т-лимфоцитопосредованных иммунных нарушений кожи, таких как псориаз (1ттипо1 Тоаау. 1998 1ап; 19 (1) : 37-44). ИТН у мышей имеет много общих характеристик с псориазом, включая иммунный инфильтрат, сопровождающийся увеличением воспалительных цитокинов и кератиноцитную гиперпролиферацию. Более того, многие классы средств, являющихся эффективными для лечения псориаза в клинических условиях, также являются эффективными ингибиторами реакции ИТН у мышей (Α^πΙκ ΑсТ^оη5. 1993 1ап;38(12):116-21).
На 0 и 1 день мышей Ва1Ь/с сенсибилизируют местным нанесением на бритые животы антигена 2,4динитро-фторбензола (ΌΝΡΒ). На 5 день измеряют толщину ушей, используя инженерный микрометр. Это измерение записывают и используют как базовую линию. Оба уха животных затем испытывают местным нанесением ΌΝΓΒ в общем количестве 20 мкл (10 мкл на внутреннюю сторону ушной раковины и 10 мкл на внешнюю сторону ушной раковины) при концентрации 0,2%. По истечении времени от двадцати четырех до семидесяти двух ч после испытания каждое ухо снова измеряется. Обработку иссле- 141 026201 дуемыми соединениями проводили в течение фазы сенсибилизации и испытания (с -1 дня по 7 день) или от времени до фазы испытания и в течение самой фазы испытания (обычно во второй половине дня с 4 дня по 7 день). Лечение исследуемыми соединениями (в различных концентрациях) проводили системно или локально (местное введение лекарственного средства на уши). Эффективность исследуемых соединений определили по уменьшению опухания уха по сравнению с ситуацией без лечения. Соединения, обусловившие снижение на 20% или более, считаются эффективными. В некоторых вариантах воплощения изобретения мышей испытывали, но не сенсибилизировали (отрицательный контроль).
Ингибирующий эффект (ингибирование активации путей 1АК-8ТАТ) исследуемых соединений может быть подтвержден иммуногистохимическим анализом. Активация пути(-ей) 1АК-8ТАТ приводит к образованию и перемещению функциональных факторов транскрипции. Более того, приток иммунных клеток и увеличенная пролиферация кератиноцитов также обеспечивают уникальные изменения профиля экспрессии в ухе, что можно исследовать и оценить количественно. Фиксированные в формалине и заделанные в парафине сегменты уха (собранные после фазы испытания в модели ΌΡΗ) подвергаются иммуногистохимическому анализу с использованием антитела, которое специфически взаимодействует с фосфорилированным 8ТАТ3 (клон 58Е12, Се11 ЕадпаПпд ТесЬпо1од1е8). Уши мышей для сравнения обрабатывают исследуемыми соединениями, носителем или дексаметазоном (клинически эффективное лекарственное средство при псориазе), или без лекарственного средства, в модели ΌΡΗ. Исследуемые соединения и дексаметазон могут давать одинаковые транскрипционные изменения как качественно, так и количественно, и исследуемые соединения и дексаметазон могут снижать количество инфильтрирующихся клеток. И системное, и локальное введение исследуемых соединений может давать ингибирующее действие, то есть снижение количества инфильтрирующихся клеток и ингибирование транскрипционных изменений.
Пример Е. Противовоспалительная активность ίη У1уо Соединения настоящего документа могут быть оценены в моделях на грызунах или в моделях не на грызунах, разработанных для воспроизведения единичной или комплексной воспалительной реакции. Например, модели артрита на грызунах могут использоваться для оценки терапевтического потенциала соединений, вводимых превентивно или терапевтически. Эти модели включают, среди прочего, коллаген-индуцированный артрит мышей или крыс, адъювант-индуцированный артрит крыс и артрит, индуцированный коллагеновым антителом. Аутоиммунные заболевания, включая, среди прочего, рассеянный склероз, сахарный диабет I типа, увеоретинит, тиреоидит, миастению гравис, иммуноглобулин нефропатию, миокардит, сенсибилизацию дыхательных путей (астму), волчанку или колит, также могут использоваться для оценки терапевтического потенциала соединений настоящего документа. Эти модели хорошо известны в научном сообществе и являются схожими с моделями, изучаемыми в данной области (СштеШ Рго1осо1к ίη 1ттипо1оду, том 3, СоПдап, РЕ. е1 а1, УПеу Ргекк.; МеШоак ίη Мо1еси1аг Вю1оду: том 225, 1пйаттаБоп РгоЮсок, Ушуага, Р.О. апа УН1оид1Ьу, И.А., Ηιιιηαηα Ргекк, 2003).
Пример Р. Модели на животных для лечения сухости глаз, увеита и конъюнктивита.
Средства можно оценить в одной или нескольких доклинических моделях сухости глаз, которые известны специалистам в данной области, включая, среди прочего, модель конканавалина А (СопА) слезной железы кроликов, модель скополамина мыши (подкожно или трансдермально), модель ботулина слезной железы мышей, или любую из множества спонтанных аутоиммунных моделей грызунов, которые приводят к дисфункции глазных желез (например, НОЭ-ЗСШ, МКЬ/1рг или ΝΖΒ/ΝΖ\ν) (ВагаЬшо е1 а1., Е\рептеп1а1 Еуе КекеагсБ 2004, 79, 613-621 и ЗсЬгааег е1 а1., Эеуе1ортеп1а1 Ор1На1то1оду, Кагдег 2008, 41, 2 98-312, каждая из которых включена в настоящий документ путем ссылки в полном объеме). Конечные точки этих моделей могут включать гистопатологию глазных желез и глаз (роговицы и тому подобного) и, возможно, классический тест Ширмера или его модифицированные версии (ВагаЬшо е1 а1.), измеряющие выработку слезной жидкости. Активность может быть оценена лечением путем введения различными способами (например, системным или местным), которое может начинаться до появления измеряемого заболевания или после него.
Средства могут быть оценены в одной доклинической модели увеита или нескольких, известных специалистам в данной области. Они включают, среди прочего, модели экспериментального аутоиммунного увеита (ЕАИ) и эндотоксин-индуцированного увеита (ЕЮ). Эксперименты ЕАИ могут быть выполнены на кроликах, крысах или мышах и включать пассивную или активную иммунизацию. Например, для сенсибилизации животных к соответствующему иммуногену может использоваться любой из многочисленных антигенов или любой антиген сетчатки, после чего эти животные могут быть окулярно испытаны тем же антигеном. Модель ЕЮ более точная и включает местное или системное введение липополисахарида в сублетальных дозах. Конечные точки обеих моделей ЕЮ и ЕАИ могут включать исследование глазного дна и гистопатологию, среди прочего. Эти модели рассмотрены в публикации διηίίΐι е1 а1. (1ттипо1оду апа Се11 Вю1оду 1998, 76, 497-512, которая включена в настоящий документ путем ссылки в полном объеме). Активность оценивается лечением путем введения различными способами (например, системным или местным), которое может начинаться до появления измеряемого заболевания или после него. Некоторые модели, перечисленные выше, могут также приводить к склериту/эписклериту, хориоидиту, циклиту или ириту, и поэтому являются полезными для изучения потенциальной активности со- 142 026201 единений для терапевтического лечения этих заболеваний.
Средства также могут быть оценены в одной или более доклинических моделей конъюнктивита, которые известны специалистам в данной области. Они включают, без ограничений, модели на грызунах с использованием морских свинок, крыс или мышей. Модели на морских свинках включают модели, использующие активную или пассивную иммунизацию и/или протоколы иммунных испытаний с антителами, такими как овальбумин или амброзия (рассмотренные в публикации СгонеЬегд, Ό.Α., е1 а1., А11егду 2003, 58, 1101-1113, которая включена в настоящий документ путем ссылки в полном объеме). Модели на крысах и мышах являются, в общих чертах, такими же, как и модели на морских свинках (также рассмотрены в публикации СгонеЬегд). Активность может быть оценена лечением путем введения различными способами (например, системным или местным), которое может начинаться до появления измеряемого заболевания или после него. Конечные точки таких исследований могут включать, например, гистологический, иммунологический, биохимический или молекулярный анализ глазных тканей, таких как конъюнктива.
Пример О. Защита костей ίη νί\Ό.
Соединения могут быть оценены в различных доклинических моделях остеопении, остеопороза или резорбции костей, которые известны специалистам в данной области. Например, грызуны после овариэктомии могут использоваться для оценки способности соединений влиять на признаки и маркеры реконструкции и/или плотности костей (публикация ν.8.8. 1ее ηηύ XV. Уао, ί Ми8си1о8ке1. Шегом. ШегасЬ, 2001, 1(3), 193-207, которая включена в настоящий документ путем ссылки в полном объеме). Альтернативно, плотность костей и их структура могут быть оценены в контрольных грызунах или грызунах, обработанных соединениями, в моделях остеопении, индуцированной терапией (например, глюкокортикоидами) (Уао, е! а1. АцНгПк амй КЬеитаОкт, 2008, 58(6), 3485-3497; и ίά. 58(11), 1674-1686, которые обе включены в настоящий документ путем ссылки в полном объеме). Кроме того, влияние соединений на резорбцию и плотность костей может быть оценена в моделях артрита на грызунах, описанных выше (Пример Е). Конечные точки всех этих моделей могут варьироваться, но обычно включают гистологические и радиологические оценки, а также иммуногистологию и соответствующие биохимические маркеры реконструкции костей.
Различные модификации настоящего изобретения, помимо описанных в настоящем документе, являются очевидными для специалиста в данной области по представленным ранее описаниям. Предполагается, что такие модификации также находятся в рамках прилагаемой формулы изобретения. Каждая ссылка, включая все патенты, патентные заявки и публикации, цитируемые в настоящей заявке, является включенными в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме.
