ES2197359T3 - Nuevos agentes inmunoterapeuticos y utilizacion de los mismos para disminuir los niveles de citocina. - Google Patents

Nuevos agentes inmunoterapeuticos y utilizacion de los mismos para disminuir los niveles de citocina.

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ES2197359T3
ES2197359T3 ES97936479T ES97936479T ES2197359T3 ES 2197359 T3 ES2197359 T3 ES 2197359T3 ES 97936479 T ES97936479 T ES 97936479T ES 97936479 T ES97936479 T ES 97936479T ES 2197359 T3 ES2197359 T3 ES 2197359T3
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dimethoxyphenyl
alkyl
ethoxy
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George W. Muller
Mary Shire
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Celgene Corp
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Abstract

LOS DERIVADOS DEL CIANO Y EL CARBOXI DE ESTIRENOS SUSTITUIDOS DE FORMULA (I), EN LA QUE Y ES - COZ, - C = N, O ALQU ILO INFERIOR DE 1 A 5 ATOMOS DE CARBONO; Z ES - OH, NR 6 R6 , - R 7 O - OR 7 ; X, R 1 , R 2 , R SU P,3 , R 4 , R 5 , R 6 Y R 7 TIENEN LOS VALORES QUE SE INDICAN EN LA MEMORIA, SON INHIBIDORES DEL FACTOR AL DE LA NECROSIS TUMORAL, EL FACTOR KA B NUCLEAR Y LA FOSFOD IESTERASA, Y PUEDEN UTILIZARSE PARA COMBATIR LA CAQUEXIA, EL CHOQUE ENDOTOXICO, LA REPLICACION DE LOS RETROVIRUS, EL ASMA Y LOS CUADROS INFLAMATORIOS. UNA REALIZACION TIPICA ES LA DEL 3,3 - BIS(3,4 - DIMETOXIFENIL)ACRILONITRILO.

Description

Nuevos agentes inmunoterapéuticos y utilización de los mismos para disminuir los niveles de citocina.
La presente invención se refiere a un método para reducir el nivel de citocinas y de sus productos previos de síntesis en mamíferos y a compuestos y a composiciones útiles para ello. La invención se refiere en especial a un grupo de compuestos que intervienen en la acción de las fosfodiesterasas, sobre todo de la PDE III y de la PDE IV y en la formación de TNF\alpha y NF\kappaB.
El factor de necrosis tumoral alfa, (TNF\alpha) es una citocina que se segrega de forma primaria en los fagocitos mononucleares como respuesta a los inmunoestimuladores. Cuando se administra a animales o a humanos, el TNF\alpha puede provocar inflamaciones, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragias, coagulaciones y respuestas en fase aguda, similares a las que se observan en infecciones agudas y en estados de shock.
El factor nuclear \kappaB (NF\kappaB) es un activador de transcripción pleyotrópica (Lenardo y col., Cell 1989, 58, 227-29) que interviene en una gran número de enfermedades y estados inflamatorios. Se piensa que el NF\kappaB regula los niveles de citocina, que incluyen pero no se limitan al TNF\alpha y que es un activador de la transcripción HIV (Dbaibo y col., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie y col., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas y col., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki y col., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki y col., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki y col., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov y col. 1990, 171, 35-47; y Staal y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Por lo tanto, la inhibición de la unión del NF\kappaB puede regular la transcripción de los genes de citocina y a través de esta modulación y de otros mecanismos puede ser útil para inhibir un gran número de estados patológicos. Los niveles de TNF\alpha y de NF\kappaB influyen recíprocamente mediante un bucle de realimentación.
Muchas funciones celulares se efectúan por mediación de niveles de monofosfato cíclico 3',5' de adenosina (cAMP). Tales funciones celulares pueden contribuir a la aparición de estados inflamatorios y enfermedades, tales como asma, inflamación y otras (Lowe y Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Se ha demostrado que el aumento del cAMP en leucocitos inflamatorios inhibe su activación y posterior liberación de mediadores inflamatorios, incluidos el TNF\alpha y el NF\kappaB. Los niveles altos de cAMP conducen además a la relajación del músculo liso de las vías respiratorias. El mecanismo celular primario de la inactivación del cAMP es el colapso del cAMP por acción de un grupo de isoenzimas, conocidas como fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDE), entre ellas hay siete que son conocidas. Se considera por ejemplo que la inhibición de la PDE del tipo IV es especialmente efectiva tanto para impedir la liberación del mediador inflamatorio como para relajar el músculo liso de las vías respiratorias. Por lo tanto, los compuestos que inhiben la PDE IV producen también una inhibición deseable de la inflamación y de la relación del músculo liso de las vías respiratorias con un mínimo de efectos secundarios molestos, por ejemplo efectos cardiovasculares o antiplaquetarios. Se sabe además que la inhibición de la producción del TNF\alpha es una consecuencia de la inhibición de la PDE IV (ver L.J. Lombardo, Current pharmaceutical design, 1, 255-268 (1995)).
La producción excesiva o descontrolada del TNF\alpha interviene en un gran número de estados patológicos. Entre ellos se incluyen la endotoxemia y/o el síndrome del shock tóxico {Tracey y col., Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw y col., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}; caquexia {Dezube y col., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)}; y el síndrome del dolor respiratorio de adultos (ARDS), en cuyo caso se han detectado concentraciones de TNF\alpha cifradas en un exceso de 12.000 pg/mililitro en el aire aspirado pulmonar de pacientes de ARDS {Millar y col., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)}. La infusión sistémica de TNF\alpha recombinante provoca también cambios, que se observan por ejemplo en enfermos de ARDS {Ferrari-Baliviera y col., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)}.
El TNF\alpha parece intervenir también en las enfermedades de resorción ósea, incluida la artritis, en las que se ha determinado que, cuando se activa, los leucocitos despliegan una actividad de resorción ósea y los datos disponibles sugieren que el TNF\alpha contribuye a tal actividad {Bertolini y col., Nature 319, 516-518 (1986) y Johnson y col., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989). Se ha constatado que el TNF\alpha estimula la resorción ósea e inhibe la formación ósea in vitro e in vivo, mediante la estimulación de la formación y activación de osteoblastos combinadas con la inhibición de la función de los osteoblastos. Aunque el TNF\alpha puede intervenir en muchas enfermedades de resorción ósea, incluida la artritis, la intervención más convincente en esta enfermedad consiste en la asociación entre la producción del TNF\alpha por tejidos tumorales o huéspedes y la hipercalcemia asociada con malignidad {Calci. Tissue Int. (US) 46 (supl.), S3-10 (1990)}. En la reacción de injerto contra huésped, los niveles altos de TNF\alpha en suero se han asociado con complicaciones mayores, surgidas después de trasplantes de médula ósea alogénica aguda {Holler y col., Blood 75(4), 1011-1016 (1990)}.
La malaria cerebral es un síndrome neurológico hiperagudo letal, asociado con niveles altos de TNF\alpha en sangre y es la complicación más grave que se observa en pacientes de malaria (paludismo). Los niveles de TNF\alpha en suero guardan relación directa con la gravedad de la enfermedad y con el pronóstico de pacientes que sufren ataques agudos de malaria {Grau y col., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)}.
En la angiogénesis inducida por macrófagos se sabe que interviene el TNF\alpha. Leibovich y col. {Nature, 329, 630-632 (1987)} han demostrado que el TNF\alpha induce la formación de vasos capilares sanguíneos in vivo en la córnea de la rata y el desarrollo de gruesas membranas corioalantoicas en dosis muy bajas y sugieren que el TNF\alpha es un agente que induce angiogénesis en casos de inflamación, sutura de heridas y crecimiento tumoral. Se ha asociado también la producción del TNF\alpha con estados cancerosos, en especial los tumores inducidos {Ching y col., Brit. J. Cancer (1955), 72, 339-343 y Koch, Progress in Medicinal Chemistry 22, 166-242 (1985)}.
Parece además que el TNF\alpha desempeña un papel en el ámbito de las enfermedades inflamatorios pulmonares crónicas. La deposición de partículas de sílice conduce a la silicosis, una enfermedad de deficiencia respiratoria progresiva, causada por una reacción fibrótica. Los anticuerpos del TNF\alpha bloquean completamente la fibrosis pulmonar del ratón inducida por sílice {Pignet y col., Nature 344, 245-247 (1990)}. Se han observado niveles altos de producción de TNF\alpha (en el suero y en macrófagos aislados) en modelos animales de fibrosis inducida por sílice o por asbesto {Bissonnette y col., Inflammation 13(3), 329-339 (1989}. Se ha observado que los macrófagos alveolares de pacientes de sarcoidosis pulmonar liberan espontáneamente cantidades masivas de TNF\alpha, muy superiores a las producidas por macrófagos de donantes normales {Baughman y col., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)}.
El TNF\alpha participa además en la respuesta inflamatoria que sigue a la reperfusión, también llamada lesión de reperfusión y es la principal causa del deterioro de los tejidos por pérdida de flujo sanguíneo {Vedder y col., PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. El TNF\alpha altera también las propiedades de las células endoteliales y posee varias propiedades pro-coagulantes, por ejemplo produce un aumento en la actividad pro-coagulante del factor hístico (= factor plasmático III, tromboplastina, protrombinasa; inglés = tissue factor) y la supresión de la vía de la proteína anticoagulante C así como una regulación a la baja de la expresión de la trombomodulina {Sherry y col., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. El TNF\alpha despliega una actividad pro-inflamatoria que junto con su producción temprana (durante la etapa inicial de un fenómeno inflamatorio) hacen que actúe como mediador de lesiones de tejidos en varios trastornos importantes, incluidos pero sin limitarse a ello el infarto de miocardio, la apoplejía y el shock circulatorio. Puede ser una importancia específica la expresión inducida por el TNF\alpha de las moléculas de adhesión, por ejemplo moléculas de adhesión intercelular (ICAM) o moléculas de adhesión de leucocitos endoteliales (ELAM) sobre células endoteliales {Munro y col., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)}.
Se ha puesto de manifiesto que el bloqueo del TNF\alpha con anticuerpos monoclonales anti-TNF\alpha es beneficioso en caso de artritis reumatoide {Elliot y col., Int. J. Pharmac. 1995, 17(2), 141-145}. Los niveles altos de TNF\alpha están asociados con la enfermedad de Crohn {von Dullemen y col., Gastroenterology, 1995, 109(1), 129-135} y se han logrado éxitos clínicos mediante el tratamiento con anticuerpos de TNF\alpha, confirmándose de este modo la importancia del TNF\alpha en esta enfermedad.
Además, se sabe ahora que el TNF\alpha es un potente activador de la replicación de retrovirus, incluida la activación del HIV-1 {Duh y col., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll y col., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto y col., Blood 79, 2670 (1990); Clouse y col., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll y col., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. El SIDA es el resultado de la infección de linfocitos T con el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). Se han identificado por lo menos tres tipos de cepas de HIV, a saber, el HIV-1, HIV-2 y HIV-3. Como consecuencia de la infección con HIV se debilita o deteriora la inmunidad generada por las células T y los individuos infectados manifiestan infecciones oportunistas graves y/o neoplasmas inusuales. La entrada de los HIV en los linfocitos T requiere la activación de los linfocitos T. Otros virus, por ejemplo el HIV-1 y el HIV-2, infectan los linfocitos T después de que se haya activado la célula T y tal expresión y/o replicación de proteína vírica resulta o se mantiene mediante tal activación de células T. Una vez el linfocito T activado se ha infectado con el HIV, el linfocito T tiene que continuar manteniéndose en un estado activado para permitir la expresión del gen del HIV y/o la replicación del HIV. Las citocinas, en especial el TNF\alpha, intervienen en la expresión de la proteína del HIV en la célula T activada y/o en la replicación del virus ya que desempeñan un papel al mantener el linfocito T activado. Por lo tanto, la interferencia con la actividad de citocina, por ejemplo previniendo o inhibiendo la producción de citocina, en especial TNF\alpha, en un individuo infectado con HIV ayuda a limitar el mantenimiento de la activación del linfocito T provocada por la infección HIV.
Los monocitos, los macrófagos y las células afines, por ejemplo las células de Kupffer y las células gliales, se han indicado que intervienen también en mantener la infección del HIV. Estas células, al igual que las células T, son dianas de la replicación vírica y el nivel de replicación vírica depende del estado de activación de estas células {Rosenberg y col., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology 57 (1989)}. Se ha constatado que las citocinas, por ejemplo el TNF\alpha, activan la replicación del HIV en monocitos y/o macrófagos {Poli y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 87, 782-784 (1990)}, por lo tanto la prevención o la inhibición de la producción de citocinas o de su actividad ayuda a limitar el progreso del HIV, tal como se ha indicado antes con ocasión de las células T. Hay estudios adicionales en los que se ha identificado al TNF\alpha como un factor común de la activación del HIV in vitro y han proporcionado un mecanismo claro de acción vía una proteína de regulación nuclear, encontrada en el citoplasma de las células (Osborn y col., PNAS 86, 2336-2340). La evidencia sugiere que la reducción de la síntesis del TNF\alpha puede tener un efecto antivírico en las infecciones con HIV, reduciendo la transcripción y por tanto la producción del virus.
La replicación vírica en el SIDA de un HIV latente en líneas de células T o de macrófagos puede inducirse con el TNF\alpha {Folks y col., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Se ha sugerido un mecanismo molecular de la actividad inductora del virus que consiste en la capacidad del TNF\alpha de activar una proteína de regulación genética (el NF\kappaB), hallada en el citoplasma de las células, que pone en marcha la replicación del HIV fijándolo sobre una secuencia genética de regulación vírica (LTR) {Osborn y col., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. El TNF\alpha en la caquexia asociada al SIDA viene sugerido por el nivel elevado de TNF\alpha en suero y los niveles elevados de producción espontánea de TNF\alpha en monocitos de sangre periférica de los pacientes {Wright y col., J. Immunol. 141 (1),99-104 (1988)}.
