PL188835B1 - Nowe środki immunoterapeutyczne i ich zastosowanie w obniżaniu poziomu cytokin - Google Patents

Nowe środki immunoterapeutyczne i ich zastosowanie w obniżaniu poziomu cytokin

Info

Publication number
PL188835B1
PL188835B1 PL97331605A PL33160597A PL188835B1 PL 188835 B1 PL188835 B1 PL 188835B1 PL 97331605 A PL97331605 A PL 97331605A PL 33160597 A PL33160597 A PL 33160597A PL 188835 B1 PL188835 B1 PL 188835B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
carbon atoms
dimethoxyphenyl
alkyl
substituted
amino
Prior art date
Application number
PL97331605A
Other languages
English (en)
Other versions
PL331605A1 (en
Inventor
George W. Muller
Mary Shire
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of PL331605A1 publication Critical patent/PL331605A1/xx
Publication of PL188835B1 publication Critical patent/PL188835B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/34—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/243—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/175—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/08—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C62/10—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups with a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

1. Zwiazek o wzorze w którym a) X oznacza -O- lub -(Cn H2n )-, gdzie n ma wartosc 0, 1, 2 lub 4, R 1 oznacza alkil o 1-10 atomach wegla, mono- cykloalkil zawierajacy do 10 atomów wegla, policykloalkil zawierajacy do 10 atomów w egla lub benzocykloalkil zawiera- jacy dolO atomów wegla, albo b) X oznacza -CH=, a R 1 oznacza alkiliden zawierajacy d o 10 atomów wegla, monocyklo- alkiliden zawierajacy do 10 atomów wegla lub bicykloalkiliden zawierajacy do 10 atomów wegla; R2 oznacza wodór, grupe nitrowa, cyjanow a trifluorom etylowa karbetoksylowa, karbometoksylowa, karbopropoksylowa, acetylowa, karba- m oilow a acetoksylowa, karboksylowa hydroksylowa am inowa nizsza alkilow a nizsza alkilidenometylowa, nizsza alkoksylowa lub chlorow cow a R3 oznacza (i) fenyl niepodstawiony lub podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi sposród grupy nitrowej, cyjanowej, chlorowcowej, trifluorometylowej, karbetoksylowej, karbometoksylowej, karbopropoksylowej, acetylowej, karbamoilowej lub karbamoilowej podstawionej alkilem o 1-3 atomach wegla, acetoksy- lowej, karboksylowej, hydroksylowej, aminowej, aminowej podstawionej alkilem o 1-5 atomach wegla, alkilem zawiera- jacym do 10 atomów wegla, cykloalkilem zawierajacym do 10 atomów wegla, alkoksylem zawierajacym do 10 atomów wegla, cykloalkoksylem zawierajacym do 10 atomów wegla, alkilidenometylem zawierajacym do 10 atomów wegla, feny- lem lub metylenodioksylem; (ii) pirydyne, podstawiona pirydyne, pirolidyne, imidazol, naftalen lub tiofen; (iii) cykloalkil o 4-10 atomach wegla, niepodstawiony lub podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi niezaleznie sposród grupy nitrowej, cyjanowej, chlorowcowej, trifluorometylowej, karbetoksylowej, karbometoksylowej, karbopro- poksylowej, acetylowej, karbamoilowej, acetoksylowej, karboksylowej, hydroksylowej, aminowej, podstawionej amino- wej, alkilowej zawierajacej 1-10 atomów wegla, alkoksylowej zawierajacej 1-10 atomów w egla lub fenylowej; kazdy podstawnik R4 i R5 wziety osobno oznacza wodór lub R4 i R5 razem oznaczaja wiazanie wegiel-wegiel; Y oznacza -COZ, -C=N lub nizszy alkil o 1-5 atomach wegla; Z oznacza -OH, -NR6R6, -R7 lub -OR7; R6 oznacza wodór lub nizszy alkil; a R7 oznacza alkil lub benzyl PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są związki i kompozycje użyteczne w obniżaniu poziomu cytokin i ich prekursorów u ssaków. W szczególności wynalazek dotyczy klasy związków, Które pośredniczą w działaniu fosfodiesteraz, zwłaszcza PDE III i PDE IV.
Czynnik martwicy nowotworu (TNF α), jest cytokiną uwalnianą w pierwszym rzędzie przez fagocyty monojądrowe w reakcji na różne immunostymulatory. W przypadku, gdy jest podawany zwierzętom lub ludziom powoduje zapalenie, gorączkę, efekty naczyniowo-sercowe, krwotok, koagulację i ostre reakcje fazowe podobne do tych widzianych podczas ostrych infekcji i stanów wstrząsowych.
Czynnik jądrowy Kb (NFkB) jest pleotropowym aktywatorem transkrypcyjnym (Lenardo i in., Cell 1989, 58, 227-29). NFkB jest aktywatorem transkrypcyjnym w wielu stanach chorobowych i zapalnych i uważa się, że reguluje on poziomy cytokin włączając w to (lecz nie ogra188 835 niczając się do) TNFα, a również, że jest aktywatorem transkrypcji HIV (Dbaibo i in., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh i in., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie i in., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas, J. i in. Aeguired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki i in., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki i in., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1992, '189, 1709-15; Suzuki i in., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov i in., 1990, 171, 35-47; i Staal i in., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1990, 87, 9943-47). Zatem inhibitowanie wiązania NFkB może regulować transkrypcję genu (genów) cytokin i przez tę modulację i inne mechanizmy być przydatne w inhibitowaniu wielu stanów chorobowych. Poziomy TNFa i NFkB wpływają poprzez pętlę wzajemnego sprzężenia zwrotnego.
Wiele funkcji komórkowych może się odbywać za pośrednictwem poziomów 3',5'-cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP). Takie funkcje komórkowe przyczyniają się do stanów zapalnych i chorób włączając w to astmę, zapalenie i inne stany (Lowe i Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Pokazano, że podwyższenie cAMP w leukocytach zapalnych inhibituje ich aktywację, a następnie uwalnianie mediatorów zapalnych. Zwiększone poziomy cAMP prowadzą także do relaksacji mięśnia gładkiego dróg oddechowych.
Pierwotnym mechanizmem komórkowym inaktywacji cAMP jest rozkład cAMP przez rodzinę izoenzymów zwanych cyklicznymi fosfodiesterazami nukleotydu (PDE), z których znanych jest siedem. Wiadomo przykładowo, że inhibitowanie PDE typu IV jest szczególnie skuteczne w uwalnianiu inhibitowania mediatora zapalnego i relaksacji mięśnia gładkiego dróg oddechowych. Zatem związki inhibitujące PDE lV wykazują pożądane inhibitowanie zapalenia i relaksacji mięśnia gładkiego dróg oddechowych i relaksacji mięśnia gładkiego dróg oddechowych, z minimalną ilością efektów ubocznych, takich jak efekty naczyniowo-sercowe i przeciwpłytkowe. Obecnie wiadomo, że inhibicja wytwarzania TNFa jest konsekwencją inhibicji PDE lV. L. J. Lombardo, Current Pharmaceutical Design, 1, 255-268 (1995).
Nadmierne lub nieuregulowane wytwarzanie TNFa implikowano w szeregu stanach chorobowych. Obejmują one: endotoksemię, syndrom szoku toksycznego (Tracey i in., Nature 330, 662-664 (1987) i Hinshaw i in., Circ shock 30, 279-292 (1990)); kacheksję (Dezube i in., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)) i zespół zaburzeń oddechowych dorosłych (ARDS), gdzie wykryto stężenia ponad 12000 pg/ml w aspiratach płucnych pacjentów ARDS (Millar i in., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)). Wlew układowy rekombinacyjnego TNFa również dał w wyniku zmiany typowo obserwowane w ARDS (Ferra-Baliviera i in., Arch. Surg. 124 (12), 1400-1405 (1989)).
Okazuje się, że TNFa jest związany z chorobami resorpcji kości, włączając w to zapalenie stawów, gdzie określono, że w przypadku aktywowania leukocyty będą powodować aktywność resorpcji kości, a dane sugerują, że TNFa przyczynia się do tej aktywności (Bertolini i in., Nature 319, 516-518 (1986) i Johnson i in., Endocrinology, 124 (3), 1424-1427 (1989)). Określono, że TNF α stymuluje resorpcję kości i inhibituje tworzenie kości in vitro i in vivo przez stymulację tworzenia osteoblastu i aktywację w połączeniu z inhibitowaniem funkcji osteoblastu. Chociaż TNF α może być związany z szeregiem chorób resorpcji kości, włączając w to zapalenie stawów, najbardziej istotnym związkiem z chorobą jest skojarzenie między wytwarzaniem TNFa przez tkanki nowotworowe lub gospodarza i hyperkalcemią o charakterze złośliwym (Calci. Tissue Int. (US) 46 (Supl.), S3-10 (1990). W chorobie przeszczep-gospodarz, zwiększone poziomy TNF α w surowicy skojarzono z poważnymi komplikacjami po ostrych alogenicznych przeszczepach szpiku kostnego (Holler i in., Blood, 75 (4), 1011-1016 (1990)).
Powikłania mózgowe w malarii są letalnym nadmiernie ostrym zespołem neurologicznym, związanym z wysokimi ciśnieniami TNF α we krwi i jest najpoważniejszą komplikacją występującą u pacjentów chorych na malarię. Poziomy TNF α w surowicy korelują bezpośrednio z ostrością choroby i prognozą pacjentów z silnymi atakami malarii (Grau i in., N. Engi J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)).
Rozwój naczyń indukowany makrofagami znany jest jako związany z TNF α. Leibovich i in. [Nature, 329, 630-632 (1987)] wskazuje, że TNFα indukuje in vivo tworzenie naczyń włosowatych krwi w rogówce szczurów i rozwój błon kosmówki omoczniowej kurczęcia w bardzo małych dawkach i sugeruje, że TNF α jest czynnikiem indukującym rozwój naczyń w zapaleniu, gojeniu ran i wzroście guza. Wytwarzanie TNFa może być też związane ze sta6
188 835 nami rakowymi, zwłaszcza indukowanymi nowotworami (Ching et al., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343, i Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242 (l985).
TNF α odgrywa również rolę w zakresie chronicznych zapalnych chorób płucnych. Osadzanie się cząstek tlenku krzemu prowadzi do silikozy, choroby o postępującej niewydolności oddechowej wywołanej reakcją fibrotyczną. Przeciwciała TNF α całkowicie zablokowały wywołane przez tlenek krzemu zwłóknienie płuc u myszy (Pignet i in., Nature, 344, 245-247 (1990)). Wykazano wysokie poziomy wytwarzania TNF α w surowicy i w izolowanych makrofagach w modelach zwierzęcych zwłóknienia wywołanego tlenkiem krzemu i azbestem (Bissonnette i in., Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)). Stwierdzono, że makrofagi Alveolar u chorych na sarkoidozę płucną również spontanicznie uwalniają, znaczne ilości TNF α w porównaniu z makrofagami od normalnych dawców (Baughman i in., J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36-42(1990)).
TNFa jest również związany z reakcją zapalną następującą po reperfuzji, zwaną urazem w wyniku reperfuzji i jest główną przyczyną uszkodzenia tkanki po utracie przepływu krwi (Vedder i in., PNAS 87, 2643-2646 (1990)). TNFa zmienia także właściwości komórek śródbłonkowych i ma rozmaite działania pro-koagulacyjne, takie jak powodowanie wzrostu aktywności pro-koagulacyjnej czynnika tkanki i supresji szlaku antykoagulacyjnej proteiny C oraz regulującej w dół ekspresji trombomoduliny (Sherry i in., J. Celi Biol. 107, 1269-1277 (1988)). ΈΝα ma działania pro-zapalne, które wraz z wczesnym wytwarzaniem (podczas początkowego etapu zdarzenia zapalnego) czynią go przypuszczalnym mediatorem uszkodzenia tkanki w szeregu ważnych zaburzeniach włączając w to (lecz nie ograniczając się do) zawału mięśnia sercowego, wylewu i wstrząsu krążeniowego. Szczególnie ważna może być wywoływana przez TNFa ekspresja cząsteczek zrostowych, takich jak międzykomórkowa cząsteczka zrostowa (ICAM), śródbłonkowa leukocytowa cząsteczka zrostowa (ELAM) na komórkach śródbłonkowych (Munro i in., A. J Path, 135 (1), 121-132 (1989)).
Ponadto znane jest, że TNFa jest silnym aktywatorem replikacji retrowirusa włączając w to aktywację HIV-1 (Duh i in., Proc:. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll i in., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto i in„ Blood 79, 2670 (1990); Clouse i in., J. Inmunol, 142, 431-438 (1989); Poll i in., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)). AIDS jest wynikiem infekcji limfocytów T Ludzkim Wirusem Upośledzonej Odporności (HIV). Zidentyfikowano co najmniej trzy typy lub szczepy HIV, tzn. HIV-1, HIV-2 i HIV-3. W konsekwencji infekcji HIV, odporność za pośrednictwem komórek T jest upośledzona i osobniki zainfekowane wykazują ostre infekcje oportunistyczne i/lub niezwykłe neoplazmy. Wejście HIV w limfocyt T wymaga aktywacji limfocytu T. Inne wirusy, takie jak HTV-1 i HIV-2 infekują T limfocyty po aktywacji komórek T i taka ekspresja i/lub replikacja proteiny wirusa odbywa się za pośrednictwem lub jest utrzymywana przez taką aktywację komórek T. Gdy aktywowany limfocyt T jest zainfekowany przez HIV, limfocyt T musi nadal być utrzymywany w stanie aktywowanym, by umożliwić ekspresję genu HIV i/lub replikacji HIV. Cytokiny, konkretnie TNFa, są związane z ekspresją proteiny i/lub replikacją wirusa HIV odbywającą się za pośrednictwem aktywowanych komórek T przez odgrywanie roli w utrzymywaniu aktywacji limfocytu T. Zatem interweniowanie w aktywność cytokiny, takie jak przez zapobieganie, kontrolę lub inhibitowanie wytwarzania cytokin, szczególnie TNFa, w osobniku zarażonym HIV pomaga w ograniczeniu utrzymywania aktywacji limfocytu T spowodowanego infekcją HIV.
Monocyty, makrofagi i pokrewne komórki, takie jak komórki kupffer i glialowe, także były związane z utrzymywaniem infekcji HIV. Komórki te są celami replikacji wirusów i poziom replikacji wirusowej jest zależny od stanu aktywacji komórek (Rosenberg i in., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)). Wykazano, że cytokiny, takie jak TNFa aktywują replikację HIV w monocytach i/lub makrofagach (Poll i in., Proc:. Natl. Acad. Sci, 87, 782-784 (1990)), zatem, zapobieganie lub inhibitowanie wytwarzania lub aktywności cytokin pomaga w ograniczaniu postępu HIV, jak stwierdzono powyżej dla komórek T. Dodatkowe studia zidentyfikowały TNFa jako powszechny czynnik w aktywacji HIV in vitro i dały klarowny mechanizm działania poprzez jądrową proteinę regulacyjną znajdującą się w cytoplaźmie komórek (Osbom i in., PNAS 86, 2336-2340). Fakt
188 835 ten sugeruje, że zmniejszenie syntezy TNFa może mieć efekt przeciwwirusowy na infekcje HIV, przez zmniejszenie transkrypcji, a zatem wytwarzania wirusa.
Replikację wirusową AIDS w utajonym HIV w liniach makrofagowych i komórek T można wywołać przez TNFa (Folks i in., PNAS 86, 2365-2368 (1989)). Mechanizm cząsteczkowy indukowania aktywności wirusa jest sugerowany przez zdolność TNFa do aktywowania proteiny regulacyjnej genu (NFkB) znajdującej się w cytoplaźmie komórek, co promuje replikację HIV przez wiązanie do sekwencji genu regulacyjnego wirusa (LTR) (Osbom i in., PNAS 86, 2336-2340 (1989)). Sugeruje się obecność TNFa w kacheksji związanej z AIDS w oparciu o podwyższony TNFa w surowicy i wysokie poziomy spontanicznego wytwarzania TNFa w monocytach Krwi obwodowej od chorych (Wright i in, J, Immunol. 141 (1), 99-104 (1988)).
TNFa jest związany z szeregiem innych infekcji wirusowych, takich jak wirus cytomegalii (CMV), wirus grypy, adenowirus i rodzina wirusów herpes, z podobnych powodów, jak odnotowano.
Przewiduje się, że supresja wpływu TNFa może być korzystna w różnych stanach, w których wykorzystywano steroidy, takie jak deksametazon i prednizolon, jak również przeciwciała poliKlonalne i monoklonalne (Beutler i in., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383). Choroby, w Których pożądane jest zastosowanie TNFa lub NFkB obejmują (lecz nie są ograniczone do) wstrząs septyczny, posocznica, wstrząs endotoKsynowy, szok hemodynamiczny i syndrom posocznicy, uraz wskutek reperfuzji po stanie niedokrwienia, malaria, infekcja mykobakteryjna, zapalenie opon, łuszczyca, zastoinowa niewydolność serca, choroba polegająca na zwłóknieniu, Kacheksja, odrzucenie przeszczepu, nowotwór, choroba autoimmunologiczna, zakażenie zarazkami oportunistycznymi w AIDS, reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie Kręgosłupa, zapalenie Kości i stawów, inne stany odnoszące się do zapalenia stawów, choroba Crohna, zapalenie okrężnicy wrzodziejące, stwardnienie rozsiane, liszaj rumieniowaty układowy, ENL w trądzie, uszkodzenia popromienne, astma i pęcherzykowe uszkodzenie związane z nadmiarem tlenu.
Supresja działania NFkB w jądrach może być użyteczna w leczeniu różnych chorób włączając, ale nie ograniczająco, reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie Kręgosłupa, zapalenie kości i stawów, inne stany odnoszące się do zapalenia stawów, szok septyczny, zakażenie, szok endotoksyczny, chorobę przeszczep-gospodarz, wycieńczenie, chorobę Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, stwardnienie rozsiane, układowy liszaj rumieniowaty, ENL w trądzie, uszkodzenia popromienne, HIV, AIDS i zakażenie zarazkiem oportunistycznym w AIDS.
