CH693820A5 - Utilisation de raloxifen pour la prévention du cancer du sein. - Google Patents

Description

Le carcinome ou le cancer du sein est un problème médical majeur pour les femmes, commençant au cours de la troisième décennie de leur vie et continuant tout au long de la sénescence. On estime actuellement qu'aux Etats-Unis d'Amérique les femmes ont une chance sur huit de développer la maladie au cours de leur vie (jusqu'à l'âge de quatre-vingt ans), alors qu'une femme sur vingt-huit présente un risque à vie de mourir d'un cancer du sein (Harris et coll., Ed. Diseases of the Breast, 1996: pages 159-168). Le carcinome du sein est le troisième des cancers les plus courants, et le cancer le plus courant chez la femme. Il représente une cause de mortalité majeure chez la femme, de même qu'une cause d'incapacité, de trauma psychologique et de perte économique. Le carcinome du sein est la deuxième cause la plus courante de mortalité par le cancer chez la femme aux Etats-Unis d'Amérique, et pour les femmes âgées entre 15 et 54 ans, il représente la cause principale de mortalité due au cancer (Forbes, Seminars in Oncology, volume 24(1), Suppl 1, 1997: pages S1-20 - S1-35). Les effets indirects de la maladie contribuent également à la mortalité provenant du cancer du sein, comprenant les conséquences de la maladie avancée, telles que les métastases au niveau des os ou du cerveau. Les complications provenant de la perte de moelle osseuse, la fibrose due aux radiations et le sepsis neutropénique, les effets parallèles provenant d'interventions thérapeutiques, telles que la chirurgie, les radiations, la chimiothérapie, ou la transplantation de moelle osseuse, contribuent également à la morbidité et à la mortalité dues à cette maladie.

L'épidémiologie de cette maladie, bien que faisant l'objet d'une recherche intensive, est toujours mal comprise. Il semble qu'il existe une composante génétique substantielle qui prédispose certaines femmes à contracter la maladie. Néanmoins il n'est pas clair si cette composante génétique est un agent causal ou tolérant pour la maladie, ou qu'elle n'est que prémonitoire du déroulement de la maladie. Bien qu'on sache depuis longtemps que le carcinome du sein tend à se produire plus fréquemment dans certaines familles, cette analyse ne permet pas toujours de prédire l'occurrence de la maladie chez d'autres membres de la famille et elle ne présente qu'une faible valeur pour la prédiction de sa prédominance dans la population générale. On estime actuellement qu'uniquement 5% de tous les cancers du sein résultent d'une prédisposition génétique (Harris et coll., Ed. Diseases of the Breast, 1996: pages 159-168).

Des recherches cliniques et pharmacologiques extensives ont été effectuées de façon à tenter d'élucider la relation entre l'hormone oestrogène et la cause et le maintien du carcinome du sein. Les facteurs de risque pour la maladie sont liés principalement à la durée de l'exposition cumulée d'une femme à l'oestrogène et comprennent: l'âge à la ménarche, la parité, l'âge au moment de la première grossesse complète et la ménopause. Bien qu'on ait des connaissances importantes concernant la relation de l'oestrogène dans le maintien de la maladie et de l'importance de la dépendance de l'oestrogène par rapport au traitement endocrinien de la maladie, il existe une discussion considérable quant au rôle de l'oestrogène dans la pathogenèse de cette maladie, c'est-à-dire, à savoir si l'oestrogène est un agent causal (initiateur), ou un cofacteur obligatoire (promoteur) dans le processus de la carcinogenèse.

L'oestrogène, qui comprend le 17- beta -oestradiol, l'oestrone, et leurs métabolites actifs, est une hormone sexuelle majeure chez la femme, mais en outre, il semble que l'oestrogène est une hormone homéostatique importante tant chez l'homme que chez la femme tout au long de leur vie adulte. Tous les sujets humains présentent un certain niveau d'oestrogène endogène. Néanmoins, la grande majorité des gens ne développe pas de carcinome du sein, soutenant l'avis que l'oestrogène, en soi, n'est pas un initiateur de la carcinogenèse, tel que cela est le cas avec un agent carcinogène chimique ou environnemental. En outre, les femmes, puisqu'elles passent par la ménopause avec la perte conséquente de la production d'oestrogène ovarien endogène, ne profitent pas d'une réduction proportionnelle de leur risque de contraction de cette maladie. En fait, à part l'histoire personnelle du cancer du sein, l'âge est le seul facteur de risque le plus important pour développer cette maladie. Le cancer du sein est rare chez la femme âgée de moins de 20 ans, mais ce risque augmente rapidement avec l'âge. Par comparaison au risque d'une femme de 20 ans de développer un cancer du sein, une femme âgée de 40 à 49 ans présente un accroissement de 40 fois du risque, une femme âgée de 50 à 59 ans une augmentation de 60 fois, et une femme âgée de plus de 60 ans présente un risque qui est de 90 fois plus grand que celui de leur pendant plus jeune (Forbes, Seminars in Oncology, volume 24(1), Suppl 1, 1997: pages S1-20 - S1-35).

La thérapeutique par remplacement d'hormones (hormone replacement therapy, HRT) est souvent recommandée pour des femmes post-ménopausiques et péri-ménopausiques de façon à alléger les symptômes de la ménopause et à réduire le risque d'une maladie cardio-vasculaire, de l'ostéoporose et d'autres séquelles sérieuses d'une déficience à long terme d'oestrogènes. Cependant, à cause de données bien acceptées concernant les effets directs d'une exposition cumulée à vie à l'oestrogène et le risque d'un cancer du sein, il existe des discussions vigoureuses du point de vue du potentiel du remplacement d'hormones d'accroître le risque d'une femme de développer un carcinome du sein. Alors qu'une HRT à court terme (moins de 5 ans) est associée à une augmentation minimale ou nulle du risque, des études épidémiologiques et des méta-analyses de l'utilisation de HRT à long terme (entre 5 et 7 ans) rapportent des augmentations du risque de développement d'un cancer du sein de 35% à 75% (Grady et coll., Hormone Therapy to Prevent Disease and Prolong Life in Postmenopausal Women, Ann Intern Med, 117: pages 1.016-1.037, 1992).