El TNF\alpha participa también en otras infecciones víricas, por ejemplo el virus de la citomegalia (CMV), el virus de la gripe, el adenovirus y la familia de herpesvirus, por razones similares a las ya indicadas.
Se ha constatado que la supresión de los efectos del TNF\alpha pueden ser beneficiosos para un gran número de estados patológicos y en el pasado se han empleado para tal fin esteroides del tipo dexametasona y prednisona así como anticuerpos policlonales y monoclonales {Beutler y col., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383}. Los estados en los que es deseable la inhibición del TNF\alpha incluyen el choque séptico, la sepsis, el choque endotóxico, el choque hemodinámico y el síndrome séptico, las lesiones por reperfusión postisquémica, la malaria, la infección micobacteriana, la meningitis, la psoriasis, la deficiencia cardíaca congestiva, la fibrosis, la caquexia, el rechazo del injerto, el cáncer, las enfermedades autoinmunes, las infecciones oportunistas del SIDA, la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide, la osteoartritis y otros estados artríticos, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la esclerosis múltiple, el lupus sistémico eritrematoso, el ENL (= erythema nodosum leprosum) de la lepra, las lesiones radiológicas, el asma y la lesión alveolar hiperóxica.
La supresión de la acción del NF\kappaB en el núcleo puede ser útil en el tratamiento de un gran número de enfermedades, incluidas pero sin limitarse a ellas la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide, la osteoartritis, otros estados artríticos, el choque séptico, el choque endotóxico, la enfermedad de injerto contra huésped, el enflaquecimiento extremo (emaciación), la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la esclerosis múltiple, el lupus sistémico eritrematoso, el ENL de la lepra, el HIV, el SIDA y las infecciones oportunistas del SIDA.
En la solicitud de patente internacional nº WO 96/21435 se describen compuestos y un método para inhibir la fosfodiesterasa IV. Los compuestos poseen una mejor inhibición de la PDE IV que la teofilina o el rolipram y además una mejor selectividad con respecto a la inhibición de la PDE III.
En la solicitud de patente internacional nº 96/20926 se describen imidas sustituidas como factor de necrosis tumoral \alpha que pueden utilizarse para combatir la caquexia, el choque endotóxico y la replicación de retrovirus. Un compuesto típico es el 2-ftalimido-3-(3',4'-dimetoxifenil)propano.
En la solicitud de patente internacional nº 94/14800 se describen derivados de estirilo que son activos en calidad de inhibidores activos de la PDE IV.
En la publicación de patente internacional nº 94/14742 se describen derivados de fenilo trisustituido como inhibidores de fosfodiesterasa.
Descripción detallada
Los compuestos de la presente invención inciden en los niveles de fosfodiesterasas, TNF\alpha y NF\kappaB y el método comprende la regulación de los niveles de fosfodiesterasas, TNF\alpha y NF\kappaB mediante la administración de compuestos de la fórmula
1
en la que
R^{2} es hidrógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilidenometilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno; con la condición de que o bien R^{1} se elige entre alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 10 átomos de carbono y ciclopentilidenometilo y R^{2} es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; o bien R^{3} es fenilo sustituido con independencia en las posiciones 3 y 4 por alcoxi de hasta 10 átomos de carbono o cicloalcoxi de hasta 10 átomos de carbono; y
R^{3} es (i) fenilo sustituido o sin sustituir por 1 ó más sustituyentes, cada uno de ellos elegido con independencia entre sí entre nitro, ciano, halógeno, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo o carbamoílo sustituido por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido por alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo de hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, alcoxi de hasta 10 átomos de carbono, cicloalcoxi de hasta 10 átomos de carbono, alquilidenometilo de hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilidenometilo de hasta 10 átomos de carbono, fenilo o metilenodioxi; (ii) piridina, piridina sustituida, 2- o 3-pirrolideno, imidazol, naftaleno o tiofeno; (iii) cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono, sin sustituir o sustituido por uno o varios sustituyentes, cada uno de los cuales se elige con independencia entre sí entre nitro, ciano, halógeno, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo;
cada uno de R^{4} y R^{5} tomado individualmente es hidrógeno o bien R^{4} y R^{5} juntos son un enlace carbono-carbono; en la que
Y es CN;
R^{1} es R^{8}, (CH_{2})_{n}R^{8}, OR^{8}, CH=CHR^{8} o CH=C(R^{10})_{2} con la condición de que R^{3} no puede ser fenilo sin sustituir cuando R^{1} es metilo y R^{2} es hidroxi;
R^{8} es metilo o R^{9};
R^{9} es alquilo de 2 a 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, benzocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono;
R^{10} junto al átomo de carbono al que están unidos forman un grupo monocicloalquilo o bicicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono;
n es un número de 1 a 3;
o bien, como alternativa, cada uno de R^{4} y R^{5} tomados individualmente es hidrógeno;
Y es -CON(R^{6})_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{7};
R^{1} es R^{9}, -(CH_{2})_{n}R^{8}, -OR^{9}, -CH=CHR^{8} o - CH=C(R^{10})_{2};
R^{6} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{7} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo; o bien
Y es COR^{7};
R^{1} es -R^{8}, (CH_{2})_{n}R^{8}, OR^{8}, CH=CHR^{8} o CH=C(R^{10})_{2} con la condición de que R^{1} y R^{2} no pueden ser -OMe cuando R^{3} es fenilo sustituido por hidroxi.
Un grupo preferido son los compuestos de la fórmula I en la que Y es -CN o COR^{7}; R^{1} es R^{8}, (CH_{2})_{n}R^{8}, OR^{8}; R^{2} es hidrógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno y R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{10} tienen los significados definidos anteriormente.
Un segundo grupo preferido de compuestos son aquellos de la fórmula I en la que Y es -CONR^{6}R^{6}, CO_{2}H o CO_{2}R^{7}; R^{1} es R^{9}, -(CH_{2})_{n}R^{8}, -OR^{9}; R^{2} es hidrógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno y R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{10} tienen los significados definidos antes.
Un tercer grupo preferido de compuestos son aquellos de la fórmula I en la que R^{3} es (i) fenilo o naftaleno, sin sustituir o sustituido por 1 o más sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre nitro, ciano, halógeno, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo o carbamoílo sustituido por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido por un alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo o cicloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi o cicloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; o bien (ii) cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono, sin sustituir o sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre nitro, ciano, halógeno, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo.
Son nitrilos o cetonas especialmente preferidos los compuestos de la fórmula IIA y IIB:
2
en las que
Y es -CN o -COR^{7},
R^{1} es R^{8}, (CH_{2})_{n}R^{8}, OR^{8}, CH=CHR^{8} o CH=C(R^{10})_{2};
R^{2} es hidrógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilidenometilo de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno; con la condición de que o bien R^{1} se elige entre alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 10 átomos de carbono y ciclopentilidenometilo y R^{2} es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; o bien R^{3} es fenilo sustituido con independencia en las posiciones 3 y 4 por alcoxi de hasta 10 átomos de carbono o cicloalcoxi de hasta 10 átomos de carbono; y
R^{3} es (i) fenilo sustituido o sin sustituir por 1 ó más sustituyentes, cada uno de ellos elegido con independencia entre sí entre nitro, ciano, halógeno, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo o carbamoílo sustituido por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido por alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo de hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, alcoxi de hasta 10 átomos de carbono, cicloalcoxi de hasta 10 átomos de carbono, alquilidenometilo de hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilidenometilo de hasta 10 átomos de carbono, fenilo o metilenodioxi; (ii) piridina, piridina sustituida, pirrolideno, imidazol, naftaleno o tiofeno; (iii) cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono, sin sustituir o sustituido por uno o varios sustituyentes, cada uno de los cuales se elige con independencia entre sí entre nitro, ciano, halógeno, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo;
R^{8} es metilo o R^{9};
R^{9} es alquilo de 2 a 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, benzocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono;
R^{10} junto al átomo de carbono al que están unidos forman un grupo monocicloalquilo.
Los derivados ácido alcanoico especialmente preferidos son compuestos de la fórmula III
3
en la que
Y es -CO(NR^{6})_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{7};
R^{1} es R^{9}, (CH_{2})_{n}R^{8}, OR^{9}, CH=CHR^{8} o CH=C(R^{10})_{2};
R^{2} es hidrógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilidenometilo de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno; con la condición de que o bien R^{1} se elige entre alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 10 átomos de carbono y ciclopentilidenometilo y R^{2} es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; o bien R^{3} es fenilo sustituido con independencia en las posiciones 3 y 4 por alcoxi de hasta 10 átomos de carbono o cicloalcoxi de hasta 10 átomos de carbono; y
R^{3} es (i) fenilo sustituido o sin sustituir por 1 ó más sustituyentes, cada uno de ellos elegido con independencia entre sí entre nitro, ciano, halógeno, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo o carbamoílo sustituido por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido por alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo de hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, alcoxi de hasta 10 átomos de carbono, cicloalcoxi de hasta 10 átomos de carbono, alquilidenometilo de hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilidenometilo de hasta 10 átomos de carbono, fenilo o metilenodioxi; (ii) piridina, piridina sustituida, pirrolideno, imidazol, naftaleno o tiofeno; (iii) cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono, sin sustituir o sustituido por uno o varios sustituyentes, cada uno de los cuales se elige con independencia entre sí entre nitro, ciano, halógeno, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo;
R^{6} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{7} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo;
R^{8} es metilo o R^{9};
R^{9} es alquilo de 2 a 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, benzocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono;
R^{10} junto al átomo de carbono al que están unidos forman un grupo monocicloalquilo o bicicloalquilo; o bien
n es un número de 1 a 3.
El término alquilo empleado en esta descripción denota una cadena de hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, monovalente. A menos que se diga lo contrario, tal cadena tiene de 1 a 18 átomos de carbono. Son ejemplos representativos de grupos alquilo el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, tert-pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, etcétera. Cuando lleva el calificativo ``inferior'', el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono. El mismo contenido de carbonos se aplica al término básico ``alcano'' y a los términos derivados, por ejemplo ``alcoxi''.
El término cicloalquilo empleado en esta descripción denota una cadena de hidrocarburo cíclico saturado monovalente. A menos que se indique lo contrario, tales cadenas tienen hasta 18 átomos de carbono. El término alquilo monocíclico se refiere a grupos que tienen un solo anillo. Alquilo policíclico significa sistemas de hidrocarburo que contienen dos o más anillos y comparten dos o más átomos de carbono. Benzocicloalquilo significa un grupo alquilo monocíclico fusionado con un anillo bencénico. Son ejemplos representativos de grupos monocicloalquilo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, ciclotridecilo, ciclotetradecilo, ciclopentadecilo, ciclohexadecilo, cicloheptadecilo y ciclooctadecilo. Son ejemplos representativos de policicloalquilo el biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo y biciclo[2.2.2]octilo. Son ejemplos de benzocicloalquilo el tetrahidronaftilo, indanilo y 1,2-benzocicloheptanilo.
Los compuestos pueden obtenerse por métodos ya conocidos en general para la obtención de diarilalquenos. Por ejemplo, una bis(aril)cetona oportunamente sustituida puede tratarse con un cianometilfosfonato de dialquilo para rendir el correspondiente bisarilacrilonitrilo. Este puede hidrolizarse para obtener los correspondientes ácidos carboxílicos, ésteres y amidas por métodos conocidos de por sí. Como alternativa, la bis(aril)cetona sustituida puede tratarse con un fosfonoacetato disustituido por alquilo para formar directamente el éster o la amida, respectivamente. La bis(aril)cetona sustituida puede tratarse alternativamente con el fosfito de trifenilo apropiado.
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Las bis(aril)cetonas se obtienen por métodos de por sí conocidos, por ejemplo por acilaciones de Friedel-Crafts con cloruros de ácido en presencia de un ácido de Lewis.
Los ejemplos representativos de estos compuestos incluyen al 3,3-bis-(3,4-dimetoxifenil)acrilonitrilo, 3,3-bis-(3-etoxi-4- metoxifenil)acrilonitrilo, 3-(3-propoxi-4-metoxifenil)-3-fenilacrilonitrilo, 3- (3-etoxi-4-metoxifenil)-3-fenilacrilonitrilo, 3,3-bis-(3-ciclopentoxi-4- metoxifenil)-acrilonitrilo, 3-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)-3- fenilacrilonitrilo, 3-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)-3-fenilpropanonitrilo, 3- (3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)-3-fenilpropanoato de metilo, 3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-fenilpropanonitrilo, 3-(3-etoxi-4- metoxifenil)-3-fenilpropanoato de metilo, 3,3-bis-(3,4- dimetoxifenil)propanonitrilo, 3,3-bis-(3-etoxi-4-metoxifenil)propanonitrilo, 3- (3,4-dimetoxifenil)-3-fenilacrilonitrilo, 3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3- naftilpropanonitrilo, 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-fenilpropanonitrilo y 3-(3,4- dimetoxifenil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-propanonitrilo.
