JP2000516616A - 新規な免疫治療薬とこの薬物を使用してサイトカイニンレベルを低減する方法 - Google Patents

新規な免疫治療薬とこの薬物を使用してサイトカイニンレベルを低減する方法

Info

Publication number
JP2000516616A
JP2000516616A JP10509944A JP50994498A JP2000516616A JP 2000516616 A JP2000516616 A JP 2000516616A JP 10509944 A JP10509944 A JP 10509944A JP 50994498 A JP50994498 A JP 50994498A JP 2000516616 A JP2000516616 A JP 2000516616A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methoxyphenyl
dimethoxyphenyl
carbon atoms
ethoxy
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP10509944A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4214537B2 (ja
Inventor
ジョージ ダブリュー． マラー
メアリー シレ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of JP2000516616A publication Critical patent/JP2000516616A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4214537B2 publication Critical patent/JP4214537B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/34—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/243—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/175—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/08—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C62/10—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups with a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 化学式（I）で表せる置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体に属する化合物であって、Ｙが、-ＣＯＺ，-ＣＮ，又は炭素数が１〜５の低級アルキル基； Ｚが，-ＯＨ，−ＮＲ6Ｒ6，Ｒ7，又は-ＯＲ7；Ｘ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，及びＲ7は明細書記載のものであり、ＴＮＦα，ＮＦκＢ、及びホスホジエステラーゼの阻害剤で、悪液質、エンドトキシンショック、レトロウイルス複製、喘息、及び炎症症状に対抗させるために使用できるものである。もっとも好適な化合物は、３，３-ビス-３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリルである。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な免疫治療薬とこの薬物を使用してサイトカイニンレベルを 低減する方法 発明の背景 本発明は、哺乳動物のサイトカイニン及びこれらの誘導体類のレベルを低減 する方法と、該方法に使用される化合物類及びその組成物に関するものである。 より詳しくは、ホスホリジエステラーゼ、特にはＰＤＥIII及びＰＤＥIV活性と 、ＴＮＦα及びＮＦκＢの産生を媒介する一連の化合物に関するものである。 ＴＮＦα（腫瘍壊死因子-α：tumor necrosis facter-α）は、免疫賦活剤に 応答してマクロファージより実質的に遊離するサイトカイニンである。動物やヒ トにＴＮＦαを投与すると、炎症、発熱、心循環系への影響、出血、凝固（coag ulation），及び急性感染症やショック状態の時に見られる症状に似た急性症状 を誘発することができる。 ＮＦκＢ（nuclear factor κＢ）は、様々な疾患及び炎症状態に関係する多 面的転写アクチベーターである（レナルドら、Cell，1989，58，227-29）。ＮＦ κＢは、ＴＮＦαを含むサイトカイニン（但しこれのみに限定するものではない ）のレベルを調節するとともに、ＨＩＶウイルス転写を賦活する物質と考えられ ている（ドバイドら、J．Biol．Chem.，1993，17762-17766;ドウら、Proc．Natl ．Acad．Sci．USA，1989，86，5974-5978;バクレリーら，Nature，1991,350，70 9-712;ボスバスら，J．Acquired Deficiency Syndrome 1993，6，778-786;スズ キら，Biochem.．Biophys．Res.，Commun.，1993，193，277-83;スズキら.，Bio chem．Biophys．Res．Commun.，1992，189，1709-1715;スズキら.,Biochem．Mol ．Biol．Int.，1993，31(4)，693-700;シャコブら，1990，171，35-47;及びスタ ールら，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，1990，87，9943-9947）。したがって、 ＮＦκＢの結合を阻害することによって、サイトカイニン遺伝子（genes）の 転写調節ができる。ＮＦκＢは、この調節及びこれ以外の機序を介して、多くの ジエステラーゼを阻害するために使用される。ＴＮＦαとＮＦκＢのレベルは、 相互に関係するフィードバックループにより影響を受けている。 多くの細胞機能は、アデノシン-3',5'-サイクリックモノホスフェート（ｃＡ ＭＰ）レベルにより調節されている。