Les théories et les indices concernant le rôle de l'oestrogène dans la pathogenèse de cette maladie sont complexes. Les modèles expérimentaux de carcinomes mammaires chez le rat nécessitent l'administration d'un agent carcinogène pour l'induction de la tumeur (tumorigenèse), alors que l'oestrogène se comporte comme un promoteur (plutôt que comme un initiateur) de ce processus. L'ovariectomie dans ces modèles animaux va interférer avec ce processus de la carcinogenèse induite par un produit chimique. Chez l'homme, cependant, le moment de cet événement carcinogène est inconnu. Ce qu'on sait est le fait que les femmes qui subissent une ménopause prématurée ou une ovariectomie médicale ou chirurgicale avant l'âge de 40 ans présenteront une réduction d'environ 50% du risque de cancer du sein par comparaison aux femmes subissant la ménopause naturelle à l'âge de 50 ans (Harris et coll., Ed. Diseases of the Breast, 1996: pages 159-168). Il est logique, par conséquent, que des approches pour la prévention du cancer du sein auront comme cible la réduction de l'exposition à l'oestrogène au cours de la vie. Ceci peut être accompli par une privation d'oestrogènes induite pharmacologiquement, par l'administration d'un agent qui bloque la production et/ou l'action de l'oestrogène le long de l'axe hypothalamus-hypophyse-gonade. Il est néanmoins problématique d'extrapoler le succès probable de la prévention du carcinome du sein, de novo ou autre, avec des agents de ce type.

Contrairement au rôle complexe de l'oestrogène dans la pathogenèse de cette maladie, et malgré un nombre de données sans cesse croissant, des avances considérables ont été réalisées dans la compréhension des effets de l'oestrogène dans le développement d'un carcinome du sein établi. L'oestrogène est un facteur de croissance pour la plupart de cellules de carcinome du sein au premier stade de la maladie. Les cellules en division rapide sont sensibles à ses effets par l'intermédiaire du récepteur d'oestrogène. On a également établi, malgré une compréhension incomplète, qu'à un certain point au cours du processus de la maladie, les cellules transformées (cancéreuses) perdent souvent leur sensibilité aux effets promoteurs de l'oestrogène. Finalement, une majorité de cellules de carcinome deviennent indépendantes de l'oestrogène pour la croissance et perdent leur capacité de réponse à une thérapeutique à base d'hormones, qui comprend en général: les agonistes GNRH, les "anti-oestrogènes", les progestines et les androgènes.

Un bénéfice énorme dans le traitement du cancer du sein a été réalisé avec l'avènement et l'utilisation généralisée d'interventions thérapeutiques à base d'hormones. La thérapeutique endocrinienne la plus largement utilisée est le tamoxifène. Le taux de survie de 5 ans pour les femmes atteintes d'un carcinome du sein a été amélioré dramatiquement avec cette thérapeutique; cependant, aucun bénéfice supplémentaire ou avantage de survie n'est atteint en continuant la thérapeutique pendant plus de 5 ans. En fait, les données indiquent une diminution de la survie sans maladie, de même que de la survie en général, avec une utilisation supérieure à 5 ans de tamoxifène (NSABP B-14 Trial; Fisher et coll. Five Versus More Than Five Years of Tamoxifen Therapy for Breast Cancer Patients With Négative Lymph Nodes and Estrogen Receptor-Positive Tumors, J Natl Cane Inst, volume 88 (21): pages 1.529-1.542, 1996). Malheureusement, le tamoxifène est également associé à des effets secondaires significatifs, tels que: une incidence significativement accrue de thromboembolisme veineux, une incidence substantiellement accrue de symptômes vasomoteurs ou de vapeurs (dans la gamme de 16-67%), la formation d'une cataracte, la formation d'un produit d'addition d'ADN qui, bien que non encore confirmé cliniquement, soulève toujours des inquiétudes concernant le potentiel d'un carcinome hépatocellulaire (observé expérimentalement dans les modèles animaux). Le point le plus sérieux, cependant, est l'effet oestrogène du tamoxifène dans l'utérus, qui provoque une hyperplasie endométriale et une augmentation substantielle de l'incidence de carcinomes endométriaux (une augmentation de 3 à 4 fois du risque après 5 ans d'administration de tamoxifène) (Goldhirsch et coll., Endocrine Therapies of Breast Cancer, Sem in One, volume 23 (4), pages 494-505, 1996). Pour cette raison et par manque d'amélioration de l'avantage de survie avec une utilisation à long terme de tamoxifène, une thérapeutique au tamoxifène de plus de 5 ans est actuellement contre-indiquée.

Les données suggèrent qu'avec une exposition à long terme au tamoxifène, les cellules de la tumeur du sein subissent des altérations qui poussent celles-ci à développer une résistance vis-à-vis de ces effets anti-oestrogènes, et elles répondent alors à ces propriétés oestrogènes (Santen, Editorial: Long Term Tamoxifen Therapy: Can an Antagonist become an Agonist?, J Clin Endo & Metab, volume 81 (6), pages 2.027-2.029, 1996). Des changements à n'importe quelle étape dans la voie de signalisation des récepteurs d'oestrogènes peuvent être responsables du mécanisme de développement d'une résistance à la thérapeutique du tamoxifène, dont certains ne provoquent pas de résistance croisée par rapport à d'autres thérapeutiques hormonales et dont certains entraînent une incapacité totale de réponse à toute thérapeutique endocrinienne. Un mécanisme de la résistance au tamoxifène a été attribué à l'évolution progressive des cellules de carcinome d'une dépendance à l'oestrogène vers une indépendance à l'oestrogène (des cellules à récepteur d'oestrogène positif deviennent des cellules à récepteur négatif). Ainsi, même avec les combinaisons les plus avancées disponibles de modalités de traitement (chirurgie, radiation et/ou chimiothérapie), le pronostique à long terme pour les patients est peu encourageant, particulièrement lorsqu'on est en présence d'une maladie métastatique. En clair, il existe un besoin important de thérapeutiques améliorées et, ce qui est peut-être le plus important, un besoin critique pour la prévention de la maladie dans les premiers stades (prévention de novo ou primaire).

Bien que le tamoxifène ait été étudié extensivement et bien qu'il se soit avéré efficace au cours du développement d'une maladie établie, on n'a pas effectué d'essais cliniques complets, à grande échelle, de prospection à témoin de placebo, concernant l'utilisation potentielle de ce composé pour la prévention primaire du cancer du sein. Il existe des études indiquant que les femmes avec une histoire de carcinome dans un sein et traitées avec du tamoxifène présentent une incidence, réduite d'occurrence de tumeur dans le sein controlatéral. Bien que ceci puisse être interprété comme étant un type de prévention de la maladie, il n'est pas clair si ceci est un effet anti-métastatique ou une inhibition de novo de la maladie. La compréhension de cette distinction dans le mécanisme biologique est très importante si on tente de prévenir une initiation de novo de la maladie chez une femme en bonne santé sans histoire particulière ou sans facteur de risque particulier pour le carcinome du sein.

