JPH10511694A - 腸疾患を処理するためのｎ−シクロヘキシルベンズアミドの利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は内蔵に由来する疼痛の処置を意図する医薬品の製造のための、次式の化合物 （式中、Ｒ₁は線形、枝分れ、又は環状Ｃ₁−Ｃ₅アルキル基であり、そしてＲ₂は水素原子、線形もしくは枝分れＣ₁−Ｃ₅アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ基又はＣ₁−Ｃ₂ヒドロキシアルキル基であり、そしてＲ₃は水素原子であるか、又はＲ₂及びＲ₃が共にＣ₁−Ｃ₅アルキル基を表わし、これらの化合物は２Ｒ形態となっている）、及びかかる化合物を含んで成るラセミ体、並びにそれらの薬理学的に許容される塩の利用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 腸疾患を処理するためのＮ−シクロヘキシルベンズアミドの利用 本発明はＮ−シクロヘキシルベンズアミドの新規の治療的用途に関する。 刺激反応性腸症候群(IBS)は異常な疼痛、不規則的な排便（それは異常な疼痛 を伴う又は伴わないことがある）、及び一般に異常な膨満の存在により決定され る。 このような症候群の多発性は便秘又は下痢の存在の関数としてのこの病理学の 分類の提案に結びついている。 所定の形態のIBSにおいて観察される便秘は腸内運動、そしてより詳しくは大 腸運動を刺激する薬剤により処置されうる。 EP第0,507,672号に記載のＮ−シクロヘキシルベンズアミドは消化運動を刺激 することで知られ、それ故便秘となっているIBSにより冒された患者における大 腸変遷を回復すると考えられうる。 この病理学において、腹痛を訴える患者は低まった内蔵感受性闘値を示すこと が発表されている（Medicine／Sciences(1994),10,1107-15）。 この闘値は様々な薬剤、例えばカッパー作動薬又は一定の５−HT₃括抗薬、例 えばグラニセトロンにより高まりうる（WO94／01095）。尚、この後者の化合物 は直腸運動を低下させることで知られ（Aliment．Pharmacol．Ther．(1993)，７ ，175-80）、そしてその他の５−HT₃括抗薬、例えばオンダンセトロン（Dig．Di s．Sci．(1990),35，477-80）は大腸変遷を遅くすることで知られる。 EP第0,507,672号に記載のＮ−シクロヘキシルベンズアミドは、グラニセトロ ンの如き化合物とは対照的に、５−HT₃レセプターに 関する作用をもたない。 本出願人の会社はこの度EP第0,507,672号に記載の一定の化合物が内蔵に由来 する疼痛の知覚に関する闘値を高める特性を有することを発見した。 出願人の会社は更にこれらの化合物が潰傷性大腸炎に関するモデルに対する抗 炎症作用を有することを発見した。 これらの化合物は次の一般式に該当する： （式中、 Ｒ₁は線形、枝分れ、又は環状Ｃ₁−Ｃ₅アルキル基であり、そして Ｒ₂は水素原子、線形もしくは枝分れＣ₁−Ｃ₅アルキル基、ヒドロキシル基、 Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ基又はＣ₁−Ｃ₂ヒドロキシアルキル基であり、そして Ｒ₃は水素原子であるか、又は Ｒ₂及びＲ₃は共にＣ₁−Ｃ₅アルキル基を表わす）。 ２個の不斉中心体の存在は、式Ｉが４つの立体異性体を包括することを意味す る。本発明において使用する化合物は２Ｒの絶対形態を有し、好適な化合物は１ Ｒ，２Ｒの絶対形態を有する。cisの相対形態を有するラセミ化合物（これは、 １Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ鏡像異性体の等モル混合物である）は活性異性体を含 み、それ故本発明において利用されうる。同様に、transの相対形態を有するラ セミ化合物（これは１Ｓ，２Ｒ及び１Ｒ，２Ｓ鏡像異性体の等モル 混合物である）も本発明において利用されうる。 