かかる細胞機能は、喘息、炎症、及び他の 症状を含む病気の炎症状態と疾病に対して関与することができる（ロー及びチェ ン，Drugs of the Future，1992，17(9)，799-807）。炎症時に白血球中ｃＡＭ Ｐレベルが高揚することによって白血球が活性化されると、ＴＮＦα及びＮＦκ Ｂを含む炎症メディエータの遊離は阻害されることが報告されている。ｃＡＭＰ レベルが高揚すると、気道平滑筋の弛緩が惹起される。ｃＡＭＰを不活性化する 主たる機序は、サイクリックヌクレオチド ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と 呼称されるアイソザイムファミリーによるｃＡＭＰの分解であり、ＰＤＥアイソ ザイムは７種類が知られている。例えば、ＰＤＥタイプIVの阻害は、炎症起炎メ ディエータの遊離阻害及び気道平滑筋の弛緩に対して特に効果的であることが認 められている。したがって、ＰＤＥタイプIVを阻害する物質は、炎症と気道平滑 筋の弛緩に対して好適な阻害効果を発現するが、心循環系に対する影響或いは抗 血小板効果のごとき不必要な副作用が極めて少い。現在、ＴＮＦαの産生阻害は 、ＰＤＥタイプIVの阻害の結果であることが知られている（エル．ジェイ．ロー バルド，Current Pharmaceutical Design,，1995，1，255-268） ＴＮＦα産生の過剰若しくは調節不能は、様々な疾病の症状に影響を及ぼす。 これら疾患には、エンドトキセーミア（endotoxiemia）及び／又はトキシンショ ック症候群（トレーシら，Nature，1987，330，662-664、及びヒンショーら，Ci rc．Shock，1990，30，279-292）、悪液質（ダズベら，Lancet，1990，335(8690 )，662）、及び成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）が含まれる。成人呼吸窮迫症候 群（ＡＲＤＳ）の場合、ＡＲＤＳ患者の肺吸引物中に、ＴＮＦα濃度が12,000pg /ml以上検出される（ミラーら，Lancet，1989，2(8665)，712-714）。リコンビ ナットＴＮＦαのシステミックな注入もまたその症状に変化が起きるこ とが、ＡＲＤＳ患者にて代表的に観察されている（フェリー−バリベーラら，Ar ch．Surg.，1989，124(12)，1400-1405）。 ＴＮＦαはまた、関節炎を含む骨吸収性疾患に関係していることが明らかにな った。関節炎において、白血球が活性化された場合この白血球は骨活性を発現す ることが明らかとなり、結果はＴＮＦαがこの活性に寄与していることを示唆し ている（ベルトリニら，Nature，1986，319，516-518、及びジョンソンら，Endo crinology，1989，124(3)，1424-1427）。ＴＮＦαは、骨芽細胞の機能阻害とと もに骨芽細胞の形成と活性化を促進を介し、インビボ及びインビトロの系で骨吸 収を促進しそして骨形成を阻害することが明らかになった。ＴＮＦαは関節炎を 含む多くの骨吸収疾患に関与している可能性があるけれども、疾患に無理矢理リ ンクさせているものの大部分は、腫瘍又はホスト組織によるＴＮＦα産生と、高 カルシウム血漿との関連についてである（Calci．Tissu Int.(US)，1990，46(Su ppl.)，S3-10）。移植片とホストとの反応（Graft versus Host Reaction）にお いて、血中ＴＮＦαレベルの高揚は、急性同種骨髄移植（acute allogenic marr ow transplants）後の主要な合併症に関係している（ホラーら，Blood，1990，7 5(4)，1011-1016）。 脳性マラリヤ（cerebral malaria）は、血中ＴＮＦαレベルの高いことと関係 のある急性致死性神経症候群（lethal hyperacute neurological syndrom）であ り、マラリア患者の極めて重篤な合併症である。血中ＴＮＦαレベルは疾患の重 篤度と、急性マラリア患者の予後に直接的な関連がある。 マクロファージ誘導血管新生(Macrophage-induced angiogenesis)は、ＴＮＦ αにてメディエートされることが知られている。ライボビッヒらは、極めて少量 のＴＮＦαがラット角膜毛細血管の形成と家禽絨毛膜の発達を誘導することをイ ンビボの系で示した（Nature，1987,329，630-632）。そして、ＴＮＦαは、炎 症時の血管新生、損傷治癒、及び腫瘍成長を誘導する候補であることを示唆した （チンら、Brit．J．Cancer，1955，72，339-343;コッホ，Progress in Medicin al Chemistry，1985，22，166-242）。 ＴＮＦαはまた、慢性肺炎性疾患領域で役割を果たしている。シリカ粒子が沈 着すると珪肺（繊維化して汎発性呼吸障害を起こす疾病）となる。抗ＴＮＦα抗 体は、マウスのシリカ誘導肺繊維かをブロックした(ピグネットら、Nature,1990 ，344，245-247)。（血中及び分離マクロファージ中で）ＴＮＦαが高レベルに 産生されていることが、シリカ及びアスベストにて誘導した線維化病態モデル動 物で証明されている（ビソンテら，Inflammation，1989，13(3)，329-339）。肺 サルコイドーシス患者の肺腫マクロファージが、健常ドナーから得たマクロファ ージと比較すると、大量のＴＮＦαを自発的に遊離していることも発見されてい る（バウマンら，J．Lab．Clin．Med.，1990，115(1)，36-42）。 ＴＮＦαはまた、再循環を導く炎症性応答、いわゆる再循環不全症（reperfus ion injury）と、血流が不足した後の組織傷害にも関係している。また、ＴＮＦ αは内皮細胞特性を変化し、そして、様々な血液凝固活性を持っている。すなわ ち、組織因子の凝血活性の増加及び凝血素（thrombomodulin）発現のダウンレギ ュレーションと同じ意味を持つ抗凝固蛋白Ｃパスウエーの抑制が起きる（シェリ ーら，J．Cell Biol.，1988，107，1269-1277）。ＴＮＦαは前駆炎症活性（pro inflammatory activity）を有する。