ES2271476T3 - Procedimientos de prevencion de cancer de mama por administracion de raloxifeno. - Google Patents
Procedimientos de prevencion de cancer de mama por administracion de raloxifeno. Download PDFInfo
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Abstract
El uso de una sal de clorhidrato de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para administración oral para prevenir el cáncer de mama en una hembra humana post-menopáusica durante un plazo suficiente y a una dosis efectiva, en la que dicha dosis está comprendida entre 55 y 65 mg/día.
Description
Procedimientos de prevención de cáncer de mama
por administración de raloxifeno.
El carcinoma o cáncer de mama es un problema
médico principal para las mujeres que comienzan la tercera década de
su vida, y que continúa hasta la senectud. Se estima en la
actualidad que en los Estados Unidos las mujeres tienen una
posibilidad entre ocho de desarrollar esta enfermedad durante su
vida (a partir de la edad de dieciocho), mientras que una mujer
entre veintiocho tiene riesgo de morir de cáncer de mama durante su
vida (Harris y col., Ed Diseases of the Breast, 1996: pp.
159-168). El carcinoma de mama es el tercer cáncer
más habitual, y el cáncer más habitual en las mujeres. Es una causa
principal de mortalidad en las mujeres, así como una causa de
discapacidad, trauma psicológico, y pérdidas económicas. El
carcinoma de mama es la segunda causa más común de muerte por cáncer
entre las mujeres en los Estados Unidos, y para las mujeres de
edades comprendidas entre 15 y 54 años, la causa principal de muerte
relacionada con cáncer (Forbes, Seminars in Oncology, vol. 24 (1),
Supl. 1, 1997: pp.
S1-20-S1-35). Los
efectos indirectos de la enfermedad contribuyen también a la
mortalidad por cáncer de mama, entre las que se incluyen las
consecuencias de la enfermedad avanzada, tal como metástasis hacia
los huesos o el cerebro. Las complicaciones que surgen de la
supresión de la médula ósea, fibrosis por radiación y sepsis
neutropénica, efectos secundarios de las intervenciones
terapéuticas, tales como cirugía, radiación, quimioterapia, o
transplante de médula ósea contribuyen también a la morbilidad y
mortalidad debida a esta enfermedad.
La epidemiología de esta enfermedad, a pesar de
ser objetivo de intensa investigación, sigue siendo poco conocida.
Parece que existe un componente sustancialmente genético que
predispone a algunas mujeres a contraer la enfermedad. Pero no esta
claro si este componente genético es la causa o sólo permite la
enfermedad, o es únicamente predictivo del progreso de la
enfermedad. Aunque se sabe desde hace mucho tiempo que el carcinoma
de mama tiende a producirse más frecuentemente en algunas familias,
dicho análisis no siempre es predictivo de la incidencia de la
enfermedad en otros miembros de la familia, y es de poco valor para
la predicción de su incidencia en la población general. Se estima en
la actualidad que únicamente el 5% de todos los cánceres de mama son
el resultado de una predisposición genética (Harris y col.,
Ed Diseases of the Breast, 1996: pp. 159-168).
Se ha llevado a cabo una extensa investigación
clínica y farmacológica en un intento de elucidar la relación entre
la hormona estrógeno y la causa y mantenimiento del carcinoma de
mama. Los factores de riesgo de la enfermedad están relacionados
principalmente con la duración de la exposición acumulativa al
estrógeno de una mujer, e incluye: edad de la menarquia, paridad,
edad en el momento del primer embarazo completo, y menopausia.
Aunque se sabe mucho de la relación entre el estrógeno y el
mantenimiento de la enfermedad, y la importancia de la dependencia
del estrógeno con respecto del tratamiento endocrino de la
enfermedad, existe una controversia considerable acerca del papel
del estrógeno en la patogénesis de esta enfermedad, es decir; si el
estrógeno es un agente causativo (iniciador) o un cofactor
obligatorio (promotor) en el proceso de carcinogénesis.
El estrógeno, que incluye el
17-b-estradiol, estrona y sus
metabolitos activos, es la principal hormona relacionada con el sexo
en mujeres, pero además, parece ser una importante hormona
homeostática tanto en hombres como en mujeres durante toda su vida
adulta. Todos los seres humanos tienen cierto nivel de estrógeno
endógeno. Aunque la vasta mayoría de la población no desarrolla un
carcinoma de mama, lo que apoya la posición que el estrógeno, per
se, no es un iniciador de la carcinogénesis, como es el caso de
un carcinógeno químico o ambiental. De manera adicional las mujeres,
cuando entran en la menopausia con la consecuente pérdida de
producción de estrógeno ovárico endógeno, no experimentan una
reducción importante en su riesgo de contraer la enfermedad. De
hecho, además del historial personal de cáncer de mama, la edad es
el único gran factor de riesgo para desarrollar la enfermedad. El
cáncer de mama es raro en mujeres más jóvenes de 20 años, pero este
riesgo aumenta con la edad. Cuando se compara con el riesgo de
desarrollo de cáncer de una mujer de 20 años de edad, una mujer de
edad comprendida entre 40 y 49 tiene 40 veces más riesgo, una mujer
de edad comprendida entre 50 y 59 tiene 60 veces más riesgo; y una
mujer de más de 60 tiene un riesgo 90 veces superior que su homóloga
más joven (Forbes, Seminars in Oncology, vol. 24(1), Supl. 1,
1997: pp.
S1-20-S1-35).
Se recomienda a menudo la terapia de sustitución
hormonal (HRT) a las mujeres postmenopáusicas y perimenopáusicas
para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular, osteoporosis y
otras serias secuelas de la deficiencia de estrógenos a largo plazo.
