EP0831704A1 - Verwendung von oxazolinen zur bekämpfung von ektoparasiten - Google Patents

Verwendung von oxazolinen zur bekämpfung von ektoparasiten

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Publication number
EP0831704A1
EP0831704A1 EP96916163A EP96916163A EP0831704A1 EP 0831704 A1 EP0831704 A1 EP 0831704A1 EP 96916163 A EP96916163 A EP 96916163A EP 96916163 A EP96916163 A EP 96916163A EP 0831704 A1 EP0831704 A1 EP 0831704A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
spp
formula
optionally
alkyl
acid
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP96916163A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Norbert Mencke
Andreas Turberg
Udo Kraatz
Wolfgang Krämer
Reinhard Lantzsch
Albrecht Marhold
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Yashima Chemical Industrial Co Ltd
Original Assignee
Bayer AG
Yashima Chemical Industrial Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG, Yashima Chemical Industrial Co Ltd filed Critical Bayer AG
Publication of EP0831704A1 publication Critical patent/EP0831704A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
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    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/76—1,3-Oxazoles; Hydrogenated 1,3-oxazoles
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    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
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    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides

Definitions

  • the present invention relates to the use of oxazolines for controlling ectoparasites and to ectoparasiticidal compositions which contain oxazolines.
  • Oxazolines and their production and use as insecticides and acaricides in crop protection and against certain mites on animals are already known. However, nothing is known about their use against ectoparasites and, above all, against insects and host ticks.
  • the present invention relates to the use of compounds of the formula (I)
  • B represents optionally substituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl,
  • A represents aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy which are optionally substituted and which are optionally bonded to the oxazoline ring via a divalent radical Z,
  • R stands for hydrogen or together with A and the adjacent C atom for a spirocyclic 3- to 6-membered ring which may optionally contain one or more heteroatoms of the group O, S, N and to which another ring may be fused, where the system is optionally substituted,
  • the compounds of the formula (I) are, for example, the subject of the following patent applications: WO 93/21 165, WO 93/24470, JP-OS H4 89 484, JP-OS H6 145 155, JP-OS H6 145 169, JP-OS H6 100 546; JP-OS H6 100 560, JP-OS H6 73 030, EP-OS 345 775, EP-OS 432 661, EP-OS 553 623, WO 93/22 297, WO 93/25 079.
  • Optionally substituted alkyl alone or as part of a radical in the general formulas means straight-chain or branched alkyl having preferably 1 to 20, in particular 1 to 18, carbon atoms. Exemplified and preferred are optionally substituted methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i- and t-butyl, neopentyl, undecyl, dodecyl, pentadecyl, octadecyl.
  • Optionally substituted alkenyl and the alkenyl portion of a residue such as e.g. optionally substituted alkenyloxy and alkenylthio in general
  • Formulas mean straight-chain or branched alkenyl with preferably 2 to 6, in particular 2 to 4, carbon atoms.
  • exemplary and preferably, optionally substituted ethenyl, propenyl (1), propenyl (2) and butenyl (3) may be mentioned.
  • Optionally substituted alkynyl and the alkynyl portion of a residue such as e.g. optionally substituted alkynyloxy and alkynylthio in the general formulas mean straight-chain or branched alkynyl having preferably 2 to 6, in particular 2 to 4, carbon atoms.
  • Substituted ethynyl, propynyl (1), propynyl (2) and butynyl (3) may be mentioned by way of example and in preference.
  • Optionally substituted cycloalkyl alone or as part of a radical in the general formulas means mono-, bi- and tricyclic cycloalkyl with preferably 3 to 10, in particular 3, 5 or 6 carbon atoms. Examples and preferably, optionally substituted cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl may be mentioned.
  • Optionally substituted alkoxy alone or as part of a radical in the general formulas means straight-chain or branched alkoxy with preferably 1 to 6, in particular 1 to 4, carbon atoms. Exemplified and preferred are optionally substituted methoxy, ethoxy, n- and i-propoxy and n-, o- and t-butoxy.
  • Optionally substituted alkylthio alone or as part of a radical in the general formulas means straight-chain or branched alkylthio with preferably 1 to 6, in particular 1 to 4, carbon atoms.
  • optionally substituted methylthio, ethylthio, n- and i-propylthio, n-, o- and t-butylthio may be mentioned.
  • Optionally substituted carbalkoxy alone or as part of a radical in the general formulas means straight-chain or branched carbalkoxy with preferably 2 to 7, in particular 2 to 5, carbon atoms.
  • optionally substituted carbomethoxy, carboethoxy, carbo-n- and -i-propyloxy and carbo-n-, -i and -t-butyloxy may be mentioned.
  • Haloalkyl alone or as part of a residue such as e.g. Haloalkoxy or haloalkylthio in the general formulas contains 1 to 4, in particular 1 or 2, carbon atoms and preferably 1 to 5, in particular 1 to 3 identical or different halogen atoms, fluorine, chlorine and bromine, in particular fluorine and chlorine, preferably being halogen atoms.
  • Examples include trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, bromomethyl, 2,2,2-trifluoroethyl and pentafluoroethyl.
  • Optionally substituted aryl alone or as part of a residue such as e.g. Aryloxy, arylthio, arylalkyl in the general formulas preferably means optionally substituted phenyl or naphthyl, in particular phenyl.
  • Optionally substituted aralkyl in the general formulas means optionally substituted aralkyl in the aryl part and / or alkyl part with preferably 6 or 10, in particular 6 carbon atoms in the aryl part (preferably phenyl or naphthyl, in particular phenyl) and preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms in the alkyl part , wherein the alkyl part can be straight-chain or branched.
  • Substituted benzyl and phenylethyl may be mentioned as examples and preferably.
  • Optionally substituted heteroaryl alone or as part of a radical such as heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroaralkyl means in the general formulas 5- to 7-membered rings with preferably 1 to 3, in particular 1 or 2 identical or different heteroatoms which follow the aromatic principle of the Hückel rule .
  • the heteroatoms are oxygen, sulfur or nitrogen.
  • optionally substituted thienyl may be mentioned.
  • the optionally substituted radicals of the general formula (I) can carry one or more, preferably 1 to 3, in particular 1 to 2 identical or different substituents.
  • B is C j -CG-alkyl which is optionally monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents from halogen, cyano, C 1 -C 4 alkoxy such as so ⁇ through each case optionally mono- to trisubstituted by identical or different halogen , C r C 4 alkyl, C ] -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C r C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio and / or C j -C 4 haloalkylthio substituted phenyl , Phenoxy, benzyloxy, phenylthio and benzylthio;
  • C 3 -C 8 cycloalkyl which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, C r C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 4 haloalkyl or C 2 -C 4 -
  • C 5 -C 7 cycloalkenyl which is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, by halogen, C j -C 4 alkyl or C j - ⁇ haloalkyl;
  • substituents being up to tetrasubstituted by identical or different substi ⁇ tu jewes phenyl are halogen, C r C 4 alkyl, C j -C 4 - alkoxy-C -C 4 alkyl, C j -C 4 -haloalkoxy ,
  • A represents phenyl, benzyl, pheneth-1-yl, pheneth-2-yl, phenoxymethyl, which is optionally monosubstituted to tetrasubstituted or substituted differently,
  • 3,4-tetrafluoroethylene dioxo optionally substituted by C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and / or halogen benzyliminooxymethyl, each optionally substituted by C r C 6 alkyl, CC 6 - alkoxy, cyclohexyl or phenyl cyclohexyl and cyclohexyloxy; if necessary, single or double, identical or different
  • R preferably represents hydrogen
  • B stands for C j -Cg alkyl, which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents
  • C 2 -C 6 alkenyl optionally substituted one or more times, identically or differently, by fluorine, chlorine and / or bromine;
  • C 3 -C 8 cycloalkyl which is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, by
  • a and R of the general formula (I) can preferably together form the following spirocyclic rings, which in turn can be substituted, for example, by radicals A:
  • R represents hydrogen or one of the substituents specified for A.
  • X represents hydrogen or halogen.
  • alkanediyl radicals E are preferred:
  • -CH 2 -, -CH (CH 3 ) -, -CH 2 CH 2 -, -CH CH-, -CH 2 O-, -CH 2 S-, -CH (CH 3 ) S-, -CH ( CH 3 ) O-, -CH 2 CH 2 O-, -CH 2 S (O) -, -CH 2 -SO 2 -.
  • X represents a leaving group, such as halogen, alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy,
  • amino alcohols to be used as starting materials in the process (a) for the preparation of the compounds of the formula (I) are known and / or can be prepared by processes known per se by reducing the corresponding amino acids (cf. Heterocycles 9 (1978), 1277 -1285; J. Org. Chem. 43 (1978), 2539-2541; Liebigs Ann. Chem. 1980, 122-139; Tetrahedron Lett. 26 (1985), 4971-4974).
  • carboxylic acids of the formula (III) to be used further as starting materials in process (a) for the preparation of the compounds of the formula (I) are known organic synthesis chemicals or can be obtained in a known manner.
  • Processes (a) and (b) are carried out using a dehydrating agent.
  • the dehydrating agents common in organic chemistry can be used. Sulfuric acid, polyphosphoric acid (PPS), phosphorus (V) oxide, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), phosphorus (V) sulfide and the system triphenylphosphine / triethylamine / tetrachloromethane can preferably be used.
  • organic solvents are suitable as diluents for carrying out processes (a) to (c) according to the invention.
  • Aliphatic, alicyclic or aromatic, optionally halogenated hydrocarbons such as, for example, gasoline, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, petroleum ether, hexane, cyclohexane, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, can be used; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or ethylene glycol dimethyl or diethyl ether; Ketones, such as acetone, butanone or methyl isobutyl ketone; Nitriles such as acetonitrile, propionitrile or benzonitrile; Amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide,
  • reaction temperatures can be varied within a substantial range when carrying out process (a) according to the invention. In general, temperatures between 0 ° C and 150 ° C, preferably at temperatures between 10 ° C and 100 ° C.
