EP0833634A1 - Utilisation de n-cyclohexyl benzamides pour le traitement des afflictions intestinales - Google Patents

Utilisation de n-cyclohexyl benzamides pour le traitement des afflictions intestinales

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EP0833634A1
EP0833634A1 EP96924006A EP96924006A EP0833634A1 EP 0833634 A1 EP0833634 A1 EP 0833634A1 EP 96924006 A EP96924006 A EP 96924006A EP 96924006 A EP96924006 A EP 96924006A EP 0833634 A1 EP0833634 A1 EP 0833634A1
Authority
EP
European Patent Office
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radical
compounds
hydrogen atom
formula
alkyl radical
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP96924006A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Thierry Bouyssou
Hélène Christinaki
Alain Renaud
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chiesi SAS
Original Assignee
Laboratoires Jacques Logeais SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Jacques Logeais SA filed Critical Laboratoires Jacques Logeais SA
Publication of EP0833634A1 publication Critical patent/EP0833634A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to new therapeutic applications of N-cyclohexyl benzamides.
  • Irritable bowel syndrome is defined by the presence of abdominal pain, disturbed defecation, associated or not, and generally abdominal distension.
  • constipation observed in certain forms of SU can be treated by agents stimulating the intestinal motility and more particularly colic.
  • N-cyclohexyl benzamides described in EP 0507 672 are known to stimulate digestive motility and can therefore be proposed to restore the colonic transit of patients suffering from SU with predominant constipation.
  • This threshold can be raised by different pharmacological agents such as kappa agonists or certain 5-HT 3 antagonists such as granisetron (WO 94/01095).
  • the latter compound is also known to decrease rectal motility (Aliment. Pharmacol. Ther. (1993), 7, 175-80) and other 5-HT 3 antagonists such as ondansetron (Dig. Dis. Sci. (1990), 35, 477-80) are known to slow down colonic transit.
  • the N-cyclohexylbenzamides described in EP 0507 672 unlike compounds such as granisetron, have no action against the 5-HT 3 receptors.
  • R. is a linear, branched or cyclized alkyl radical at 0, -Cg and
  • R 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical in a hydroxyl radical, an alkoxy radical in or a C 1 -C 4 hydroxyalkyl radical, and
  • R 3 represents a hydrogen atom or R 2 and R 3 both represent an alkyl radical in C ⁇ C g .
  • formula I encompasses four stereoisomers.
  • the compounds used in the invention have the absolute configuration 2R, the preferred compounds being of absolute configuration 1 R, 2R.
  • the racemic compounds of cis configuration (which are equimolar mixtures of the enantiomers 1 R, 2R and 1S, 2S) contain the active isomer and can therefore be used in the invention.
  • the racemic compounds of trans relative configuration (which are equimolar mixtures of the 1S, 2R and 1 R enantiomers, 2S) can also be used in the invention.
  • the particularly preferred compounds are those corresponding to formula I where R 1 is a methyl or cyclopropylmethyl radical, R 2 a methyl radical and R 3 is a hydrogen atom.
  • the compounds of formula I can be prepared by synthetic methods described in EP 0507 672, by condensing the benzoic acids of general formula II with the diamines of general formula III having the desired heterochemistry
  • racemic diamines III of cis relative configuration are prepared according to the synthetic route described in EP 0507672 from (cis) -2-t ⁇ fluoroacetamido-cyclohexane carboxylic acid.
  • a subject of the present invention is therefore the use of the compounds of formula I or their pharmaceutically acceptable salts for the manufacture of a medicament intended for the treatment of pain of visceral origin, in particular present in patients suffering from SU.
  • a subject of the present invention is also the use of the compounds of formula I or their pharmaceutically acceptable salts for the manufacture of a medicament intended for the treatment of inflammatory colitis, such as ulcerative colitis or Crohn's disease.
  • the oral dosages for humans are approximately
  • the affinity of the compounds for the 5-HT 3 receptors was measured according to the method described in Bioch. Pharmacol. (1990), 40, (7), 1541-1550, using membrane preparations of NG 108-15 cells and the tritiated BRL 43694 as specific ligand.