Sin embargo, debido a los datos bien aceptados acerca de los efectos
directos de la exposición acumulativa al estrógeno durante la vida,
existe un fuerte debate acerca del potencial de la sustitución con
hormonas en el incremento del riesgo de una mujer en el desarrollo
de cáncer de mama. Aunque la HRT a corto plazo (menos de 5 años)
está asociada con un riesgo mínimo o sin aumento en éste, los
estudios epidemiológicos y el meta-análisis del uso
de la HRT a largo plazo (entre cinco y siete años) informan del
riesgo de desarrollar cáncer de mama de un 35% a un 75% (Grady y
col., Hormone Therapy to Prevent Disease and Prolong Life in
Postmenopausal Women., Ann Inter Med, 117: pp.
1016-1037, 1992).
Las teorías y evidencias acerca del papel del
estrógeno en la patogénesis de esta enfermedad son complejas. Los
modelos experimentales del carcinoma de mama en ratas requieren la
administración de un carcinógeno de la inducción tumoral
(tumorogénesis), mientras que el estrógeno se comporta como un
promotor (en lugar de un iniciador) de este proceso. La ovariectomía
en estos modelos animales, interferirá con este procedimiento de
carcinogénesis inducida por vía química. En seres humanos, sin
embargo, se desconoce el calendario del episodio carcinogénico. Lo
que se sabe es que las mujeres que experimentan menopausia prematura
u ooforectomía médica o quirúrgica antes de los 40 años de edad
tendrán una disminución aproximada del 50% en el riesgo de cáncer de
mama, en comparación con las mujeres que experimentan la menopausia
natural a la edad de 50 años (Harris y col., Ed Diseases of
the Breast, 1996: pp. 159-168). Es lógico, por
tanto, que la hipótesis para la prevención del cáncer de mama se
focalice en la reducción de la exposición al estrógeno durante la
vida. Esto se puede llevar a cabo mediante una eliminación del
estrógeno inducida por métodos farmacológicos, mediante la
administración de un agente que bloquee la producción y/o la acción
del estrógeno en cualquier punto del eje hipotálamo - pituitaria -
gónadas. Es sin embargo problemático extrapolar el probable éxito de
evitar el carcinoma de mama, de novo o de otra manera, con
agentes de esta naturaleza.
A diferencia del complejo papel del estrógeno en
la patogénesis de esta enfermedad, y a pesar del cuerpo de datos en
continua evolución, se han realizado avances considerables en
nuestro conocimiento de los efectos del estrógeno en la
estabilización de un carcinoma de mama establecido. El estrógeno es
un factor de crecimiento para la mayor parte de las células del
carcinoma de mama en los estadios iniciales de la enfermedad. Las
células que se dividen con rapidez son sensibles a sus efectos
mediante el receptor del estrógeno. Se ha establecido también,
aunque no se comprende bien todavía que, en algún momento durante el
curso de la enfermedad, las células transformadas (cáncer) a menudo
pierden su sensibilidad respecto de los efectos promotores del
estrógeno. Eventualmente, una mayoría de células del carcinoma se
vuelven independientes del estrógeno para su crecimiento, y pierden
su capacidad de respuesta a la terapia basada en hormonas, que de
manera amplia incluye agonistas GNHR,
"anti-estrógenos", progestinas y
andrógenos.
Se ha conseguido un enorme beneficio en el
tratamiento del cáncer de mama con la llegada y amplia utilización
de las intervenciones terapéuticas basadas en hormonas. La terapia
endocrina más extensamente usada es el tamoxifén. El índice de
supervivencia a 5 años para mujeres con carcinoma de mama se ha
mejorado de forma dramática con esta terapia; sin embargo, no se
consigue beneficio ni supervivencia adicional continuando la terapia
durante más de cinco años. De hecho, los datos indican una
disminución en la supervivencia libre de enfermedad, así como en la
supervivencia global, con más de cinco años de uso del tamoxifén
(Ensayo NSABP B-14; Fisher y col., Five Versus More
Than Five Years of Tamoxifen Therapy for Breast Cáncer Patients With
Negative Lymph Nodes and Estrogen Receptor-Positive
tumors, J Natl Canc Inst, vol 88 (21): pp.
1529-1542, 1996). Desafortunadamente, el tamoxifén
está también asociado con efectos adversos significativos tales
como: una incidencia aumentada de forma significativa de
tromboembolismo venoso, incidencia aumentada de forma significativa
de síntomas vasomotores o sofocos (en el intervalo de
16-67%). Formación de cataratas, y formación de
aductos de ADN que, aunque no están confirmados de manera clínica,
siguen produciendo preocupación acerca del potencial respecto del
carcinoma hepatocelular (observado de manera experimental en modelos
animales). El episodio más grave, sin embargo, es el efecto
estrogénico del tamoxifén en el útero, que causa hiperplasia
endometrial y un aumento sustancial en la incidencia de carcinomas
endometriales (un aumento del riesgo de tres a cuatro veces tras
cinco años de administración del tamoxifén) (Goldhirsch y col.,
Endocrine Therapies of Breast Cancer, Sem in Onc, vol 23 (4),
pp. 494-505, 1996). Por esta razón y la falta de
mejora en la ventaja de supervivencia con el uso del tamoxifén a
largo plazo, está contraindicada en la actualidad la terapia con
tamoxifén de duración superior a cinco años.
Los datos sugieren que con la exposición a
tamoxifén a largo plazo, las células del tumor de mama experimentan
resistencia a sus efectos antiestrogénicos, y de manera alternativa
responden a sus propiedades estrogénicas (Santen, Editorial: Long
Term Tamoxifen Therapy: Can an Antagonist become an Agonist?, J
Clin Endo & Metab, vol 81 (6), pp.