  • Process (a) according to the invention is generally carried out under normal pressure. However, it is also possible to work under increased or reduced pressure - generally between 0.1 bar and 10 bar.
  • the starting materials required in each case are generally used in approximately equimolar amounts. However, it is also possible to use one of the two components used in each case in a larger excess.
  • the reactions are generally carried out in a suitable diluent in the presence of a dehydrating agent, and the reaction mixture is stirred for several hours at the temperature required in each case. The processing takes place according to usual methods.
  • corresponding nitriles can also be used instead of the carboxylic acids of the formula (III), in which case a catalyst, such as e.g. Zinc (II) chloride is used.
  • a catalyst such as e.g. Zinc (II) chloride is used.
  • the amide alcohols to be used as starting materials in process (b) for the preparation of the compounds of the formula (I) are known and / or can be prepared by processes known per se.
  • the amide alcohols of the formula (IV) are obtained, for example, by acid chlorides derived from the carboxylic acids of the formula (III) with amino alcohols of the formula (II) in the presence of an acid binder, such as triethylamine, pyridine, potassium carbonate, sodium hydroxide or potassium t-butoxide , and in the presence of a diluent such as toluene, chlorobenzene, acetone or acetonitrile, at temperatures between 0 ° C and 100 ° C.
  • an acid binder such as triethylamine, pyridine, potassium carbonate, sodium hydroxide or potassium t-butoxide
  • a diluent such as toluene, chlorobenzene, acetone or acetonitrile
  • the acid chlorides derived from the carboxylic acids of the formula (III) are largely known and / or can be prepared by processes known per se, for example by reacting the carboxylic acids of the formula (III) with a halogenating agent such as thionyl chloride, optionally in the presence of a diluent.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride
  • ⁇ -fluoro- ⁇ , ⁇ -dichloro-acrylic acid chloride of the formula (VI) can be obtained by hydrolyzing 2-fluoro-1,3,3,3-pentachloropropene, optionally in the presence of a catalyst.
  • the ⁇ -fluoro- ⁇ , ⁇ -dichloro-acrylic acid chloride formed is optionally partially hydrolyzed to the corresponding acrylic acid, which can then be converted back into the acid chloride, for example by reaction with thionyl chloride.
  • reaction temperatures can be varied within a substantial range when carrying out process (b). In general, temperatures between -20 ° C and + 150 ° C, preferably at temperatures between
  • Process (b) according to the invention is generally carried out under normal pressure. However, it is also possible to work under increased or reduced pressure - generally between 0.1 bar and 10 bar.
  • process (b) for the preparation of the compounds of the formula (I) 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, of dehydrating agent are generally employed per mole of amide alcohol of the formula (IV).
  • the amide alcohol of the formula (IV) is placed in a diluent and the water-removing agent is then metered in.
  • the reaction mixture is stirred at the required temperature until the end of the reaction and then worked up in the customary manner.
  • amide derivatives to be used as starting materials in process (c) for the preparation of the compounds of the formula (I) are known and / or can be prepared by processes known per se.
  • amide derivatives of the formula (V) are obtained if corresponding amide alcohols of the formula (IV) are used with chlorinating agents, e.g. Thionyl chloride or phosphorus (V) chloride, or with sulfonylating agents, e.g. Methanesulfonic acid chloride or p-toluenesulfonic acid chloride in the usual manner, if appropriate in
  • Process (c) is carried out in the presence of a base.
  • a base All customary inorganic or organic bases can be used. Alkaline earth metal or alkali metal hydrides, hydroxides, amides, alcoholates,
  • Acetates, carbonates or bicarbonates such as sodium hydride, sodium amide, sodium methylate, sodium ethylate, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide, sodium acetate, potassium acetate, calcium acetate, ammonium acetate, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate , Sodium hydrogen carbonate or ammonium carbonate and also tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, N-methylpiperidine, N, N-dimethylaminopyridine, diazabicyclooctane (DABCO), diazabicyclonones (DBN) or diazabicycloundec.
  • DABCO diazabicyclooctane
  • DBN diazabicyclonones
  • reaction temperatures can be varied within a substantial range when carrying out process (c). In general, temperatures between -20 ° C and + 150 ° C, preferably at temperatures between 0 ° C and 100 ° C.
  • Process (c) is generally carried out under normal pressure. However, it is also possible to work under increased or reduced pressure - generally between 0.1 bar and 10 bar.
  • the amide derivative of the formula (V) and a base are mixed in a suitable diluent; the mixture is stirred at the required temperature until the reaction has ended and then worked up in the customary manner.
  • the active ingredients are suitable for combating animal pests such as insects and single ticks, which occur in animal husbandry and animal breeding in useful, breeding, zoo, laboratory, experimental and hobby animals with favorable warm-blooded toxicity. They are effective against all or individual stages of development of the pests and against resistant and normally sensitive types of pests.
  • the fight against animal pests is intended to prevent diseases and their transmission, deaths and reduced performance (for example in the production of meat, milk, wool, hides, eggs), so that the use of the active compounds enables more economical and simple animal husbandry or is only possible in certain areas.
  • the pests include:
  • Eomenacanthus spp. Menacanthus spp., Trichodectes spp., Felicola spp.,
  • Damalinea spp. Bobiola spp., Trinoton spp., Werneckiella spp., Lepikeutron spp .; from the order of the Diptera e.g. Chrysops spp., Tabanus spp., Musca spp.,
  • Hydrotaea spp. Muscina spp., Haematobosca spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmeromyia spp.,
  • Siphonaptera e.g. Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp., Pulex spp ..
  • Hyalomma spp. The following genera and species of the parasitic ticks: Hyalomma spp., Rhipicephalus evertsi, Boophilus spp., Amblyomma spp., Dermacentor spp., Ixodes ricinus, Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp .; from the order of the Mesastigmata Dermanyssus spp., Pneumonyssus spp ..
  • Domestic and farm animals include mammals such as Cattle, sheep, goats, horses, pigs, dogs, cats, camels, water buffalos, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as Mink, chinchilla, raccoon, birds such as Chickens, turkeys, pheasants, geese, ducks.
  • Laboratory and experimental animals include mice, rats, guinea pigs, golden hamsters, dogs and cats.
  • the pets include dogs and cats.
  • the application can be prophylactic as well as therapeutic.
  • the active ingredients are used directly or in the form of suitable preparations enterally, parenterally, dermally, nasally, by treating the environment or with the aid of shaped articles containing active ingredients, such as, for example, strips, plates, bands, necklaces, ear tags, limb bands, marking devices.
  • the enteral application of the active ingredients takes place, for example, orally in the form of powder, suppositories, tablets, capsules, pastes, drinkers, granules, drenches, boluses, medicated feed or drinking water.
  • the dermal application takes place, for example, in the form of dipping (dipping), spraying (spraying), bathing, washing, pouring on (pour-on and spot-on) and powdering.
  • Parenteral use is for example in the form of injection (intramuscular, subcutaneous, intravenous, intraperitoneal) or by implants.
  • Suitable preparations are:
  • Solutions such as injection solutions, oral solutions, concentrates for oral administration after dilution, solutions for use on the skin or in body cavities, infusion formulations, gels;
  • Emulsions and suspensions for oral or dermal use and for injection Semi-solid preparations
  • Solid preparations such as powders, premixes or concentrates, granules, pellets, tablets, boluses, capsules; Aerosols and inhalants, molded articles containing active ingredients.
  • Solutions for injection are administered intravenously, intramuscularly and subcutaneously.
  • Injection solutions are prepared by dissolving the active ingredient in a suitable solvent and possibly additives such as solubilizers, acids,
  • Bases can be added.
  • the solutions are sterile filtered and filled.
  • solvents physiologically compatible solvents such as water, alcohols such as ethanol, butanol, benzyl alcohol, glycerol, hydrocarbons, propylene glycol, polyethylene glycols, N-methylpyrrolidone, and mixtures thereof.
  • the active compounds can also be dissolved in physiologically tolerable vegetable or synthetic oils which are suitable for injection.
  • solubilizers solvents which promote the dissolution of the active ingredient in the main solvent or prevent its precipitation. Examples are polyvinyl pyrrolidone, polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan esters.
  • Preservatives are: benzyl alcohol, trichlorobutanol, p-hydroxybenzoic acid ester, n-butanol.
  • Oral solutions are applied directly. Concentrates are used orally after previous dilution to the application concentration. Oral solutions and concentrates are produced as described above for the injection solutions, whereby sterile work can be dispensed with.
  • Solutions for use on the skin are dripped on, spread on, rubbed in, sprayed on, sprayed on or applied by dipping (dipping, bathing or washing). These solutions are prepared as described above for the injection solutions.
  • Thickeners are: inorganic thickeners such as bentonites, colloidal silica, aluminum monostearate, organic thickeners such as cellulose derivatives, polyvinyl alcohols and their copolymers, acrylates and methacrylates.
  • Gels are applied to or spread on the skin or placed in body cavities. Gels are produced by adding enough thickening agent to solutions which have been prepared as described for the injection solutions to produce a clear mass with an ointment-like consistency.
  • the thickeners specified above are used as thickeners.
  • Pour-on formulations are poured or sprayed onto limited areas of the skin, the active ingredient either penetrating the skin and acting systemically or being distributed over the surface of the body.
  • pour-on formulations are prepared by suspending the active ingredient in suitable skin-compatible solvents or solvent mixtures or is emulsified. If necessary, other auxiliaries such as dyes, absorption-promoting substances, antioxidants, light stabilizers and adhesives are added.