Claims (26)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой Ν;Υ представляет собой циано;Ζ представляет собой Ν;К1, К2 и К3 представляют собой Н;если V представляет собой СН, то Ь является О, или если V представляет собой Ν, то Ь является С(К6)2 ^=Ο), ί.’(=Ο)Ο, ^=Ο)Ν(Κ7), 8(=Ο)2 или 8(=Ο)Ν(Κ7);К6 представляет собой Н;К7 представляет собой Н или метил;А представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, кес-бутил, 1,2-диметилпропил, 1(трет-бутил)метил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, тетрагидропирановое кольцо, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, тиазольное кольцо или пиразиновое кольцо; каждый из которых необязательно замещен р независимо выбранными заместителями К8;- 143 026201 каждый К8 независимо выбран из галогена, циано, С1.6 алкила, С1.6 галоалкила, С3-7 циклоалкила, С2-7 гетероциклоалкила, -ОКа, -С(=О)ОКа или -ΝΚ6ΚΓ; где каждый указанный С1.6 алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами Кд;каждый Ка, Ке и КГ независимо выбран из Н, С1-6 алкила и С1-6 галоалкила;каждый Кд независимо выбран из С2-7 гетероциклоалкила, -ОКа1 и -ΝΚε1Κη, где указанный С2-7 гетероциклоалкил необязательно замещен 1 или 2 группами Кь, независимо выбранными из фтора, ОН, С1-3 алкила, С1-3 алкокси и гидрокси-С!-4 алкила;каждый Ка1, Ке1 и К'1 независимо выбран из Н, С1-6 алкила и С3-7 циклоалкила; р равен 1, 2 или 3; т равен 1; п равен 0;где С2-7 гетероциклоалкил представляет собой азетидин, азепан, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, пиран, 2-оксо-1,3-оксазолидиновое кольцо или 4,5-дигидро-1Нимидазольное кольцо иС3-7 циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
- 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет формулу IV или его фармацевтически приемлемая соль.
- 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет формулу V или его фармацевтически приемлемая соль.
- 4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ь представляет собой О.
- 5. Соединение, выбранное из3-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперазин-1 -ил)метил] -5 -фторбензонитрила;3- [(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперазин-1-ил)метил]-6-(диметиламино)-2-фторбензонитрила;4- {3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}-Ы-[4фтор-2-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-карбоксамида;{3-(4-{[(28)-2-метилпирролидин-1-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрила;{3-(4-{[(28)-2-этилпирролидин-1-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрила;{3-{4-[3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрила;[ 1-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -3 -(4-{ [2-(трифторметил)пиримидин-4ил]карбонил}пиперазин-1-ил)циклобутил]ацетонитрила;{3-[4-(3,5-дифторбензоил)пиперазин-1-ил]-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}ацетонитрила;{3-{4-[(2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрила;- 144 026201 {3-{4-[(5-фторпиридин-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{3-{4-[2-(дифторметил)-3-фторизоникотиноил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрила;3- [(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперазин-1 -ил)карбонил] -5 -фторбензонитрила;[1-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-(4-{[4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2ил]карбонил}пиперазин-1-ил)циклобутил]ацетонитрила;[ 1-[4-(7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -3 -(4-{ [6-(трифторметил)пиразин-2-ил] карбонил} пиперазин-1 -ил)циклобутил] ацетонитрила;{3-[4-(3,4-дифторбензоил)пиперазин-1-ил]-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}ацетонитрила;{3-[4-(2-хлор-3,6-дифторбензил)пиперазин-1-ил]-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрила;{3-{4-[3 -фтор-5-(трифторметил)бензоил]пиперазин-1 -ил}-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{3-{4-[2-фтор-4-(трифторметил)бензоил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{3-[4-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперазин-1-ил]-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрила;{1-[4-(7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -3 -(4-{ [6-(трифторметил)пиридин-2ил]карбонил}пиперазин-1-ил)циклобутил}ацетонитрила;{3-(4-{[6-(дифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{3-{4-[2-фтор-3-(трифторметил)бензоил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{3-{4-[(5-фторпиридин-3-ил)метил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрила;{3-{4-[(2-изопропилпиримидин-4-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{ 3-[4-(пиперидин-1 -илкарбонил)пиперазин-1-ил] - 1-[4-(7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрила;{3-{4-[4-фтор-3-(трифторметокси)бензоил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4ил) - 1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил } ацето нитрила;{3-(4-{[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-6] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{3-{4-[4-хлорбензоил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}ацетонитрила;{3-{4-[2-фтор-4-(трифторметил)бензоил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;4- {3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}-К,Мдиметилпиперазин-1-карбоксамида;{3-(4-{3-[(диметиламино)метил]-5-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрила;{3-(4-{3-[(диметиламино)метил]-5-фторбензил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрила;{3-[4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил]-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}ацетонитрила;{ 3-[4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил] - 1-[4-(7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрила;4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}-К,Мдиметилпиперазин-1-сульфонамида;4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}-М-этилΝ-метилпиперазин-1 -карбоксамида;{ 3 -{4-[3-[(диметиламино)метил] -5 -(трифторметил)бензоил] пиперазин-1 -ил} -1- [4-(7Н-пирроло [2,36]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{3-[4-(3-фтор-5-{[(28)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}фенокси)пиперидин-1-ил]-1-[4-(7Нпирроло [2,3-6] пиримидин-4 -ил) -1Н -пиразол-1 -ил] цикло бутил } ацетонитрила;{3-(4-{3-[(диметиламино)метил]-5-фторфенокси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрила;[ 1-[4-(7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -3 -(4-{ [2-(трифторметил)пиримидин-4ил]карбонил}пиперазин-1-ил)циклобутил]ацетонитрила-61;- 145 0262013-[(4-{цис-3 -(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил} пиперазин-1-ил)карбонил]-5-[(диметиламино)метил]бензонитрила;3-[(4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперазин-1-ил)метил]-5-[(диметиламино)метил]бензонитрила;3-[(4-{цис-3 -(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил} пиперазин-1 -ил)метил] -5 - [(диметиламино)метил] бензонитрила;{транс-3-{4-[3-[(диметиламино)метил]-5-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрила;{цис-3-{4-[3-[(диметиламино)метил]-5-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4 -ил) -1Н -пиразол-1 -ил] цикло бутил } ацетонитрила;{транс-3 -(4-{[6-[(этиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)1-[4-(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;
- 6-[(4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперазин-1 -ил)карбонил] -2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновой кислоты;{транс-3-(4-{[6-(азетидин-1-илметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[6-[(метиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)1-[4-(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[6-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1[4-(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[6-[(диметиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[6-(пирролидин-1-илметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[6-(аминометил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[6-[(изопропиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[6-[(циклобутиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3 -(4-{[6-[(трет-бутиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3 -(4-{[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{цис-3-(4-{[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3 -(4-{[6-(метоксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3 -(4-{[6-(1-аминоциклобутил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрила;{цис-3-(4-{[6-(1-аминоциклобутил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)1-[4-(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3 -(4-{ [6-[1 -(диметиламино)циклобутил] -2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{цис-3-(4-{[6-[1-(диметиламино)циклобутил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[4-[(диметиламино)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)1-[4-(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[4-(гидроксиметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Нпирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[4-[(метиламино)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1[4-(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3 -(4-{ [6-( 1 -метокси-1 -метилэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1 ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[6-[1-(метиламино)циклобутил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;2-[(4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперазин-1 -ил)карбонил] -6-(трифторметил)изоникотинонитрила;{транс-3-(4-{[6-(1-гидроксициклобутил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрила;- 146 026201 {транс-3-(4-{[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3 -(4-{3 -(дифторметил)-5-[(диметиламино)метил] бензоил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[4-(метоксиметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3 -(4-{ [6-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин1-ил)-1-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}N-изопропил-N-метилпиперазин-1-карбоксамида;4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}N-метил-N-пропилпиперазин-1 -карбоксамида;4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}Ν-этилпиперазин-1 -карбоксамида;4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}Ν-[3 -(диметиламино)пропил] -Ν-метилпиперазин-1 -карбоксамида;4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}N-циклопропил-N-метилпиперазин-1-карбоксамида;4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}N-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1 -карбоксамида;4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н~пиразол-1-ил]циклобутил}N-изопропилпиперазин-1-карбоксамида;4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}N-(транс-4-гидроксициклогексил)пиперазин-1-карбоксамида;4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}N-[(3Κ)-тетрагидрофуран-3 -ил] пиперазин-1 -карбоксамида;4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}N-(2-гидроксициклопентил)пиперазин-1 -карбоксамида;4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}N-[(1δ,2Κ)-2-гидроксициклопентил]пиперазин-1-карбоксамида;4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}Ν-циклопентилпиперазин-1 -карбоксамида;{транс-3 -(4-{ [(3 δ)-3 -гидроксипирролидин-1 -ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-4] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}N-(циклопропилметил)пиперазин-1-карбоксамида;4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}Ν-[(1Κ)-1,2-диметилпропил] пиперазин-1 -карбоксамида;4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}Ν-[( 18)-1,2-диметилпропил] пиперазин-1 -карбоксамида;4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил} пиперазин-1-карбоксамида;4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}Ν-[(1δ)-1 -циклопропилэтил] пиперазин-1 -карбоксамида;4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}Ν-[(1Κ)-1 -циклопропилэтил] пиперазин-1 -карбоксамида;4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}Ν-циклопропилпиперазин-1 -карбоксамида;4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}Ν-циклобутилпиперазин-1 -карбоксамида;4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}N-(2,2-диметилпропил)пиперазин-1-карбоксамида;4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}Ν-изобутилпиперазин-1 -карбоксамида;4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}Ν-[(1Κ)-1 -метилпропил] пиперазин-1 -карбоксамида;4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}Ν-[(1 δ)-1-метилпропил] пиперазин-1-карбоксамида;4-{цис-3 -(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}-Ыциклобутилпиперазин-1-карбоксамида;- 147 0262014-{цис-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}^[(1К)-1 -метилпропил] пиперазин-1 -карбоксамида;4-{цис-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}^[(18)-1 -метилпропил] пиперазин-1 -карбоксамида;4-{цис-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}^циклопропилпиперазин-1-карбоксамида;4-{цис-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}^изопропилпиперазин-1-карбоксамида;4-{цис-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}^циклопентилпиперазин-1-карбоксамида;4-{ цис-3 -(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-Д]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил} -Ν[(1К)-1,2-диметилпропил]пиперазин-1-карбоксамида;4-{цис-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}^[(18)-1,2-диметилпропил]пиперазин-1 -карбоксамида;4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}Ν-метилпиперазин-1 -карбоксамида;4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}№[(1К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]пиперазин-1-карбоксамида;4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}№[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]пиперазин-1-карбоксамида;4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}Ν-[(18)-1 -(трифторметил)пропил] пиперазин-1 -карбоксамида;[транс-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-(4-{[(2К)-2-(трифторметил) пирролидин-1 -ил] карбонил} пиперазин-1 -ил)циклобутил] ацетонитрила;[транс-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-(4-{[(28)-2-(трифторметил) пирролидин-1 -ил] карбонил} пиперазин-1 -ил)циклобутил] ацетонитрила;№-циано-4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}-^ ^диметилпиперазин-1-карбоксимидамида;{транс-3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрила;изопропил 4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил}пиперазин-1-карбоксилата;{цис-3-(4-{[4-(метоксиметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Нпирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[4-(метоксиметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Нпирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[4-(гидроксиметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Нпирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{цис-3-(4-{[4-(гидроксиметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Нпирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3 -(4-{ [4-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1 [4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[4-[(трет-бутиламино)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{цис-3-(4-{[4-[(трет-бутиламино)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Нпирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[4-[(диметиламино)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[4-[(этиламино)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[4-[(метиламино)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;2-[(1-{цис-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил} пиперидин-4-ил)окси]-6-(трифторметил)изоникотинонитрила;2- [(1-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперидин-4-ил)окси]-6-(трифторметил)изоникотинонитрила;{ цис-3 -{4-[3- [(диметиламино)метил] -5 -(трифторметил)бензоил] пиперазин-1 -ил} -1- [4-(7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрила;3- [(4-{транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}пиперазин-1-ил)карбонил]-5-[(диметиламино)метил]бензонитрила;- 148 026201 {цис-3-(4-{[6-(пирролидин-1-илметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1[4-{7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{цис-3-(4-{[6-(морфолин-4-илметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{цис-3-(4-{[6-(азетидин-1-илметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;3- [(1-{цис-3 -(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклобутил} пиперидин-4-ил)окси]-5-[(диметиламино)метил]бензонитрила;{цис-3-{4-[3-[(диметиламино)метил]-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрила;{цис-3-{4-[3-[(диэтиламино)метил]-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-ил}-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрила;{цис-3-(4-{3-(дифторметил)-5-[(диметиламино)метил]фенокси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрила;{цис-3-[4-({6-хлор-4-[(диметиламино)метил]пиридин-2-ил}окси)пиперидин-1-ил]-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрила;{цис-3-(4-{[6-[(диметиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{цис-3-(4-{[6-[(этиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{цис-3-(4-{[6-[(3-гидроксиазетидин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{цис-3 -(4-{ [6-метил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1 -ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутил}ацетонитрила;{цис-3-(4-{[6-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{цис-3-(4-{[6-(аминометил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;4- {транс-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}^[2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]пиперазин-1-карбоксамида;{транс-3 -(4-{ [4-{ [(2-гидрокси-1,1 -диметилэтил)амино]метил} -6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси} пиперидин-1 -ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[4-{[(2-гидроксиэтил)амино]метил}-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[4-{[(3-гидроксипропил)амино]метил}-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3 -(4-{ [4-(азетидин-1 -илметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1 -ил)-1-[4(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[4-[(3-гидроксиазетидин-1-ил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3 -(4-{ [4-(пирролидин-1 -илметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1 [4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[4-(морфолин-4-илметил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[4-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[4-{[(2§)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]метил}-6-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[4-{ [(2К)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]метил}-6-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1ил)-1-[4-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутил}ацетонитрила;{цис-3-(4-{[6-(2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[6-(2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{цис-3-(4-{[4-[(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;{транс-3-(4-{[4-[(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила- 149 026201 или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений.6. Соединение по п.1, представляющее собой [транс-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] -3 -(4-{ [2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперазин-1 -ил)циклобутил]ацетонитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
- 7. Соединение по п.1, представляющее собой {транс-3-(4-{[4-[(3-гидроксиазетидин-1-ил)метил]-6(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
- 8. Соединение по п.1, представляющее собой {транс-3-(4-{[4-{[(2§)-2-(гидроксиметил)пирролидин1 -ил] метил } -6 -(трифторметил) пиридин-2 -ил] окси} пиперидин-1 -ил) -1-[4-(7Н -пирроло [2,3-ά] пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
- 9. Соединение по п.1, представляющее собой {транс-3-(4-{[4-{[(2К)-2-(гидроксиметил)пирролидин1 -ил] метил } -6 -(трифторметил) пиридин-2 -ил] окси} пиперидин-1 -ил) -1-[4-(7Н -пирроло [2,3-ά] пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
- 10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что циклобутиловое кольцо в формуле I находится в цис-форме.
- 11. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что циклобутиловое кольцо в формуле I находится в транс-форме.
- 12. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
- 13. Способ модулирования активности 1АК1, включающий взаимодействие 1АК1 с соединением по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой солью.
- 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль является селективной для 1АК1 по сравнению с 1АК2.
- 15. Способ лечения аутоиммунных заболеваний, рака, миелопролиферативных нарушений, воспалительных заболеваний, болезни резорбции костей, отторжения трансплантата органа у пациентов, нуждающихся в таком лечении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли.
- 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанное аутоиммунное заболевание может быть кожным нарушением, рассеянным склерозом, ревматоидным артритом, псориатическим артритом, ювенильным артритом, диабетом I типа, волчанкой, воспалительной болезнью кишечника, болезнью Крона, миастенией гравис, иммуноглобулин-нефропатией, миокардитом или аутоиммунным тироидным нарушением.
- 17. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанное аутоиммунное заболевание является ревматоидным артритом.
- 18. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанное аутоиммунное заболевание является кожным нарушением.
- 19. Способ по п.18, отличающийся тем, что указанное кожное нарушение является атопическим дерматитом, псориазом, кожной сенсибилизацией, раздражением кожи, кожной сыпью, контактным дерматитом или аллергической контактной сенсибилизацией.
- 20. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанный рак является солидной опухолью.
- 21. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанный рак является раком простаты, раком почек, раком печени, раком груди, раком легких, раком щитовидной железы, саркомой Капоши, болезнью Кастлемана или раком поджелудочной железы.
