JPH10147530A - 乳癌の予防に関する改善 - Google Patents

乳癌の予防に関する改善

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JPH10147530A
JPH10147530A JP9298682A JP29868297A JPH10147530A JP H10147530 A JPH10147530 A JP H10147530A JP 9298682 A JP9298682 A JP 9298682A JP 29868297 A JP29868297 A JP 29868297A JP H10147530 A JPH10147530 A JP H10147530A
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raloxifene
breast cancer
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Fredric Jay Cohen
フレドリック・ジェイ・コーエン
Joan Ellen Glusman
ジョーン・エレン・グラスマン
Ronald Keith Knickerbocker
ロナルド・キース・ニッカボッカー
Nikolaus Thomas Nickelsen
ニコラウス・トーマス・ニッケルセン
Teri Janine Scott
テリー・ジェイニー・スコット
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Eli Lilly and Co
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 閉経後の女性における乳癌を予防する。 【解決手段】 該女性にラロキシフェンまたはその薬学
的に許容される塩を約３０〜約１５０mg／日投与する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、女性における乳癌
の予防に関連する。
【０００２】乳房腺癌あるいは乳癌は、特に、３５才以
上の女性にとって重大な医学上の問題である。米国にお
いて現在、女性の一生涯にこの病気に罹る確率は１／８
であると算定されている。乳房悪性腫瘍は、女性の主な
死亡原因であるのみか、身体障害、精神的障害および経
済的損失の原因でもある。この重病に罹っている大勢の
女性が、結局はその病気の合併症の直接的または間接的
な影響によって死に到る。
【０００３】
【従来の技術】ラロキシフェンは、下記の化学構造を有
し：
【化１】 とりわけ、その薬学上許容される塩と共に、米国特許明
細書第4,418,068 において最初の記述がなされた。
【０００４】この米国特許明細書第4,418,068 は、ラロ
キシフェンが乳房の腫瘍治療と、良性の乳房線維嚢胞病
の再発予防とに有用であることを教示している。不幸な
ことに、ラロキシフェンによる乳癌治療の臨床試験は、
ヒトにおいての有効性を確証できなかった。この否定的
な試験結果は、ヒトの乳癌治療剤としてラロキシフェン
をさらに評価する意欲を喪失させた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】意外にも、本発明によ
って、ラロキシフェンが乳癌の予防に非常に有効的であ
ることが確立されるに至った。さらに意外にも、ラロキ
シフェンが、狭い用量範囲で特に強力な薬剤としての予
防的効果を示すことが判明した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の第一の態様によ
り、閉経後の女性における乳癌の発生を阻止する方法が
提供され、その方法は、ラロキシフェンまたはその薬学
的に許容される塩を該女性に１日につき約３０〜１５０
mg投与することを含む。
【０００７】本発明の第二の態様において、閉経後の女
性における乳癌の発生を阻止するために、前記のラロキ
シフェンまたはその薬学的に許容される塩を該女性に１
日につき約３０〜１５０mg投与するに適応する医薬を製
造するために、ラロキシフェンまたは薬学的に許容され
る塩の使用法を提供する。
【０００８】本発明の第三の態様において、ラロキシフ
ェンまたはその薬学的に許容される塩を１日につき約３
０〜１５０mg提供するために、充分なラロキシフェンま
たはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とす
る、閉経後の女性における乳癌の発生を抑制するための
医薬組成物を提供する。
【０００９】本発明の第四の態様において、包装材およ
び該包装材に包有されるラロキシフェンまたはその薬学
的に許容される塩を含む製造物を提供する。該包装材
は、乳癌の発生を抑制するために、１日につき約３０−
１５０mgの量で閉経後の女性に該ラロキシフェンまたは
その薬学的に許容される塩が投与されるべきことを示す
レーベル指示書を含有する。
【００１０】ラロキシフェンまたはその薬学的に許容さ
れる塩は、１日につき１２０mg以上投与しないことが望
ましく、１日に１００mg以上投与しないのが更に望まし
い。下限で望ましいのは１日４０mgで、１日５０mgが更
に望ましい。予防効果において望ましい投与量範囲は、
１日５０〜８０mgであり、約６０mgで顕著な予防効果が
みとめられており、その範囲の一例は１日５０〜７０mg
である。