Au cours de la dernière décennie, on a argumenté que la thérapeutique "anti-oestrogène", en particulier l'utilisation de tamoxifène, devrait être étudiée du point de vue de son potentiel de prévention du carcinome du sein de novo. Cependant, en partie à cause du manque d'indice d'un bénéfice, et des toxicités connues et potentielles du tamoxifène, on n'a pas effectué d'essais de prévention de prospection sur des femmes en bonne santé. Récemment, deux de ces essais de prévention ont été proposés et chaque essai a fait l'objet d'une controverse importante. Le résultat étant que l'essai à être effectué au Royaume-Uni a été jugé présenter un rapport défavorable de risque au bénéfice et n'a pas été effectué. D'une manière similaire en Italie, des considérations de sécurité concernant l'occurrence de cancers endométriaux, a entraîné que les études de prévention du tamoxifène n'ont été effectuées que sur des femmes qui avaient subi une hystérectomie. Aux Etats-Unis d'Amérique, cependant, un tel essai a été effectué sous les hospices du National Cancer Institute. Reconnaissant l'analyse controverse de ces essais, et la taille énorme de l'échantillon nécessaire, l'essai des Etats-Unis d'Amérique est limité uniquement à des femmes qui présentent un risque élevé de développer la maladie et comprend tant des femmes pré- que post-ménopausiques (les jeunes femmes doivent présenter une estimation de risque équivalente à celle d'une femme de 60 ans pour être admises à l'étude). Les résultats de cet essai ne seront pas disponibles avant trois ans. (Pour de plus amples informations concernant les arguments pour l'utilisation potentielle du tamoxifène comme agent chimiopréventif pour le carcinome du sein, la conception clinique, et les définitions d'un potentiel de risque élevé; voir: "Breast Cancer Prevention Study: Are Healthy Women Put at Risk by Federally Funded Research?", Transcript of the Hearing Before the Human Resources and Intergovernmental Relations Subcommittee of the Committee on Governmental Opérations, House of Représentatives of the One Hundred Second Congress, Second Session, October 22, 1992 [ISBN 0-16-044 316-4] et les références et les témoignages cités dans ce document).

Puisque le but de la prévention de la maladie est de protéger les femmes d'un événement carcinogène (ou de l'occurrence de lésions précancéreuses) et de la promotion subséquente de la progression vers une maladie invasive (cancer), une utilisation prolongée d'un agent thérapeutique préventif est nécessaire (Kelloff et coll., Approaches to the Development and Marketing Approval of Drugs that Prevent Cancer, Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, volume 4, pages 1-10, 1995). Ceci exige que la thérapeutique soit extrêmement bien tolérée, avec un profil de sécurité exceptionnel et des effets secondaires minimaux. Le raloxifène a été étudié sur plus de 12.000 sujets. Des données intégrées extensives provenant d'essais cliniques de Phase III de raloxifène pour la prévention du traitement d'ostéoporose sur des femmes post-ménopausiques ont été analysées du point de vue de la sécurité. Lorsque toutes les doses de raloxifène ont été intégrées, cette analyse comprenait plus de 12.850 patients - années d'exposition au raloxifène. Le raloxifène s'est avéré être extrêmement bien toléré, présenter un large indice thérapeutique et présenter un minimum d'indices de toxicité aiguë ou chronique, sur base de presque trois ans d'expérience clinique. Les effets secondaires associés à une utilisation à long terme de tamoxifène, par comparaison, soulèvent des considérations significatives du point de vue de son appropriation pour l'utilisation comme agent chimiopréventif (Grainger et coll., Tamoxifen: Teaching an Old Drug New Tricks, Nat Med, volume 2 (4), pages 381-385, 1996).

Jusqu'à ce jour, il n'existe pas de thérapeutique de prévention efficace démontrée pour des carcinomes du sein de novo. En outre, il n'existe pas de recherches en cours ou complètes pour la prévention du carcinome du sein chez la femme dans la population générale qui ne présente pas un risque accru particulier de développement d'un cancer du sein. En clair, il existe un grand besoin pour une thérapeutique de prévention du cancer du sein utile pour la population entière, y compris les individus présentant un risque élevé, de même que les individus qui ne présentent pas un risque accru particulier, et y compris les hommes et les femmes.

La présente invention propose des méthodes pour la prévention du cancer du sein, y compris le cancer du sein de novo.

La présente invention s'oriente vers une méthode de prévention du cancer du sein chez un sujet humain qui comprend l'administration audit sujet humain pendant un terme suffisant d'une quantité efficace d'un composé répondant à la formule

ou d'un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

En outre, la présente invention concerne des produits manufacturés qui comprennent un matériau d'emballage et un agent pharmaceutique contenu à l'intérieur dudit matériau d'emballage, où le matériau d'emballage comprend une étiquette qui indique que l'agent pharmaceutique peut être administré pour la prévention du cancer du sein, où l'agent pharmaceutique est un composé répondant à la formule I ou un sel ou un solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

La fig. 1 illustre le pourcentage d'incidence du cancer du sein chez des patients traités par un placebo et par l'hydrochlorure de raloxifène dans des études à témoin de placebo.

La présente invention concerne la découverte que des composés répondant à la formule I sont utiles pour la prévention du cancer du sein. Les méthodes proposées par la présente invention sont pratiquées en administrant à un sujet humain nécessitant un tel traitement une dose, pendant un terme suffisant, de raloxifène ou d'un sel ou d'un solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, qui est efficace pour la prévention du cancer du sein.

Le terme "prévenir", lorsqu'il est utilisé en conjonction avec le cancer du sein, comprend la réduction de la probabilité pour un sujet humain de contracter ou de développer un cancer du sein. Le terme ne comprend pas le traitement d'un patient pour lequel on a diagnostiqué un cancer du sein.

Le terme "de novo", tel qu'il est utilisé dans la présente invention, signifie l'absence de transformation ou de métamorphose de cellules mammaires normales en cellules malignes ou cancéreuses au premier stade.

Une telle transformation peut se produire par étapes dans les mêmes cellules ou dans les cellules-filles par l'intermédiaire d'un processus d'évolution ou peut se produire en un seul événement pivot. Ce processus de novo est un processus distinct de celui de la métastase, de la colonisation ou de la répartition de cellules déjà transformées ou malignes à partir du site primaire de la tumeur vers des emplacements nouveaux. Le terme "de novo" est associé à la prévention primaire. Cette invention concerne également l'administration d'un composé répondant à la formule I à un patient qui présente un risque accru de développer un cancer du sein, de novo ou autre.