  • solvents water, alkanols, glycols, polyethylene glycols, polypropylene glycols, glycerol, aromatic alcohols such as benzyl alcohol, phenylethanol, phenoxyethanol, esters such as ethyl acetate, butyl acetate, benzyl benzoate, ethers such as alkylene glycol alkyl ethers such as dipropylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol and glycol monoethyl ether Acetone, methyl ethyl ketone, aromatic and / or aliphatic hydrocarbons, vegetable or synthetic oils, DMF, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 2,2-dimethyl-4-oxy-methylene-l, 3-dioxolane.
  • aromatic alcohols such as benzyl alcohol, phenylethanol, phenoxyethanol
  • esters such as ethyl acetate, butyl acetate
  • benzyl benzoate ether
  • Dyes are all dyes approved for use on animals, which can be dissolved or suspended.
  • Absorbing substances are e.g. DMSO, spreading oils such as isopropyl myristate, dipropylene glycol pelargonate, silicone oils, fatty acid esters, triglycerides, fatty alcohols.
  • spreading oils such as isopropyl myristate, dipropylene glycol pelargonate, silicone oils, fatty acid esters, triglycerides, fatty alcohols.
  • Antioxidants are sulfites or metabisulfites such as potassium metabisulfite, ascorbic acid, butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, tocopherol.
  • Light stabilizers are e.g. Substances from the class of benzophenones or novantisolic acid.
  • Adhesives are e.g. Cellulose derivatives, starch derivatives, polyacrylates, natural
  • Polymers such as alginates, gelatin.
  • Emulsions can be used orally, dermally or as an injection.
  • Emulsions are either water in oil or oil in water.
  • Emulsifiers and optionally other auxiliaries such as dyes, absorption-promoting substances, preservatives, antioxidants, light stabilizers, Viscosity-increasing substances, homogenized with the solvent of the other phase.
  • hydrophobic phase paraffin oils, silicone oils, natural vegetable oils such as sesame oil, almond oil, castor oil, synthetic triglycerides such as caprylic / capric acid biglyceride, triglyceride mixtures with vegetable fatty acids of chain length C 8 _ 12 or other specially selected natural fatty acids, partial - Glyceride mixtures of saturated or unsaturated, possibly also hydroxyl-containing fatty acids, mono- and diglycerides of C 8 / C ] 0 fatty acids.
  • Fatty acid esters such as ethyl stearate, di-n-butyryl adipate, lauric acid hexyl ester, dipropylene glycol pelargonate, esters of a branched fatty acid of medium chain length with saturated fatty alcohols of chain length C 16 -C 18 , isopropyl myristate, isopropyl palmitate, caprylic / capric alcohol esters of the saturated fatty acid Chain length C 12 -C 18 , isopropyl stearate, oleic acid oleyl ester, oleic acid decyl ester, ethyl oleate, lactic acid ethyl ester, waxy fatty acid esters such as artificial duck pancreas fat, dibutyl phthalate, adipic acid diisopropyl ester, the latter related ester mixtures and others
  • Fatty alcohols such as isotridecyl alcohol, 2-octyldodecanol, cetylstearyl alcohol, oleyl alcohol.
  • Fatty acids such as Oleic acid and its mixtures.
  • hydrophilic phase The following can be mentioned as the hydrophilic phase:
  • Alcohols such as e.g. Propylene glycol, glycerin, sorbitol and their mixtures.
  • nonionic surfactants e.g. polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, glycerol monostearate, polyoxyethyl stearate, alkylphenol polyglycol ether;
  • ampholytic surfactants such as di-Na-N-lauryl- ⁇ -iminodipropionate or lecithin;
  • anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, mono / dialkyl polyglycol ether orthophosphoric acid ester monoethanolamine salt;
  • cationic surfactants such as cetyltrimethylammonium chloride.
  • substances which increase viscosity and stabilize the emulsion such as carboxymethyl cellulose, methyl cellulose and other cellulose and starch derivatives, polyacrylates, alginates, gelatin, gum arabic, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, copolymers of methyl vinyl ether and maleic anhydride, polyethylene glycols, waxes , colloidal silica or mixtures of the listed substances.
  • Suspensions can be used orally, dermally or as an injection. They are produced by suspending the active ingredient in a carrier liquid, if appropriate with the addition of other auxiliaries such as wetting agents, dyes, absorption-promoting substances, preservatives, antioxidants and light stabilizers.
  • the surfactants specified above may be mentioned as wetting agents (dispersants).
  • Semi-solid preparations can be administered orally or dermally. They differ from the suspensions and emulsions described above only in their higher viscosity.
  • the active ingredient is mixed with suitable carriers, if appropriate with the addition of auxiliaries, and brought into the desired shape.
  • Inorganic substances are e.g. Table salt, carbonates such as calcium carbonate, hydrogen carbonates, aluminum oxides, silicas, clays, precipitated or colloidal silicon dioxide, phosphates.
  • Organic substances are, for example, sugar, cellulose, food and feed such as milk powder, animal meal, cereal meal and meal, starches. Excipients are preservatives, antioxidants, dyes, which have already been listed above.
  • auxiliaries are lubricants and lubricants such as Magnesium stearate, stearic acid, talc, bentonite, decay-promoting substances such as starch or cross-linked polyvinylpyrrolidone, binders such as e.g. Starch, gelatin or linear polyvinylpyrrolidone and dry binders such as microcrystalline cellulose.
  • lubricants and lubricants such as Magnesium stearate, stearic acid, talc, bentonite, decay-promoting substances such as starch or cross-linked polyvinylpyrrolidone, binders such as e.g. Starch, gelatin or linear polyvinylpyrrolidone and dry binders such as microcrystalline cellulose.
  • the active substances can also be present in the preparations as a mixture with synergists or with other active substances.
  • Ready-to-use preparations contain the active substance in concentrations of
  • Preparations which are diluted before use contain the active ingredient in concentrations of 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 50% by weight.
  • the active compound (1) used in the following examples is the compound of the formula:
  • SC- (suspension concentrate) formulation :
  • Marlon AT 50 a triethanolamine salt of alkylbenzenesulfonic acids from Huls AG 11.1% by weight of Marlon A 350, sodium salt of alkylbenzenesulfonic acids from Huls AG
  • the solvent is then distilled off, the residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate and washed three times with 50 ml of water each time.
  • the solvent is stripped off and the residue is purified by chromatography on silica gel column chromatography with toluene / toluene, ethyl acetate 10: 1 as the eluent.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher B steht für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, A steht für Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, die gegebenenfalls substituiert sind und die gegebenenfalls über einen zweiwertigen Rest Z an den Oxazolin-Ring gebunden sind, R steht für Wasserstoff oder gemeinsam mit A und dem angrenzenden C-Atom für einen spirocyclischen 3- bis 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome der Gruppe O, S, N enthalten kann und an den gegebenenfalls ein weiterer Ring ankondensiert ist, wobei das System gegebenenfalls substituiert ist, zur Bekämpfung von Insekten und einwirtigen Zecken bei Mensch und Tier.

Description

VERWENDUNG VON OXAZOLINEN ZUR BEKÄMPFUNG VON EKTOPARASITEN
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Oxazolinen zur Be- kämpfung von Ektoparasiten sowie ektoparasitizide Mittel die Oxazoline enthalten.
Oxazoline sowie ihre Herstellung und ihre Verwendung als Insektizide und Akarizide im Pflanzenschutz sowie gegen bestimmte Milben an Tieren sind bereits bekannt. Über ihre Verwendung gegen Ektoparasiten und vor allem gegen Insekten und einwirtigen Zecken ist jedoch nichts bekannt geworden.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel (I)
in welcher
B steht für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl,
A steht für Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy die gegebenenfalls substituiert sind und die gegebenenfalls über einen zweiwertigen Rest Z an den Oxazolin-Ring gebunden sind,
R steht für Wasserstoff oder gemeinsam mit A und dem angrenzenden C-Atom für einen spirocyclischen 3- bis 6-gliedrigen Ring der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome der Gruppe O, S, N enthalten kann und an den gegebenenfalls ein weiterer Ring ankondensiert ist, wobei das System gegebenenfalls substituiert ist,
zur Bekämpfung von parasizierenden Insekten und einwirtigen Zecken an Mensch und Tier.
Die Verbindungen der Formel (I) sind z.B. Gegenstand der folgenden Patent¬ anmeldungen: WO 93/21 165, WO 93/24470, JP-OS H4 89 484, JP-OS H6 145 155, JP-OS H6 145 169, JP-OS H6 100 546; JP-OS H6 100 560, JP-OS H6 73 030, EP-OS 345 775, EP-OS 432 661, EP-OS 553 623, WO 93/22 297, WO 93/25 079.
Auf die bevorzugten Verbindungsgruppen sowie Einzelverbindungen sowie Her- stellverfahren in diesen Veröffentlichungen wird hiermit besonders Bezug genommen.
Bevorzugt genannt seien Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher die Definitionen für die Substituenten folgende Bedeutungen haben:
Gegebenenfalls substituiertes Alkyl allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 20, insbesondere 1 bis 18 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl, Neopentyl, Undecyl, Dodecyl, Pentadecyl, Octadecyl genannt.
Gegebenenfalls substituiertes Alkenyl sowie der Alkenylteil eines Restes wie z.B. gegebenenfalls substituiertes Alkenyloxy und Alkenylthio in den allgemeinen
Formeln bedeuten geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien gegebenenfalls substituiertes Ethenyl, Propenyl-(l), Propenyl-(2) und Butenyl-(3) genannt.
Gegebenenfalls substituiertes Alkinyl sowie der Alkinylanteil eines Restes wie z.B. gegebenenfalls substituiertes Alkinyloxy und Alkinylthio in den allgemeinen Formeln bedeuten geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzusweise seien gegebenenfalls substituiertes Ethinyl, Propinyl-(l), Propinyl-(2) und Butinyl-(3) genannt.
Gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet mono-, bi- und tricyclisches Cycloalkyl mit vorzugsweise 3 bis 10, insbesondere 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Beispiels¬ weise und vorzugsweise seien gegebenenfalls substituiertes Cyclopropyl, Cyclo- butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl genannt. Gegebenenfalls substituiertes Alkoxy allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien gegebenenfalls substituiertes Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propoxy und n-, o- und t-Butoxy genannt.