2027-2029, 1996). Los cambios en cualquier etapa en
la ruta de señalación del receptor del estrógeno pueden ser el
responsable del mecanismo de desarrollo de la resistencia a la
terapia con tamoxifén, alguno de los cuales no causa resistencia
cruzada con otras terapias normales y algunas de las cuales dan como
resultado la falta de respuesta completa a la terapia endocrina de
cualquier tipo. Un mecanismo de la resistencia al tamoxifén se ha
atribuido a la evolución natural de las células del carcinoma a la
independencia del estrógeno (las células positivas respecto del
receptor del estrógeno se vuelven negativas respecto del receptor
del estrógeno). Así, incluso con las combinaciones más avanzadas
disponibles de modalidades de tratamiento (cirugía, radiación, y/o
quimioterapia), la prognosis a largo plazo de las pacientes es
pobre, especialmente cuando está presente una enfermedad
metastásica. Claramente, existe una importante necesidad de mejorar
las terapias y, quizás aún más importante, una necesidad crítica
para la prevención de la enfermedad en el primer caso (de
novo, o prevención primaria).
Aunque se ha estudiado extensamente el tamoxifén
y ha demostrado su eficacia en el mantenimiento de una enfermedad
establecida, no se han completado ensayos clínicos a gran escala
controlados por placebo con prospectiva dirigidos al uso potencial
de este compuesto para la prevención primaria del cáncer de mama.
Los estudios que existen indican que las mujeres con un historial de
carcinoma en una mama y tratadas con tamoxifén tiene una menor
incidencia de aparición de tumor en la mama del otro lado. Aunque
esto puede interpretarse como un tipo de prevención de la
enfermedad, no esta claro si se trata de un efecto antimetastásco o
una inhibición de novo de la enfermedad. Comprender dicha
distinción del mecanismo biológico es muy importante en el intento
de prevenir el inicio de novo de la enfermedad en mujeres
sanas sin historial particular ni factores de riesgo respecto del
carcinoma de mama.
Se ha argumentado durante la última década que
la terapia "antiestrógenos", especialmente el uso del
tamoxifén, debería estudiarse respecto su potencial de prevenir el
carcinoma de mama de novo. Sin embargo, de forma parcial
debido a la falta de evidencia de un beneficio, y de la toxicidad
conocida y potencial del tamoxifén, no se han realizado ensayos
prospectivos de prevención en mujeres sanas. Recientemente, se han
propuesto dos de estos ensayos, y cada uno de ellos ha sido sujeto
de controversia sustancial. Como resultado, el ensayo que se iba a
realizar en el Reino Unido fue acusado de tener un índice
desfavorable de riesgo frente a beneficio, y no se llevó a cabo. De
manera similar en Italia, los aspectos de seguridad concernientes a
la aparición de cánceres endometriales, obligan a que los estudios
de prevención con tamoxifén se lleven a cabo únicamente en mujeres
que hayan sido sometidas a histerectomía. En los estados Unidos, sin
embargo, dicho ensayo se llevó a cabo bajo los auspicios del
National Cancer Institute. En reconocimiento de los análisis
controvertidos de estos ensayos, y al enorme tamaño de muestra que
se necesita por otra parte, el ensayo norteamericano está limitado
únicamente a mujeres que tengan alto riesgo de desarrollar la
enfermedad, e incluye mujeres tanto pre- como
post-menopáusicas (las mujeres jóvenes deben tener
una evaluación del riesgo equivalente al de una mujer de 60 años
para ser elegidas para el estudio). Los resultados de este ensayo no
estarán disponibles hasta por lo menos dentro de tres años. (Para
más información acerca de los argumentos sobre el uso potencial del
tamoxifén como agente quimiopreventivo para el carcinoma de mama,
diseño clínico y definición de potencial de alto riesgo; ver:
"Breast Cancer Prevention Study: Are Healthy Women Put at Risk by
Federally Funded Research?", transcripción de la audiencia ante
el Human Resources and Intergovernmental Relations Subommittee of
the Committee on Governmental Operations, House of Representatives
of the One Hundred Second Congress, Second Session, 22 de octubre de
1992 [ISBN
0-16-044316-4] y las
referencias y testimonios citados en dicho documento).
Puesto que el objetivo de la prevención de la
enfermedad es proteger las mujeres del evento carcinogénico (o de la
aparición de lesiones precancerosas), y la promoción posterior o
progresión hasta una enfermedad invasiva (cáncer), es necesario el
uso prolongado de un agente terapéutico preventivo (Kelloff y
col., Approaches to the Development and Marketing Approval of
Drugs that Prevent Cancer, Cancer Epidemiology, Biomarkers &
Prevention, vol 4, pp. 1-10, 1995). Esto
requeriría que la terapia se tolerara extraordinariamente bien, con
un perfil de seguridad excepcional y efectos secundarios mínimos. Se
ha estudiado el raloxifeno en más de 12.000 sujetos. Se han
analizado respecto de la seguridad datos integrados extensos de
ensayos clínicos en Fase II del raloxifeno para el tratamiento o
prevención de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas. Cuando se
integran todas las dosis de raloxifeno, este análisis ha incluido
12.850 pacientes-año de exposición al raloxifeno. Se
ha demostrado que el raloxifeno se tolera extraordinariamente bien,
que tiene un elevado índice terapéutico y que tiene mínima evidencia
de toxicidad aguda o crónica, basada en casi tres años de
experiencia clínica. Los efectos adversos relacionados con el uso
del tamoxifén a largo plazo, en comparación, despiertan una
preocupación significativa acerca de si es adecuado para uso como
agente quimiopreventivo (Grainger y col., Tamoxifen: Teaching
an Old Drug New Tricks, Nat Med, vol. 2 (4),
pp.381-385, 1996);
El Journal of Cellular Biochemistry, Supplement
22: 51-57 (1995) informa de un nuevo
antiestrogénico: el raloxifeno.