Une personne qui ne présente pas de risque particulier de développer un cancer du sein est une personne qui peut développer un cancer du sein de novo, qui ne présente pas d'indice ou de soupçon de potentiel de la maladie au-dessus de la normale et pour lequel on n'a jamais diagnostiqué la maladie. Le facteur de risque le plus élevé contribuant au développement du carcinome du sein est une histoire personnelle de cancer du sein, même lorsqu'il n'existe pas d'indice d'une maladie résiduelle, une personne se trouvant à plus de 5 ans du traitement de la maladie, est considérée comme étant un "survivant" du cancer du sein. Un autre facteur de risque bien accepté est l'histoire familiale de la maladie.

Le raloxifène, qui est le sel d'hydrochlorure du composé répondant à la formule I, s'est avéré se lier au récepteur d'oestrogène et on a pensé au début qu'il s'agissait d'une molécule dont les fonctions et la pharmacologie étaient celles d'un "anti-oestrogène". En fait, le raloxifène bloque l'action de l'oestrogène dans certains tissus; cependant, dans d'autres tissus, le raloxifène active les mêmes gènes que l'oestrogène, présente une pharmacologie similaire et se comporte comme un agoniste d'oestrogène, par exemple dans le squelette et sur les lipides du sérum. Le profil unique que présente le raloxifène et qui diffère de celui de l'oestrogène et d'autres "anti-oestrogènes", semble actuellement être du à l'activation et/ou suppression unique de diverses fonctions de gènes par le complexe raloxifène - récepteur d'oestrogène par opposition à l'activation et/ou suppression de gènes par le complexe oestrogène - récepteur d'oestrogène. Pour cette raison, bien que le raloxifène et l'oestrogène utilisent et entrent en compétition pour le même récepteur, le résultat pharmacologique de la régulation des gènes des deux composés n'est pas facilement prévisible et est unique pour chacun.

En général, le composé est formulé avec des excipients, diluants ou supports courants et comprimé en comprimés, ou formulé sous forme d'élixirs ou de solutions pour une administration orale pratique, ou administré par les voies intramusculaire ou intraveineuse. Les composés peuvent être administrés par voie transdermique ou intravaginale et peuvent être formulés sous forme posologique à libération prolongée, sous forme parentérale, sous forme de dépôt, et de formes semblables.

Les composés utilisés dans les méthodes de la présente invention peuvent être préparés conformément à des procédures établies, telles que celles décrites dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos. 4 133 814, 4 418 068, 4 380 635, 5 629 425, la demande de brevet du Royaume-Uni No. GB 2 293 602, publiée le 3 mars 1996 et la demande de brevet européen No. 95 301 291, déposée le 28 février 1995, publiée le 6 septembre 1995, tous ces documents étant incorporés ici à titre de référence. En général, la synthèse démarre avec un benzo[b]thiophène présentant un groupe 6-hydroxyle et un groupe 2-(4-hydroxyphényle). Les groupes hydroxyles du composé de départ sont protégés, la position 3 est acylée et le produit est déprotégé de façon à former les composés répondant à la formule I. Des exemples de préparation de composés de ce type sont donnés dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique et dans la demande du Royaume-Uni discutés ci-dessus.

Les composés utilisés dans les méthodes de la présente invention forment des sels d'addition acide et basique pharmaceutiquement acceptables avec une large gamme d'acides et de bases organiques et inorganiques et comprennent les sels physiologiquement acceptables qui sont souvent utilisés en chimie pharmaceutique. Ces sels font également partie de la présente invention. Des acides inorganiques typiques utilisés pour former ces sels comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide hypophosphorique et les acides semblables. Les sels dérivés d'acides organiques, tels que les acides mono- et dicarboxyliques aliphatiques, les acides alcanoïques substitués par un groupe phényle, les acides hydroxyalcanoïques et hydroxyalcanedioïques, les acides aromatiques, les acides sulfoniques aliphatiques et aromatiques, peuvent également être utilisés. Les sels pharmaceutiquement acceptables de ce type comprennent les sels d'acétate, de phénylacétate, de trifluoroacétate, d'acrylate, d'ascorbate, de benzoate, de chlorobenzoate, de dinitrobenzoate, d'hydroxybenzoate, de méthoxybenzoate, de méthylbenzoate, d'o-acétoxybenzoate, de naphtalène-2-benzoate, de bromure, d'isobutyrate, de phénylbutyrate, de beta -hydroxybutyrate, de butyne-1,4-dioate, d'hexyne-1,4-dioate, de caprate, de caprylate, de chlorure, de cinnamate, de citrate, de formiate, de fumarate, de glycollate, d'heptanoate, d'hippurate, de lactate, de malate, de maléate, d'hydroxymaléate, de malonate, de mandélate, de mésylate, de nicotinate, d'isonicotinate, de nitrate, d'oxalate, de phtalate, de téréphtalate, de phosphate, de monohydrogénophosphate, de dihydrogénophosphate, de métaphosphate, de pyrophosphate, de propiolate, de propionate, de phénylpropionate, de salicylate, de sébacate, de succinate, de subérate, de sulfate, de bisulfate, de pyrosulfate, de sulfite, de bisulfite, de sulfonate, de benzènesulfonate, de p-bromobenzènesulfonate, de chlorobenzènesulfonate, d'éthanesulfonate, de 2-hydroxyéthanesulfonate, de méthanesulfonate, de naphtalène-1-sulfonate, de naphtalène-2-sulfonate, de p-toluènesulfonate, de xylènesulfonate, de tartrate, etc. Un sel préféré est le sel d'hydrochlorure.

Les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables sont formés typiquement en faisant réagir un composé répondant à la Formule I avec une quantité équimolaire ou un excès d'acide. Les réactifs sont généralement combinés dans un solvant mutuel, tel que l'éther diéthylique ou le benzène. Le sel précipite normalement de la solution endéans environ une heure à 10 jours et peut être isolé par filtration ou le solvant peut être éliminé par des moyens classiques.

Des bases communément utilisées pour la formation de sels comprennent l'hydroxyde d'ammonium et les hydroxydes et carbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux, de même que les amines aliphatiques et primaires, secondaires et tertiaires et les diamines aliphatiques. Des bases particulièrement utiles dans la préparation des sels d'addition comprennent l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde d'ammonium, le carbonate de potassium, la méthylamine, la diéthylamine, l'éthylènediamine et la cyclohexylamine.