【００１１】本明細書で使用する「乳癌発生の抑制」な
る用語は、正常乳房細胞の癌性細胞または悪性細胞への
早期（de novo）変質が抑制される状態を主として意味
する。しかし、女性が乳房に臨床的に検知されない癌細
胞を有する状態もあり得、このような臨床的に顕著でな
い癌の発生の抑制も、本発明の事項の一部をなす。既存
の、臨床的に検知可能な乳癌の治療は、本発明の範囲に
は含まれない
【００１２】ラロキシフェンおよびその薬学的に許容さ
れる塩は、既知の手順で製造できる。たとえば、米国特
許第4,133,814、4,418,068、4,380,635、および英国特
許出願 第2,293,602 等である。望ましい結晶構造の記
述は、英国特許出願第2,293,382 にあり、すべて参考と
して、ここに合体する。通常、合成は、６−水酸基およ
び２−(４−ヒドロキシフェニル）基を有するベンゾ
[ｂ]チオフェンで始まる。出発化合物の水酸基は保護さ
れ、３−位はアシル化され、次いで生成物は脱保護され
て、希望する化合物が形成する。
【００１３】ラロキシフェンは、薬化学においてしばし
ば使用される生理学的に許容し得る塩を含む。広範囲の
有機および無機の酸あるいは塩基との薬学的に許容し得
る酸および塩基付加塩を形成する。このような塩もま
た、本発明の一部をなす。このような塩の形成に使用さ
れる典型的な無機の酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸などが含まれ
る。脂肪族のモノおよびジカルボン酸、フェニル置換さ
れたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキ
シアルカン二酸、芳香族の酸、脂肪族および芳香族のス
ルホン酸などの有機の酸から誘導される塩もまた使用し
得る。したがって、このような薬学的に許容し得る塩に
は、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ア
クリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安
息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸
塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセ
トキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化
物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸
塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸
塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸
塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸
塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マ
レイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マ
ンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン
酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸
塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタ
リン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン
酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシ
ン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸
塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホ
ン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン
−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシ
レンスルホン酸塩、酒石酸塩などが含まれる。本発明中
で使用する望ましい塩は、塩酸塩である。
【００１４】薬学上許容し得る塩は、一般に、その元の
化合物と比較すると、溶解度が増大しており、したがっ
て、液剤またはエマルジョン剤として製剤化により適し
ている。
【００１５】医薬製剤は、当技術分野において知られて
いる手法によって製造することができる。たとえば、本
発明の化合物は、一般的な添加剤、希釈剤、または、キ
ャリヤー（担体）と共に製剤化することができ、錠剤、
カプセル剤、懸濁液、粉末剤などに形成することができ
る。このような製剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担
体の例には、次のものが含まれる：デンプン、糖類、マ
ンニトールおよびケイ酸誘導体等の賦形剤、および展開
剤、カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース
誘導体、アルギン酸塩、ゼラチンおよびポリビニル−ピ
ロリドンなどの結合剤、グリセリンなどの湿潤剤、寒
天、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムなどの崩壊
剤、パラフィンなどの溶出遅延剤、第四級アンモニウム
化合物などの吸収促進剤、セチルアルコール、グリセリ
ンモノステアラートなどの界面活性剤、カオリンおよび
ペントナイトなどの吸着担体、タルク、ステアリン酸カ
ルシウムおよびステアリン酸マグネシウムおよび固体の
ポリエチレングリコールなどの滑沢剤。
【００１６】本発明の化合物は、また、経口投与剤に向
くように、エリキシル剤または液剤として製剤できる。
その一方、たとえば、筋肉内、皮下、静脈などの経路に
よる腸管外投与は、可能性であるが、適正な予防法とし
ては、経口投与ほど望ましくはない。
【００１７】さらに、本発明の化合物は、徐放性の剤形
などの製剤によく適合する。製剤は、唯一または望まし
くは、腸管の特定部分において、できるだけ一定の期
間、活性成分を放出するように構成することもできる。
コーティング、包剤、または保護マトリックスがたとえ
ば、高分子物質またはワックス類から製造し得る。
【００１８】ラロキシフェンまたは薬学上許容し得る塩
の効果的な１日用量は、約３０〜１５０mg／日であろ
う。該用量は、１日につき１回、ことによると３回で投
与される。望ましい用量の範囲は約６０から約１２０ま
たは１５０mg／日の間で、特に望ましいのは６０mg／日
である。
【００１９】本発明が提供する薬剤の即効的な予防効果
が期待されるであろうが、母集団全体と比較した統計的
に有意なデータから明言できる投与の期間は、少なくと
も６カ月、望ましくは最低１年、もっとも望ましいのは
２年以上である。明らかに、乳癌の予防は女性の人生の
質をこの上なく高めるために重要であるため、治療はで
きるだけ長い期間、ことによれば一生涯なすのが有益で
あろう。
【００２０】上記のごとく、投薬の望ましいルートは経
口投与であろう。その目的のために、下記の経口用量形
態が利用できる。
【００２１】製 剤 例
【表１】製剤例１ ：ラロキシフェン カプセル 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン ＨＣｌ ６０ デンプン（ＮＦ：米国国民医薬品集） １１２ デンプン（流動性粉末） ２５５.３ シリコーン液 ３５０センチストーク １.７ 望ましい錠剤の製剤例には、下記の例がある。
【００２２】
【表２】製剤例２ ： 成 分 量（mg） 効 用 ラロキシフェン ＨＣｌ ６０.０ 活性成分 乾燥ラクトース・スプレー ３０.０ 可溶性希釈剤 無水ラクトース １２.０ 可溶性希釈剤 ポビドン １２.０ 結合剤 ポリソルベート ８０ ２.４ 湿潤剤 クロスポビドン １４.４ 崩壊剤 ステアリン酸塩マグネシウム １.２ 滑沢剤 （錠芯重量 ２４０.０） フィルム・コーティング 白色混色剤 １２.０ 着色剤 タルク 微 量 光沢促進剤 カルナウバ蝋 −− 光沢促進剤
【００２３】
【表３】製剤例３ ： 成 分 量（mg） 効 用 ラロキシフェン ＨＣｌ ６０.０ 活性成分 乾燥ラクトース・スプレー ２９.４ 可溶性希釈剤 無水ラクトース １２０.０ 可溶性希釈剤 ポビドン １２.０ 結合剤 ポリソルベート ８０ ２.４ 湿潤剤 クロスポビドン １４.４ 崩壊剤 ステアリン酸塩マグネシウム １.２ 滑沢剤 （錠芯重量 ２４０.０） フィルム・コーティング 白色混色剤 １２.０ 着色剤 タルク −− 光沢促進剤 カルナウバ蝋 微 量 光沢促進剤
【００２４】試験方法 本発明の予防効果を示すために、塩酸塩の形態のラロキ
シフェンに関する臨床研究の結果を明らかにする。試験
の基本的な設計は、無作為二重盲検方式およびプラシー
ボ対照法を使って、およそ７,５００人の閉経後の女性
を対象とした。原則的に患者を無作為に３グループにそ
れぞれ同人数を割り当て、試験対象者を登録した。プラ
シーボ・グループ、薬剤６０mg／日グループ、薬剤１２
０mg／日グループの３群に分け、すべて経口服用とし
た。
【００２５】本試験に選出された患者は、閉経後の女性
（最終月経後２年以上経過）で、年齢はおよそ５０歳〜
８０歳で、さらに、年齢相応に総合的に健康体の人達で
あった。
【００２６】本試験への参加についての除外規準は、過
去または現在の癌罹患である。特に、乳房悪性腫瘍また
は他のエストロゲン依存の腫瘍形成等の病歴を持つ女性
は、本試験に登録されなかった。この除外規準で、乳癌
発生の潜在性に関する一般的な集団を反映する患者の検
査集団を作りだした。
【００２７】潜在的患者を本試験への登録に先立って選
別した。患者は現在の健康状態と病歴の開示が求められ
た。すべての潜在的患者は、乳癌の存在を選別するため
に、試験開始時の乳房Ｘ線写真撮影か、乳房超音波検査
のいずれかを必要とした。患者が、なんらかの理由で本
試験への参加を取り止めるか、または乳癌の疑いが生じ
た場合、この患者は乳癌の検査を受ける。乳癌の診断
は、生検または手術標本から組織病理学的に行なった。
【００２８】表Ｉに示した本試験の結果は、乳房Ｘ線像
撮影診断を１年間行なった患者を含み、さまざまな診断
方法により乳房腺癌あるいは乳癌の発症が発見された患
者に関するものである。それらの患者は、直ちに本試験
への参加が中止され、割り付けが開封されて、どのグル