この活性は、（起炎現象の初期段階におい て、）予め産生されることと相まって、これらに限定するものではなけれども、 心筋梗塞、脳卒中、及び循環性ショックを含む各種重要疾患に見られる組織傷害 を誘発する情報達物質に類似するものでを構成しているかもしれない。ＴＮＦα が、接着性分子、例えば間質接着性分子（ＩＣＡＭ：intracellular adhesion m olecule）若しくは内皮細胞上に接着する内皮白血球接着性分子（ＥＬＡＭ：end othelial leukeocyte adhesion molecule）の発現を誘導する点は、特に重要で あるかもしれない（ムンローら，Am．J．Path.，1989，135(1)，121-132）。 抗ＴＮＦαモノクロナール抗体によるＴＮＦαのブロックは慢性関節リウマチ に有効であることが記載されている（エリオットら、Int．J．Pharmac.，1995， 17(2)，141-145）。高レベルのＴＮＦαがクローン病に関係している（ホンダグ ルマンら，Gastroenterology，1995，109(1)，129-135）。抗ＴＮＦα抗体によ る処理が臨床的に有効であった。このことは、クローン病にＴＮＦαが重要であ ることが追認されている。 さらに、ＴＮＦαが、ＨＩＶ-１の活性化を含むレトロウイルス複製に対する 活性化因子であることが知られれている。（ドウーら，Proc．Natl．Acd．Sci． (USA)，1989，86，5974-5978;ポールら，Proc．Natl．Acd．Sci．(USA)，1990， 87，782-785;モントら，Blood，1990，79，2670）；クロウゼら、J．Immunol．1 989，142，431-438；ポールら、AIDS Res．Hum．Retrovirus，1992，191-197)Ａ ＩＤＳは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）がＴンパ球に感染した結果である。 少なくとも３タイプ若しくは株種のＨＩＶ、すなわちＨＩＶ−1、ＨＩＶ-2，Ｈ ＩＶ-3が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞の関与する免疫系が損なわ れ、感染者は、極度の日和見感染及び／又は正常でない腫瘍症状を呈す。Ｔリン パ球に入り込んだＨＩＶは、Ｔリンパ球の活性化を要求する。ＨＩＶ−1及びＨ ＩＶ-2のような他のウイルスは、Ｔ細胞を活性化した後のＴリンパ球に感染する 。そして、これらウイルスの蛋白質発現及び／又は複製が、上述したＴ細胞の活 性化によりメディエート又は維持される。活性化Ｔリンパ球が一度ＨＩＶに感染 すると、このＴリンパ球は活性化された状態のまま維持され、ＨＩＶ遺伝子の発 現及び／又はＨＩＶの複製ができるのである。サイトカイニン、特にＴＮＦαは 、Ｔリンパ球の活性を維持する点でその役割を果たす。これにより、活性化Ｔ細 胞が介在するＨＩＶ蛋白質発現及び／又はウイルスの複製に関係する。したがっ て、ＨＩＶ感染患者にあっては、特に顕著なものはＴＮＦαであるが、サイトカ イニン産生を阻止する又は阻害することによって、サイトカイニン活性を妨害す るため、ＨＩＶ感染が原因のＴリンパ球活性化を制限する手助けとなる。 また、単球、マクロファージ、及びこれらに類する細胞（例えばクッパー細胞 やグリア細胞）は、ＨＩＶ感染の維持に関係している。Ｔ細胞に類似するこれら の細胞は、ウイルスが複製するための標的細胞であり、ウイルス複製のレベルは この細胞の活性状態に依存性を有するローゼンバーグら，The Immunopathogenes is of HIV Infection，Advances in Immunology，1989，57）。ＴＮＦαのよう なサイトカイニン類は、単球及び／又はマクロファージ内でＨＩＶ複製を活性化 することが記載されている（ポリら，Proc．Natl．Acd．Sci．(USA)，1990，87 ，782-784）。したがって、サイトカイニンの産生若しくは活性を阻止又は阻害 することは、上述したＴ細胞と同様、ＨＩＶの進行を制限する手助けとなる。そ の後の研究から、ＴＮＦαがＨＩＶの活性化に共通因子であることがインビトロ の系で証明されており、細胞の細胞質内に見いだせる核調節蛋白質（nuclear re gulatory protein）が介在する作用メカニズムが明確に提供されている（オスボ ーンら，Proc．Natl．Acd．Sci．(USA)，1989，86，2336-2340）。このことは、 ＴＮＦα合成の低下が転写及び結果としてのウイルス産生を減じることを示して おり、ＨＩＶ感染に対して抗ウイルス的な影響を持つかもしれないことを示唆し ているものである。 Ｔ細胞及びマクロファージ株の潜伏的なＨＩＶ、ＡＩＤＳウイルス複製は、Ｔ ＮＦαにより誘導することができる（ホークスら，Proc．Natl．Acd．Sci．(USA ),1989，86，2365-2368）。このウイルス誘導活性の分子レベルでの作用メカニ ズムは、ＴＮＦαが、細胞の細胞質に見いだせる遺伝子調節蛋白質（ＮＦκＢ） を活性化することにあると示唆されている。この遺伝子調節蛋白質（ＮＦκＢ） は、ウイルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）に結合することでＨＩＶ複製を促進す る（オスボーンら，Proc．Natl．Acd．Sci．(USA)，1989，86，2336-2340）。血 中ＴＮＦαが高レベルであること及び患者末梢血由来の単球は自発的ＴＮＦα産 生が高レベルであるっため、ＡＩＤＳのＴＮＦαは悪液質に関係することが示唆 されている（ライトら，J．Immunol.，1988，141(1)，99-104）。 ＴＮＦαは、叙上と同じ理由で、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフル エンザウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス群のごとき、他のウイルス 感染にも関係する。 ＴＮＦαの影響を抑制することは様々な症状に対して有効であることが認めら れており、過去にあっては、ポリクロナール抗体及びモノクロナール抗体ととも に、例えばデキサメタゾンやプレドニゾロンのようなステロイドが、この目的に 適用されていた（ビュートラーら、Science,1985，234，470-474;WO92/11383） 。 