Szczegółowy opis wynalazku
Związki według obecnego wynalazku wpływają na poziom fosfodiesteraz, TNFa i NFkB, a sposób obejmuje regulowanie poziomów fosfodiesteraz, TNFa i NFkB poprzez podawanie zawiązków o wzorze I
w którym
a) X oznacza -O- lub -(CnH2ll)-, gdzie n ma wartość 0, 1, 2 lub 4, r1 oznacza alkil o 1-10 atomach węgla, monocykloalkil zawierający do 10 atomów węgla, policyKloalkil zawierający do 10 atomów węgla lub benzocykloalkil zawierający do 10 atomów węgla, albo
b) X oznacza -CH=, a R1 oznacza alkiliden zawierający do 10 atomów węgla, monocykloalKiliden zawierający do 10 atomów węgla lub bicykloalKiliden zawierający do 10 atomów węgla;
- R2 oznacza wodór, grupę nitrową, cyjanową, trifluorometylową, karbetoksylową, KarbometoKsylową, Karbopropoksylową, acetylową, karbamoilową, acetoksylową, karboksylową,
188 835 hydroksylową, aminową, niższą alkilową, niższą alkilidenometylową, niższą alkoksylową lub chlorowcową;
- R3 oznacza:
(i) fenyl niepodstawiony lub podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród grupy nitrowej, cyjanowej, chlorowcowej, trifluorometylowej, karbetoksylowej, karbometoksylowej, karbopropoksylowej, acetylowej, karbamoilowej lub karbamoilowej podstawionej alkilem o 1-3 atomach węgla, acetoksylowej, karboksylowej, hydroksylowej, aminowej, aminowej podstawionej alkilem o 1-5 atomach węgla, alkilem zawierającym do 10 atomów węgla, cykloalkilem zawierającym do 10 atomów węgla, alkoksylem zawierającym do 10 atomów węgla, cykloalkoksylem zawierającym do 10 atomów węgla, alkilidenometylem zawierającym do 10 atomów węgla, fenylem lub metylenodioksylem;
(ii) pirydynę, podstawioną pirydynę, pirolidynę, imidazol, naftalen lub tiofen;
(iii) cykloalkil o 4-10 atomach węgla, niepodstawiony lub podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi niezależnie spośród grupy nitrowej, cyjanowej, chlorowcowej, trifluorometylowej, karbetoksylowej, karbometoksylowej, karbopropoksylowej, acetylowej, karbamoilowej, acetoksylowej, karboksylowej, hydroksylowej, aminowej, podstawionej aminowej, alkilowej zawierającej 1-10 atomów węgla, alkoksylowej zawierającej 1-10 atomów węgla, lub fenylowej;
- każdy podstawnik R4 i r5 wzięty osobno oznacza wodór lub R4 i r5 razem oznaczają wiązanie węgiel-węgiel;
- Y oznaczą -COZ, -C=N lub niższy alkil o 1-5 atomach węgla;:
- Z oznacza -OH, -NR6r6, -r7 lub -OR7;
- r6 oznacza wodór lub niższy alkil; a
- R7 oznacza alkil lub benzyl.
Preferowaną grupą związków są związki o wzorze I, w którym R1 oznacza alkil, monocykloalkil zawierający do 10 atomów węgla, policykloalklil zawierający do 10 atomów węgla lub benzocykloalkil zawierający do 10 atomów węgla; X oznacza -(CH2)n- lub -0-, gdzie n = 0, 1, 2 lub 3; r2 oznacza wodór, lub grupę nitrową, cyjanową, trifluorometylową, karbetoksylowa, karbometoksylową, karbopropoksylową, acetylową, karbamoilową, acetoksylową, karboksylową, hydroksylową, aminową, niższą alkilową, niższą alkoksylową, chlorowcową; a R4, R , Y, Z, R6 i R7 mają wyżej podane znaczenie.
Drugą preferowaną grupą związków są związki o wzorze I, w którym R3 oznacza (i) fenyl lub naftyl, niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród grupy nitrowej, cyjanowej, chlorowcowej, trifluorometylowej, karbetoksylowej, karbometoksylowj, karbopropoksylowej, acetylowej, karbamoilowej lub karbamoilowej podstawionej alkilem o 1-3 atomach węgla, acetoksylowej, karboksylowej, hydroksylowej, aminowej, aminowej podstawionej alkilem o 1-5 atomach węgla, alkilowej lub cykloalkilowej o 1-10 atomach węgla, alkoksylowej lub cykloalkoksylowej o 1-10 atomach węgla; lub (ii) cykloalkil o 4-10 atomów węgla, niepodstawiony lub podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród grupy nitrowej, cyjanowej, chlorowcowej, trifluorometylowej, karbetoksylowej, karbometoksylowej, karbopropoksylowej, acetylowej, karbamoilowej, acetoksylowej, karboksylowej, hydroksylowej, aminowej, podstawionej aminowej, alkilowej o 1-10 atomach węgla, alkoksylowej zawierającej 1-10 atomów węgla lub fenylowej.
Szczególnie korzystne są związki nitrylowe o wzorze IIA
R=CH—C—N
IIA.
r'x
188 835
w których
a) X oznacza -O- lub -(CnH2n)-, w którym n ma wartość 0,1, 2 lub 3, a R1 oznacza alkil zawierający do 10 atomów węgla, monocykloalkil zawierający do 10 atomów węgla, policy-kloalkil zawierający do 10 atomów węgla lub benzocykloalkil zwierający do 10 atomów węgla; lub
b) X oznacza -CH=, a R1 oznacza alkiliden zawierający do 10 atomów węgla lub monocykloalklliden zawierający do 10 atomów węgla;
- R2 oznacza wodór, grupę nitrową, cyjanową, trifluorometylową, karbetoksylową, karbometoksylową, karbopropoksylową, acetylową, karbamoilową, acetoksylową, karboksylową, hydroksylową, aminową, niższą alkilową, niższą alkoksylową lub chlorowcową; a
- R3 oznacza (i) fenyl lub naftyl, niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród grupy nitrowej, cyjanowej, chlorowcowej, trifluorometylowej, karbetoksylowej, karbometoksylowej, karbopropoksylowej, acetylowej, karbamoilowej lub karbamoilowej podstawionej alkilem o 1-3 atomach węgla, acetoksylowej, karboksylowej, hydroksylowej, aminowej, aminowej podstawionej alkilem o 1-5 atomach węgla, alkilowej lub cykloalkilowej o 1-10 atomach węgla, alkoksylowej lub cykloalkoksylowej o 1-10 atomów węgla; lub (ii) cykloalkil o 4-10 atomów węgla, niepodstawiony lub podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród grupy nitrowej, cyjanowej, chlorowcowej, trifluorometylowej, karbetoksylowej, karbometoksylowej, karbopropoksylowej, acetylowej, karbamoilowej, acetoksylowej, karboksylowej, hydroksylowej, aminowej, podstawionej aminowej, alkilowej o 1-10 atomach węgla, alkoksylowej zawierającej 1-10 atomów węgla, lub fenylowej.
Szczególnie preferowanymi związkami pochodnymi kwasów alkanowych są związki o wzorze IIIA
IIIA.
lub o wzorze IIIB
IIIB w których:
a) X oznacza -O- lub -(CnH2„)-, w którym n ma wartość 0, 1, 2 lub 3, a R1 oznacza alkil zawierający do 10 atomów węgla, monocykloalkil zawierający do 10 atomów węgla,
188 835 policykloalkil zawierający do 10 atomów węgla lub benzocykloalkil zwierający do 10 atomów węgla;
b) X oznacza -CH=, a R1 oznacza alkiliden zawierający do 10 atomów węgla lub monocykloalklliden zawierający do 10 atomów węgla;
- R oznacza wodór, grupę nitrową, cyjanową, trifluorometylową, karbetoksylową, karbometoksylową, karbopropoksylową, acetylową, karbamoilową, acetoksylową, karboksylową, hydroksylową, aminową, niższą alkilową, niższą alkoksylową lub chlorowcową;
- R3 oznacza (i) fenyl lub naftyl, niepodstawione lub podstawione jednym lub Kilkoma podstawnikami wybranymi spośród grupy nitrowej, cyjanowej, chlorowcowej, trifluorometylowej, karbetoksylowej, karbometoksylowej, karbopropoksylowej, acetylowej, karbamoilowej lub Karbamoilowej podstawionej alkilem o 1-3 atomach węgla, acetoksylowej, karboksylowej, hydroksylowej, aminowej, aminowej podstawionej alkilem o 1-5 atomach węgla, alkilowej lub cykloalkilowej o 1-10 atomach węgla, alkoksylowej lub cykloalKoksylowej o 1-10 atomów węgla; lub (ii) cykloalkil o 4-10 atomów węgla, niepodstawiony lub podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród grupy nitrowej, cyjanowej, chlorowcowej, trifluorometylowej, karbetoksylowej, karbometoksylowej, karbopropoksylowej, acetylowej, karbamoilowej, acetoksylowej, karboksylowej, hydroksylowej, aminowej, podstawionej aminowej, alkilowej o 1-10 atomach węgla, alkoksylowej zawierającej 1-10 atomów węgla, lub fenylowej;
- Z oznacza -OH, -NR6R6, r7 lub OR7, gdzie
- r6 oznacza wodór lub niższy alkil, a
- R7 oznacza alkil lub benzyl.
Określenie „alkil” stosowane tutaj oznacza jednowartościowy nasycony, prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy. Jeśli nie podano inaczej, taki łańcuch może zawierać od 1 do 18 atomów węgla.
Reprezentatywnymi grupami są: metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, tert-pentyl, heksyl, izoheksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, heksadecyl, heptadecyl, oktadecyl, itp.
Gdy grupa ta jest określona jako „niższy alkil”, to będzie ona zawierała 1-6 atomów węgla. Taką samą ilość węgli będzie zawierała grupa określona jako „alkan” i określenia pochodne, takie jak „alkoksyl”.
Termin „cykloalkil” oznacza jednowartościowy cykliczny łańcuch węglowodorowy. Jeśli nie podano inaczej, taki łańcuch może zawierać do 18 atomów węgla.
Określenie „monocykloalkil” dotyczy grup posiadających jeden pierścień.
Termin „policykloalkil” oznacza grupy węglowodorowe posiadające dwa lub więcej układów pierścieniowych o dwóch lub więcej wspólnych pierścieniach.
Termin „benzocykloalkil” oznacza grupę monocykliczną lub policykliczną sprzężoną z pierścieniem benzenowym.
Reprezentatywnymi grupami monocykloalkilowymi są: cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklodecyl, cykloundecyl, cyklododecyl, cyklotridecyl, cyklotetradecyl, cyklopentadecyl, cykloheksadecyl, cykloheptadecyl i cyklooktadecyl.
Reprezentatywnymi grupami policykloalkilowymi są bicyKlo[2.211heptyl, bicyklo-[3.2.1 ]oktyl i bicyklo[2.2.2]oktyl.
Reprezentatywnymi grupami benzocykloalkilowymi są tetrahydronaftył, indanyl i benzocykloheptanyl.
Związki według wynalazku mogą być otrzymane z zastosowaniem znanych ogólnie sposobów wytwarzania diaryloalkenów. Przykładowo, odpowiednio podstawiony bis(arylo)keton może być poddany reakcji z cyjanometylofosfonianem dialkilowym z otrzymaniem odpowiedniego bis-aryloakrylonitrylu, który może być hydrolizowany do odpowiedniego Kwasu karboksylowego estrów i amidów znanymi metodami. Alternatywnie, podstawiony bis(arylo)keton można poddać działaniu dipodstawionego alkilenu fosfonooctanu lub dipodstawionego Karbamoilometylofosfonianu i heksametylodisilazydu litowego do utworzenia odpo188 835 wiednio estru lub amidu bezpośrednio. Podstawiony bis(arylo)keton może również być poddany działaniu odpowiedniego trifenylofosforynu
(alkoxy)2PO—CH2Y + lub (phenyl)3P—-CH2Y
Bis(arylo)ketony można także otrzymać znanymi metodami jak przykładowo acylowanie Friedla-Craftsa z chlorkami kwasowymi w obecności kwasu Lewisa.
Reprezentatywnymi związkami według wynalazku są następujące związki:
3.3- bis-(3,4-dimetoksyfenylo)akrylonitryl;
3.3- bis-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)akrylonitryl;
3.3- bis-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)propenian metylu;
3-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-3-fenylopropenian metylu;
3-(3-propoksy-4-metoksyfenylo)-3-fenyloakrylonitryl;
-(3 -etoksy-'4-metoksyfenylo)-3-fenyloakrylonitryi;
3.3- bis-(3-cyklopentoksy-4-metoksyfenylo)akrylonitryl;
3-(3-cyklopentoksy-4-mytoksyfenylo)-3-fynylopropeman metylu;
3-(3-cyklopyntoksy-4-mytoksyfynylo)-3-fenyloakrylonitryl;
3-(3-cyi<lopentoksyM-metoksyfenyio)-l-fenyloprc>pan;
-(3 -cyklcpentoksy-4-mytcksyfenylo)-3-fenylopropancnitryl;
3-(3-cyklopentoksy-4-metcksyfenylo)-3-fenylcprcpenian metylu;
-(3 -ytoksy-4-metoksyfenylc)-3 -fynylcprcpancnitry 1;
3-(3-ytcksy-4-metoksyfynylo)-3-fenylopropenian metylu;
3,3 -bis-(3,4-dimytcksyfenylc)propancnitryl;
3.3- bis-(3-ytcksy-4-metcksyfenylo)propanonitryl;
-(3,4-dimetcksyfenylc)-3 -fenylcak-ylonit-yl;
3-(3-ytcksy-4-mytcksyfynylo)-3-naftylopropancnitryl;
-(3,4-dimytcksyfenyl o)-3 -fenylcpropanonitryl; lub
3- (3,4-dimytcksyfenylo)-3-(3-ytcksy-4-mytcksyfynylo)propanonitryl.
Inną grupą preferowanych związków są następujące związki:
4.4- bis-(3,4-dimetcksyfynylc)but-3-yn-2-on;
4- (3,4-dimytcksyfenylo)-4-(3-etcksy-4-mytoksyfenylo)but-3-en-2-cn;
4-(3,4-dimytoksyfynylc)-4-fenylobut-3-yn-2-cn;
4-(3,4-dimytcksyfenylc)-4-(3-cyklcpentcksy-4-mytoksyfenylc)but-3-en-2-on;
4-(3,4-di-mytoksyfenylo)-4-(3-indan-2-yloksy-4-metoksyfynylo)but-3-yn-2-on;
4-(3-etoksy-4-metcksyfynylo)-4-(4-pirydylc)but-3-yn-2-on;
4-(3-etcksy-4-metcksyfenylo)-4-(4-pirydylc)butan-2-on;
4-(3-cyklcpentcksy-4-mytcksyfenylo)-4-(4-pirydylo)but-3-yn-2-on;
4-(3-cyklcpentoksy-4-mytoksyfenylo)-4-(4-pirydylo)butan-2-cn;
-(3 -cyklcpyntoksy-4-mytcksyfenylc)-3 -(4-pirydylo)prop-2-enian metylu;
-(3 -ytcksy-4-metoksyfenylo)-3 -(4-pirydylo)prop-2-enian metylu;
(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-3-(4-pirydylo)prcpynian metylu;
(3-etoksy-4-metoksyfynylc)-4-(2-furylo)but-3-en-2-on;
3-(3-etoksy-4-metoksyfynylo)-3-(2-furylo)prop-2-enonitryl;
3-(3-etcksy-4-metoksyfenylc)-3-(4-pirydylc)-prop-2-ynonitryl;
-(3-etcksy-4-metcksyfenylc)-3 -(4-pirydylc)propanonitryl;
3- (3-cyklcpentoksy-4-mytcksyfenylo)-3-(4-pirydylo)prop-2-yncnitryl;
(3 -cyklcpyntoksy-4-mytcksyfenylo)-3 -(4-pirydylo)propanonitryl;
(3,4-dimytcksyfenylo)-4-(4-mytoksy-3-prop-l-ynylcfenylo)-but-3-en-2-on;
4- (3,4-dimytcksyfenylc)-4-(4-metcksy-3 -prop-1 -enylofenylo)but-3 -en-2-op;
188 835
4.4- bis-(3,4-dimetoKsyfenylo)butan-2-on;
4-(3,4-dimetoKsyfenylo)-4-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)butan2-on;
4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4-(4-metoksy-3 -prop-1 -enylofenylo)butan-2-on;
4.4- bis-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)but-3-en-2-on;
3-(3,4-dimetoKsyfenylo)-3-(3-(cyKlope'ntylidenometylo)-4-metoksyfenylo)prop-2-enonitr^yl;
3-(3-(cyklopentylidenometylo)-4-metoksyfenylo)-3-fenyloprop-2-enonitryl;
-(3,4-dimetoksyfenylo)-1 -(3-etoksy-4-metoksyfenylo)pentan-3-on;
-(3,4-dimetoksyfenylo)-1 -(3-etoksy-4-metoKsyfenylo)pent-1 -en-3-on;
1,1 -bis-(3,4-dimetoksyfenylo)pentan-3-on;
3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-(3-(cyklopentylidenometylo)-4-metoksyfenylo)prop-2-enonitryl;
-(3 -3 -(cyklopentylidenometylo)-4-metoKsyfenylo)-3 -fenylopropanonitryl;
3.3- bis-(3-(cyklopentylidenometylo)-4-metoksyfenylo)propanonitryl;
3.3- bis-(3-(cyKlopentylidenometylo)-4-metoksyfenylo)prop-2-enonitryl;
3- (3,4-dimetoksyfenylo)-3-(cyKlopentylidenometylo)-4-metoksyfenylo)prop-2-enoamid;
-(3 -(cyklopentylidenometylo)-4-me'toKsyfenylo-3 -fenylo)propanoamid;
3.3- bis-(3-(cyklopentylidenometylo)-4-metoksyfenylo)propanoamid;
3.3- bis-(3-(cyklopentylidenometylo)-4-metoksyfenylo)prop-2-enoamid;
-(3,4-dimetoksyfenylo)-3 -(3 -etoksy-4-metoksyfenylo)prop-2-enoamid;
3.3- bis-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)prop-2-enoamid;
3.3- bis-(3,4-dimetoksyfenylo)-prop-2-enoamid;
3.3- bis-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)propanoamid;
3.3- bis-(3,4-dimetoksyfenylo)propanoamid;
4- (3,4-dimetoksyfenylo)-4-(4-m etoksy-3 -ekso-norbomyloksyfenylo)-but-3 -en-2-on;
-(3,4-dimetoksyfenylo)-3 -(4-metoksy-3 -eKso-norbomyloksyfenylo)prop-2-nonitryl; 3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)prop-2-enonitryl; 3-(4-aminofenylo)-3-(3,4-dimetoksyfenylo)prop-2-enonitryl; lub
3-(4-aminofenylo)-3-(3-etoksy-4-dimetoksyfenylo)prop-2-enonitryl.
Powyższe związki mają jedno lub więcej centrów chiralnych i mogą występować jako izomery optyczne. Zarówno racematy tych izomerów oraz same poszczególne izomery oraz diastereoizomeiy, gdy występują dwa lub więcej centra chiralne, mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku. Racematy można stosować jako takie lub można rozdzielić na poszczególne izomery mechanicznie, tak jaK za pomocą chromatografii stosując absorbent chiralny. Alternatywnie poszczególne izomery można wytworzyć w postaci chiralnej lub rozdzielić chemicznie z mieszaniny przez utworzenie soli z kwasem chiralnym, takim jak poszczególne enancjomery kwasu 10-Kamforosulfonowego, kwasu Kamforowego, kwasu alfa-bromoKamforowego, kwasu metoksyoctowego, kwasu winowego, kwasu diacetylowinowego, kwasu jabłkowego, kwasu pirolidono-5-karboksylowego itp., a następnie uwolnienie jednej lub obydwu związanych zasad, ewentualnie powtarzając proces, tak by otrzymać jedno lub obydwa zasadniczo pozbawione drugiego, to znaczy w postaci o czystości optycznej > 95%. Dodatkowo, związki, w których R4 i R5 tworzą razem wiązanie węgiel-węgiel, mogą występować w postaci izomerów cis (Z) i trans (E).
Związki według niniejszego wynalazku można zastosować pod nadzorem kwalifikowanych specjalistów, do inhibitowania niepożądanych efektów TNFa, NFkB lub fosfodiesteraz. Związki można podawać doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowo, same lub w kombinacji z innymi środkami terapeutycznymi, włączając w to antybiotyki, steroidy itp., ssakowi, u Którego istnieje taką potrzeba. Doustne formy dawkowania obejmują tabletki, kapsułki, drażetki i podobnego kształtu tłoczone formy farmaceutyczne. Można stosować izotoniczne roztwory soli zawierające 20-100 miligram/mililitr do podawania pozajelitowego, co obejmuje domięśniowe, dooponowe, dożylne i dotętnicze drogi podawania. Podawanie doodbytnicze można wykonać przez użycie czopków formowanych z typowych nośników, takich jak masło Kakaowe.