Les sels pharmaceutiquement acceptables présentent en général des caractéristiques de solubilité accrues par comparaison au composé duquel ils dérivent, et par conséquent ils sont souvent plus appropriés à la formulation sous forme de liquides ou d'émulsions.

Les formulations pharmaceutiques peuvent être préparées par des procédures connues dans le domaine. Par exemple, les composés peuvent être formulés avec des excipients, des diluants ou des supports classiques, et formés sous forme de comprimés, de capsules, de suspensions, de poudres, etc. Des exemples d'excipients, de diluants et de supports qui sont appropriés pour ces formulations comprennent les suivants: les agents de charge et les produits de coupage tels que l'amidon, les sucres, le mannitol et les dérivés siliciques; les agents liants tels que la carboxyméthylcellulose et d'autres dérivés de la cellulose, les alginates, la gélatine et la polyvinylpyrrolidone; les agents d'humidification tels que le glycérol; les agents désintégrants tels que le carbonate de calcium et le bicarbonate de sodium; les agents de retardement de la dissolution tels que la paraffine; les accélérateurs de la résorption tels que les composés d'ammonium quaternaire; les agents tensioactifs tels que l'alcool cétylique, le monostéarate de glycérol; les supports d'adsorption tels que le kaolin et la bentonite; et les agents lubrifiants tels que le talc, le calcium et le stéarate de magnésium, et les polyéthylgycols solides.

Les composés peuvent également être formulés sous forme d'élixirs ou de solutions pour une administration pratique par voie orale, ou sous forme de solutions appropriées pour l'administration par voie parentérale, par exemple par voie intramusculaire, par voie sous-cutanée ou par voie intraveineuse. En outre, les composés sont bien appropriés à la formulation sous forme de dosage à libération prolongée, etc. Les formulations peuvent être constituées de telle manière qu'elles libèrent l'ingrédient actif uniquement ou de préférence dans une partie particulière du tractus intestinal, éventuellement pendant une période de temps. Les revêtements, les enveloppes et les matrices de protection peuvent être préparés, par exemple, à partir de substances polymères ou de cires.

Le terme et le dosage efficaces et suffisants particuliers d'un composé répondant à la formule I, nécessaires pour la prévention du cancer du sein, conformément à la présente invention, dépendront des caractéristiques physiques du patient, de la voie d'administration et de facteurs apparentés qui seront évalués par le médecin traitant. Un terme d'administration préféré est d'au moins 6 mois, d'une manière davantage préférée d'au moins un an et de la manière la plus préférée d'au moins 2 ans, ou de manière chronique. En général, des doses quotidiennes acceptées et efficaces se situeront d'environ 0,1 à 1,000 mg/jour, et de préférence d'environ 30 à environ 200 mg/jour, et d'une manière davantage préférée d'environ 50 à environ 150 mg/jour. La gamme de dosage la plus préférée se situe entre environ 60 et environ 120 mg/jour, 60 mg/jour étant particulièrement préférés.

Les gammes de dosage décrites ne sont pas censé limiter la présente invention. Les gammes illustrent plutôt la présente invention et l'invention englobe les gammes qui sont fonctionnellement équivalentes en fournissant les caractéristiques chimiopréventives découvertes du composé. Pour cette raison, bien que certains modes d'administration puissent permettre des gammes de dosage littéralement différentes du composé répondant à la formule I à utiliser d'une manière efficace dans le cadre de la présente invention, ces gammes de dosage littéralement différentes, puisqu'elles sont fonctionnellement équivalentes aux gammes indiquées, sont comprises dans les limites de la présente invention.

En outre, les gammes de dosage indiquées sont basées sur le sel d'hydrochlorure du composé répondant à la formule I. Pour cette raison, la dose de 60 mg est équivalente à 55,71 mg de la base libre. L'homme de métier sera capable de calculer l'équivalent de base libre de tout sel d'un composé répondant à la formule I qui est pharmaceutiquement acceptable. Par exemple, "environ 60 mg" comprendra 55 à 65 mg d'hydrochlorure de raloxifène, tout en englobant 51,73 à 60,35 mg de la base libre.

Il est également avantageux d'administrer un composé par voie orale. A cette fin, les formes de dosage orales suivantes sont disponibles. Formulations Formulation 1: Capsules de gélatine

Des capsules de gélatine dure sont préparées en utilisan les ingrédients suivants: <TABLE> Columns = 2 Head Col 1: Ingrédient Head Col 2: Quantité (mg/capsule) Raloxifène.HCI 30-200 Amidon, NF 0-650 Amidon, poudre fluide 0-650 Silicone fluide, 350 centistokes 0-15 </TABLE>

Les ingrédients sont mélangés, passés à travers un tamis No. 45 mesh U.S. et conditionnés dans des capsules de gélatine dure.

Des exemples de formulations de capsules comprennent celles montrées ci-dessous. Formulation 2: Capsule de raloxifène

<TABLE> Columns = 2 Head Col 1: Ingrédient Head Col 2: Quantité (mg/capsule) Raloxifène.HCI 30-200 Amidon, NF 112 Amidon, poudre fluide 225,3 Silicone fluide, 350 centistokes 1,7 </TABLE> Formulation 3: Capsule de raloxifène

<TABLE> Columns = 2 Head Col 1: Ingrédient Head Col 2: Quantité (mg/capsule) Raloxifène.HCI 30-200 Amidon, NF 108 Amidon, poudre fluide 225,3 Silicone fluide, 350 centistokes 1,7 </TABLE> Formulation 4: Capsule de raloxifènee

<TABLE> Columns = 2 Head Col 1: Ingrédient Head Col 2: Quantité (mg/capsule) Raloxifène.HCI 30-200 Amidon, NF 103 Amidon, poudre fluide 225,3 Silicone fluide, 350 centistokes 1,7 </TABLE> Formulation 5: Capsule de raloxifène

<TABLE> Columns = 2 Head Col 1: Ingrédient Head Col 2: Quantité (mg/comprimé) Raloxifène.HCI 30-200 Amidon, NF 150 Amidon, poudre fluide 397 Silicone fluide, 350 centistokes 3,0 </TABLE>

Les formulations spécifiques ci-dessus peuvent être changées en accord avec les variantes raisonnables données.