Otro grupo de compuestos preferidos incluye a la 4-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4- (4-piridil)butan-2-ona; 4-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)-4-(4-piridil)butan-2- ona; 3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(4-piridil)propanoato de metilo; 3-(3-etoxi-4- metoxifenil)-3-(4-piridil)prop-2-enonitrilo; 3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(4- piridil)propanonitrilo; 3-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)-3-(4-piridil)prop-2- enonitrilo; 3-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)-3-(4-piridil)propanonitrilo; 4,4- bis-(3,4-dimetoxifenil)butan-2-ona; 4-(3,4-dimetoxifenil)-4-(3-etoxi-4- metoxifenil)butan-2-ona; 4-(3,4-dimetoxifenil)-4-(3-(ciclopentilidenometil)-4- metoxifenil)butan-2-ona; 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(3-(ciclopentilidenometil)-4- metoxifenil)prop-2-enonitrilo; 3-(3-(ciclopentilidenometil)-4-metoxifenil)-3- fenil-prop-2-enonitrilo; 1-(3,4-dimetoxifenil)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)pentan- 3-ona; 1,1-bis-(3,4-dimetoxifenil)pentan-3-ona; 3-(3,4-dimetoxifenil)3-(3- (ciclopentilidenometil)-4-metoxifenil)prop-2-enonitrilo; 3-(3- (ciclopentilidenometil)-4-metoxifenil)-3-fenil-propanonitrilo; 3,3-bis-(3- (ciclopentilidenometilo)-4-metoxifenil)propanonitrilo; 3,3-bis-(3- (ciclopentilidenometil)-4-metoxifenil)prop-2-enonitrilo; 3-(3- (ciclopentilidenometil)-4-metoxifenil-3-fenil)propanamida; 3,3-bis-(3- (ciclopentilidenometil)-4-metoxifenil)propanamida; 3,3-bis-(3-etoxi-4- metoxifenil)propanamida; 3,3-bis-(3,4-dimetoxifenil)propanamida; 4-(3,4- dimetoxifenil)-4-(4-metoxi-3-exonorborniloxifenil)but-3-en-2-ona; 3-(3,4- dimetoxifenil)-3-(4-metoxi-3-exonorborniloxifenil)prop-2-enonitrilo; 3-(3,4- dimetoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)prop-2-enonitrilo; 3-(4-aminofenil)-3- (3,4-dimetoxifenil)prop-2-enonitrilo; y 3-(4-aminofenil)-3-(3-etoxi-4- dimetoxifenil)prop-2-enonitrilo.
Estos compuestos pueden poseer uno o varios centros quirales y, por tanto, pueden existir también como isómeros óptimos. Tanto los racematos de estos isómeros y los isómeros individuales de los mismos, como los diastereoisómeros cuando existen dos o más centros quirales, están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Los racematos pueden utilizarse tal cual o pueden separarse en sus isómeros individuales por medios mecánicos, tales como la cromatografía empleando un absorbente quiral. Como alternativa, los isómeros individuales pueden separarse en forma quiral o separarse químicamente de la mezcla formando con ellos sales con un ácido quiral, por ejemplo los enantiómeros individuales del ácido 10-canfosulfónico, ácido canfórico, ácido alfa-bromocanfórico, ácido metoxiacético, ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido málico, ácido pirrolidona-5-carboxílico, etcétera, y después liberando una o ambas de las bases resueltas, eventualmente repitiendo el proceso, de modo que se obtengan uno o ambos isómeros sustancialmente exentos del otro; es decir, en una forma que tenga una pureza óptica de >95%. Además, los compuestos en los que R^{4} y R^{5} junto son un enlace carbono-carbono pueden existir en forma de isómeros cis (Z) y trans (E).
Los compuestos pueden utilizarse bajo la supervisión de personal cualificado para inhibir los efectos molestos del TNF\alpha, del NF\kappaB y de la fosfodiesterasa. Los compuestos pueden administrarse por vía oral, rectal o parenteral, solos o combinados con otros principios activos terapéuticos, incluidos los antibióticos, esteroides, etc. a un mamífero que necesite dicho tratamiento. Las formas de administración oral incluyen las tabletas, cápsulas, grageas y otras formas farmacéuticas comprimidas de geometría similar. Las soluciones salinas isotónicas que contienen de 20 a 100 miligramos/mililitro pueden destinarse a la administración parenteral que incluye las siguientes vías: intramuscular, intratecal, intravenosa, intraarterial. La administración rectal puede efectuarse mediante el uso de supositorios formulados con excipientes convencionales, por ejemplo manteca de cacao.
Los regímenes de dosificación pueden establecerse en base a la indicación particular, la edad, el peso y el estado físico general del paciente y la respuesta deseada, pero como indicación general la dosis puede situarse entre 1 y 1000 miligramos/día, según convenga, en una dosis única o en varias porciones. En general, un régimen de tratamiento inicial puede copiarse del que ya se sabe que es efectivo para interferir en la actividad del TNF\alpha en otros estados patológicos provocados por el TNF\alpha con los compuestos de la presente invención. Los individuos tratados deberán someterse a un chequeo regular para analizar el número de células T y la proporción entre T4 y T8 y/o determinar la viremia, por ejemplo en forma de niveles de transcriptasa inversa o de proteínas víricas, y/o para determinar la progresión de los problemas que lleva asociados una enfermedad causada por citocinas, por ejemplo la caquexia o la degeneración muscular. Si no se observa efecto después del régimen normal de tratamiento, entonces se aumentará la cantidad del agente administrado para interferir con la actividad de citocina, p. ej. se aumentará en un cincuenta por ciento cada semana.
Los compuestos de la presente invención puede destinarse también al uso tópico para el tratamiento o profilaxis de estados patológicos tópicos, provocados o exacerbados por una producción excesiva de TNF\alpha, por ejemplo infecciones víricas, tales como las provocadas por herpes virus o la conjuntivitis vírica, la psoriasis, otros trastornos y enfermedades cutáneas, etc.
Los compuestos pueden utilizarse también en el tratamiento veterinario de mamíferos distintos de los humanos que necesiten prevención o inhibición de la producción del TNF\alpha. Las enfermedades veterinarias provocadas por el TNF\alpha, que requieren tratamiento terapéutico o profiláctico, son los estados patológicos mencionados antes, pero en especial las infecciones víricas. Son ejemplos de ello el virus de la inmunodeficiencia felina, el virus de la anemia infecciosa equina, el virus de la artritis caprina, el virus visna y el virus maedi, así como otros lentivirus.
El efecto inhibidor que despliegan estos compuestos sobre la PDE III, la PDE IV, el TNF\alpha y el NF\kappaB, puede ensayarse de modo conveniente empleando métodos ya conocidos en la técnica, p.ej. inmunoensayo enzimático, radioimmunoensayo, imnunoelectroforesis, etiquetado de afinidad, etc. de los cuales son típicos los siguientes.
Ensayo del TNF\alpha con inmunosorbente fijado sobre enzima
Aislamiento de PBMC (peripheral blood mononuclear cells): las PMBC se obtienen de dadores normales por centrifugación de densidad Ficoll-Hypaque. Se cultivan las células en medio RPMI suplementado con un 10% de AB + suero, L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina y 100 mg/ml de estreptomicina.
Suspensión de PBMC: se disuelven los fármacos en sulfóxido de dimetilo (Sigma Chemical), las diluciones posteriores se efectúan en medio RPMI suplementado. La concentración final en sulfóxido de dimetilo, en presencia o ausencia de fármaco, en las suspensiones de PBMC es del 0,25% en peso. Se ensayan los fármacos en diluciones semi-log partiendo de 50 mg/ml. Los fármacos se añaden a las PBMC (10^{6} células/ml) en placas de 96 hoyos, una hora antes de añadir la lipasa (LPS).
Estimulación celular: las PBMC (10^{6} células/ml) en presencia o ausencia de fármaco se estimulan por tratamiento con 1 mg/ml de LPS de Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA). A continuación se incuban las células a 37ºC durante 18-20 horas. Se recogen los líquidos sobrenadantes y se analizan de inmediato los niveles de TNF\alpha o se guardan congelados a -70ºC (durante un tiempo no superior a 4 días) esperando el momento del ensayo.
Determinación del TNF\alpha: se determina la concentración de TNF\alpha en el sobrenadante mediante kits de ELISA para TNF\alpha humano (ENDOGEN, Boston, MA) con arreglo a las instrucciones del fabricante.
La fosfodiesterasa puede determinarse en modelos convencionales. Por ejemplo, empleando el método de Hill y Mitchell, se cultivan células U937 de la línea celular promonocítica humana hasta una densidad de 1x10^{6} células/ml y se recogen por centrifugación. Se lava un perdigón de 1x10^{9} células en solución salina tamponada con fosfato y después se congelada a -70ºC para la purificación posterior o bien se lisa de inmediato en tampón de homogeneización frío (20 mM de Tris-HCl, pH 7,1, 3 mM de 2-mercaptoetanol, 1 mM de cloruro magnésico, 0,1 mM del ácido etilenglicol-bis-(\beta-aminoetiléter)-N,N,N',N'- tetraacético (EGTA), 1 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) y 1 \mug/ml de leupeptina. Se homogeneizan las células con 20 pasadas en un homogeneizador Dounce y se recoge por centrifugación el líquido sobrenadante que contiene la fracción de citosol. Se carga el sobrenadante en una columna Sephacryl S-200 equilibrada con el tampón de homogeneización. Se eluye la fosfodiesterasa con tampón de homogeneización con un caudal de aproximadamente 0,5 ml/min y se ensayan las fracciones determinar la actividad de fosfodiesterasa -/+ rolipram. Se reúnen las fracciones que contienen fosfodiesterasa activa (sensibles al rolipram) y se dividen en partes alícuotas para el uso posterior.
El ensayo de la fosfodiesterasa se lleva a cabo con arreglo al procedimiento descrito por Hill y Mitchell. Se efectúa el ensayo en un volumen total de 100 \mul que contienen varias concentraciones de los compuestos a ensayar, 50 mM de Tris-HCl, pH 7,5 así como 5 mM de cloruro magnésico y 1 \muM de cAMP, del que un 1% era cAMP-H^{3}. Se incuban las mezclas reaccionantes a 30ºC durante 30 minutos y se terminan por ebullición durante 2 minutos. Se predetermina la cantidad de extracto que contiene fosfodiesterasa IV que se emplea en los ensayos, de tal manera que las reacciones tengan lugar dentro de un intervalo lineal y consuman menos del 15% del sustrato total. Después de interrumpir la reacción, se enfrían las muestras a 4ºC y se tratan con 10 \mul de veneno de serpiente en concentración 10 mg/ml a 30ºC durante 15 min. Se elimina el sustrato no utilizado por adición de 200 \mul de resina de intercambio iónico de amonio cuaternario (AG1-X8, de BioRad) durante 15 minutos. Se centrifugan las muestras a 3000 rpm durante 5 min y se toman para el recuento 50 \mul de la fase acuosa. Cada ensayo se efectúa por duplicado y la actividad se expresa como porcentaje del control (referencia sin reactivo). A continuación se determina la CI_{50} del compuesto a partir de las curvas de respuesta a la dosis, dibujadas como mínimo a partir de tres ensayos independientes.
Los ejemplos siguientes permiten tipificar con mayor detalle la naturaleza de la invención, pero no deben tomarse como una limitación del alcance de la misma, dicho alcanza se define únicamente en las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1
3,3-bis-(3,4-dimetoxifenil)acrilonitrilo
A. 3,4,3',4'-tetrametoxibenzofenona
A una solución de veratrol (2,07 g, 15,0 mmoles) en 30 ml de cloruro de metileno, agitada en atmósfera de nitrógeno y enfriada sobre baño de hielo, se le añade cloruro de aluminio (2,20 g, 16,5 mmoles). Se produce una reacción ligeramente exotérmica. A la mezcla reaccionante se le añade cloruro de 3,4-dimetoxibenzoílo (3,01 g, 15,0 mmoles) y 20 ml de cloruro de metileno. A continuación se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y después se mantiene en ebullición a reflujo durante 3,5 horas y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Seguidamente se vierte la mezcla reaccionante sobre 50 ml de agua-hielo y se agita durante 15 minutos. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 x 25 ml cada vez). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose el producto en bruto en forma de sólido de color marrón. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (gel de sílice, mezcla 4/96 de acetato de etilo/cloruro de metileno), obteniéndose 2,97 g (66%) del producto en forma de polvo blanco. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,4 (m, 4H), 6,91 (m, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,95 (s, 6H); RMN-C^{13} (DMSO-d_{6}) \delta = 194,4, 152,5, 148,8, 130,7, 124,7, 112,2, 109,7, 56,0. Análisis elemental, calculado de C_{17}H_{18}O_{5}, teórico: C 67,54, H 6,00; hallado: C 67,42, H 6,03.
B. 3,3-bis-(3',4'-dimetoxifenil)acrilonitrilo
A una suspensión de hidruro sódico (5,0 mmoles) en 20 ml de tetrahidrofurano, agitada y enfriada con baño de hielo, se le añaden por goteo con una jeringuilla 0,8 ml de cianometilfosfonato de dietilo. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y después se añade la 3,4,3',4'-tetrametoxibenzofenona (1,51 g, 5,00 mmoles) y 10 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla durante 5 días y después se interrumpe la reacción añadiendo 100 ml de H_{2}O. A continuación se extrae la mezcla reaccionante con cloruro de metileno (50 ml y 25 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico y se concentran, obteniéndose un producto en bruto en forma de aceite. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash, obteniéndose un producto en forma de cera blanca. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,95 (ancha m, 6H), 5,57 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H); RMN-C^{13} (DMSO-d_{6}) \delta = 162,4, 151,0, 150,5, 148,8, 148,5, 131,8, 129,5, 123,2, 122,2, 118,6, 112,7, 111,4, 110,7, 110,7, 91,9, 56,0, 55,9, 55,9.
