EP0998469A1 - Cycloalkyles benzamides stimulants de la motricite gastrointestinale haute et basse - Google Patents

Cycloalkyles benzamides stimulants de la motricite gastrointestinale haute et basse

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Publication number
EP0998469A1
EP0998469A1 EP98940330A EP98940330A EP0998469A1 EP 0998469 A1 EP0998469 A1 EP 0998469A1 EP 98940330 A EP98940330 A EP 98940330A EP 98940330 A EP98940330 A EP 98940330A EP 0998469 A1 EP0998469 A1 EP 0998469A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
compounds
day
benzamide
alkyl
branched
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP98940330A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Christian Jeanpetit
Thierry Bouyssou
Hélène Christinaki
Serge Biosa
Olivier Boucheix
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Jacques Logeais SA
Original Assignee
Laboratoires Jacques Logeais SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Jacques Logeais SA filed Critical Laboratoires Jacques Logeais SA
Publication of EP0998469A1 publication Critical patent/EP0998469A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Definitions

  • the present invention relates to the use of benzamide-type compounds as stimulants of gastrointestinal motility, their pharmaceutically acceptable salts and their quaternary ammonium salts, as well as their production methods.
  • the compounds according to the present invention are also analgesics.
  • Patents EP 0507 672 and Fr 95 07606 describe N-cyclohexyl benzamides and in particular the derivative (C):
  • cyclohexyl part of the molecule is substituted in positions 1 and 2.
  • patent WO 96/05166 describes compounds which stimulate gastrointestinal motility, for example of structure (D):
  • the inventors of the present application have discovered that the spiro compounds, that is to say having a cylohexyl substituted in position 1, 1 but at ⁇ of the amide and having a pizza ⁇ dine substituted or not are powerful stimulants of gastrointestinal motility high and low unlike compounds (A), (B), and (D)
  • compounds (B) and (D) do not have activity on motor skills in electromyography (EMG) gastro -colic in rabbits, compound (A) having activity only on the upper part
  • the compound (C) which differs from the compounds according to the invention by a substitution in position 1, 2 of cyclohexyl is active on the upper and lower parts in the gastro-colonic EMG in the rabbit
  • the compounds according to l have a higher activity than compound (C)
  • the present invention therefore relates to compounds of general formula I
  • - Ri is a linear, branched or cyclized C- alkyl group
  • R2 is H, a C- alkyl group
  • R3 is H, a C- alkyl group
  • n 1, 2 or 3.
  • the piperidine nitrogen atom can also be in N-oxide (N + -O " ) form or salified with a pharmaceutically acceptable acid such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric, phosphoric, formic or acetic acid, propionic, glycolic, oxalic, fumaric, lactic, succinic, tartaric, malic, pamoic.
  • a pharmaceutically acceptable acid such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric, phosphoric, formic or acetic acid, propionic, glycolic, oxalic, fumaric, lactic, succinic, tartaric, malic, pamoic.
  • the piperidine can also be in the form of a quaternary ammonium salt according to the following formula:
  • Y is a C- alkyl group
  • X " is Br or I " .
  • the preferred compounds according to the invention are those of formula I in which R-
  • the subject of the invention is the use of one or more compounds? of formula 1 described above, for the preparation of a medicament intended for the treatment of dysfunctions of the upper and lower digestive tract such as
  • compositions of the invention can be administered by oral, parenteral or rectal route
  • the pharmaceutical compositions according to the invention are characterized in that the dosage of active principle is approximately 0.1 ⁇ g / kg / day to 20 mg / kg / day by oral and rectal route and approximately 0, 1 ⁇ g / kg / day to 2 mg / kg / day parenterally
  • compositions according to the invention are presented in a form which can be administered orally, in a unit dose of 10 ⁇ g to 200 mg of active principle per dose, and preferably of 0.1 mg to 200 mg of active principle per dose. 1 to 4 times a day
  • compositions according to the invention are presented in a form which can be administered parenterally, in a unit dose of 10 ⁇ g to 100 mg of active principle per injection, at the rate of 1 to 2 injections per day.
  • the abbreviations used in the description of the processes for preparing the invention and in the detailed description of the experimental part are the following:
  • Stage 1 consists in condensing diamine II on acid III by one of the coupling methods known in the literature, preferably by an acid chloride prepared with thionyl chloride in toluene at reflux for 1 h then reaction with the corresponding diamine in dichloromethane at room temperature for 30 minutes to 12 h.
  • the hydrolysis of acetyl is carried out in the presence of a sodium hydroxide-EtOH mixture at 60 ° C. for 30 minutes at
  • Step 2 consists in demethylating compound IV with sodium ethane thiolate
  • step 3 leading to the compound of formula VI in which R-
  • Step 4 consists in deacetylating the amine of the above-mentioned compound VI in the presence of a sodium hydroxide-ethanol mixture at 60 ° C. for 30 minutes to 24 h to yield the compound of the above-mentioned formula I in which R-
  • Compounds V can be obtained according to scheme 3 below
  • step 5 consists in demethylating compound VII with BBr3 in a solvent such as dichloroethane at a temperature between 60 and 83 ° C for 30 minutes to 24 h., which leads to compound VIII.
  • Step 6 consists in esterifying acid VIII with for example thionyl chloride and an alcohol such as methanol at reflux for 1 h to 24 h, which leads to compound IX.
  • Step 7 consists in alkylating phenol IX in DMF in the presence of a base such as NaH to
  • Step 8 consists in hydrolyzing the ester X in a sodium hydroxide-ethanol mixture at room temperature for 30 minutes to 10 h, which leads to compound XI.
  • Step 9 consists in acetylating amine XI in the presence of acetic acid and acetic anhydride to
  • step 10 consists in protecting the amine with a protective group such as for example trifluoroacetyl, tert-butyoxylcarbonyl or benzoyl, according to the methods known in the literature.
  • a protective group such as for example trifluoroacetyl, tert-butyoxylcarbonyl or benzoyl
  • Step 11 consists in coupling the corresponding piperidine by coupling methods known in the literature with, for example, carbonyl diimidazole in a solvent such as
  • Step 12 consists in reducing the amide with a comparable reduction with the protective group, for example UAIH4 in THF at reflux for 1 to 24 h.
  • Step 13 consists in deprotecting the amine with, for example, trifluoroacetic acid in
  • Step 14 consists in reducing the acid using an alkyl chloroformate in the presence of N-methyl morpholine with NaBH 4 in methanol for 1 h to 24 h and then Swern oxidation.
  • Step 15 consists in carrying out a reductive amination with NaBH3CN in the presence of the corresponding piperidine.
  • Step 16 consists in deprotecting the amine before reduction of the amide with NaBH4 in ethanol at reflux for 48 h.
  • Step 17 consists in reducing the amide with for example DIBAL-H in toluene at room temperature for 30 minutes to 24 hours.
  • the 4-alkyl-piperidines can be obtained according to the following scheme 5:
  • Step 18 consists in reducing the corresponding pyridine with hydrogen in the presence of a catalyst such as for example platinum oxide in ethanol.
  • Example 1 4-amino-5-chloro-2-methoxy N- [1 - (4-propylpiperidin-1yl methyl) cyclohexyl] benzamide
  • Step A 1-Trifluoroacetylamino1-Cyclohexane carboxylic acid
  • Step B 1- (4-propylpiperidin-1ylcarbonyl) 1-trifluoroacetylaminocyclohexane
  • Step D 1- (4-propylpiperidin-1ylmethyl) cyclohexylamine
  • Step E 4-acetylamino-5-chloro-2-methoxy N- [1- (4-propylpiperidin-1ylmethyl) cyclohexyl] benzamide
  • Step F 4-amino-5-chloro-2-methoxy N- [1 - (4-propylpiperidin-1ylmethyl) cyclohexyl] benzamide
  • Step A N- [1- (piperidin-1ylcarbonyl) cyclohexyl] benzamide
  • reaction mixture is stirred 2.5 days and then concentrated.