Hasta la fecha, no existe una terapia efectiva
de prevención que haya sido demostrada para el carcinoma de mama
de novo. Además, no existen investigaciones en curso o
previstas para prevenir el carcinoma de mama en mujeres en la
población general que no muestre un riesgo concreto aumentado de
desarrollar cáncer de mama. Claramente, existe una necesidad
imperiosa de una terapia para la prevención del carcinoma de mama
útil para toda la población, incluyendo individuos con alto riesgo,
tanto como individuos sin aumento concreto en el riesgo, y que
incluya tanto hombres como mujeres.
La presente invención proporciona un
procedimiento para la prevención de cáncer de mama, que incluye el
cáncer de mama de novo.
La invención se dirige al uso de una sal de
clorhidrato de un compuesto de fórmula
en la preparación de un medicamento
administrado para prevenir el cáncer de mama en una hembra humana
postmenopáusica durante un plazo suficiente y con una dosis
suficiente, en la que dicha dosis está comprendida 55 y 65
mg/dosis.
La Fig. 1 representa el porcentaje de incidencia
de cáncer de mama en pacientes tratados con placebo y con
clorhidrato de raloxifeno en estudios controlados por placebo.
La presente investigación se refiere al
descubrimiento de compuestos de fórmula I que son útiles para la
prevención del cáncer de mama. El uso que proporciona esta invención
se realiza administrando una dosis a un ser humano necesitado de la
misma, durante un plazo suficiente, de clorhidrato de raloxifeno,
que es efectivo para prevenir el cáncer de mama.
El término "prevenir", cuando se usa
conjuntamente con cáncer de mama, incluye reducir la posibilidad de
que un ser humano incurra o desarrolle un cáncer de mama. El término
no incluye el tratamiento de un paciente diagnosticado con cáncer de
mama.
El término "de novo", cuando se usa
en la presente invención, significa la falta de transformación o
metamorfosis de las células normales de la mama en células
cancerosas o malignas en el primer caso. Dicha transformación puede
suceder en etapas posteriores de la misma célula o de las células
hijas mediante un procedimiento evolutivo, o puede tener lugar en un
único episodio fundamental. Este procedimiento de novo es un
procedimiento diferente de los de metástasis, colonización o
esparcimiento de células ya transformadas o malignas desde el
emplazamiento del tumor primario hasta las nuevas localizaciones. El
término "de novo" se asocia con la prevención primaria.
Esta invención se refiere también a la administración de un
compuesto de fórmula I a un paciente que presente un riesgo
aumentado de desarrollar cáncer de mama, de novo o de otra
forma.
Una persona que no presente un riesgo concreto
de desarrollar cáncer de mama es una que puede desarrolla cáncer de
mama de novo, no tiene evidencia ni sospecha del potencial de
la enfermedad por encima del riesgo normal, y nunca ha tenido un
diagnóstico ni padecido la enfermedad. El mayor factor de riesgo que
contribuye al desarrollo del carcinoma de mama es un historial
personal de cáncer de mama, incluso cuando no queda evidencia de la
enfermedad residual, una persona que esté 5 años o más bajo
tratamiento por la enfermedad, y la persona que se considere "un
superviviente de cáncer de mama". Otro factor de riesgo bien
aceptado es un historial familiar de la
enfermedad.
enfermedad.
Se ha demostrado que el raloxifeno, que es la
sal de clorhidrato del compuesto de fórmula I, se enlaza con el
receptor de estrógeno, y se pensaba inicialmente que se trataba de
una molécula cuya función y farmacología era la de un
"antiestrógeno". Por tanto, el raloxifeno bloquea la acción del
estrógeno en algunos tejidos; sin embargo en otros, el raloxifeno
activa los mismos genes que el estrógeno, muestra una farmacología
similar, y se comporta como un agonista del estrógeno, por ejemplo
en el esqueleto y sobre los lípidos del suero. El perfil único que
muestra el raloxifeno y que le diferencia del estrógeno y de otros
"antiestrógenos" se cree ahora que se debe a la activación y/o
supresión única de varias funciones génicas mediante el complejo
estrógeno - receptor del estrógeno. Por tanto, aunque el raloxifeno
y el estrógeno emplean y compiten por el mismo receptor, el
resultado farmacológico de la regulación génica de los dos no se
predice con facilidad, y es único para cada uno de ellos.
Por lo general, el compuesto se formula con
excipientes, diluyentes o vehículos habituales, o se formulan en
forma de elixires o soluciones para administración oral conveniente,
o se pueden formular en forma de una forma de dosificación de
liberación continuada.
Los compuestos que se usan en el medicamento de
la presente invención se pueden fabricar de acuerdo con los
procedimientos establecidos, tales como los que se detallan en las
Patentes de los Estados Unidos con números 4.133.814, 4.418.068,
4.380.635, 5.629.425, Solicitud de Patente del Reino Unido
2.293.602, publicada el 3 de Marzo de 1996, y la Solicitud de
Patente Europea 95301291 presentada el 28 de febrero de 1995 y
publicada el 6 de septiembre de 1995. En general, el proceso se
inicia con un benzo[b]tiofeno que tiene un grupo
6-hidroxilo y un grupo
2-(4-hidroxifenilo). Los grupos hidroxilo del
compuesto de partida se protegen, se acilan las tres posiciones, y
el producto se desprotege para formar los compuestos de fórmula I.
Se proporcionan ejemplos de la preparación de estos compuestos en
las patentes de los Estados Unidos y en la solicitud del Reino Unido
descritas más arriba.