Tryby dawkowania należy dostosowywać do szczególnego zastosowania, wieku, wagi i ogólnego stanu fizycznego pacjenta oraz żądanej reakcji, lecz zasadniczo dawki będą od około 1 do około 1000 miligram/dzień, jak to jest potrzebne przy podawaniu jeden lub wiele razy dziennie. Zasadniczo, początkowy tryb leczenia można zapożyczyć z przypadku znanego jako skuteczny przy ingerowaniu w aktywność TNFa dla innych stanów chorobowych zacho188 835 dzących za pośrednictwem TNFa przez związki według niniejszego wynalazku. Osobniki poddawane leczeniu będą regularnie badane na liczbę komórek T i stosunki ilościowe T4/T8 i/lub miary wiremii, takich jak poziomy odwrotnej transkryptazy lub protein wirusowych i/lub postęp problemów związanych z chorobą za pośrednictwem cytokin, takich jak kacheksja lub zwyrodnienie mięśni. Jeśli po normalnym trybie dawkowania brak efektów, ilość podawanego czynnika ingerującego w aktywność cytokin ulega zwiększeniu, np. o pięćdziesiąt procent tygodniowo.
Związki według niniejszego wynalazku można stosować także miejscowo w leczeniu lub profilaktyce miejscowych stanów chorobowych zachodzących za pośrednictwem lub zaostrzanych wskutek nadmiernego wytwarzania TNFa, takich jak infekcje wirusowe, np. te spowodowane przez wirusy herpes lub wirusowe zapalenie spojówek, łuszczycy lub innych chorób lub zaburzeń skórnych, itp.
Związki można również stosować w weterynaryjnym leczeniu ssaków innych niż ludzie w przypadku potrzeby zapobiegania lub inhibitowania wytwarzania TNFa. Choroby zachodzące za pośrednictwem TNFa leczone terapeutycznie lub profilaktycznie u zwierząt obejmują stany chorobowe, takie jak podane powyżej, lecz w konkretnych infekcjach wirusowych. Przykłady obejmują koci wirus upośledzenia odporności, koński wirus anemii, kozi wirus zapalenia stawów, wirus visna i wirus maedi oraz inne wirusy lenti.
Inhibitowanie wytwarzania PDE III, PDE IV, TNFa i NFkB przez te związki można dogodnie badać stosując metody znane ze stanu techniki, takie jak przykładowo enzymatyczna próba odporności, badanie zwiększonej odporności na działanie promieni, immunoelektroforeza, oznaczanie powinowactwa itp., z których typowe są poniższe.
Badanie immunosorbenta związanego przez enzym do TNFa
Wyodrębnianie PBMC: PBMC od normalnych dawców otrzymano przez odwirowywanie gęstościowe Ficoll-Hypaąue. Komórki hodowano w RPMI uzupełnionym 10% surowicy AB+, 2 mM L-glutaminy, 100 U/mL penicyliny i 100 mg/ml streptomycyny.
Zawiesiny PBMC: Związki aktywne rozpuszczono w DMSO (Sigma Chemical), dalsze rozcieńczenia wykonano w uzupełnionym RPMI. Końcowe stężenie DMSO w obecności lub nieobecności leku w zawiesinach PBMC wyniosło 0,25% wag. Leki poddano próbie przy rozcieńczeniach półlogarytmicznych poczynając od 50 mg/ml. Leki dodano do PBMC (10° komórek/ml) na płytkach z 96 zagłębieniami jedną godzinę przed dodaniem LPS.
Stymulowanie komórek: PBMC (KT komórek/ml) w obecności lub nieobecności leku były stymulowane przez działanie 1 mg/ml LPS z Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA). Komórki następnie inkubowano w 37°C przez 18-20 h. Następnie zebrano nadsącze i bezpośrednio poddano próbie na poziomy TNFa lub utrzymywano zamrożone w -70°C (przez nie więcej niż 4 dni) do poddania próbie.
Oznaczenie TNFa. Stężenie TNFa w nadsączu oznaczono za pomocą zestawów ELISA ludzkiego TNFa (ENDOGEN, Boston, MA) według wskazań producenta.
Badanie immunosorbenta związanego przez enzym do TNFa
Wyodrębnianie PBMC: PBMC od normalnych dawców otrzymano przez odwirowywanie gęstościowe Ficoll-Hypaąue. Komórki hodowano w RPMI uzupełnionym 10% surowicy AB+, 2 mM L-glutaminy, 100 U/mL penicyliny i 100 mg/ml streptomycyny.
Zawiesiny PBMC: Związki aktywne rozpuszczono w DMSO (Sigma Chemical), dalsze rozcieńczenia wykonano w uzupełnionym RPMI. Końcowe stężenie DMSO w obecności lub nieobecności leku w zawiesinach PBMC wyniosło 0,25% wag. Leki poddano próbie przy rozcieńczeniach półlogarytmicznych poczynając od 50 mg/ml. Leki dodano do PBMC (10 komórek/ml) na płytkach z 96 zagłębieniami na jedną godzinę przed dodaniem LPS.
Stymulowanie komórek: PBMC (106 komórek/ml) w obecności lub nieobecności leku były stymulowane przez działanie 1 mg/ml LPS z Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA). Komórki następnie inkubowano w 37°C przez 18-20 h. Następnie zebrano nadsącze i bezpośrednio poddano próbie na poziomy TNFa lub utrzymywano zamrożone w temperaturze -70°C (przez nie więcej niż 4 dni) do poddania próbie.
Oznaczenie TNFa. Stężenie TNFa w nadsączu oznaczono za pomocą zestawów ELISA ludzkiego TNFa (ENDOGEN, Boston, MA) według wskazań producenta.
188 835
Fosfodiesteraza może być określona w konwencjonalnych modelach. Przykładowo stosując sposób Hilla i Mitchella hodowano komórki U937 ludzkiej promonocytowej linii komórkowej do 1 x 106 komórek/ml i zebrane przez wirowanie. Granulkę komórkową zawierającą 1 x 109 komórek przemywano solanką buforowaną fosforanem i zamrożono do temperatury -70°C do późniejszego oczyszczania lub natychmiast lizowano w zimnym buforze homogenizacyjnym (20 mM Tris-HCl, pH 7,1, 3 mM 2-merkaptoetanolu, 1 mM chlorku magnezu, 0,1 mM kwasu etylenoglikolo-bis-(P-aminoetyloetero)-N,N,N',N'-tetraoctowego (EGTA), 1 pM fluorku fenylometylosufonylowego (PMSF) i 1 pg/mL leupeptyny). Komórki homogenizowano przy 20 uderzeniach w homogenizatorze Dounce, zaś supematant zawierający frakcję cytosoliczną otrzymano drogą odwirowania. Następnie supematant wprowadzono na kolumnę Sephacrył S-200 równoważoną w buforze homogenizacyjnym. Fosfodiesterązę eluowano buforem homogenizacyjnym z szybkością odpowiednio 0,5 ml/min i badano aktywność fosfodiesterazową w obecności i nieobecności rolipramu. Frakcje posiadające aktywność fosfodiesterazową (wrażliwe na rolipram) zebrano i przeznaczono do późniejszego użycia.
Badanie fosfodiesterazy prowadzono bazując na procedurze opisanej przez Hilla i Mitchella. Badanie prowadzono w objętości całkowitej 100 pi obejmującej różne stężenia testowanych związków, 50 mM Tris-HCl pH 7,5, 5 mM chlorek magnezu i 1 pM cAMP, z którego 1% stanowił 3HcAMP. Reakcje inkubowano w temperaturze 30°C w ciągu 30 minut i zakończono przez gotowanie w ciągu 2 minut. Ilość fosfodiesterazy IV w ekstrakcie stosowaną w tych doświadczeniach ustalono z góry tak, że reakcje prowadzono z liniowym zakresem i używano mniej niż 15% całkowitej ilości substratu. Po zakończeniu reakcji próbki ochłodzono do temperatury 4°C, po czym traktowano jadem węża 10 pi 10 mg/ml przez 15 minut w temperaturze 30°C. Niezużyty substrat usuwano dodając 200 pi żywicy jonowymiennej z czwartorzędową aminą (AG1-X8, BioRad) przez 15 minut. Próbki wirowano z prędkością 3000 obr./min. w ciągu 5 minut, po czym pobrano 50 pi fazy wodnej do zliczenia. Każdy punkt informacyjny prowadzono podwójnie, a aktywność wyrażono w % kontroli. Następnie określono IC50 związku z krzywych reakcji dawki na podstawie trzech niezależnych doświadczeń.
Poniższe przykłady będą podane dla zobrazowania charakteru wynalazku, lecz nie można ich traktować jako ograniczenie jego zakresu ochrony. Zakres zdefiniowano jedynie w zastrzeżeniach dołączonych do opisu.
Przykład 1
3,3 -bis-(3,4-dimetoksyfenylo)akrylonitryl
A. 3,4, 3',4'-tetrametoksybenzofenon
Do mieszanego i ochłodzonego w łaźni z lodem roztworu weratrolu (2,07 g, 15,0 mmoli) w 30 ml chlorku metylenu w atmosferze azotu dodano chlorek glinu (2,20 g, 16,5 mmoli). Reakcja jest lekko egzotermiczna. Do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek 3,4-dimetoksybenzoilu (3,01 g, 15,0 mmoli) i 20 ml chlorku metylenu. Reagentom pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3,5 godziny, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do 50 ml lodowatej wody, mieszano przez 15 minut, po czym ekstrahowano za pomocą chlorku metylenu (2 x 25 ml każdy). Połączone ekstrakty suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod próżnią do uzyskania surowego produktu w postaci stałej. Produkt ten poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 4/96 octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując 2,97 g (66%) produktu w postaci białego proszku.
'H NMR (CDCl3) δ 7,4 (m, 4H), 6,91 (m, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,95 (s, 6H);
'3CNMR (DMSO-dó6 δ 194,4, 152,5, 148,8, 130,7, 124,7,112,2, 109,7, 56,0.
Analiza:
Obliczono dla C17H18O5
Teoretycznie: C, , 67,54; H , 6,00,
Znaleziono: C , 67,42, H, 6,03.
B. 3,3-bis-(3',4'-dimetoksyfenylo)akrylonitryl
Do mieszanej i ochłodzonej w łaźni z lodem zawiesiny roztworu wodorku sodu (5,0 mmoli) w 20 ml tetrahydrofuranu wkroplono 0,8 ml cyjanometylofosforanu dietylu przez strzykawkę. Mieszaninę doprowadzono do temperatury pokojowej i dodano 3,4,3',4'-tetrametoksybenzofenon (1,51 g, 5,00 moli) oraz 10 ml tetrahydrofuranu. Całość mieszano przez 5 dni, po
188 835 czym zamrożono reakcję dodając 100 ml H2O. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano chlorkiem metylenu (50 ml i 25 ml). Połączone ekstrakty suszono nad siarczanem sodu i zatężano uzyskując surowy produkt w postaci oleju, który oczyszczano drogą chromatografii rzutowej uzyskując produkt w postaci białego wosku.
’H NMR (CDCI3) δ 7,95 (br m, 6H), 5,57 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s. 3H);
13c NMR (DMSO-de) δ 162,4, 151,0, 150,5, 148,8, 148,5, 131,8, 129,5, 123,2, 122,2,
118.6, 112,7, 111,4, 110,7, 110,7, 91,9, 56,9, 55,9, 55,9.
Przykład 2
Cis i trans 3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenylo)akrylonitryl
A. 3,4-dimetoksy-3-etoksy-4-metoksybenzofenon
Do mieszaniny chłodzonej w łaźni z lodem zawiesiny kwasu 3-etoksy-4-metoksybenzoesowego (0,98 g, 5,0 mmoli) w 20 ml chlorku metylenu dodano chlorek oksalilu (0,44 ml, 5,0 mmoli) i 2 krople N,N-dimetylofrmamidu (dimetyloformamid). Uzyskaną żółtą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 35 minut, z utworzeniem w tym czasie roztworu. Roztwór ten ochłodzono na łaźni z lodem i dodano weratrol (0,64 ml, 5,0 mmoli), a następnie chlorek glinu (0,73 g, 5,5 mmoli). Łaźnię z lodem usunięto, a mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. Reakcję kontrolowano za pomocą HPLC (Waters Nova-Pak/C, kolumna 8, 3,9 x 150 mm, 3 mikrony, 1 ml/min, 35/65 akrylonitryl 70,1% wodny roztwór kwasu fosforowego) i po 37 godzinach reakcja była zakończona. Mieszaninę reakcyjną wylano do 30 ml lodu, mieszano przez 30 minut i ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 20 ml). Ekstrakty chlorku metylenu przemyto kolejno wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (30 ml), wodą (2 x 50 ml) i solanką (50 ml). Warstwę organiczną suszono nad siarczanem magnezu, filtrowano i zatężano pod próżnią do uzyskania 1,05 g brązowego produktu stałego, który oczyszczono zz pomocą kolumnowej chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 5% octan etylu/chlorek metylenn), a ^zs^ny produkt suszono pod {móżnia (6)0°C, < 1 mim Hg) uzyskując 0,8 g (51%) produktu; temperatura topnienia 122-124,5°C.
‘H NMR (CDCI3) δ 7,48-7,34 (m, 4H), 6,98-6,86 (m, 2H), 4,16 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H). 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 1,49 (t, J = 7 Hz, 3H);
13c NMR (CDCI3) δ 194,4, 152,8, 152,5, 148,8, 148,0, 130,7, 130,7, 124,6, 124,5,
113,5, 112,2, 109,9, 109,7, 64,3, 55,9, 55,9, 14,6;
HPLC (Waters Nova-Pak/C, kolumna 8, 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/min, 35/65 nkryloyitrsl/0,1% wodny kwas fosforowy 8 min., 99%.
Analiza:
Obliczono dla CisIŁi^
Teoretyczne: C, 68,34; H, 6,37,
Otrzymano: C, 6 6,55; H, 6,51.
B. Cis i trans 3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-(4-etoOsy-4-metcOsyfeyslo)αOrylonitIyl
Do mieszanego i chłodzonego w łaźni z lodem roztworu dietylocyjanometylcfosfcyianu (0,9 ml, 5,5 mmoli) w 15 ml tetrahydrofuranu dodano 1,3 M roztworu heksametylodisilazydku litowego (4,2 ml, 5,5 mmoli) w tetrahydrcfurayir. Roztwór doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano przez 30 minut, po czym dodano zawiesinę 4,4-dimetoksky-3-etokss-4-metckssbeyzcfeyonu (1,58 g, 5,00 mmoli) w 20 ml tetrahydrofuranu. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 21 godzin, po czym zatrzymano reakcję dodając 100 ml wody. Uzyskaną mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą, suszono nad siarczanem magnezu i zatężano pod próżnią uzyskując surowy produkt w postaci pomarańczowego oleju, który oczyszczano za pomocą kolumnowej chromatografii rzutowej (żel 0rzemion0ooy', 3% octan etylu/chlorek metylenu), po czym rekrystalizcwayc z mieszaniny heksan/etyl. Uzyskany produkt suszono w próżni (40°C, < 1 mm Hg) uzyskując 0,6 g (35%) białego stałego produktu; temperatura topnienia: 103-106°C.
'HNMR (CDCI3) δ, 10-6,75 (m, 6H), 5,55 (s, 1H), 4,17-3,76 (m, 1H), 1,54-1,36 (m, 3H);
BC NMR (CDCI3) δ 162,5, 151,0, 150,8, 150,5, 148,8, 148,6,148,1, 147,8, 131,9,
131.7, 129,6, 129,5, 123,2, 122,0, 118,6, 114,2, 112,9, 112,8, 111,4, 110,9, 110,9,
1110.7, 110,7, 91,8, 64,5,56,0,55,9, 14,6;
188 835
HPLC (Waters Nova-Pak/C, kolumna 8, 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/min, 45/55 akrylonitryl/0,1% wodny kwas fosforowy 7min., 100%.
Analiza:
Obliczono dla C20H21NO4
Teoretyczne: C, 70,78; H, 6,24; N, 4,13,
Otrzymano: C, 70,62; H, 6,21; N, 4-0)7.
Przykład 3
-(3,4-dimetyloksjTenylo)-3 - fenyloocttai
A. 3,4-dimetoksybtnzofenon
3,4(dimetoksybenzofenon otrzymano analogicznie jak 3,4,3',4'-tetrametoksybtnzofenon stosując weratrol (2 ml, 15 mmoli), chlorek glinu (2,2 g, 16,5 mmoli) i chlorek benzoilu (1,8 ml,
15,5 mmoli). Surową mieszaninę oczyszczano przez kolumnową chromatografię rzutową (żel krzemionkowy, 3% octan etylu/chlorek metylenu) otrzymując 3,44 g (93%) białego stałego produktu: temperatura topnienia 99-100°C.
]H NMR (CDCI3) δ 7,82-7,30 (m, 7H), 6,95-6,85 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H);
13C NMR (CDCI3) δ 195,5, 153,0, 149,0, 138,2, 131,8, 130,2, 129,6, 128,1, 125,4,
112,1, 109,7, 56,0, 56,0.
Analiza:
Obliczono dla C15H14O3
Teoretyczne: C, 74,36; H, 5,82,
Znaleziono: C, 74,21; H, 6,(01.
B. 3-(3,4(dimetoksyfenylo)-3-fenyloottan (Izomery E i Z)
3-(3,4(dimetoksyftnylo)-3-fenyloottan otrzymano analogicznie jak 3(3(bis-(3,4(dimetoksyfenylo)akrylan stosując 3(4(dimetoksybenzofenon 94,8 g, 20 mmoli), trimetylofosfonooctan (4,1 g, 22 mmoli) i heksametylodisilazydek litowy (22 ml, 22 mmoli, 1M) oraz czas reakcji 138 godzin w temperaturze wrzenia. Surową mieszaninę oczyszczano przez rzutową chromatografię kolumnową (żel krzemionki, 1% octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując 14,39 g (73%) mieszaniny izomerów E i Z w postaci oleju. Izomery rozdzielano poprzez dodatkowe oczyszczanie (żel krzemionkowy; 1% octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując czyste próbki każdego z izomerów.
Izomer 1:
'H NMR (CDCI3) δ 7,40-7,36 (m, 3H), 7,26(7(20 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,80 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,60 (s, 3H);
13c NMR (CDCI3) δ 166,5, 156,9, 150,4, 148,7, 138,9, 133,4, 129,1, 128,1, 128,0,
127,8, 12241lUA 110,8,110,6, 5559, 5558, 51Ί.
Analiza:
Obliczono dla C18H18O4
Teoretyczne: C, 72,47; C, 6,08,
Znaleziono: C, 72,08; C, 6,11.
Izomer 2:
'H NMR (CDCI3) δ 7,35-7,32 (m, 5H), (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,30 (s, 1H),
3,92 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3. 64 (s, 3H);
13C NMR (CDC13) δ 166,6, 156,7, 149(2, 148,3, MU BU, 129,4, 128,5, 128,3,
122,4, 111,4, HU, 111,4, 55,8, 55,7, 5U.
Analiza:
Obliczono dla C18H18O4
Teoretyczne: C, 72,47; H, 6,08,
Znaleziono: C, 7^^,^^^ H, 5,94.