特に好適な化合物は、Ｒ₁がメチル又はシクロプロピルメチル基であり、Ｒ₂が メチル基であり、そしてＲ₃が水素原子である式Ｉの化合物に相当するものであ る。 式Ｉの化合物はEP第0,507,672号に記載の合成法を介し、一般式IIの安息香酸 を所望の立体化学を示す一般式IIIのジアミンと縮合させることにより調製でき る。 cisの相対形態を有するラセミジアミンIIIは、EP第0,507,672号に記載の合成 ルートに従い、(cis)−２−（トリフルオロアセトアミド）シクロヘキサンカル ボン酸から調製される。 １Ｒ，２Ｒ絶対形態を有し、Ｒ₂＝Ｈ、そしてＲ₃＝CH₃であるジアミンIIIもEP 第0,507,672号に記載されている。 １Ｓ，２Ｒ絶対形態を有し、Ｒ₂＝Ｈ、そしてＲ₃＝CH₃であるジアミンIIIは下 記の一連の反応に従い、アミノエステルIV（それ自体はTetrahedron Letters(19 84)，25，2557-2560に記載の方法に従って得られる）から調製される： 本発明の課題はそれ故、特にIBSにより冒された患者に存在する内蔵由来の疼 痛の処置を意図する医薬品の製造のための、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許 容される塩の利用にある。 本発明の別の課題は出血性直腸結腸炎又はクローン病の如き炎症性大腸炎の処 置を意図する医薬品の製造のための式Ｉの化合物又は その薬理学的に許容される塩の利用にある。 経口服用によるヒトにおける薬量は１日当り約１mg〜約200mgである。 これより述べる薬理特性を実証する試験に関して得られた結果を下記に示す。Ｉ−５−HT₃レセプターについての活性 １）レセプターに対する親和力 ５−HT₃レセプターに対する本化合物の親和力はBioch．Pharmacol．(1990)，4 0 ，（７），1541-1550に記載の方法に従い、NG 108-15細胞の膜調製品及び特異 的なリガンドとしてのトリチウム化BRL 43694を利用することにより測定した。 式Ｉの化合物は５−HT₃レセプターに対し、マイクロモラーよりは高い低い親 和力を示す。それに対し、オンダセトロンのKiは16nMである。 ２）Benzold-Jarisch反射 製品の５−HT₃括抗活性は、セロトニンにより誘導された徐脈を阻害するその 特性を、J．Pharm．Exp．Therap．(1989)，248，197-201記載の方法に従って測 定することにより、in vivoで評価した。 どの式Ｉの化合物も徐脈を、１mg／kg ｉ．ｖ．までの用量で抑制しなかった 。それに対し、ホンダンセトロンは約0.003 mg／kgｉ．ｖ．のIC₅₀で徐脈を抑制 する。II ．内蔵感受性 第一のモデルは、ラットにおいて、予め刺激しておいた粘膜に対して適用した 直腸膨満により生じせしめた異常痙縮の観察より成る。痙縮の回数は経験する疼 痛の強さに比例する。類似のモデルがNe urogastroenterol．and Mot．(1994),６，140に記載され、そこではヒトの疼痛 の感知を緩和する製品がラットにおいて観察される痙縮の回数を減らすことが示 されている。 手順： 体重180ｇの雄のSprague-Dawleyラットを12時間絶食させた。弱いフルオタン 麻酔のもとで直腸内プローブを導入し（肛門から５cm）、そして1.5mlの１％の 希薄酢酸を注射する。酸は直ちに肛門を介して流出する。この酸との迅速の接触 は粘膜の刺激を可能にする（直腸結腸炎のためのモデル）。刺激の1.5時間後、 ポリウレタンカテーテル（内径１mm）上に載った小型のラテックスバルーン（空 のとき直径２mm、長さ１cm）を弱いフルオタン麻酔のもとで直腸（肛門から５cm ）に導入する。このカテーテルを粘着テープで尾のつけ根に取り付け、そしてガ ラスチューブにより保護する。試験製品を強制栄養により投与し、次いでそのラ ットをグリッドで覆われたクリスタル皿の中に導入する。チューブ及びカテーテ ルの自由端をグリッドに通し、拡張を行う。 