  • the compounds of formula I show weak affinities for the 5-HT 3 receptors, greater than the micromolar.
  • the Ki of the ondansetron is 16 nM.
  • the first model consists in observing in the rat the abdominal contractures produced by a rectal distension applied to a previously irritated mucous membrane.
  • the number of contractures is proportional to the intensity of the pain felt.
  • a similar model has been described in Neurogastroenterol. and Mot. (1994), 6, 140 where it is shown that the products which decrease the perception of pain in humans decrease the number of contractures observed in rats.
  • a distension is performed 2:30 after irritation of the rectum.
  • the balloon is dilated with 1.5 ml of distilled water (intracolic pressure equal to 60 mm Hg on average). The dilation is maintained for 10 minutes during which the abdominal contractures are counted. The balloon is then deflated by drawing in distilled water. Results:
  • mice Male Sprague-Dawley rats (140-150 g) fasted since the previous day undergo, under general anesthesia (isoflurane), irritation of the mucous membrane of the distal colon (7 cm from the anus) with 1 ml of an aqueous solution trinitrobenzene sulfonic acid (TNB) 50 mg / ml.
  • TNB trinitrobenzene sulfonic acid
  • Treatment is given for ten days after irritation of the colon.
  • the animals are weighed every morning from D5 to D10.
  • the animals are fasted on D9 and euthanasia on D10.
  • the colonists are removed and examined macroscopically then histologically.
  • results are grouped in the table below and represent the number of animals presenting the different stages.
  • the severity of the lesions is significantly greater with placebo than with compound 6 at p> 0.05.
  • the statistical calculation was carried out by a Chi2 test by comparing the class of stages 1 and 2
  • the sum of the ratings assigned to each substructure defines an animal index taking into account both the influx of inflammatory cells and architectural distortion.
  • the treatment with compound 6 therefore shows in this model that compared to placebo, the rats have a significantly improved weight change, that the lesional aspect of the colon is less important, this improvement being correlated by a reduction in the influx of cells. inflammatory.
  • Compound 8 is obtained according to the preceding procedure from 4-amino-5-chloro-2-cyclopentyloxy benzoic acid and (1 R, 2R) 2- (4-methylpiphdinomethyl) cyclohexylamine.
  • the base is purified by chromatography on silica (eluent CH 2 Cl 2 / CH 3 C0 2 C 2 H 5 / CH 3 OH /; 80/15/5) and then crystallized from water. Fusion: 173-175 ° C - IR (C ⁇ O): 1634 cm "1 (CHCI 3 )
  • Compound 9 is obtained identically from 4-amino-5-chloro-2-cyclopropylmethoxy benzoic acid and (1 S, 2R) 2- (4-methylpiperidinomethyl) cyclohexylamine.
  • Aminoester IV (6.4 g) is treated with trifluoroacetic anhydride (17.6 ml) for 5 days.
  • the reaction medium is evaporated under vacuum and the residue is taken up in a 5% aqueous NaHCO 3 solution.
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate, acidified, then extracted with ethyl acetate.
  • the product used in the previous step (1.3 g) is dissolved in ethanol (30 ml) and then treated with an aqueous solution of hydroxide sodium (0.33 g in 10 ml of water) at reflux for 7 hours. After neutralization of the reaction medium with 1N HCl, the solvents are removed under vacuum. The residue is taken up in 2N HCl, the aqueous phase extracted with ethyl ether, basified to pH 10 with 2N NaOH and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over Na ⁇ SO., And evaporated under vacuum. The product (0.63 g) is obtained in the form of an oil and used without further purification.
  • Cyclohexene VI (0.57 g) is dissolved in methanol (50 ml) in the presence of 10% Pd / C (50 mg) and 3N HCl (0.85 ml). The reaction medium is stirred under a slight hydrogen pressure for 20 h. The catalyst is removed by filtration and the solvent is removed in vacuo. The residue is taken up in a saturated solution of K 2 C0 3 and the aqueous phase extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over Na, SO 4 and then evaporated under vacuum to provide the reduced derivative VIII (0.46 g) in the form of an oil.