ＴＮＦαの阻害が望まれる症状としては、細菌性ショック、敗血症、エンドト キシンショック、血行動態ショック（hemodynamic shock）及び敗血症症候群（s epsis syndrome）、後発性虚血再環流傷害（post ischemic reperfusion injyu ry）,マラリア、マイコバクター感染症、髄膜炎、乾せん（psoriasis）、鬱血性 心疾患（congestive heart failure）、線維性疾患（fibrotic disease）、悪液 質、移植片拒絶反応（graft rejection）、癌、自己免疫疾患、ＡＩＤＳの日和 見感染、慢性関節リウマチ、リウマトイド背椎炎（rheumatoid spondylitis）、 変形性関節症（osteoarthritis）及び他の関節疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎 、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、らい病のらい性結節性紅班（ENL in leprosy）、放射線障害、喘息、及び肺胞性過酸素傷害（hyperoxic alveolar i mjury）が含まれる。 核内のＮＦκＢ作用抑制は、限定的に記載するものではないが、つぎに示す様 々な疾患の処置に有効的に適用できる；慢性関節リウマチ、リウマトイド背椎炎 （rheumatoid spondylitis）、変形性関節症（osteoarthritis）や他の関節疾患 、細菌性ショック、敗血症、エンドトキシンショック、移植片拒絶反応（graft rejection）、消耗性疾患（wasting）、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化 症、全身性リテマトーデス、らい病のらい性結節性紅班(ENL in leprosy)、ＨＩ Ｖ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳの日和見感染症。 詳細な説明 本発明となる化合物は、ホスホジエステラーゼ、ＴＮＦα及びＮＦＫＢのレ ベルに影響を及ぼすものであり、その方法は、つぎの化学式で表される化合物を 適用することにより、ホスホジエステラーゼ、ＴＮＦα及びＮＦκＢのレベルを 調節することを含んでいる。 ここで、 （ａ）Ｘは−Ｏ−若しくは-（ＣｎＨ2ｎ）-であり、この-（ＣｎＨ２ｎ）-中の ｎは０，１，２，若しくは３の整数であり、そして、 Ｒ1は、炭素数が１〜１０のアルキル、炭素数が１０までのモノシクロアル キル基、炭素数が１０までのポリシクロアルキル基．又は炭素数が１０まで のベンゾサイクリックアルキル基のいずれかであるか、又は、 （ｂ）Ｘは-ＣＨ=であり、そして、Ｒ1は、炭素数が１０までアルキリデン基、 炭数が１０までのモノシクロアルキリデン基、又は炭素数が１０までのバイ シクロアルキリデン基であり、 Ｒ2は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ（c arbethoxy）、カルボメトキシ（carbomethoxy）、カルボプロポキシ（carbo propoxy）、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキ シ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、又 はハロゲンであり、 Ｒ3は、 （i）ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボ メトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素数が１〜３個 のアルキル基で置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロ キシ、アミノ、炭素数が１〜５のアルキル基で置換されたアミノ、炭素数が １０までのアルキル、炭素数が１０までのシクロアルキル、炭素数が１０ま でのアルコキシ、炭素数が１０までのシクロアルコキシ、炭素数が１０まで のアルキリデンメチル、炭素数が１０までのシクロアルキリデンメチル、フ ェニル、若しくはメチレンジオキシから独立して選択された１又はそれ以上 の置換基によって置換されている又は置換されていな「フェニル基」か、 （ii）ピリジン、置換ピリジン、ピロリジン、イミジゾール（imidizole）、ナ フタレン、又はチオフェンか、 （iii）ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カル ボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カ ルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素数が１〜１０のアルキル 、炭素数が１０以上のアルコキシ、フェニルからなる群から独立して選択さ れた１又はそれ以上の置換基によって置換されている又は置換されていない 「炭素数が４〜１０のシクロアルキル基」、 であり、 Ｒ4及びＲ5は、それぞれ水素と結合しているか、又はＲ4とＲ5はともにＣ -Ｃ結合を持つ官能基であり、 Ｙは、-ＣＯＺ、-Ｃ≡Ｎ、又は炭素数が１〜５の低級アルキル基であって 、 Ｚは-ＯＨ、-ＮＲ6Ｒ6、-Ｒ7、又は-ＯＲ7で、Ｒ6が水素若しくは低級ア ルキル基、-Ｒ7がアルキル若しくはベンジル基である。 好適な第１番目の化合物群は、化学式１で表せる化合物であって、 Ｒ1が、アルキル基、炭素数が１０までのモノシクロアルキル基、炭素数 が１０までのポリシクロアルキル基．又は炭素数が１０までのベンゾサイクリッ クアルキル基、 Ｘが−Ｏ−若しくは-（ＣＨ2）n-であって、”ｎ”は０，１，２，若しく は３の整数、 Ｒ2が、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カ ルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カル ボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲン、 そして、Ｒ4、Ｒ5、Ｙ、Ｚ、Ｒ6、Ｒ7が叙上で定義したもの、 である。 