- 22. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанный рак является лимфомой, лейкозом или множественной миеломой.
- 23. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанное миелопролиферативное нарушение (ΜΡΌ) является истинной полицитемией (РУ), эссенциальной тромбоцитемией (ЕТ), миелоидной метаплазией с миелофиброзом (МММ), первичным миелофиброзом (РМР), хроническим миелолейкозом (СМЬ), хроническим миеломоноцитарным лейкозом (СММЬ), гиперэозинофильным синдромом (ΗΕδ), идиопатическим миелофиброзом (1МР) или системным мастоцитозом (δΜί',Ό).
- 24. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанное миелопролиферативное нарушение является миелофиброзом.
- 25. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанное миелопролиферативное нарушение является первичным миелофиброзом (РМР).
- 26. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанная болезнь резорбции костей является остеопорозом, остеоартритом, резорбцией костей, связанной с гормональным дисбалансом, резорбцией костей, связанной с гормональной терапией, резорбцией костей, связанной с аутоиммунным заболеванием, или резорбцией костей, связанной с раком.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41570510P | 2010-11-19 | 2010-11-19 | |
| PCT/US2011/061374 WO2012068450A1 (en) | 2010-11-19 | 2011-11-18 | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201390736A1 EA201390736A1 (ru) | 2013-11-29 |
| EA026201B1 true EA026201B1 (ru) | 2017-03-31 |
Family
ID=45094278
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201390736A EA026201B1 (ru) | 2010-11-19 | 2011-11-18 | Циклобутилзамещенные производные пирролопиридина и пирролопиримидина как ингибиторы jak |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8933085B2 (ru) |
| EP (1) | EP2640723A1 (ru) |
| JP (1) | JP5917545B2 (ru) |
| KR (1) | KR20140019300A (ru) |
| CN (1) | CN103415515B (ru) |
| AR (1) | AR083933A1 (ru) |
| AU (1) | AU2011329734B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013012502A2 (ru) |
| CA (1) | CA2818542A1 (ru) |
| CL (1) | CL2013001412A1 (ru) |
| CO (1) | CO6761386A2 (ru) |
| CR (1) | CR20130280A (ru) |
| EA (1) | EA026201B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP13012703A (ru) |
| IL (1) | IL226407A (ru) |
| MX (1) | MX344478B (ru) |
| NZ (1) | NZ611151A (ru) |
| PE (1) | PE20140146A1 (ru) |
| PH (1) | PH12013501001A1 (ru) |
| SG (1) | SG190839A1 (ru) |
| TW (1) | TW201249845A (ru) |
| UA (1) | UA113156C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012068450A1 (ru) |
Families Citing this family (116)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103214484B (zh) | 2005-12-13 | 2016-07-06 | 因塞特控股公司 | 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶 |
| CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
| HUE029236T2 (en) | 2007-06-13 | 2017-02-28 | Incyte Holdings Corp | (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor |
| PE20211639A1 (es) | 2009-01-15 | 2021-08-24 | Incyte Holdings Corp | Procesos para preparar inhibidores de jak y compuestos intermediarios relacionado |
| MY156727A (en) * | 2009-05-22 | 2016-03-15 | Incyte Corp | N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| EP2432472B1 (en) | 2009-05-22 | 2019-10-02 | Incyte Holdings Corporation | 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors |
| EP2845856A1 (en) | 2009-06-29 | 2015-03-11 | Incyte Corporation | Pyrimidinones as PI3K inhibitors |
| TW201113285A (en) | 2009-09-01 | 2011-04-16 | Incyte Corp | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| EP3354652B1 (en) * | 2010-03-10 | 2020-05-06 | Incyte Holdings Corporation | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors |
| AR084691A1 (es) | 2010-05-21 | 2013-06-05 | Incyte Corp | Formulacion de uso topico para un inhibidor de jak y metodo para tratar trastorno de la piel |
| WO2012068440A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors |
| CA2818542A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Incyte Corporation | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors |
| TW201249844A (en) | 2010-12-20 | 2012-12-16 | Incyte Corp | N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors |
| WO2012112847A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Novartis Pharma Ag | mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
| MY165963A (en) | 2011-06-20 | 2018-05-18 | Incyte Holdings Corp | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors |
| CA2844507A1 (en) | 2011-08-10 | 2013-02-14 | Novartis Pharma Ag | Jak pi3k/mtor combination therapy |
| TW201313721A (zh) * | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
| AU2012300567B2 (en) * | 2011-09-02 | 2016-03-10 | Purdue Pharma L.P. | Pyrimidines as sodium channel blockers |
| UA121539C2 (uk) | 2011-09-02 | 2020-06-25 | Інсайт Холдинґс Корпорейшн | Гетероцикліламіни як інгібітори рі3к |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
| TW201406761A (zh) * | 2012-05-18 | 2014-02-16 | Incyte Corp | 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物 |
| JP6359546B2 (ja) | 2012-11-01 | 2018-07-18 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｊａｋ阻害薬としての三環式縮合チオフェン誘導体 |
| TWI761825B (zh) | 2012-11-15 | 2022-04-21 | 美商英塞特控股公司 | 盧梭利替尼之緩釋性劑型 |
| RU2654486C2 (ru) * | 2012-11-16 | 2018-05-21 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Способ получения 2-трифторметилизоникотиновой кислоты и ее эфиров |
| EP2943485B1 (en) | 2013-01-14 | 2017-09-20 | Incyte Holdings Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
| ME03780B (me) | 2013-01-15 | 2021-04-20 | Incyte Holdings Corp | Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze |
| US20160123982A1 (en) | 2013-02-04 | 2016-05-05 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for assaying jak2 activity in red blood cells and uses thereof |
| MX384910B (es) | 2013-03-06 | 2025-03-14 | Incyte Holdings Corp | Procesos e intermedios para hacer un inhibidor de jak. |
| PE20200527A1 (es) | 2013-05-17 | 2020-03-09 | Incyte Corp | Derivados del bipirazol como inhibidores jak |
| SG11201600815WA (en) | 2013-08-07 | 2016-03-30 | Incyte Corp | Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor |
| WO2015026818A1 (en) | 2013-08-20 | 2015-02-26 | Incyte Corporation | Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels |
| TW201605866A (zh) | 2013-08-23 | 2016-02-16 | 英塞特公司 | 可用作ｐｉｍ激酶抑制劑之呋喃并－及噻吩并－吡啶甲醯胺化合物 |
| CN104804001B9 (zh) * | 2014-01-24 | 2022-02-08 | 江苏柯菲平医药股份有限公司 | 4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途 |
| SG10201807952PA (en) | 2014-02-28 | 2018-10-30 | Incyte Corp | Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes |
| CN106413716B (zh) | 2014-04-08 | 2020-03-27 | 因赛特公司 | 通过jak和pi3k抑制剂组合治疗b细胞恶性肿瘤 |
| BR112016025427A2 (pt) | 2014-04-30 | 2017-08-15 | Incyte Corp | processos de preparação de um inibidor de jak1 e formas do mesmo |
| WO2015184305A1 (en) * | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
| US10077277B2 (en) | 2014-06-11 | 2018-09-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors |
| MY186839A (en) | 2014-06-19 | 2021-08-25 | Takeda Pharmaceuticals Co | Heteroaryl compounds for kinase inhibition |
| US9580418B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
| WO2016010897A1 (en) | 2014-07-14 | 2016-01-21 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
| MX2017002972A (es) * | 2014-09-08 | 2017-05-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pirrolopirimidinas para usarse en la infeccion por el virus de la gripe. |
| WO2016130501A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Incyte Corporation | Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors |
| UA122332C2 (uk) | 2015-02-27 | 2020-10-26 | Інсайт Корпорейшн | Солі інгібітора pi3k і способи їх отримання |
| WO2016144702A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-15 | Pharmakea, Inc. | Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof |
| WO2016144703A1 (en) * | 2015-03-06 | 2016-09-15 | Pharmakea, Inc. | Fluorinated lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof |
| WO2016183063A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a pi3k inhibitor |
| WO2016183060A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
| US9840503B2 (en) | 2015-05-11 | 2017-12-12 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2016196244A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Incyte Corporation | Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors |
| WO2017027717A1 (en) | 2015-08-12 | 2017-02-16 | Incyte Corporation | Bicyclic fused pyrimidine compounds as tam inhibitors |
| US10053465B2 (en) | 2015-08-26 | 2018-08-21 | Incyte Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives as TAM inhibitors |
| AR105967A1 (es) | 2015-09-09 | 2017-11-29 | Incyte Corp | Sales de un inhibidor de pim quinasa |
| JP6767491B2 (ja) * | 2015-09-25 | 2020-10-14 | ディザル（ジァンスー）ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド | Ｊａｋを阻害するための化合物及び方法 |
| WO2017059251A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors |
| TWI744256B (zh) | 2015-11-06 | 2021-11-01 | 美商英塞特公司 | 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物 |
| TW201734003A (zh) | 2016-01-05 | 2017-10-01 | 英塞特公司 | 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之吡啶及嘧啶化合物 |
| CN114456176B (zh) | 2016-03-28 | 2024-08-30 | 因赛特公司 | 作为tam抑制剂的吡咯并三嗪化合物 |
| AR108875A1 (es) | 2016-06-24 | 2018-10-03 | Incyte Corp | COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS COMO INHIBIDORES DE PI3K-g |
| KR102225840B1 (ko) * | 2016-07-14 | 2021-03-11 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | Jak 억제제로서의 피라졸릴아미노벤즈이미다졸 유도체 |
| CN107759623B (zh) * | 2016-08-23 | 2020-08-14 | 苏州旺山旺水生物医药有限公司 | Jak抑制剂的中间体及其制备方法 |
| MX390964B (es) | 2016-09-07 | 2025-03-21 | Pharmakea Inc | Formas cristalinas de un inhibidor tipo lisil oxidasa 2 y metodos de realizacion. |
| MX2019002612A (es) | 2016-09-07 | 2019-08-21 | Pharmakea Inc | Usos de un inhibidor de lisil-oxidasa tipo 2. |
| EP3510033B1 (en) | 2016-09-09 | 2021-11-24 | Novartis AG | Compounds and compositions as inhibitors of endosomal toll-like receptors |
| WO2018167283A1 (en) | 2017-03-17 | 2018-09-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma associated neural remodeling |
| EP3610264A1 (en) | 2017-04-13 | 2020-02-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma |
| KR102739325B1 (ko) | 2017-09-27 | 2024-12-09 | 인사이트 코포레이션 | Tam 억제제로서 유용한 피롤로트리아진 유도체의 염 |
| AU2018350980C1 (en) | 2017-10-18 | 2024-12-12 | Incyte Corporation | Condensed imidazole derivatives substituted by tertiary hydroxy groups as pi3k-y gamma inhibitors |
| WO2019089667A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Bridged bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators |
| KR102821964B1 (ko) * | 2017-11-03 | 2025-06-19 | 어클라리스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 | 치환된 피롤로피리미딘 jak 억제제 및 이의 제조 및 사용 방법 |