Przykład 4
3-ftnylO(3-(3'-etoksy-4-metoksyfenylo)akrylamid (Izomery E i Z)
Akrylamid otrzymano analogicznie jak 3(3(bis-(3(4-dimetoksyfenylo)akrylan stosując 3-etoksy-4(metoksybtnzofenon (0,3 g, 1,2 mmoli) dietylokarbamoilometylofosfonian (0,25 g,
1,3 mmoli) ; heksametylodisilaadek 1 itowy (1 ml, M mmoli, 1,3 M) oraz ;zzs reakcji 54 ;gdziny w temperaturze wrzenia. Surową mieszaninę oczyszczano przez rzutową zhaomatogra(
188 835 fię kolumnową (żel krzemionkowy 45% octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując 0,06 g (17%) mieszaniny izomerów E i Z w postaci oleju.
*H NMR (CDCla) 5 7,54-7,19 (m, 10H), 7,00-6,65 (m, 6H), 6,34 (s, 2H), 5,54 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,16 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,60-1 33 (m, 6H);
l5C NMR (CDCl,) δ 168,7, 168,6, 150,8, 150,4,-149,7, 148,4, 148,0, 140,7, 138,2, 133,0, 130,2, 129,2, 129,1, 128,8, 128,3, 128,9, 121,9, 121,6, 120,0, 113,7, 11,9, 111,4, 110,8, 64,4, 66,3,55,9,14,6.
Analiza:
Obliczono dla C18H19NO3O · 35H2O
Teoretyczne: C,71,19; H, 6,54; N, 4,,61,
Znaleziono: C,71,19; H, 6,68; N, 4,45.
Przykład 5
1-(3,4-dimetoksyfenylo)-1-fenyloprop-1-en (Izomery i Z)
1-(3,4-dimetoksyfenylo)-1-fenyloprop-1-en otrzymano analogicznie jak 3,3-bis-(3,4-dimetoksyfenylo) akrylan metylu stosując 3,4-dimetoksybenzofenon (3 g, 12,4 mmoli), bromek (etylo)trifenyłofosfoniowy (5,1 g, 13,6 mmoli) i heksametylodisilazydek litowy (13,6 ml, 13,6 mmoli, 1 M) oraz czas reakcji 4 godziny w temperaturze pokojowej. Surową mieszaninę oczyszczano przez rzutową chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, 10% heksan/chlorek metylenu) otrzymując 1,3 g (41%) mieszaniny izomerów E i Z w postaci białego produktu; temperatura topnienia 72-73°C.
’H NMR (CDCI3) δ 7,40-6,80 (m, 16H), 6,16-6,08 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 12H), 1,97-1,73 (m, 6H);
13c NMR (CDCI3) δ 148,6, 148,5, 148,1, 147,8, 142,9, 142,3, 142,0, 140,0, 136,0,
132.5, 129,9, 128,0, 128,0, 127,1, 126,7, 126,6, 123,8, 122,6, 122,5, 119,8, 113,6, 110,8,
110.7, 110,4, 55,8, 55,8, 55,7, 15,7, 15,5.
Analiza:
Obliczono dla C17H18O2
Teoretyczne: C, 80,28; H, 7,13,
Znaleziono: C, 79,94; H, 7,12.
Przykład 6
1-(3,4-dimetoksyfenylo)-1-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)prop-l-en (Izomery E i Z)
-(3,4-dimetoksyfenylo)-1 -(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-prop-1 -en wytworzono analogicznie jak 3,3-bis-( 3,4-dimetoksyfenylo)akrylan metylu stosując 3,4-dimetoksy-3'-etoksy-4'-metoksybenzofenon (1,6 g, 5 mmoli), bromek (etylo)trifenylofosfoniowy (2,04 g, 5,5 mmola) i heksametylodisilazydek litowy (4,2 ml, 5,5 mmoli, 1,3 M) oraz czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej. Surową mieszaninę oczyszczano przez rzutową chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, 10% heksan/chlorek metylenu otrzymując 0,8 g (49%) mieszaniny izomerów E i Z w postaci białego stałego produktu, temperatura topnienia 65,5-68°C.
Ή NMR (CDCI3) δ 6,95-6,65 (m, 12H), 6,14-6,00 (m, 2H), 4,11-3,78 (m, 22H), 1,8601 74 (m, 6H), 1,50-1,36 (m, 6H);
13c NMR (CDCI3) δ 148,5, 148,4, 148,1, 147,7, 141,8, 141,7, 136,1, 136,0, 132,6,
132.5, 122,5, 122,3, 119,7, 114,7, 113,1, 111,9, 111,0, 110,7, 1104, 55,9, 55,8, 55,8, 55,7,
15.7, 1-4,7.
Analiza:
Obliczono dla C20H24O4 Teoretyczne: Ć, 73,15; H, 7,37,
Znaleziono: C, 73,33; H, 7,39;
Przykład 7
1-(3,4-dimetoksyfenylo)-1-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)but-l-en (Izomery E i Z)
-(3,4-dimetoksyfenylo)-1 -(3 -etoksy-4-metoksyfenylo)-but-1 -en wytworzono analogicznie jak 3,3-bis-(3,4-dimetoksyfenylo) akrylan metylu stosując 3,4-dimetoksy-3'-e-toksy-4'-metoksybenzofenon (1 g, 3,2 mmoli), bromek propylotrifenylofosfoniowy (1,34 g, 3,5 mmoli) i heksametylodisilazydek litowy (2,7 ml, 3,5 mmoli, 1,3 M) z czasem reakcji 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Surową mieszaninę oczyszcza się chromatograficznie (żel krze18
188 835 mionkowy, chlorek metylenu, a następnie destylację w aparacie obrotowym Kugelrohr otrzymując 0,77 g (71%) mieszaniny izomerów E i Z w postaci oleju.
*H NMR (CDC1a) δ 6,92-6,65 (m, 12 H), 6,02-5,89 (m, 2 H), 4,12-3,96 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,22-2,04 (m, 4H), 1,51-1,38 (m, 6H), 1,14-0,98 (m, 6H);
UC NMR (CDC1a) δ 148,5, 148,1, 147,8, 147,7, 140,4, 140,4, 136,0., 135,9, 133,0,
132,9, 130,1, 130,0, 122,2, 119,8, 114,6, 113,1, 112,0, 111,0, 110,7, 110,4, 64,3, 64,2, 55,9),
23,2, 14^8, 14,7.
Analiza:
Obliczono dla C21H26O4
Teoretyczne: C, 73,66; H, 7,65,
Znaleziono: C, 73,32; H, 7,26.
Przykład 8
3-(3-eyoksy-4-metoksyfsnylo)-3-fenyloakrylomt[·yl (Izomery E i Z)
3-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-3-fenyloakrylonihyl wytworzono analogicznie jak 3,3-bis-(3,4-dimeyoksyfenylo)αkrylαn stosując 3-etoksy-4-metoksybenzofsnon (1,3 g, 5 mmoli), distylojyjanomstylofosfonian (0,9 ml, 5,5 mmoli) i heksametylodisilazydek litowy (4,2 ml,
5,5 moli, 1,3 M) czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej. Surową mieszaninę oczyszczano kolumnową chromatografią rzutową (żel krzemionkowy, chlorek metylenu) otrzymując 1,35 g (96%) mieszaniny izomerów E i Z w postaci białego ciała stałego, temperatura topnienia: 74-77°C.
1h NMR (CDCls) δ 7,50-7,24 (m, 10H), 7,07-6,75 (m, 6H), 5,67 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,15-3,95 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 1,50-1,36 (m, 6H);
1jC NMR (CDCI3) δ 162.8, 162,7, 151,4, 150,9, 148,1, 147,1, 147,9, 139,3, 137,1,
131,3, 130,2, 129,9, 129,5 , 129,3 , 128,6, 128,5, 128,4, 1234, 122,0, 118,3, 118,2, 113,9,
112,5, 110,9, 93,3, 92,9, 64,4, 55,9, 14,6.
Analiza:
Obliczono dla C18H7NO2
Teoretyczne: C, 77,40; H, 6,13; N, 5,01,
Znaleziono: C, 777 Μ; Η, 6/)6; N 4,75.
Przykład 9
3-(3-syoksy-4-metoksyfsnylo)-3-fsnylopropionit[yl
Do roztworu 3-(3-etoksy-4-mstoksyfenylo)-3-fenyloakrylonitrylu (0,9 g, 3,2 mmoli) w mieszaninie etanolu i etylu octanu (10 ml/30 ml) dodano porcjami 0,5 g 10% palladu na katalizatorze węglowym. Mieszaninę uwodorniano w aparacie Parr-Shaker pod ciśnieniem 55-60 psi wodoru przez 12 dni. Mieszaninę reakcyjną filtrowano przez celit, a filtrat zatężano pod próżnią uzyskując surowy produkt, który oczyszczano poprzez rzutową chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, 4% heksan/chlorek metylenu) uzyskując 0,15 g (15%) produktu w postaci oleju.
*H NMR (CDCI3) 6 7,40-7,16 (m, 5H), 6,88-6,78 (m, 3H,, 4,3^2 tJ J = Ί,5 1H), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,00 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7 Hz, 3H);
„C NMR (CDCI3) 5 148,7, 148,5, 141,5, 133,7, 128,8, 127,4, 127,3, 119,5, 118,5, 112,7, 111,6, 64,4, 55,9, 46,7, 24,5, 14,7.
Analiza:
Obliczono dla C18H7NO2
Teoretyczne: C, 76,84; H, 6,81; N, 4,98,
Znaleziono: C, 76,53; H, 6,92; N, 4,95.
Przykład 10
3-(3,4-dimetoksyfsnylo)-3-(3')5,-eimstoksyfsnylo)-ckryloniy[yl (Izomery E i Z)
A. 3,4)3',5'-tst[ametoksybenzofsnon
3,4,3')5'-tstrαmsyoksybsnzofenon wytworzono analogicznie jaK 4-(3)4-dimstoksybsnzoilo)pirydynę stosując butylolit (9 ml, 22 mmoli, 2,5M), 4-bromoweratrol (2,9 ml, 20 mmoli) i 3,5-dimetoKsybenzonitryl (3,75 g, 23 mmoli). Surowy produkt oczyszczano przez rzutową chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, chlorek metylenu) uzyskując 1,54 g (26%) produktu; temperatura topnienia 107-110°C.
188 835 'H NMR (CDCl3) δ 7,53-7,39 (m, 2H), 6,95-6,84 (m, 3H), 6,70-6,60 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (s, 6H).
*3C NMR (CDCI3) δ 195,0, 160,4, 153,0, 148,9, 140,1, 130,0, 125,4, 112,0, 109,7,
107,5, 104,1,56,0,55,5.
Analiza:
Obliczono dla CnHi8O5
Teoretyczne: C, , 67,54, FI , 6,00,
Znaleziono: C, , 67,38, H, 5,96.
B. 3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-(3',5'-dimetoksyfenylo)akrylonitryl
3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-(3'5'-dimetoksyfenylo)akrylonitryl wytworzono analogicznie jak 3,3-bis-(3,4-dimetoksyfenylo)akrylan metylu stosując 3,4,3',5'-tetrametoksybenzofenon (0,7 g, 2,3 mmoli), dietylocyjanometylofosfonian (0,42 ml, 2,5 mmoli) i heksametylodisilazydek litu (1,9 ml, 2,5 mmoli, 1,3 M), czas reakcji 60 godzin w temperaturze pokojowej. Surowy produkt oczyszczano drogą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 1% octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując 0,66 g (81%) mieszaniny izomerów E i Z w postaci białego stałego produktu; temperatura topnienia 88-90°C.
*H NMR (CDCI3) δ 7,10-6,8 (m, 6H), 6,66-6,40 (m, 6H), 5,66 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,94 (s. 3H), 3,99 (s, 3H), 3,3Ί 7s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,80 0s, 3HH, 3[3Ί 7s, 6HH nC NMR (CDCI3) δ 162,7, 162,5, 160,7, 160,6, 151,1, 1^5^,^, 148,5, 1413,
138,9, 1311 , 129,2, 123,2, 1 22,1, 1 1118, 1 11,θ0 112,6, 110,9, KO,*^, 107,6, 107,0, 102,1, 102,0, 93,4, 93,1, 56,0, 55,9, 55,5, 55,4.
Analiza:
Obliczono dla C19H19NO4
Teoretyczne: C, 70,044 H, 5,58; N, 4,330
Znaleziono: Cd 70,03; H, , ,599 N, 4 /,0.
Przykład 11
-(8,4-dimetoksyfenylo)-8-(3 '-nitrofenylo)akrylonitryl
A. 8,4-diimetoksy-3'-nitrobenzofenon
Do mieszanego chłodzonego na łaźni z lodem roztworu weratrolu (2,55 ml, 20 mmoli) w chlorku metylenu (30 ml) w atmosferze azotu dodano chlorku glinu (2,93 g, 22 mmole). Reakcja jest lekko egzotermiczna. Do uzyskanej mieszaniny dodano chlorku 3-nitrobenzoilu (3,8 g, 20 mmoli) w 30 ml chloru metylenu. Reagentom pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin, a następnie doprowadzono ją do temperatury pokojowej i mieszano przez 72 godziny. Mieszaninę wylano do 10 ml lodowatej wody i mieszano przez 20 minut, po czym ekstrahowano CH^h (3 x 60 ml). Warstwę organiczną suszono nad siarczanem magnezu i zatężano pod próżnią uzyskując surowy produkt jako zielony osad, który oczyszczano drogą rzutowej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, Ο^^) uzyskując 2,21 g (39%) żółtego produktu stałego; temperatura topnienia 133-135°C.
]H NMR (CDCI3) δ 8,64-8,56 (m, 1H), 8,49-8,39 (m, 1H), 8,10-8,05 (m, 1H), 7,76-7,65 (m, 1H), 7,55-7,47 (m, 1H), 7,86-7,29 (m, 1H), 7,00-6,87 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,97 (s, 3H);
„(Z NMR (CDCb) δ 192,8, 153,8, 149,4, 147,9, 139,7, 129,5, 128,9, 126,2,
125.6, 124,4, 11,8, 110,0, 56,2, 56,1.
Analiza:
Obliczono dla C15H13NO5
Teoretyczne: C, 62,72; H, 4,56; N, 4,88,
Znaleziono: C, 62,74; H, 4,59; N, 4,89.
B. 8-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-(3'-nitrofenylo)akrylonitryl
3-(8,4-dimetoksyfenylo)-8-(3'-nitrofenylo)akrylonitryl wytworzono analogicznie jak 3,3-bis-OAdimetoksyfenyloj-akrylan metylu stosując 8,4-dimetoksy-8'nitrobenzofenon (1,44 g, 5 mmoli), dietylocyjanometylofosfonian (0,91 ml, 5,5 mmoli) i heksametylodisilazydek litu (4,2 ml, 5,5 mmoli, 1,3 M), czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej. Surowy produkt oczyszczano drogą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 3% 3ieksaii'''chlocek metylenu) uzyskując 1,12 g (72%) mieszaniny izomerów E i Z w postaci żółtego osadu, temperatura topnienia 117,5-120^.
188 835 ]H NMR (CDCl,) 8 8,40-8,17 (m, 4H), 7,90-7,55 (m, 4H), 7,08-6,89 (m, 6H), 5,84 (s, 1H). 5,71 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H);
3C NMR (CDCI3) δ 160,2, 160,1, 151,7, 151,1, 149,2,
135,4, 134,4, 129,9, 129,7, 129,7,128,1, 124,8, 124,6, 124,4, 123,3, 117,3,112,3, 111,0, 110,4, 95,7, 94,8, 56,0, 55,9.
141,0,
122,3,
138,8,
117,4,
Analiza:
Obliczono dla C17H14N2O4 Teoretyczne: C, 65,80; H, 4,55; N, 9,03,
Znaleziono: C, 655,57; H, 4,64; N, 8,92.
Przykład 12
3-(3'-ammofenylo)-2-(3,4-dimetoksyfenylo)ak-ylomt-yl (Izomery E i Z)
Do roztworu 3-(3,4-dimetoksyfynylc')-3-(3'-nit-ofenylc) akrylonitrylu (0,7 g, 2,3 mmoli) w 40 ml octanu etylu dodano katalizator w postaci 0,1 g 10% palladu na węglu. Mieszaninę uwodorniano w aparacie Parr-Shaker pod ciśnieniem wodoru 55-60 psi przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną filtrowano przez celit, filtrat zatężano pod próżnią i uzyskano surowy produkt, który oczyszczano drogą rzutowej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 15% octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując 0,25 g (56%) mieszaniny izomerów E i Z w postaci żółtego osadu; temperatura topnienia 100-101 °C.
‘H NMR (CDCl 3) δ 7,30-6,59 (m, 14H), 5,63 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H). 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H);
i3C NMR (CDCl,) δ 163,1, 162,9, 151,1‘ 110,5, 148,8, 148,7, 146,5, 116,4, 140,4, 138,2, 131,5, 129,5, 129,5, 129,4, 1 21,2, 1 22,1, 119,9, 119,0i 118,4, 118,2, 111,8, 116,6, 115,9, 111,0, H‘,7, 1111(^, 111,7, 93,3, 9^,^, 55^,1‘ 55,0, 5^,^.
Analiza:
Obliczono dla C^H^^O, .
Teoretyczne: (2, 712 i84 1 H, 5 ;75 ; 9,99,
Znaleziono: C, 72^8 ; H, 6$5 ; N, 9,58.
Przykład 13 l4-dimetoksy-3 '-amincbenzofyncn
Do roztworu 2l6-dimetoksy-3'-nit-cbynzofyncnu (0,5 g, 1,7 mmoli) w 40 ml octanu etylu dodano 0,05 g katalizatora w postaci 10% palladu na węglu. Mieszaninę uwodorniano w aparacie Parr-Shaker pod ciśnieniem wodoru 55-60 psi przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną filtrowano przez celit, a filtrat zatężano pod próżnią uzyskując surowy produkt, który oczyszczano drogą rzutowej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 10% octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując 0,17 g (38%) produktu w postaci żółtego osadu; temperatura topnienia 157-175°C.
‘H NMR (CDCl,) δ 7,56-6,80 (m, 7H), (s, 3H), (s, 3H);
‘3C NMR (CDCl,) 8 240,7, 152,4l 168,9, 146,4, 129,3, 130,3, 12δ,4, 125,4, 120,1,
118,4, η,,,, 112,1, 109,7l 56,0.
Analiza:
Obliczono dla C15H15NO3
Teoretyczne: C,; 70,02; H; 5,88; N; 5,44,
Znaleziono: C; 70,00; H ; 6J0 ; N; 5,13.
Przykład 14
3-(3,6-dimetoksyfenylo)-2-(4-nitrofynylc)ak-ylcnitryl (Izomery E i Z)
A. 3, 4-dimytcksy-6 '-nitrcbenzcfyncn
2,4-dimetoksy-4'-nit-obynzcfyncn wytworzono analogicznie jak 3l4-dimetcksy-3'-nit-obenzofenon stosując weratrol (3,8 ml, 30 mmoli), chlorek glinu g, 33 mmoli) i chlorek 6-nit-obenzoilu (5,7 g, 30 mmoli), czas reakcji 4, godzin w temperaturze wrzenia. Surową mieszaninę oczyszczano drogą rzutowej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 4% octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując 1,69 g (78%) produktu w postaci białego osadu; temperatura topnienia 172-173°C.
'H NMR (CDCl,) δ 8,63-8l31 (m, 2H), 7l47-7lδ6 (m, 2H), 7l55-7l46 (m, 1H), 7l40-7,30 (m, 1H), 7,00-6,89 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 3,96 (s, 3H);
188 835 HC NMR (CDC13) δ 193,4, 153,8, 149,4, 149,3, 143,8, 130,2, 130,0, 125,8, 123,4,
111,7, 109,9, 56,1,56,0.