  • the amide derivative VIII (0.42 g) is dissolved in 10 ml of toluene and then treated at -60 ° C with diisobutylaluminum hydride (9.4 ml of a 1 M solution in toluene) for 8 hours.
  • the reaction medium is hydrolyzed by addition of 2N HCl.
  • the aqueous phase is separated from toluene, washed with chloroform, made alkaline by addition of NaOH

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation des composés de formule (I), dans laquelle R1 est un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclisé en C1-C5 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C5, un radical hydroxyle, un radical alkoxy en C1-C5 ou un radical hydroxyalkyle en C1-C2, et R3 représente un atome d'hydrogène ou R2 et R3 représentent tous les deux un radical alkyle en C1-C5, ces composés étant de configuration 2R, ainsi que des racémiques comprenant ces composés, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des douleurs d'origine viscérale.

Description

UTILISATION DE N-CYCLOHEXYL BENZAMIDES POUR LE TRAITEMENT DES AFFLICTIONS INTESTINALES
La présente invention concerne de nouvelles applications thérapeutiques de N-cyclohexyl benzamides.
Le syndrome de l'intestin irritable (SU) est défini par la présence de douleurs abdominales, d'une défécation perturbée, associée ou non, et généralement de distensions abdominales.
La multiplicité des symptômes ont amené à proposer une classification de cette pathologie en fonction de l'existence de constipation ou de diarrhées.
La constipation observée dans certaines formes de SU peut être traitée par des agents stimulants de la motricité intestinale et plus particulièrement colique.
Les N-cyclohexyl benzamides décrits dans EP 0507 672 sont connus pour stimuler la motricité digestive et peuvent donc être proposés pour restaurer le transit colique des patients atteints de SU à constipation prédominante.
Il a été montré que dans cette pathologie les patients se plaignant de douleurs abdominales présentent un seuil de sensibilité viscérale abaissé (Médecine/Sciences (1994), 10, 1107-15).
Ce seuil peut être relevé par différents agents pharmacolo- giques tels que les agonistes kappa ou certains antagonistes 5-HT3 comme le granisetron (WO 94/01095). Ce dernier composé est par ailleurs connu pour diminuer la motricité rectale (Aliment. Pharmacol. Ther. (1993), 7, 175-80) et d'autres antagonistes 5-HT3 tel que l'ondansetron (Dig. Dis. Sci. (1990), 35, 477-80) sont connus pour ralentir le transit colique. Les N-cyclohexylbenzamides décrits dans EP 0507 672, contrairement à des composés tels que le granisetron, ne possèdent pas d'action vis-à-vis des récepteurs 5-HT3.
La Demanderesse a maintenant découvert que certains composés décrits dans EP 0507 672 ont la propriété d'augmenter le seuil de perception d'une douleur d'origine viscérale.
La Demanderesse a également découvert que ces mêmes composés possèdent une action anti-inflammatoire sur un modèle de colite ulcéreuse.
Ces composés répondent à la formule générale
dans laquelle
R. est un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclisé en 0,-Cg et
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en un radical hydroxyle, un radical alkoxy en ou un radical hydroxyalkyle en C^-C,,, et
R3 représente un atome d'hydrogène ou R2 et R3 représentent tous les deux un radical alkyle en C^Cg.
Par la présence de deux centres asymétriques, la formule I englobe quatre stéréoisomères. Les composés utilisés dans l'invention possèdent la configuration absolue 2R, les composés préférés étant de configuration absolue 1 R, 2R. Les composés racémiques de configuration relative cis (qui sont des mélanges équimolaires des énantiomères 1 R, 2R et 1S, 2S) contiennent l'isomère actif et peuvent donc être utilisés dans l'invention. De même, les composés racémiques de configuration relative trans (qui sont des mélanges équimolaires des énantiomères 1S, 2R et 1 R, 2S) peuvent également être utilisés dans l'invention.