\newpage
Ejemplo 2
cis- y trans-3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)acrilonitrilo
A. 3,4-dimetoxi-3-etoxi-4-metoxibenzofenona
A una suspensión de ácido 3-etoxi-4-metoxibenzoico (0,98 g, 5,0 mmoles) en 20 ml de cloruro de metileno, agitada y enfriada con baño de hielo, se le añade cloruro de oxalilo (0,44 ml, 5,0 mmoles) y 2 gotas de N,N-dimetilformamida (dimetilformamida). Se agita la mezcla resultante de color amarillo a temperatura ambiente durante 35 minutos, en este tiempo se forma una solución. Se enfría la solución en un baño de hielo y se añade veratrol (0,64 ml, 5,0 mmoles) y cloruro de aluminio (0,73 g, 5,5 mmoles). Se retira el baño de hielo y se agita la mezcla a temperatura ambiente. Se hace el seguimiento de la reacción por cromatografía HPLC (columna Nova-Pak/C,8 de Waters, 3,9x150 mm, 4 micras, 1 ml/min, mezcla 35/65 de acrilonitrilo/ácido fosfórico al 1% en agua) y después de 37 horas se da por finalizada la reacción. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 30 ml de hielo, se agita durante 30 minutos y después se extrae con cloruro de metileno (3 x 20 ml). Se lavan los extractos de cloruro de metileno sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso (30 ml), agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). A continuación se seca la capa orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose 1,05 g de una sólido marrón. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, acetato de etilo al 5% en cloruro de metileno) y se seca el producto obtenido con vacío (60ºC, <1 mm de Hg), obteniéndose 0,8 g (51%) de producto, p.f. 122-124,5ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,48-7,34 (m, 4H), 6,98-6,86 (m, 2H), 4,16 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 1,49 (t, J = 7 Hz, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 194,4, 152,8, 152,5, 148,8, 148,0, 130,7, 130,6, 124,6, 124,5, 113,5, 112,2, 109,9, 109,7, 64,3, 55,9, 55,9, 14,6; HPLC (columna Nova-Pak/C,8 de Waters, 3,9 x 150 mm, 4 micras, 1 ml/min, mezcla 35/65 de acrilonitrilo/ácido fosfórico al 0,1% en agua, 8 min) 99%; análisis elemental: calculado de C_{18}H_{20}O_{5} teórico: C 68,34, H 6,37; hallado: C 68,56, H 6,51.
B. cis- y trans-3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)acrilonitrilo
A una solución de cianometilfosfonato de dietilo (0,9 ml, 5,5 mmoles) en 15 ml de tetrahidrofurano, agitada y enfriada con baño de hielo, se le añade una solución 1,3 M de hexametildisilazida de litio (4,2 ml, 5,5 mmoles) en tetrahidrofurano. Se deja que la solución se caliente a temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos, después se añade una suspensión de 3,4-dimetoxi-3-etoxi-4-metoxibenzofenona (1,58 g, 5,00 mmoles) en 20 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 21 horas y después se interrumpe la reacción con 100 ml de agua. Se extrae la mezcla resultante con cloruro de metileno (2 x 50 ml). Se reúnen los extractos, se lavan con agua, se secan con sulfato magnésico y se concentra con vacío, obteniéndose un producto en fruto en forma de aceite anaranjado. El producto en bruto se purifica por cromatografía de columna flash (gel de sílice, acetato de etilo al 3% en cloruro de metileno) y se recristaliza en hexano/acetato de etilo. El producto resultante se seca con vacío (40ºC, <1 mm de Hg), obteniéndose 0,6 g (35%) de un sólido blanco, p. f. 103-106ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,10-6,75 (m, 6H), 5,55 (s, 1H), 4,17-3,76 (m, 11H), 1,54-1,36 (m, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 162,5, 151,0, 150,8, 150,5, 148,8, 148,6, 148,1, 147,8, 131,9, 131,7, 129,6, 129,5, 123,2, 123,1, 122,1, 122,0, 118,6, 114,2, 112,9, 112,8, 111,4, 110,9, 110,9, 110,7, 110,7, 91,8, 64,5, 56,0, 55,9, 14,6; HPLC (columna Nova-Pak/C,8 de Waters, 3,9 x 150 mm, 4 micras, 1 ml/min, mezcla 45/55 de acrilonitrilo/ácido fosfórico al 0,1% en agua, 7 min) 100%; análisis elem.: calculado de C_{20}H_{21}NO_{4} teórico: C 70,78, H 6,24, N 4,13; hallado: C 70,62, H 4,07, N 4,07.
Ejemplo 3
3-fenilacetato de 3-(3,4-dimetoxifenilo)
A. 3,4-dimetoxibenzofenona
La 3,4-dimetoxibenzofenona se obtiene de modo similar a la 3,4,3',4'-tetrametoxibenzofenona empleando veratrol (2 ml, 15 mmoles), cloruro de aluminio (2,2 g, 16,5 mmoles) y cloruro de benzoílo (1,8 ml, 15,5 mmoles). El producto en bruto se purifica por cromatografía de columna flash (gel de sílice, acetato de etilo al 3% en cloruro de metileno), obteniéndose 3,44 g (93%) de un producto en forma de sólido blanco: p.f. 99-100ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,82-7,30 (m, 7H), 6,95-6,85 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 195,5, 153,0, 149,0, 138,2, 131,8, 130,2, 129,6, 128,1, 125,4, 112,1, 109,7, 56,0, 56,0; análisis elemental: calculado de C_{15}H_{14}O_{3} teórico: C 74,36, H 5,82; hallado: C 74,21, H 6,01.
B. 3-fenilacetato de 3-(3,4-dimetoxifenilo) (isómeros cis y trans)
Se prepara el 3-fenilacetato de 3-(3,4-dimetoxifenilo) de modo similar al acrilato de 3,3-bis(3,4-dimetoxifenilo) empleando la 3,4-dimetoxibenzofenona (4,8 g, 20 mmoles), el fosfonoacetato de trimetilo (4,1 g, 22 mmoles) y la hexametildisilazida de litio (22 ml, 22 mmoles, 1 M) con un período de reacción de 138 horas a reflujo. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, acetato de etilo al 1% en cloruro de metileno), obteniéndose 14,39 g (73%) de una mezcla de isómeros cis y trans en forma de aceite. Se separan los isómeros por purificación adicional (gel de sílice, acetato de etilo al 1% en cloruro de metileno), obteniéndose muestras puras de cada isómero.
Isómero 1: RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,40-7,36 (m, 3H), 7,26-7,20 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,80 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,60 (s, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 166,5, 156,9, 150,4, 148,7, 138,9, 133,4, 129,1, 128,1, 128,0, 127,8, 122,1, 114,9, 110,8, 110,6, 55,9, 55,8, 51,5; análisis elemental: calculado de C_{18}H_{18}O_{4} teórico: C 72,47, H 6,08; hallado: C 72,08, H 6,11.
Isómero 2: RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,35-7,32 (m, 5H), 6,90-6,83 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,64 (s, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 166,6, 156,7, 149,2, 148,3, 141,2, 131,1, 129,4, 128,5, 128,3, 122,4, 116,4, 112,7, 110,4, 55,8, 55,7, 51,2; análisis elemental: calculado de C_{18}H_{18}O_{4} teórico: C 72,47, H 6,08; hallado: C 72,28, H 5,94.
Ejemplo 4
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-fenilacrilonitrilo (isómeros cis y trans)
El 3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-fenilacrilonitrilo se prepara de modo similar al acrilato de 3,3-bis-(3,4-dimetoxifenilo), empleando la 3-etoxi-4-metoxibenzofenona (1,3 g, 5 mmoles), cianometilfosfonato de dietilo (0,9 ml, 5,5 mmoles) y hexametildisilazida de litio (4,2 ml, 5,5 mmoles, 1,3 M) con un período de reacción de 24 horas a temperatura ambiente. Se purifica la mezcla en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, cloruro de metileno), obteniéndose 1,35 g (96 %) de una mezcla de isómeros cis y trans en forma de sólido blanco, p.f. 74-77ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,50-7,24 (m, 10H), 7,07-6,75 (m, 6H), 5,67 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,15-3,95 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 1,50-1,36 (m, 6H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 162,8, 162,7, 151,4, 150,9, 148,1, 147,1, 147,9, 139,3, 137,1, 131,3, 130,2, 129,9, 129,5, 129,3, 128,6, 128,5, 128,4, 123,1, 122,0, 118,3, 118,2, 113,9, 112,5, 110,9, 93,3, 92,9, 64,4, 55,9, 55,9, 14,6; análisis elemental: calculado de C_{18}H_{17}NO_{2} teórico: C 77,40, H 6,13, N 5,01; hallado: C 77,14, H 6,06, N 4,75.
Ejemplo 5
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-fenilpropionitrilo
A una solución de 3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-fenilacrilonitrilo (0,9 g, 3,2 mmoles) en una mezcla de etanol y acetato de etilo (20 ml/30 ml) se le añaden en porciones 0,5 g de catalizador de paladio al 10% sobre carbón. Se hidrogena la mezcla en un aparato agitador Parr con una presión de hidrógeno de 55-60 psi (pound per square inch) durante 12 días. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose un producto en bruto. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, hexano al 4% en cloruro de metileno), obteniéndose 0,15 g (15%) de un producto en forma de aceite: RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,40-7,16 (m, 5H), 6,88-6,78 (m, 3H), 4,32 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,00 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7 Hz, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 148,7, 148,5, 141,5, 133,7, 128,8, 127,4, 127,3, 119,5, 118,5, 112,7, 111,6, 64,4, 55,9, 46,7, 24,5, 14,7; análisis elemental: calculado de C_{18}H_{17}NO_{2} teórico: C 76,84, H 6,81, N 4,98; hallado: C 76,53, H 6,92, N 4,95.
Ejemplo 6
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(3',5'-dimetoxifenil)-acrilonitrilo (isómeros cis y trans)
A. 3,4,3',5'-tetrametoxibenzofenona
La 3,4,3',5'-tetrametoxibenzofenona se obtiene de modo similar a la 4-(3,4-dimetoxibenzoil)piridina empleando butil-litio (9 ml, 22 mmoles, 2,5 M), 4-bromoveratrol (2,9 ml, 20 mmoles) y 3,5-dimetoxibenzonitrilo (3,75 g, 23 mmoles). Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, cloruro de metileno), obteniéndose 1,54 g (26%) de producto, p.f. 107-110ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,53-7,39 (m, 2H), 6,95-6,84 (m, 3H), 6,70-6,60 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (s, 6H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 195,0, 160,4, 153,0, 148,9, 140,1, 130,0, 125,4, 112,0, 109,7, 107,5, 104,1, 56,0, 55,5; análisis elemental: calculado de C_{17}H_{18}O_{5} teórico: C 67,54, H 6,00; hallado: C 67,38, H 5,96.
B. 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(3',5'-dimetoxifenil)acrilonitrilo
El 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(3',5'-dimetoxifenil)acrilonitrilo se obtiene de modo similar al 3,3-bis-(3,4-dimetoxifenil)acrilato de metilo, utilizando la 3,4,3',5'-tetrametoxibenzofenona (0,7 g, 2,3 mmoles), el cianometilfosfonato de dietilo (0,42 ml 2,5 mmoles) y la hexametildisilazida de litio (1,9 ml, 2,5 mmoles, 1,3 M) durante un tiempo de reacción de 60 horas a temperatura ambiente. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo al 1% en cloruro de metileno), obteniéndose 0,66 g (81%) de una mezcla de isómeros cis y trans, en forma de sólido blanco, p.f. 88-90ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,10-6,80 (m, 6H), 6,61-6,40 (m, 6H), 5,66 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,87 (s, 3H); 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 6H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 162,7, 162,5, 160,7, 160,6, 151,1, 150,6, 148,8, 148,5, 141,3, 138,9, 131,1, 129,2, 123,2, 122,1, 118,2, 118,0, 112,6, 110,9, 110,7, 110,7, 107,6, 107,0, 102,1, 102,0, 93,4, 93,1, 56,0, 55,9, 55,5, 55,4; análisis elemental: calculado de C_{19}H_{19}NO_{4} teórico: C 70,14, H 5,89, N 4,30; hallado: C 70,33, H 5,89, N 4,03.
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Ejemplo 7
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(3'-nitrofenil)acrilonitrilo
A. 3,4-dimetoxi-3'-nitrobenzofenona
A una solución agitada de veratrol (2,55 ml, 20 mmoles) en cloruro de metileno (30 ml), agitada en atmósfera de nitrógeno y enfriada en baño de hielo, se le añade cloruro de aluminio (2,93 g, 22 mmoles). Se produce una reacción ligeramente exotérmica. A la mezcla resultante se le añade cloruro de 3-nitrobenzoílo (3,8 g, 20 mmoles) en 30 ml de cloruro de metileno. A continuación se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y después se calienta a reflujo. Después de 5 horas en reflujo se deja enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 72 horas. A continuación se vierte la mezcla reaccionante sobre 100 ml de agua-hielo y se agita durante 20 minutos. Se extrae esta mezcla con CH_{2}Cl_{2} (3 x 60 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra con vacío, obteniéndose un producto en bruto en forma de sólido verde. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}), obteniéndose 2,21 g (39%) de un producto en forma de sólido amarillo, p.f. 133-135ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 8,64-8,56 (m, 1H), 8,49-8,39 (m, 1H), 8,10-8,05 (m, 1H), 7,76-7,65 (m, 1H), 7,55-7,47 (m, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,00-6,87 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,97 (s, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 192,8, 153,8, 149,4, 147,9, 139,7, 135,2, 129,5, 128,9, 126,2, 125,6, 124,4, 11,8, 110,0, 56,2, 56,1; análisis elemental: calculado de C_{15}H_{13}NO_{5} teórico: C 62,72, H 4,56, N 4,88; hallado: C 62,74, H 4,59, N 4,89.
B. 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(3'-nitrofenil)acrilonitrilo
El 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(3'-nitrofenil)acrilonitrilo se obtiene de modo similar al 3,3-bis-(3,4-dimetoxifenil)acrilato de metilo empleando la 3,4-dimetoxi-3'-nitrobenzofenona (1,44 g, 5 mmoles), el cianometilfosfonato de dietilo (0,91 ml, 5,5 mmoles) y la hexametildisilazida de litio (4,2 ml, 5,5 mmoles, 1,3 M) durante un período de reacción de 24 horas a temperatura ambiente. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (gel de sílice, hexano al 3% en cloruro de metileno), obteniéndose 1,12 g (72%) de una mezcla de isómeros cis y trans en forma de sólido amarillo; p.f. 117,5-120ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 8,40-8,17 (m, 4H); 7,90-7,55 (m, 4H); 7,08-6,89 (m, 6H), 5,84 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 160,2, 160,1, 151,7, 151,1, 149,2, 148,3, 148,2, 141,0, 138,8, 135,4, 134,4, 129,9, 129,7, 129,7, 128,1, 124,8, 124,6, 124,4, 123,3, 123,1, 122,3, 117,4, 117,3, 112,3, 111,0, 110,4, 95,7, 94,8, 56,0, 55,9; análisis elemental: calculado de C_{17}H_{14}N_{2}O_{4} teórico: C 65,80, H 4,55, N 9,03; hallado: C 65,57, H 4,64, N 8,92.