Analiza:
Obliczono dla C15H43NO5
Teoretycznie: C, 62,72; H, 4,56; N, 4,88,
Znaleziono: C, 62,49; H, 4,68; N, 4,86.
B. 3-(3[4-dimetoksyfenylo)-3-(4'-nitrofenylo)akrylonitryl
3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-(4'-nitrofenylo)akrylonitryl wytworzono analogicznie jaK 3,3-bis-(3',4'-dimetoksyfenylo)akrylan stosując 3,4-dimetoksy-4'-nitrobenzofenon (4 g, 14 mmoli), dietylocyjanomelylofosfonian (2,5 ml, 15,4 mmoli) i heksametylodisilazydek litu (11,8 ml, 15,4 mmolli, 1,3 M), czas reakcji 17 godzin w temperaturze pokojowej. Surowy produkt oczyszczano drogą chromatograficzną (żel Krzemionkowy, 3% heksan/chlorek metylenu) uzyskując 2,38 g (55%) mieszaniny izomerów E i Z w postaci żółtego osadu; temperatura topnienia 117,5-120oC.
’H NMR (CDCI3) δ 8,40-8,20 (m, 4H), 7,70-7,46 (m, 4H), 7,06-6,75 (m, 6H), 5,84 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H);
i3C NMR (CDCI3) δ 160,3, 151,7, 149,2, 148,9, 148,7, 148,5, 148,5, 143,5, 130,6, 129,9,
129,6, 128,2, 123,7,1233, 122.,2,, 117,4,, 117,3,112,3, 111,0, 110,5, 96,2, 94,9, 56,0, 56,0,
Analiza:
Obliczono dla
Teoretycznie: Cl, 65,80; H, 41,50; N. 9,03,
Znaleziono: C, 65,45; H, 4,66; N, 8,82.
Przykład 15
3-(4-aminofenylo)-3-(3,4-dimetoksyfenylo)akrylonitryl
3-(4-aminofenylo)-3-(3,4-dimetoksyfenylo)akrylonitryl wytworzono analogicznie jak 3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3 -(3 -aminofenylo)aKrylonitryl stosuj ąc 3 -(3,4-dimetoksyfenylo)-3 -(4-nitrofenylo)aKrylonitryl (1,24 g, 4 mmol) i 0,15 g Katalizatora w postaci 10% palladu na węglu, w 100 ml octanu etylu. Surową mieszaninę oczyszczano drogą rzutowej chromatografii kolumnowej (żel Krzemionkowy, 5% octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując 0,19 g (17%) mieszaniny izomerów E i Z w postaci żółtego osadu; temperatura topnienia 150-152°C.
'H NMR (CDCI3) δ 7,338-6,56 (m, 14H), 5,51 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,97 (br, s, 4H),
3,93 (s, 3 HH 3,91(s, 3 H© 3,88 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 31©
13c NMR (CDCI3) 8 162,8, 162,6, 150,8, 150,3, 148,8, 148,7, 148,5, 148,4, 132,4,
131,4, 1303, 129,5 , 129,9, 128,6 , 126,7, 123,9, 114,4, 114,3, 112,8 , 111,6 , 110,7 , ^(,/3,
89,9, 56,0, 5^,^.
Analiza:
Obliczono dla C17H16N2O3
Teoretyczne: Cl, 72,84; HI, 5,75; N, 9,99,
Znaleziono: C, 72,79, H, 5,83, N, 9,59.
Przykład 16
3,4-dimetoksy-4'-aminobenzofenon
3,4-dimetoksy-4'-aminobenzofenon wytworzono analogicznie jak 3,4-dimetoksy-3'-aminobenzofenon stosując 3,4-dimetoksy-4'-nitrobenzofenon (1 g, 3,5 mmoli) i 0,1 g katalizatora stanowiącego 10% pallad na węglu, w 110 ml octanu etylu. Surowy produkt oczyszczano drogą rzutowej chromatografii Kolumnowej (żel Krzemionkowy, 12% octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując 0,32 g (36%) produktu w postaci żółtego osadu; temperatura topnienia 189-1910^ ’H NMR (CDCI3) δ 7,80-7,62 (m, 2H), 7,45-7,29 (m, 2H), 6,96-6,80 (m, 1H), 6,75-6,61 (m, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H);
l3C NMR (CDCI3) δ 194,2, 152,2, 150,5, 148,8, 132,6, 131,3, 128,0, 124,3, 113,6, 112,3, 109,,7, 56,0.
Analiza:
Obliczono dla C15H15NO3
Teoretyczne: C, 7θ,Ο2; H, 5,88; N, 5,44,
Znaleziono: C, 69,95; H, 6,18; N, 5,13.
188 835
Przykład 17
--(.©d imcHoksy fee-ny 1οΤ3 - (4-me(ylofenyloC^doylomifyl
A. 3,4(dimetoksy-4'-mrtylobenkcfrncy
Tytułowy związek wytworzono analogicznie jak 3,4,4',4'-tetrametckssbrnkofeyoy stosując weratrol (3,9 ml, 28 mmoli), chlorek glinu (4,1 g, 31 mmoli) i chlorek 4-metylcbrykcilu (4,6 ml, 29 mmoli), czas reakcji 6 godzin, w temperaturze pokojowej. Surową mieszaninę oczyszczano drogą rzutowej chromatografii kolumnowej (żel OrzrmionOcwy, 2% octan (Ηιlu/chlorek metylenu) uzyskując 4,22 g (59%) produkt w postaci białego osadu; temperatura topnienia 121,5-122°C.
lH NMR (CDC13) δ 7,70-7,67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,48-7,26 (m, 4H), 6,91-6,88 (d, J =
8,3 Hz. 1H), 6,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,44 (s, 3H);
nC NMR (CDCI3) δ 195,1, 152,6, 148,8, 142,4, 135,4, 140,4, 129,8, 128,7, 125,0, 112,0, 109,6, 55,9, 55,8,21,4.
Analiza:
Obliczono dla C16H16NO3
Teoretyczne: C, 74,98; H, 6,,9,
Znaleziono: C, 77,84; H, 6,43.
B. 3-(3,4-dimeto0syfenslo)(3 -34(metylcf(yylc)αkrylonitryl
3((3,4-dimeto0syf(yylc)-3-(4-metokssf(nslo)a0rylcyitryl wytworzono analogicznie jak 4,3(bis-(4,4-dim(tcksyf(nylo)akrylan metylu stosując 3,4-dimetcksy-4'(metylcbeyzcfenoy (2,3 g, 9 mmoli), dietylocyjayomrtylcfosfoyiαn (1,8 ml 9,9 mmoli) i heksametslcdisilazyd(k litu (10 ml, 9,9 mmoli, 1 M), czas reakcji 22 godziny w temperaturze pokojowej. Surowy produkt oczyszczano drogą chromatograficzną (żel krzemionkowy, 1% octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując 1,83 g (73%) mieszaninę izomerów E i Z w postaci białego osadu; temperatura topnienia 84,5-56,5°C.
*H NMR (CDCI3) δ 7,3δ(4,20 (m, 8H), W-^ (m, 6H), 5,62 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 3,90 (s. 3H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,39 (s, 3H);
13C NMR (CDC13) δ 162,7, 162,6, 160,0, 1504, 148,8, 148,5, 140,6, 140,1, 136,3,
134,1, 131,6, 129,5, 129,2, 129,0, 128,5, 123,0, 122,1, 118,4, 115,3, 112,6, 111,1, 110,7, 92,6,
92,4, 55,9, 55,8, ^1,3,^1,^.
Analiza:
Obliczono dla C18H17NO2
Teoretyczne: C, 77,40; H, 6,13; N, 5,01,
Znaleziono: C, 77,64; H, 5,93; N, 5,01.
Przykład 18
4-(4(bifenylc)(3((3,4(dimetoksyfenylo)akrslcyitryl
A. 3,4-dim(toksy-4'-feyylobeyzof(ycn
3,4-dimetckss-4'-fenylob(yzofeycy wytworzono analogicznie jak 3,4,3,,4'-tetram(tokssbrnzcfeyoy stosując weratrol (2,4 g, 17 moli), chlorek glinu (2,5 g, 19 mmoli) i chlorek
4-bifeyylckarboyylu (4 g, 18 mmoli, czas reakcji 24 godziny w teperaturze pokojowej. Surowy produkt oczyszczano drogą rzutowej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 2% octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując 3,86 g (70%) produktu w postaci białego osadu; temperatura topnienia 103-104°C.
'H NMR (CDCI3) δ 7,88-4,54 (m, 2H), (m, 4H), 4,52-4,40 (m, 5H), 6,93-6,90 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,96 (s,3H);
13C NMR (CDCls) 8 194,9, 152,9, 148,9, 144,5, 139,8, 136,5, 130,2, 130,2, 128,8,
127,9, 127711 122^^7 1122,, 100^^7 55^^, 55^^.
Analiza:
Obliczono dla C2lHl5O3
Teoretyczne: C, 79,23; H, 5,70,
Znaleziono: C, 78,91; H, 5,87.
B. 3 -(4(bifenslo)-4-(4,4-dimetoksyfenylc)αkrslcyitryl
4-(4(bifcmsdo)(3-(3,4-dim(to0ssfenylo)a0rs4onitryl wytworzono analogicznie jak 3,34^((3',4'-dimetc0ssf(yslo)akrylay metylu stosując 3,4(dimeto0ss-4'-fenylcbenzcf(ycy (2,44 g, 7,42 mmoli), dietylccyjaycmetylofosfcyiay (1,5 ml, 8,1 mmoli) i heksam(tylodisilazsd(0 litu
188 835 (8,1 ml, 8,1 mmoli, 1M), czas reakcji 22 godziny. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy, 1% octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując 1,76 g (70%) mieszaniny izomerów E i Z w postaci białego osadu; temperatura topnienia 132,0(134oC.
Ή NMR (CDC13) δ 7,70-7,39 (m, 18H), 7,10(6(80 (m, 6H), 5,69 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 3,95 (s16H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H);
BC NMR (CDC13) δ 162,2, 151,1, 148,8, 118,6, 143,0, 142,6, 140,0, 137,0, 1^^^^,
131,4, 130,1, 129,3, 129,1, 128,8, 1^^,8, 127,9, 1^2^7^1 127,0, 126,0, 1^6(9, 123,1, 122,2,
118.3, 118,2, 112,6, 111,1, 110,7, 93,2, 92,9, 46(0, HA H,8;
Analiza:
Obliczono dla C23H19NO2
Teoretyczne: C, 80,92; H, 5,61; N, 4,10,
Znaleziono: C, 80,55; H, 5,80; N, 3,95.
Przykład 19
3-(3,4-dimatoksyfenylo)-3-(4'(flurrofanylo)αkaylonitryl
3((3(4-dimetoksyfenylo)(3-(4'(flurrofanylo)αkaylomtryl wytworzono analogicznie jak 3,3-biS((3,4-dimetoCsyfenylo)akaylan metylu stosując 3(4-dimatoksy-4'-fluorrbanzofenon (1,3 g, 5 rmnoli), dietylocyjanometylofosfonian (0,9 ml, 5,5 mmoli) i Hiu ml, 5,5 mmoli, 1M), czas reakcji 22 godziny w temperaturze prkojrwej. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie (żel krzemionkowy, 1% octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując 2,38 (55%) mieszaniny izomerów E i Z w postaci białego osadu; temperatura topnienia
100-102°C.
‘H NMR (CDCI3) δ 7,54(6(74 (m, 14H), 5,67 (s, 1H), 5,57 (s,lH), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H) 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H);
„C NMR (CDCI3) δ 166,0, ΉΑ 1062(, 1^11^, 151,3, 150,7, 148,9, 148,7, 135,4,
135.4, 133,2, 133,1, 131,0( 1 31,0, 1 SU, 100,7, 110,5, 129,2, 123,1, 122,1, 118,1, 118,0, nu 111,8, 111,5, 111,4, iha 111^^0 iwa93,4,93,2, π,ο, h,o, ha
Analiza:
Obliczono dla C17H14FNO2
Teoretyczne: C, 72,00; H, 4,99; N, 4 4)94
Znaleziono: C,71,991H, 4,4)9, N, 4,77.
Przykład 20
3-(3,4-dimetrkskyfenylo)(3-nafty-2-yloakrylonitryl (Izomery E i Z)
A. 2-(3,4-dimetoksybenzoilo)naftalen
2((3,4-dimetoksybenzoilo)naftalen wytworzono analogicznie jak 3(4,3',4'(tetaαmatrksybenzrilr)nαftalan stosując weratrol (2,6 ml, 20 mmoli), chlorek glinu (2,9 g, 22 mmoli) i chlorek 2-naftoilu (3,9 g, 20 mmoli), czas reakcji 4 godziny w temperaturze wrzenia. Surowy produkt oczyszczano przez rzutową chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, 2,5% octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując 4,52 g (77%) produktu w postaci białego osadu; temperatura topnienia 120(121,5°C.
'H NMR (CDCI3) 5 8,24 (s, 1H), 8,03-7,84 (m, 4H), 7,68-7,40 (m, 4H), 7,00-6,87 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,95 (s, 3H);
l3C NMR (CDCI3) δ 195,5, 153,0, 149,0, 135,5, 134,9, 132,2, 131,0, 130,4, 129,2,
128,1, n8,0, 1^^,^, 1^^,^, H5,9, H5,4, 11^2^, 5^,^1 5^,,^.
Analiza:
Obliczono dla C19H16O3
Teoretyczne: Cn 78,061 H 5,52,
Znaleziono: C, 77,731 H 5,69.
B. 3 -(3,4-dimetoksyfenylo)-3 -naft-2-yloakrylonitryl
3((3(4-imetoksyfenylo)-3(naftyl-2-ylrakIytonitryl wytworzono analogicznie jak 3(3-bis((3'(4-dimatoksyfanylo)akaylan metylu stosując 2-(3,4-dimetoksybenrilr)naftαlen (2,9 g, 10 mmoli), dietytocyjanometylofosfonian (1,8 ml, 11 mmoli) i heksametylodisilazydek litu (8,5 ml, 11 mmoli, 1,3 M), czas reakcji 1 godzina, w temperaturze wrzenia. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy, chlorek metylenu) uzyskując 2,93 g (93%) mieszaniny izomerów E i Z w postaci białego osadu; temperatura topnienia 121(123°C.
188 835 ‘H NMR (CDC1,) δ 8,11-6,78 (m, 20H), 5,76 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,92 (s, 3H). 3,85 (s, 3H), 3,80 (s,3H);
’3C NMR (CDCI3) δ 162,7, 162,7, 151,2, 150,6, 148,9, 148,7, 136,6, 134,5, 134,0, 133,8, 132,8, 133155 122/7, 122/,4 122,0128,128,33 W, 122,7, 122,7, 1227,4 127,7, 1226,8 122,06 125,4,123,2, 122,2, 118,4, 118,2, 112,7, 111,1,110,8, 93,9, 93,4, 56,0, 56,0, 55,9.
Analiza:
Obliczono dla C21H17NO2
Teoretyczne: C, 79,98; H, 5,43; N, 4,44,
Znaleziono: C/ 79,901 HI · 5,651 ty 4,46.
Przykład 21
3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)akrylomtryl (izomery E i Z)
A. 1 -(3,4-dimetoksybenzoilo)-3,4-metylenodioksybenzen
1-(3,4-dimetoksybenzoilo)-3,4-me'tylenodioksybenzen wytworzono analogicznie jak 3,4,3',4'-tetrametoksybenzofenon stosując weratrol (1,3 ml, 10 mmoli), chlorek glinu (1,5 g, 11 mmoli)) chlorek piperonyloilu ( 1,9 g,l0 mmoli)i c zas seakcji 2,5 gooziny w temperaturze pokojowej. Surowy produkt oczyszczano drogą rzutowej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 5% octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując 1,99 (69%) produktu w postaci białego osadu; temperatura topnienia 164-165°C.
lH NMR (CDCI3) δ 7,46-7,26 (m, 4H), 6,95-6,82 (m, 2H), 6,06 (s, 2H), 3,96 (s, 3H),
3.94 (s 3H);
13C NMR (CDCI3) δ 193,9, 152,7, 151,0, 148,9, 147,8, 132,4, 130,6, 126,1, 124,8,
112,2, 109,9, 109,7, 107,6, 101,7, 56,0, 56,0.
Analiza:
Obliczano dla C16H14O5 Teoretyczne: C, 67,13; H, 4,93,
Znaleziono: C, 66,86; H, 5,11.
B. 3 -(3,4-dimetoksyfenylo)-3 -(3,4-metylenodioksyfenylo)akrylonitryl 3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)akrylomtrył wytworzono analogicznie do 3,3-bis-(3',4'-dimetoksyfenylo)akrylanu metylu stosując 1-(3,4-dimetoksyfenoilo)-3,4-mety)eyodioksybeneen (1,43 g, 5 mmoli), dietylocyjanometylofosfonian (0,91 ml, 5,5 mmoli) i heksametylodisilazydek litu (4,2 ml, 5,5 mmoli, 1,3 M), czas reakcji 1 godzina w temperaturze wrzenia i 24 godziny w temperaturze pokojowej. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie (żel krzemionkowy, 2% octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując 0,79 g (51%) mieszaniny izomerów E i Z w postaci białawego osadu; temperatura topnienia
121-123°C.
’H NMR (CDCI3) δ 7,10-6,73 (m, 12H), 6,13-5,94 (m, 4H), 5,57 (s, 1H), 5,53 (s, 1H),
3,94 (s. 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H);
nC NMR (CDCla) δ 162,3, 151,0, 150,5, 149,6, 149,1, 148,8, 148,5, 147,9, 133,2,
131,6, 130,8, 129,4, 123,1, 11^,^, 11^,^, 11^,^, 11^1^,
108,5, 120,22 120,66 120,55 99,22 922^2 566,0 55,9, 55,9.
110,7, 109,9,
Analiza:
Obliczono dla C^H^NO,
Teoretycznie: C, 69,89, H, 4,89; N, 4,53,
Znaleziono: C, 69,61, H, 5,01, N, 4,37.
Przykład 22
3-(3,4-dm'letoksyfeyylo)-3-pπydyn-4-yloakryloyitryl (Izomery E i Z)
A. 4-(3,4-dimetoksybenzoiln)eirydyna
Heksanowy roztwór butylolitu (9 ml, 22 mmoli, 2,5 m) powoli dodano do mieszanego roztworu 4-bromoweratrolu (2,9 ml, 20 mmoli) w 40 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu i temperaturze -70°C. Po 15 minutach dodano roztwór 4^<^;^l^^n^lpiryd;^^yy w 12 ml tetrahydrofuranu i mieszanie kontynuowano przez dalsze 45 minut. Reakcję doprowadzono do temperatury -10°C i ostrożnie przerwano za pomocą dodatku kwasu chlorowodorowego (45 ml, 1N). Całość mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Doprowadzono pH do 12 dodając 50 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę ekstrahowano eterem (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty eterowe przemyto solanką (100 ml), suszono nad siarczanem ma188 835 gnezu i zatęźano pod próżnią do uzyskania brązowego ciała stałego, które oczyszczano drogą rzutowej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 3% metanol/chlorek metylenu) uzyskując po suszeniu próżniowym (60°C, 1 mm), 1,9 g (39%) produkt; temperatura topnienia 117-118°C.