El compuesto que se usa en el medicamento de
esta invención es la sal de clorhidrato.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables se forman normalmente haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula I con una cantidad equimolar o en exceso del ácido. Los
reactivos se combinan por lo general en un solvente común, tal como
dietil éter o benceno. La sal normalmente se separa por
precipitación de la solución entre aproximadamente una hora y 10
días, y se puede aislar por filtración o el solvente se puede
eliminar por evaporación por medios convencionales.
Las sales farmacéuticamente aceptables tienen
por lo general propiedades de solubilidad mejoradas, comparadas con
las del compuesto del que se derivan, y por ello son a menudo más
fáciles de formular en forma de líquidos o emulsiones.
Se pueden preparar las formulaciones
farmacéuticas mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por
ejemplo, los compuestos se pueden formular con excipientes,
diluyentes y vehículos habituales, y conformarse en comprimidos,
cápsulas, suspensiones, polvos y similar. Entre los ejemplos de
excipientes, diluyentes y vehículos que son adecuados para dichas
formulaciones se incluyen los siguientes: rellenos y extensores
tales como almidón, azúcares, manitol y derivados del ácido
silícico; agentes ligantes tales como carboximetil celulosa y otros
derivados de celulosa, alginatos, gelatina y polivinil pirrolidona;
agentes hidratantes tales como glicerol; agentes desintegrantes
tales como carbonato de calcio y bicarbonato de sodio; agentes para
retardar la disolución tales como parafina; aceleradores de la
resorción tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes
tensioactivos tales como alcohol de cetilo, monoestearato de
glicerol; vehículos adsortivos tales como caolín y bentonita; y
lubricantes tales como talco, estearato de calcio y magnesio, y
polietil glicoles sólidos.
\newpage
Los compuestos se pueden formular también en
forma de elixires o soluciones para administración oral conveniente.
De manera adicional, los compuestos son adecuados para formulación
en formas de dosificación de liberación continuada y similares. Las
formulaciones pueden estar constituidas de forma que liberen el
ingrediente activo de manera única o preferible en una parte
concreta del tracto intestinal, posiblemente durante un periodo de
tiempo. Los recubrimientos, cubiertas y matrices protectoras se
pueden fabricar, por ejemplo, de sustancias poliméricas o
ceras.
ceras.
El plazo suficiente y la dosificación concreta
de un compuesto de fórmula I necesarios para prevenir el cáncer de
mama, de acuerdo con esta invención, dependerán de las
características físicas del paciente, la ruta de administración, y
factores relacionados que serán evaluados por el médico a cargo del
paciente. Un plazo de administración preferido es al menos de seis
meses, más preferido es al menos un año, y lo más preferido es al
menos dos años, o de forma crónica. La dosis diaria efectiva está
comprendida entre 55 y 65 mg/día, siendo particularmente
preferido
60 mg/día.
60 mg/día.
El intervalo de dosificación establecido se basa
en la sal de clorhidrato del compuesto de fórmula I. Por tanto, la
dosis de 60 mg es equivalente a 55,71 mg de la base libre. Una
persona normalmente experta en la técnica será capaz de calcular la
base libre equivalente de cualquier sal de un compuesto de fórmula I
que sea farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, "aproximadamente
60 mg" abarcaría de 55 a 65 mg de clorhidrato de raloxifeno, que
contiene entre 51,73 y 60,35 mg de la base libre.
Es ventajoso administrar el compuesto por la
ruta oral. A este propósito están disponibles las siguientes formas
de dosificación oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando lo
siguiente:
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Raloxifeno HCl | 30-200 |
| Almidón, NF | 0-650 |
| Almidón, polvo fluidificable | 0-650 |
| Silicona fluida, 350 centistockes | 0-15 |
Los ingredientes se mezclaron, se hicieron pasar
a través de un tamiz malla Nº 45 americana, y se rellenaron con ella
cápsulas de gelatina dura.
Entre los ejemplos de formulaciones en cápsula
se incluyen las que se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
2
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Raloxifeno HCl | 30-200 |
| Almidón, NF | 112 |
| Almidón, polvo fluidificable | 225,3 |
| Silicona fluida, 350 centistockes | 1,7 |
\newpage
Formulación
3
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Raloxifeno HCl | 30-200 |
| Almidón, NF | 108 |
| Almidón, polvo fluidificable | 225,3 |
| Silicona fluida, 350 centistockes | 1,7 |
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
4
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Raloxifeno HCl | 30-200 |
| Almidón, NF | 103 |
| Almidón, polvo fluidificable | 225,3 |
| Silicona fluida, 350 centistockes | 1,7 |
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
5
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Raloxifeno HCl | 30-200 |
| Almidón, NF | 150 |
| Almidón, polvo fluidificable | 397 |
| Silicona fluida, 350 centistockes | 3,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden variar las formulaciones específicas
anteriores en cumplimiento de las variaciones razonables que se
proporcionan.
Se prepara una formulación en comprimido usando
los ingredientes siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
6
| Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) |
| Raloxifeno HCl | 30-200 |
| Celulosa, microcristalina | 0-650 |
| Dióxido de silicio, pirolizado | 0-650 |
| Estearato, ácido | 0-15 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes se mezclan y comprimen en forma
de comprimidos.