Une formulation de comprimé est préparée en utilisant les ingrédients ci-dessous: Formulation 6: Comprimés

<TABLE> Columns = 2 Head Col 1: Ingrédient Head Col 2: Quantité (mg/comprimé) Raloxifène.HCI 30-200 Cellulose microcristalline 0-650 Dioxyde de silicium, pyrogène 0-650 Acide stéarique 0-15 </TABLE>

Les composants sont mélangés et comprimés pour former des comprimés.

En variante, des comprimés contenant chacun 0,1-1.000 mg d'ingrédient actif sont préparés de la manière suivante: Formulation 7: Comprimés

<TABLE> Columns = 2 Head Col 1: Ingrédient Head Col 2: Quantité (mg/comprimé) Raloxifène.HCI 30-200 Amidon 45 Cellulose microcristalline 35 Polyvinylpyrrolidone (sous forme de solution à 10% dans l'eau) 4 Carboxyméthylcellulose de sodium 4,5 Stéarate de magnésium 0,5 Talc 1 </TABLE>

L'ingrédient actif, l'amidon et la cellulose sont passés à travers un tamis No. 45 mesh U.S. et mélangés intimement. La solution de polyvinylpyrrolidone est mélangée aux poudres ainsi obtenues qui sont ensuite passées à travers un tamis No. 14 mesh U.S. Les granulés résultants sont séchés à 50 DEG à 60 DEG C et passés à travers un tamis No. 18 mesh U.S. L'amidon carboxyméthylé de sodium, le stéarate de magnésium et le talc, préalablement passés à travers un tamis No. 60 mesh U.S., sont alors ajoutés aux granulés qui, après mélange, sont comprimés dans une machine à comprimés de façon à obtenir des comprimés.

Des suspensions, contenant chacune 0,1-1.000 mg de médicament par dose de 5 ml, sont préparées de la manière suivante: Formulation 8: Suspensions

<TABLE> Columns = 2 Head Col 1: Ingrédient Head Col 2: Quantité (mg/5 ml) Raloxifène.HCI 30-200 Carboxyméthylcellulose de sodium 50 mg Sirop 1,25 mg Solution d'acide benzoïque 0,10 ml Arômes q.v. Colorants q.v. Eau purifiée jusqu'à un total de: 5 ml </TABLE>

Le médicament est passé à travers un tamis No. 45 mesh U.S. et mélangé à la carboxyméthylcellulose de sodium et au sirop de manière à former une pâte onctueuse. La solution d'acide benzoïque, les arômes et les colorants sont dilués avec une fraction de l'eau et ajoutés sous agitation. De l'eau en quantité suffisante est ajoutée alors de façon à obtenir le volume requis.

Des formulations de comprimés préférées comprennent les deux suivantes: Formulation 9:

<TABLE> Columns = 3 Head Col 1: Ingrédient Head Col 2: Quantité (mg) Head Col 3: Fonction Raloxifène.HCI 60,0 Active Lactose séché par pulvérisation 30,0 Diluant soluble Lactose anhydre 12,0 Diluant soluble Povidone 12,0 Agent liant Polysorbate 80 2,4 Agent mouillant Crospovidone 14,4 Désintégrant Stéarate de magnésium 1,2 Lubrifiant (Poids du comprimé de base 240,0) Enrobage Mélange de colorants blanc 12,0 Agent colorant Talc trace Adjuvant lustrant Cire de carnauba - Adjuvant lustrant </TABLE> Formulation 10:

<TABLE> Columns = 3 Head Col 1: Ingrédient Head Col 2: Quantité (mg) Head Col 3: Fonction Raloxifène.HCI 60,0 Active Lactose séché par pulvérisation 29,4 Diluant soluble Lactose anhydre 120,0 Diluant soluble Povidone 12,0 Agent liant Polysorbate 80 2,4 Agent mouillant Crospovidone 14,4 Désintégrant Stéarate de magnésium 1,2 Lubrifiant (Poids du comprimé de base 240,0) Enrobaae Mélange de colorants blanc 12,0 Agent colorant Talc - Adjuvant lustrant Cire de carnauba trace Adjuvant lustrant </TABLE> Procédure du test

Pour soutenir l'utilité de la présente invention, les résultats de sécurité provisoires des essais cliniques de Phase III avec le raloxifène sont présentés ci-dessous.

La majorité des cas de carcinome du sein se sont produits au cours d'une grande étude, toujours en cours, de traitement de l'ostéoporose de 7,704 femmes post-ménopausiques avec une ostéoporose établie. Cependant, des cas supplémentaires ont été rapportés dans des études plus petites de femmes post-ménopausiques présentant un risque d'ostéoporose. Les études rapportées dans ce document sont des études en double aveugle et à témoin de placebo; la plupart présentent des durées d'environ 3 ans et ont été conçues de façon à déterminer l'efficacité du raloxifène pour prévenir ou pour traiter l'ostéoporose chez la femme post-ménopausique. En outre, les études donnent des informations sur le statut de la santé cardio-vasculaire et d'autres conditions médicales majeures (y compris l'incidence du carcinome du sein). Les patients ont été attribués au hasard pour recevoir soit un placebo, 30 mg, 60 mg, 120 mg ou 150 mg de médicament par jour, par voie orale. L'attribution du médicament de l'étude a été cachée à tous les patients et à tous les chercheurs (conception en double aveugle). Tous les patients dans tous les groupes ont reçu des compléments de calcium quotidiens d'environ 500 mg par jour. En outre, les patients dans la grande étude de traitement de 7.704 patients ont reçu des compléments de vitamine D, 400 à 600 IU/jour.

Les sujets sélectionnés pour ces études sont des femmes post-ménopausiques (à au moins 2 ans de la dernière période menstruelle), âgées dans la gamme d'environ 45 à 80 ans.

Des critères d'exclusion typiques de la participation à ces études comprennent: 1) la présence d'une maladie systémique sérieuse, 2) une maladie hépatique aiguë ou chronique, 3) une fonction rénale substantiellement réduite, 4) des sujets qui, suivant l'opinion des chercheurs, présentent des faibles facteurs de risque médicaux ou psychiatriques pour l'inclusion dans un essai clinique, par exemple, l'abus de médicaments ou d'alcool, etc., 5) des sujets présentant une quelconque histoire de cancer endéans les 5 années avant l'entrée à l'étude, à l'exception de lésions superficielles, par exemple, des carcinomes des cellules basales de la peau, 6) la présence de saignements utérins anormaux. Le plus important des critères d'exclusion était l'exclusion de femmes avec une histoire personnelle présente ou passée de cancer du sein ou une autre néoplasie dépendant de l'oestrogène. Ces critères d'exclusion génèrent une population de sujets qui reflète la population générale en ce qui concerne le risque de développement d'un carcinome du sein, ou en d'autres mots, ces personnes ne présentent pas un risque accru particulier de développement d'un cancer du sein.