Ejemplo 8
3-(3'-aminofenil)-3-(3,4-dimetoxifenil)acrilonitrilo (isómeros cis y trans)
A una solución de 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(3'-nitrofenil)acrilonitrilo (0,7 g, 2,3 mmoles) en 40 ml de acetato de etilo se le añaden 0,1 g de un catalizador de paladio al 10% sobre carbón. Se hidrogena la mezcla en un aparato agitador Parr con una presión de hidrógeno de 55-60 psi durante 2,5 horas. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose un producto en bruto. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, acetato de etilo al 15% en cloruro de metileno), obteniéndose 0,25 g (56%) de una mezcla de isómeros cis y trans en forma de sólido amarillo, de p.f. 100-101ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,30-6,59 (m, 14H), 5,63 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 163,1, 162,9, 151,1, 150,5, 148,8, 148,7, 146,5, 146,4, 140,4, 138,2, 131,5, 129,5, 129,5, 129,4, 123,2, 122,1, 119,9, 119,0, 118,4, 118,2, 116,8, 116,6, 115,9, 115,0, 112,7, 111,0, 110,7, 93,3, 92,7, 56,1, 56,0, 55,9; análisis elemental: calculado de C_{17}H_{16}N_{2}O_{3} teórico: C 72,84, H 5,75, N 9,99; hallado: C 72,48, H 6,05, N 9,58.
Ejemplo 9
3,4-dimetoxi-3'-aminobenzofenona
A una solución de 3,4-dimetoxi-3'-nitrobenzofenona (0,5 g, 1,7 mmoles) en 40 ml de acetato de etilo se le añaden 0,05 g de un catalizador de paladio al 10% sobre carbón. Se hidrogena la mezcla en un aparato agitador Parr con una presión de hidrógeno de 55-60 psi durante 1,5 horas. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose un producto en bruto. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, acetato de etilo al 10% en cloruro de metileno), obteniéndose 0,17 g (38%) de un producto en forma de sólido amarillo; p.f. 157-175ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,56-6,80 (m, 7H); 3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 195,7, 152,9, 148,9, 146,4, 139,3, 130,3, 128,9, 125,4, 120,1, 118,4, 115,6, 112,1, 109,7, 56,0, 56,0; análisis elemental: calculado de C_{15}H_{15}NO_{3} teórico: C 70,02, H 5,88, N 5,44; hallado: C 70,00, H 6,10, N 5,13.
Ejemplo 10
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(4-nitrofenil)acrilonitrilo (isómeros cis y trans)
A. 3,4-dimetoxi-4'-nitrobenzofenona
La 3,4-dimetoxi-4'-nitrobenzofenona se obtiene de modo similar a la 3,4-dimetoxi-3'-nitrobenzofenona empleando veratrol (3,8 ml, 30 mmoles), cloruro de aluminio (4,4 g, 33 mmoles) y cloruro de 4-nitrobenzoílo (5,7 g, 30 mmoles) con un período de reacción de 48 horas a reflujo. Se purifica la mezcla en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, acetato de etilo al 4% en cloruro de metileno), obteniéndose 1,69 g (78%) de producto en forma de sólido blanco; p.f. 172-173ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 8,43-8,31 (m, 2H), 7,97-7,86 (m, 2H), 7,55-7,46 (m, 1H), 7,40-7,30 (m, 1H), 7,00-6,89 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,96 (s, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 193,4, 153,8, 149,4, 149,3, 143,8, 130,2, 130,0, 125,8, 123,4, 111,7, 109,9, 56,1, 56,0; análisis elemental: calculado de C_{15}H_{13}NO_{5} teórico: C 62,72, H 4,56, N 4,88; hallado: C 62,49, H 4,68, N 4,86.
B. 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(4'-nitrofenil)acrilonitrilo
El 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(4'-nitrofenil)acrilonitrilo se obtiene de modo similar al 3,3-bis-(3',4'-dimetoxifenil)acrilato de metilo, empleando la 3,4-dimetoxi-4'-nitrobenzofenona (4 g, 14 mmoles), el cianometilfosfonato de dietilo (2,5 ml, 15,4 mmoles) y la hexametildisilazida de litio (11,8 ml, 15,4 mmoles, 1,3 M) con un tiempo de reacción de 17 horas a temperatura ambiente. Se purifica el producto en bruto por cromatografía (gel de sílice, hexano al 3% en cloruro de metileno), obteniéndose 2,38 g (55%) de una mezcla de isómeros cis y trans en forma de sólido amarillo; p.f. 117,5-120ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 8,40-8,20 (m, 4H), 7,70-7,46 (m, 4H), 7,06-6,75 (m, 6H), 5,84 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 160,3, 151,7, 151,1, 149,2, 148,9, 148,7, 148,5, 148,5, 143,5, 130,6, 129,9, 129,6, 128,2, 123,7, 123,1, 122,2, 117,4, 117,3, 112,3, 111,0, 110,5, 96,2, 94,9, 56,0, 56,0; análisis elemental: calculado de C_{17}H_{14}N_{2}O_{4} teórico: C 65,80, H 4,55, N 9,03; hallado: C 65,45, H 4,66, N 8,82.
Ejemplo 11
3-(4-aminofenil)-3-(3,4-dimetoxifenil)acrilonitrilo
El 3-(4-aminofenil)-3-(3,4-dimetoxifenil)acrilonitrilo se obtiene de modo similar al 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(3-aminofenil)acrilonitrilo, empleando el 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(4-nitrofenil)acrilonitrilo (1,24 g, 4 mmoles) y 0,15 g de un catalizador de paladio al 10% sobre carbón en 100 ml de acetato de etilo. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, acetato de etilo al 5% en cloruro de metileno), obteniéndose 0,19 g (17%) de una mezcla de isómeros cis y trans en forma de sólido amarillo; p.f. 150-152ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,38-6,56 (m, 14H); 5,51 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,97 (ancha s, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 162,8, 162,6, 150,8, 150,3, 148,8, 148,7, 148,5, 148,4, 132,4, 131,4, 130,1, 129,5, 129,9, 128,6, 126,7, 123,0, 122,1, 114,4, 114,3, 112,8, 111,6, 110,7, 90,3, 89,9, 56,0, 55,9; análisis elemental: calculado de C_{17}H_{16}N_{2}O_{3} teórico: C 72,84, H 5,75, N 9,99; hallado: C 72,79, H 5,83, N 9,59.
Ejemplo 12
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(4-metilfenil)-acrilonitrilo
A. 3,4-dimetoxi-4'-metilbenzofenona
El compuesto epigrafiado se obtiene de modo similar a la 3,4,3',4'-tetrametoxibenzofenona empleando el veratrol (3,9 ml, 28 mmoles), el cloruro de aluminio (4,1 g, 31 mmoles) y el cloruro de 4-metil-benzoílo (4,6 ml, 29 mmoles) con un período de reacción de 6 horas a temperatura ambiente. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, acetato de etilo al 2% en cloruro de metileno), obteniéndose 4,22 g (59%) de producto en forma de sólido blanco; p.f. 121,5-122ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,70-7,67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,48-7,26 (m, 4H), 6,91-6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,44 (s, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 195,1, 152,6, 148,8, 142,4, 135,3, 130,3, 129,8, 128,7, 125,0, 112,0, 109,6, 55,9, 55,8, 21,4; análisis elemental: calculado de C_{16}H_{16}O_{3} teórico: C 74,98, H 6,29; hallado: C 74,84, H 6,43.
B. 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(4-metilfenil)acrilonitrilo
El 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(4-metilfenil)acrilonitrilo se obtiene de modo similar al 3,3-bis-(3,4-dimetoxifenil)acrilato de metilo, empleando la 3,4-dimetoxi-4'-metilbenzofenona (2,3 g, 9 mmoles), cianometilfosfonato de dietilo (1,8 ml, 9,9 mmoles) y hexametildisilazida de litio (10 ml, 9,9 mmoles, 1 M) durante un período de reacción de 22 horas a temperatura ambiente. Se purifica el producto en bruto por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 1% en cloruro de metileno), obteniéndose 1,83 g (73%) de una mezcla de isómeros cis y trans en forma de sólido blanco; p.f. 83,5-86,5ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,35-7,20 (m, 8H), 7,04-6,81 (m, 6H), 5,62 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,39 (s, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 162,7, 162,6, 160,0, 150,4, 148,8, 148,5, 140,6, 140,1, 136,3, 134,1, 131,6, 129,5, 129,2, 129,0, 128,5, 123,0, 122,1, 118,4, 118,3, 112,6, 111,1, 110,7, 92,6, 92,4, 55,9, 55,9, 55,8, 21,3, 21,2; análisis elemental: calculado de C_{18}H_{17}NO_{2} teórico: C 77,40, H 6,13, N 5,01; hallado: C 77,64, H 5,93, N 5,01.
Ejemplo 13
3-(4-bifenilil)-3-(3,4-dimetoxifenil)acrilonitrilo
A. 3,4-dimetoxi-4'-fenilbenzofenona
Se obtiene la 3,4-dimetoxi-4'-fenilbenzofenona de modo similar a la 3,4,3',4'-tetrametoxibenzofenona, empleando el veratrol (2,4 g, 17 mmoles), el cloruro de aluminio (2,5 g, 19 mmoles) y el cloruro de 4-bifenilcarbonilo (4 g, 18 mmoles) con un período de reacción de 24 horas a temperatura ambiente. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, acetato de etilo al 2% en cloruro de metileno), obteniéndose 3,86 g (70%) de producto en forma de sólido blanco; p.f. 103-104ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,88-7,84 (m, 2H), 7,73-7,64 (m, 4H), 7,52-7,40 (m, 5H), 6,93-6,90 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,96 (s, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 194,9, 152,9, 148,9, 144,5, 139,8, 136,8, 130,2, 130,2, 128,8, 127,9, 127,1, 126,7, 125,2, 112,0, 109,7, 55,9, 55,9; análisis elemental: calculado de C_{21}H_{18}O_{3} teórico: C 79,23, H 5,70; hallado: C 78,91, H 5,87.
B. 3-(4-bifenilil)-3-(3,4-dimetoxifenil)acrilonitrilo
Se obtiene el 3-(4-bifenilil)-3-(3,4-dimetoxifenil)acrilonitrilo de modo similar al 3,3-bis-(3',4'-dimetoxifenil)acrilato de metilo, empleando la 3,4- dimetoxi-4'-fenilbenzofenona (2,33 g, 7,32 mmoles), el cianometilfosfonato de dietilo (1,5 ml, 8,1 mmoles) y la hexametildisilazida de litio (8,1 ml, 8,1 mmoles, 1M), durante un período de reacción de 22 horas. Se purifica el producto en bruto por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 1% en cloruro de metileno), obteniéndose 1,76 g (70%) de una mezcla de isómeros cis y trans en forma de sólido blanco; p.f. 132,0-134ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,70-7,39 (m, 18H), 7,10-6,80 (m, 6H), 5,69 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 3,95 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 162,2, 151,1, 148,8, 148,6, 143,0, 142,6, 140,0, 137,9, 135,9, 131,4, 130,1, 129,3, 129,1, 128,8, 128,8, 127,9, 127,1, 127,0, 126,0, 126,9, 123,1, 122,2, 118,3, 118,2, 112,6, 111,1, 110,7, 93,2, 92,9, 56,0, 55,9, 55,8; análisis elemental: calculado de C_{23}H_{19}NO_{2} teórico: C 80,92, H 5,61, N 4,10; hallado: C 80,55, H 5,80, N 3,95.
Ejemplo 14
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(4'-fluorfenil)acrilonitrilo
Se obtiene el 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(4'-fluorfenil)acrilonitrilo de manera similar al 3,3-bis-(3,4-dimetoxifenil)acrilato de metilo, empleando la 3,4- dimetoxi-4'-fluorbenzofenona (1,3 g, 5 mmoles), cianometilfosfonato de dietilo (0,91 ml, 5,5 mmoles) y hexametildisilazida de litio (5,5 ml, 5,5 mmoles, 1 M), durante un período de reacción de 22 horas a temperatura ambiente. Se purifica el producto en bruto por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 1% en cloruro de metileno), obteniéndose 2,38 g (55%) de una mezcla de isómeros cis y trans en forma de sólido blanco; p.f. 100-102ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,54-6,74 (m, 14H), 5,67 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 166,0, 165,6, 162,0, 161,6, 151,3, 150,7, 148,9, 148,7, 135,4, 135,4, 133,2, 133,1, 131,7, 131,6, 131,3, 130,7, 130,5, 129,2, 123,1, 122,1, 118,1, 118,0, 115,8, 115,8, 115,5, 115,4, 112,6, 111,0, 110,8, 93,4, 93,2, 56,0, 56,0, 55,9; análisis elemental: calculado de C_{17}H_{14}FNO_{2} teórico: C 72,07, H 4,98, N 4,94; hallado: C 71,91, H 4,98, N 4,79.
Ejemplo 15
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-naft-2-ilacrilonitrilo (isómeros cis y trans)
A. 2-(3,4-dimetoxibenzoil)naftaleno
Se obtiene el 2-(3,4-dimetoxibenzoil)naftaleno de modo similar a la 3,4,3',4'-tetrametoxibenzofenona, empleando el veratrol (2,6 ml, 20 mmoles), cloruro de aluminio (2,9 g, 22 mmoles) y cloruro de 2-naftoílo (3,9 g, 20 mmoles) durante un tiempo de reacción de 4 horas a reflujo. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, acetato de etilo al 2,5% en cloruro de metileno), obteniéndose 4,52 g (77%) de producto en forma de sólido blanco; p.f. 120-121,5ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 8,24 (s, 1H), 8,03-7,84 (m, 4H), 7,68-7,40 (m, 4H), 7,00-6,87 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,95 (s, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 195,5, 153,0, 149,0, 135,5, 134,9, 132,2, 131,0, 130,4, 129,2, 128,1, 128,0, 127,8, 126,7, 125,9, 125,4, 112,2, 109,8, 56,1, 56,0; análisis elemental: calculado de C_{19}H_{16}O_{3} teórico: C 78,06, H 5,52; hallado: C 77,73, H 5,69.