Les composés particulièrement préférés sont ceux correspondant à la formule I où R, est un radical méthyle ou cyclopropyl- méthyle, R2 un radical méthyle et R3 est un atome d'hydrogène. Les composés de formule I peuvent être préparés par des méthodes de synthèse décrites dans EP 0507 672, en condensant les acides benzoïques de formule générale II avec les diamines de formule générale III présentant la sétérochimie souhaitée
Les diamines III racémiques de configuration relative cis sont préparées selon la voie de synthèse décrite dans EP 0507672 à partir de l'acide (cis)-2-tπfluoroacétamido-cyclohexane carboxylique.
La diamine III où R2 = H et R3 = CH3 de configuration absolue 1 R.2R a également été décrite dans EP 0507672.
La diamine III où R2 = H et R3 = CH3 de configuration absolue 1S.2R a été préparée à partir de l'aminoester IV (lui-même obtenu d'après la méthode décrite dans Tetrahedron Letters (1984), 25, 2557- 2560) selon la séquence de réactions suivantes :
La présente invention a donc pour objet l'utilisation des composés de formule I ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des douleurs d'origine viscérale, notamment présentes chez les patients atteints de SU. La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule I ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des colites inflammatoires, telles que les rectocolites hémorragiques ou la maladie de Crohn. Les posologies chez l'homme par voie orale sont d'environ
1 mg à environ 200 mg par jour.
Les résultats obtenus sur les tests qui mettent en évidence les propriétés pharmacologiques venant d'être énoncées sont donnés ci- après. I - Activité sur les récepteurs 5-HT,
1) Affinité vis-à-vis des récepteurs
L'affinité des composés pour les récepteurs 5-HT3 a été mesurée selon la méthode décrite dans Bioch. Pharmacol. (1990), 40, (7), 1541 -1550, en utilisant des préparations membranaires de cellules NG 108-15 et le BRL 43694 tritié comme ligand spécifique.
Les composés de formule I montrent de faibles affinités pour les récepteurs 5-HT3, supérieures au micromolaire. A titre comparatif le Ki de l'ondansetron est de 16 nM.
2) Réflexe de von Bezold-Jarish In vivo, l'activité antagoniste 5-HT3 de produits a été évaluée en mesurant leur propriété à inhiber une bradycardie induite par la sérotonine selon la méthode décrite dans J. Pharm. & Exp. Therap. (1989), 248, 197-201.
Aucun des composés de formule I n'antagonise la bradycardie jusqu'aux doses de 1 mg.kg i.v. . A titre comparatif l'ondanse- tron antagonise la bradycardie avec une Cl50 d'environ 0,003 mg/kg i.v..
Il - Sensibilité viscérale
Le premier modèle consiste à observer chez le rat les contractures abdominales produites par une distension rectale appliquée sur une muqueuse préalablement irritée. Le nombre des contractures est proportionnel à l'intensité de la douleur ressentie. Un modèle similaire a été décrit dans Neurogastroenterol. and Mot. (1994), 6, 140 où il est montré que les produits diminuant la perception de la douleur chez l'homme diminue le nombre de contractures observées chez le rat.
Mode opératoire :
Des rats mâles Sprague-Dawley de 180 g sont à jeun depuis 12 heures. Sous légère anesthésie au fluothane, une sonde intrarectale est introduite (5 cm de l'anus) et 1 ,5 ml d'acide acétique dilué à 1% sont injectés. L'acide s'écoule aussitôt par l'anus. Ce contact rapide de l'acide permet d'irriter la muqueuse (modèle de colite rectale). 1 h 30 après l'irritation, un ballonnet en latex (diamètre à vide 2 mm, longueur 1 cm) monté sur un cathéter en polyuréthane (diamètre int. 1 mm) est introduit dans le rectum (5 cm de l'anus) sous légère anesthésie au fluothane. Le cathéter est fixé à la base de la queue avec du ruban adhésif et protégé par une canne de verre. Le produit à tester est administré par gavage, puis le rat est introduit dans un cristallisoir recouvert d'une grille. Les extrémités libres de la canne et du cathéter sont passées au travers de la grille afin d'effectuer les dilatations.