Gegebenenfalls substituiertes Alkylthio allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien gegebenenfalls substituiertes Methylthio, Ethylthio, n- und i-Propylthio, n-, o- und t-Butylthio genannt.
Gegebenenfalls substituiertes Carbalkoxy allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Carbalkoxy mit vorzugsweise 2 bis 7, insbesondere 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien gegebenenfalls substituiertes Carbomethoxy, Carboethoxy, Carbo-n- und -i-Propyloxy und Carbo-n-, -i- und -t-Butyloxy genannt.
Halogenalkyl allein oder als Bestandteil eines Restes wie z.B. Halogenalkoxy oder Halogenalkylthio in den allgemeinen Formeln enthält 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Halogenatome, wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor stehen. Beispielhaft seien Trifluormethyl, Chlor-di-fluormethyl, Brommethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und Pentafluorethyl genannt.
Gegebenenfalls substituiertes Aryl allein oder als Bestandteil eines Restes wie z.B. Aryloxy, Arylthio, Arylalkyl in den allgemeinen Formeln bedeutet vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl.
Gegebenenfalls substituiertes Aralkyl in den allgemeinen Formeln bedeutet gegebenenfalls im Arylteil und/oder Alkylteil substituiertes Aralkyl mit vorzugsweise 6 oder 10, insbesondere 6 Kohlenstoffatomen im Arylteil (vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl) und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil geradkettige oder verzweigt sein kann. Beispielhaft und vorzugsweise seien gegebenenfalls substituiertes Benzyl und Phenylethyl genannt. Gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl allein oder als Bestandteil eines Restes wie Heteroaryloxy, Heteroarylthio, Heteroaralkyl bedeutet in den allgemeinen Formeln 5- bis 7-gliedrige Ringe mit vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen die dem aromatischen Prinzip der Hückel-Regel folgen. Als Heteroatome stehen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff. Beispielhaft und vorzugsweise sei gegebenenfalls substituiertes Thienyl, genannt.
Die gegebenenfalls substituierten Reste der allgemeinen Formel (I) können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 bis 2 gleiche oder ver¬ schiedene Substituenten tragen. Als Substituenten seien beispielhaft und vor- zugsweise aufgeführt:
Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 20, insbesondere 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t-Butyl, Neopentyl, Hexadecyl, Octadecyl; Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 14, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoff¬ atomen, wie Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propyloxy und n-, i- und t-Butyloxy; Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Ethylthio, n- und i-Propylthio und n-, i- und t-Butylthio; Halogenalkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor stehen, wie Difluormethyl,
Trifluormethyl; Hydroxy; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, insbesondere Fluor, Chlor; Cyano; Nitro; Amino; Monoalkyl- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, wie Methylamino, Methylethylamino, n- und i-Propylamino und Methyl-n- Butylamino; Acylreste wie Formyl, Alkyl carbonyl wie z.B. Acetyl, Arylcarbonyl wie z.B. Benzoyl; Carboxyl; Carboxy mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wie Carbomethoxy und Carboethoxy; Alkylsulfinyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Halogenalkylsulfinyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen wie Trifiuormethylsulfinyl; Sulfonyl (-SO3H); Alkylsulfonyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl sulfonyl und Ethylsulfonyl; Halogenalkyl sulfonyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen wie Triflormethylsulfonyl, Perfluor-t,n,s-butylsulfonyl; Aryl- sulfonyl mit vorzugsweise 6 oder 10 Arylkohlenstoffatomen, wie Phenylsulfonyl; Acyl; Aryl; Aryloxy; Heteroaryl; Heteroaryloxy; die ihrerseits einen der oben
H _ l genannten Substituenten tragen können sowie der Formiminorest C=N-O-Alkyl
Bevorzugt seien genannt Verbindungen der Formel (I), in welcher die Substituenten folgende Bedeutung haben:
B steht für Cj-Cg-Alkyl, das gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Cyano, C1-C4-Alkoxy so¬ wie durch jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder ver¬ schieden durch Halogen, CrC4-Alkyl, C]-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, CrC4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio und/oder Cj-C4-Halogenalkylthio substituiertes Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Phenylthio und Benzylthio;
für gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen substituiertes C2-C8-Alkenyl;
für C3-C8-Cycloalkyl, das gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, CrC4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC4-Halogenalkyl oder C2-C4-
Halogenalkenyl;
für C5-C7-Cycloalkenyl, das gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Cj-C4-Alkyl oder Cj-^ -Halogenalkyl;
für gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden substi¬ tuiertes Phenyl, wobei als Substituenten genannt seien Halogen, CrC4-Alkyl, C j -C4- Alkoxy-C -C4-alkyl, Cj-C4-Halogenalkoxy,
Cj- -Halogenalkyl,
Cj-C4-Alkoxy, das gegebenenfalls durch weitere 1-3 Sauerstoffatome unterbrochen ist, CrC4- Alkylthio, C] -C -Halogenalkylthio.
A steht für gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, Benzyl, Pheneth-1-yl, Pheneth-2-yl, Phenoxymethyl,
Phenylthiomethyl, Phenoxyeth-1-yl, Phenylthioeth-1-yl, Phenoxyeth-2-yl und Styryl, wobei jeweils als Phenylsubstituenten genannt seien
Halogen,
CrC18-Alkyl,
CrC8-Alkoxy-CrC8-alkyl,
Cj -C8-Halogenalkoxy, CrC4-Halogenalkyl,
Cj-Cjg- Alkoxy, das gegebenenfalls durch weitere 1-3 Sauerstoffatome unterbrochen ist,
CrC18-Alkylthio,
Cj -C8-Halogenalkylthio, 3 ,4-Difluormethylendioxo,
3,4-Tetrafluorethylendioxo, gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl und/oder Halogen substituiertes Benzyliminooxymethyl, jeweils gegebenenfalls durch CrC6-Alkyl, C C6- Alkoxy, Cyclohexyl oder Phenyl substituiertes Cyclohexyl und Cyclohexyloxy; gegebenenfalls einfach oder zweifach, gleich oder verschieden durch
Halogen,
C]-C4-Alkyl oder C]-C4.Halogenalkyl substituiertes Pyridyloxy; jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden durch CrC]2-Alkyl, Halogen, CrC4-Halogenalkyl, CrC6-Alkoxy, -C8-Halo¬ genalkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, CrC6-Alkoxy-ethylenoxy, CrC6-
Alkylthio und/oder C1-C6-Halogenalkylthio substituiertes Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Phenylthio, Benzyloxy und Ben- zylthio.
R steht vorzugsweise für Wasserstoff.
Besonders bevorzugt genannt seien Verbindungen der Formel (I), in welcher die Substituenten folgende Bedeutung haben: B steht für Cj-Cg- Alkyl, das gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch
Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C1-C2-Alkoxy sowie durch jeweils gegebenen¬ falls einfach oder zweifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, CrC4-Alkyl, CrC2-Halogenalkyl, CrC2-Alkoxy, CrC2-Halogenalkoxy,
Cj-C^ Alkylthio und/oder C]-C2-Halogenalkylthio substituiertes Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Phenylthio und Benzylthio;
für gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor und/oder Brom substituiertes C2-C6-Alkenyl;
für C3-C8-Cycloalkyl, das gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch
Fluor, Chlor, CrC4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC2-Halogenalkyl mit Fluor und/oder Chlor als Halogenatome sowie C2-C4-Halogenalkenyl mit Fluor und /oder Chlor als Halogenatome;
für C5-C7-Cycloalkenyl, das gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch
Fluor, Chlor, Cj-C4- Alkyl sowie Cj-C2 -Halogenalkyl mit Fluor und/oder Chlor als Halogenatome;
für gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden sub- stituiertes Phenyl, wobei als Substituenten genannt seien
F, Cl, Br, CrC4-Alkyl, einfach bis sechsfach, gleich oder verschieden durch F und/oder Cl substi¬ tuiertes Cj- j-Alkoxy, einfach bis fünffach, gleich oder verschieden durch F und/oder Cl substi¬ tuiertes Cj-C2- Alkyl.
A steht besonders bevorzugt für jeweils gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, Benzyl, Pheneth-1-yl, Phen- eth-2-yl, Phenoxymethyl, Phenylthiomethyl, Phenoxyeth-1-yl, Phenoxyeth- 2-yl, Phenylthioeth-1-yl und Styryl, wobei jeweils als Phenyl substituenten genannt seien F, Cl, Br, CrC18-Alkyl, C, -C6-Alkoxy-CrC8-alkyl, einfach bis sechsfach, gleich oder verschieden durch F und/oder Cl substi¬ tuiertes Cj-C8-Alkoxy, einfach bis fünffach, gleich oder verschieden durch F und/oder Cl substi¬ tuiertes Cj-C2-Alkyl,
CrC18-Alkoxy und -(OC2H4)1.3-O-CrC6-alkyl, CrC12-Alkylthio, einfach bis sechsfach, gleich oder verschieden durch F und/oder Cl substi- tuiertes CrC8- Alkylthio,
3,4-Difluormethylendioxo, 3 ,4-Tetrafluorethyl endioxo, die Gruppierungen
jeweils gegebenenfalls durch C C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Cyclohexyl oder
Phenyl substituiertes Cyclohexyl und Cyclohexyloxy; gegebenenfalls einfach oder zweifach, gleich oder verschieden durch F, Cl oder CF3 substituiertes Pyridyloxy; jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden durch CrC12-Alkyl, F, Cl, Br, CF3, CrC4-Alkoxy, einfach bis sechsfach, gleich oder verschieden durch F und/oder Cl substituiertes C C4-Alkoxy, C C4-
Alkoxy-CrC4-alkyl, Cj-C4-Alkoxy-ethylenoxy, CrC4-Alkylthio, einfach bis sechsfach, gleich oder verschieden durch F und/oder Cl substituiertes
CrC4-Alkylthio substituiertes Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Phenylthio, Benzyloxy und Ben- zylthio.
steht besonders bevorzugt für Wasserstoff. A und R der allgemeinen Formel (I) können gemeinsam bevorzugt folgende spiro- cyclische Ringe bilden, die ihrerseits wieder z.B. durch Reste A substituiert sein können:
wobei A die zuvor angegebenen Bedeutungen haben kann und
R für Wasserstoff oder einen der bei A angegebenen Substituenten steht.