B. 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-naft-2-ilacrilonitrilo
Se obtiene el 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-naft-2-ilacrilonitrilo de modo similar al 3,3-bis-(3',4'-dimetoxifenil)acrilato de metilo, empleando el 2-(3,4- dimetoxibenzoil)naftaleno (2,9 g, 10 mmoles), el cianometilfosfonato de dietilo (1,8 ml, 11 mmoles) y hexametildisilazida de litio (8,5 ml, 11 mmoles, 1,3 M), durante un período de reacción de 1 hora a reflujo. Se purifica el producto en bruto por cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno), obteniéndose 2,93 g (93%) de una mezcla de isómeros cis y trans en forma de sólido blanco; p.f. 121-123ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 8,11-6,78 (m, 20H), 5,76 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,80 (s, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 162,7, 162,7, 151,2, 150,6, 148,9, 148,7, 136,6, 134,5, 134,0, 133,8, 132,8, 131,5, 129,7, 129,4, 129,0, 128,6, 128,6, 128,3, 128,1, 127,7, 127,7, 127,4, 127,2, 126,8, 126,6, 125,4, 123,2, 122,2, 118,4, 118,2, 112,7, 111,1, 110,8, 93,9, 93,4, 56,0, 56,0, 55,9; análisis elemental: calculado de C_{21}H_{17}NO_{2} teórico: C 79,98, H 5,43, N 4,44; hallado: C 79,90, H 5,65, N 4,46.
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Ejemplo 16
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)acrilonitrilo (isómeros cis y trans)
A. 1-(3,4-dimetoxibenzoil)-3,4-metilenodioxibenceno
Se obtiene el 1-(3,4-dimetoxibenzoil)-3,4-metilenodioxibenceno de modo similar a la 3,4,3',4'-tetrametoxibenzofenona empleando veratrol (1,3 ml, 10 mmoles), cloruro de aluminio (1,5 g, 11 mmoles) y cloruro de piperoniloílo (1,9 g, 10 mmoles), durante un período de reacción de 2,5 horas a temperatura ambiente. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, acetato de etilo al 5% en cloruro de metileno), obteniéndose 1,99 g (69%) de producto en forma de sólido blanco; p.f. 164-165ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,46-7,26 (m, 4H), 6,95-6,82 (m, 2H), 6,06 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 193,9, 152,7, 151,0, 148,9, 147,8, 132,4, 130,6, 126,1, 124,8, 112,2, 109,9, 109,7, 107,6, 101,7, 56,0, 56,0; análisis elemental: calculado de C_{16}H_{14}O_{5} teórico: C 67,13, H 4,93; hallado: C 66,86, H 5,11.
B. 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)acrilonitrilo
Se obtiene el 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)acrilonitrilo de modo similar al 3,3-bis-(3',4'-dimetoxifenil)acrilato de metilo, empleando el 1- (3,4-dimetoxibenzoil)-3,4-metilenodioxibenceno (1,43 g, 5 mmoles), el cianometilfosfonato de dietilo (0,91 ml, 5,5 mmoles) y la hexametildisilazida de litio (4,2 ml, 5,5 mmoles, 1,3 M), durante un período de reacción de 1 hora a reflujo y 24 horas a temperatura ambiente. Se purifica el producto en bruto por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 2% en cloruro de metileno), obteniéndose 0,79 g (51%) de una mezcla de isómeros cis y trans en forma de sólido blanco mate; p.f. 121-123ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,10-6,73 (m, 12H), 6,13-5,94 (m, 4H), 5,57 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 162,3, 151,0, 150,5, 149,6, 149,1, 148,8, 148,5, 147,9, 133,2, 131,6, 130,8, 129,4, 124,3, 123,5, 123,1, 122,1, 118,5, 118,3, 112,6, 111,1, 110,7, 109,9, 108,5, 108,2, 101,6, 101,5, 92,2, 92,2, 56,0, 55,9, 55,9; análisis elemental: calculado de C_{18}H_{15}NO_{4} teórico: C 69,89, H 4,89, N 4,53; hallado: C 69,61, H 5,01, N 4,37.
Ejemplo 17
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-piridin-4-ilacrilonitrilo (isómeros cis y trans)
A. 4-(3,4-dimetoxibenzoil)piridina
Se añaden lentamente una solución de butil-litio en hexano (9 ml, 22 mmoles, 2,5 M) sobre una solución agitada de 4-bromoveratrol (2,9 ml, 20 mmoles) en 40 ml de tetrahidrofurano a -70ºC y en atmósfera de nitrógeno. Pasados 15 minutos se añade una solución de 4-cianopiridina en 12 ml de tetrahidrofurano sobre la mezcla reaccionante y se prosigue la agitación durante 45 minutos. Se deja que la mezcla reaccionante se caliente a -10ºC y se interrumpe con cuidado la reacción con ácido clorhídrico (45 ml, 1N), Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se ajusta el pH a 12 con 50 ml de una solución de hidróxido sódico al 10% en agua. Se extrae la mezcla con éter (3 x 50 ml). Se reúnen los extractos etéreos, se lavan con salmuera (100 ml), se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío, obteniéndose un sólido marrón. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, metanol al 3% en cloruro de metileno), obteniéndose después de secar con vacío (60ºC, 1 mm) 1,9 g (39%) de producto; p.f. 117-118ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 8,85-8,76 (m, 2H), 7,60-7,50 (m, 3H), 7,40-7,30 (m, 1H), 6,97-6,88 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,96 (s, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 193,7, 153,9, 150,1, 149,3, 145,2, 128,7, 125,9, 122,6, 111,5, 109,9, 56,1, 56,0; análisis elemental: calculado de C_{14}H_{13}NO_{3} teórico: C 69,12, H 5,39, N 5,76; hallado: C 69,05, H 5,39, N 5,85.
B. 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-piridin-4-ilacrilonitrilo
Se obtiene el 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-piridin-4-ilacrilonitrilo de modo similar al 3,3-bis-(3',4'-dimetoxifenil)acrilato de metilo empleando la 4-(3,4- dimetoxibenzoil)piridina (1 g, 4 mmoles), el cianometilfosfonato de dietilo (0,73 ml, 4,4 mmoles) y la hexametildisilazida de litio (3,4 ml, 4,4 mmoles, 1,3 M) durante una tiempo de reacción de 24 horas a temperatura ambiente. Se prepara una suspensión del producto en bruto con 10 ml de hexano. Se filtra la mezcla, se lava el sólido con hexano, se seca al aire y después se seca con vacío, obteniéndose 0,91 g (85%) de una mezcla de isómeros cis y trans en forma de sólido blanco mate; p.f. 116-125ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 8,80-8,63 (m, 4H), 7,40-7,20 (m, 4H), 7,04-6,74 (m, 6H), 5,81 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 160,1, 157,0, 151,6, 151,1, 150,3, 149,2, 148,9, 146,7, 144,9, 129,6, 127,8, 123,7, 123,1, 122,7, 122,1, 117,4, 117,1, 112,3, 111,0, 110,5, 96,1, 94,8, 56,0, 56,0; análisis elemental: calculado de C_{16}H_{14}N_{2}O_{2} teórico: C 72,17, H 5,30, N 10,52; hallado: C 72,35, H 5,43, N 10,47.
Ejemplo 18
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-piridin-2-ilacrilonitrilo
A. 2-(3,4-dimetoxibenzoil)piridina
La 2-(3,4-dimetoxibenzoil)piridina se obtiene de modo similar a la 4-(3,4-dimetoxibenzoil)piridina partiendo de la 2-cianopiridina. Se purifica la mezcla en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, metanol al 1% en cloruro de metileno), se seca con vacío (60ºC, 1 mm) y se obtienen 1,67 g (34%) de producto, de p.f. 91,5-93ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 8,76-8,70 (m, 1H), 8,05-7,71 (m, 4H), 7,55-7,45 (m, 1H), 7,00-6,89 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,96 (s, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 192,1, 155,7, 153,3, 148,7, 148,2, 136,9, 128,9, 126,7, 125,7, 124,4, 112,6, 109,8, 56,0, 55,9; análisis elemental: calculado de C_{14}H_{13}NO_{3} teórico: C 69,12, H 5,39, N 5,76; hallado: C 68,96, H 5,47, N 5,66.
B. 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-piridin-2-ilacrilonitrilo
Se obtiene el 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-piridin-2-ilacrilonitrilo de modo similar al 3,3-bis-(3',4'-dimetoxifenil)acrilato de metilo empleando la 2-(3,4- dimetoxibenzoil)piridina (1 g, 4 mmoles) el cianometilfosfonato de dietilo (0,73 ml, 4,4 mmoles) y la hexametildisilazida de litio (3,4 ml, 4,4 mmoles, 1,3 M) durante un tiempo de reacción de 17 horas a temperatura ambiente. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, metanol al 1% en cloruro de metileno), obteniéndose 0,8 g (75%) de una mezcla de isómeros cis y trans en forma de sólido marrón. Se separan los isómeros mediante una purificación adicional (gel de sílice, acetato de etilo al 10% en cloruro de metileno), obteniéndose muestras puras de cada isómero.
Isómero 1: p.f. 125-126ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 8,75-8,65 (m, 1H), 7,75-7,60 (m, 1H), 7,41-7,16 (m, 2H), 7,10-6,90 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,89 (s, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 159,9, 154,9, 150,4, 149,9, 148,9, 136,7, 128,0, 124,6, 124,1, 122,6, 118,1, 112,4, 111,1, 97,8, 56,1, 56,0; análisis elemental: calculado de C_{16}H_{14}N_{2}O_{2} teórico: C 72,17, H 5,30, N 10,52; hallado: C 71,90, H 5,28, N 10,33.
Isómero 2: p.f. 134,5-135,5ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 8,82-8,70 (m, 1H), 7,88-7,76 (m, 1H), 7,60-7,34 (m, 2H), 6,94-6,80 (m, 3H), 5,82 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,83 (s, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 160,8, 155,3, 151,2, 149,9, 149,0, 136,6, 130,2, 124,9, 124,3, 122,1, 117,6, 110,9, 95,4, 56,0; análisis elemental: calculado de C_{16}H_{14}N_{2}O_{2} teórico: C 72,17, H 5,30, N 10,52; hallado: C 72,13, H 5,23, N 10,40.
Ejemplo 19
3-(3,4-dietilfenil)-3-fenilacrilonitrilo (isómeros cis y trans)
A. 3,4-dietilbenzofenona
A una solución de dietilbenceno (1,7 ml, 10 mmoles) en cloruro de metileno (30 ml), agitada en atmósfera de nitrógeno y enfriada con baño de hielo, se le añade cloruro de aluminio (2,93 g, 22 mmoles). A la mezcla reaccionante resultante se le añade cloruro de benzoílo (1,2 ml, 10 mmoles). Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 60 ml de agua-hielo y se agita durante 20 minutos. Se extrae la mezcla resultante con cloruro de metileno (2 x 40 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío, obteniéndose un producto en bruto en forma de aceite anaranjado. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, acetato de etilo al 2,5% en hexano), obteniéndose 1,22 g (51 %) de producto en forma de aceite amarillo; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,85-7,41 (m, 7H), 7,30-7,20 (m, 1H), 2,83-2,61 (m, 4H), 1,35-1,17 (m, 6H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 196,8, 147,0, 141,9, 138,1, 135,3, 132,1, 132,1, 130,1, 130,0, 128,1, 128,1, 25,6, 25,4, 15,1, 15,0; análisis elemental: calculado de C_{17}H_{18}O teórico: C 85,67, H 7,61; hallado: C 85,38, H 7,42.
B. 3-(3,4-dietilfenil)-3-fenilacrilonitrilo
Se prepara el 3-(3,4-dietilfenil)-3-fenilacrilonitrilo de modo similar al 3,3-bis-(3,4-dimetoxifenil)acrilato de metilo partiendo de la 3,4-dietilbenzofenona (0,95 g, 4 mmoles), del cianometilfosfonato de dietilo (0,73 ml, 4,4 mmoles) y de hexametildisilazida de litio (3,4 ml, 4,4 mmoles, 1,3 M) durante un período de reacción de 2 horas a temperatura ambiente. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo al 8% en cloruro de metileno), obteniéndose un aceite que se agita en hexano para que solidifique. Se filtra la suspensión resultante, se lava el sólido con hexano, se seca con aire y se seca con vacío, obteniéndose 0,6 g (57%) de una mezcla de isómeros cis y trans en forma de sólido blanco; p.f. 63-64ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,51-6,99 (m, 16H), 5,72 (s, 2H), 2,76-2,55 (m, 8H), 1,32-1,14 (m, 12H); RMN- C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 163,3, 144,7, 142,2, 137,3, 136,5, 130,2, 129,8, 129,6, 128,6, 128,5, 128,4, 128,3, 127,2, 126,2, 118,2, 93,9, 93,7, 25,5, 25,3, 15,2, 15,0.
Ejemplo 20
3-(3,4-dietilfenil)-3-(3,4-dimetoxifenil)acrilonitrilo
A. 3',4'-dietil-3,4-dimetoxibenzofenona
Se obtiene la 3',4'-dietil-3,4-dimetoxibenzofenona de modo similar a la 3,4-dietil-benzofenona partiendo de dietilbenceno (2,5 ml, 15 mmoles), cloruro de aluminio (2,2 g, 16,5 mmoles) y cloruro de 3,4-dimetoxibenzoílo (3 g, 15 mmoles) durante un período de reacción de 3 horas a reflujo. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, acetato de etilo al 1,5% en hexano), obteniéndose 0,84 g (20%) de producto en forma de sólido anaranjado, p.f. 60-61ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,74-7,15 (m, 5H), 7,00-6,80 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,93-2,60 (m, 4H), 1,43-1,15 (m, 6H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 195,5, 152,7, 148,8, 146,3, 141,7, 135,9, 130,6, 129,8, 128,0, 127,7, 125,1, 112,2, 109,7, 56,0, 25,6, 25,4, 15,1, 15,0; análisis elemental: calculado de C_{19}H_{22}O_{3} teórico: C 76,48, H 7,43; hallado: C 76,53, H 7,34.