| US10596161B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-03-24 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| JP7393348B2 (ja) * | 2018-01-30 | 2023-12-06 | インサイト・コーポレイション | （１－（３－フルオロ－２（トリフルオロメチル）イソニコチニル）ピぺリジン―４－オン）を作製するためのプロセス及び中間体 |
| UA127519C2 (uk) | 2018-02-16 | 2023-09-20 | Інсайт Корпорейшн | Інгібітори шляху jak1, призначені для лікування порушень, пов'язаних із цитокінами |
| CN113768934A (zh) | 2018-03-30 | 2021-12-10 | 因赛特公司 | 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎 |
| JP7565798B2 (ja) | 2018-03-30 | 2024-10-11 | インサイト・コーポレイション | 炎症性皮膚疾患のバイオマーカー |
| MX2020010815A (es) | 2018-04-13 | 2020-12-11 | Incyte Corp | Biomarcadores para enfermedad de injerto contra hospedero. |
| EP4234547A3 (en) | 2018-05-14 | 2023-11-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pharmaceutical salts of pyrimidine derivatives and method of treating disorders |
| MX2020012826A (es) | 2018-06-01 | 2021-03-09 | Incyte Corp | Regimen de dosificacion para el tratamiento de trastornos relacionados con fosfatidilinositol 3-cinasas (pi3k). |
| US11241438B2 (en) | 2018-06-29 | 2022-02-08 | Incyte Corporation | Formulations of an AXL/MER inhibitor |
| EP3833350A4 (en) | 2018-08-10 | 2022-05-18 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Pyrrolopyrimidine itk inhibitors |
| CR20250050A (es) | 2018-09-05 | 2025-03-19 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fosfoinositida 3–quinasa (pi3k) (divisional 2021-0165) |
| PY1974248A (es) | 2018-09-13 | 2020-08-21 | Syngenta Participations Ag | Compuestos de azol-amida pesticidamente activos |
| EA202191170A1 (ru) | 2018-10-31 | 2021-07-27 | Инсайт Корпорейшн | Комбинированная терапия для лечения гематологических заболеваний |
| WO2020092015A1 (en) | 2018-11-02 | 2020-05-07 | University Of Rochester | Therapeutic mitigation of epithelial infection |
| CN111320633B (zh) * | 2018-12-14 | 2022-09-27 | 中国医药研究开发中心有限公司 | 吡咯/咪唑并六元杂芳环类化合物及其制备方法和医药用途 |
| US11596632B2 (en) | 2018-12-19 | 2023-03-07 | Incyte Corporation | JAK1 pathway inhibitors for the treatment of gastrointestinal disease |
| CA3127892A1 (en) | 2019-01-30 | 2020-08-06 | Gargamel (Zhuhai) Biotech Ltd. | Jak inhibitor and preparation method thereof |
| PH12021552130A1 (en) | 2019-03-05 | 2022-08-31 | Incyte Corp | Jak1 pathway inhibitors for the treatment of chronic lung allograft dysfunction |
| TW202102222A (zh) | 2019-03-19 | 2021-01-16 | 美商英塞特公司 | 白斑病之生物標記物 |
| US11420966B2 (en) | 2019-05-02 | 2022-08-23 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Substituted pyrrolopyridines as JAK inhibitors |
| WO2021022178A1 (en) * | 2019-07-31 | 2021-02-04 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Substituted sulfonamide pyrrolopyridines as jak inhibitors |
| JP2022549506A (ja) | 2019-09-27 | 2022-11-25 | ディスク・メディシン・インコーポレイテッド | 骨髄線維症および関連状態を処置するための方法 |
| EP4041204A1 (en) | 2019-10-10 | 2022-08-17 | Incyte Corporation | Biomarkers for graft-versus-host disease |
| US12360120B2 (en) | 2019-10-10 | 2025-07-15 | Incyte Corporation | Biomarkers for graft-versus-host disease |
| US11992490B2 (en) | 2019-10-16 | 2024-05-28 | Incyte Corporation | Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP) |
| JP7518900B2 (ja) | 2019-10-16 | 2024-07-18 | インサイト・コーポレイション | 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬（ｌｐ）の治療のためのｊａｋ１阻害剤の使用 |
| BR112022009710A2 (pt) | 2019-11-22 | 2022-08-09 | Incyte Corp | Terapia de combinação compreendendo um inibidor de alk2 e um inibidor de jak2 |
| PH12022552347A1 (en) | 2020-03-06 | 2024-01-29 | Incyte Corp | Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors |
| KR20230012539A (ko) | 2020-05-13 | 2023-01-26 | 디스크 메디슨, 인크. | 골수섬유증을 치료하기 위한 항-헤모주벨린 (hjv) 항체 |
| JP7802696B2 (ja) | 2020-06-02 | 2026-01-20 | インサイト・コーポレイション | Ｊａｋ１阻害剤の調製プロセス |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| JP2023529867A (ja) | 2020-06-05 | 2023-07-12 | キネート バイオファーマ インク． | 線維芽細胞増殖因子受容体キナーゼの阻害剤 |
| WO2022040172A1 (en) | 2020-08-18 | 2022-02-24 | Incyte Corporation | Process and intermediates for preparing a jak1 inhibitor |
| CR20230129A (es) | 2020-08-18 | 2023-07-13 | Incyte Corp | Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de jak |
| ES3025481T3 (en) | 2020-12-04 | 2025-06-09 | Incyte Corp | Jak inhibitor with a vitamin d analog for treatment of skin diseases |
| JP2023552452A (ja) | 2020-12-08 | 2023-12-15 | インサイト・コーポレイション | 白斑治療用のｊａｋ１経路阻害薬 |
| TW202237083A (zh) | 2021-01-11 | 2022-10-01 | 美商英塞特公司 | 包含ｊａｋ路徑抑制劑及ｒｏｃｋ抑制劑之組合療法 |
| EP4696710A3 (en) | 2021-05-03 | 2026-05-06 | Incyte Corporation | Jak1 pathway inhibitors for the treatment of prurigo nodularis |
| CA3226714A1 (en) | 2021-07-12 | 2023-01-19 | Incyte Corporation | Process and intermediates for preparing baricitinib |
| EP4174077A1 (en) * | 2021-10-27 | 2023-05-03 | Merck Patent GmbH | Electronic switching device |
| WO2024030600A1 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Incyte Corporation | Treatment of urticaria using jak inhibitors |
| US20240307353A1 (en) | 2023-03-16 | 2024-09-19 | Incyte Corporation | Jak1 pathway inhibitors for the treatment of asthma |
| AU2024279063A1 (en) * | 2023-06-02 | 2025-12-18 | Animol Discovery, Inc. | Inhibitors of canine janus kinase and uses thereof |
| US20250325664A1 (en) | 2024-04-22 | 2025-10-23 | Incyte Corporation | Combination therapy with an anti-colony stimulating factor 1 receptor antibody and a jak inhibitor |
| CN118745147A (zh) * | 2024-06-07 | 2024-10-08 | 南开大学 | 一种钴催化的以二氧化碳为羧基源制备异烟酸类化合物的方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007070514A1 (en) * | 2005-12-13 | 2007-06-21 | Incyte Corporation | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| WO2009114512A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Incyte Corporation | Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors |
Family Cites Families (289)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2985589A (en) | 1957-05-22 | 1961-05-23 | Universal Oil Prod Co | Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets |
| US3832460A (en) | 1971-03-19 | 1974-08-27 | C Kosti | Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue |
| US4140755A (en) | 1976-02-13 | 1979-02-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sustained release tablet formulations |
| DE3036390A1 (de) | 1980-09-26 | 1982-05-13 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen |
| DE3220113A1 (de) | 1982-05-28 | 1983-12-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester |
| US4402832A (en) | 1982-08-12 | 1983-09-06 | Uop Inc. | High efficiency continuous separation process |
| US4548990A (en) | 1983-08-15 | 1985-10-22 | Ciba-Geigy Corporation | Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery |
| US4498991A (en) | 1984-06-18 | 1985-02-12 | Uop Inc. | Serial flow continuous separation process |
| NL8403224A (nl) | 1984-10-24 | 1986-05-16 | Oce Andeno Bv | Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. |
| CA1306260C (en) | 1985-10-18 | 1992-08-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Condensed imidazopyridine derivatives |
| US4921947A (en) | 1986-03-31 | 1990-05-01 | Eli Lilly And Company | Process for preparing macrolide derivatives |
| EP0495982B1 (en) | 1989-10-11 | 1996-06-12 | Teijin Limited | Bicyclic pyrimidine derivative, method of producing the same, and pharmaceutical preparation containing the same as active ingredient |
| IT1258781B (it) | 1992-01-16 | 1996-02-29 | Zambon Spa | Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol |
| US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
| FR2695126B1 (fr) | 1992-08-27 | 1994-11-10 | Sanofi Elf | Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant. |
| AU671491B2 (en) | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
| JPH0710876A (ja) | 1993-06-24 | 1995-01-13 | Teijin Ltd | ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン |
| EP0727217A3 (en) | 1995-02-10 | 1997-01-15 | Suntory Ltd | Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient |
| US5856326A (en) | 1995-03-29 | 1999-01-05 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| IL117580A0 (en) | 1995-03-29 | 1996-07-23 | Merck & Co Inc | Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them |
| DE69618959T2 (de) | 1995-07-05 | 2002-08-29 | E.I. Du Pont De Nemours And Co., Wilmington | Pyrimidone und ihre verwendug als fungizide |
| EP0836605B1 (en) | 1995-07-06 | 2002-02-06 | Novartis AG | Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof |
| US5630943A (en) | 1995-11-30 | 1997-05-20 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus |
| GB9604361D0 (en) | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
| JP2000504023A (ja) | 1996-04-03 | 2000-04-04 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 癌治療方法 |
| WO1997038664A2 (en) | 1996-04-18 | 1997-10-23 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
| US5795909A (en) | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
| EP0934270A1 (en) | 1996-05-30 | 1999-08-11 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
| US6624138B1 (en) | 2001-09-27 | 2003-09-23 | Gp Medical | Drug-loaded biological material chemically treated with genipin |
| EP0973396A4 (en) | 1997-04-07 | 2001-02-07 | Merck & Co Inc | METHOD FOR TREATING CANCER |
| US6060038A (en) | 1997-05-15 | 2000-05-09 | Merck & Co., Inc. | Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors |
| US6063284A (en) | 1997-05-15 | 2000-05-16 | Em Industries, Inc. | Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection |
| US5908841A (en) | 1997-08-11 | 1999-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 5,11-dihydro-6H-dipyrido 3,2-b:2',3'-e!azepine-6-ones and their use in the prevention of treatment of HIV infection |
| US6075056A (en) | 1997-10-03 | 2000-06-13 | Penederm, Inc. | Antifungal/steroid topical compositions |
| US6025366A (en) | 1998-04-02 | 2000-02-15 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| US6232320B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
| KR20010052570A (ko) | 1998-06-04 | 2001-06-25 | 스티븐 에프. 웨인스톡 | 세포 유착을 억제하는 소염성 화합물 |
| PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
| PL198640B1 (pl) | 1998-06-19 | 2008-07-31 | Pfizer Prod Inc | Związki pirolo[2,3-d]pirymidynowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych związków |
| EP1107964B8 (en) | 1998-08-11 | 2010-04-07 | Novartis AG | Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity |
| JP2000119271A (ja) | 1998-08-12 | 2000-04-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | １ｈ―イミダゾピリジン誘導体 |
| ATE232382T1 (de) | 1998-09-10 | 2003-02-15 | Nycomed Danmark As | Pharmazeutische zusammensetzungen mit schneller freisetzung von wirkstoffen |
| US6413419B1 (en) | 1998-10-29 | 2002-07-02 | Institut Francais Du Petrole | Process and device for separation with variable-length chromatographic |
| FR2785196B1 (fr) | 1998-10-29 | 2000-12-15 | Inst Francais Du Petrole | Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable |
| US6375839B1 (en) | 1998-10-29 | 2002-04-23 | Institut Francais Du Petrole | Process and device for separation with variable-length chromatographic zones |