膨満は直腸を刺激してから2.5時間後に実施する。小型バルーンを1.5mlの蒸留 水で拡張させる（平均して60mmHgに相当する大腸内圧）。拡張を10分保ち、その 間の異常痙縮を計測する。次いで小型バルーンを蒸留水の吸引によりしぼませる 。 結果： これらは膨満に委ねている10分間での５匹のラットについては観察された痙縮 の平均回数により表わす。 III −抗炎症活性 トリニトロベンゼンスルホン酸の結腸内点滴注入によりラットに誘導する潰瘍 性大腸炎についてのモデルは例えばGut(1992)，33，1498-1503に既に記載されて いる。 この大腸炎の発症に対する処置の有利な効果は、一方では体重変化の如きによ り示される動物の総合的な健康により評価でき、そし て他方では、実験の終了時での結腸の組織学的研究により評価できる。 手順： 前回より絶食させた雄のSprague-Dawleyラット（140〜150ｇ）を、一般的な麻 酔（イソフルラン）のもとで、１mlの50mg／mlの水性トリニトロベンゼンスルホ ン酸(TNB)溶液による遠位結腸（肛門から７cm）の粘膜の刺激に委ねる。翌日、 ラットをランダムに２つの同サイズのグループ（リンク）に分け、朝と晩に強制 栄養により処置（偽薬又は製品）を施す。製品は１日２回、１mg／kg ｐ．ｏ． で投与する。 処置は10日間の投与、それに次ぐ結腸の刺激とする。動物を５日〜10日目に毎 朝体重測定する。動物を９日目に絶食させ、そして10日目に人道的に殺す。結腸 を取り出し、そして巨視的に、次いで組織学的に検査する。 結果： 化合物６により得られる結果を情報として示す。体重変化 結腸の巨視的分析： 結腸の巨視的外観は下記の通りに級分けした： 段階 ０：刺激の痕跡なし １：若干血管拡張した粘膜 ２：血管拡張した粘膜及びゆ着 ３：出血及び硬化性粘膜、並びにゆ着 ４：潰瘍化及び出血性粘膜、並びにゆ着 これらの結果を下記の表にまとめ、そして様々な段階を示す動物の数を表わす 。 損傷の症度は、Ｐ＞0.05において、化合物６よりも偽薬により有意に悪かった 。統計学的計算はchi-squared検定により実施し、段階１及び２のクラス（サイ ズ：０匹を偽薬で処置し、５匹を製品で処置）を段階３及び４のクラス（サイズ ：６匹を偽薬で処置し、２匹を製品で処置）と比較した。組織学的分析： 結腸の切片をホルムアルデヒドで固定し、そしてパラフィンブロックの中に包 埋する。５μｍの切片を調製し、ヘマルム−エオシンで染色し、そして下記の級 分けに従って光学顕微鏡により評価する： 段階 ０：炎症細胞なし １：わずかな炎症細胞存在 ２：大量の炎症細胞 ３：大多数が炎症細胞であり、層の厚みが増大し、構造的歪みはなかった 。 ４：大多数が炎症細胞であり、層の厚みが増大し、そして構造的歪み（正 常な構造的外観の喪失）があった。 結腸を３枚の粘膜層、粘膜下層及び筋肉層に分け、そして各層を上記の基準に 従って級分けした。 各サブ構造による等級分けのまとめは、一匹の動物当りの、炎症細胞の流入及 び構造的歪みの双方を考慮に入れた指数を規定する。 統計学的計算はchi-squared検定により実施し、指数０〜５を合わせたクラス （サイズ：０匹を偽薬で処置し、５匹を製品で処置）を指数６〜12を合わせたク ラス（サイズ：６匹を偽薬で処置し、２匹を製品で処置）と比較した。炎症状態 は、化合物６で処置したものよりも偽薬で処置したものの方が有意に悪かった。 従って、化合物６による処置は、このモデルにおいて、偽薬と比べ、ラットが 有意に改善した体重変化を示すこと、及び結腸の損傷的外観が軽減されているこ とを示し、この改善は炎症細胞の流入の低下を相関した。 式Ｉの化合物の調製例を下記に示す。化合物３： ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（2.92ｇ）及びＮ，Ｎ−カル ボニルジイミダゾール（2.35ｇ）を80mlのTHFの中に 溶解する。室温で１ｈ撹拌後、この反応混合物に２−（４−ヒドロキシピペリジ ノメチル）シクロヘキシルアミン（ｂ．ｐ．