‘H NMR (CDC13) δ 8,85-8,76 (m, 2H), 7,60-7,50 (m, 3H), 7,40-7,30 (m, 1H), 6,97-6,88 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,96 (s, 3H); „C NMR (CDCN) δ 193,7, 150,1, 149,3, 145,2, 128,7, 125,9, 122,6, 111,5,
109,9, 56,6,56,0.
Analiza:
Obliczono dla Cl(Hl3NO3
Teoretyczne: C, 69,12; H, 5,39; N, 5,76,
Znaleziono: C, 69,05; H, 5,39; N, 5,85.
B. 3-e8,4-dimetoksyfekylo)-8-pirydyk-4-yloα0rylonitryl
3-e8,4-dimetoksyfenylo)-3-pirydyn-4-yloakrylonitryl wytworzono analogicznie jak 3,3-bis-(3',4'-dimetn0syfeky-lo)akrylak metylu stosując 4-(3,4-dimetoksybekzoilo)-pirydykę (1 g, 4 mmoli), dietylncyjannmetylofosfokiαk (0,73 ml, 4,4 mmoli) i heksametylodisilazydek litu (3,4 ml, 4,4 mmoli, M), czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej. Surowy produkt zawieszono w 10 ml heksanu. Mieszaninę filtrowano, osad przemyto heksanem, suszono na powietrzu, a potem pod próżnią uzyskując 0,91 g (85%) mieszaniny izomerów E i Z w postaci białawego osadu; temperatura topnienia 1(6-(25oC.
‘H NMR (CDCl3) δ 8,80-8,63 (m, 4H), 7,40-7,20 (m, 4H), 7,04-6,74 (m, 6H), 5,81 (s, ‘H), 5,70 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H);
‘3c NMR (CDC13) δ (60,(, 157,0, 151,6, ^M, W, 149,2, 148,9, 146,7, 144,9, 129,6,
127,8, 123,1,122,7, 122,1, 117,4, 117,1, 112,3, m,0, ‘WA 96,1, 94,8, 56,0, 56,0.
Analiza:
Obliczono dla Cl6Hl(NlOl
Teoretyczne: C, 72,17; H, 5,30; N, 10,52,
Znaleziono: C, 72,35; H, 5,43; N, 10,47.
Przykład 23
8-(3, 4-dimetoksyfenylo)-8-pirydyk-2-ylnaOrylokitryl
A. 2-(3,4-dimetoksybekzoilo)pirydyka
2- (8,4-dimetokskybenzoiln)pirydykę wytworzono analogicznie jak 4-(8,4-dimeto0sybenzoilojpirydynę stosując 2-cyjakopirydykę. Surową mieszaninę oczyszczano przez rzutową chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, 1% metanol/chlorek metylenu) uzyskując 1,67 g (34%) produktu po suszeniu w próżni (60°C, 1 mm); temperatura topnienia 91,5-93°C.
‘HNMR (CDCI3) δ 8,76-8,70 (m, 1H), 8,05-7,71 (m, 4H), 7,55-7,45 (m, 1H), 7,00-6,89 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,96 (s, 3H);
13c NMR (CDCI3) 8 ^SA, 155,7, (58,9, 148,7, 148,2, BóA 128,9, 126,7, 125,7,
124,4, 112,06 110,88 55,O^,,.
Analiza:
Obliczono dla C14H13NO3
Teoretyczne: C, 69,12; H, 5,39; N, 5,76,
Znaleziono: C, 68,96; H, 5,47; N, 5,66.
B. 8-(3,4-dimetoksyfenyln)-3-pirydyk-2-yloαkrylnkitryl
3- (3,4-dimetnksyfekylo)-8-pirydyn-2-ylo)akrylonitryl wytworzono analogicznie jak 3,8-bis-(3',4'-dimetnksyfenylo)αkrylαn metylu stosując 2-(3,4-dimetoksybenzoilo)pπydykę (1 g, 4 mmole), dietylncyjannmetylofnsfnniak (0,73 ml, 4,4 mmoli) i heksametylodisilazydek litu (3,4 ml, 44 mmoli, 1,3 M), czas reakcji 17 godzin w temperaturze pokojowej. Surowy produkt oczyszczano przez rzutową chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, 1% metaknl/chlnrek meetylenu) uzyskując 0,8 g (75%) mieszaninę izomerów E i Z w postaci brązowego osadu. Izomery rozdzielano drogą dodatkowego oczyszczania (żel krzemionkowy, 10% octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując czyste próby każdego izomeru.
Izomer 1: temperatura topnienia 125-126°C.
‘H NMR (CDCI3) δ 8,75-8,65 (m, 1H), 7,75-7,60 (m, 1H), 7,41-7,16 (m, 2H), 7,10-6,90 (m ,3H), 6,52 (s, 1H), 3,95 (s, H), 3,89 (s, 3H);
188 835 13C NMR (CDC13) δ 159,9, 154,9, 150,4, 149,9, 148,9, 136,7, 128,0, 124,6, 124,1,
122.6, 118,1, 112,4, 111,1, 97,8, 56,1, 56,0.
Analiza:
Obliczono dla C16H44N2O2
Teoretyczne: C, 72,17; H, 5,30; N, 10,52,
Znaleziono: C, 71,90; H, 5,28; N, 10,33.
Izomer 2: temperatura topnienia 134,5-135,5°C.
Ή NMR (CDCb) δ 8,82-8,70 (m, 1H), 7,88-7,76 (m, 1H), 7,60-7,34 (m, 2H), 6,94-6,80 (m, 3H), 5,82 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,83 (s, 3H);
l3C NMR (CDClj) δ 160,8, 155,3, 151,2, 149,9, 149,0, 136,6, 130,2, 124,9, 124,3, 122,1, 117,6, 110,9, 95,4, 56,0;
Analiza:
Obliczono dla C16H44N2O2
Teoretyczne: C, 72,17; H, 5,30; N, 10,52,
Znaleziono: C, 72,13; H, 5,23; N, 10,40.
Przykład 24
3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-(2-furylo)akrylonitryl (Izomery E i Z)
A. 2-(3,4-dimetoksybenzoil)furan
2-(3,4-dimetoksybenoilo)furan wytworzono analogicznie jak 3,4,3',4'-tetrametoksybenzofenon stosując weratrol (1,3 ml, 10 mmoli), chlorek glinu (1,5 g, 10 mmoli) i chlorek 2-furoilu (1,1 ml, 10 mmoli), czas reakcji 2 godziny w temperaturze wrzenia. Surowy produkt oczyszczano rzutową chromatografią kolumnową (żel krzemionkowy 4% octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując 1,69 g (78%) produktu w postaci białego osadu; temperatura topnienia 112-114°C.
‘H NMR (CDCI3) δ 7,78-7,66 (m, 2H), 7,59-7,52 (m, 1H), 7,26-7,17 (m, 1H), 6,96-6,90 (m, 1H), 6,63-6,55 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,96 (s, 3H) 13C NMR (CDCI3) δ 180,9, 153,0, 152,5, 148,9, 146,5, 129,8, 124,0, 119,6, 112,0,
111.7, 110,0, 56,0, 55,9.
Analiza:
Obliczono dla C13H12O4
Teoretyczne: C, 67,23; H, 5,21,
Znaleziono: C, 67,09; H, 5,21.
B. 3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-(2-furylo)akrylonitryl
3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-(2-furylo)akrylonitryl wytworzono analogicznie jak 3, 3-bis-(3',4'-dimetoksyfenylo)akrylan metylu stosując 2-(3,4-dimetoksybenzoilo)furan (0,87 g, 4 mmole), dietylocyjanometylofosfonian (0,73 ml, 4,4 mmoli) i heksametylodisilazydek litu (3,4 ml, 4,4 mmoli, 1,3 M), czas reakcji 3 godziny w temperaturze pokojowej. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy, 2% octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując 0,78 g (76%) mieszaninę izomerów E i Z w postaci białawego osadu; temperatura topnienia 78-82°C.
’H NMR (CDCI3) δ 7,68-7,73 (m, 2H), 7,16-6,75 (m, 7H), 6,54-6,39 (m, 3H), 5,87 (s, 1H) 5,30 (s, 1H), 3,93 s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (s, 3H); I3C NMR (CDC13) δ 152,0, 150,7, 150,5, 150,4., 149,3, 148,8,
148,7,148,7, 145,0, 115,6,112,5, 112,1, 112,0, 111,5, 110,9, 110,8,
129,6, 126,7, 122,1, 121,6, 118,1,118,0, 116,5, 90,5, 90,2, 55,9, 55,9, 55,9, 55,8.
Analiza:
Obliczono dla C15H13NO3
Teoretyczne: C, 70,58; H, 5,13; N, 5,49,
Znaleziono: C, 70,61; H, 5,09; N, 5,18.
Przykład 25
3-(3,4-dietylofenylo)-3-fenyloakrylonitryl (Izomery E i Z)
A. 3,4-dietylobenzofenon
Do mieszanego chłodzonego w łaźni z lodem roztworu dietylobenzenu (1,7 ml, 10 mmoli) w chlorku metylenu (30 ml) w atmosferze azotu dodano chlorek glinu (2,93 g, 22 mmoli). Reakcja jest lekko egzotermiczna. Do uzyskanej mieszaniny dodano chlorek benzoilu (1,2 ml,
188 835 mmoli). Reakcyynej mieszarume po^^oll^i^to ogrzać się do temperatury {pokoi© wej i mieszano przez 1,5 godziny, po czym wylano do 60 ml lodowatej wody i mieszano przez 20 minut. Uzyskaną mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 40 ml). Połączone ekstrakty suszono nad siarczanem magnezu i zątężano pod próżnią uzyskując surowy produkt jako pomarańczowy olej, który oczyszczano rzutową chromatografią kolumnową (żel krzemionkowy, 2,5% octan etyk/heksan) uzyskując 1,22 g (51%) produktu, jako żółty olej.
lH NMR (CDC1,) δ 7,85-7,41 (m, 7H), 7l20-7,20 (m, 1H) 2,83-2,61 (m, 4H), 1,35-1,17 (m, 6H);
C NMR (CDCl,) δ 196,8, 147,0, 141,4, 138,1, Χβ,,,, 132,1, 132,1, 130,1, 130,0, 128,1, 25,6,25,4, 11,1, 11,0.
Analiza:
Obliczono dla C^UisO
Teoretyczne: C,; 85,67; H; 7,61,
Znaleziono: C; 85,38; H; 7,42.
B. 3 -(3,4-dietylofenylc)-3-fenyloakrylcnitryl
3-(2,4-diytylofenylo)-2-fenyloakrylcnitryl wytworzono analogicznie jak ,,,-^-βΑ^ϊmetoksyfynylo)akrylan metylu stosując 3, 6-dietylobynzofencn (0,95 g, 4 mmoli), dietylocyjanometylcfosfcnian (0,73 ml, 6l6 mmoli) i heksametylodisilazydyk litu (3,4 ml, 4,4 mmoli,
1,3 M), czas reakcji 2 godziny w temperaturze pokojowej. Surowy produkt oczyszczano rzutową chromatografią (żel krzemionkowy, 8% octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując olej, który mieszano w heksanie aż do zestalenia. Uzyskaną zawiesinę filtrowano, osad przemyto heksanem, suszono na powietrzu, a potem pod próżnią uzyskując 0,6 g (57%) mieszaniny izomerów E i Z w postaci białego osadu; temperatura topnienia 63-64^.
’H NMR (CDCl,) δ 7,51-6,95 (m, 16H), 5,72 (s, 2H), 2,76-2l55 (m, 8H), 1,32-1,14 (m, 12H);
‘3C NMR (CDCl,) δ ‘ó,,,, 143,3l B,,,, U36,5, 130,3, 124,δ, Π^ό, 128,6,
23δ,0l 122,4, 118,3, 1^^,^, 126,2, H8,2, 9^,^, 93,7,2^,^, 2^,^, 15,2,11,0.
Przykład 26
-(3 Adietylofenylo)-, -(3,6-dimetckiyfenylc)akrylonitryl
A. 2',6'-dietylc-3,6-dimetyloksybenzcfenon
3'l6'-diytylc-3,4-dimytoksybenzofenon wytworzono analogicznie jak 3,6-dietylobenzofenon stosując dietylobenzen (2,5 ml, 15 mmoli), chlorek glinu (2,2 g, 16,5 mmoli) i chlorek 3,6-dimytckiybenoilu (3 g, 15 mmoli), czas reakcji 3 godziny w jemperatuzye wezeni a. Surowy produkt oczyszczano rzutową chromatografią kolumnową (żel krzemionkowy, 110% octan etylu/heksan) uzyskując 0,84 g (20%) produktu w postaci pomarańczowego ciała stałego; temperatura topnienia 60-6‘°C.
’H NMR (CDCl,) δ WH (m, ,Κ), 7,00-6,80 (m, 1H), (ss, 3H), (s, 3H),
2,43-2l60 (m, 4H), 1,62-1-10 (m, 6H);
‘3C NMR (CDCl,) δ 190,5, H,,,, 148,8, 146A 141,7, 135,4, 130,6, 128,0,
127,7, η,) 1 iua 110,7,5^,,^, 25,6,25,4,11,11 11,0.
Analiza:
Obliczono dla Cι5H33O3
Teoretyczne: C, 76,48; H,
Znaleziono: Q 76,55; H, 7,33.
B. 3 -(3,4-dietytofenylo)-3 -(3,4-dimytcksyfenylo)akrylonitryl
3-(2,4-dietylofenylo)-3-(3,6-dimytokiyfenylo)akrylonitryl wytworzono analogicznie jak 3,3-bis-(2,4-dimytcksyfenylo)akrylan metylu stosując 3,,4'-dietylo-3,4-dimetoksybynzofenon (0,51 g, 1,7 mmola), diytylocyjanomytylofoifonian (0,31 ml, 1,9 mmoli) i heksametylcdiiilazydek litu (1,4 ml, 1,9 mmoli, 1,3 M), czas reakcji ,0 godzin w temperaturze pokojowej. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy, 1% octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując olej, który mieszano w heksanie do zestalenia. Uzyskaną zawiesinę filtrowano, osad przemyto heksanem, suszono na powietrzu, a potem w próżni otrzymując 0,31 g (57%) mieszaniny izomerów E i Z w postaci białawego osadu; temperatura topnienia 78-82°C.
'H NMR (CDCl,) δ 7,30-6,65 (m, 12H), 5,61 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2l80-2,59 (m, 8H), 1,35-1,M (m, 12H);
188 835
13/ JC NMR (CDC13) δ 163,0, 163,0, 151/,, 150,5, 148,8, ‘48,6, 144/6 143,9, 142,1,
141,8, 536,8[ 134,5, 13131, 1 29,9, 1 28,8, 1 18^^5 127,3, 126,3 , 112,2, 11^2,2, 118,7, i18[6[ 112,8, 1,3, 110,7, 92,5,92,2, 56,1,56,0,25,5,25,4, 25,3, 15,3, 15,2, 1-4,9.
Analiza:
Obliczono dla C(lH(3NO(
Teoretyczne: C, 77,47; H, 7,2(i]Sf,
Znaleziono: C, 77,80, H, 7,22519, 4,68.
Przykład 27
4-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-4-fenylo-3-butan-2-on
Do zawiesiny cyjanku miedzi (0,225 g, 2,3 mmoli) w tetrahydrofuranie (8 ml) w temperaturze -70°C w atmosferze azotu dodano cykloheksylowo-etylowy roztwór fenylolitu (2,6 ml,
4,6 mmoli, 1,8 m). Po 45 minutach roztwór 4-(3-etoKsy-4-metoksyfenylo)-3-buten-2-onu (,,^ g, 2,3 mmoli) w 10 ml tetrahydrofuranu dodano powoli do mieszaniny reakcyjnej i po 1 godzinie w temperaturze -78°C mieszaninę doprowadzono do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną ostrożnie zatrzymano dodając 10 ml wodnego roztworu chlorku amonu. Uzyskaną mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 10 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem magnezu i zatężano pod próżnią uzyskując 0,7 g surowego produktu, który oczyszczano chromatograficznie (żel Krzemionkowy, 2% octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując 0,41 g (60%) produktu w postaci oleju, który zestalono; temperatura topnienia 57-5 8 °C.
‘H NMR (CDCl,) δ 7,31-7,13 (m, 5H), 8[83-6,89 (m, 3H), 4,48 (t, J=7,5 Hz, 1H), 4,03 (q, J - 7 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,13 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,07 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7 Hz, 3H);
‘3C NMR (CDCI3) δ 207,0, 548,2, 148,0, 144,2, 136,4, 128,6, 127,6, 126,4, 119,4, 113,0, ·Η,5, 64,3, 55,9, 49,9, 45,6,30,6, 1-4,8.
Analiza:
Obliczono dla C^H^O,
Teoretyczne: C, 76,48; H, 7,43,
Znaleziono: C, 76,81; H, 7,44.
Przykład 28
-(3 4-dimetoksyfenylo)-3 -(naft- ‘ -ylo)akrylonitryl i-(3[4-dimetokskybenzoilo)naftalen wytworzono analogicznie jak 3[4,3'[4'-tetrametoksykbenzofenon stosując weratrol (1,3 ml, 10 moli), chlorek glinu (1,5 g, 11 mmoli) i chlorek 1-naftoilu (1,5 ml, 10 mmoli), czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej. Surowy produkt oczyszczano rzutową chromatografią Kolumnową (żel krzemionkowy, 2,5% octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując 1,85 g (63%) produktu w postaci białego osadu; temperatura topnienia 92,5-94,5°C.
*H NMR (CDCI3) δ 8,06-7,84 (m, 3H), 7,80-7,39 (m, 5H), 7,31-7,25 (m, 1H), 6,84-6,74 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H);
‘3C NMR (CDCI3) δ 596,6[ ‘53,5, 149,0, 136,8, 533,8, 131,1, 130,9, 130,5, Ke,,, 126,9, ‘26,7,126,3, 126,3, 535,6, 124,3,111,3,109,7, 56,0, 55,9.
Analiza:
Obliczono dla C^H^O,
Teoretyczne: C, 78,06; H, 5,^^,
Znaleziono: C, 77,97; H, 5,66.
3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-(naft-5-ylo)akrylonitryl wytworzono w podobny sposób jak opisany w przykładzie 20.
Przykład 29
3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-(2,5-dichlorofenylo)aKrylonitryl
2',5'-dichloro-3,4-dimetoKsybenzofenon wytworzono analogicznie jak 3,4,3',4'-tetrametoksybenzofenon stosując weratrol (2,15 ml, 15 mmmoli), chlorek glinu (,,, g, 16,5 mmoli) i chlorek 2,5-didilorobenzoiiu (1,9 ml, 15 mmoli), czas reakcji 3 godziny w temperaturze wrzenia. Surowy produkt oczyszczano rzutową chromatografią kolumnową (żel Krzemionkowy, 2,5% octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując 3,88 g (83%) produktu w postaci białego osadu; temperatura topnienia 129-130°C.
188 835 *H NMR (CDClj) δ 7,65-7,56 (m, 1H), 7,41-7,12 (m, 4H), 6,89(6,51 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H);
13C NMR (CDCI3) δ 090,0, 154,4, 149,6, 034,9, 047,0, 130,5, 125,7, ^O, 125,7,
110,2, 56,11 56,0.
Analiza:.
Obliczono dla CllH(2Cl2O3
Teoretyczne: C, 57,90; H, 3,89,
Znaleziono: C, 55,58; Η, OO/.
3- (4,4-dimetoksyfenyl)(4-(2,5-dichlcrofrnylc)akryloyitryl wytworzono w analogiczny sposób jak opisano w przykładzie 26 wychodząc z 5'(diąhlorc(4,4(dimetcksybenzoleycyu.