Une distension est réalisée 2h30 après l'irritation du rectum. Le ballonnet est dilaté avec 1 ,5 ml d'eau distillée (pression intracolique égale à 60 mm Hg en moyenne). La dilatation est maintenue pendant 10 minutes au cours desquelles les contractures abdominales sont dénom- brées. Le ballonnet est ensuite dégonflé en aspirant l'eau distillée. Résultats :
Ils sont exprimés par le nombre moyen de contractures observées sur cinq rats pendant les 10 minutes où ils subissent une distension.
significativement différent du placebo à p< 0,05 (test de Dunett). III - Activité anti-inflammatoire
Un modèle de colite ulcéreuse induite chez le rat par une instillation intracolique d'acide trinitrobenzène sulfonique a déjà été décrit, par exemple dans Gut (1992), 33, 1498-1503. L'effet bénéfique d'un traitement sur l'évolution de cette colite peut être évalué d'une part par l'état de santé global de l'animal représenté par exemple par l'évolution pondérale et d'autre part par une étude histologique du colon en fin d'expérience.
Mode opératoire :
Des rats mâles Sprague-Dawley (140-150 g) à jeun depuis la veille subissent, sous anesthésie générale (isoflurane), une irritation de la muqueuse du colon distal (7 cm de l'anus) avec 1 ml d'une solution aqueuse d'acide trinitrobenzène sulfonique (TNB) à 50 mg/ml. Le lende- main, les rats sont randomisés en deux groupes d'effectifs égaux (n = 7), puis ils reçoivent le traitement (placebo ou produit) par gavage, matin et soir. Les produits sont administrés à 1 mg/kg p.o. deux fois par jour.
Le traitement est administré pendant les dix jours qui suivent l'irritation du colon. Les animaux sont pesés tous les matins de J5 à J10. Les animaux sont mis à jeun à J9 et euthanasies à J10. les colons sont prélevés et examinés macroscopiquement puis histologiquement.
Résultats :
A titre indicatif les résultats obtenus avec le composé 6 sont donnés. Evolution pondérale :
significativement différent des placebo à p< 0,05 (test de Dunett)
Analyse macroscopique des colons : La cotation de l'aspect macroscopique des colons a été réalisée comme suit : stades 0 : aucune trace d'irritation
1 : muqueuse légèrement vasodilatée
2 : muqueuse vasodilatée et adhérences 3 : muqueuse hémorragique, sclérosée et adhérences
4: muqueuse ulcérée, hémorragique et adhérences.
Les résultats sont regroupés dans le tableau ci-après et représentent le nombre d'animaux présentant les différents stades.
La gravité des lésions est significativement plus grande sous placebo que sous composé 6 à p> 0,05. Le calcul statistique a été réalisé par un test de Chi2 en comparant la classe des stades 1 et 2
(effectif 0 sous placebo, 5 sous produit) à la classe des stades 3 et 4
(effectif 6 sous placebo, 2 sous produit).
Analyse histologiαue : Des sections du colon sont fixées au formaldéhyde et inclus dans des blocs de paraffine. Des sections de 5 μm sont préparées, colorées à l'hémalun-éosine et évaluées en microscopie optique selon les cotations suivantes : Stades 0 : absence de cellules inflammatoires 1 : quelques cellules inflammatoires sont présentes
2 : cellules inflammatoires en grand nombre
3 : présence massive de cellules inflammatoires avec augmentation de l'épaisseur de la couche concer¬ née sans distorsion architecturale 4: présence massive de cellules inflammatoires avec augmentation de l'épaisseur de la couche concer- née et distorsion architecturale (perte de l'aspect architectural normal). Le colon a été divisé en trois couches muqueuse, sous- muqueuse, musculeuse, chaque couche a été gradée selon les critères précédents.