好適な第２番目の化合物群は、化学式１で表せる化合物であって、 Ｒ3が、 （i） ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボ メトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素数が１〜３ のアルキル基で置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒド ロキシ、アミノ、炭素数が１〜５のアルキル基で置換されたアミノ、炭素 数が１〜１０のアルキル若しくはシクロアルキル、炭素数が１〜１０のア ルコキシ、若しくはシクロアルコキシからなる群から独立して選択された １又はそれ以上の置換基によって置換されている又は置換されていない「 フェニル又はナフタレン」、又は、 （ii）ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボ メトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カ ルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素数が１〜１０のアルキ ル、炭素数が１〜１０までのアルコキシ、フェニルからなる群から独立し て選択された１又はそれ以上の置換基によって置換されている又は置換さ れていない「炭素数が４〜１０までのシクロアルキル基」、 である。 特に好適なニトリル含有化合物は、つぎの化学式IIＡ及びIIＢで表されもの である。 又は、 ここで、 （ａ）Ｘは−Ｏ−若しくは-（ＣｎＨ2ｎ）-であり、この-（ＣｎＨ2ｎ）-中の ｎは０，１，２，若しくは３の整数であり、そして、 Ｒ1は、炭素数が１０以上のアルキル、炭素数が１０までのモノシクロア ルキル、炭素数が１０までのポリシクロアルキル．又は炭素数が１０までの ベンゾサイクリックアルキル、又は、 （ｂ）Ｘは-ＣＨ=であり、そして、Ｒ1は、炭素数が１０までのアルキリデン、 又は炭数が１０までのモノシクロアルキリデンであり、 Ｒ2は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ（c arbethoxy）、カルボメトキシ（carbomethoxy）、カルボプロポキシ（carbo propoxy）、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキ シ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンであり、 Ｒ3は、 （i） ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボ メトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、又は、炭素数が １〜３個のアルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノで置 換されたカルバモイル基、又は、炭素数が１〜５のアルキル、炭素数が１ 〜１０のアルコキシ若しくはシクロアルコキシで置換されたアミノ基、か ら独立して選択された１又はそれ以上の置換基によって置換されている又 は置換されていない「フェニル又はナフチル基」か、 （ii）ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボ メトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カ ルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素数が１〜１０のアルキ ル、炭素数が１〜１０のアルコキシ、又はフェニルからなる群から独立し て選択された１又はそれ以上の置換基によって置換されている又は置換さ れていない「炭素数が４〜１０のシクロアルキル基」、 であり、 Ｚは-ＯＨ、-ＮＲ6Ｒ6、-Ｒ7、又は-ＯＲ7で、Ｒ6が水素若しくは低級アル キル、-Ｒ7がアルキル若しくはベンジル基である。 特にに好適なアルカノイック酸誘導体は、つぎの化学式IIIＡ又はIIIＢで 表されものである。 又は ここで、 （ａ）Ｘは−Ｏ−若しくは-（ＣｎＨ2ｎ）-であり、この-（ＣｎＨ2ｎ）-中の ｎは０，１，２，若しくは３の整数であり、そして、 Ｒ1は、炭素数が１０以上のアルキル、炭素数が１０までのモノシクロア ルキル、炭素数が１０までのポリシクロアルキル．又は炭素数が１０までの ベンゾサイクリックアルキル、又は、 （ｂ）Ｘは-ＣＨ=であり、そして、Ｒ1は、炭素数が１０までのアルキリデン、 又は炭数が１０までのモノシクロアルキリデンであり、 Ｒ2は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ（c arbethoxy）、カルボメトキシ（carbomethoxy）、カルボプロポキシ（carbo propoxy）、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキ シ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンであり、 Ｒ3は、 （i） ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボ メトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、又は、炭素数が １〜３個のアルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭 素数が１〜３のアルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ 、炭素数が１〜５のアルキル基で置換されたアミノ、炭素数１〜１０のア ルキル若しくはシクロアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ若しくは シクロアルコキシで置換されたカルバモイル基、 （ii）ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボ メトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カ ルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素数が１〜１０のアルキ ル、炭素数が１〜１０のアルコキシ、又はフェニルからなる群から独立し て選択された１又はそれ以上の置換基によつて置換されている又は置換さ れていない「炭素数が４〜１０のシクロアルキル基」、 であり、 Ｚは-ＯＨ、-ＮＲ6Ｒ6、-Ｒ7、又は-ＯＲ7であり、Ｒ6が水素若しくは低級 アルキル、-Ｒ7がアルキル若しくはベンジル基、 である、 本明細書にて使用する「アルキル」という用語は、飽和単結合の枝分かれ又 は直鎖状の炭化水素鎖のことである。