B. 3-(3,4-dietilfenil)-3-(3,4-dimetoxifenil)acrilonitrilo
Se obtiene el 3-(3,4-dietilfenil)-3-(3,4-dimetoxifenil)acrilonitrilo de modo similar al 3,3-bis-(3,4-dimetoxifenil)acrilato de metilo partiendo de 3',4'- dietil-3,4-dimetoxibenzofenona (0,51 g, 1,7 mmoles), cianometilfosfonato de dietilo (0,31 ml, 1,9 mmoles) y hexametildisilazida de litio (1,4 ml, 1,9 mmoles, 1,3 M), durante un período de reacción de 60 horas a temperatura ambiente. Se purifica el producto en bruto por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 1 % en cloruro de metileno), obteniéndose un aceite que se agita en hexano hasta que solidifica. Se filtra la suspensión resultante, se lava el sólido con hexano, se seca con aire y se seca con vacío, obteniéndose 0,31 g (57%) de una mezcla de isómeros cis y trans en forma de sólido blanco mate, de p.f. 78-82ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,30-6,75 (m, 12H), 5,61 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,80-2,59 (m, 8H), 1,35-1,14 (m, 12H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 163,0, 163,0, 151,0, 150,5, 148,8, 148,6, 144,6, 143,9, 142,1, 141,8, 136,8, 134,5, 131,9, 129,7, 128,6, 128,5, 128,2, 127,3, 126,3, 123,2, 122,2, 118,7, 118,6, 112,8, 111,3, 110,7, 92,5, 92,2, 56,1, 56,0, 25,5, 25,4, 25,4, 25,3, 15,3, 15,2, 15,0, 14,9; análisis elemental: calculado de C_{21}H_{23}NO_{2} teórico: C 78,47, H 7,21, N 4,36; hallado: C 77,80, H 7,25, N 4,68.
Ejemplo 21
4-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-fenil-3-butan-2-ona
A una suspensión de cianuro cuproso (0,21 g, 2,3 mmoles) en tetrahidrofurano (8 ml) a -70ºC se le añaden en atmósfera de nitrógeno una solución de fenil-litio en ciclohexiléter (2,6 ml, 4,6 mmoles, 1,8 M). Pasados 45 minutos se añade lentamente a la solución reaccionante una solución de 4-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-buten-2- ona (0,51 g, 2,3 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano. Después de 1 hora a -78ºC se deja que la solución se caliente hasta temperatura ambiente. Se interrumpe la reacción añadiendo con cuidado 10 ml de una solución acuosa de cloruro amónico. Se extrae la mezcla resultante con cloruro de metileno (3 x 10 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío, obteniéndose 0,7 g del producto en bruto. Se purifica el producto en bruto por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 2% en cloruro de metileno), obteniéndose 0,41 g (60 %) de producto en forma de aceite que solidifica; p.f. 57-58ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,31-7,13 (m, 5H), 6,83-6,69 (m, 3H), 4,48 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7 Hz, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 207,0, 148,2, 148,0, 144,2, 136,4, 128,6, 127,6, 126,4, 119,4, 113,0, 111,5, 64,3, 55,9, 49,9, 45,6, 30,6, 14,8; análisis elemental: calculado de C_{19}H_{22}O_{3} teórico: C 76,48, H 7,43; hallado: C 76,81, H 7,44.
Ejemplo 22
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(naft-il)acrilonitrilo
Se obtiene el 1-(3,4-dimetoxibenzoil)naftaleno de modo similar a la 3,4,3',4'-tetrametoxibenzofenona partiendo de veratrol (1,3 ml, 10 mmoles), cloruro de aluminio (1,5 g, 11 mmoles) y cloruro de 1-naftoílo (1,5 ml, 10 mmoles) durante un período de reacción de 24 horas a temperatura ambiente. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, acetato de etilo al 2,5% en cloruro de metileno), obteniéndose 1,85 g (63%) de producto en forma de sólido blanco; p.f. 92,5-94,5ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 8,06-7,84 (m, 3H), 7,80-7,39 (m, 5H), 7,31-7,21 (m, 1H), 6,84-6,74 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 196,6, 153,5, 149,0 136,8, 133,6, 131,1, 130,9, 130,5, 128,2, 126,9, 126,7, 126,3, 126,3, 125,6, 124,3, 111,3, 109,7, 56,0, 55,9; análisis elemental: calculado de C_{19}H_{16}O_{3} teórico: C 78,06, H 5,52; hallado: C 77,97, H 5,66.
El 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(naft-il)acrilonitrilo se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 15.
Ejemplo 23
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,5-diclorofenil)acrilonitrilo
Se obtiene la 2',5'-dicloro-3,4-dimetoxibenzofenona de modo similar a la 3,4,3',4'-tetrametoxibenzofenona partiendo de veratrol (2,15 ml, 15 mmoles), cloruro de aluminio (2,2 g, 16,5 mmoles) y cloruro de 2,5-diclorobenzoílo (1,9 ml, 15 ml) durante un período de reacción de 3 horas a reflujo. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, acetato de etilo al 2,5% en cloruro de metileno), obteniéndose 3,88 g (83%) de producto en forma de sólido blanco; p.f. 129-130ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,65-7,56 (m, 1H), 7,41-7,12 (m, 4H), 6,89-6,81 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 191,1, 154,4, 149,6, 137,9, 132,0, 130,5, 128,7, 128,0, 125,7, 110,2, 56,1, 56,0; análisis elemental: calculado de C_{15}H_{12}Cl_{2}O_{3} teórico: C 57,90, H 3,89; hallado: C 57,58, H 3,87.
Se obtiene el 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,5-diclorofenil)acrilonitrilo de modo similar al descrito en el ejemplo 20 partiendo de la 5'-cloro-3,4-dimetoxi-benzofenona.
\newpage
Ejemplo 24
Pueden fabricarse tabletas que contienen, cada una, 50 miligramos de principio activo, del modo siguiente:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Ingredientes  (por 1000 tabletas)\+\cr  principio activo \+
50,0 gramos\cr  lactosa \+ 50,7 gramos\cr  almidón de trigo \+ 7,5
gramos\cr  polietilenglicol 6000 \+ 5,0 gramos\cr  talco \+ 5,0
gramos\cr  estearato magnésico \+ 1,8 gramos\cr  agua
desmineralizada \+ cantidad
suficiente\cr}
En primer lugar se pasan los ingredientes sólidos a través de un tamiz que tiene un ancho de malla (mesh) de 0,6 mm. Se prepara una mezcla del principio activo, la lactosa, el talco, el estearato magnésico y la mitad del almidón. La segunda mitad del almidón se suspende en 40 mililitros de agua y se añade esta suspensión a una solución hirviente de polietilenglicol en 100 mililitros de agua. Se añade la pasta resultante a las sustancias pulverulentas y se granula la mezcla, si es necesario añadiendo agua. Se secan los gránulos a 35ºC durante una noche, se pasan a través de un tamiz de 1,2 mm de ancho de malla y se comprimen para obtener tabletas de 6 mm de diámetro, que son cóncavas por ambas caras.
Ejemplo 25
Pueden fabricarse tabletas que contienen, cada una, 100 miligramos de principio activo, del modo siguiente:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Ingredientes  (por 1000 tabletas)\+\cr  principio activo \+
100,0 gramos\cr  lactosa \+ 100,0 gramos\cr  almidón de trigo \+
47,0 gramos\cr  estearato magnésico \+ 3,0
gramos\cr}
En primer lugar se pasan los ingredientes sólidos a través de un tamiz que tiene un ancho de malla (mesh) de 0,6 mm. Se prepara una mezcla del principio activo, la lactosa, el estearato magnésico y la mitad del almidón. La segunda mitad del almidón se suspende en 100 mililitros de agua hirviente. Se añade la pasta resultante a las sustancias pulverulentas y se granula la mezcla, si es necesario añadiendo agua. Se secan los gránulos a 35ºC durante una noche, se pasan a través de un tamiz de 1,2 mm de ancho de malla y se comprimen para obtener tabletas de 6 mm de diámetro, que son cóncavas por ambas caras.
Ejemplo 26
Pueden fabricarse tabletas que contienen, cada una, 75 miligramos de principio activo, del modo siguiente:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Composición  \+ (por 1000 tabletas)\cr  principio activo \+
75,0 gramos\cr  manita \+ 230,0 gramos\cr  lactosa \+ 150,0
gramos\cr  talco \+ 21,0 gramos\cr  glicina \+ 12,5 gramos\cr  ácido
esteárico \+ 10,0 gramos\cr  sacarina \+ 1,5 gramos\cr  solución de
gelatina al 5% \+ cantidad
suficiente\cr}
En primer lugar se pasan los ingredientes sólidos a través de un tamiz que tiene un ancho de malla (mesh) de 0,25 mm. Se prepara una mezcla de la manita y la lactosa, se granulan añadiéndoles la solución de gelatina, se pasan a través de un tamiz de 2 mm de ancho de malla, se secan a 50ºC y se pasan de nuevo a través de un tamiz de 1,7 mm de ancho de malla. Se mezclan cuidadosamente el principio activo, la glicina y la sacarina, se les añade el granulado de manita y lactosa, el ácido esteárico y el tacto y se mezcla la totalidad de forma homogénea y se prensa para obtener tabletas de 10 mm de diámetro, que son cóncavas por ambas caras y tienen un surco de rotura en el centro de la cara superior.
\newpage
Ejemplo 27
Pueden fabricarse tabletas que contienen, cada una, 10 miligramos de principio activo, del modo siguiente:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Composición  (por 1000 tabletas)\+\cr  principio activo \+
10,0 gramos\cr  lactosa \+ 328,5 gramos\cr  almidón de maíz \+ 17,5
gramos\cr  polietilenglicol 6000 \+ 5,0 gramos\cr  talco \+ 25,0
gramos\cr  estearato magnésico \+ 4,0 gramos\cr  agua
desmineralizada \+ cantidad
suficiente\cr}
En primer lugar se pasan los ingredientes sólidos a través de un tamiz que tiene un ancho de malla (mesh) de 0,6 mm. Se prepara una mezcla íntima del principio activo, la lactosa, el talco, el estearato magnésico y la mitad del almidón. La segunda mitad del almidón se suspende en 65 mililitros de agua y se añade esta suspensión a una solución hirviente de polietilenglicol en 260 mililitros de agua. A la pasta resultante se le añaden las sustancias pulverulentas, se mezcla la totalidad de forma homogénea y se granula, añadiendo agua si fuera necesario. Se secan los gránulos durante una noche a 35ºC, se pasan a través de un tamiz de 1,2 mm de ancho de malla y se prensan para obtener tabletas de 10 mm de diámetro, que son cóncavas por ambas caras y tienen una ranura de rotura en el centro de la cara superior.
Ejemplo 28
Pueden fabricarse cápsula de gelatina con relleno seco, cada una de las cuales contiene 100 miligramos de principio activo, del modo siguiente:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Composición  (por 1000 cápsulas)\+\cr  principio activo \+
100,0 gramos\cr  celulosa microcristalina \+ 30,0 gramos\cr 
laurilsulfato sódico \+ 2,0 gramos\cr  estearato magnésico \+ 8,0
gramos\cr}
Se tamiza el laurilsulfato sódico sobre el principio activo a través de un tamiz de 0,2 mm de ancho de malla y se mezclan íntimamente los dos componentes durante 10 minutos. Se añade la celulosa microcristalina a través de un tamiz de 0,9 mm de ancho de malla y se mezcla íntimamente el conjunto durante 10 minutos. Finalmente se añade el estearato magnésico a través de un tamiz de 0,8 mm y, después de mezclar durante 3 minutos más, se introduce la mezcla en porciones de 140 miligramos cada una en cápsula de gelatina de relleno seco, del tamaño 0 (alargado).
Ejemplo 29
Puede prepararse una solución al 0,2% inyectable o para infusión, por ejemplo del modo siguiente:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 principio activo \+ 5,0 gramos\cr  cloruro sódico \+ 22,5 gramos\cr
 tampón fosfato, pH 7,4 \+ 300,0 gramos\cr  agua desmineralizada \+
hasta 2500,0
mililitros\cr}
Se disuelve el principio activo en 1000 mililitros de agua y se filtra a través de un microfiltro o se suspende en 1000 ml de H_{2}O. Se añade la solución de tampón y la totalidad se ajusta con agua hasta un volumen total de 2500 mililitros. Para preparar las formas unitarias de dosificación se introducen porciones de 1,0 ó 2,5 mililitros en ampollas de vidrio (que contienen 2,0 y 5,0 miligramos, respectivamente, de principio activo).