La somme des cotations attribuées à chaque sous-structure définit par animal un index tenant compte à la fois de l'afflux des cellules inflammatoires et de la distorsion architecturale.
Un calcul statistique a été effectué par un test de Chi2 en comparant la classe regroupant les index 0 à 5 (effectif 0 sous placebo, 5 sous produit) à la classe regroupant les index 6 à 12 (effectif 6 sous placebo, 2 sous produit). L'état inflammatoire est significativement plus important sous placebo que sous composé 6.
Le traitement par le composé 6 montre donc dans ce modèle que par rapport au placebo, les rats présentent une évolution pondérale significativement améliorée, que l'aspect lesionnel du colon est moins important, cette amélioration étant corrélée par une diminution de l'afflux des cellules inflammatoires.
On donnera ci-après des exemples de préparation des composés de formule I. Composé 3 :
L'acide 4-amino 5-chloro-2-méthoxy benzoïque (2,92 g) et du N,N-carbonyldiimidazole (2,35 g) sont dissous dans 80 ml de THF. Après une heure d'agitation à température ambiante, la 2-(4-hydroxypipé- ridinométhyl)cyclohexamine (Eb : 160e C / 0,5 mm Hg) (3,45 g) est ajoutée au milieu réactionnel. Après 20 h d'agitation, le solvant est évaporé, le résidu repris par de l'eau et acidifié à pH 5. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'ethyle, alcalinisee à pH 10, puis extraite de nouveau à l'acétate d'ethyle. La dernière phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous vide. Le résidu obtenu est traité par une solution d'éther chlorhydrique et le chlorhydrate ainsi obtenu est cristallisé dans l'eau, puis récolté par filtration. Fusion : 145-216° C (dec.) - IR (C≈O) : 1635 cm"1 (Kbr).
Composé 8 :
Le composé 8 est obtenu selon le mode opératoire précédent à partir de l'acide-4-amino-5-chloro-2-cyclopentyloxy benzoïque et la (1 R,2R)2-(4-méthylpipéhdinométhyl) cyclohexylamine. La base est purifiée par chromatographie sur silice (éluant CH2Cl2/CH3C02C2H5/CH3OH/ ; 80/15/5) puis cristallisée dans l'eau. Fusion : 173-175° C - IR (C≈O) : 1634 cm"1 (CHCI3)
[α]D = -52,6° (c=1 , CH3OH). t = 20° C.
Composé 9 : Le composé 9 est obtenu de façon identique à partir de l'acide 4-amino-5-chloro-2-cyclopropylméthoxy benzoïque et de la (1 S,2R)2-(4-méthylpipéridinométhyl)cyclohexylamine. Le benzamide obtenu est purifié sous forme de base par chromatographie sur silice (éluant :CH2CI2/CH3C02C2H5/CH3OH ; 80/15/5) et cristallisé dans l'éther éthylique. Fusion : 145-147° C - IR (C=0) : 1635 cm"1 (CHCI3)
[α]D = +68,1 ° (c=1 , CH3OH). t = 20° C.
Acide (1 S.2S) 2-trifluoroacétamido-4-cvclohexène carboxylique (V)
L'aminoester IV (6,4 g) est traité par l'anhydride trifluoroa- cétique (17,6 ml) pendant 5 jours. Le milieu réactionnel est évaporé sous vide et le résidu est repris par une solution aqueuse de NaHC03 5 %. La phase aqueuse est extraite par l'acétate d'ethyle, acidifiée, puis extraite par l'acétate d'ethyle. La dernière phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis le solvant est évaporé sous vide pour fournir 2,4 g du produit V. [IR (C=0) = 1705 cm"1 (Kbr)].