Ganz besonders bevorzugt seien Verbindungen der Formel (I) genannt, in denen der Rest A durch folgende Formel charakterisiert wird, wobei er entweder direkt oder über ein Brückenglied Z an den Oxazolinring gebunden sein kann:
R] steht für Reste gemäß folgender Tabelle 1
(R2) steht für Reste gemäß folgender Tabelle 2 Tabelle 1
Tabelle 2
(R2)m (R2)m
H 2-CH3
2-C1 2-OCH3
2-F 2,3-Cl2
3-C1 2,6-(OC2H5)2
2,6-Cl2 3-CH3
3,5-Cl2 3,5-(OCH3)2
3,5-F2 3-OC6H5
2,5-Cl2
3,5-Cl2; 2-F gemeinsam mit R1 für
2,3-F2 3,4-(OCF2O-)
2,5-F2 3,4-(OCF2CF2O)
2,3,5,6-Cl4 2-C1; 3-CF3
3-CF3 2-C1; 5-CF3
Beispielhaft seien für den Substituenten A folgende Reste genannt, die entweder direkt oder über ein Brückenglied Z an den Oxazolinring gebunden sind:
(Fortsetzung Tabelle la)
(Fortsetzung Tabelle la)
(Fortsetzung Tabelle la)
(Fortsetzung Tabelle la)
(Fortsetzung Tabelle la)
(Fortsetzung Tabelle la)
(Fortsetzung Tabelle la)
(Fortsetzung Tabelle la)
(Fortsetzung Tabelle la)
(Fortsetzung Tabelle la)
(Fortsetzung Tabelle la)
Desweiteren kann A für Reste der folgenden Formel al97 stehen
in welcher
für gegebenenfalls substituiertes Alkandiyl steht und
X für Wasserstoff oder Halogen steht. Bevorzugt sind dabei die folgenden Alkandiylreste E genannt:
El -CF2- E2 -CF(CC12CF3)-
E3 -CFC1- E4 -CF2-CF2-
E5 -CF(CH3)- E6 -CF2-CFC1-
E7 -C(CH3)(CH2F E8 -CF2-CF(CH3)-
E9 -C(CH3)(CH2C1)- E10 -CF2-C(CH3)2-
Ei l -C(CF3)(CHC1CF3) E12 -CFC1-CFC1-
E13 -CH(CH2CF3)- E14 -CF2-CH(CH3)
E15 -CH(CHC1CF3)- E16 -CF2-CH(CF3)-
Beispielhaft seien für den Substituenten B folgende Reste genannt:
Beispielhaft seien für den Substituenten B folgende Reste genannt:
b17 b21 b25 b29 b33
b18 b22 b26 b30 b34 b37
b20 b24 b28 b32 b36 b39
Beispielhaft seien für den zweiwertigen Rest Z folgende Bedeutungen genannt:
-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -CH2S-, -CH(CH3)S-, -CH(CH3)O-, -CH2CH2O-, -CH2S(O)-, -CH2-SO2-.
Die Herstellung der Oxazoline der Formel (I) ist grundsätzlich bekannt. Sie kann erfolgen, indem man
a) Aminoalkohole der Formel (II)
in welcher
A und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Carbonsäure der Formel (III)
B-COOH (in)
in welcher
B die oben angegebene Bedeutung hat,
mit einem wasser-entziehenden Mittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt;
oder
b) Amidalkohole der Formel (IV)
in welcher
A, B und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem wasser-entziehenden Mittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines
Verdünnungsmittels umsetzt;
oder c) Amid-Derivate der Formel (V)
in welcher
A, B und R die oben angegebenen Bedeutungen haben; und
X für eine Abgangsgruppe, wie Halogen, Alkylsulfonyloxy oder Aryl- sulfonyloxy steht,
mit einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.
Die beim Verfahren (a) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) als Aus- gangsstoffe zu verwendenden Aminoalkohole sind bekannt und/oder können nach an sich bekannten Verfahren durch Reduktion der entsprechenden Aminosäuren hergestellt werden (vgl. Heterocycles 9 (1978), 1277-1285; J. Org. Chem. 43 (1978), 2539-2541; Liebigs Ann. Chem. 1980, 122-139; Tetrahedron Lett. 26 (1985), 4971-4974).
Die bei Verfahren (a) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) weiter als Ausgangsstoffe zu verwendenden Carbonsäuren der Formel (III) sind bekannte organischen Synthesechemikalien, bzw. in bekannter Art und Weise erhältlich.
Die Verfahren (a) und (b) werden unter Verwendung eines wasser-entziehenden Mittels durchgeführt. Es können die in der organischen Chemie üblichen wasser- entziehenden Mitttel eingesetzt werden. Vorzugsweise verwendbar sind Schwefel¬ säure, Polyphosphorsäure (PPS), Phosphor(V)-oxid, Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Phosphor(V)-sulfid und das System Triphenylphosphin/Triethylamin/Tetra- chlormethan.
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren (a) bis (c) kommen die üblichen organischen Lösungsmittel in Betracht. Vorzugsweise verwendbar sind aliphatische, alicyclische oder aromatische, gegebenenfalls halo- genierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzin, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Petrolether, Hexan, Cyclohexan, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Ethylenglykoldimethyl- oder -diethylether; Ketone, wie Aceton, Butanon oder Methyl-isobutyl-keton; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril oder Benzonitril; Amide, wie N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; Ester wie Essigsäure¬ methylester oder Essigsäureethylester, sowie Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls auch Alkohole wie Methanol oder Ethanol.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchfuhrung des erfindungsgemäßen Verfahrens (a) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10°C und 100°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren (a) wird im allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, unter erhöhtem oder vermindertem Druck - im allgemeinen zwischen 0,1 bar und 10 bar - zu arbeiten.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (a) werden die jeweils be¬ nötigten Ausgangsstoffe im allgemeinen in angenähert äquimolaren Mengen einge- setzt. Es ist jedoch auch möglich, eine der beiden jeweils eingesetzten Kom¬ ponenten in einem größeren Überschuß zu verwenden. Die Reaktionen werden im allgemeinen in einem geeigneten Verdünnungsmittel in Gegenwart eines wasser- entziehenden Mittels durchgeführt, und das Reaktionsgemisch wird mehrere Stun¬ den bei der jeweils erforderlichen Temperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden.
In einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens (a) können statt der Carbonsäuren der Formel (III) auch entsprechende Nitrile einge¬ setzt werden, wobei dann vorzugsweise an Stelle eines wasser-entziehenden Mittels ein Katalysator, wie z.B. Zink-(II)-chlorid verwendet wird.
Die bei Verfahren (b) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) als Aus¬ gangsstoffe zu verwendenden Amidalkohole sind bekannt und/oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Man erhält die Amidalkohole der Formel (IV) beispielsweise, wenn man von den Carbonsäuren der Formel (III) abgeleitete Säurechloride mit Aminoalkoholen der Formel (II) in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie z.B. Triethylamin, Pyridin, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kalium-t-butylat, und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie z.B. Toluol, Chlorbenzol, Aceton oder Acetonitril, bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C umsetzt.
Die von den Carbonsäuren der Formel (III) abgeleiteten Säurechloride sind weitgehend bekannt und/oder können nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung der Carbonsäuren der Formel (III) mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels hergestellt werden.
Zum Beispiel kann α-Fluor-ß,ß-dichlor-acrylsäurechlorid der Formel (VI) erhalten werden, indem man 2-Fluor-l,l,3,3,3-Pentachlorpropen gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators hydrolysiert. Als Katalysatoren kommen Lewis- Säuren, anorganische Säuren und deren saure Salze, wie z.B. FeCl3, BF3, H2SO4,
HC1, KHSO4, NaHSO4 u.a. in Frage.
In Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen (wie beispielsweise der Verweil¬ zeit des Säurechlorids in der Reaktionsmischung) und von der zugesetzten Wasser¬ menge wird das primär gebildete α-Fluor-ß,ß-dichlor-acrylsäurechlorid gegebe- nenfalls teilweise zur entsprechenden Acrylsäure hydrolysiert, welche anschließend beispielsweise durch Umsetzung mit Thionylchlorid wieder in das Säurechlorid überführt werden kann.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des Verfahrens (b) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Tem- peraturen zwischen -20°C und +150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen
0°C und 100°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren (b) wird im allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, unter erhöhtem oder vermindertem Druck - im allgemeinen zwischen 0,1 bar und 10 bar - zu arbeiten. Zur Durchführung des Verfahrens (b) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) setzt man pro Mol an Amidalkohol der Formel (IV) im allgemeinen 1 bis 20 Mol, vorzugsweise 1 bis 5 Mol an wasser-entziehendem Mittel ein.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens (b) wird der Amidalkohol der Formel (IV) in einem Verdünnungsmittel vorgelegt und das wasser-entziehende Mittel wird dann eindosiert. Das Reaktionsgemisch wird bei der erforderlichen Temperatur bis zum Ende der Umsetzung gerührt und an¬ schließend auf übliche Weise aufgearbeitet.