：160℃／0.5mmHg）（3.45ｇ）を添 加する。20ｈ撹拌後、溶媒をエバポレーションし、そしてその残渣を水に取り込 ませ、そしてpH５に酸性化する。その水性相を酢酸エチルで抽出し、pH10に塩基 性化し、次いで再度酢酸エチルで抽出する。最終有機相を硫酸ナトリウムで乾か し、濾過し、次いで真空下でエバポレーションする。得られる残渣をエーテル中 の塩酸溶液で処理し、そしてこのように得られる塩酸塩を水から結晶化させ、次 いで濾過により集める。 融点：145-216℃（分解）； １Ｒ（Ｃ＝０）：1635cm^-1(KBr)。化合物８： 化合物８は上記の手順に従い、４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロペンチ ルオキシ）安息香酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−メチルピペリジノメチル） シクロヘキシルアミンから得られる。この塩基をシリカでのクロマトグラフィー により精製し（溶出液CH₂Cl₂／CH₃CO₂C₂H₅／CH₃OH；80／15／５）、次いで水か ら結晶化させる。 融点：173-175℃；１Ｒ（Ｃ＝０）：1634cm^-1(CHCl₃) 〔α〕_D＝−52.6(Ｃ＝１，CH₃OH)。Ｔ＝20℃。化合物９： 化合物９は同じ方法で、４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロプロピルメト キシ）安息香酸及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−メチルピペリジノメチル）シク ロヘキシルアミンから得られる。得られるベンズアミドをシリカでのクロマトグ ラフィー（溶出液：CH₂Cl₂／CH₃CO₂C₂H₅／CH₃OH；80／15／５）により塩基形態 で精製し、そしてエチルエーテルから結晶化させる。 融点：145-147℃；１Ｒ（Ｃ＝０）；1635cm^-1（CHCl₃） 〔α〕_D＝＋68.1°(Ｃ＝１，CH₃OH)。Ｔ＝20℃。（１Ｓ，２Ｓ）−２−トリフルオロアセトアミド−４−シクロヘキセンカルボン 酸（Ｖ） アミノエステルIV(6.4ｇ)をトリフルオロ酢酸無水物（17.6mｌ）で５回間処理 する。その反応混合物を真空下でエバポレーションし、そしてその残渣を５％の 水性NaHCO₃溶液に取り込ませる。その水性相を酢酸エチルで抽出し、酸性化し、 次いで酢酸エチルで抽出する。最終有機相を硫酸ナトリウムで乾かし、そしてそ の溶媒を真空下でエバポレーションして2.4ｇの生成物Ｖが得られる。〔１Ｒ（ Ｃ＝０）＝1705cm^-1(KBr)〕。（１Ｓ，２Ｓ）−１−トリフルオロアセトアミド−２−（４−メチルピペリジノ ）カルボニル−４−シクロヘキセン（VI） 先の工程で得られる化合物(0.2ｇ)を更なる精製抜きで使用し、そしてカルボ ニルジイミダゾール(0.137ｇ)をTHF(５ml)に溶解する。2.5ｈ撹拌後、４−メチ ルピペリジン(0.084ｇ)を添加し、そしてその反応混合物を24ｈ放置する。その 溶媒を減圧でエバポレーションし、そしてその残渣をジクロロメタンに取り込ま せる。その有機相を飽和水性NaHCO₃溶液で洗い、Na₂SO₄で乾かし、そして真空下 でエバポレーションする。その残渣を石油エーテルから結晶化させ、期待の生成 物100mgが得られる： 融点：169-170 ℃；１Ｒ（Ｃ＝０）；1721，1623cm^-1(CHCl₃) 〔α〕_D＝9.9°(Ｃ＝１，CH₃OH)。Ｔ＝20℃。（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−（４−メチルピペリジノ）カルボニル−４− シクロヘキセン（VII） 先の段階において得られる生成物(1.3ｇ)をエタノール（30ml）に溶かし、次 いで水酸化ナトリウムの水性溶液（10mlの水中0.33ｇ ）で７時間還流しながら処理する。反応混合物を１ＮのHClで中和後、その溶媒 を真空で除去する。