特記しない限り、この鎖は１〜１８個の炭 素原子を含んでいる。かかる「アルキル」グループに含まれる代表的なものは、 メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシ ル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、 オクタデシル、及びこれらに類するものである。”低級”であるとは、上述した 「アルキル」群で、炭素数が１〜６のものである。同じ炭素のものに対して、 「アルカン」といい、この誘導語が「アルコキシ」である。 本明細書にて使用する「シクロアルキル」という用語は、飽和単結合で環状 構造をした炭化水素鎖のことである。特記しない限り、この鎖は１８個以上の炭 素原子を含んでいる。モノサイクリックアルキルは、単環グループをもつグルー プのことである。ポリサイクロアルキルは、通常は２個以上の炭素を骨格に有す る２ないしそれ以上の環状系をもった炭化水素系のことである。ベンゾシクロア ルキルは、ベンゾ基に融合したモノサイクリックアルキルグループを意味する。 モノサイクリックアルキルグループに含まれる代表的なものは、シクロプロピル 、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ クチル、シクロノニィル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、 シクロトリデシル、シクロテトラデシル、シクロペンタデシル、シヘキヘキサデ シル、シクロヘプタデシル、シクロオクタデシルである。ポリシクロアルキルグ ループに含まれる代表的なものは、バイシクロ［2.2.1]ヘプチル、バイシクロ［ 3.2.1]オクチル、及びバイシクロ［2.2.2]オクチルが含まれる。ベンゾシクロア ルキルは、テトラヒドロナフチル、インダニル、及び1,2-ベンゾシクロヘプタニ ルにタイプ分けされる。 上述した化合物は、ジアリルアルケンの製造に一般に公知である方法を使用 して製造することができる。例えば、適宜置換されたビス（アリル）ケトンをジ アルキルシアノメチルフォスホネートで処理すると、対応するビスアリルアクリ ロニトリル（bis aryl acrylonitrile）を得ることができる。このものを加水分 解して対応するカルボン酸にすることができ、公知方法にてエステル体及びアミ ド体にできる。一方、置換ビス（アリル）ケトンを、アルキル２置換ホスホノア セテート（alkyl disubstituted phosphonoacetate）とリチウムヘキサメチルジ シラザイド(lithium hexamethyldisilazide)で処理すると、エステル体若しくは アミド体がそれぞれダイレクトに生成する。置換ビス（アリル）ケトンを逆に適 当なトリフェニルホスフェート（triphenylphosphite）で処理することもできる 。 ビス（アリル）ケトンはまた、例えばルイス酸存在下、酸クロライドで処理 するフリーデル-クラフト アシル化反応のような公知の方法で製造することも できる。 これら化合物の代表的なものを例示すると、３，３-ビス（３，４-ジメトキシ フェニル）アクリロニトリル、３，３-ビス（３-メトキシ-４-メトキシフェニル ）アクリロニトリル、メチル３，３-ビス（３-エトキシ-４-メトキシフェニル） プロピオネート、メチル３-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-３-フェニル プロピオナート、３-(３-プロポキシ-４-メトキシフェニル)-３-フェニルアクリ ロニトリル、３-(３エトキシ-４-メトキシフェニル)アクリロニトリル、３，３- ビス-(３-シクロペントキシ-４-メトキシフェニル)アクリロニトリル、メチル３ -（３-シクロペントキシ-４-メトキシフェニル）-３-フェニルプロペノエート（ -phenylpropenoate）、メチル３-（３-シクロペントキシ-４-メトキシフェニル ）-３-フェニルアクリロニトリル、３-（３-シクロペントキシ-４-メトキシフェ ニル）-３-フェニルプロペン、１-（３-シクロペントキシ-４-メトキシフェニル ）-１-フェニルプロパン、３-（３-シクロペントキシ-４-メトキシフェニル）- ３-フェニルプロパンニトリル、メチル３-（３-シクロペントキシ-４-メトキシ フェニル）-３-フェニルプロパネート、３-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル ）-３-フェニルプロパンニトリル、メチル３-（３-エトキシ-４-メトキシフェニ ル）-３-フェニルプロパノエート、３，３-ビス（３，４-ジメトキシフェニル） プロパンニトリル、３，３-ビス（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）プロパン ニトリル、３，３-ビス(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)プロパンニトリル、 ３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-フェニルアクリロニトリル、３-(３-エ トキシ-４-メトキシフェ ニル)-３-ナフチルプロパンニトリル、３-（３，４−ジメトキシフェニル）-３- フェニルプロパンニトリル、及び３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-（３- エトキシ-４-メトキシフェニル）プロパンニトリルがある。 好適な化合物の更なるグループにはつぎの化合物が含まれる。