Die bei Verfahren (c) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) als Aus- gangsstoffe zu verwendenden Amid-Derivate sind bekannt und/oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Man erhält die Amid-Derivate der Formel (V), wenn man entsprechende Amid- alkohole der Formel (IV) mit Chlorierungsmitteln, wie z.B. Thionylchlorid oder Phosphor(V)-chlorid, bzw. mit Sulfonylierungsmitteln, wie z.B. Methansulfon- säurechlorid oder p-Toluolsulfonsäurechlorid auf übliche Weise gegebenenfalls in
Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.
Verfahren (c) wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Es kommen hierbei alle üblichen anorganischen oder organischen Basen in Betracht. Vorzugsweise ver- wendbar sind Erdalkali- oder Alkalimetallhydride, -hydroxide, -amide, -alkoholate,
-acetate, -carbonate oder -hydrogencarbonate, wie beispielsweise Natriumhydrid, Natriumamid, Natriummethyl at, Natriumethylat, Kalium-tert.-butylat, Natrium¬ hydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Natriumacetat, Kaliumacetat, Calciumacetat, Ammoniumacetat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kalium- hydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Ammoniumcarbonat sowie ter¬ tiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N,N-Dimethylaminopyridin, Diazabicyclooctan (DABCO), Diazabicyclononen (DBN) oder Diazabicycloundecen (DBU).
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des Verfahrens (c) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Tem¬ peraturen zwischen -20°C und +150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C. Verfahren (c) wird im allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, unter erhöhtem oder vermindertem Druck - im allgemeinen zwischen 0,1 bar und 10 bar - zu arbeiten.
Zur Durchfuhrung des Verfahrens (c) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) setzt man pro Mol an Amid-Derivat der Formel (V) im allgemeinen 1 bis 3 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,5 Mol einer Base ein.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform des Verfahrens (c) werden das Amid- Derivat der Formel (V) und eine Base in einem geeigneten Verdünnungsmittel ver¬ mischt; das Gemisch wird bei der erforderlichen Temperatur bis zum Ende der Umsetzung gerührt und anschließend auf übliche Weise aufgearbeitet.
Die Wirkstoffe eignen sich bei günstiger Warmblütertoxizität zur Bekämpfung von tierischen Schädlingen wie Insekten, einwirtigen Zecken, die in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der Schädlinge sowie gegen resistente und normal sensible Arten der Schädlinge wirksam.
Durch die Bekämpfung der tierischen Schädlinge sollen Krankheiten und deren Übertragung, Todesfälle und Leistungsminderungen (z.B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern) verhindert werden, so daß durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist bzw. in bestimmten Gebieten erst möglich wird.
Zu den Schädlingen gehören:
Aus der Ordnung der Anoplura z.B. Haematopinus spp., Linognathus spp., Soleno- potes spp., Pediculus spp., Pthirus spp.; aus der Ordnung der Mallophaga z.B. Trimenopon spp., Menopon spp.,
Eomenacanthus spp., Menacanthus spp., Trichodectes spp., Felicola spp.,
Damalinea spp., Bobiola spp., Trinoton spp., Werneckiella spp., Lepikeutron spp.; aus der Ordnung der Diptera z.B. Chrysops spp., Tabanus spp., Musca spp.,
Hydrotaea spp., Muscina spp., Haematobosca spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmeromyia spp.,
Cardylobia spp., Cochiomyia spp., Chrysomyia spp., Sarcophaga spp., Wohlfartia spp., Gaserophilus spp., Oesteromyia spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp..
Aus der Ordnung der Siphonaptera z.B. Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp., Pulex spp..
Von den parasitisch lebenden Zecken die folgenden Gattungen und Arten: Hyalomma spp., Rhipicephalus evertsi, Boophilus spp., Amblyomma spp., Dermacentor spp., Ixodes ricinus, Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp.; aus der Ordnung der Mesastigmata Dermanyssus spp., Pneumonyssus spp..
Aus der Ordnung der Prostigmata z.B. Cheyletiella spp., Psorergates spp., Myobia spp., Demdex spp., Neotrombicula spp.; aus der Ordnung der Astigmata z.B. Acarus spp., Myocoptes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Neoknemidodoptex spp., Lytodites spp., Laminosioptes spp..
Besonders hervorgehoben sei die Wirkung der Verbindungen der Formel (I) gegen einwillige Zecken. Zu diesen zählen Boophilus spp., Hyalomma spp..
Zu den Haus- und Nutztieren gehören Säugetiere wie z.B. Rinder, Schafe, Ziegen, Pferde, Schweine, Hunde, Katzen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z.B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z.B. Hühner, Puten, Fasanen, Gänse, Enten.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Gold¬ hamster, Hunde und Katzen.
Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.
Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.
Die Anwendung der Wirkstoffe erfolgt direkt oder in Form von geeigneten Zube- reitungen enteral, parenteral, dermal, nasal, durch Behandlung der Umgebung oder mit Hilfe wirkstoffhaltiger Formkörper wie z.B. Streifen, Platten, Bänder, Hals¬ bänder, Ohrmarken, Gliedmaßenbänder, Markierungsvorrichtungen. Die enterale Anwendung der Wirkstoffe geschieht z.B. oral in Form von Pulver, Zäpfchen, Tabletten, Kapseln, Pasten, Tränken, Granulaten, Drenchen, Boli, medikiertem Futter oder Trinkwasser. Die dermale Anwendung geschieht z.B. in Form des Tauchens (Dippen), Sprühens (Sprayen), Badens, Waschens, Aufgießens (pour-on and spot-on) und des Einpuderns. Die parenterale Anwendung geschieht z.B. in Form der Injektion (intramusculär, subcutan, intravenös, intraperitoneal) oder durch Implantate.
Geeignete Zubereitungen sind:
Lösungen wie Injektionslösungen, orale Lösungen, Konzentrate zur oralen Ver- abreichung nach Verdünnung, Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Kör¬ perhöhlen, Aufgußformulierungen, Gele;
Emulsionen und Suspensionen zur oralen oder dermalen Anwendung sowie zu Injektion; Halbfeste Zubereitungen;
Formulierungen bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Öl in Wasser oder Wasser in Öl Emulsionsgrundlage verarbeitet ist;
Feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln; Aerosole und Inhalate, wirkstoffhaltige Formkörper.
Injektionslösungen werden intravenös, intramusculär und subcutan verabreicht.
Injektionslösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren,
Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden. Die Lösungen werden steril filtriert und abgefüllt.
Als Lösungsmittel seien genannt: Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin, Kohlen- Wasserstoffe, Propylenglykol, Polyethylenglykole, N-Methylpyrrolidon, sowie Gemische derselben.
Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanzlichen oder synthetischen Ölen, die zu Injektion geeignet sind, lösen. Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirk¬ stoffs im Hauptlösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinylpyrrolidon, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester.
Konservierungsmittel sind: Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäure- ester, n-Butanol.
Orale Lösungen werden direkt angewendet. Konzentrate werden nach vorheriger Verdünnung auf die Anwendungskonzentration oral angewendet. Orale Lösungen und Konzentrate werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben her- gestellt, wobei auf steriles Arbeiten verzichtet werden kann.
Lösungen zum Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, ein¬ gerieben, aufgespritzt, aufgesprüht oder durch Tauchen (Dippen, Baden oder Wa¬ schen) aufgebracht. Diese Lösungen werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt.
Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung Verdickungsmittel zuzufügen.
Verdickungsmittel sind: Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummonostearat, organische Verdi ckugsmittel wie Cellulose- derivate, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Methacrylate.
Gele werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen eingebracht. Gele werden hergestellt, indem Lösungen, die wie bei den Injek¬ tionslösungen beschrieben hergestellt worden sind, mit soviel Verdickungsmittel versetzt werden, daß eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz entsteht. Als Verdickungsmittel werden die weiter oben angegebenen Verdickungsmittel ein¬ gesetzt.
Aufgieß-Formulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff entweder die Haut durchdringt und systemisch wirkt oder sich auf der Körperoberfläche verteilt.
Aufgieß-Formulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten hautverträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert oder emulgiert wird. Gegebenenfalls werden weitere Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefügt.
Als Lösungsmittel seien genannt: Wasser, Alkanole, Glycole, Polyethylenglykole, Polypropylenglycole, Glycerin, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenyl- ethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Ether wie Alkylenglykolalkylether wie Dipropylenglycolmonomethylether, Diethylen- glykolmono-butylether, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, aromatische und/oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle, DMF, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, 2,2-Dimethyl-4-oxy-methylen-l,3-dioxo- lan.
Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.
Resorptionsfördernde Stoffe sind z.B. DMSO, spreitende Öle wie Isopro- pylmyristat, Dipropylenglykolpelargonat, Silikonöle, Fettsäureester, Trigiyceride, Fettalkohole.
Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabi sulfit, Ascor- binsäure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.
Lichtschutzmittel sind z.B. Stoffe aus der Klasse der Benzophenone oder Novan- tisolsäure.
Haftmittel sind z.B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche
Polymere wie Alginate, Gelatine.
Emulsionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden.
Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser.
Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder in der hydrophilen Phase gelöst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter
Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorp¬ tionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Viskositätserhöhende Stoffe, mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homo¬ genisiert.
Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflanzenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/Caprinsäure-biglycerid, Triglyceridgemische mit Pflanzenfettsäuren der Ket¬ tenlänge C8_12 oder andren speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partial- glyceridgemische gesättigter oder ungesättigter eventuell auch hydroxylgruppen- haltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceride der C8/C]0-Fettsäuren.
Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipro- pylen-glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C16-C18, Isopropylmyristat, Isopro- pylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettelänge C12-C18, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milch- säureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u.a.
Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleyl- alkohol.
Fettsäuren wie z.B. Ölsäure und ihre Gemische.
Als hydrophile Phase seien genannt:
Wasser, Alkohole wie z.B. Propylenglykol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.
Als Emulgatoren seien genannt: nichtionogene Tenside, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerin- monostearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether;
ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat oder Lecithin;
anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkyl- polyglykoletherorthophosphorsäureester-monoethanolaminsalz;
kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid. Als weitere Hilfsstoffe seien genannt: Viskositätserhöhende und die Emulsion sta¬ bilisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe.
Suspensionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden. Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gege¬ benenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorp- tionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien und Lichtschutzmittel suspendiert.
Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittelge¬ mische genannt.
Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebene Tenside ge- nannt.
Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.
Halbfeste Zubereitungen können oral oder dermal verabreicht werden. Sie unter¬ scheiden sich von den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre höhere Viskosität.
Zur Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten Träger¬ stoffen gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die gewünschte Form gebracht.
Als Trägerstoffe seien genannt alle physiologisch verträglichen festen Inertstoffe. Alle solche dienen anorganische und organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind z.B. Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate, Aluminium¬ oxide, Kieselsäuren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phos¬ phate.
Organische Stoffe sind z.B. Zucker-, Zellulose, Nahrungs- und Futtermittel wie Milchpulver, Tiermehle, Getreidemehle und -schrote, Stärken. Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter oben aufgeführt worden sind.
Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier- und Gleitmittel wie z.B. Magne- siumstearat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite, zerfallsfördernde Substanzen wie Stärke oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Bindemittel wie z.B. Stärke, Gela¬ tine oder lineares Polyvinylpyrrolidon sowie Trockenbindemittel wie mikrokri¬ stalline Cellulose.
Die Wirkstoffe können in den Zubereitungen auch in Mischung mit Synergisten oder mit anderen Wirkstoffen vorliegen.
Anwendungsfertige Zubereitungen enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von
10 ppm bis 20 Gew.-%, bevorzugt von 0,1 bis 10 Gew.-%.
Zubereitungen die vor Anwendung verdünnt werden, enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 0,5 bis 90 Gew.-%, bevorzugt von 5 bis 50 Gew.-%.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis 100 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergeb¬ nisse zu verabreichen.
Als Wirkstoff (1) wird in den folgenden Beispielen eingesetzt die Verbindung der Formel:
2-(2,6-Difiuorphenyl)-4-[4-(4-trifluormethoxyphenyl)-phenyl]-2-oxazolin. Beispiel 1
SC-(Suspensionskonzentrat) Formulierung:
368 g Wirkstoff 1 35 g Blockpolymer aus Emulgator Ethylenoxid und Propylenoxid
12 g Ditolylethersulfonat-Formaldehyd-Kondensat (Emulgator)
3.5 g wasserlöslicher Polyvinylalkohol 58,0 g NH4C1
116,0 g Harnstoff 1,2 g (37 %ige wäßrige Salzsäure)
4.6 g Xanthan-gum 560,5 g destilliertes Wasser
Beispiel 2
WP (dispergierbares Pulver)-Formulierung:
25,0 g Wirkstoff 1
1,0 g Diisobutyl-naphthalin-Na-sulfonat
10,0 g n-Dodecylbenzolsulfonsäure Calcium
12,0 g hochdisperser Kieselsäure-haltiger Alkylarylpolyglykolether
3,0 g Ditolylethersulfonat-Formaldehyd-Kondensat (Emulgator) 2,0 g ®Baysilon-E, ein siliconhaltiger Entschäumer der Fa. Bayer AG 2,0 g feindisperses Siliciumdioxid und 45,0 g Kaolin
Beispiel 3
SL-(wasserlösli ehe Konzentrat) -Formuli erung
18,3 g Wirkstoff 1
2,5 g neutraler Emulgator auf Basis Alkylarylpolyglykolether 3,5 g Natriumsulfobernsteinsäurediisooctylester
38.4 g Dimethylsulfoxid und
37.5 g 2-Propanol Beispiel 4
SL-(wasserlösliche Konzentrat)-Formulierung
185, g Wirkstoff 1
5,0 g Natriumsulfonbernsteinsäurediisooctylester und 76,5 g Dimethylsulfoxid
werden 100 g einer Schampoo-Formulierung bestehend aus
44.4 Gew.-% Marlon AT 50, ein Triethanolaminsalz von Alkylbenzolsulfonsäuren der Fa. Hüls AG 11,1 Gew.-% Marlon A 350, Natriumsalz von Alkylbenzolsulfonsäuren der Fa. Hüls AG
3,0 Gew.-% Kondensationsprodukt von Olsäuren und Diethanolamin der Fa. Hüls AG und
41.5 Gew.-% Polyethylenglykol
beigemengt.
Beispiel 5
Spray-Formulierung bestehend aus
2,0 g Wirkstoff 1 10,0 g Dimethylsulfoxid 35,0 g 2-Propanol und 53,0 g Aceton
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
Zu 1 g (6 mMol) 4-t-Butyl-thiophenol in 50 ml Methanol werden unter Rühren 0,3 g (6 mMol) Natriummethylat gegeben (leicht exotherm). Zu dieser Lösung tropft man bei 40°C 2,1 g (6 mMol) 2-(2,6-Difiuorphenyl)-4-(p-tolylsulfonyloxymethyl)- 1,3-oxazolin in 30 ml Methanol. Man läßt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 40°C und anschließend 16 Stunden unter Rückfluß rühren. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 100 ml Essigester aufgenommen und dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand über Kieselgel-Säulenchromatographie mit Toluol/Toluol, Essigester 10:1 als Laufmittel chromatographisch gereinigt.
Man erhält 0,9 g (41,6% der Theorie) 2-(2,6-Difluorphenyl)-4-(4-t-butylphenylthio- methyl)-l,3-oxazolin mit einem Verteilungskoeffizienten log P (Octanol/Wasser) von -4,64 und einem Brechungsindex n 0 = 1,5660.
Herstellung der Ausgangsverbindung
Beispiel la
Zu 5,3 g (0,023 Mol) 2-(2,6-Difluorphenyl)-4-hydroxymethyl-l,3-oxazolin in 100 ml Essigester gibt man 5,6 ml (0,069 Mol) Pyridin und tropft anschließend 4,4 g (0,023 Mol) p-Toluolsulfonsäurechlorid in 50 ml Essigester zu. Dabei steigt die Temperatur auf 50°C an. Man rührt 2,5 Stunden bei 50°C und anschließend 8 Stunden unter Rückfluß nach. Die organische Phase wird viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird über Kieselgel-Säulenchromatographie mit Laufmittel Toluol unter Gradient mit Laufmittel Essigester chromatographisch gereinigt.
Man erhält 2,1 g (24,8% der Theorie) 2-(2,6-Difluorphenyl)-4-(p-tolylsulfonyloxy- methyl)-l,3-oxazolin mit einem Verteilungskoeffizienten log P (Octanol/Wasser) von -2,68 und einem Brechungsindex n^ = 1,5491.
Beispiel lb
6,5 g (0,0168 Mol) N-[l-Chlor-3-(4-t-butylbenzoyloxy)-2-propyl]-2,6-difluorbenz- amid werden in 100 ml Methanol gelöst. Man gibt 2 ml (0,033 Mol) 45%ige Natronlauge zu und läßt 4 Stunden unter Rückfluß rühren. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in 100 ml Essigester aufgenommen, dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 2,8 g (72% der Theorie) 2-(2,6-Difluorphenyl)-4-hydroxymethyl-l,3- oxazolin vom Schmelzpunkt 82°C.
Beispiel lc
9 g (0,023 Mol) N-[l-Hydroxy-3-(4-t-butylbenzoyloxy)-2-propyl]-2,6-difluorbenz- amid werden in 60 ml Tetrachlorkohlenstoff suspendiert, mit 1,7 ml (0,023 Mol) Thionylchlorid versetzt und 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert.
Man erhält 9,3 g N-[l-Chlor-3-(4-t-butylbenzoyloxy)-2-propyl]-2,6-difluorbenz- amid mit einem Verteilungskoeffizienten log P (Octanol/Wasser) von -3,86.
Beispiel ld
Zu 21 g 2-Amino-3-(4-t-butylbenzoyloxy)-l-propanolhydrochlorid in 400 ml Essig¬ ester werden zunächst 21,9 ml (0,158 Mol) Triethylamin zugegeben und anschließend bei 0°C 13,9 g 2,6-Difluorbenzoesäurechlorid in 20 ml Essigester zugetropft. Man läßt 1 Stunde bei 20°C nachrühren; der Niederschlag wird abge¬ saugt, die organische Phase dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, das Lö¬ sungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Diisopropyl ether verrührt.
Nach dem Trocknen erhält man 14 g (48% der Theorie) N-[l-Hydroxy-3-(4-t- butylbenzoyloxy)-2-propyl]-2,6-difluorbenzamid mit einem Verteilungskoeffizien¬ ten log P (Octanol/Wasser) von 2,82. Beispiel 2
Zu 4,3 g (0,013 Mol) N-[2-Chlor-l-(4-t-butylphenyl)-ethyl]-2,2-bis(fluormethyl)- propionsäureamid in 100 ml Methanol werden unter Rückfluß 1,6 ml (0,026 Mol) 45 %-ige Natronlauge in 5 ml Wasser getropft. Man läßt das Reaktionsgemisch 1
Stunde unter Rückfluß nachrühren und engt anschließend durch Abdestillieren des Lösungsmittels ein. Der Rückstand wird mit Wasser verrührt, der Niederschlag ab¬ gesaugt und getrocknet.
Man erhält 3,8 g (99 % der Theorie) 2-(l,3-Difluor-2-methyl-prop-2-yl)-4-(4-t- butylphenyl)-l,3-oxazolin vom Schmelzpunkt 62-63°C.
Herstellung der Ausgangsverbindungen zu Beispiel 2
Beispiel 2a
(Stufe 1)
Zu 3,9 g (0,02 Mol) 2-Amino-2-(4-t-butylρhenyl)-l -ethanol in 150 ml Ethylacetat gibt man 3,3 ml (0,024 Mol) Triethylamin und versetzt anschließend bei 0°C tropfenweise mit 3,7 g (0,024 Mol) 2,2-Bis(fluormethyl)-propionsäurechlorid. Da¬ nach läßt man auf Raumtemperatur erwärmen und rührt über Nacht nach. Anschließend wird der Niederschlag abgesaugt, das Filtrat mehrmals mit Wasser gewaschen, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 4,5 g (71,9 % der Theorie) N-[2-Hydroxy-l-(4-t-butylphenyl)-ethyl]- 2,2-bis(fluormethyl)-propionsäureamid vom Schmelzpunkt 141°C.