Przykład 30 ',6',3,4-tetrametoksybryzofenoy
2',6',3,4-tetrametoksybeykofenon wytworzono analogicznie jak 4,4l4'l4'-t(trametokssb(nkcfeycn z wyjątkiem stosowania weratrolu ml, 10 mmoli), chlorku glinu (0l47 g, 11 mmoli) i 2,6(chlorku dimetoksybenoilu (2,0 ml, 10 mmoli), czas reakcji 24 godziny w temperaturze pokojowej. Surowy produkt oczyszczano rzutową chromatografią kolumnową (żel krzemionkowy, 4% octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując 2,11 g (70%) produktu w postaci białego osadu; temperatura topnienia 028(l29°C.
*H NMR (CDCI3) δ 7,66-7,60 (m, 1H), 4,40-7,20 (m, 2H), 6,58-6,49 (m, 1H), 6,64-6,65 (m, 2H), 4,93 (s, 3H), 4,91 (s, 3H), 4,71 (s, 6 H);
13C NMR (CDCI3) δ 094,8, 157,4, 0δ4,4,, 045l9, 130,9, 030,δ, 125,3, UM 110,2, 109,9, 104,0, 55,9, 55,8.
Analiza:
Obliczono dla CpH^O,
Teoretycznie: C, 67,54; H, 6,00,
Znaleziono: C, 66,511 H, 5,91.
4- (3,4(dimetoksyfrnylc)(3-32,6-dim(tcksyfenslo)akrylonitryl wytworzono w analogiczny sposób jak opisano w przykładzie 10 wychodząc z 2',6',4,4-trtrαm(toksybenof(ncyu.
Przykład 31
Tabletki, z których każda zawiera 50 miligramów składnika aktywnego można wytworzyć w następujący sposób:
Składniki (na 1000 tabletek)
Składnik aktywny 50,0 g
Laktoza 50,7 g
Skrobia pszenna 7,5 g
Polietylenowy glikol 6000 5,0 g
Talk 50 g
Stearynian magnezu 1, 8 g
Woda demineralizowana ile potrzeba
Składniki stałe przesiewa się przez sito o oczkach 0,6 mm. Składnik aktywny, laktozę, talk, stearynian magnezu i połowę skrobi miesza się. Drugą połowę skrobi zawiesza się w 40 ml wody i zawiesinę dodaje się do wrzącego roztworu glikolu polietylenowego w 100 ml wody. Uzyskaną pastę dodaje się do sproszkowanych substancji i mieszaninę granuluje się, jeżeli potrzeba dodaje się wodę. Granulat suszy się całą noc w temperaturze 35°,, przesiewa przez sito o oczkach 0,7 mm i prasuje w celu uformowania tabletek w przybliżeniu o średnicy 6 mm i w01usłysą ppo ob stronnah.
Przykład 32
Tabletki zawierające 100 ml składnika aktywnego każda można otrzymać w następujący sposób:
Składniki (na 1000 tabletek)
Składnik aktywny 100,0 g
Laktoza 100,0 g
Skrobia pszenna 47,0 g
Stearynian magnezu 3,0 g
188 835
Wszystkie składniki stałe przesiewa się przez sito o oczkach 0,6 mm. Składnik aktywny, laktozę, stearynian magnezu i połowę skrobi miesza się. Drugą połowę skrobi zawiesza się w 40 ml wody i zawiesinę dodaje się do wrzącego roztworu glikolu polietylenowego w 100 ml wody. Uzyskaną pastę dodaje się do sproszkowanych substancji i mieszaninę granuluje się, jeżeli potrzeba dodaje się wodę. Granulat suszy się całą noc w temperaturze 35°C, przesiewa przez sito o oczkach 1,2 mm i prasuje w celu uformowania tabletek w przybliżeniu o średnicy 6 mm wklęsłych po obu stronach.
Przykład 33
Tabletki do żucia zawierające 75 mg składnika aktywnego można wytwarzać w następujący sposób:
Skład (na 1000 tabletek)
Składnik aktywny 75,0 g
Mannitol 230,0 g
Laktoza 150,0g
Talk 21,0 g
Glicyna 12,5 g
Kwas stearynowy 10,0 g
Sacharyna l^g
5% roztwór żelatyny ile potr
Talk
Stearynian magnezu Demineralizowana woda
Wszystkie składniki stałe przesiewa się przez sito o oczkach ,,,, mm. Mannitol i laktozę miesza się, granuluje z dodatkiem roztworu żelatyny, przesiewa przez sito o oczkach 2 mm, suszy w temperaturze 50°C i jeszcze raz przesiewa przez sita o oczkach 1,7 mm. Składnik aktywny, glicynę i sacharynę ostrożnie miesza się, dodaje się mannitol, laktozę granulowaną, kwas stearynowy i talk, po czym całość miesza się i prasuje do postaci tabletek o średnicy w przybliżeniu 10 mm, wklęsłych po obu stronach i mających rowek do łamania na wierzchniej stronie.
Przykład 34
Tabletki zawierające 10 mg składnika aktywnego każda można wytworzyć w następujący sposób:
Skład (na 1000 tabletek)
Składnik aktywny 10,0 g
Laktoza 328,5 g
Skrobia kukurydziana 17,5 g
Polietylenowy glikol 6000 5,0 g
25,0 g 4,^ g ile potrzeba
Składniki stałe przesiewa się przez sito o oczkach 0,6 mm. Składnik aktywny, laktozę, talk, stearynian magnezu i połowę skrobi miesza się. Drugą połowę skrobi zawiesza się w 65 ml wody i zawiesinę dodaje się do wrzącego roztworu glikolu polietylenowego w 260 ml wody. Uzyskaną pastę dodaje się do sproszkowanych substancji i mieszaninę granuluje się, jeżeli potrzeba dodaje się wodę. Granulat suszy się całą noc w temperaturze 35°C, przesiewa przez sito o oczkach mm i prasuje w celu uformowania tabletek w przybliżeniu o średnicy 10 mm, wklęsłych po obu stronach, posiadających nacięcie do łamania na wierzchniej stronie.
Przykład 3,
Kapsułki żelatynowe zawierające 100 mg składnika aktywnego każda można wytworzyć w następujący sposób:
Skład (na 1000 kapsułek)
Składnik aktywny 100,0 g
Mikrokrystaliczna celuloza 30,0 g Siarczan laurylosodu 2,,0 g
Stearynian magnezu 8,,0 g
Laurylosiarczan sodowy przesiewa się do składnika aktywnego przez sito o oczkach 0,2 mm i składniki te miesza się dokładnie przez 10 minut. Celulozę mikrokrystaliczną dodaje
188 835 się przesiewając przez sito 0,9 mm i całość ponownie miesza się dokładnie przez 10 minut. Na końcu wprowadza się stearynian magnezu przez sito o oczkach 0,8 mm i po mieszaniu przez dalsze 3 minuty mieszaninę wprowadza się porcjami po 140 ml każda do wydłużonych kapsułek żelatynowych o rozmiarze 0.
Przykład 36
0,2% roztwór do iniekcji lub infuzji można otrzymać przykładowo w następujący sposób: Składnik aktywny 5,0 g
Chlorek sodu 22,5 g
Fosforanowy bufor pH 7,4 300,0 g
Demineralieowana woda do 2500,0 ml
Składnik aktywny rozpuszcza się w 1000 ml wody i filtruje przez mikrofiltr lub zawiesza w 1000 ml H2O. Następnie dodaje się roztwór buforowy i całość dopełnia się do 2500 ml wody. Aby wytworzyć dawki jednostkowe, porcje po 1,0 lub 2,5 ml każda wprowadza się do szklanych ampułek zawierających odpowiednio 2,0 lub 5,0 ml składnika aktywnego.
188 835
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o wzorze w którym
    a) X oznacza -O- lub -(CnH2„)-, gdzie n ma wartość 0, 1, 2 lub 4, R1 oznacza alkil o 1-10 atomach węgla, monocykloalkil zawierający do 10 atomów węgla, policykloalkil zawierający do 10 atomów węgla lub benzocykloalkil zawierający do 10 atomów węgla, albo
    b) X oznacza -CH=, a R1 oznacza alkiliden zawierający do 10 atomów węgla, monocykloalkiliden zawierający do 10 atomów węgla lub bicykloalkiliden zawierający do 10 atomów węgla;
    - R“ oznacza wodór, grupę nitrową, cyjanową, trifluorometylową, karbetoksylową, karbometoksylową, karbopropoksylową, acetylową, karbamoilową, acetoksylową, karboksylową, hydroksylową, aminową, niższą alkilową, niższą alkilidenometylową, niższą alkoksylową lub chlorowcową;
    - R3 oznacza:
    (i) fenyl niepodstawiony lub podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród grupy nitrowej, cyjanowej, chlorowcowej, trifluorometylowej, karbetoksylowej, karbometoksylowej, karbopropoksylowej, acetylowej, karbamoilowej lub karbamoilowej podstawionej alkilem o 1-3 atomach węgla, acetoksylowej, karboksylowej, hydroksylowej, aminowej, aminowej podstawionej alkilem o 1-5 atomach węgla, alkilem zawierającym do 10 atomów węgla, cykloalkilem zawierającym do 10 atomów węgla, alkoksylem zawierającym do 10 atomów węgla, cykloalkoksylem zawierającym do 10 atomów węgla, alkilidenometylem zawierającym do 10 atomów węgla, fenylem lub metylenodioksylem;
    (ii) pirydynę, podstawioną pirydynę, pirolidynę, imidazol, naftalen lub tiofen;
    (iii) cykloalkil o 4-10 atomach węgla, niepodstawiony lub podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi niezależnie spośród grupy nitrowej, cyjanowej, chlorowcowej, trifluorometylowej, karbetoksylowej, karbometoksylowej, karbopropoksylowej, acetylowej, karbamoilowej, acetoksylowej, karboksylowej, hydroksylowej, aminowej, podstawionej aminowej, alkilowej zawierającej 1-10 atomów węgla, alkoksylowej zawierającej 1-10 atomów węgla lub fenylowej;
    - każdy podstawnik R4 i R5 wzięty osobno oznacza wodór lub R4 i R5 razem oznaczają wiązanie węgiel-węgiel;
    - Y oznacza -COZ, -O=N lub niższy alkil o 1-5 atomach węgla;
    - Z oznacza -OH, -NR6R6, -R7 lub -OR7;
    - r6 oznacza wodór lub niższy alkil; a
    - r7 oznacza alkil lub benzyl.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R3 oznacza alkil, monocykloalkil zawierający do 10 atomów węgla, policykloalklil zawierający do 10 atomów węgla lub benzocykloalkil zawierający do 10 atomów węgla; X oznacza -(CH2)n-, lub -O-, gdzie n = 0, 1, 2 lub 3; R2 oznacza wodór lub grupę nitrową, cyjanową, trifluorometylową, karbetoksylowa, kar188 835 bometoksylową, karbopropoksylową, acetylową, karbamoilową, acetoksylową, karboksylową, hydroksylową, aminową, niższą alkilową, niższą alkoksylową, chlorowcową; a R4, R5 , Y, Z, R6 i R7 mają wyżej podane znaczenie.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R3 oznacza (i) fenyl lub naftyl, niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród grupy nitrowej, cyjanowej, chlorowcowej, trifluorometylowej, karbetoksylowej, karbometoksylowej, karbopropoksylowej, acetylowej, karbamoilowej lub karbamoilowej podstawionej alkilem o 1-3 atomach węgla, acetoksylowej, karboksylowej, hydroksylowej, aminowej, aminowej podstawionej alkilem o 1-5 atomach węgla, alkilowej lub cykloalkilowej o 1-10 atomach węgla, alkoksylowej lub cykloalkoksylowej o 1-10 atomach węgla; lub (ii) cykloalkil o 4-10 atomów węgla, niepodstawiony lub podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród grupy nitrowej, cyjanowej, chlorowcowej, trifluorometylowej, karbetoksylowej, karbometoksylowej, karbopropoksylowej, acetylowej, karbamoilowej, acetoksylowej, karboksylowej, hydroksylowej, aminowej, podstawionej aminowej, alkilowej o 1-10 atomach węgla, alkoksylowej zawierającej 1-10 atomów węgla lub fenylowej.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi nitryl o wzorze lub w których
    a) X oznacza -O- lub -(C„H2n)-, w którym n ma wartość 0,1, 2 łub 3, a R1 oznacza alkil zawierający do 10 atomów węgla, monocykloalkil zawierający do 10 atomów węgla, policy-kloalkil zawierający do 10 atomów węgla lub benzocykloalkil zwierający do 10 atomów węgla; lub
    b) X oznacza -CH=, a R1 oznacza alkiliden zawierający do10 atomów węgla lub monocykloalklliden zawierający do 10 atomów węgla;
    - R2 oznacza wodór, grupę nitrową, cyjanową, trifłuorometylową, karbetoksylową, karbometoksylową, karbopropoksylową, acetylową, karbamoilową, acetoksylową, karboksylową, hydroksylową, aminową, niższą alkilową, niższą alkoksylową lub chlorowcową; a
    - R3 oznacza (i) fenyl lub naftyl, niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród grupy nitrowej, cyjanowej, chlorowcowej, trifluorometylowej, karbetoksylowej, karbometoksylowej, karbopropoksylowej, acetylowej, karbamoilowej lub karbamoilowej podstawionej alkilem o 1-3 atomach węgla, acetoksylowej, karboksylowej, hydroksylowej, aminowej, aminowej podstawionej alkilem o 1-5 atomach węgla, alkilowej lub cykloalkilowej o 1-10 atomach węgla, alkoksylowej lub cykloalkoksylowej o 1-10 atomów węgla; lub (ii) cykloalkil o 4-10 atomów węgla, niepodstawiony lub podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród grupy nitrowej, cyjanowej, chlorowcowej, trifluorometylowej, karbetoksylowej, karbometoksylowej, karbopropoksylowej, acetylowej, karbamoilowej,
    188 835 acetoksylowej, karboksylowej, hydroksylowej, aminowej, podstawionej aminowej, alkilowej o 1-10 atomach węgla, alkoksylowej zawierającej 1-10 atomów węgla lub fenylowej.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, którym jest:
    3.3- bis-(3,4-dimetoksyfenylo)akrylonitryl,
    3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)akrylonitryl,
    3 -(3,4-dimetyloksyfenylo)-3 -fenylooctan,
    3-fenylo-3-(3'-etoksy-4-metoksyfenylo)aKrylamid,
    1 -(3,4-dimetoksyfenylo)-1 -fenyloprop-1-en,
    1 -(3,4-dimetoksyfenylo)-1 -(3-etoksy-4-metoksyfenylo)prop-1-en,
    1 -(3,4-dimetoKsyfenylo)-1-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)but-1 -en,
    3-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-3-fenyloakrylonitryl,
    3-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-3-fenylopropionitryl,
    3 -(3,4-dimetoksyfenylo) -3 -(3', 5'-dimetoksyfenylo)akrylonitryl,
    3-(3,4-dimetoksy.fenylo)-3-(.3'-nitrofenylo)akrylonitryl,
    3-(3'-aminofenylo)-3-(3,4-dimetoksyfenylo)akrylonitryl,
    3.4- dimetoksy-3'-aminobenzofenon,
    3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-(4-nitrofenylo)akrylonitryl,
    3-(4-aminofenylo)-3-(3,4-dimetoksyfenylo)akrylonitryl,
    3.4- dimetoksy-4'-aminobenzofenon,
    3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-(4-metylofenylo)akrylonitryl,
    3-(4-bifenylo)-3 -(3,4-dimetoksyfenylo)aKrylonitryl,
    3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-(4'-fluorofenylo)akrylonitryl,
    3-(3,4-dimetokskyfenylo)-3-nafty-2-y’loakrylonitryl,
    3 -(3,4-dimetoksyfenylo)-3 -(3,4-metylenodioksyfenylo)akrylonitryl,
    3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-pirydyn-4-yloakrylonitryl,
    3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3,pirydyn-2-yloakrylonitryli
    3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-(2-furylo)akrylonitryl,
    3- (3,4-dietylofenylo)-3-fenyloaKrylonitryl,
    3 -(3,4-dietylofenylo)-3 -(3,4-dimetoksyfenylo)akrylonitryl,
    4- (3-etoksy-4-metoksyfenylo)-4-fenylo-3-butan-2-on,
    3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-(naft-1-ylo)akrylonitryl,
    3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-(2,5-dichlorofenylo)akiylonitryl,
    2',6',3,4-tetrametoksybenzofenon.
  6. 6. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do obniżania poziomu fosfodiesterazy, TNFa lub NFkB u ssaków, który redukuje działanie enzymatyczne fosfodiesterazy, poziom TNFa i translokację NFkB do jądra.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna obejmująca związek według zastrz. 1 w ilości skutecznej w dawce pojedynczej lub wielokrotnej do inhibitowania co najmniej jednego działania enzymatycznego fosfodiesterazy, poziomu TNFα i translokacji NHkB do jąder, w połączeniu z farmaceutycznym nośnikiem.
PL97331605A 1996-08-12 1997-08-11 Nowe środki immunoterapeutyczne i ich zastosowanie w obniżaniu poziomu cytokin PL188835B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69559996A 1996-08-12 1996-08-12
PCT/US1997/014098 WO1998006692A1 (en) 1996-08-12 1997-08-11 Novel immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL331605A1 PL331605A1 (en) 1999-08-02
PL188835B1 true PL188835B1 (pl) 2005-04-29

Family

ID=24793682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97331605A PL188835B1 (pl) 1996-08-12 1997-08-11 Nowe środki immunoterapeutyczne i ich zastosowanie w obniżaniu poziomu cytokin

Country Status (20)

Country Link
US (6) US5929117A (pl)
EP (2) EP0918746B1 (pl)
JP (2) JP4214537B2 (pl)
KR (2) KR100539031B1 (pl)
CN (1) CN1263731C (pl)
AT (2) ATE236872T1 (pl)
AU (1) AU729247B2 (pl)
CA (1) CA2262906C (pl)
CZ (1) CZ299810B6 (pl)
DE (2) DE69720735T9 (pl)
DK (1) DK0918746T3 (pl)
ES (2) ES2315435T3 (pl)
FI (1) FI990180L (pl)
HU (1) HUP9904569A3 (pl)
NZ (1) NZ334148A (pl)
PL (1) PL188835B1 (pl)
PT (1) PT918746E (pl)
RU (1) RU2188819C2 (pl)
SK (1) SK17799A3 (pl)
WO (1) WO1998006692A1 (pl)

Families Citing this family (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228879B1 (en) * 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
NZ334148A (en) * 1996-08-12 2001-12-21 Celgene Corp 3-Substituted phenyl-ethyl or ethenyl derivatives terminated with a nitrile, alkane, carboxyl or carbamoyl group useful to reduce cytokine levels
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
CN100340575C (zh) * 1999-06-25 2007-10-03 杰南技术公司 人源化抗ErbB2抗体及其在制备药物中的应用
CA2715683A1 (en) 1999-08-21 2001-03-01 Nycomed Gmbh Synergistic combination
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
US6667316B1 (en) 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6699899B1 (en) 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
US6326388B1 (en) 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
GB9930616D0 (en) * 1999-12-24 2000-02-16 Mathilda & Terence Kennedy Ins Activation and inhibition of the immune system
MXPA02007190A (es) 2000-01-25 2003-02-12 Genentech Inc Proteina relacionada a liv-1, polinucleotidos que codifican para la misma y uso de la misma para el tratamiento de cancer.