Les sujets potentiels ont été analysés avant leur inscription à l'étude. Les sujets étaient obligés de révéler leur condition et histoire médicale actuelle. Tous les patients potentiels ont été obligés de présenter, soit un mammogramme de base, soit une analyse des seins par ultrasons, ou les patients étaient obligés d'avoir subi une de ces procédures endéans une période de 12 mois précédant l'entrée à l'étude. Dans la plupart des études, on exige un mammogramme de rappel de deux ans; cependant, des mammogrammes annuels sont recommandés. Tous les sujets avec des carcinomes du sein diagnostiqués et rapportés ont été obligés d'arrêter immédiatement la participation à l'étude et ont été contactés par le chercheur sur place de façon à déterminer une évaluation et des soins oncologiques appropriés.

Pour tous les essais à témoin de placebo d'une durée d'au moins 6 mois et chez tous les sujets recevant un traitement depuis plus de 1 mois avec un médicament d'étude, un total de 42 cas de cancer du sein ont été rapportés, 24 cas ont été observés dans le groupe placebo par comparaison à 18 dans les groupes de traitement au raloxifène. Le rapport global d'attribution du traitement pour les patients pris au hasard (rapport de raloxifène au placebo) est d'environ 2:1.

Les résultats montrés dans les Tableaux 1-4 concernent des sujets avec des diagnostiques histopathologiques de carcinome du sein. Les données comprennent les résultats des mammogrammes facultatifs à un an, de même que les mammogrammes de base exigés et de rappel à 2 ans. Une fois que le diagnostique d'un cancer du sein a été posé, ces sujets ont été retirés de l'étude et leur statut a été décodé de façon à révéler la thérapeutique (branche) à laquelle ils ont été attribués (c'est-à-dire quel médicament d'étude ils ont reçu).

Pour les études rapportées dans la présente invention, le nombre de patients attribués au hasard à la réception du placebo est d'environ 3.195. Le nombre de patients attribués au hasard pour recevoir du raloxifène (toutes doses combinées) est d'environ 6.681. (Dans la grande étude de traitement avec 7.704 patients, les codes de thérapeutique n'ont pas été révélés pour les patients qui demeurent inscrits à l'étude. Pour cette raison, le nombre de patients attribués à chacun des groupes thérapeutiques est une estimation).

Les résultats montrés ci-dessous concernent des patients pour lesquels on a diagnostiqué un carcinome du sein à n'importe quel moment de l'étude, mais à au moins un mois après avoir été attribué au hasard au traitement de l'étude (placebo ou raloxifène). Le Tableau 1 présente les résultats pour toutes les études à témoin de placebo, les données pour toutes les doses de raloxifène étant combinées. Le Tableau 2 présente un sous-ensemble de cas présentés dans le Tableau 1, spécifiquement les patients inscrits à la grande étude de traitement de 7.704 patients, dans laquelle la plupart des cas de cancer du sein se sont produits. Les deux doses de raloxifène dans cette étude de traitement sont 60 mg/jour et 120 mg/jour. Puisque l'incidence du cancer du sein augmente avec l'âge, on s'attend à ce que l'étude de traitement présente une incidence plus élevée du cancer du sein [l'âge moyen des patients est de 67 ans au début de l'étude]. Les tableaux présentent le nombre de cas de cancer du sein (n) pour chaque groupe de traitement, le nombre total de patients attribués à ce traitement (N), une estimation du risque relatif de développement du cancer du sein et un intervalle de confiance à 95% pour le risque relatif de développement du cancer du sein. Il est à noter que si la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% est inférieure à 1,0, alors il existe un indice statistiquement significatif (au niveau de 5%) que l'incidence du cancer du sein avec le raloxifène est inférieure à l'incidence du cancer du sein avec le placebo. Tableau 1

Analyse du risque relatif de cancer du sein Toutes les études à témoin de placebo combinées

<TABLE> Columns = 5 Temps à partir de Placebo Raloxifène Risque relatif Intervalle de l'attribution de la Cas Cas (raloxifène au confiance à 95% pour thérapeutique au n / N (%) n / N (%) placebo) le risque relatif diagnostique Au moins 1 mois 24/3.195 18/6.681 0,36 (0,20, 0,64) Au moins 12 mois 21/3.195 10/6.681 0,23 (0,11, 0,45) </TABLE> Tableau 2

Analyse du risque relatif de cancer du sein

Grande étude de traitement (7,704 patients) de femmes post-ménopausiques avec une ostéoporose établie

<TABLE> Columns = 5 Temps à partir de Placebo Raloxifène Risque relatif Intervalle de l'attribution de la Cas Cas (raloxifène au confiance à 95% pour thérapeutique au n / N (%) n / N (%) placebo) le risque relatif diagnostique Au moins 1 mois 21/2.659 12/5.317 0,29 (0,15, 0,55) Au moins 12 mois 18/2.659 5/5.317 0,14 (0,06, 0,32) </TABLE>

Dans ces études à témoin de placebo, les données indiquent clairement que les patients attribués au hasard au raloxifène présentent une incidence réduite de cancer du sein par comparaison aux patients qui ont été attribués au hasard au placebo. L'estimation du risque relatif brut pour tous les patients diagnostiqués au moins 1 mois après l'attribution au hasard au médicament de l'étude est de 0,36, avec un intervalle de confiance à 95% (0,20, 0,64), indiquant une diminution de 64% du taux de cancer du sein. Lorsque la grande étude de traitement est considérée seule, l'estimation du risque relatif brut est de 0,29, avec un intervalle de confiance à 95% (0,15, 0,55), indiquant une diminution de 71% du taux de cancer du sein. Ces résultats sont statistiquement hautement significatifs.

Parce que les cancers diagnostiqués au moins un an après la sélection au hasard représentent le plus probablement des cancers qui n'étaient pas préexistants cliniquement, nous avons également analysé les données en ne considérant que les cas qui se sont produits au moins 12 mois après la sélection au hasard pour le médicament de l'étude. Pour toutes les études à témoin de placebo combinées, l'estimation du risque relatif brut est de 0,23, avec un intervalle de confiance à 95% (0,11, 0,45), ce qui correspond à une diminution de 77% de l'incidence du cancer du sein. Pour la grande étude de traitement, l'estimation du risque relatif brut est de 0,14, avec un intervalle de confiance à 95% (0,06, 0,32), ce qui correspond à une diminution de 86% de l'incidence du carcinome du sein.