  • the residue is diluted in dichloromethane and washed successively with an 80% NaHCO 3 solution and water saturated with NaCl.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • Step B N- [1 - (piperidin-1ylmethyl) cyclohexyl] benzamide
  • the reaction is cold hydrolyzed successively with 1.67 ml of water, 1.67 ml of 15% NaOH and 5 ml of water
  • the salts are filtered and washed with diethyl ether
  • the organic filtrate is concentrated and the residue dissolved in water is extracted twice with diethyl ether
  • the combined organic phases are washed with a solution of water saturated with NaCl, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo A solid is obtained, it is filtered and washed with petroleum ether 5.61 g Yield 85% PF 124X
  • Step C 1 (piperidin-1ylmethyl) cyclohexylamine
  • Step D 4-acetylamino-5-chloro-2-methoxy N- [1 - (piperidin-1ylmethyl) cyclohexyl] benzamide
  • Step E 4-amino-5-chloro-2-methoxy N- [4- (piperidin-1ylmethyl) cyclohexyl) benzamide hydrochloride
  • Step A N - [- 1 (4-ethylpiperidin-1ylmethyl) cyclohexyl] benzamide
  • Step B 1 (4-ethylpiperidin-1ylmethyl) cyclohexylamine
  • Step C 4-acetylamino-5-chloro-2-methoxy N- [1- (4-ethylpiperidin-1ylmethyl) cyclohexyl] benzamide
  • Step D 4-amino-5-chl ⁇ ro-2-methoxy N- [1- (4-ethylpiperidin-1ylcyclohexyl] benzamide
  • Example 7 4-amino-5-chloro-2-cyclopropylmethoxy N- [1 - (4-hydroxypiperidin-lylmethyl) cyclohexyl] benzamide
  • Step A 1- (4-hydroxypiperidin-1ylcarbonyl) 1-trifluoroacetylamino cyclohexane
  • Step B 1- (4-hydroxypiperidin-1ylcarbonyl) cyclohexylamine
  • Step C (4-hydroxypiperidin-1ylmethyi) cyclohexylamine
  • Step D 4-acetylamino-5-chloro-2-cyclopropylmethoxy N-1 (4-hydroxypiperidin-1yi methyl) cyclohexyl benzamide
  • step E From 4-acetylam ⁇ no-5-chloro-2-cyclopropylmethoxy benzoic acid, according to example 1, step E
  • Step E 4-amino-5-chloro-2-cyclopropylmethoxy N- [1- (4-hydroxypiperidin-1yl methyl) cyclohexyl] benzamide
  • step F
  • Example 8 4-amino-5-chloro-2-cyclopropylmethoxy N- (1 - (4-methylpiperidin-1yi methyl) cyclohexyl] benzamide
  • Step A 1 - (4-methylpiperidin-1ylcarbonyl) trifluoroacetylamino cyclohexane
  • Step B 1- (4-methylpiperidin-1ylcarbonyl) cyclohexylamine
  • Step C 1- (4-methylpiperidin-1ylmethyl) cyclohexylamine
  • Step D 4-acetylamino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (4-methylpiperidin-1yl methyl) cyclohexyl] benzamide
  • Step E 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (4-methylpiperid ⁇ n-1yl methyl) cyclohexyl] benzamide
  • Step A 3-amino cyclohexane carboxylic acid
  • Step B cis 3-trifluoroacetylamino cyclohexane carboxylic acid
  • step B
  • Step D 3- (4-methyIpiperidin-1-ylcarbonyl) cyclohexylamine
  • step C
  • Step E cis 3- (4-methylpiperidin-1-ylmethyl) cyclohexylamine
  • step D
  • Step F cis (4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [3- (4-methylpiperidin-1-yl methyl) cyclohexyl] benzamide, hydrochloride
  • step B
  • Step G cis 4-amino-5-chloro-cyclopropylmethoxy-N- [3- (4-methylpiperidin-1-ylmethyl) cyclohexyl] benzamide
  • Example 11 4-amino-5-chloro-2-cyclopropylmethoxy N- [1- (4-hydroxypiperidino- 1 -ylmethyl-N-oxide) cyclohexyl] benzamide
  • Example 7 To a solution of Example 7 (0.5 g, 1.17 mmol) in 140 ml of CH 2 CI 2 , add 3-chloroperbenzoic acid Stir for 4 h at room temperature
  • the principle of the test consists in recording the electrical activity of the smooth muscle directly responsible for the digestive sinstaltism. The recordings are made in the fasting rabbit
  • Electromyographic recordings begin five days after surgery on fasting animals that have been fasting for 12 hours and kept in containment boxes
  • the product to be tested is administered intravenously in a volume equal to 0.5 ml at a dose of 0.7 mg / kg. It is dissolved in 10 to 20 ⁇ l of pure acetic acid. The volume is completed with physiological saline. pH is readjusted by 0.1 N NaOH to values between 5 and
  • the product vehicle is used as a placebo II consists of dilute acetic acid (10 to 20 ⁇ l in 0.5 ml of physiological saline), Its pH is also readjusted by 0.1 N NaOH to values between 5 and 7 , 5
  • the first intravenous injection (product or vehicle) is carried out 1 hour later (T1 h)
  • the second intravenous injection (vehicle or product) is carried out at T2h
  • the return to the baseline is checked before each administration
  • the activity of the products and the vehicle is evaluated over the 30 minutes of recording following their injection.
  • Spontaneous myoelectric activity is organized for the lair in bursts of potentials which appear in the presence of the vehicle with a frequency equal to 1.1 ⁇ 0.3 bursts / min. in 150 rabbits.
  • the principle of the test consists in recording the contractile activity of the colon in the fasted and fasting animal.
  • Registration begins ten days after surgery.
  • the animal vigilant and fasting since the previous day, is placed in a digestibility cage and connected to the recording device.
  • the first three hours constitute the recording in the control period, then the product tested at a dose of 1 mg / kg or the vehicle (dilute acetic acid) is injected intravenously in a volume equal to 0.8 ml.
  • the pH is between 5 and 7.5 and the osmolality is between 100 and 300 mosmol / l.
  • the same dog is registered every three days and receives only one injection per recording session.
  • the activity is quantified over the two hours of recording following the injection of the molecule and compared using the Dunnett test to the recordings obtained under vehicle
  • the significance level is equal to 5%
  • the parameters used to evaluate the activity of the product are the frequency of contractions and the duration of stimulation of colonic motility
  • the compounds according to the invention have a colokinetic activity significantly (p ⁇ 0.05) greater than that of comparator C when the frequency of the contractions is greater than 4.5 and the duration of their effects is greater than 80 minutes.
  • the compounds of Examples 2, 4, 6 and 9 have a colokinetic activity greater than the comparator C in duration and / or in frequency at the doses of 0.3 and 1 mg / kg
  • the compound of Example 6 also has a dose activity of 0.1 mg / kg, at which comparator C is inactive
  • the visceral analgesic activity was studied on a model of digestive pain in the alert rat This pain is caused by the distention of the colon using a balloon
  • the product to be tested or the vehicle (dilute acetic acid) is administered per os in a volume of 1 ml, then the rat is placed under observation in a c ⁇ stallisoir
  • Colon distension is performed 2 h 30 min after irritation. It is carried out under a fixed volume equal to 1.5 ml of distilled water. Colonic distension causes digestive pain objectified by abdominal cramps, the number of which reflects the intensity of the pain. Colonic distension is maintained for 10 minutes during which the abdominal cramps are counted Statistical analysis is carried out using the Dunnett test which compares the same group of vehicle animals (6) to several groups of rats (6 animals per group) having received the molecules studied. The materiality threshold is set at 5%.
  • the molecules are tested orally at 1-10-100 and 1000 ⁇ g / kg. They are dissolved in
  • the vehicle used as a placebo consists of dilute acetic acid (10 to 20 ⁇ i in 1 ml of physiological saline). Its pH is readjusted (NaOH 0.1 N) to values between 5 and
  • the compounds according to the invention significantly reduce digestive pain.

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Abstract

L'invention concerne des composés de formule générale (I), dans laquelle R1 est un groupe alkyle en C1 à C6 ou un groupe cycloalkyle en C3 à C6, R2 et R3 sont H, un groupe alkyle en C1 à C6, OH ou un groupe hydroxyalkyle, m = 1 ou 2, et n = 1, 2 ou 3. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant ces composés, et leurs utilisations dans le cadre du traitement des dysfonctionnements du tube digestif haut et bas.

Description

CYCLOALKYLES BENZAMIDES STIMULANTS DE LA MOTRICITE GASTROINTESTINALE HAUTE ET BASSE
La présente invention concerne l'utilisation de composés de type benzamide en tant que stimulants de la motricité gastrointestinale, leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs sels d'ammonium quaternaires, ainsi que leurs procédés d'obtention. Les composés selon la présente invention sont également analgésiques.
Les benzamides et notamment 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzamides comme le métoclopramide (A)
(A)
sont connus depuis longtemps pour leur activité sur la motricité gastrointestinale mais celle-ci n'est présente que sur la sphère digestive haute et absente ou marginale sur la sphère digestive basse (côlon).
Les applications thérapeutiques de ces composés sont donc un effet anti-émétique, un. traitement du reflux gastro-oesophagien, un traitement de la dyspepsie mais ils n'ont pas l'efficacité nécessaire pour pouvoir être utilisés dans le cadre du traitement de pathoiogies de la sphère disgestive basse, notamment des pathoiogies de type troubles chroniques du transit, atonie colique,
Ainsi, M.N. ABOUL-ENEIN et coll. (Sci. Pharm. 58, 273-280, 1990) ont préparé des composés de type spiro, analogues du métoclopramide, afin d'évaluer leur activité anti-émétique et notamment le composé B :
(B) Seuls des composés possédant une diéthylamine terminale ont été synthétisés et à aucun moment il n'est mentionné une activité sur la motricité gastrointestinale basse (colique) de ces composés.
Les brevets EP 0507 672 et Fr 95 07606 décrivent des N-cyclohexyl benzamides et notamment le dérivé (C) :
(C)
en tant qu'analgésique et stimulant de la motricité gastrointestinale. La partie cyclohexyle de la molécule est substituée en position 1 et 2.