(1 S.2S) 1 -trifluoroacétamido-2- .4-méthylpipéhdino,car- bonyl cvclohex-4-ène (VI)
Le composé obtenu à l'étape précédente (0,2 g), utilisé sans autre purification, et du carbonyldiimidazole (0,137 g) sont dissous dans du THF (5 ml). Après 2 h 30 d'agitation de la 4-méthylpipéridine (0,084 g) est ajoutée et le réaction est laissée 24 h. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu repris par du dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en NaHC03, séchée sur Na2S04 et évaporée sous vide. Le résidu est cristallisé dans l'éther de pétrole pour fournir 100 mg du produit attendu. Fusion : 169-170° C - IR(C=0) : 1721 , 1623 cm"1 (CHCI3) [α]D = -9,9° (c=1 , CH3OH). T = 20° C.
(1 S.2S) 1 -amino-2-(4-méthylpipéridino)carbonyl cvclohex-
4-ène (VII)
Le produit utilisé à l'étape précédente (1 ,3 g) est dissous dans l'éthanol (30 ml) puis traité par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (0,33 g dans 10 ml d'eau) au reflux pendant 7 heures. Après neutralisation du milieu réactionnel par HCI 1 N, les solvants sont chassés sous vide. Le résidu est repris par HCI 2N, la phase aqueuse extraite à l'éther éthylique, alcalinisee à pH 10 par NaOH 2N et extraite par l'acétate d'ethyle. La phase organique est séchée sur Na^SO., et évaporée sous vide. Le produit (0,63 g) est obtenu sous forme d'huile et utilisé sans autre purification.
(1 S,2R)2-(4-méthylpipéridino)carbonyl cvclohexylamine (VIII)
Le cyclohexène VI (0,57 g) est dissous dans du méthanol (50 ml) en présence de Pd/C à 10 % (50 mg) et d'HCI 3N (0,85 ml). Le milieu réactionnel est agité sous une légère pression d'hydrogène pendant 20 h. Le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est chassé sous vide. Le résidu est repris par une solution saturée de K2C03 et la phase aqueuse extraite par l'acétate d'ethyle. La phase organique est séchée sur Na,S04 puis évaporée sous vide pour fournir le dérivé réduit VIII (0,46 g) sous forme d'huile.
[α]D = +82,8 (c=1 , CH3OH). T = 20° C IR (C≈O) : 1616 cm"1 (CHCI3).
(1 S.2R) 2-(4-méthylpipéridino)méthyl cvclohexylamine (IX)
Le dérivé amide VIII (0,42 g) est dissous dans 10 ml de toluène puis traité à -60° C par l'hydrure de diisobutylaluminium (9,4 ml d'une solution 1 M dans le toluène) pendant 8 heures. Le milieu réactionnel est hydrolyse par addition d'HCI 2N. La phase aqueuse est séparée du toluène, lavée par le chloroforme, rendue alcaline par addition de NaOH
2N, puis extraite par le chloroforme. La phase organique est séchée sur
Na^SO., puis évaporée sous vide, pour fournir la diamine (0,25 g). [α]D = -12,1 ° (c=1 , CH3OH). t = 20° C.

Claims

REVENDICATIONS 1. Utilisation des composés de formule :
dans laquelle
R1 est un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclisé en 0,-C8 et
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en un radical hydroxyle, un radical alkoxy en C.-Cg ou un radical hydroxyalkyle en 0,-02, et
R3 représente un atome d'hydrogène ou R2 et R3 représentent tous les deux un radical alkyle en 0,-Cg, ces composés étant de configuration 2R, ainsi que des racémiques comprenant ces composés, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des douleurs d'origine viscérale.
2. Utilisation des composés de formule :
dans laquelle
R. est un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclisé en 0,-C8 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en un radical hydroxyle, un radical alkoxy en 0,-Cg ou un radical hydroxyalkyle en 0,-02, et R3 représente un atome d'hydrogène ou R2 et R3 représentent tous les deux un radical alkyle en 0,-C8, ces composés étant de configuration 2R, ainsi que des racémiques comprenant ces composés, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des colites inflammatoires.
3. Utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans laquelle on utilise un composé de formule I de configuration 1 R, 2R.
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle on utilise un composé de formule I dans laquelle R, est un radical méthyle ou cyclopropylméthyle, R2 est un radical méthyle et R3 est un atome d'hydrogène.
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