Beispiel 2b
rStufe 2)
Zu 4,5 g (0,0144 Mol) N-[2-Hydroxy-l-(4-t-butylphenyl)-ethyl]-2,2-bis(fluorme- thyl)-propionsäureamid (vgl. Stufe 1) in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff werden 1,05 ml (0,0144 Mol) Thionylchlorid gegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch unter Rückfluß 1 Stunde nachreagieren. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 4,3 g (90 % der Theorie) N-[2-Chlor-l-(4-t-butylphenyl)-ethyl]-2,2-bis-
(fluormethyl)-propionsäureamid vom Schmelzpunkt 98°C.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 2,0 g (5,2 m Mol) N-[l-(4-tert.-Butylphenyl)-2-chlorethyl]- 2,3,5,6-tetrafluorbenzoesäureamid in 30 ml Tetrahydrofuran gibt man 0,75 g (6,7 m Mol) Kalium-tert.-butylat und rührt bei 50°C. Nach 3 Stunden gießt man das Reaktionsgemisch auf Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromato- graphie (Laufmittel Chloroform) gereinigt.
Man erhält 0,8 g (44,7% der Theorie) 4-(4-tert.-Butylphenyl)-2-(2,3,5,6-tetra- fluorphenyl)-l,3-oxazolin mit einem Verteilungskoeffizienten log P (Octanol/Was¬ ser) von 4,70 (pH: 7,4). Herstellung der Ausgangsverbindungen zu Beispiel 3
Beispiel 3a
2,1 g (5,7 m Mol) N-[l-(4-tert.-Butylphenyl)-2-hydroxyethyl)-2,3,5,6-tetrafluor- benzoesäureamid werden in 50 ml Toluol mit 5 ml Thionylchlorid 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend werden im Vakuum überschüssiges Thionylchlorid und das Lösungsmittel entfernt.
Man erhält 2,2 g (100% der Theorie) N-[l-(4-tert.-Butylphenyl)-2-chlorethyl]- 2,3,5,6-tetrafluorbenzoesäureamid, das direkt weiter umgesetzt wird.
Beispiel 3b
Zu einer Lösung von 1,45 g (7,5 m Mol) 2-Amino-2-(4-tert.-butylphenyl)-ethanol und 0,75 g (7,5 m Mol) Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid tropft man unter Rühren bei 20°C 1,6 g (7,5 m Mol) 2,3,5,6-Tetrafluorbenzoylchlorid, gelöst in 10 ml Methylenchlorid, zu. Nach Sieden über Nacht verdünnt man mit Methylen¬ chlorid, wäscht mit Wasser und engt die organische Phase im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit wenig n-Pentan verrührt und abgesaugt.
Man erhält 2,3 g (83,1% der Theorie) N-[l-(4-tert.-Butylphenyl)-2-hydroxyethyl)- 2,3,5,6-tetrafluorbenzoesäureamid vom Schmelzpunkt 158-160°C. Beispiel 4
3,4 g (8,7 mmol) 2-Phenyl-5-(2,6-dichlorbenzoylamino)-5-hydroxymethyl-l,3-dioxan werden in 50 ml Toluol suspendiert und mit 2 g Thionylchlorid 24 Stunden bei 80°C gerührt. Dann werden überschüssiges Thionylchlorid und Toluol im Wasser¬ strahlvakuum abdestilliert.
Der Rückstand wird in 50 ml Toluol aufgenommen und mit 0,9 g Kalium-t-butylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter dünnschicht-chromatographi scher Kontrolle bei 50°C gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wird die erhaltene Lö¬ sung mit Wasser gewaschen und die organische Phase anschließend im Wasser¬ strahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Cyclohexan/Essig- säureethylester (Vol. 2:1) chromatographiert.
Man erhält 1 g (31% der Theorie) 8-Phenyl-2-(2,6-dichlor-phenyl)-l-aza-3,7,9-tri- oxa-spiro[4.5]dec-l-en vom Schmelzpunkt 158°C - 160°C.
Herstellung der Ausgangsverbindungen zu Beispiel 4
Beispiel 4a
104 g (0,35 mol) 2-(4-t-Butyl-phenyl)-5-hydroxymethyl-5-nitro-l,3-dioxan werden in 1 Liter Ethanol mit 10 ml Triethylamin und 10 g Palladium/Kohle versetzt und 3 Tage bei 20°C und 30 bar hydriert. Dann wird filtriert, das Filtrat im Wasserstrahl- vakuum eingeengt, der Rückstand mit n-Hexan digeriert und das hierbei kristallin erhaltene Produkt durch Absaugen isoliert.
Man erhält 43 g (47% der Theorie) 2-(4-t-Butyl-phenyl)-5-hydroxymethyl-5-amino- 1,3-dioxan vom Schmelzpunkt 138°C - 140°C.
Beispiel 4b
5 g (20 mmol) 2-(4-t-Butyl-phenyl)-5-amino-5-hydroxymethyl-l,3-dioxan werden in 80 ml Methylenchlorid mit 5 ml Triethylamin versetzt. Dann wird bei 0°C eine Lösung von 4,5 g (20 mmol) 2,6-Dichlor-benzoylchlorid in 5 ml Methylenchlorid zugetropft und die Mischung wird 15 Stunden bei 20°C gerührt. Anschließend wird mit 0,5-N Natronlauge gewaschen, die organische Phase mit Natriumsulfat ge¬ trocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt, der Rück¬ stand durch Digerieren mit n-Hexan zur Kristallisation gebracht und das Produkt durch Absaugen isoliert.
Man erhält 7,2 g (83% der Theorie) 2-(4-t-Butyl-phenyl)-5-hydroxymethyl-5-(2,6- dichlor-benzoyl-amino)-l,3-dioxan vom Schmelzpunkt 178°C - 180°C.
Beispiel 5
0,67 g (2 mmol) N-(2-Hydroxy-l(3,4-difluormethylendioxy-phenyl)-ethyl)-2,6-di- fluor-benzamid werden in 15 ml Toluol vorgelegt und 0,27 ml (4 mmol) Thionyl¬ chlorid werden bei 20°C dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird eingeengt der Rückstand in 15 ml Tetra- hydrofuran aufgenommen und nach Zugabe von 0,23 g (2 mmol) Kalium-t-butylat wird das Gemisch eine Stunde bei 50°C gerührt. Dann wird eingeengt, der Rück¬ stand mit Methylenchlorid/Wasser geschüttelt, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rück¬ stand aus Methylenchlorid Petrolether umkristallisiert.
Man erhält 0,13 g (20% der Theorie) 2-(2,6-Difluor-benzoyl)-4-(3,4-difluor- methylendioxy-phenyl)-2-oxazolin vom Schmelzpunkt 86°C.
Herstellung der Ausgangsstoffe zu Beispiel 5
Beispiel 5a
2,31 g (10 mmol) α-Amino-α-(3,4-difluormethylendioxy-phenyl)-essigsäure werden mit 0,91 g (24 mmol) Natriumborhydrid in 30 ml Tetrahydrofuran bei 0°C vorgelegt und eine Lösung von 3,05 g (24 mmol) lod in 10 ml Tetrahydrofuran wird dann tropfenweise dazu gegeben. Nach Abklingen der Gasentwicklung wird die Mischung 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird nach Abkühlen mit Methanol ver¬ dünnt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Es wird eingeengt, der Rückstand in 20 ml 20%iger 2N-Natronlauge aufgenommen und dreimal mit je 50 ml Methylen¬ chlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesium¬ sulfat getrocknet und filtriert. Nach Eindampfen des Filtrates wird das als Rückstand erhaltene Rohprodukt ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 1,52 g (70% der Theorie),
Schmelzpunkt: 70°C.
Beispiel 5b
1.0 g (2 mmol) N-[2-(2,6-Difluorbenzoyloxy)-l-(3,4-difluormethylendioxy-phenyl)- ethyl]-2,6-difluor-benzamid werden in 2 ml Methanol vorgelegt, bei 20°C werden 2 ml IN-Natronlauge dazugegeben und die Mischung wird eine Stunde unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid geschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat ge¬ trocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und das als Rückstand erhaltene Rohprodukt ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 0,67 g (93% der Theorie),
Schmelzpunkt: 158°C.
Entsprechend den Herstellungsbeispielen und gemäß den allgemeinen Angaben zur Herstellung werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
erhalten:

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Verbindungen der Formel (I)
in welcher
B steht für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl,
Cycloalkenyl, Aryl,
A steht für Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy die gegebenenfalls substituiert sind und die gegebenenfalls über einen zweiwertigen Rest Z an den Oxazolin-Ring gebunden sind,
R steht für Wasserstoff oder gemeinsam mit A und dem angrenzenden
C-Atom für einen spirocycli sehen 3- bis 6-gliedrigen Ring der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome der Gruppe O, S, N enthalten kann und an den gegebenenfalls ein weiterer Ring ankondensiert ist, wobei das System gegebenenfalls substituiert ist,
zur Bekämpfung von parasitierenden Insekten und einwirtigen Zecken an
Mensch und Tier.
2. Mittel gegen parasitierende Insekten und einwirtige Zecken an Mensch und Tier, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung von Mitteln gegen parasitierenden Insekten und einwirtige Zecken an Mensch und Tier, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit Streckmitteln und/oder oberflächenaktiven Mitteln vermischt.
4. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Mitteln gegen parasitierende Insekten und einwirtige Zecken bei Mensch und Tier.
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