Claims (16)

1. Un compuesto de la fórmula
5
en la que
R^{2} es hidrógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilidenometilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno; con la condición de que o bien R^{1} se elige entre alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 10 átomos de carbono y ciclopentilidenometilo y R^{2} es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; o bien R^{3} es fenilo sustituido con independencia en las posiciones 3 y 4 por alcoxi de hasta 10 átomos de carbono o cicloalcoxi de hasta 10 átomos de carbono; y
R^{3} es (i) fenilo sustituido o sin sustituir por 1 ó más sustituyentes, cada uno de ellos elegido con independencia entre sí entre nitro, ciano, halógeno, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo o carbamoílo sustituido por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido por alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo de hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, alcoxi de hasta 10 átomos de carbono, cicloalcoxi de hasta 10 átomos de carbono, alquilidenometilo de hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilidenometilo de hasta 10 átomos de carbono, fenilo o metilenodioxi; (ii) piridina, piridina sustituida, 2- o 3-pirrolideno, imidazol, naftaleno o tiofeno; (iii) cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono, sin sustituir o sustituido por uno o varios sustituyentes, cada uno de los cuales se elige con independencia entre sí entre nitro, ciano, halógeno, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo;
cada uno de R^{4} y R^{5} tomado individualmente es hidrógeno o bien R^{4} y R^{5} juntos son un enlace carbono-carbono; en la que
Y es CN;
R^{1} es R^{8}, (CH_{2})_{n}R^{8}, OR^{8}, CH=CHR^{8} o CH=C(R^{10})_{2} con la condición de que R^{3} no puede ser fenilo sin sustituir cuando R^{1} es metilo y R^{2} es hidroxi;
R^{8} es metilo o R^{9};
R^{9} es alquilo de 2 a 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, benzocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono;
R^{10} junto al átomo de carbono al que están unidos forman un grupo monocicloalquilo o bicicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono;
n es un número de 1 a 3;
o bien, como alternativa, cada uno de R^{4} y R^{5} tomados individualmente es hidrógeno;
Y es -CON(R^{6})_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{7};
R^{1} es R^{9}, -(CH_{2})_{n}R^{8}, -OR^{9}, -CH=CHR^{8} o - CH=C(R^{10})_{2};
R^{6} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{7} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo; o bien
Y es COR^{7};
R^{1} es -R^{8}, (CH_{2})_{n}R^{8}, OR^{8}, CH=CHR^{8} o CH=C(R^{10})_{2} con la condición de que R^{1} y R^{2} no pueden ser -OMe cuando R^{3} es fenilo sustituido por hidroxi.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es -CN o COR^{7}; R^{1} es R^{8}, (CH_{2})_{n}R^{8}, OR^{8}; R^{2} es hidrógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es -CONR^{6}R^{6}, CO_{2}H o CO_{2}R^{7}; R^{1} es R^{9}, -(CH_{2})_{n}R^{8}, -OR^{9}; R^{2} es hidrógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{3} es (i) fenilo o naftaleno, sin sustituir o sustituido por 1 o más sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre nitro, ciano, halógeno, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo o carbamoílo sustituido por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido por un alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo o cicloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi o cicloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; o bien (ii) cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono, sin sustituir o sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre nitro, ciano, halógeno, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 que es un nitrilo o una cetona de las fórmulas siguientes:
6
en las que
Y es -CN o -COR^{7},
R^{1} es R^{8}, (CH_{2})_{n}R^{8}, OR^{8}, CH=CHR^{8} o CH=C(R^{10})_{2};
R^{2} es hidrógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno;
R^{8} es metilo o R^{9};
R^{9} es alquilo de 2 a 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, benzocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono;
R^{10} junto al átomo de carbono al que están unidos forman un grupo monocicloalquilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 que es un ácido carbocíclico, un éster o una amida de la fórmula
7
en la que
Y es -CO(NR^{6})_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{7};
R^{1} es R^{9}, (CH_{2})_{n}R^{8}, OR^{9}, CH=CHR^{8} o CH=C(R^{10})_{2};
R^{6} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{7} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo;
R^{8} es metilo o R^{9};
R^{9} es alquilo de 2 a 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, benzocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono; R^{10} junto al átomo de carbono al que están unidos forman un grupo monocicloalquilo o bicicloalquilo; o bien
n es un número de 1 a 3.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
3,3-bis-(3,4-dimetoxifenil)acrilonitrilo,
3,3-bis-(3-etoxi-4-metoxifenil)acrilonitrilo,
3-(3-propoxi-4-metoxifenil)-3-fenilacrilonitrilo,
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-fenilacrilonitrilo,
3,3-bis-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)-acrilonitrilo,
3-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)-3-fenilacrilonitrilo,
3-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)-3-fenilpropanonitrilo,
3-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)-3-fenilpropanoato de metilo,
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-fenilpropanonitrilo,
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-fenilpropanoato de metilo,
3,3-bis-(3,4-dimetoxifenil)propanonitrilo,
3,3-bis-(3-etoxi-4-metoxifenil)propanonitrilo,
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-fenilacrilonitrilo,
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-naftilpropanonitrilo,
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-fenilpropanonitrilo o
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-propanonitrilo.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
4-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-(4-piridil)butan-2-ona;
4-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)-4-(4-piridil)butan-2-ona;
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(4-piridil)propanoato de metilo;
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(4-piridil)prop-2-enonitrilo;
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(4-piridil)propanonitrilo;
3-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)-3-(4-piridil)prop-2-enonitrilo;
3-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)-3-(4-piridil)propanonitrilo;
4,4-bis-(3,4-dimetoxifenil)butan-2-ona;
4-(3,4-dimetoxifenil)-4-(3-etoxi-4-metoxifenil)butan-2-ona;
4-(3,4-dimetoxifenil)-4-(3-(ciclopentilidenometil)-4-metoxifenil)butan-2-ona;
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(3-(ciclopentilidenometil)-4-metoxifenil)prop-2- enonitrilo;
3-(3-(ciclopentilidenometil)-4-metoxifenil)-3-fenil-prop-2-enonitrilo;
1-(3,4-dimetoxifenil)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)pentan-3-ona;
1,1-bis-(3,4-dimetoxifenil)pentan-3-ona;
3-(3,4-dimetoxifenil)3-(3-(ciclopentilidenometil)-4-metoxifenil)prop-2- enonitrilo;
3-(3-(ciclopentilidenometil)-4-metoxifenil)-3-fenil-propanonitrilo;
3,3-bis-(3-(ciclopentilidenometilo)-4-metoxifenil)propanonitrilo;
3,3-bis-(3-(ciclopentilidenometil)-4-metoxifenil)prop-2-enonitrilo;
3-(3-(ciclopentilidenometil)-4-metoxifenil-3-fenil)propanamida;
3,3-bis-(3-(ciclopentilidenometil)-4-metoxifenil)propanamida;
3,3-bis-(3-etoxi-4-metoxifenil)propanamida;
3,3-bis-(3,4-dimetoxifenil)propanamida;
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(4-metoxi-3-exonorborniloxifenil)prop-2-enonitrilo;
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)prop-2-enonitrilo;
3-(4-aminofenil)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-enonitrilo; o
3-(4-aminofenil)-3-(3-etoxi-4-dimetoxifenil)prop-2-enonitrilo.
9. Un compuesto de la fórmula siguiente para el uso en calidad de agente inmunoterapéutico para reducir los niveles de citocinas y de sus productos previos de síntesis
8
en la que
R^{2} es hidrógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilidenometilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno; con la condición de que o bien R^{1} se elige entre alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 10 átomos de carbono y ciclopentilidenometilo y R^{2} es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; o bien R^{3} es fenilo sustituido con independencia en las posiciones 3 y 4 por alcoxi de hasta 10 átomos de carbono o cicloalcoxi de hasta 10 átomos de carbono; y
R^{3} es (i) fenilo sustituido o sin sustituir por 1 ó más sustituyentes, cada uno de ellos elegido con independencia entre sí entre nitro, ciano, halógeno, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo o carbamoílo sustituido por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido por alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo de hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, alcoxi de hasta 10 átomos de carbono, cicloalcoxi de hasta 10 átomos de carbono, alquilidenometilo de hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilidenometilo de hasta 10 átomos de carbono, fenilo o metilenodioxi; (ii) piridina, piridina sustituida, 2- o 3-pirrolideno, imidazol, naftaleno o tiofeno; (iii) cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono, sin sustituir o sustituido por uno o varios sustituyentes, cada uno de los cuales se elige con independencia entre sí entre nitro, ciano, halógeno, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo;
cada uno de R^{4} y R^{5} tomado individualmente es hidrógeno o bien R^{4} y R^{5} juntos son un enlace carbono-carbono; en la que
Y es CN;
R^{1} es R^{8}, (CH_{2})_{n}R^{8}, OR^{8}, CH=CHR^{8} o CH=C(R^{10})_{2} con la condición de que R^{3} no puede ser fenilo sin sustituir cuando R^{1} es metilo y R^{2} es hidroxi;
R^{8} es metilo o R^{9};
R^{9} es alquilo de 2 a 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, benzocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono;
R^{10} junto al átomo de carbono al que están unidos forman un grupo monocicloalquilo o bicicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono;
n es un número de 1 a 3;
o bien, como alternativa, cada uno de R^{4} y R^{5} tomados individualmente es hidrógeno;
Y es -CON(R^{6})_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{7};
R^{1} es R^{9}, -(CH_{2})_{n}R^{8}, -OR^{9}, -CH=CHR^{8} o - CH=C(R^{10})_{2};
R^{6} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{7} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo; o bien
Y es COR^{7};
R^{1} es -R^{8}, (CH_{2})_{n}R^{8}, OR^{8}, CH=CHR^{8} o CH=C(R^{10})_{2} con la condición de que R^{1} y R^{2} no pueden ser -OMe cuando R^{3} es fenilo sustituido por hidroxi.
10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que Y es -CN o COR^{7}; R^{1} es R^{8}, (CH_{2})_{n}R^{8}, OR^{8}; R^{2} es hidrógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno.
11. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que Y es -CONR^{6}R^{6}, CO_{2}H o CO_{2}R^{7}; R^{1} es R^{9}, - (CH_{2})_{n}R^{8}, -OR^{9}; R^{2} es hidrógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno.
12. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que R^{3} es (i) fenilo o naftaleno, sin sustituir o sustituido por 1 o más sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre nitro, ciano, halógeno, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo o carbamoílo sustituido por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido por un alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo o cicloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi o cicloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; o bien (ii) cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono, sin sustituir o sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre nitro, ciano, halógeno, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo.
13. Un compuesto según la reivindicación 9 que es un nitrilo o una cetona de las fórmulas siguientes:
9
en las que
Y es -CN o -COR^{7},
R^{1} es R^{8}, (CH_{2})_{n}R^{8}, OR^{8}, CH=CHR^{8} o CH=C(R^{10})_{2};
R^{2} es hidrógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno;
R^{8} es metilo o R^{9};
R^{9} es alquilo de 2 a 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, benzocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono;
R^{10} junto al átomo de carbono al que están unidos forman un grupo monocicloalquilo.
14. Un compuesto según la reivindicación 9 que es un ácido carbocíclico, un éster o una amida de la fórmula
10
en la que
Y es -CO(NR^{6})_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{7};
R^{1} es R^{9}, (CH_{2})_{n}R^{8}, OR^{9}, CH=CHR^{8} o CH=C(R^{10})_{2};
R^{6} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{7} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo;
R^{8} es metilo o R^{9};
R^{9} es alquilo de 2 a 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, benzocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono; R^{10} junto al átomo de carbono al que están unidos forman un grupo monocicloalquilo o bicicloalquilo; o bien n es un número de 1 a 3.
15. Un compuesto según la reivindicación 9, que es:
3,3-bis-(3,4-dimetoxifenil)acrilonitrilo,
3,3-bis-(3-etoxi-4-metoxifenil)acrilonitrilo,
3-(3-propoxi-4-metoxifenil)-3-fenilacrilonitrilo,
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-fenilacrilonitrilo,
3,3-bis-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)-acrilonitrilo,
3-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)-3-fenilacrilonitrilo,
3-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)-3-fenilpropanonitrilo,
3-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)-3-fenilpropanoato de metilo,
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-fenilpropanonitrilo,
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-fenilpropanoato de metilo,
3,3-bis-(3,4-dimetoxifenil)propanonitrilo,
3,3-bis-(3-etoxi-4-metoxifenil)propanonitrilo,
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-fenilacrilonitrilo,
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-naftilpropanonitrilo,
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-fenilpropanonitrilo o
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-propanonitrilo.
16. Un compuesto según la reivindicación 9, que es:
4-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-(4-piridil)butan-2-ona;
4-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)-4-(4-piridil)butan-2-ona;
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(4-piridil)propanoato de metilo;
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(4-piridil)prop-2-enonitrilo;
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(4-piridil)propanonitrilo;
3-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)-3-(4-piridil)prop-2-enonitrilo;
3-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)-3-(4-piridil)propanonitrilo;
4,4-bis-(3,4-dimetoxifenil)butan-2-ona;
4-(3,4-dimetoxifenil)-4-(3-etoxi-4-metoxifenil)butan-2-ona;
4-(3,4-dimetoxifenil)-4-(3-(ciclopentilidenometil)-4-metoxifenil)butan-2-ona;
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(3-(ciclopentilidenometil)-4-metoxifenil)prop-2- enonitrilo;
3-(3-(ciclopentilidenometil)-4-metoxifenil)-3-fenil-prop-2-enonitrilo;
1-(3,4-dimetoxifenil)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)pentan-3-ona;
1,1-bis-(3,4-dimetoxifenil)pentan-3-ona;
3-(3,4-dimetoxifenil)3-(3-(ciclopentilidenometil)-4-metoxifenil)prop-2- enonitrilo;
3-(3-(ciclopentilidenometil)-4-metoxifenil)-3-fenil-propanonitrilo;
3,3-bis-(3-(ciclopentilidenometilo)-4-metoxifenil)propanonitrilo;
3,3-bis-(3-(ciclopentilidenometil)-4-metoxifenil)prop-2-enonitrilo;
3-(3-(ciclopentilidenometil)-4-metoxifenil-3-fenil)propanamida;
3,3-bis-(3-(ciclopentilidenometil)-4-metoxifenil)propanamida;
3,3-bis-(3-etoxi-4-metoxifenil)propanamida;
3,3-bis-(3,4-dimetoxifenil)propanamida;
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(4-metoxi-3-exonorborniloxifenil)prop-2-enonitrilo;
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)prop-2-enonitrilo;
3-(4-aminofenil)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-enonitrilo; o
\newpage
3-(4-aminofenil)-3-(3-etoxi-4-dimetoxifenil)prop-2-enonitrilo.
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