Enfin, le brevet WO 96/05166 décrit des composés stimulants de la motricité gastrointestinale par exemple de structure (D) :
(D)
La majeure partie des composés exemplifiés possède une diméthylamine aminé terminale. Un seul composé exemplifié (n = 1) possède une pipéridine terminale et celle-ci n'est pas substituée. La partie cyclohexyle est toujours présente en α de l'aminé terminale
Les Inventeurs de la présente demande ont découvert que les composés spiro c'est-a-dire possédant un cylohexyle substitué en position 1 ,1 mais en α de l'amide et possédant une pipéπdine substituée ou non sont de puissants stimulants de la motricité gastrointestinale haute et basse contrairement aux composés (A), (B), et (D) A titre d'exemple, les composés (B) et (D) ne possèdent pas d'activité sur la motricité dans l'électromyographie (EMG) gastro-colique chez le lapin, le composé (A) ne possédant une activité que sur la partie haute
Le compose (C) qui diffère des composés selon l'invention par une substitution en position 1 ,2 du cyclohexyle est actif sur les parties haute et basse dans l'EMG gastro-colique chez le lapin Cependant, sur un modèle colique chez le chien qui d'un point de vue anatomique est beaucoup plus proche de l'homme que le lapin (Y RUCKEBUSCH et coll , INRA Actualités scientifiques et agronomiques, La mécanique digestive chez les mammifères, Ed MASSON, 99-104) , les composés selon l'invention ont une activité supérieure au composé (C)
De plus, la position du groupement pipéridinoalkyle sur le cyclohexyle est très importante pour l'activité puisque un cyclohexyle substitué en position 1 ,3 (E)
(E) est inactif dans l'EMG gastro-colique chez le lapin
Il était donc inattendu qu'une substitution du cyclohexyle en position 1 ,1 soit active
La présente invention concerne donc des composés de formule générale I
dans laquelle :
- Ri est un groupe alkyle linéaire, ou ramifié ou cyclisé en C-| à C5 ou un groupe cycloalkyle en C3 à CQ, ledit groupe alkyle pouvant, le cas échéant, former un cycle de 4 à 5 atomes de carbone dans le cycle, en association avec le carbone en position 3 du cycle aromatique, et avec celui portant l'atome d'oxygène,
- R2 est H, un groupe alkyle en C-| à Cg linéaire ou ramifié, OH ou un groupe hydroxyalkyle dans lequel le groupe alkyle est en C-i à C4 linéaire ou ramifié,
- R3 est H, un groupe alkyle en C-| à C5 linéaire ou ramifié, OH ou un groupe hydroxyalkyle dans lequel le groupe alkyle est en C-| à C4 linéaire ou ramifié, sous réserve que R2 et R3 ne peuvent pas réprésenter simultanément OH,
- m = 1 ou 2 ; n = 1 , 2 ou 3.
L'atome d'azote de la pipéridine peut également être sous forme N-oxyde (N+-O") ou salifié avec un acide pharmaceutiquement acceptable tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, formique, acétique, propionique, glycolique, oxalique, fumarique, lactique, succinique, tartrique, malique, pamoïque.
La pipéridine peut également être sous forme de sel d'ammonium quaternaire selon la formule suivante :
où Y est un groupe alkyle en C-| à Cg, ou un groupe benzyle, et X" est Br ou I".
Les composés préférés selon l'invention sont ceux de formule I dans laquelle R-| = CH3 ou méthylcyclopropyle, n = 1 , m = 1 , R2 = OH ou alkyle et R3 = H, et préférentiellement encore, ceux de formule I dans laquelle R^ = CH3, n = 1 , m = 1 , R2 = CH3 et R3 = H (composé de l'exemple 8 ci-après), ou R-| = méthylcyclopropyle, n = 1 , m = 1 , R2 = CH2CH3 et R3 = H (composé de l'exemple 6 ci-après). L'invention a pour objet l'utilisation d'un ou plusieurs compose? de formule 1 décrits ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destine au traitement des dysfonctionnements du tube digestif haut et bas tels que
- s'agissant des dysfonctionnements du tube digestif haut l'emésis, l'achalasie oesophagienne la gastroparésie, le reflux gastro-oesophagien, les dyspepsies, la pseudo obstruction intestinale chronique,
- s'agissant des dysfonctionnements du tube disgestif bas l'atonie colique le ralentissement du transit colique la constipation transitoire et la constipation chronique idiopathique, la pseudo-obstruction colique chronique le syndrome du côlon ou de l'intestin irritable Ces composes de l'invention sont principalement utilisés en tant que stimulants de la motricité intestinale haute et basse, notamment dans le cadre du traitement des pathoiogies susmentionnées et peuvent également être utilisés comme analgésiques viscéraux L'invention a également pour objet toute composition pharmaceutique comprenant un ou plusieurs composés de formule I décrits ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable Avantageusement, les compositions pharmaceutiques de l'invention sont administrables par voie orale, parentérale ou rectale
De préférence, les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont caractérisées en ce que la posologie en principe actif est d'environ 0,1 μg/kg/jour à 20 mg/kg/jour par voie orale et rectale et d'environ 0,1 μg/kg/jour à 2 mg/kg/jour par voie parentérale
Des compositions pharmaceutiques préférées selon l'invention se présentent sous une forme administrable par voie orale, en dose unitaire de 10 μg à 200 mg de principe actif par prise, et de préférence de 0,1 mg à 200 mg de principe actif par prise à raison de 1 à 4 prises par jour
Des compositions également préférées selon l'invention, se présentent sous une forme administrable par voie parentérale, en dose unitaire de 10 μg à 100 mg de principe actif par injection, à raison de 1 à 2 injections par jour Les abréviations uiilisées dans la description des procédés de préparation de l'invention et de la description détaillée de la partie expérimentale sont les suivantes :
Ac 0 Anhydride acétique
AcOEt Acétate d'éthyle
AcOH Acide acétique
AIBN 2,2-azabisisobutyronitrile
Ar Aryle
Boc tert-butoxycarbonyle
CDI Carbonyldiimidazole
DCM Dichlorométhane
DIBAL-H Diisobutylaluminium hydride
DMF Diméthylformamide
DMSO Diméthylsulfoxyde
Et3N Triéthylamine
NBS N-bromosuccinimide
NMM N-méthyl morpholine
PhtNK Phtalimide de potassium
TA Température ambiante
TFA Acide trifluoroacétique
TFAA Anhydride trifluoroacétique
THF Tétrahydrofuranne
Les composés selon l'invention peuvent être obtenus selon le schéma 1 suivant
IVbis
Schéma 1 dans lequel R<| , R2, R3, n et m sont tels que définis précédemment.
L'étape 1 consiste à condenser la diamine II sur l'acide III par une des méthodes de couplage connues dans la littérature, de préférence par un chlorure d'acide préparé avec le chlorure de thionyle dans le toluène au reflux pendant 1 h puis réaction avec la diamine correspondante dans le dichlorométhane à température ambiante pendant 30 minutes à 12 h. L'hydrolyse de l'acétyle est réalisée en présence d'un mélange soude-EtOH à 60°C, pendant 30 minutes à
24 h. Ainsi l'étape 1 conduit à l'obtention du composé IV, à savoir à un composé de formule I susmentionnée dans laquelle R-j = CH3, et R2, R3, n et m sont tels que définis ci-dessus.
L'étape 2 consiste à déméthyler le composé IV avec de l'éthane thiolate de sodium
(CH3CH2SNa, préparé à partir d'éthanethiol et d'une base telle que NaH) dans un solvant tel que le DMF ou le DMSO à 80-90°C durant 15 minutes à 2 h puis alkyler le phénate formé avec un groupement R-jX, (X étant un groupe partant tel que par exemple un halogène, un mesylate ou un triflate, et R-| étant tel que défini ci-dessus à l'exception de CH3), à 60°C durant 15 minutes à 24 h pour obtenir le composé IVbis, à savoir à un composé de formule I susmentionnée dans laquelle R-| est tel que défini ci-dessus, à l'exception de CH3, et R2, R3, n et m sont tels que définis précédemment.
Une autre méthode d'obtention des composés de l'invention est réalisée suivant le schéma 2 .
Etape 4
Schéma 2
dans lequel l'étape 3, conduisant au composé de formule VI dans laquelle R-| , R2, R3, n et m sont tels que définis précédemment dans le cadre de la formule I, consiste à coupler la diamine Il sur l'acide préalablement o-alkylé V par une méthode de couplage connue dans la littérature de préférence avec le chlorure d'oxalyle dans un solvant tel que THF ou CH2CI2 à température ambiante pendant 30 minutes à 24 h.
L'étape 4 consiste à désacétyler l'aminé du composé VI susmentionné en présence d'un mélange soude-éthanol à 60°C pendant 30 minutes à 24 h pour conduire au composé de formule I susmentionnée dans laquelle R-| , R2, R3, n et m sont tels que définis précédemment. Les composés V peuvent être obtenus selon le schéma 3 suivant
Etape 8 Etape 9
Schéma 3
dans lequel l'étape 5 consiste à déméthyler le composé VII avec BBr3 dans un solvant tel que le dichloroéthane à une température comprise entre 60 et 83°C durant 30 minutes à 24 h., ce qui conduit au composé VIII.
L'étape 6 consiste à estérifier l'acide VIII avec par exemple le chlorure de thionyle et un alcool tel que le méthanol au reflux pendant 1 h à 24 h, ce qui conduit au composé IX.
L'étape 7 consiste à alkyler le phénol IX dans le DMF en présence d'une base telle que NaH à
80°C pendant 1 h à 24 h avec un groupe R-|X (X étant un groupe partant tel que halogène, mesylate ou triflate, et R-| étant tel que défini ci-dessus), ce qui conduit au composé X.
L'étape 8 consiste à hydrolyser l'ester X dans un mélange soude-éthanol à température ambiante pendant 30 minutes à 10 h, ce qui conduit au composé XI.
L'étape 9 consiste à acétyler l'aminé XI en présence d'acide acétique et d'anhydride acétique à
60°C pendant 1 h à 24 h, ce qui conduit au composé V susmentionné dans lequel R-| est tel que défini ci-dessus. Les diamines Il (m = 1 ) peuvent être obtenues selon le schéma 4 suivant
ci H Etape 10
Etape 11
2R3
Schéma 4
dans lequel l'étape 10 consiste à protéger l'aminé par un groupe protecteur tel que par exemple trifluoroacetyl, tert-butyoxylcarbonyle ou benzoyle, selon les méthodes connues dans la littérature.
L'étape 11 consiste à coupler la pipéridine correspondante par des méthodes de couplage connues dans la littérature avec par exemple le carbonyle diimidazole dans un solvant tel que le
THF à température ambiante pendant 1 à 24 h.
L'étape 12 consiste à réduire l'amide avec une réduction comparable avec le groupe protecteur par exemple UAIH4 dans le THF au reflux durant 1 à 24 h. L'étape 13 consiste à déprotéger l'aminé avec par exemple de l'acide trifluoroacétique dans
CH2CI2 à température ambiante pendant 30 minutes à 12 h ou HCI 12N en réacteur fermé à
140°C pendant 24 h à 6 jours.
L'étape 14 consiste à réduire l'acide à l'aide d'un chloroformiate d'alkyle en présence de N- méthyle morpholine par NaBH4 dans le méthanol pendant 1 h à 24 h puis oxydation de Swern.
L'étape 15 consiste à réaliser une amination réductrice avec NaBH3CN en présence de la pipéridine correspondante.
L'étape 16 consiste à déprotéger l'aminé avant réduction de l'amide avec NaBH4 dans l'éthanol au reflux durant 48 h. L'étape 17 consiste à réduire l'amide avec par exemple du DIBAL-H dans le toluène à température ambiante pendant 30 minutes à 24 h.
Les 4-alkyle-pipéridines peuvent être obtenues selon le schéma 5 suivant :
Schéma 5
L'étape 18 consiste à réduire la pyridine correspondante avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que par exemple l'oxyde de platine dans l'éthanol.
III - Partie expérimentale
Exemple 1 : 4-amino-5-chloro-2-méthoxy N-[1 -(4-propylpipéridin-1yl méthyl) cyclohexyl] benzamide
Etape A : Acide 1 -trifluoroacétylamino1 -cyclohexane carboxylique
Dans un ballon contenant 137,7 g (0,0767 mol) du chlorhydrate de l'acide 1 -amιno cyclohexane carboxylique sont ajoutés à 0°C 325 ml (2,3 mol) d'anhydride acétique. Le mélange réactionnel est agité 4 h à température ambiante puis il est hydrolyse à 0°C avec 800 ml d'eau. Le précipité est filtré, lavé avec de l'eau jusqu'à pH =7 puis séché à 65°C sous 0,01 mmHg pendant 5 h.
177,77 g sont obtenus. Rdt : 96 %
IR (KBr) 1727 (vCOCF3) ; 1706 (vCOOH)
1 H RMN (CD3)2SO) δppm : 12,5 (s, 1 H, COOH) ; 9,16 (s, 1 H, NHCOF3) ; 2,09 (dt, 2H) ;
1 ,73 (ddd, 2H) ; 1 ,16-1 ,58 (m, 6H,).
Etape B : 1-(4-propylpipéridin-1ylcarbonyl)1-trifluoroacétylaminocyclohexane
Dans un ballon muni d'une agitation magnétique et sous azote sont introduits 7 g (29 mmol) de A et 4,74 g (0,29 mmol) de carbonyldiimidazole suivis de 30 ml de tétrahydrofurane. Après 1 h d'agitation à température ambiante 3,72 g (29 mmol) de 4-propylpipéridine dilués dans 26 ml de THF sont ajoutés goutte à goutte. Après 24 h, le solvant est évaporé sous vide et le résidu est repris avec 200 ml de dichlorométhane. La phase organique est extraite 3 fois avec 100 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 8 %. La phase dichlorométhane est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Une huile est obtenue qui cristallise dans un mélange éther/acétone 90/10 v/v. Sont obtenus 7,77 g. Rdt : 76 %. PF : 121 °C
IR(CHCI3) : 3430 (vNH) ; 1731 (vNHCOCF3) ; 1731 (v CO, amide tertiaire) 1 H RMN(CDCI3) δppm : 6,36 (s, 1 H, NHCOCF3) ; 4,36 (m, 2H) ; 2,7 (dt, 2H) ; 2,06 (m, 4H) ; 1 ,85-1 ,58 (massif, 6H) ; 156 - 1 ,18 (massif, 8H) ; 1 ,06 (ddd, 2H). Etape C : 1-(4-propylpiperidin-1yl carbonyl)cyclohexylamine
Dans un ballon contenant 7,71 g (2,2 mmol) de B dilué dans 110 ml d'éthanol absolu sont ajoutes 5,02 g (0,133 mol) de borohydrure de sodium Le mélange réactionnel est chauffé 4 jours à 60°C Le solvant est évaporé sous vide et le résidu repris avec 250 ml d'eau, est acidifié a pH =1 avec de HCI 2N La phase aqueuse est extraite avec de l'éther diethylique puis elle est alcalinisée a pH = 12 avec une solution de NaOH concentrée, et réextraite a l'éther diethylique
La phase organique est séchée et concentrée sous vide Une huile jaune est obtenue 4,99 g
Rdt 90 %
IR (CHCI3) 1604 (vCOCF3)
1 H RMN(CDCI3) δppm 4,77 (dt, 2H) , 2,72 (ddd, 2H) , 1 ,9 (ddd, 2H) , 1 ,77-1 (massιf,19H) ,
0,72 (t, 3H)
Etape D : 1-(4-propylpiperidin-1ylméthyl) cyclohexylamine
Dans un ballon contenant une solution de 4,96 g (20 mmol) de C dans 76 ml de toluène sont introduits à -60°C et goutte à goutte, 118 ml de DIBAL-H 1 M dans le toluène Le mélange réactionnel est agité 17 h à température ambiante puis à 0°C est hydrolyse successivement avec 3,8 ml d'eau saturée en NaCI 37 ml d'HCI 6N Après décantation et élimination de la phase toluène la phase aqueuse est alcalinisée à pH = 12 avec une solution de NaOH concentrée puis l'aminé est extraite à l'éther diethylique La phase organique est séchée et concentrée sous vide Une huile jaunâtre est obtenue 4,63 g Rdt 99 % !R (CHCI3) 1569 (δNH2) 1 H RMN(CDCI3) δppm 2,79 (dt, 2H) , 2,2 (dt, 2H) , 1 ,7-1 (massif, 3H) , 0,84 (t, 3H)
Etape E : 4-acétylamino-5-chloro-2-méthoxy N-[1-(4-propylpipéridin- 1ylméthyl)cyclohexyl] benzamide
Dans un ballon contenant 4,6 g(19 mmol) d'acide 4-acétylamιno-5-chloro-2-méthoxy benzoïque dans 80 ml de toluène sont introduits goutte à goutte 4,1 ml (57 mmol) de chlorure de thionyle Après 45 minutes de chauffage à 110°C, le toluène est évaporé sous vide et le résidu est mis en suspension dans 8 ml de dichlorométhane et est ajouté à 0°C dans une solution de 4,5 g (19 mmol) d'aminé D dans 30 ml de dichlorométhane Après 20 h d'agitation à température ambiante le solvant est évaporé et le résidu repris avec de l'eau est acidifié à pH = 1 avec de l'HCI 1 N, puis extrait à l'acétate d'éthyle La phase aqueuse est alcalinisée à pH = 12 et extraite trois fois au dichlorométhane La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide L'huile obtenue cristallise en ajoutant un mélange AcOEt/éther de pétrole 10/90 3,94 g Rdt 45 %
PF 79-86X
IR (CHCI3) 3412 (vNHCO) , 1701 (vAr-CONH)
1 H RMN(CDCI3) δppm 8,31 (s, 1 H, Ar-H) , 8, 16 (s, 1 H Ar-H) , 7 76 (s, 1 H, NHCO) ,
7,65 (s 1 H, NHCO) , 4,02 (s, 3H, OCH3) , 2,77 (dt, 2H) , 2,68 (s, 2H) , 2,24 n 7) ,
1 ,71 -1 ,04 (m, 17H) , 0,9 (t, 3H)
Etape F : 4-amino-5-chloro-2-méthoxy N-[1 -(4-propylpiperidin-1ylméthyl) cyclohexyl] benzamide
Dans un ballon muni d'une agitation magnétique sont introduits 3 88 g (8,36 mmol) de E, 42 ml de NaOH 1 M et 50 ml d'EtOH 95° Le mélange réactionnel est chauffé 17 h à 80°C puis le solvant évaporé et le résidu repris par NaOH 1 M et extrait 2 fois avec l'AcOEt et 1 fois au
CH2CI2 Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04 et concentrées sous vide
L'huile obtenue cristallise dans un mélange AcOEt/éther de pétrole 20/80 3, 1 1 g Rdt 88 %
P F Kofler 129°C
IR(CHCI3) 3404,5 (vNH amide) , 1640,9 (vCO amide secondaire)
1 H RMN(CDCI3) δppm 8,06 (s, 1 H) , 7,52 (s large, 1 H, NH) , 6,3 (s, 1 H) ,
4,34 (s large, 2H, NH2) , 3,93 (s, 3H) , 2,8 (dt, 2H) , 2,72 (s,2H) , 2,23 (m, 4H) .
1 ,69 - 1 ,06 (massif, 18H) , 0,9 (t, 3H)
Exemple 2 : 4-amino-5-chloro-2-cyclopropyIméthoxyN-[1 -(4-propylpiperidin- l ylméthyl) cyclohexyl] benzamide
Dans un ballon muni d'une arrivée d'azote, contenant 0,33 g (8,25 mmol) de NaH 60 % dans l'huile et 1 1 ml de DMF sont ajoutés à 0°C 0,63 ml (8,52 mmol) d'éthanethiol Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, une solution de 2,32 g (5,5 mmol) de l'exemple 1 dans 9 ml de DMF est ajoutée à température ambiante Le mélange réactionnel est chauffé 30 min à 90°C, puis la température est ramenée à 60°C avant l'addition de 0,79 ml (8,25 mmol) de bromure de méthylcyclopropyle Après 21 h à 60°, le DMF est évaporé sous vide (pompe à palettes) Le résidu est repris avec du dichlorométhane et extrait successivement avec une solution de NaOH 1 N et de l'eau saturée en NaCI. La phase organique est séchée sur Na2Sθ4 et concentrée sous vide. Le produit brut est purifié sur colonne de silice flash chromatographie avec comme système éluant : heptane/AcOEt/MeOH/NH4θH 70/25/5/0,2 v/v. Le produit obtenu est filtré et lavé avec un mélange éther diéthylique/acétone 80/20 v/v. 1 ,45 g sont obtenus. Rdt :
57 %.
PF (capillaire) : 136,5°C
IR (CHCI3) : 3390,7 (v.NH) ; 1640,2 (v CONH) . 1617,4 (v, cycle aromatique).
1 H RMN ((CD3)2SO) δppm : 7,8 (s large, 1 H, NH) ; 7,7 (s,1 H) ; 6,4 (s, 1 H) :
5,85 (s large, 2H, NH2) ; 3,9 (d, 2H) ; 2,68 (dt, 2H) ; 2,55 (s, 2H) ; 2,2 (dt, 2H) ; 2,1 (td, 2H) ;
1 ,65-0,95 (massif, 18H) ; 0,85 (t, 3H) ; 0,65 (dd, 2H) ; 0,45 (dd, 2H).
Exemple 3 : 4-amino-5-chloro-2-méthoxy N-[1 -(pipéridin-1ylméthyl) cyclohexyl] benzamide
CIH
Etape A : N-[1-(pipéridin-1ylcarbonyl)cyclohexyl] benzamide
Dans un ballon muni d'une agitation magnétique sont introduits successivement 7 g (28,5 mmol) de N(1-(1-carboxycyclohexyI) benzamide ; 4,62 g (28,5 mmol) de carbonyl diimidazole et 50 ml de THF. Après 2 h d'agitation à température ambiante, sont ajoutés 2,82 ml (28,5 mmol) de pipéridine dilués dans 30 ml de THF.
Le mélange réactionnel est agité 2,5 jours puis concentré. Le résidu est dilué dans le dichlorométhane et lavée successivement avec une solution de NaHCθ3 à 80 % et de l'eau saturée en NaCI. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide.
7, 1 g sont obtenus. Rdt : 79 %.
PF : 242°C
IR (CHCI3) : 3443 (v NHCO) ; 1670 (v CONH) ; 1623 (v CO-pipéridine)
1 H RMN (CDCI3 + CD3OD) δppm : 7,62 (d,2H,Ar-H) ; 7,34 (m, 3H) ;
3,5 (dd, 4H) ; 2,07 (dt, 2H); 1 ,85 (ddd, 2H) ; 1 ,7-1 ,16 (massif, 12H). Etape B : N-[1 -(pipéridin-1ylméthyl)cyclohexyl] benzamide
Dans un réacteur équipé d'une agitation mécanique sont introduits 1 ,67 g (44 mmol) de lithium aluminium hydrure et 80 ml de THF distillé, puis à 0°C l'amide A est ajouté dilue dans 20 ml de THF Le mélange réactionnel est chauffé 30 minutes à 60°C La réaction est hydrolysee à froid successivement avec 1 ,67 ml d'eau, 1 ,67 ml de NaOH 15 % et 5 ml d'eau Les sels sont filtrés et laves avec de l'éther diethylique Le filtrat organique est concentre et le résidu dissous dans l'eau est extrait 2 fois avec l'éther diethylique Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution d'eau saturée en NaCI, séchées sur Na2S04 et concentrées sous vide Un solide est obtenu , il est filtré et lavé avec de l'éther de pétrole 5,61 g Rdt 85 % PF 124X
IR (CHCI3) 3439,4 (v NHCO) , 1654 (v CONH)
1 H RMN (CDCI3) δppm 7,76 (dd, 2H Ar-H) , 7,43 (m, 3H) , 6 4 (s large 1 H, NH) , 2 65 (s, 2H) , 2,54 (dd, 4H) , 2,4 (dt, 2H) , 1 ,67-1 ,4 (massif, 14H)
Etape C : 1 (pipéridin-1ylméthyl)cyclohexylamine
15,45 g (18 mmol) de B dissous dans 79 ml d'HCI concentré (12 N) sont introduits dans un ballon fermé avec bouchon à vis et chauffés à 140°C sous pression pendant 6 jours La phase acide est diluée avec 200 ml d'eau et extraite 2 fois à l'acétate d'éthyle La phase aqueuse est alcalinisée avec une solution de NaOH et extraite à l'éther diethylique 3 fois Les phases éther réunies sont séchées sur Na2SÛ4 et concentrées sous vide Une huile colorée est obtenue
3,29 g
Rdt 92 %
IR (CHC.3) 3178 (v NH2)
1 H RMN (CDCI3) δppm 2,49 (dd, 4H) , 2,19 (s, 2H) , 1 ,62-1 ,21 (massif, 18H)
Etape D : 4-acétylamino-5-chloro-2-méthoxy N-[1 -(pipéridin-1ylméthyl)cyclohexyl] benzamide
Selon exemple 1
PF 81 °C
IR (CHCI3) 3412,5 (v NH) , 1701 (v CONHAr) , 1651 ,4 (v ArCONH) H RMN (CDCI3) δppm 8,3 (s,1 H) , 8,15 (s, 1 H) , 7,79 (s, 1 H) , 7,66 (s, 1 H) , 4,02 (s, 3H) ,
2,7 (s, 2H) , 2,5 (dd, 4H) , 2,27 (m, 5H) , 1 ,7-1 ,21 (massif, 14H) Etape E : 4-amino-5-chloro-2-méthoxy N-[4-(pipéridin-1ylméthyl) cyclohexyl) benzamide chlorhydrate
Selon exemple 1.
PF: 190-193°C
IR(KBr) : 3415,6 (v NHCO-Ar,NH2arom) ; 1653,9 (v CONH)
1 H RMN ((CD3)2SO) δppm : 9,7 (s large, NH+ pipéridinique) ; 7,81 (s, 1 H, NH) ; 7,65 (s, 1 H) ;
6,51 (s, 1 H); 6,14 (s, 2H, NH2) ; 3,85 (s, 3H, OCH3) ; 3,42 (d, 2H) ; 3,3 (m, 2H) ; 3,02 (m, 2H)
2,3 (dt, 2H) ; 1 ,85-1 , 14 (massif, 14H).
Exemple 4 : 4-amino-5-chloro-2-cyclopropylméthoxy N-[1 -(pipéridin-1ylméthyl) cyclohexyl] benzamide
Selon exemple 2
PF (capillaire) : 123-127°C
IR (CHCI3) : 3390,6 (v NHCO) ; 1640 (v CONH)
1 H RMN (CDCI3) δppm : 8,11 (s, 1 H) ; 7,94 (s large, 1 H, NH) ; 6,23 (s, 1 H) ; 4,33 (s large, 2H,
NH2) ; 3,86 (d, 2H) ; 2,69 (s, 2H) ; 2,46 (t, 4H) ; 2,3 (dt, 2H) ; 1 ,7-1 ,2 (massif, 15H) ;
0,74 (dd, 2H) ; 0,47 (dd, 2H).
Exemple 5 : 4-amino-5-chloro-2-méthoxy N-[1-(4-éthylpipéridin-1yl méthyl) cyclohexyl] benzamide
Etape A :N-[-1(4-éthylpipéridin-1ylméthyl) cyclohexyl] benzamide
Selon exemple 3 :
PF: 104°C
IR(CHCI3) : 1656 (v CONH)
1H RMN (CDCI3) δppm : 7,74 (dd, 2H, Harom) ; 7,42 (m, 3H) ; 6,4 (s large, 1H, NJH) ;
2,85 (dt, 2H) ; 2,7 (s,2H) ; 2,43 (td, 2H) ; 2,3 (ddd, 2H) ; 1,7-1,02 (massif, 15H) ; 0,9 (t,3H)
Etape B : 1(4-éthylpipéridin-1ylméthyl) cyclohexylamine
Selon exemple 3 :
IR(CHCI3) : 1569,7 (δ, NH2)
1H RMN (CDCI3) δppm : 2,82 (dt, 2H) ; 2,21 (m, 4H) ; 0,64-1 (massif, 19H) ; 0,9 (t, 3H, CH3)
Etape C : 4-acétylamino-5-chloro-2-méthoxy N-[1-(4-éthylpipéridin-1ylméthyl) cyclohexyl] benzamide
Selon exemple 1
PF: 91°C(Kόfler)
IR (CHCI3) : 3412 (v NHCO) ; 1701 (v CONH-Ar)
1H RMN (CDCI3) δppm : 8,3 (s, 1H) ; 8,16 (s, 1H) ; 7,77 (s, 1H, NH) ; 7,64 (s, 1H, NH) ;
4 (s, 3H, OCH3) ; 2,8 (dt, 2H) ; 2,7 (s, 2H) ; 2,27 (m, 6H) ; 1,7-1 (massif, 16H) ; 0,9 (t, 3H)
Etape D : 4-amino-5-chlσro-2-méthoxy N-[1-(4-éthylpipéridin-1ylcyclohexyl] benzamide
Selon exemple 1
PF (capillaire) : 65-85X résine lente
IR (CHCI3) : 3404 (v NHCO) ; 1641 (v CONH) H RMN (CDCI3) δppm : 8,07 (s, 1H) ; 7,53 (s large, 1H, NH) ; 7,27 (s, 1H) ; 6,4 (s, 1H) ;
4,35 (s large, 2H, NH2) ; 3,92 (s, 3H, OCH3) Exemple 6 : 4-amino-5-chloro-2-cyclopropylméthoxy N-[1 -(4-éthylpipéridin- lylméthyl] cyclohexyl] benzamide
Selon exemple 2.
PF (capillaire) : 146°C
IR (CHCI3) :3390 (v NH2) ; 1640 (v CONH)
1 H RMN ((CD3)2SO) δppm :7,85 (s, 1 H) ; 7,7 (s, 1 H) ; 6,4 (s, 1 H) ; 5,85(s large, 2H, NH2) ;
3,88 (d,2H) ; 2,7 (dt, 2H) ; 2,58 (s, 2H) ; 2,2 (dt, 2H) ; 2,12 (ddd, 2H) ; 1 ,65-0,9 (massif, 16H)
0,85 (t,3H) ; 0,65 (dd, 2H) ; 0,45 (dd,2H).
Exemple 7 : 4-amino-5-chloro-2-cyclopropylméthoxy N-[1 -(4-hydroxypipéridin- lylméthyl) cyclohexyl] benzamide
Etape A : 1-(4-hydroxypipéridin-1ylcarbonyl) 1-trifluoroacétylamino cyclohexane
Selon exemple 1
PF : 168°C
IR (CHCI3) :3428 (v NHCOCF3) ; 1731 ,5 (v COCF3) ; 1629 (v CO-amide tertiaire)
1 H RMN ((CD3)2SO) δppm :4,7 (d, 1 H, OH) ; 3,84 (dt, 2H) ; 3,65 (m, 1 H) ; 3,04 (m, 2H) ;
2-1 ,1 (massif, 16H).
Etape B : 1-(4-hydroxypipéridin-1ylcarbonyl) cyclohexylamine
Selon exemple 1
IR (CHCI3) : 1609 (v CO-amide tertiaire) 1H RMN (CDCI3) δppm 4,43 (dt, 2H) , 3,93 (m, 1H) , 3,3 (m, 2H) 2,13-1,22 (massif, 17H)
Etape C : (4-hydroxypipéridin-1ylméthyi) cyclohexylamine
Selon exemple 1
IR (CHCI3) 3344 (v NH2)
1H RMN (CDCI3) δppm 3,65 (m, 1H) , 2,77 (ddd, 2H) , 2,36 (ddd, 21 H) , 2,23 (s,2H) ,
1,9-1,19 (massif, 16H)
Etape D : 4-acétylamino-5-chloro-2-cyclopropylméthoxy N-1(4-hydroxypipéridin-1yi méthyl) cyclohexyl benzamide
A partir de l'acide 4-acétylamιno-5-chloro-2-cyclopropylméthoxy benzoïque, selon exemple 1, étape E
IR (CHCI3) 3382 (v NHCO) , 1702, 1646 (v CONH)
1H RMN (CDCI3) δppm 8,23 (s, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 8,04 (s,1H) , 7,71 (s, 1H) , 4 (d, 2H)
3,69 (m,. H) , 3,61 (m, 1H) ; 2,73 (ddd, 2H) , 2,3 (ddd, 4H) , 1,84-1,15 (m, 18H) ; 0,7 (ddd, 2H) ,
0,5 (ddd,2H)
Etape E : 4-amino-5-chloro-2-cyclopropylméthoxy N-[1-(4-hydroxypipéridin-1yl méthyl) cyclohexyl] benzamide
Selon exemple 1, étape F
PF.153-166X
IR (CHCI3) .3391 (v NH, v NH2) ; 1640 (v CONH)
1H RMN (CDCI3) δppm : 8,1 (s, 1H) ; 7,9 (s, NH) ; 6,22 (s, 1H) ; 4,3 (s, 2H, NH2) ; 3,9 (d, 2H) ;
3,62 (ddd, 1H) , 2,8 (m, 2H) ; 2,75 (s, 2H) ; 2,4 (m, 4H) ; 1,8-1,5 (massif, 10H) , 0,95 (dd, 2H) ,
0,75 (dd, 2H)
Exemple 8 : 4-amino-5-chloro-2-cyclopropylméthoxy N-(1 -(4-méthylpipéridin-1yi méthyl) cyclohexyl] benzamide
CIH
Etape A : 1 -(4-méthylpipéridin-1ylcarbonyl) trifluoroacétylamino cyclohexane
Selon exempte 1
IR (CHCI3) : 3430,5 (v NHCO) ; 1731 ,7 (v COCF3) ; 1628,7 (v CO-pipéridine-CH3)
1 H RMN (CDCI3) δppm :6,42 (s large, 1 H, NH) ; 4,34 (dt, 2H) ; 2,74 (td, 2H) ; 2,02 (m, 4H) ;
1 ,92-1 ,25 (massif, 9H) ; 1 ,09 (td, 2H) ; 0,92 (d,3H)
Etape B : 1-(4-méthylpipéridin-1ylcarbonyl) cyclohexylamine
Selon exemple 1
IR (CHCI3) : 1604 (v CO-amide tertiaire)
1 H RMN (CDCI3) δppm : 4,74 (dt, 2H) ; 2,74 (td, 2H) ; 2 (td, 2H) ; 1 ,71-1 ,22 (massif, 15H) ;
1 ,1 (td, 2H) ; 0,96 (d, 3H)
Etape C : 1-(4-méthylpipéridin-1ylméthyl) cyclohexylamine
Selon exemple 1
IR (CHCI3) : 1570 (δ NH2)
1 H RMN (CDCI3) δppm :2,77 (dt, 2H) ; 2,27 (td, 2H) ; 2,2 (s, 2H) ; 1 ,6-1 ,15 (massif, 17H) ;
0,94 (d, 3H)
Etape D : 4-acétylamino-5-chloro-2-méthoxy-N-[1-(4-méthylpipéridin-1yl méthyl) cyclohexyl] benzamide
Selon exemple 1
IR (CHCI3) : 3412,9 (v, NHCO) ; 1701 (vCONH-Ar); 1648,7 (vAr-CONH) ; 1H RMN (CDCI3) δppm 8,3 (s,1H) , 815 (s 1H) , 7,77 (s large, 1H, NH) , 765 (s large, 1H, NH), 4,02 (s, 3H, OCH3) , 2,77 (dt, 2H) , 2,72 (s, 2H) , 2,32 (s, 3H, COCH3. , 2,26 [m , 4H) , 1,71 - 1,1 (massif, 11 H) , 9,03 (d, 3H)
Etape E : 4-amino-5-chloro-2-méthoxy-N-[1-(4-méthylpipéridιn-1yl méthyl) cyclohexyl] benzamide
Selon exemple 1
IR (CHCI3) 3404,5 (v, NHCO) , 1640 (vAr-CONH) ,
1H RMN (CDCI3) δppm 8,05 (s, 1H) , 7,55 (s large, 1H, NH) , 7,3 (s, 1H) , 6,3 (s, 1H) , 4,36 (s large, 2H, NH2) , 3,95 (s, 3H, OCH3) , 2,8 (dt, 2H) , 2,7 (s, 2H) , 2,56 (m, 4H) , 1,7 - 1,1 (massif, 12H) , 091 (d, 3H)
Exemple 9 : 4-amino-5-chloro-2-cyclopropylméthoxy-N-[1-(4-méthylpipéridin-1yl méthyl) cyclohexyl] benzamide
Selon exemple 2
PF capillaire 129,5-132,5°
IR (CHCI3) 3390, 9 (v NH amide) , 1640 (v CO amide secondaire)
1H RMN (CDCI3) δppm 8,1 (s,1H) , 7,94 (s large, 1H, NH) , 6,26 (s, 1H) ,
4,34 (s large, 2H, NH2) , 3,86 (d, 2H) , 2,76 (dt, 2H) , 2,7 (s, 2H) , 23 (dt, 2H) , 2,21 (td, 2H) ,
1,7 - 1,07 (massif, 14H) , 0,9 (d, 3H) , 0,74 (dd, 2H) , 0,12 (dd,2H) Exemple 10 : 4-amino-5-chloro-2-éthoxy N-[1-(4méthylpipéridin-1ylméthyl) cyclohexyl] benzamide
Selon exemple 2
PF capillaire 153°C
IR (CHCI3) : 3398,9 (vNH) ; 1640,5 (vCONH) H RMN (CDCI3) δppm : 8,1 (s, 1 H) ; 7,77 (s large, 1 H, NH) ; 6,28 (s, 1 H) ;
4,36 (s large, 2H, NH2) ; 4,12 (q, 2H) ; 2,79 (dt, 2H) ; 2,68 (s, 2H) ; 2,26 (massif, 4H) ;
1 ,77 - 1 ,07 (massif, 16H) ; 0,9 (d, 3H)
Composé E : cis 4-amino-5-chloro 2-cyclopropyl méthoxy N-[3-(4-méthylpipyridin- 1 -ylméthyl) cyclohexyl] benzamide
Etape A : acide 3-amino cyclohexane carboxylique
Préparé selon : Allan R.D.; Johnston G.A.R. and Twitchin B. ; Aust. J. Chem. 1981 , 34, 22316
Etape B : acide cis 3-trifluoroacétylamino cyclohexane carboxylique
Selon exemple 1 (étape A)
1 H RMN (CDCI3 + (CD)2SO) δppm : 12,03 (s large, 1 H, COOH) ; 9,14 (d, 1 H, NH) ;
3,65 (m, 1 H, CH-NH) ; 2,28 (m, 1 H) ; 2 (d, 1 H) ; 1 ,86 (d, 1 H) ; 1 ,76 (m, 2H) ; 1 ,45 -1 ,1 (m, 4H) Etape C : cis 3-(4-méthy!piμeridin-1-yl carbonyl)1-trifluoroacétylamino cyclohexane
Selon exemple 1 (étape B)
PFKofler 180,5
IR (KBr) cm"1 3280,1 (vNH) , 1713 (v C=O) , 1614 (v C=0 amide tertiaire.
1H RMN ((CD)2SO) δppm 9,3 (d, 1H, NH) , 4,32 (m, 1H) , 3,88 (m, 1H) , 3,76 (m, 1H) , 2,92
(ddd, 1H) , 2,76 (ddd, 1H) , 2,45 (m, 1H) 1,8- 1,1 (m, 11 H), 1,08 - 0,8 (m, 2H) ,
0,9 (d, 3H, CH3)
Etape D : 3-(4-méthyIpipéridin-1-ylcarbonyl) cyclohexylamine
Selon exemple 1 (étape C)
IR (CHCI3)crτr1 3369,1 (vNH) , 1618,1 (v C=0 amide tertiaire)
1H RMN (CDCI3) δppm 4,55 (m, 1H) , 3,84 (m, 1H) , 2,98 (ddd,1H) , 2,68 (ddd, 1H) ,
2,54 (m, 2H) , 2,86 (m, 3H) , 1,8-1,24 (m, 9H) , 1,1 (m, 3H) , 0,98 (d, 3H, CH3)
Etape E : cis 3-(4-méthylpipéridin-1-ylméthyl) cyclohexylamine
Selon exemple 1 (étape D)
IR (CHCI3)cnr1 2924,5 (vCH ahphatique) H RMN (CDCI3) δppm 2,8 (m, 2H) , 2,63 (m, 1H) , 2,12, d, 2H) , 1,96 (m, 1H) , 1,9-1,7 (m 6H)
, 1,68 -1,45 (m, 4H) , 1,4-1,12 (m, 4H) , 1,? (ddd, 1H) , 0,92 (d, 3H, CH3) , 0,72 (m,2H)
Etape F : cis (4-amino-5-chloro-2-méthoxy-N-[3-(4-méthylpipéridin-1-yl méthyl) cyclohexyl] benzamide, chlorhydrate
Selon exemple 1 (étape B)
PF capillaire fusion lente 130°C
IR (KBr) cm-1 1627 (v C=O amide secondaire)
1H RMN ((CD)2SO) δppm 9,09 (s large, NH+CI") , 7,63 (d, 1H, NH) , 7,6 (s, 1H, Ar-H) ,
6,95 (s, 1H, Ar-H) , 5,95 (s large, 2H, NH) , 3,8 (s, 3H, OCH3) , 3,8 (m , 1H) , 3,45 (m, 2H) , 3,3-
2,65 (m, 4H) , 2,1-1,08 (m, 13H) , 1-0,7 (m, 1H) , 0,9 (d, 3H, CH3)
Etape G : cis 4-amino-5-chloro-cyclopropylméthoxy-N-[3-(4-méthylpipéridin-1- ylméthyl) cyclohexyl] benzamide
Selon exemple 2 P11 capillaire 144°C
IR (CHCI3)crrr1 3391 ,2 (vNH) , 1635,5 (v C=0 amide secondaire)
1 H RMN (CDCI3) δppm 8,15 (s, 1 H, Ar-H) , 8 (d, 1 H, NH) , 6,2 (s, 1 H, Ar-H)
3 45 (s large, 2H, NH2) , 3,95 (m, 1 H), 3,85 (d, 2H) , 2,85 (d, 2H) , 2 3-2 (m, 4H) 2-1 (m, 15H)
0 9 (d 3H, CH3) , 0,75 (dd, 2H) , 0,45 (dd, 2H)
Exemple 11 : 4-amino-5-chloro-2-cyclopropylméthoxy N-[1-(4-hydroxypipéridino- 1 -ylméthyl-N-oxyde) cyclohexyl] benzamide
A une solution de l'exemple 7 (0,5 g , 1 ,17 mmoles) dans 140 ml de CH2CI2, ajouter l'acide 3- chloroperbenzoïque Agiter 4 h à température ambiante
Laver par NaOH 1 N puis évaporer sous vide Le produit est purifie sur colonne d'alumine (CH2CI2/AcOEt/MeOH 90/5/5)
On récupère deux isomères (rdt 28 %)
- Isomère le moins polaire
RMN (CD3OD) δ ppm 7,75 (s, 1 H) , 6,4 (s, 1 H) , 3,9 (d, 2H) , 3,85 (s, 2H) , 3,6 (m, 2H) , 3,3 (m, 2H) , 2,6 (m, 2H) , 2,35 (m, 2H) , 1 ,7-1 ,5 (m, 10H) , 1 ,35 (m, 2H) , 0,7 (m,2H) , 0,45 (m, 2H)
- Isomère le plus polaire
RMN (CD3OD) δ ppm 7,75 (s, 1 H) , 6,4 (s, 1 H) , 3,9 (d, 2H) , 3,8 (s, 2H) , 3,7 (m, 1 H) , 3,45 (m, 2H) , 3,3 (m, 4H) , 2,6 (m, 2H) , 2,1 (m, 2H) , 1 ,8-1 ,5 (m, 9H) , 1 ,35 (m, 2H) , 0,7 (m, 2H) , 0,4 (m, 2H) Résultats pharmacologiques
I - Stimulation de la motricité gastrointestinale
Electromyographie gastrocolique chez le lapin
Le principe du test consiste à enregistrer l'activité électrique du muscle lisse directement responsable du péπstaltisme digestif Les enregistrements sont réalisés chez le lapin vigile à jeun
Protocole
Les lapins mâles néo-zélandais Californiens de 2,5 a 3 kg sont équipés sous anesthésie générale au thiobarbital, d'électrodes de nickel-chrome implantées sur
- l'antre a 1 cm du pylore (P-1)
- le côlon à 5 et 8 cm de la valvule iléo-caécale (vie + 5 et vie + 8 cm)
Les enregistrements électromyographiques débutent cinq jours après l'intervention chirurgicale sur des animaux vigiles à jeun depuis 12 heures et maintenus dans des boîtes à contention
Le produit à tester est administré par voie intraveineuse sous un volume égal à 0,5 ml à la dose de 0,7 mg/kg II est solubilisé dans 10 à 20 μl d'acide acétique pur Le volume est complété avec du sérum physiologique Le pH est réajusté par NaOH 0,1 N à des valeurs comprises entre 5 et
7,5
Le véhicule du produit est utilisé comme placebo II est constitué d'acide acétique dilué (10 à 20 μl dans 0,5 ml de sérum physiologique), Son pH est également réajusté par NaOH 0,1 N à des valeurs comprises entre 5 et 7,5
L'enregistrement débute à T0 La première injection intraveineuse (produit ou véhicule) est effectué 1 heure plus tard (T1 h) La deuxième injection intraveineuse (véhicule ou produit) est réalisée à T2h Le retour à la ligne de base est vérifié avant chaque administration
L'activité des produits et du véhicule est évaluée sur les 30 minutes d'enregistrement qui suivent leur injection
L'analyse statistique est réalisée selon le test de Dunnett qui compare les périodes d'enregistrement sous véhicule à l'ensemble des périodes d'enregistrement sous l'action des produits Le seuil de signification est fixé à 5 % Résultats
L'activité myoélectrique spontanée s'organise our l'antre en salves de potentiels qui apparaissent en présence du véhicule avec une fréquence égale à 1 ,1 ± 0,3 salves/min. chez 150 lapins.
Sur le côlon l'activité électrique s'organise en ondes lentes (17 cycles par minute) surimposées de façon aléatoire de salves de potentiels responsables du péristaltisme. Les résultats sont donc exprimés en pourcentage d'ondes lentes surchargées de salves de potentiels. En présence du véhicule l'index moteur du côlon vie + 5 est égal en moyenne à 22 ± 6 % (n = 160 lapins), celui du côlon vie + 8 est égal en moyenne à 24 + 5 % (n = 160 lapins) Les molécules testées stimulent significativement (p < 0,05) le péristalstisme digestif lorsque la fréquence sur l'antre est supérieure ou égale à 1 ,6 salves/min et l'index moteur sur le côlon est supérieur ou égal à 35 %, quel que soit le segment enregistré (côlon vie + 5 et côlon vie + 8). Les résultats des composés selon l'invention sont donnés ci-après (tableau I) ainsi que ceux des comparateurs (composés A-E). Les composés selon l'invention stimulent de façon significative le côlon proximal (Vie + 5 et Vie + 8) contrairement aux comparateurs.
Il - Motricité colique chez le chien
Le principe du test consiste à enregistrer l'activité contractile du colon chez l'animal vigile et à jeun.
Six chiens femelles Beagle, de 8 à 10 kg sont équipés, sous anesthésie générale, de jauges de contrainte implantées sur :
- le côlon proximal à 3 cm de la valvule iléo-caecale (vie + 3)
- le côlon transverse à 9 cm de la valvule iléo-caecale (vie + 9)
L'enregistrement débute dix jours après l'intervention chirurgicale. L'animal vigile et à jeun depuis la veille est placé dans une cage à digestibilité et raccordé au dispositif d'enregistrement. Les trois premières heures constituent l'enregistrement en période témoin, puis le produit testé à la dose de 1 mg/kg ou le véhicule (acide acétique dilué) est injecté par voie intraveineuse sous un volume égal à 0,8 ml. Le pH est compris entre 5 et 7,5 et l'osmolalité est comprise entre 100 et 300 mosmol/l.
Le même chien est enregistré tous les trois jours et ne reçoit qu'une seule injection par séance d'enregistrement. L'activité est quantifiée sur les deux heures d'enregistrement qui suivent l'injection de la molécule et comparée à l'aide du test de Dunnett aux enregistrements obtenus sous véhicule
Le seuil de signification est égal à 5 % Les paramètres utilises pour évaluer l'activité du produit sont la fréquence des contractions et la durée de stimulation de la motricité colique
Chez le chien à jeun, en période basale, il apparaît en moyenne deux contractions par heure d'enregistrement Dans ces conditions expérimentales, la motricité colique est significativement stimulée (p < 0,05) lorsque la fréquence des contractions est supérieure ou égale à 2,8 Le comparateur C est colokinétique à 0,3 et 1 mg/kg i v pendant une durée moyenne de 60 minutes
Les composes selon l'invention ont une activité colokinétique significativement (p < 0,05) supérieure a celle du comparateur C lorsque la fréquence des contractions est supérieure à 4,5 et la durée de leurs effets est supérieure à 80 minutes
A titre d'exemple, les composés des exemples 2, 4, 6 et 9 ont une activité colokinétique supérieure au comparateur C en durée et/ou en fréquence aux doses de 0,3 et 1 mg/kg
Le compose de l'exemple 6 possède de plus une activité des la dose de 0,1 mg/kg, a laquelle le comparateur C est inactif
Les résultats sont regroupés dans le tableau II
III - Analgésie viscérale
L'activité analgésique viscérale a été étudiée sur un modèle de douleur digestive chez le rat vigile Cette douleur est provoquée par la distension du côlon à l'aide d'un ballonnet
Protocole
Les rats mâles Sprague-Dawley d'environ 180 g à jeun depuis la veille sont utilisés Sous légère anesthésie au fluothane, une sonde intrarectale est introduite à 5 cm de l'anus et 1 ,5 ml d'acide acétique à 1 % est injecté Une heure trente après l'irritation, un ballonnet en latex (0 à vide 2 mm, longueur 1 cm) monté sur un cathéter en polyéthylène est introduit dans le côlon sur le site de l'irritation
Le produit à tester ou le véhicule (acide acétique dilué) est administré per os sous un volume de 1 ml, puis le rat est mis en observation dans un cπstallisoir
La distension du côlon est réalisée 2h30 après l'irritation Elle est effectuée sous un volume fixe égale à 1 ,5 ml d'eau distillée La distension colique provoque une douleur digestive objectivée par des crampes abdominales dont le nombre reflète l'intensité de la douleur La distension colique est maintenue pendant 10 minutes au cours desquelles les crampes abdominales sont dénombrées L'analyse statistique est effectuée à l'aide du test de Dunnett qui compare un même groupe d'animaux véhicule (6) a plusieurs groupes de rats (6 animaux par groupe) ayant reçu les molécules étudiées. Le seuil de signification est fixé à 5 %.
Les molécules sont testées par voie orale à 1-10-100 et 1000 μg/kg. Elles sont solubilisées dans
10 à 20 μl d'acide acétique pur. Le volume est complété avec du sérum physiologique. Le pH est réajusté (NaOH 0,1 N) à des valeurs comprises entre 5 et 7,5.
Le véhicule utilisé comme placebo se compose d'acide acétique dilué (10 à 20 μi dans 1 ml de sérum physiologique). Son pH est réajusté (NaOH 0,1 N) à des valeurs comprises entre 5 et
7,5.
Résultats
Vingt à vingt deux crampes abdominales, en moyenne, sont observées pendant les 10 minutes de distension colique chez le groupe de rats véhicule (n = 200 rats).
Les molécules testées diminuent significativement (p < 0,05) la douleur digestive lorsque le nombre de crampes abdominales est inférieur ou égal à 15.
Les résultats des composés selon l'invention sont donnés ci-après (tableau III).
Les composés selon l'invention diminuent significativement la douleur digestive.
TABLEAU I EMG gastro-colique chez le lapin à 700 μg/kg i v
* Statistiquement différent du placebo à p < 0,05 (test de Dunnett) (moyenne ± écart-type) Les chiffres entre parenthèses correspondent au nombre d'animaux étudiés TABLEAU I (suite) EMG gastro-colique chez le lapin à 700 μg/kg .v
* Statistiquement différent du placebo à p < 0,05 (test de Dunnett) (moyenne ± écart-type) Les chiffres entre parenthèses correspondent au nombre d'animaux étudiés
TABLEAU I (suite)
* Statistiquement différent du placebo à p < 0,05 (test de Dunnett) (moyenne ± écart-type) Les chiffres entre parenthèses correspondent au nombre d'animaux étudiés TABLEAU ! (suite) EMG gastro-colique chez le lapin à 700 μg/kg i.v.
* Statistiquement différent du placebo à p < 0,05 (test de Dunnett) (moyenne ~ écart-type) Les chiffres entre parenthèses correspondent au nombre d'animaux étudiés
Tableau II Motricité colique chez le chien à jeun
* Statistiquement différent du placebo à p < 0,05 (test de Dunnett)
# Statistiquement différent du comparateur C à p < 0,05 (test de Dunnett) Les chiffres entre parenthèses correspondent au nombre d'animaux étudiés Tableau II (suite) Motricité colique chez le chien à jeun
* Statistiquement différent du placebo à p < 0,05 (test de Dunnett)
# Statistiquement différent du comparateur C à p < 0,05 (test de Dunnett) Les chiffres entre parenthèses correspondent au nombre d'animaux étudiés TABLEAU III
Analgésie viscérale chez le rat à 1 ; 10 ; 100 et 1000 μg/kg p.o.
(nombre moyen de crampes abdominales ± écart-type)
* Statistiquement différent du placebo à p < 0,05 (test de Dunnett) TABLEAU Ml (suite)
Analgésie viscérale chez le rat à 1 : 10 , 100 et 1000 μg/kg p.o.
(nombre moyen de crampes abdominales ± écart-type)
Statistiquement différent du placebo à p < 0,05 (test de Dunnett)

Claims

REVENDICATIONS
1. composés de formule générale I
dans laquelle :
- R-| est un groupe alkyle linéaire, ou ramifié ou cyclisé en C-| à Cg ou un groupe cycloalkyle en C3 à Cg, ledit groupe alkyle pouvant, le cas échéant, former un cycle de 4 à 5 atomes de carbone dans le cycle, en association avec le carbone en position 3 du cycle aromatique, et avec celui portant l'atome d'oxygène,
- R2 est H, un groupe alkyle en C-j à Cg linéaire ou ramifié, OH ou un groupe hydroxyalkyle, dans lequel le groupe alkyle est en C-| à C4 linéaire ou ramifié,
- R3 est H, un groupe alkyle en C-| à Cg linéaire ou ramifié, OH ou un groupe hydroxyalkyle dans lequel le groupe alkyle est en C-| à C4 linéaire ou ramifié, sous réserve que R2 et R3 ne peuvent pas réprésenter simultanément OH,
- m = 1 ou 2 ; n = 1 , 2 ou 3.
2. Composés selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'atome d'azote de la pipéridine est sous forme N-oxyde ou salifié avec un acide pharmaceutiquement acceptable tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, formique, acétique, propionique, glycolique, oxalique, fumarique, lactique, succinique, tartrique, malique, pamoïque.
3. Composés selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisés en ce que la pipéridine est sous forme de sel d'ammonium quaternaire selon la formule suivante :
où Y est un groupe alkyle en C^ à Cg ou benzyle, et X" est Br ou I".
4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, de formule I dans laquelle R-j = CH3 ou méthylcyclopropyle, n = 1 , m = 1 , R2 = OH ou alkyle et R3 = H.
5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, de formule I dans laquelle R-| = CH3, n = 1 , m = 1 , R2 = CH3 et R3 = H ou R-j = méthylcyclopropyle, n = 1 , m = 1 , R2 = CH2CH3 et R3 = H. 6 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusιeu;s composer» selon l'une des revendica ions 1 a 5, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable
7 Composition pharmaceutique selon le revendication 6, caractérisée en ce qu'elle est administrable par voie orale, parentérale ou rectale
8 Compositions pharmaceutiques selon la revendication 6 ou la revendication 7, caractérisées en ce que la posologie en principe actif est d'environ 0,1 μg/kg/jour à 20 mg/kg/jour par voie orale et rectale et d'environ 0, 1 μg/kg/jour a 2 mg/kg/jour par voie parentérale
9 Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous une forme administrable par voie orale, en dose unitaire de 10 μg à 200 mg de principe actif par prise, et de préférence de 0,1 mg à 200 mg de principe actif par prise, a raison de 1 à 4 prises par jour
10 Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous une forme administrable par voie parentérale, en dose unitaire de 10 μg a 100 mg de principe actif par injection, à raison de 1 à 2 injections par jour
1 1 Utilisation d'un ou plusieurs composés selon l'une des revendications 1 à 5, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des dysfonctionnements du tube digestif haut et bas tels que
- s'agissant des dysfonctionnements du tube digestif haut Pemésis, l'achalasie oesophagienne, la gastroparésie, le reflux gastro-oesophagien, les dyspepsies, la pseudo obstruction intestinale chronique,
- s'agissant des dysfonctionnements du tube digestif bas . l'atonie colique le ralentissement du transit colique la constipation transitoire et la constipation chronique idiopathique, la pseudo-obstruction colique chronique le syndrome du côlon ou de l'intestin irritable.
12 Utilisation selon la revendication 11 , caractérisée en ce que lesdits composés sont utilisés en tant que stimulants de la motricité intestinale haute et basse et analgésique viscéraux
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