\newpage
De manera alternativa, se pueden fabricar como
sigue comprimidos que contienen 0,1-1.000 mg de
ingrediente activo:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
7
| Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) |
| Raloxifeno HCl | 30-200 |
| Almidón | 45 |
| Celulosa, microcristalina | 35 |
| Polivinil pirrolidona | |
| (en forma de solución al 10% en agua) | 4 |
| Carboximetil celulosa de sodio | 4,5 |
| Estearato de magnesio | 0,5 |
| Talco | 1 |
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo, almidón y celulosa se
hacen pasar a través de un tamiz malla Nº 45 americana, y se
mezclaron completamente. La solución de polivinil pirrolidona se
mezcla con los polvos resultantes, que a continuación se hicieron
pasar a través de un tamiz malla Nº 14 americana. Los gránulos así
producidos se secaron a 50º-60ºC, y se hacen pasar a través de un
tamiz malla Nº 18 americana. La carboximetil celulosa de sodio, el
estearato de magnesio y el talco, que se habían hecho pasar
previamente a través de un tamiz malla Nº 60 americana, se añadieron
a continuación a los gránulos, que tras el mezclado, se comprimen en
una máquina empastilladora para producir los comprimidos.
Se puede fabricar como sigue suspensiones que
contienen cada una 0,1-1000 mg de medicamento por
dosis de 5 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
8
| Ingrediente | Cantidad (mg/5 ml) |
| Raloxifeno HCl | 30-200 |
| Carboximetil celulosa de sodio | 50 mg |
| Jarabe | 1,25 mg |
| Solución de ácido benzoico | 0,10 ml |
| Aroma | c. s. |
| Color | c. s. |
| Agua purificada hasta | 5 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo pasar el medicamento a través de un
tamiz malla Nº 45 americana, y se mezcló completamente con la
carboximetil celulosa de sodio y el jarabe para formar una pasta
suave. La solución de ácido benzoico, aroma y color se diluyen con
parte del agua y se añaden, con agitación. A continuación se añade
el agua suficiente para producir el volumen deseado.
Entre las formulaciones de comprimido preferidas
se incluyen las dos siguientes:
Formulación
9
| Ingrediente | Cantidad (mg) | Función |
| Raloxifeno HCl | 60,0 | Activo |
| Lactosa, secada por pulverizado | 30,0 | Diluyente soluble |
| Lactosa anhidra | 12,0 | Diluyente soluble |
| Povidona | 12,0 | Ligante |
| Polysorbate 80 | 2,4 | Agente mojante |
| Crospovidona | 14,4 | Desintegrante |
| Estearato de magnesio | 1,2 | lubricante |
| (Peso del núcleo del comprimido) | 240,0 | |
| Película de recubrimiento | ||
| Mezcla de color blanco | 12,0 | Agente colorante |
| Talco | Trazas | Agente de pulido |
| Cera de carnaúba | - - | Agente de pulido |
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
10
| Ingrediente | Cantidad (mg) | Función |
| Raloxifeno HCl | 60,0 | Activo |
| Lactosa, secada por pulverizado | 29,4 | Diluyente soluble |
| Lactosa anhidra | 120,0 | Diluyente soluble |
| Povidona | 12,0 | Ligante |
| Polysorbate 80 | 2,4 | Agente mojante |
| Crospovidona | 14,4 | Desintegrante |
| Estearato de magnesio | 1,2 | lubricante |
| (Peso del núcleo del comprimido) | 240,0 | |
| Película de recubrimiento | ||
| Mezcla de color blanco | 12,0 | Agente colorante |
| Talco | - - | Agente de pulido |
| Cera de carnaúba | Trazas | Agente de pulido |
Como apoyo para la utilidad de la presente
invención, se presentan a continuación los resultados interinos de
seguridad de los ensayos clínicos de Fase III con raloxifeno.
La mayoría de casos de carcinoma de mama se
produjeron en el gran estudio de tratamiento acumulativo con 7704
mujeres postmenopáusicas con osteoporosis establecida. Sin embargo,
se ha informado de casos adicionales en estudios más pequeños de
mujeres postmenopáusicas con riesgo de osteoporosis. Los estudios de
los que se informa en el presente documentos están controlados por
placebo y doble ciego; la mayor parte tiene duraciones de
aproximadamente tres años, y se diseñaron para determinar la
eficacia del raloxifeno en la prevención o tratamiento de la
osteoporosis en mujeres postmenopáusicas. Además, los estudios
proporcionan información acerca del estado de la salud
cardiovascular y otros estados médicos principales (incluyendo la
incidencia de carcinoma de mama). Se asignó de manera aleatoria a
las pacientes para recibir bien placebo, 30 mg, 60 mg, 12 mg, o bien
150 mg de fármaco, por día, por vía oral. Todas las pacientes e
investigadores eran ciegos para estudiar la atribución del fármaco
(diseño doble ciego). Todos los pacientes de ambos grupos recibieron
suplementos diarios de calcio de aproximadamente 500 mg/día. De
manera adicional, los pacientes del gran estudio de tratamiento de
7704 pacientes recibieron suplementos de vitamina D,
400-600 IU/día.
Los sujetos seleccionados para esta estudio
fueron mujeres postmenopáusicas (al menos 2 años a partir del
momento de su último periodo menstrual), con edades comprendidas
entre aproximadamente cuarenta y cinco hasta ochenta años.
Entre los criterios de exclusión típicos para la
participación en este estudio se incluyen; 1) la presencia de
enfermedad sistémica grave, 2) enfermedad del hígado aguda o
crónica, 3) función del hígado sustancialmente desequilibrada, 4)
sujetos que, en opinión del investigador, tiene pocos factores de
riesgos médicos o psiquiátricos para inclusión en un ensayo clínico,
por ejemplo, abuso de fármacos o alcohol, etc., 5) sujetos
con cualquier historial de cáncer en los cinco años anteriores de
entrada en el estudio, con la excepción de lesiones superficiales,
por ejemplo, carcinoma de las células basales de la piel, 6) la
presencia de sangrado uterino anormal. El criterio de exclusión más
importante fue el historial personal, pasado o presente, de cáncer
de mama u otra neoplasia dependiente de estrógeno. Estos criterios
de exclusión generaron una población de sujetos que reflejan la
población general con respecto al riesgo de desarrollo de carcinoma
de mama, o en otras palabras, estas personas no mostraban un
incremento concreto en el riesgo de desarrollar cáncer de mama.