；４，４-ビ ス-(3,4-ジメトキシフェニル)-ブテ-3-エン-2-オン、４-(３，４-ジメトキシフ ェニル)-4-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）ブテ-３-エン-２-オン、４-( ３，４-ジメトキシフェニル)-４-フェニルブテ-3-エン-2-オン、４-(３，４-ジ メトキシフェニル)-４-（３-シクロペントキシ-４-メトキシフェニル）ブテ-3- エン-2-オン、４-(３，４-ジメトキシフェニル)-４-（３インダン-２-イルオキ シ-４-メトキシフェニル）ブテ-３-エン-２-オン、４-(３-エトキシ-４-メトキ シフェニル)-４-（４-ピリジル）ブテ-３-エン-２-オン、４-(３-エトキシ-４- メトキシフェニル)-４-（４-ピリジル）ブタン-2-オン、４-(３-シクロペントキ シ-４-メトキシフェニル)-４-（４-ピリジル）ブタン-２-オン、メチル３-(３- シクロペントキシ-４-メトキシフェニル)-３-（４-ピリジル）プロペ-２-エンエ ート、メチル３-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)-３-（４-ピリジル）プロ ペ-２-エンエート、メチル３-(３-エトキシ)-４-(メトキシフェニル)-3-（４− ピリジル）プロパネート、４-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-４-（４-フ リル）ブテ-３-エン-２-オン、３-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)-３-（２ -フリル）プロペ-２-エンニトリル、３-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)-３ -（４-ピリジル）プロペ-2-エンニトリル、３-(３-エトキシ-４-メトキシフェニ ル)-３-（４-ピリジル）プロパンニトリル、３-(３-シクロペントキシ-４-メト キシフェニル)-３-（４-ピリジル）プロペ-２-エンニトリル、３-(３-シクロペ ントキシ-４-メトキシフェニル)-３-（４-ピリジル）プロパンニトリル、４-(３ ，４-ジメトキシフェニル)-４-メトキシ-３-プロピペ-1-ニルフェニル)ブテ-3- エン-2-オン、４-（３，４−ジメトキシフェニル）-４-メトキシ-３-プロペ-1- ニルフェニル)ブテ-3-エン-2-オン、４，４-ビス-(３，４-ジメトキシフェニル) ブタン-2-オン、４-(３，４−ジメトキシフェニル)-４-(３-エトキシ-４-メトキ シフェニル)ブタン-2-オン、４-(３，４-ジメトキシフェ ニル)-４-(３-(シクロペンチリデンメチル)-４-メトキシフェニル)ブタン-２-オ ン、４-(３，４-ジメトキシフェニル)-４-(４-メトキシ-３-プロペ-1-イルフェ ニル)ブタン-２-オン、４，４-ビス-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)ブテ- ３-エン-２-オン、３-(３，４-ジメトキシフェニル)-３-(３-(シクロペンチリデ ンメチル)-４-メトキシフェニル)プロペ-２-エンニトリル、３-(３-(シクロペン チリデンメチル)-４-メトキシフェニル)-３-フェニル-プロペ-2-エンニトリル、 1-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-（3-エトキシ-4-メトキシフェニル）ペンタン-3 -オン，1-(3,4-ジメトキシフェニル)-１-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)ぺ ンテ-１-エン-３-オン、１，１-ビス-(３，４-ジメトキシフェニル)ペンタン-３ -オン、３-(３，４-ジメトキシフェニル)-３-(３-(シクロペンチリデンメチル)- ４-メトキシフェニル)プロペ-２-エンニトリル、３-（３-(シクロペンチリデン メチル)-４-メトキシフェニル）-３-フェニル-プロパンニトリル、３，３-ビス- (３−(シロペンチリデンメチル)-４-メトキシフェニル)プロパンニトリル、３， ３-ビス-(３−(シロペンチリデンメチル)-４-メトキシフェニル)プロペ-２-エン ニトリル、３-(３，４-ジメトキシフェニル)-３-(３-(シクロペンチリデンメチ ル)-４-メトキシフェニル)プロペ-２-エンアミド、３-(３-(シクロペンチリデン メチル)-４-メトキシフェニル-３-フェニル)プロパンアミド、３，３-ビス-(３ −(シロペンチリデンメチル)-４-メトキシフェニル)プロパンアミド、３，３-ビ ス-(３−(シロペンチリデンメチル)-４-メトキシフェニル)プロペ-２-エンアミ ド、３-(３，４-ジメトキシフェニル)-３-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル) プロペ-２-エンアミド、３，３-ビス-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)プロ ペ-２-エンアミド、３，３-ビス-(３，４-ジメトキシフェニル)プロペ-２-エン アミド、３，３-ビス-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)プロパンアミド、３ ，３-ビス-(３，４-ジメトキシフェニル)プロパンアミド、４-(３，４-ジメトキ シフェニル)-４-(４-メトキシ-３-エキソ-ノルボニルオキシフェニル)ブテ-３- エン-２-オン、３-(３，４-ジメトキシフェニル)-３-(４-メトキシ-３-エキソ- ノルボニルオキシフェニル)プロペ-２-エンニトリル、３-(３，４-ジメトキシフ ェニル)-３-(３，４-メチレンジオキシフェニル)プロペ-２-エンニトリル、 ３-(４-アミノフェニル)-３-(３，４-ジメトキシフェニル)プロペ-２-エンニト リル、及び３-(４-アミノフェニル)-３-(３-エトキシ-４-ジメトキシフェニル) プロペ-２-エンニトリル。 これらの化合物は、１若しくはそれ以上の分子不斉中心（center of chirar ity）を有することがあり、そのため光学異性体が存在し得る。これら異性体の 各ラセミ体及びそれぞれの異性体は、２又はそれ以上の分子不斉中心がある時の 例えばジアステレオマー異性体と同様に、本発明のスコープにある。ラセミ体は 、カイラルアブソーバントを用いたクロマトグラフィで機械に個々の異性体を分 離することができるし、これらをカイラルアブソーバントとして使用することも できる。