De façon à analyser davantage l'apparition de tumeurs en fonction de la durée de l'étude, les Tableaux 3 et 4 présentent les données de risque relatif, qui sont divisées en trois périodes dans le temps: 1) les cas diagnostiqués à partir du rappel des mammogrammes de base, c'est-à-dire tous les cas diagnostiqués entre 1 et 6 mois après l'attribution au médicament de l'étude; 2) les cas diagnostiqués à partir du rappel des mammogrammes à un an, c'est-à-dire tous les cas diagnostiqués entre 6 et 18 mois après l'attribution au médicament de l'étude; et 3) les cas diagnostiqués à partir du rappel des mammogrammes à deux ans, c'est-à-dire tous les cas diagnostiqués entre 18 et 30 mois après l'attribution au médicament de l'étude.

Le Tableau 3 présente le risque relatif du cancer du sein pour chaque période de temps pour toutes les études à témoin de placebo combinées. Le Tableau 4 présente la formation pour un sous-ensemble de patients rapportés dans le Tableau 3, en l'occurrence les patients dans la grande étude de traitement de 7,704 patients. Dans les deux tableaux, il est évident que le risque relatif de développement du carcinome du sein diminue avec chaque période de rappel successive. Le risque relatif pour les deux populations atteint la signifiance statistique au moment du rappel à deux ans. Tableau 3

Risque relatif annuel de cancer du sein Toutes les études à témoin de placebo combinées<><a>

<TABLE> Columns = 5 Mammogrammes<b> Placebo Raloxifène Risque Intervalle de confiance à<ROW> Cas Cas relatif 95% pour le risque relatif Base (1-6 mois) 2 5 1,20 (0,23, 6,15) Rappel à 1 an (6-18 mois) 6 7 0,56 (0,19, 1,63) Rappel à 2 ans (18-30 mois) 16 5 0,15 (0,06, 0,36) </TABLE>

<a> Attribution aléatoire raloxifène: placebo = 2,1:1

<b> Un patient qui a présenté un carcinome du sein diagnostiqué après 30 mois est exclu de cette analyse par les catégories de temps. Tableau 4

Risque relatif annuel de cancer du sein

Grande étude de traitement (7.704 patients)<a> de femmes post-ménopausiques avec une ostéoporose établie

<TABLE> Columns = 5 Mammogrammes<> Placebo Raloxifène Risque Intervalle de confiance à<ROW> Cas Cas relatif 95% pour le risque relatif Base (1-6 mois) 2 5 1,25 (0,24, 6,42) Rappel à 1 an (6-18 mois) 6 4 0,33 (0,10, 1,11) Rappel à 2 ans (18-30 mois) 13 3 0,12 (0,04, 0,33) </TABLE>

<a> Attribution aléatoire raloxifène: placebo = 2,1:1

En tant que résumé final, la fig. 1 représente graphiquement l'incidence du cancer du sein dans toutes les études à témoin de placebo. (Un patient qui a présenté un carcinome du sein diagnostiqué après 30 mois est exclu de ce graphe, de telle manière que le graphe représente environ la même période de rappel dans les deux groupes de traitement.) Les deux courbes (placebo et raloxifène) sont pratiquement identiques jusqu'à un an, où elles commencent à diverger, les occurrences de cancer du sein dans le groupe placebo augmentant à un taux plus important que celui observé avec le raloxifène.

Claims (22)

1. Utilisation d'un composé répondant à la formule

ou d'un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans la préparation d'un médicament pour la prévention du cancer du sein chez un sujet humain, ledit médicament étant destiné à être administré audit sujet humain pendant un terme suffisant et à une dose efficace, dans laquelle ledit terme vaut au moins un an et ladite dose efficace vaut entre environ 30 mg et environ 200 mg/jour.

2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle ladite dose efficace vaut entre environ 50 mg et environ 150 mg/jour.

3. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle ladite dose efficace vaut entre environ 60 mg et environ 120 mg/jour.

4. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle ladite dose efficace vaut environ 60 mg/jour.

5. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle ledit terme vaut au moins deux ans.

6. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle ledit terme est chronique.

7. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle ledit composé est le sel d'hydrochlorure de celui-ci.

8. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle ledit sujet humain est un sujet femelle post-ménopausique, sans risque particulier de développer un cancer du sein.

9. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle ledit cancer du sein est de novo.

10. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle ledit sujet humain est un sujet femelle post-ménopausique.

11. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle ledit sujet humain est un sujet humain sans risque particulier de développer un cancer du sein.

12. Produit manufacturé comprenant un matériau d'emballage et un agent pharmaceutique contenu à l'intérieur dudit matériau d'emballage, où ledit matériau d'emballage comprend une étiquette qui indique que ledit agent pharmaceutique peut être administré, pendent un terme suffisant qui vaut au moins un an et à une dose efficace qui vaut entre environ 30 mg et environ 200 mg/jour, pour la prévention du cancer du sein chez un sujet humain et où ledit agent pharmaceutique et un composé répondent à la formule I

ou un sel ou un solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

13. Produit manufacturé selon la revendication 12, dans lequel ladite étiquette indique qu'une dose efficace du composé répondant à la formule I vaut entre environ 50 mg et environ 150 mg/jour.

14. Produit manufacturé selon la revendication 12, dans lequel ladite étiquette indique qu'une dose efficace du composé répondant à la formule I vaut entre environ 60 mg et environ 120 mg/jour.

15. Produit manufacturé selon la revendication 12, dans lequel ladite étiquette indique qu'une dose efficace du composé répondant à la formule I vaut environ 60 mg/jour.

16. Produit manufacturé selon la revendication 12, dans lequel ladite étiquette indique que le terme d'administration vaut au moins deux ans.

17. Produit manufacturé selon la revendication 12, dans lequel ladite étiquette indique que le terme d'administration est chronique.

18. Produit manufacturé selon la revendication 12, dans lequel ledit composé est le sel d'hydrochlorure de celui-ci.

19. Produit manufacturé selon la revendication 12, dans lequel ledit sujet humain est un sujet femelle post-ménopausique, sans risque particulier de développer un cancer du sein.

20. Produit manufacturé selon la revendication 12, dans lequel ledit cancer du sein est de novo.

21. Produit manufacturé selon la revendication 12, dans lequel ledit sujet humain est un sujet femelle post-ménopausique.

22. Produit manufacturé selon la revendication 12, dans laquelle ledit sujet humain est un sujet humain sans risque particulier de développer un cancer du sein.