Se seleccionaron los sujetos potenciales antes
de su participación en el estudio. Se pidió a los sujetos que
revelaran sus historiales médicos y sus estados médicos actuales. Se
pidió a todos los pacientes potenciales bien un mamograma de línea
base o una evaluación mediante ultrasonidos de la mama, o bien se
habían sometido a uno de estos procedimientos en el periodo de 12
meses anterior al inicio del estudio. En la mayor parte de los
estudios, se requirió un seguimiento de mamograma durante dos años;
sin embargo, se recomendó un mamograma anual. Se pidió a todos los
sujetos con carcinomas diagnosticados e informados que abandonaran
inmediatamente la participación en el estudio, y el investigador
local las encaminó a una evaluacióny cuidado oncológico
adecuado.
Para todos los ensayos controlados con placebo
de una duración de al menos 6 meses, y en todos los sujetos que
recibían más de un mes de tratamiento con un fármaco de estudio, se
informó de un total de 42 cánceres de mama: 24 casos se observaron
en el grupo de placebo, en comparación con 18 en los grupos con
tratamiento con raloxifeno. El índice global de asignaciones de
tratamiento para pacientes aleatorizados (raloxifeno frente a
placebo) es aproximadamente 2:1.
Los resultados que se muestran en las Tablas
1-4 son para sujetos con un diagnostico
histopatológico de carcinoma de mama. Los datos incluyen resultados
procedentes del mamograma anual opcional, así como de los mamogramas
requeridos de línea base y de seguimiento bianual. Una vez realizado
el diagnóstico de cáncer de mama, los sujetos abandonaron el estudio
y se descodificó su estatus para revelar la terapia (brazo) a la que
había sido asignada (es decir, qué fármaco de estudio había
recibido).
Para los estudios de los que se informa en esta
invención, el número de pacientes asignados de forma aleatoria para
recibir placebo es de aproximadamente 3195. El número de pacientes
asignados de forma aleatoria para recibir raloxifeno (todas las
dosis combinadas) es de aproximadamente 6681. (En el gran estudio de
tratamiento de 7704 pacientes, no han sido revelados los códigos de
terapia de las pacientes que continúan en el estudio. Por tanto, el
número de pacientes asignados a cada grupo de terapia es una
estimación.
Los resultados que se muestran más adelante son
para pacientes que fueron diagnosticados de carcinoma de mama en
cualquier momento durante el estudio, pero al menos un mes después
de haber sido asignados de manera aleatoria a la medicación de
estudio (placebo o raloxifeno). La Tabla 1 presenta los resultados
de todos los estudios controlados por placebo, combinando los datos
de todas las dosificaciones de raloxifeno. La Tabla 2 presenta un
subconjunto de los casos presentados en la tabla 1, de forma
específica los pacientes alistados en el gran estudio de tratamiento
con 7704 pacientes, en el que se han producido la mayor parte de los
casos de cáncer de mama. Las dos dosis de raloxifeno en este
estudio de tratamiento son 60 mg/día y 120 mg/día. Puesto que la
incidencia del cáncer de mama aumenta con la edad, se espera que el
estudio de tratamiento tuviera una mayor incidencia de cáncer de
mama [edad media de la paciente de 67 años en el momento del inicio
del estudio]. Las tablas muestran el número de casos de cáncer de
mama (n) para cada grupo de tratamiento, el número total de
pacientes asignado a dicho tratamiento (N), una estimación del
riesgo relativo de desarrollar cáncer de mama, y un intervalo de
confianza del 95% para el riesgo relativo de desarrollar cáncer de
mama. Notar que, si el límite superior del intervalo de confianza
del 95% es menor de 1,0, entonces hay una evidencia estadística
significativa (en el nivel del 5%) de que la incidencia de cáncer de
mama respecto del raloxifeno es menor que la incidencia de cáncer de
mama respecto del placebo.
| Tiempo entre la | Casos con | Casos con | Riesgo relativo | intervalo de |
| asignación a la | placebo | raloxifeno | (raloxifeno | confianza del |
| terapia y el | n/N (%) | n/N (%) | frente a | 95% respecto |
| diagnóstico | placebo) | del riesgo | ||
| relativo | ||||
| Al menos 1 mes | 24/3195 | 18/6681 | 0,36 | (0,20, 0,64) |
| Al menos 12 meses | 21/3195 | 10/6681 | 0,23 | (0,11, 0,45) |
| Tiempo entre la | Casos con | Casos con | Riesgo relativo | intervalo de |
| asignación a la | placebo | raloxifeno | (raloxifeno | confianza del |
| terapia y el | n/N (%) | n/N (%) | frente a | 95% respecto |
| diagnóstico | placebo) | del riesgo | ||
| relativo | ||||
| Al menos 1 mes | 21/2659 | 12/5317 | 0,29 | (0,15, 0,55) |
| Al menos 12 meses | 18/2659 | 5/5317 | 0,14 | (0,06, 0,32) |
En estos estudios controlados por placebo, los
datos indican de manera clara que las pacientes asignadas de forma
aleatoria al raloxifeno tienen una incidencia menor de cáncer de
mama en comparación con las pacientes asignadas de forma aleatoria
al placebo. La estimación del riesgo relativo bruto para todas las
pacientes diagnosticadas al menos un mes después de la asignación
aleatoria al fármaco de estudio es 0,36, con un intervalo de
confianza del 95% (0,20, 0,64), indicando una disminución del 64% en
el índice de cáncer de mama. Cuando se considera en solitario el
estudio de tratamiento grande, la estimación del riesgo relativo
bruto es 0,29, con un intervalo de confianza del 95% (0,15, 0,55),
indicando una disminución del 71% en el índice de cáncer de mama.