| US6133031A (en) | 1999-08-19 | 2000-10-17 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression |
| WO2000051614A1 (en) | 1999-03-03 | 2000-09-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferases |
| GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US6217895B1 (en) | 1999-03-22 | 2001-04-17 | Control Delivery Systems | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
| US6239113B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
| WO2000063168A1 (en) | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Coelacanth Chemical Corporation | Synthesis of azetidine derivatives |
| US6921763B2 (en) | 1999-09-17 | 2005-07-26 | Abbott Laboratories | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
| ES2223588T3 (es) | 1999-10-13 | 2005-03-01 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados de imidazolidinona sustituidos. |
| EA006227B1 (ru) | 1999-12-10 | 2005-10-27 | Пфайзер Продактс Инк. | СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА |
| EP1990343B1 (en) | 1999-12-24 | 2012-04-04 | Aventis Pharma Limited | Azaindoles |
| GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| US7235551B2 (en) | 2000-03-02 | 2007-06-26 | Smithkline Beecham Corporation | 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases |
| DE60100866T2 (de) | 2000-04-07 | 2004-07-29 | Laboratoire Medidom S.A. | Cyklosporin, Hyaluronsäure und Polysorbate enthaltenes Augenarzneimittel |
| AU4878601A (en) | 2000-04-20 | 2001-11-07 | Mitsubishi Corporation | Aromatic amide compounds |
| DK2223922T3 (en) | 2000-04-25 | 2016-06-06 | Icos Corp | Inhibitors of HUMANPHOSPHATIDYL-inositol 3-KINASEDELTA |
| AU7549501A (en) | 2000-06-16 | 2002-01-02 | Biogen Inc | Angiogenesis-modulating compositions and uses |
| US7498304B2 (en) | 2000-06-16 | 2009-03-03 | Curis, Inc. | Angiogenesis-modulating compositions and uses |
| US6335342B1 (en) | 2000-06-19 | 2002-01-01 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents |
| CA2413313C (en) | 2000-06-23 | 2011-06-14 | Mitsubishi Pharma Corporation | Antitumor effect potentiators |
| EA006153B1 (ru) | 2000-06-26 | 2005-10-27 | Пфайзер Продактс Инк. | СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ |
| KR100786927B1 (ko) | 2000-06-28 | 2007-12-17 | 스미스클라인비이참피이엘시이 | 습식 분쇄방법 |
| WO2002016370A1 (en) | 2000-08-22 | 2002-02-28 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | 1h-imidazopyridine derivatives |
| US20020111353A1 (en) | 2000-12-05 | 2002-08-15 | Mark Ledeboer | Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases |
| GB0100622D0 (en) | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds V111 |
| JP2004520347A (ja) | 2001-01-15 | 2004-07-08 | グラクソ グループ リミテッド | Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体 |
| EP1363702A4 (en) | 2001-01-30 | 2007-08-22 | Cytopia Pty Ltd | PROCESS FOR INHIBITING KINASES |
| AU2002308748A1 (en) | 2001-05-16 | 2002-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases |
| US7301023B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
| GB0115109D0 (en) | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
| GB0115393D0 (en) | 2001-06-23 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
| AU2002355732B2 (en) | 2001-08-01 | 2006-11-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzimidazo[4,5-f]isoquinolinone derivatives |
| AU2002337142B2 (en) | 2001-09-19 | 2007-10-11 | Aventis Pharma S.A. | Indolizines as kinase protein inhibitors |
| US6429231B1 (en) | 2001-09-24 | 2002-08-06 | Bradley Pharmaceuticals, Inc. | Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use |
| IL161156A0 (en) | 2001-10-30 | 2004-08-31 | Novartis Ag | Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity |
| JP2003155285A (ja) | 2001-11-19 | 2003-05-27 | Toray Ind Inc | 環状含窒素誘導体 |
| CN1582272A (zh) | 2001-11-30 | 2005-02-16 | 帝人株式会社 | 制备5－(3－氰基苯基)－3－甲酰基苯甲酸化合物的方法 |
| PY0228255A (es) | 2001-12-06 | 2004-06-01 | Pfizer Prod Inc | Compuestos cristalinos novedosos |
| US6995144B2 (en) | 2002-03-14 | 2006-02-07 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same |
| TW200403058A (en) | 2002-04-19 | 2004-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclo inhibitors of potassium channel function |
| AU2003237121A1 (en) | 2002-04-26 | 2003-11-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof |
| EP1503757B1 (en) | 2002-05-02 | 2007-12-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| CN1658836A (zh) | 2002-05-07 | 2005-08-24 | 控制传输系统公司 | 形成药物传递装置的方法 |
| NZ537155A (en) | 2002-05-23 | 2006-09-29 | Cytopia Pty Ltd | Protein kinase inhibitors |
| TW200406374A (en) | 2002-05-29 | 2004-05-01 | Novartis Ag | Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases |
| US7385018B2 (en) | 2002-06-26 | 2008-06-10 | Idemitsu Kosan Co., Ltd. | Hydrogenated copolymer, process for producing the same, and hot-melt adhesive composition containing the same |
| GB0215676D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0215844D0 (en) | 2002-07-09 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2003252478A1 (en) | 2002-07-10 | 2004-02-02 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Ccr4 antagonist and medicinal use thereof |
| BR0314603A (pt) | 2002-09-20 | 2005-07-26 | Alcon Inc | Uso de inibidores da sìntese de citoquina para o tratamento de distúrbios de olhos secos |
| US20040204404A1 (en) | 2002-09-30 | 2004-10-14 | Robert Zelle | Human N-type calcium channel blockers |
| US7259161B2 (en) | 2002-11-04 | 2007-08-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of JAK and other protein kinases |
| US8034831B2 (en) | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| AR042052A1 (es) | 2002-11-15 | 2005-06-08 | Vertex Pharma | Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas |
| US20040099204A1 (en) | 2002-11-25 | 2004-05-27 | Nestor John J. | Sheet, page, line, position marker |
| AU2003276591A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-18 | Pfizer Products Inc. | Method of treatment of transplant rejection |
| UA80767C2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| TWI335819B (en) | 2002-12-24 | 2011-01-11 | Alcon Inc | Use of oculosurface selective glucocorticoid in the treatment of dry eye |
| TW200418806A (en) | 2003-01-13 | 2004-10-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | HDAC inhibitor |
| US7444183B2 (en) | 2003-02-03 | 2008-10-28 | Enteromedics, Inc. | Intraluminal electrode apparatus and method |
| AU2004212421B2 (en) | 2003-02-07 | 2009-08-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl substituted pyrolls useful as inhibitors of protein kinases |
| GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2004092154A1 (en) | 2003-04-03 | 2004-10-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
| SE0301372D0 (sv) | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0301373D0 (sv) | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| FR2857454B1 (fr) | 2003-07-08 | 2006-08-11 | Aventis Pasteur | Dosage des acides techoiques des bacteries gram+ |
| US20050043346A1 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-24 | Pharmacia Italia S.P.A. | Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors |
| WO2005020921A2 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Exelixis, Inc. | C-kit modulators and methods of use |
| EP1678147B1 (en) | 2003-09-15 | 2012-08-08 | Lead Discovery Center GmbH | Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases |
| AR045944A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-11-16 | Novartis Ag | Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas |
| WO2005039574A1 (ja) | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 角結膜障害の治療剤 |
| MY141220A (en) | 2003-11-17 | 2010-03-31 | Astrazeneca Ab | Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases |
| CA2545192A1 (en) | 2003-11-25 | 2005-06-09 | Pfizer Products Inc. | Method of treatment of atherosclerosis |
| CA2549485A1 (en) | 2003-12-17 | 2005-07-07 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection |
| EP1694659B8 (en) | 2003-12-19 | 2008-10-08 | Schering Corporation | Thiadiazoles as cxc- and cc- chemokine receptor ligands |
| PL1696920T3 (pl) | 2003-12-19 | 2015-03-31 | Plexxikon Inc | Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret |
| NZ547696A (en) | 2003-12-23 | 2009-12-24 | Astex Therapeutics Ltd | Pyrazole derivatives as protein kinase modulators |
| US20050187389A1 (en) | 2004-01-13 | 2005-08-25 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases |
| EP1744751A4 (en) | 2004-03-18 | 2010-03-10 | Brigham & Womens Hospital | METHOD FOR THE TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES |
| US7507826B2 (en) | 2004-03-30 | 2009-03-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases |
| CA2563615A1 (en) | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Merck & Co., Inc. | 1,3,5-substituted phenyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
| WO2005117909A2 (en) | 2004-04-23 | 2005-12-15 | Exelixis, Inc. | Kinase modulators and methods of use |
| WO2005105988A2 (en) | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystal structure of human jak3 kinase domain complex and binding pockets thereof |
| WO2005105814A1 (en) | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Incyte Corporation | Tetracyclic inhibitors of janus kinases |
| MXPA06012663A (es) | 2004-05-03 | 2007-01-16 | Novartis Ag | Combinaciones que comprenden un agonista del receptor s1p y un inhibidor de quinasa jak3. |
| JP2007537296A (ja) | 2004-05-14 | 2007-12-20 | アボット・ラボラトリーズ | 治療薬としてのキナーゼ阻害薬 |
| PE20060426A1 (es) | 2004-06-02 | 2006-06-28 | Schering Corp | DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa |
| ES2396135T3 (es) | 2004-06-10 | 2013-02-19 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de proteínas cinasas |
| JP5315611B2 (ja) | 2004-06-23 | 2013-10-16 | 小野薬品工業株式会社 | Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途 |
| WO2006004984A1 (en) | 2004-06-30 | 2006-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases |
| US7138423B2 (en) | 2004-07-20 | 2006-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists |
| FR2873691B1 (fr) | 2004-07-29 | 2006-10-06 | Sanofi Synthelabo | Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO2006013114A1 (en) | 2004-08-06 | 2006-02-09 | Develogen Aktiengesellschaft | Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome |
| WO2006022459A1 (en) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Mogam Biotechnology Institute | Primer and probe for detection of sars coronavirus, kit comprising the primer and/or the probe, and detection method thereof |
| US20070054916A1 (en) | 2004-10-01 | 2007-03-08 | Amgen Inc. | Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use |
| DK1802625T3 (da) | 2004-10-13 | 2008-09-01 | Hoffmann La Roche | Disubstituerede pyrazolobenzodiazepiner der er nyttige som inhibitorer af CDK2 og angiogenese og til behandling af bryst-, tyktarms-, lunge- og prostatacancer |
| UY29177A1 (es) | 2004-10-25 | 2006-05-31 | Astex Therapeutics Ltd | Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos |
| MY179032A (en) | 2004-10-25 | 2020-10-26 | Cancer Research Tech Ltd | Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors |
| ES2354824T3 (es) | 2004-11-04 | 2011-03-18 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de proteínas cinasas. |
| KR20070085433A (ko) | 2004-11-24 | 2007-08-27 | 노파르티스 아게 | Ｊａｋ 저해제들과 ｂｃｒ-ａｂｌ, ｆｌｔ-3, ｆａｋ 또는ｒａｆ 키나제 저해제들 중 하나 이상의 조합물 |
| US7517870B2 (en) | 2004-12-03 | 2009-04-14 | Fondazione Telethon | Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization |
| US20060128803A1 (en) | 2004-12-14 | 2006-06-15 | Alcon, Inc. | Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs |
| AR054416A1 (es) | 2004-12-22 | 2007-06-27 | Incyte Corp | Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas. |
| AR053992A1 (es) | 2004-12-22 | 2007-05-30 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos con actividad anticancerosa, un procedimiento para su preparacion, su uso en la preparacion de medicamentos y composicion farmaceutica. |
| JP2008528477A (ja) | 2005-01-20 | 2008-07-31 | ファイザー・リミテッド | 化合物 |
| EP1844050B1 (en) | 2005-02-03 | 2009-01-14 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolopyrimidines useful as inhibitors of protein kinase |
| US7683171B2 (en) | 2005-02-04 | 2010-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same |
| AU2006227790B2 (en) * | 2005-03-15 | 2009-09-10 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| WO2006108103A1 (en) | 2005-04-05 | 2006-10-12 | Pharmacopeia, Inc. | Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression |
| GB0510139D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B1 |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| KR20080016659A (ko) | 2005-05-20 | 2008-02-21 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 피롤로피리딘 |
| EP1904457B1 (en) | 2005-06-08 | 2017-09-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| WO2006136823A1 (en) | 2005-06-21 | 2006-12-28 | Astex Therapeutics Limited | Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors |
| DK2395004T3 (en) | 2005-06-22 | 2016-03-21 | Plexxikon Inc | Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors |
| CN102127078A (zh) | 2005-07-14 | 2011-07-20 | 安斯泰来制药株式会社 | Janus激酶3的杂环类抑制剂 |
| FR2889662B1 (fr) | 2005-08-11 | 2011-01-14 | Galderma Res & Dev | Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie |
| US20070049591A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of MAPK/Erk Kinase |
| EP2270014A1 (en) | 2005-09-22 | 2011-01-05 | Incyte Corporation | Azepine inhibitors of janus kinases |
| JP2009513571A (ja) | 2005-09-30 | 2009-04-02 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ヤヌスキナーゼ阻害剤として有用なデアザプリン |
| US20070128633A1 (en) | 2005-10-11 | 2007-06-07 | Chembridge Research Laboratories, Inc. | Cell-free protein expression systems and methods of use thereof |
| PT1937664E (pt) | 2005-10-14 | 2011-07-07 | Sumitomo Chemical Co | Composto de hidrazida e utilização pesticida do mesmo |
| WO2007049041A1 (en) | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Astrazeneca Ab | 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer |
| US7528143B2 (en) | 2005-11-01 | 2009-05-05 | Targegen, Inc. | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
| WO2007062459A1 (en) | 2005-11-29 | 2007-06-07 | Cytopia Research Pty Ltd | Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold |
| US20130137681A1 (en) | 2005-12-13 | 2013-05-30 | Incyte Corporation | HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS |
| EP1968568A4 (en) | 2005-12-22 | 2011-04-13 | Glaxosmithkline Llc | HEMMER OF NUTS ACTIVITY |
| ES2408318T3 (es) | 2005-12-23 | 2013-06-20 | Glaxosmithkline Llc | Inhibidores de azaindol de las cinasas Aurora |
| JP4643455B2 (ja) | 2006-01-12 | 2011-03-02 | 株式会社ユニバーサルエンターテインメント | 遊技システム |
| TW201412738A (zh) | 2006-01-17 | 2014-04-01 | Vertex Pharma | 適合作為傑納斯激酶（ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ）抑制劑之氮雜吲哚 |
| JP2009523812A (ja) | 2006-01-19 | 2009-06-25 | オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | 融合へテロ二環式キナーゼ阻害剤 |
| JP2009525350A (ja) | 2006-02-01 | 2009-07-09 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | Ｒａｆキナーゼ阻害薬として有用なピロロ［２，３，ｂ］ピリジン誘導体 |
| US7745477B2 (en) | 2006-02-07 | 2010-06-29 | Hoffman-La Roche Inc. | Heteroaryl and benzyl amide compounds |
| WO2007105637A1 (ja) | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 |
| MX2008012738A (es) | 2006-04-03 | 2009-02-06 | Astellas Pharma Inc | Heterocompuesto. |
| CA2648250A1 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases |
| US20090124636A1 (en) | 2006-04-12 | 2009-05-14 | Pfizer Inc. | Chemical compounds |
| WO2007129195A2 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Pfizer Products Inc. | 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds |
| US20080051427A1 (en) | 2006-05-18 | 2008-02-28 | Fritz Schuckler | Pharmaceutical Compositions and Methods of Using Same |
| US7691811B2 (en) | 2006-05-25 | 2010-04-06 | Bodor Nicholas S | Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye |
| JO3235B1 (ar) | 2006-05-26 | 2018-03-08 | Astex Therapeutics Ltd | مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها |
| CA2658764A1 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Mehmet Kahraman | Benzothiophene inhibitors of rho kinase |
| WO2008013622A2 (en) | 2006-07-27 | 2008-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal azocyclic amides |
| US8492378B2 (en) | 2006-08-03 | 2013-07-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | GSK-3β inhibitor |
| JP5252404B2 (ja) | 2006-08-16 | 2013-07-31 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピラジン化合物、その使用及び調製方法 |
| CA2662091A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Novartis Ag | N-biaryl (hetero) arylsulphonamide derivatives useful in the treatment of diseases mediated by lymphocytes interactions |
| WO2008035376A2 (en) | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Council Of Scientific & Industrial Research | A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof |
| CL2007002867A1 (es) | 2006-10-04 | 2008-06-27 | Pharmacopeia Inc | Compuestos derivados de 2-(bencimidazolil)purina, inhibidores de janus quinasa 3; composicion farmaceutica que los contiene; y su uso para tratar enfermedades autoinmune, inflamatorias, cardiovasculares, rechazo de implante, entre otras. |
| CL2007002866A1 (es) | 2006-10-04 | 2008-07-04 | Pharmacopeia Inc | Compuestos derivados de 6-sustituidos-2-(bencimidazolil) purina y purinona; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedad inflamatoria, enfermedad mediada por m |
| US20120225057A1 (en) | 2006-10-11 | 2012-09-06 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases |
| MY146474A (en) | 2006-11-06 | 2012-08-15 | Supergen Inc | Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
| US20080119496A1 (en) | 2006-11-16 | 2008-05-22 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression |
| ES2560435T3 (es) | 2006-11-22 | 2016-02-19 | Incyte Holdings Corporation | Imidazotriazinas e imidazopirimidinas como inhibidores de la quinasa |
| WO2008067119A2 (en) | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
| CN101562977A (zh) | 2006-12-15 | 2009-10-21 | 艾博特公司 | 新的二唑化合物 |
| WO2008079291A2 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
| WO2008079292A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer |
| WO2008077712A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs |
| ES2415863T3 (es) | 2006-12-22 | 2013-07-29 | Incyte Corporation | Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas |
| KR20080062876A (ko) | 2006-12-29 | 2008-07-03 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 항진균성 트리아졸 유도체 |
| WO2008082840A1 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics |
| WO2008082839A2 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics |
| ES2431163T3 (es) | 2007-03-01 | 2013-11-25 | Novartis Ag | Inhibidores de PIM quinasa y métodos para su uso |
| NZ580327A (en) | 2007-04-03 | 2012-02-24 | Array Biopharma Inc | IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS AS RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS |
| US8188178B2 (en) | 2007-05-07 | 2012-05-29 | 3M Innovative Properties Company | Cold shrinkable article including an epichlorohydrin composition |
| GB0709031D0 (en) | 2007-05-10 | 2007-06-20 | Sareum Ltd | Pharmaceutical compounds |
| WO2008145681A2 (en) | 2007-05-31 | 2008-12-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ccr2 receptor antagonists and uses thereof |
| GB0710528D0 (en) | 2007-06-01 | 2007-07-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
| HUE029236T2 (en) | 2007-06-13 | 2017-02-28 | Incyte Holdings Corp | (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor |
| CA2691914C (en) | 2007-07-11 | 2012-06-26 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders |
| KR20100038119A (ko) | 2007-08-01 | 2010-04-12 | 화이자 인코포레이티드 | 피라졸 화합물 및 ｒａｆ 억제제로서 이의 용도 |
| WO2009049028A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Targegen Inc. | Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators |
| WO2009064486A2 (en) | 2007-11-15 | 2009-05-22 | Musc Foundation For Research Development | Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer |
| MX2010005300A (es) | 2007-11-16 | 2010-06-25 | Incyte Corp | 4-pirazolil-n-arilpirimidin-2-aminas y 4-pirazolil-n-heteroarilpir imidin-2-aminas como inhibidores de cinasas janus. |
| GB0723815D0 (en) | 2007-12-05 | 2008-01-16 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| WO2009089804A1 (en) | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry As Cr, V.V.I. | Novel cytostatic 7-deazapurine nucleosides |
| KR20100115789A (ko) | 2008-02-04 | 2010-10-28 | 머큐리 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | Ａｍｐｋ 조절자 |
| UY31679A1 (es) | 2008-03-03 | 2009-09-30 | Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso | |
| BRPI0908906A2 (pt) | 2008-03-21 | 2019-09-24 | Novartis Ag | compostos heterocíclicos e usos dos mesmos |
| EP2299816B1 (en) | 2008-06-18 | 2013-11-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of janus kinases |
| KR102080429B1 (ko) | 2008-06-26 | 2020-02-21 | 안테리오스, 인코퍼레이티드 | 경피 운반 |
| UY31952A (es) | 2008-07-02 | 2010-01-29 | Astrazeneca Ab | 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim |
| FR2933409B1 (fr) | 2008-07-03 | 2010-08-27 | Centre Nat Rech Scient | NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM |
| TWI496779B (zh) | 2008-08-19 | 2015-08-21 | Array Biopharma Inc | 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物 |
| US8557809B2 (en) | 2008-08-19 | 2013-10-15 | Array Biopharma Inc. | Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors |
| HRP20140395T1 (hr) | 2008-08-20 | 2014-06-06 | Zoetis Llc | SPOJEVI PIROLO[2,3-d]PIRIMIDINA |
| JP5564045B2 (ja) | 2008-09-02 | 2014-07-30 | ノバルティス アーゲー | 二環式キナーゼ阻害剤 |
| WO2010026124A1 (en) | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Novartis Ag | Picolinamide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2010026122A1 (en) | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Novartis Ag | Heterocyclic pim-kinase inhibitors |