KR20030003708A (ko) * 2000-03-31 2003-01-10 셀진 코포레이션 시클로옥시게나제-2 활성의 저해
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
IT1317049B1 (it) * 2000-06-23 2003-05-26 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composti utili per la preparazione di medicamenti ad attivita'inibitrice della fosfodiesterasi iv.
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
GB0028702D0 (en) * 2000-11-24 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
ATE374609T1 (de) * 2000-11-30 2007-10-15 Childrens Medical Center Synthese von 4-aminothalidomid enantiomeren
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7491634B2 (en) * 2006-04-28 2009-02-17 Asm International N.V. Methods for forming roughened surfaces and applications thereof
WO2003002187A2 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Photomed Technologies, Inc. Multiple wavelength illuminator
EP2295081B1 (en) 2001-06-26 2018-10-31 Amgen Inc. Antibodies to OPGL
AUPS145602A0 (en) * 2002-03-28 2002-05-09 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Composition and method for killing tumours
EP1496878A4 (en) * 2002-04-12 2007-12-26 Celgene Corp TECHNIQUES FOR IDENTIFYING ANGIOGENESIS MODULATORS, COMPOUNDS DISCOVERED BY THESE TECHNIQUES AND TREATMENT TECHNIQUES USING THESE COMPOUNDS
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
CA2752124A1 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Celgene Corporation Methods and compositions using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment and management of head and neck cancer
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
EP2258363A1 (en) * 2002-05-17 2010-12-08 Celgene Corporation Compositions for treatment of cancers
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
EP1382969A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-21 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Diagnosis and prevention of cancer cell invasion
CN1713905A (zh) * 2002-10-15 2005-12-28 细胞基因公司 用于治疗骨髓增生异常综合征的选择性细胞因子抑制药
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
EP1900369A1 (en) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US8404717B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
US7189740B2 (en) * 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
NZ540186A (en) * 2002-10-31 2008-03-28 Celgene Corp Composition for the treatment of macular degeneration
US20040091455A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
TW200501945A (en) 2002-11-06 2005-01-16 Celgene Corp Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
MXPA05004777A (es) * 2002-11-06 2005-07-22 Celgene Corp Metodos de uso y composiciones que comprenden farmacos inhibidores selectivos de citocina para el tratamiento y el manejo de padecimientos mieloproliferativos.
NZ540546A (en) * 2002-11-18 2008-03-28 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising (-)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
EP1581205A1 (en) * 2002-11-18 2005-10-05 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
WO2004060911A2 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Amgen Inc. Combination therapy with co-stimulatory factors
DE10300222A1 (de) * 2003-01-03 2004-07-15 MedInnova Gesellschaft für medizinische Innovationen aus akademischer Forschung mbH Verwendung von Wirksubstanzen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Viruserkrankungen
US7470723B2 (en) * 2003-03-05 2008-12-30 Celgene Corporation Diphenylethylene compounds and uses thereof
JP2006519874A (ja) * 2003-03-05 2006-08-31 セルジーン・コーポレーション ジフェニルエチレン化合物およびその使用
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
US7153824B2 (en) 2003-04-01 2006-12-26 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
US20050004164A1 (en) * 2003-04-30 2005-01-06 Caggiano Thomas J. 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use
US20050256132A1 (en) * 2003-04-30 2005-11-17 Wyeth Use of ER selective NF-kB inhibitors for the treatment of sepsis
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20080027113A1 (en) * 2003-09-23 2008-01-31 Zeldis Jerome B Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration
US7612096B2 (en) * 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
KR20060124607A (ko) * 2003-11-06 2006-12-05 셀진 코포레이션 암 및 그 밖의 질환의 치료 및 관리를 위하여탈리도마이드를 사용하는 방법 및 조성물
US20060004043A1 (en) 2003-11-19 2006-01-05 Bhagwat Shripad S Indazole compounds and methods of use thereof
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
CA2560221C (en) * 2004-03-22 2010-12-07 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of skin diseases or disorders
US20050222209A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
AU2004319758A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-24 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US20080213213A1 (en) * 2004-04-14 2008-09-04 Zeldis Jerome B Method For the Treatment of Myelodysplastic Syndromes Using (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-Methoxyphenyl)-2-Methylsulfonylethyl]-4-Acetylaminoisoindoline-1,3-Dione
MXPA06012279A (es) * 2004-04-23 2007-01-31 Celgene Corp Metodos de uso y composiciones que comprenden moduladores de pde4 para el tratamiento y manejo de la hipertension pulmonar.
US20050239842A1 (en) * 2004-04-23 2005-10-27 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension
US7425580B2 (en) * 2004-05-19 2008-09-16 Wyeth (Diaryl-methyl)-malononitriles and their use as estrogen receptor ligands
US7244759B2 (en) * 2004-07-28 2007-07-17 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of making and using the same
EP1797068B1 (en) * 2004-09-03 2013-10-09 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
CA2578789A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-16 Celgene Corporation Substituted heterocyclic compounds and uses thereof
WO2006050057A2 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 Celgene Corporation Methods and compositions using pde4 modulators for treatment and management of central nervous system injury
ZA200704890B (en) * 2004-11-23 2008-09-25 Celgene Corp Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury
US20060270707A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Zeldis Jerome B Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus
MX2007016290A (es) 2005-06-30 2008-03-10 Celgene Corp Procesos para la preparacion de compuestos de 4-amino-2(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona.
AU2006265601A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Anthrogenesis Corporation Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric
US20070021762A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-25 Qing Liu Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric
US7928280B2 (en) * 2005-07-13 2011-04-19 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
PL1928492T3 (pl) 2005-09-01 2011-09-30 Celgene Corp Immunologiczne zastosowania związków immunomodulujących do szczepionki i przeciwzakaźnego leczenia choroby
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
DK1957633T3 (en) 2005-10-13 2014-03-17 Anthrogenesis Corp Immunomodulation USING PLACE SPEECH STEM CELLS
CA2633980A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-12 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
WO2007124414A2 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Centocor, Inc. Cxcl13 antagonists and their use for the treatment of inflammatory diseases
US20080064876A1 (en) * 2006-05-16 2008-03-13 Muller George W Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
TW200815054A (en) * 2006-06-19 2008-04-01 Otsuka Pharma Co Ltd Methods of using a thiazole derivative
CL2007002218A1 (es) * 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
WO2008021391A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
US20080131522A1 (en) * 2006-10-03 2008-06-05 Qing Liu Use of placental biomaterial for ocular surgery
WO2008060377A2 (en) 2006-10-04 2008-05-22 Anthrogenesis Corporation Placental or umbilical cord tissue compositions
KR20230146124A (ko) * 2006-10-06 2023-10-18 셀룰래리티 인코포레이티드 천연(텔로펩티드) 태반 콜라겐 조성물
US7750048B2 (en) * 2006-11-15 2010-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists
AU2008216748A1 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Anthrogenesis Corporation Hepatocytes and chondrocytes from adherent placental stem cells; and CD34+, CD45- placental stem cell-enriched cell populations
EP3763376A1 (en) 2007-02-12 2021-01-13 Celularity, Inc. Treatment of inflammatory diseases using placental stem cells
CA2681850C (en) * 2007-04-20 2013-07-23 Acucela Inc. Styrenyl derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
US7893045B2 (en) 2007-08-07 2011-02-22 Celgene Corporation Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy
NZ599825A (en) 2007-09-28 2014-10-31 Anthrogenesis Corp Tumor suppression using human placental perfusate and human placenta-derived intermediate natural killer cells
MY156662A (en) 2007-11-01 2016-03-15 Acucela Inc Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
WO2009085234A2 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Signal Pharmaceuticals, Inc. Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity
WO2009105256A2 (en) * 2008-02-20 2009-08-27 Celgene Corporation Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand
PE20091719A1 (es) * 2008-02-22 2009-12-11 Basf Se Composiciones fungicidas con 3'-bromo-2,3,4,6'-tetrametoxi-2',6-dimetilbenzofenona
FR2932180B1 (fr) * 2008-06-04 2012-08-10 Centre Nat Rech Scient Dihydro iso ca-4 et analogues : puissants cytotoxiques, inhibiteurs de la polymerisation de la tubuline
EP2395995A1 (en) 2009-02-10 2011-12-21 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for treatment, prevention and management of tuberculosis
EP3489352A1 (en) 2009-03-25 2019-05-29 Celularity, Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer cells and immunomodulatory compounds
EP2436387B1 (en) 2009-05-25 2018-07-25 Celgene Corporation Pharmaceutical composition comprising crbn for use in treating a disease of the cerebral cortex
MX337566B (es) 2010-01-05 2016-03-10 Celgene Corp Combinación de un compuesto inmunomodulador y una artemisinina o un derivado de ésta para tratar cáncer.
MX341050B (es) 2010-04-07 2016-08-05 Celgene Corp * Metodos para tratar infeccion viral respiratoria.
EP2583098B1 (en) 2010-06-15 2018-08-08 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of psoriasis
WO2012078492A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Celgene Corporation A combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
US8969315B2 (en) 2010-12-31 2015-03-03 Anthrogenesis Corporation Enhancement of placental stem cell potency using modulatory RNA molecules
WO2012145309A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of multiple myeloma
AU2012249491B2 (en) 2011-04-29 2016-12-15 Celgene Corporation Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
JP6104896B2 (ja) 2011-06-01 2017-03-29 アントフロゲネシス コーポレーション 胎盤幹細胞を使用する疼痛の治療
CN102697757B (zh) * 2012-05-18 2014-06-04 广州军区广州总医院 对羟基苄叉丙酮在制备预防和/或治疗脑病药物中的应用
CN102675074A (zh) * 2012-05-25 2012-09-19 江西华士药业有限公司 环丙唑醇关键中间体1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法
AU2013273481B2 (en) 2012-06-06 2018-04-05 Bionor Immuno As HIV vaccine
ES2872967T3 (es) 2012-06-29 2021-11-03 Celgene Corp Métodos para determinar la eficacia de fármacos usando IKZF3 (AIOLOS)
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
CN115137753A (zh) 2013-02-05 2022-10-04 细胞结构公司 来自胎盘的自然杀伤细胞
JP6493692B2 (ja) 2013-03-15 2019-04-10 セルジーン コーポレイション 修飾されたｔリンパ球
NZ629456A (en) 2013-04-17 2017-06-30 Signal Pharm Llc Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
GB201321739D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015175956A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
EP3827836A1 (en) 2014-06-27 2021-06-02 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases
AU2015305449B2 (en) 2014-08-22 2021-05-06 Celgene Corporation Methods of treating multiple myeloma with immunomodulatory compounds in combination with antibodies
HUE065109T2 (hu) 2015-06-26 2024-05-28 Celgene Corp Eljárások Kaposi-szarkóma vagy KSHV-indukált limfóma kezelésére immunomodulátor vegyületek alkalmazásával, valamint biomarkerek alkalmazása
WO2017070291A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Celgene Corporation Pde4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (iris)
WO2017117118A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases
NZ762376A (en) 2017-09-19 2022-08-26 Scherrer Inst Paul Transglutaminase conjugation method and linker
WO2019067792A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 Celularity, Inc. TUMOR CONTROL WITH INTERMEDIATE NATURAL KILLER CELLS DERIVED FROM HUMAN PLACENTA (PINK) IN COMBINATION WITH ANTIBODY
CN108047008A (zh) * 2017-12-18 2018-05-18 蚌埠学院 一种3,4-二甲氧基二苯甲酮的制备方法
BR112020017053A2 (pt) 2018-02-21 2020-12-15 Celgene Corporation Anticorpos que se ligam ao bcma e usos dos mesmos
CA3125527A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Orionis Biosciences, Inc. Particle based small molecule-protein complex trap
KR20230096052A (ko) 2020-10-25 2023-06-29 아라리스 바이오테크 아게 항체-링커 접합체를 생성하기 위한 수단 및 방법

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) * 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4043887A (en) * 1977-01-17 1977-08-23 Eastman Kodak Company Benzophenone initiators for the photopolymerization of unsaturated compounds
US4420479A (en) 1982-04-08 1983-12-13 Eli Lilly And Company Olefinic benzimidazoles, formulations, and antiviral methods
US4492708A (en) 1982-09-27 1985-01-08 Eli Lilly And Company Antiviral benzimidazoles
US5135940A (en) * 1982-09-23 1992-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
JPS58188868A (ja) 1983-04-08 1983-11-04 イ−ライ・リリ−・アンド・カンパニ− オレフイン系ベンズイミダゾ−ル類
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
DE3525623A1 (de) * 1985-07-18 1987-01-22 Celamerck Gmbh & Co Kg Fungizid wirksame acrylsaeureamide
ES2059467T3 (es) 1987-10-21 1994-11-16 Du Pont Merck Pharma Derivados de aminometil-oxooxazolidinil-etenilbenceno utiles como agentes antibacterianos.
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
GB8901864D0 (en) * 1989-01-27 1989-03-15 Imi Cornelius Uk Ltd Beverage dispensing apparatus
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
JPH0647575B2 (ja) * 1989-04-28 1994-06-22 三共株式会社 Ｎ―アクリロイルピペラジン誘導体
US5364866A (en) * 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) * 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
JP2863264B2 (ja) * 1990-05-21 1999-03-03 日本蒸溜工業株式会社 含フッ素ｎ，ｎ，ｎ’，ｎ’―テトラアリールベンジジン誘導体およびその製造方法
JPH0566591A (ja) 1991-09-10 1993-03-19 Canon Inc 電子写真感光体、該電子写真感光体を備えた電子写真装置並びにフアクシミリ
US5223714A (en) 1991-11-26 1993-06-29 Ashland Oil, Inc. Process for predicting properties of multi-component fluid blends
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
DE4220983A1 (de) * 1992-06-26 1994-01-05 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Phenylpropion- und -zimtsäurederivate
KR100268751B1 (ko) 1992-08-17 2000-10-16 베. 마우스; 베. 디트리히 촉매변환기의 작동을 모니터링하기 위한 방법
TW263495B (pl) * 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5591767A (en) * 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5698579A (en) * 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
US5463063A (en) 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
US5605914A (en) * 1993-07-02 1997-02-25 Celgene Corporation Imides
WO1995003009A1 (en) * 1993-07-22 1995-02-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of macular degeneration
US5770589A (en) * 1993-07-27 1998-06-23 The University Of Sydney Treatment of macular degeneration
GB9326600D0 (en) * 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
IT1270594B (it) * 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5703098A (en) * 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5801195A (en) * 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
IT1274549B (it) * 1995-05-23 1997-07-17 Indena Spa Uso di flavanolignani per la preparazione di medicamenti ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno
US5728844A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US6518281B2 (en) * 1995-08-29 2003-02-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5728845A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
US5658940A (en) * 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
NZ334148A (en) 1996-08-12 2001-12-21 Celgene Corp 3-Substituted phenyl-ethyl or ethenyl derivatives terminated with a nitrile, alkane, carboxyl or carbamoyl group useful to reduce cytokine levels
HUP0003761A3 (en) * 1997-07-31 2001-04-28 Celgene Corp Warren Substituted alkanohydroxamic acids and pharmaceutical compositions containing them
US6015803A (en) * 1998-05-04 2000-01-18 Wirostko; Emil Antibiotic treatment of age-related macular degeneration
AU4849199A (en) 1998-07-01 2000-01-24 Celgro Fungal growth inhibitors
US6225348B1 (en) * 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
US6001368A (en) * 1998-09-03 1999-12-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting or reducing the risk of macular degeneration
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US6667316B1 (en) * 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US6699899B1 (en) * 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
US6326388B1 (en) * 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
AU2003222034A1 (en) 2002-03-20 2003-10-08 Celgene Corporation (-)-2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl)-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
NZ540546A (en) * 2002-11-18 2008-03-28 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising (-)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
BR0317885A (pt) * 2002-12-30 2005-12-06 Celgene Corp Composto, isÈmeros s e r enantiomericamente puros do mesmo, composição farmacêutica e métodos de inibir pde4 e mmp, de modular a produção de tnf-alfa, de tratar ou prevenir mds, de tratar doença mieloproliferativa, angiogênese indesejada, câncer, uma doença, inflamação dos pulmões, depressão, distúrbio pulmonar obstrutivo crÈnico, doença inflamatória do intestino, dermatite atópica, psorìase, doença de crohn, artrite reumatóide, asma, eslcerose múltipla e doença cardìaca em um mamìfero e de tratar, prevenir ou controlar a sìndrome de dor regional complexa
JP2006519874A (ja) * 2003-03-05 2006-08-31 セルジーン・コーポレーション ジフェニルエチレン化合物およびその使用
JP4713465B2 (ja) * 2003-03-12 2011-06-29 セルジーン コーポレイション ７−アミド−イソインドリル化合物およびその薬学的使用
DE602004032522D1 (de) * 2003-03-12 2011-06-16 Celgene Corp Mit n-alkylhydroxamsäuren substituierte isoindolylverbindungen und deren pharmazeutische verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
CN1228080A (zh) 1999-09-08
KR100539030B1 (ko) 2005-12-27
HUP9904569A3 (en) 2001-11-28
US20010056107A1 (en) 2001-12-27
DE69720735T9 (de) 2005-08-25
SK17799A3 (en) 1999-11-08
HUP9904569A2 (hu) 2000-05-28
US6262101B1 (en) 2001-07-17
CA2262906C (en) 2006-10-31
CZ299810B6 (cs) 2008-12-03
ES2197359T3 (es) 2004-01-01
US5929117A (en) 1999-07-27
JP2008143912A (ja) 2008-06-26
FI990180A0 (fi) 1999-02-01
JP2000516616A (ja) 2000-12-12
FI990180A7 (fi) 1999-03-08
CN1263731C (zh) 2006-07-12
US7019030B2 (en) 2006-03-28
HK1021814A1 (en) 2000-07-07
US6479554B2 (en) 2002-11-12
DK0918746T3 (da) 2003-08-04
DE69739181D1 (de) 2009-02-05
DE69720735T2 (de) 2004-03-04
AU729247B2 (en) 2001-01-25
CA2262906A1 (en) 1998-02-19
ATE418536T1 (de) 2009-01-15
EP1361210A2 (en) 2003-11-12
KR20000029913A (ko) 2000-05-25
FI990180L (fi) 1999-03-08
EP0918746A1 (en) 1999-06-02
DE69720735D1 (de) 2003-05-15
JP4214537B2 (ja) 2009-01-28
ES2315435T3 (es) 2009-04-01
WO1998006692A1 (en) 1998-02-19
AU3913897A (en) 1998-03-06
RU2188819C2 (ru) 2002-09-10
EP1361210A3 (en) 2003-11-19
US20030045726A1 (en) 2003-03-06
NZ334148A (en) 2001-12-21
EP0918746B1 (en) 2003-04-09
PL331605A1 (en) 1999-08-02
KR20050074648A (ko) 2005-07-18
PT918746E (pt) 2003-08-29
US20040019106A1 (en) 2004-01-29
CZ43999A3 (cs) 1999-07-14
ATE236872T1 (de) 2003-04-15
US6130226A (en) 2000-10-10
KR100539031B1 (ko) 2005-12-27
EP1361210B1 (en) 2008-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6262101B1 (en) Immunotherapeutic agents
US5728844A (en) Immunotherapeutic agents
CZ291613B6 (cs) Nitrilové sloučeniny jako inhibitory tumor necrosis faktoru alfa, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin
US20030114516A1 (en) Novel immunotherapeutic agents
HK1062169A (en) Novel immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels
HK1021814B (en) Immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels
HK1072250B (en) Imides as pde iii, pde iv and tnf inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100811