Estos resultados son estadísticamente muy significativos.
Puesto que es más posible que los cánceres
diagnosticados al menos 1 año después de la aleatorización
representen los cánceres que no eran clínicamente preexistentes, se
ha analizado también los datos que consideran únicamente los casos
aparecidos al menos 12 meses después de la aleatorización del
fármaco de estudio. Para todos los estudios controlados por placebo
combinados, la estimación del riesgo relativo bruto es 0,23, con un
intervalo de confianza del 95% (0,11, 0,45), correspondiendo a una
disminución del 77% en la incidencia de cáncer de mama. Para el
estudio de tratamiento grande, la estimación del riesgo relativo
bruto es 0,14, con un intervalo de confianza del 95% (0,06, 0,32),
lo que corresponde a una disminución del 86% en la incidencia de
cáncer de mama.
Para analizar mejor la aparición de tumores en
relación con la extensión de tiempo en el estudio, las Tablas 3 y 4
presentan los datos de riesgo relativo, que se dividen en tres
periodos de tiempo: 1) casos diagnosticados a partir del seguimiento
de los mamogramas de línea base, es decir, todos los casos
diagnosticados entre 1 y 6 meses tras la asignación del fármaco de
estudio; 2) casos diagnosticados a partir del seguimiento de los
mamogramas anuales, es decir, todos los casos diagnosticados entre 6
y 18 meses tras la asignación del fármaco de estudio; y 3) casos
diagnosticados a partir del seguimiento de los mamogramas bianuales,
es decir, todos los casos diagnosticados entre 18 y 30 meses tras la
asignación del fármaco de estudio.
La Tabla 3 presenta el riesgo relativo de cáncer
de mama para cada periodo de tiempo para todos los estudios
controlados por placebo combinados. La Tabla 4 presenta la
información para un conjunto de pacientes informados en la Tabla 3,
es decir, los pacientes en el estudio de tratamiento grande con 7704
pacientes. En ambas tablas, es evidente que el riesgo relativo de
desarrollar carcinoma de mama disminuye con cada intervalo de tiempo
de seguimiento. El riesgo relativo de ambas poblaciones alcanza
significado estadístico en el momento del seguimiento bianual.
| Mamogramas^{b} | Casos con | Casos con | Riesgo | intervalo de |
| placebo | raloxifeno | relativo | confianza del 95% | |
| respecto del | ||||
| riesgo relativo | ||||
| Línea base | 2 | 5 | 1,20 | (0,23, 6,15) |
| (1-6 meses) | ||||
| Seguimiento anual | 6 | 7 | 0,56 | (0,19, 1,63) |
| (6-18 meses) | ||||
| Seguimiento bianual | 16 | 5 | 0,15 | (0,06, 0,36) |
| (18-30 meses) | ||||
| ^{a} Aleatorización - Raloxifeno:Placebo es 2,1:1 | ||||
| ^{b} \begin{minipage}[t]{153mm} Se excluyó de este análisis mediante las categorías de tiempo un paciente que tuvo un carcinoma de mama diagnosticado después de 30 meses\end{minipage} |
| Mamogramas | Casos con | Casos con | Riesgo | intervalo de |
| placebo | raloxifeno | relativo | confianza del 95% | |
| respecto del | ||||
| riesgo relativo | ||||
| Línea base | 2 | 5 | 1,25 | (0,24, 6,42) |
| (1-6 meses) | ||||
| Seguimiento anual | 6 | 4 | 0,33 | (0,10, 1,11) |
| (6-18 meses) | ||||
| Seguimiento bianual | 13 | 3 | 0,12 | (0,04, 0,33) |
| (18-30 meses) | ||||
| ^{a} Aleatorización - Raloxifeno:Placebo es 2,1:1 |
Como resumen final, la Figura 1 representa de
manera gráfica la incidencia de cáncer de mama en todos los estudios
controlados por placebo. (Se excluyó una paciente que tuvo un
carcinoma de mama diagnosticado tras 30 meses, de forma que el
gráfico representa de manera aproximada el mismo periodo de
seguimiento en ambos grupos de tratamiento). Las dos curvas (placebo
y raloxifeno) son casi indistinguibles hasta el punto de 1 año, a
partir del cual divergen, aumentando la incidencia de cáncer de mama
en el grupo de placebo a mayor velocidad que la que se ve con el
raloxifeno.
Claims (10)
1. El uso de una sal de clorhidrato de un
compuesto de fórmula
en la preparación de un medicamento
para administración oral para prevenir el cáncer de mama en una
hembra humana post-menopáusica durante un plazo
suficiente y a una dosis efectiva, en la que dicha dosis está
comprendida entre 55 y 65
mg/día.
2. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1 en
el que dicha dosis es de 60 mg/día.
3. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1 o
la Reivindicación 2 en el que dicho medicamento contiene 60 mg de un
compuesto de fórmula I.
4. El uso de las Reivindicaciones
1-3 en el que dicho plazo es de al menos seis
meses.
5. El uso de las Reivindicaciones
1-3 en el que dicho plazo es de al menos un año.
6. El uso de las Reivindicaciones
1-3 en el que dicho plazo es de al menos dos
años.
7. El uso de las Reivindicaciones
1-3 en el que dicho plazo es crónico.
8. El uso de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1-7 en el que dicha hembra
post-menopáusica no tiene un riesgo concreto de
desarrollar cáncer de mama.
9. El uso de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1-7 en el que dicha hembra
post-menopáusica tiene un riesgo aumentado de
desarrollar cáncer de mama.
10. El uso de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1-9 en el que dicha prevención es
prevención primaria.
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2001
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