ープに属するかが明らかにされた。
【００２９】各試験群の患者数は、二つのレベルのラロ
キシフェン投与グループ 合わせて５,０７８人、プラシ
ーボ投与グループ２,５３９人であった。
【００３０】
【表４】 表 Ｉ 患者番号 処 置 群 月 数 ４０５３ プラシーボ ５ ３０５７ プラシーボ １２ ６６３７ プラシーボ １２ ２２３３ プラシーボ １ ２６５２ プラシーボ ４ ７６６６ プラシーボ ３.５ ３９９４ プラシーボ ２ ４６７８ プラシーボ ６ ６０１８ プラシーボ １５ ３８１７ プラシーボ １３ １８５８ プラシーボ １３ ０２３８ プラシーボ ３ ３９３０ ラロキシフェン６０mg １１ ２６９３ ラロキシフェン１２０mg ４ ５８０１ ラロキシフェン１２０mg ４ ０３９３ ラロキシフェン１２０mg ４ ００３２ ラロキシフェン１２０mg １２
【００３１】上記のデータの示す結果について、本試験
に参加した患者が乳癌に罹患していると診断される危険
度を比較すると、プラシーボ投与群が１.０（定義によ
り）、ラロキシフェン投与群（ラロキシフェン６０mgお
よび１２０mg投与したデータを合わせた結果）が０.２
１（９５％、信頼区間０.０７〜０.５９）であった。ラ
ロキシフェン６０mg投与が最も望ましく、それがすなわ
ち本発明の望ましい具体化である。
【００３２】ラロキシフェンに関する研究をすべて総合
すると、プラシーボ投与群患者のうち１４人が乳癌に罹
った。一方、ラロキシフェン投与群では９人が乳癌に罹
った。プラシーボ群に登録された患者数は３,０８７人
で、ラロキシフェン群に登録された患者は６,５８４人
であった。
【００３３】次の表IIは、別のラロキシフェン投与レベ
ルの研究結果を報告するものである。
【表５】 表 II 患者番号 処 置 群 月 数 ０８８８ プラシーボ ２２ ３６０１ プラシーボ ２１ ２８８９ ラロキシフェン１５０mg ２０ ３８５７ ラロキシフェン３０mg １３ ３６２２ ラロキシフェン３０mg ８ ５４１５ ラロキシフェン６０mg １３
【００３４】試験結果から、これまでのすべての研究を
合わせて、ラロキシフェン投与群対プラシーボ投与群
で、乳癌発症の粗相関危険度（ＲＲ）を見ると、０.３
１（９５％、信頼区間０.１３〜０.７１）であった。報
告の発生におけるこれらの治療群の差異が偶然によって
起きる確率は、およそ０.６％である。ラロキシフェン
群とプラシーボ群とにおける癌報告の発症率は、プラシ
ーボ群＝４.２３、ラロキシフェン３０mg＝４.０、ラロ
キシフェン６０mg＝０.６、ラロキシフェン１２０mg＝
１.６、ラロキシフェン１５０mg＝２.６であった。（発
症率は、１,０００人の検査対象者の「薬」服用年数当
たりの癌報告数として表わす。）
フロントページの続き (72)発明者 ジョーン・エレン・グラスマン アメリカ合衆国46234インディアナ州イン ディアナポリス、グリーン・ブレイス・サ ウス・ドライブ8650番 (72)発明者 ロナルド・キース・ニッカボッカー アメリカ合衆国46250インディアナ州イン ディアナポリス、ドローブリッジ・レイン 6133番 (72)発明者 ニコラウス・トーマス・ニッケルセン ドイツ連邦共和国65812バート・ゾーデン、 ゾデナー・ベーク42番 (72)発明者 テリー・ジェイニー・スコット アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、シーダー・レイク・コート511番

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ラロキシフェンまたはその薬学的に許容
    される塩を１日につき約３０〜１５０mg提供するために
    充分なラロキシフェンまたはその薬学的に許容される塩
    を含むことを特徴とする、閉経後の女性における乳癌の
    発生を抑制するための医薬組成物。
  2. 【請求項２】 ラロキシフェン塩酸塩を約６０mg含む、
    請求項１の医薬組成物。
JP9298682A 1996-10-30 1997-10-30 乳癌の予防に関する改善 Withdrawn JPH10147530A (ja)

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US2985096P 1996-10-30 1996-10-30
US60/029850 1996-10-30
GBGB9624800.0A GB9624800D0 (en) 1996-11-29 1996-11-29 Methods of preventing breast cancer
US4026097P 1997-03-10 1997-03-10
US60/040260 1997-03-10
US9624800 1997-03-10

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EP (3) EP0839532B1 (ja)
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AR (2) AR010538A1 (ja)
AT (2) ATE338551T1 (ja)
AU (3) AU5005697A (ja)
BE (2) BE1011382A5 (ja)
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