その残渣を２ＮのHClに取り込ませ、そして水性相をエチル エーテルで抽出し、２ＮのNaOHでpH10に塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出す る。有機相をNa₂SO₄で乾かし、そして真空下でエバポレーションする。生成物（ 0.63ｇ）は油状で得られ、そして更なる精製抜きで使用する。（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−メチルピペリジノカルボニル）シクロヘキシルアミ ン（VIII） シクロヘキセンVI（0.57ｇ）を10％のPd／Ｃ（50mg）及び３ＮのHCl(0.85ml) の存在下でメタノール（50ml）に溶解する。その反応混合物を若干の水素圧下で 20ｈ撹拌する。触媒を濾過により除去し、そしてその溶媒を真空下で除去する。 その残渣を飽和K₂CO₃溶液に取り込ませ、そして水性相を酢酸エチルで抽出する 。有機相をNa₂SO₄で乾かし、そして真空下でエバポレーションして油状の還元誘 導体VIII（0.46ｇ）が得られる。 〔α〕_D＝＋82.8°(Ｃ＝１，CH₃OH)。Ｔ＝20℃ ＩＲ（Ｃ＝０）：1616cm^-1(CHCl₃)。（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−メチルピペリジノメチル）シクロヘキシルアミン（ IX） アミド誘導体VIII（0.42ｇ）を10mlのトルエンに溶かし、次いで−60℃におい てジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中の１Ｍの溶液 9.4ml）で８時 間処理する。その反応混合物を２ＮのHClの添加により加水分解する。その水性 相をトルエンから分離し、クロロホルムで洗い、２ＮのNaOHの添加によりアルカ リ性にし、次いでクロロホルムで抽出する。有機相をNa₂SO₄で乾かし、次いで真 空下でエバポレーションしてジアミン（0.25ｇ）が得られる。 〔α〕_D＝−12.1°(Ｃ＝１，CH₃OH)。Ｔ＝20℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ルノー，アラン フランス国，エフ−92500 レウイ−マル メゾン，リュ ドゥ ラ シャペレ，32

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．内蔵に由来する疼痛の処置を意図する医薬品の製造のための、次式の化合 物 （式中、 Ｒ₁は線形、枝分れ、又は環状Ｃ₁−Ｃ₅アルキル基であり、そして Ｒ₂は水素原子、線形もしくは枝分れＣ₁−Ｃ₅アルキル基、ヒドロキシル基、 Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ基又はＣ₁−Ｃ₂ヒドロキシアルキル基であり、そして Ｒ₃は水素原子であるか、又は Ｒ₂及びＲ₃が共にＣ₁−Ｃ₅アルキル基を表わし、 これらの化合物は２Ｒ形態となっている）、及びかかる化合物を含んで成るラ セミ体、並びにそれらの薬理学的に許容される塩の利用。 ２．炎症性大腸炎の処置を意図する医薬品の製造のための、次式の化合物 （式中、 Ｒ₁は線形、枝分れ、又は環状Ｃ₁−Ｃ₅アルキル基であり、そして Ｒ₂は水素原子、線形もしくは枝分れＣ₁−Ｃ₅アルキル基、ヒドロキシル基、 Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ基又はＣ₁−Ｃ₂ヒドロキシアルキル基であり、そして Ｒ₃は水素原子であるか、又は Ｒ₂及びＲ₃が共にＣ₁−Ｃ₅アルキル基を表わし、 これらの化合物は２Ｒ形態となっている）、及びかかる化合物を含んで成るラ セミ体、並びにそれらの薬理学的に許容される塩の利用。 ３．ＩＲ，２Ｒ形態を有する式Ｉの化合物を利用する、請求項１又は２記載の 利用。 ４．Ｒ₁がメチル又はシクロプロピルメチル基であり、Ｒ₂がメチル基であり、 そしてＲ₃が水素原子である式Ｉの化合物を利用する、請求項１〜３のいづれか １項記載の利用。