| CL2009001884A1 (es) | 2008-10-02 | 2010-05-14 | Incyte Holdings Corp | Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco. |
| EP2350054A4 (en) | 2008-10-17 | 2012-03-28 | Merck Canada Inc | AZETIDINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF THE STEAROYL COENZYME A DELTA 9 DESATURASE |
| US20100197924A1 (en) | 2008-12-22 | 2010-08-05 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Preparation of aminotetralin compounds |
| PE20211639A1 (es) | 2009-01-15 | 2021-08-24 | Incyte Holdings Corp | Procesos para preparar inhibidores de jak y compuestos intermediarios relacionado |
| EP2210890A1 (en) | 2009-01-19 | 2010-07-28 | Almirall, S.A. | Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists |
| US8263601B2 (en) | 2009-02-27 | 2012-09-11 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterium substituted xanthine derivatives |
| EP2432472B1 (en) | 2009-05-22 | 2019-10-02 | Incyte Holdings Corporation | 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors |
| MY156727A (en) | 2009-05-22 | 2016-03-15 | Incyte Corp | N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| UA110324C2 (en) | 2009-07-02 | 2015-12-25 | Genentech Inc | Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine |
| BR112012000422A2 (pt) | 2009-07-08 | 2017-05-09 | Leo Pharma As | composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para a prevenir tratar ou melhorar doenças do sistema imune |
| US20120157500A1 (en) | 2009-08-24 | 2012-06-21 | Weikang Tao | Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities |
| TW201111385A (en) | 2009-08-27 | 2011-04-01 | Biocryst Pharm Inc | Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors |
| TW201113285A (en) | 2009-09-01 | 2011-04-16 | Incyte Corp | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| ES2557316T3 (es) | 2009-09-08 | 2016-01-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compuestos de piridín-3-il-carboxamida 4-sustituidos y métodos de utilización |
| EP2305660A1 (en) | 2009-09-25 | 2011-04-06 | Almirall, S.A. | New thiadiazole derivatives |
| MX2012004180A (es) | 2009-10-09 | 2012-07-17 | Incyte Corp | Derivados de hidroxil, ceto y glucuronido de 3-(4-7h-pirrolo[2,3-d ]pirimidin-a-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo. |
| NZ598907A (en) | 2009-10-20 | 2014-03-28 | Cellzome Ltd | Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors |
| EP2332917B1 (en) | 2009-11-11 | 2012-08-01 | Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG | Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy |
| EP2504032A4 (en) | 2009-11-24 | 2013-06-19 | Alderbio Holdings Llc | IL-6 ANTAGONISTS FOR PREVENTING OR TREATING THROMBOSIS |
| US20130129675A1 (en) | 2009-12-04 | 2013-05-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation |
| WO2011086053A1 (en) | 2010-01-12 | 2011-07-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof |
| SA111320200B1 (ar) | 2010-02-17 | 2014-02-16 | ديبيوفارم اس ايه | مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة |
| CA2790070C (en) | 2010-02-18 | 2018-03-06 | Incyte Corporation | Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors |
| EP3354652B1 (en) | 2010-03-10 | 2020-05-06 | Incyte Holdings Corporation | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors |
| JP2013523884A (ja) | 2010-04-14 | 2013-06-17 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | ＪＡＫキナーゼの阻害剤としての５，７置換イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン |
| EP2390252A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-30 | Almirall, S.A. | New pyrazole derivatives |
| AR084691A1 (es) | 2010-05-21 | 2013-06-05 | Incyte Corp | Formulacion de uso topico para un inhibidor de jak y metodo para tratar trastorno de la piel |
| WO2011156698A2 (en) | 2010-06-11 | 2011-12-15 | Abbott Laboratories | NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS |
| US9351943B2 (en) | 2010-07-01 | 2016-05-31 | Matthew T. McLeay | Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies |
| WO2012045010A1 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of 4-(3-(2h-1,2,3-triazo-2-yl) phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino) pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine |
| CA2818542A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Incyte Corporation | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors |
| WO2012068440A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors |
| WO2012071612A1 (en) | 2010-12-03 | 2012-06-07 | Ym Biosciences Australia Pty Ltd | Treatment of jak2-mediated conditions |
| WO2012112847A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Novartis Pharma Ag | mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
| MY165963A (en) | 2011-06-20 | 2018-05-18 | Incyte Holdings Corp | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors |
| WO2013007765A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases |
| WO2013007768A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors |
| CA2844507A1 (en) | 2011-08-10 | 2013-02-14 | Novartis Pharma Ag | Jak pi3k/mtor combination therapy |
| TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| TW201406761A (zh) | 2012-05-18 | 2014-02-16 | Incyte Corp | 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物 |
| US10155987B2 (en) | 2012-06-12 | 2018-12-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy |
| CA2879603A1 (en) | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Ratiopharm Gmbh | Oral dosage forms for modified release comprising ruxolitinib |
| EP2890691B1 (en) | 2012-08-31 | 2018-04-25 | Principia Biopharma Inc. | Benzimidazole derivatives as itk inhibitors |
| JP6359546B2 (ja) | 2012-11-01 | 2018-07-18 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｊａｋ阻害薬としての三環式縮合チオフェン誘導体 |
| TWI761825B (zh) | 2012-11-15 | 2022-04-21 | 美商英塞特控股公司 | 盧梭利替尼之緩釋性劑型 |
| MX384910B (es) | 2013-03-06 | 2025-03-14 | Incyte Holdings Corp | Procesos e intermedios para hacer un inhibidor de jak. |
| PE20200527A1 (es) | 2013-05-17 | 2020-03-09 | Incyte Corp | Derivados del bipirazol como inhibidores jak |
| SG11201600815WA (en) | 2013-08-07 | 2016-03-30 | Incyte Corp | Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor |
| WO2015026818A1 (en) | 2013-08-20 | 2015-02-26 | Incyte Corporation | Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels |
| SG10201807952PA (en) | 2014-02-28 | 2018-10-30 | Incyte Corp | Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes |
| CN106413716B (zh) | 2014-04-08 | 2020-03-27 | 因赛特公司 | 通过jak和pi3k抑制剂组合治疗b细胞恶性肿瘤 |
| BR112016025427A2 (pt) | 2014-04-30 | 2017-08-15 | Incyte Corp | processos de preparação de um inibidor de jak1 e formas do mesmo |
| WO2015184087A2 (en) | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Institute For Myeloma & Bone Cancer Research | Anti-cancer effects of jak2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids |
| WO2015184305A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
-
2011
- 2011-11-18 CA CA2818542A patent/CA2818542A1/en not_active Abandoned
- 2011-11-18 KR KR1020137015801A patent/KR20140019300A/ko not_active Ceased
- 2011-11-18 UA UAA201307763A patent/UA113156C2/uk unknown
- 2011-11-18 TW TW100142377A patent/TW201249845A/zh unknown
- 2011-11-18 CN CN201180065119.1A patent/CN103415515B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-11-18 PH PH1/2013/501001A patent/PH12013501001A1/en unknown
- 2011-11-18 EA EA201390736A patent/EA026201B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-11-18 PE PE2013001220A patent/PE20140146A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-11-18 US US13/300,094 patent/US8933085B2/en active Active
- 2011-11-18 AR ARP110104324A patent/AR083933A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-11-18 WO PCT/US2011/061374 patent/WO2012068450A1/en not_active Ceased
- 2011-11-18 EP EP11791155.2A patent/EP2640723A1/en not_active Withdrawn
- 2011-11-18 JP JP2013540049A patent/JP5917545B2/ja active Active
- 2011-11-18 AU AU2011329734A patent/AU2011329734B2/en not_active Ceased
- 2011-11-18 BR BR112013012502-0A patent/BR112013012502A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-11-18 NZ NZ611151A patent/NZ611151A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-11-18 SG SG2013038740A patent/SG190839A1/en unknown
- 2011-11-18 MX MX2013005603A patent/MX344478B/es active IP Right Grant
-
2013
- 2013-05-16 IL IL226407A patent/IL226407A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-05-17 CL CL2013001412A patent/CL2013001412A1/es unknown
- 2013-05-31 CO CO13134023A patent/CO6761386A2/es unknown
- 2013-06-10 CR CR20130280A patent/CR20130280A/es unknown
- 2013-06-19 EC ECSP13012703 patent/ECSP13012703A/es unknown
-
2014
- 2014-12-01 US US14/556,775 patent/US20150087632A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-07-27 US US16/047,544 patent/US10640506B2/en active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007070514A1 (en) * | 2005-12-13 | 2007-06-21 | Incyte Corporation | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| WO2009114512A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Incyte Corporation | Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW201249845A (en) | 2012-12-16 |
| CL2013001412A1 (es) | 2013-12-20 |
| WO2012068450A1 (en) | 2012-05-24 |
| IL226407A (en) | 2017-04-30 |
| JP5917545B2 (ja) | 2016-05-18 |
| MX344478B (es) | 2016-12-16 |
| JP2014500260A (ja) | 2014-01-09 |
| MX2013005603A (es) | 2013-06-13 |
| IL226407A0 (en) | 2013-07-31 |
| US20120149681A1 (en) | 2012-06-14 |
| CO6761386A2 (es) | 2013-09-30 |
| US20150087632A1 (en) | 2015-03-26 |
| EA201390736A1 (ru) | 2013-11-29 |
| KR20140019300A (ko) | 2014-02-14 |
| PE20140146A1 (es) | 2014-02-06 |
| ECSP13012703A (es) | 2013-08-30 |
| CA2818542A1 (en) | 2012-05-24 |
| CN103415515A (zh) | 2013-11-27 |
| AR083933A1 (es) | 2013-04-10 |
| EP2640723A1 (en) | 2013-09-25 |
| US8933085B2 (en) | 2015-01-13 |
| US20190135813A1 (en) | 2019-05-09 |
| PH12013501001A1 (en) | 2019-09-02 |
| AU2011329734B2 (en) | 2015-05-28 |
| NZ611151A (en) | 2015-06-26 |
| AU2011329734A1 (en) | 2013-05-02 |
| CR20130280A (es) | 2013-08-09 |
| UA113156C2 (xx) | 2016-12-26 |
| BR112013012502A2 (pt) | 2019-03-06 |
| US10640506B2 (en) | 2020-05-05 |
| CN103415515B (zh) | 2015-08-26 |
| SG190839A1 (en) | 2013-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10640506B2 (en) | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidines derivatives as JAK inhibitors | |
| US11285140B2 (en) | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors | |
| JP6133291B2 (ja) | ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン化合物と使用方法 | |
| US9193733B2 (en) | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors | |
| US9309243B2 (en) | Imidazopyridine derivatives as modulators of TNF activity | |
| JP2016514113A (ja) | ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンｃｄｋ９キナーゼ阻害剤 | |
| KR20240165360A (ko) | 에모파밀 결합 단백질 억제제 및 이의 용도 | |
| EA048705B1 (ru) | Азетидиновые производные пиперидин-4-ила как ингибиторы jak1 | |
| HK1177741B (en) | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |