ES2171364T3 - Procedimiento para la purificacion de diacereina. - Google Patents
Procedimiento para la purificacion de diacereina.Info
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Abstract
Un procedimiento para la purificación de diacereína bruta, caracterizado porque se cristaliza la diacereína en un disolvente compuesto por anhídrido acético y ácido acético o en únicamente anhídrido acético, después se disuelve la diacereína cristalizada en una mezcla de acetona / trietilamina y se vuelve a precipitar con una disolución acuosa de ácido fosfórico.
Description
Procedimiento para la purificación de
diacereína.
La presente invención se refiere a un
procedimiento mejorado para la purificación de diacereína.
El procedimiento más conocido para la preparación
de diacereína comprende la acetilación de aloína para formar
acetilaloína (acetilbarbaloína), que se oxida posteriormente con
ácido crómico.
El procedimiento posterior de purificación tiene
por objeto obtener un producto sustancialmente exento de impurezas
y, en particular, eliminar aloe-emodina, que se
conoce por tener propiedades mutágenas por encima de valores umbral
de 70 ppm, así como obtener un producto que tenga un contenido en
cromo inferior a 50 ppm.
Se conocen una serie de procedimientos para la
purificación de diacereína bruta. El documento
EP-A-96900687 describe un
procedimiento en el que se suspende diacereína en una mezcla de
disolventes orgánicos y agua, se obtiene una solución mediante la
adición de una amina terciaria, se separan las impurezas por
filtración, se vuelve a precipitar la diacereína como sal de metal
alcalino / alcalino térreo, que se disuelve a continuación en agua
obteniendo diacereína en un medio ligeramente ácido. Sin embargo, se
ha observado que la solubilización de la sal de diacereína en agua,
previa a la acidificación con ácidos débiles, induce una
desacetilación parcial con la consiguiente formación de una o dos
impurezas que causan una pérdida de título del producto de
aproximadamente un 0,5 a un 5%. La pérdida de título (es decir, de
pureza) estadísticamente es de un 2%.
Por otro lado, se conoce por la bibliografía
química que la producción de grupos hidroxilo por acetilación es
reversible, ya que la hidrólisis se produce incluso en un medio
ligeramente ácido o básico. En el caso de diacereína, ésta permanece
estable cuando se pasa de un medio neutro a ácido, pero sufre una
rápida desacetilación incluso en un medio ligeramente básico: en
particular, la basicidad producida por la sal sódica de diacereína
es suficiente para inducir la hidrólisis. Cualquier intento
posterior de volver a acetilar con ácido acético, anhídrido acético
o cloruro de acetilo es complejo, incompleto y reduce los
rendimientos.
El documento EP 636.602 describe un procedimiento
de purificación en varias etapas que es muy complejo y hace uso de
disolventes tóxicos. De forma más precisa, se seca diacereína bruta
y se purifica en primer lugar por disolución en cloruro de metileno
y trietilamina, y luego por precipitación mediante la adición de
ácidos. El producto se separa por centrifugación, se seca y se
cristaliza en Metilcelosolve, se filtra, se seca de nuevo y se
recristaliza en N,N-dimetilacetamida, se filtra de
nuevo y se lava repetidas veces con agua para eliminar el disolvente
que, por otro lado es difícil de eliminar por seca-
do.
do.
El documento WO 98/56750 describe un proceso para
la preparación de la diacereína que comprende la acetilación de la
aloína con anhídrido acético, seguido por la oxidación de la
acetil-barbaloína con anhídrido crómico en una
disolución ácido acético y por precipitación de la diacereína bruta
de una mezcla de disolvente agua / ácido acético.
El documento WO 96/24572 describe un
procedimiento para purificar reína diacetilada que comprende las
etapas de (a) formación de una suspensión de reína diacetilada en
una mezcla de un disolvente orgánico y agua, (b) adición de una
amina terciaria; (c) adición de una sal ácida de un metal alcalino o
un metal alcalino-térreo a la disolución resultante;
(d) realización de la hidrólisis en un medio débilmente ácido; y (e)
recuperación de reína diacetilada purificada por filtración.
Se ha descubierto ahora que se puede obtener
diacereína de alta pureza mediante la simple cristalización de
diacereína bruta en una mezcla de anhídrido acético / ácido acético,
o solo en anhídrido acético, en presencia de pequeñas cantidades de
ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), eliminando las trazas de
cromo de la oxidación crómica anterior de acetilbarbaloína, estando
seguida dicha cristalización por la disolución en una mezcla de
acetona / trietilamina y la reprecipitación con ácido fosfórico
diluido, para eliminar totalmente el ácido acético.
Conforme a la invención, se disuelve diacereína
bruta en 60 a 100 partes (v/p) de una mezcla de anhídrido acético /
ácido acético caliente en una relación (v/v) que varía de 10 : 90 a
30 : 70; o en 10 a 25 volúmenes de anhídrido acético. La solución
caliente se añade con un 0,05 a un 0,2% en peso de EDTA, comparado
con el peso de diacereína, y se separa por filtración mientras está
todavía caliente el complejo EDTA-cromo.
A continuación, se enfría el precipitado, se
filtra o se centrifuga, se lava con ácido acético y luego con agua,
se disuelve en 10 a 20 partes en volumen de acetona / trietilamina
en una relación 25 : 1 a 35 : 1 y se vuelve a precipitar con una
solución acuosa de ácido fosfórico al 4-8%. Después
de lavar con agua y secar, se obtiene diacereína con rendimientos
del 80 al 90%, que tiene una pureza mínima del 99,7% y que contiene
menos de 70 ppm de aloe-emodina y no más de 15 ppm
de cromo, como se determina por absorción atómica.
El procedimiento conforme a la invención también
es adecuado, obviamente, para la purificación de diacereína obtenida
por otras técnicas, las cuales no impliquen oxidación crómica. En
este caso, la adición de EDTA es por supuesto superflua.
Se disuelve 1 kg de diacereína bruta (obtenida
por oxidación crómica de acetilbarbaloína, véase el documento
PCT/EP/03221) en 80 litros de una mezcla de ácido acético /
anhídrido acético caliente 88,75/11,25 (v/v), se añade a la misma 1
g de ácido etilendiaminotetraacético, se separan las sustancias
insolubles (complejo EDTA-cromo) por filtración
mientras está todavía caliente, se enfría la solución hasta
temperatura ambiente, se filtra por aspiración y se lava primero con
ácido acético y luego con agua. El precipitado se disuelve en 14
litros de acetona / trietilamina 31/1 (v/v) y se vuelve a precipitar
por acidificación con 130 litros de ácido fosfórico acuoso al 6%.
Después de lavar exhaustivamente con agua y secar, se obtienen 850 g
de diacereína con una pureza del 99,7%, que contiene menos de 50 ppm
de aloe-emodina y 15 ppm de cromo.
Se sigue el procedimiento del Ejemplo 1,
reemplazando el disolvente de cristalización por 17 litros de
anhídrido acético. Además, después de eliminar el complejo
EDTA-cromo, se concentra la mezcla por destilación a
presión reducida hasta aproximadamente 1/3 del volumen de partida y
a continuación se trata como se ha descrito en el Ejemplo 1. Se
obtiene un producto con las mismas características de pureza que el
del Ejemplo 1 con un 83,6% de rendimiento.
Claims (5)
1. Un procedimiento para la purificación de
diacereína bruta, caracterizado porque se cristaliza la
diacereína en un disolvente compuesto por anhídrido acético y ácido
acético o en únicamente anhídrido acético, después se disuelve la
diacereína cristalizada en una mezcla de acetona / trietilamina y se
vuelve a precipitar con una disolución acuosa de ácido
fosfórico.
2. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 1, caracterizado porque se disuelve diacereína
en 60-100 partes en volumen de una mezcla de
anhídrido acético / ácido acético.
3. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 2, caracterizado porque la proporción de
anhídrido acético / ácido acético en la mezcla oscila de 10 : 90 a
30 : 70.
4. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 1, caracterizado porque se disuelve diacereína
en 10-25 partes en volumen de anhídrido acético
únicamente.
5. Un procedimiento como el reivindicado en las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque, cuando se
ha obtenido la diacereína bruta por oxidación crómica de la
acetilbarbaloína, se añade la disolución caliente con 0,05% al 0,2%
en peso, respecto al peso de diacereína, de ácido
etilendiaminotetraacético (EDTA) y porque se separa el complejo
EDTA-cromo por filtración de la solución
caliente.
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