一方、個々の異性体を分子不斉体として製造し、10-樟脳スルフォン酸 （10-camphorsulfonic acid）、樟脳酸、アルファブロモ樟脳酸、メトキシ酢酸 、酒石酸、ジアセチル酒石酸、マレイン酸、ピロリドン-5-カルボン酸、及びこ れらに類する化合物のそれぞれエナンジオマー（enantiomers）のような分子不 斉酸と塩を形成させ、ついで、得られた塩の一方若しくはその両方を遊離体にし 、必要に応じてこの操作を繰り返すと、一方の異性体を含まない例えば光学純度 ９５％の異性体化合物として、そのどちらか一方若しくはその両方が化学的に分 離できる。さらに、Ｒ４及びＲ５がＣ−Ｃ結合をしている化合物には、シス型(Z )及びトランス型（Ｅ）の異性体として存在できる。 これらの化合物は、優れた専門医の監視下で、ＴＮＦα，ＮＫκＢ及びホス ホジエステラーゼの望まない影響を阻害するべく使用できる。これら化合物はこ れ単独で又は抗生物質、ステロイド等の他の治療薬とともに、治療を必要とする 動物に対して、経口的、経直腸的又は非経口的に適用することができる。経口投 与する際の剤形は、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、及びこれらに類する剤形、すな わち加圧系の薬剤を含む。等張生理食塩水中に２０〜１００ｍｇ／ｍＬの割合で 溶解し、筋肉、背椎、静脈及び関節ルートを含め非経口に適用することができる 。経直腸投与は、ココアバターのような通常の賦形剤を処方した座剤を使用して 適用すると有効である。 投与レジメは、特定な条件、すなわち年齢、体重及び患者の全身の生理状態 に基づいていなければならず、そして、応答を得るには、常用量ではないが、約 １〜約１００ｍｇ／日の範囲内であり、１日につき１回若しくは複数に分けて適 用する。一般的な最初の処置量は、他のＴＮＦα関与の症状において本発明の化 合物がＴＮＦα活性を阻止する有効量をそのままコピーすることができる。患者 のＴ細胞数と、Ｔ４／Ｔ８比及び／又は逆転写酵素の若しくはウイルス蛋白質の レベルのようなウイルス血症の測定、及び／又は悪疫質若しくは筋傷害のような 問題に関係するサイトカイニン関与疾患の進行が定期的にチェックされるであろ う。もし通常の処置レジメで期待する効果が認められないならば、適用された薬 剤にて阻止するサイトカイニン活性量を、例えば１週間当たり５０％の割合で増 加する。 本発明となる化合物はまた、過剰のＴＮＦα発現を介した若しく病状が悪化 した（eacerbated）ウイルス感染のような特定疾患の治療又は予防に特には使用 できる。このウイルス感染は、ヘルペスウイルス若しくはウイルスが原因の症状 、ウイルス性結膜炎、乾せん、他の皮膚系の傷害及び疾患が例示できる。 本発明となる化合物はまた、ＴＮＦα産生を阻止する又は阻害する必要のあ るヒト以外の他の動物の獣医学的治療に使用できる。動物を治療又は予防的に処 置するＴＮＦα関与の疾患は、上述した各疾患が含まれており、かかるウイルス の例は、ネコ免疫不全ウイルス（feline immuno dedficiency virus）、ウマ伝 染性貧血ウイルス（equine infection anaemia virus）、山羊関節炎ウイルス（ caprine arthritis virus）、ビスナウイルス、マエデイ、及び他のレンチウイ ルスを含むものである。 これら化合物によるＰＤＥ-III、ＰＤＥ-IV、ＴＮＦ-α及びＮＫκＢの阻害 は、例えば酵素免疫測定法、ラジオイムノアッセイ、アフィニティーラベリング 等の先行公知の方法で通常アッッセイできつぎにその代表的なものを述べる。ＴＮＦαのエンザイムリンク イムノソルベントアッセイ ＰＢＭＣ細胞の分離 健常者由来のＰＢＭＣは、Ficoll-Hypaque密度遠心分離法で得た。得られ た細胞は、１０％ＡＢ＋血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシ リン及び１００ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ培地で培養した。 ＰＢＭＣ細胞スペンジョン 薬物をジメチルスルフォキサイド（シグマ）に溶解した後、上記サプリメ ント含有ＲＰＭＩ培地で希釈した。ＰＢＭＣススペンジョン中に薬物が存在して も存在しなくても、ジメチルスルフォキサイドの終濃度は０．２５wt％である。 薬物は、５０ｍｇ／ｍＬを倍倍希釈法で定量した。９６穴プレート中のＰＢＭＣ （１０6細胞／ｍＬ）に対して薬物を加え、さらに１時間後にＬＰＳを加えた。 細胞培養 薬物存在下若しくは非存在下にて、ＰＢＭＣ（１０6細胞／ｍＬ）を、サ ルモネラミネソタ Ｒ５９５株（Salmonella minnesot）（List Biological Lab c，Campbell，CA）由来ＬＰＳで処理をした。ついで、１８〜２０時間３７℃で 細胞培養した。上清を得て、直ちにＴＮＦαのレベルを測定するか、測定するま で−７０℃で凍結保存した（但し４日以上は放置しなかった）。 ＴＮＦα定量 上清中のＴＮＦα濃度は、ヒトＴＮＦａ ＥＬＩＳＡキット（ENDOGE製、 ボストン、ＭＡ）を使用し取扱説明書にしたがって定量した。 ホスホジエステラーゼは、常法にしたがって測定できる。例えば、ヒル- ミッチェルの方法にしたがい、ヒト前単球（promonocyte）細胞株ライン、Ｕ９ ３７細胞を、１x１０6細胞数／ｍＬ間で増殖させて遠心分離にて集める。細胞数 が１x１０9個の細胞を等張食塩リン酸緩衝液で洗浄した後、後洗浄するまで-７ ０℃で凍結保存するか直ちに冷ホモゲナイズ用緩衝液中で分解した。ホモゲナイ ズ用緩衝液は、２０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．１）、３ｍＭ ２-メルカ プ トエタノール、１ｍＭ塩化マグネシウム、０．１ｍＭエチレングリコール-ビス- (β-アミノエチルエーテル）-N,N,N',N'-テトラ酢酸（ＴＧＴＡ）、１μＭフェ ニルメチルスルフォニルフルオライド（ＰＭＳＦ）、及び１μｇ／ｍＬロイペプ シンを含有する、２０ｍＭトリス塩酸緩衝液，ｐＨ７．１である。細胞をダンス 型ホモゲナイザーで２０回ストロークさせてホモゲナイズし、細胞質を含む上清 を遠心分離して得た。この上清画分を、Sephacryl S-200カラムクロマトグラフ ィにて分画し（溶媒；上記ホモゲナイズ用緩衝液、流速：約０．５ｍＬ／分）、 各フラクションのホスホジエステラーゼ活性の有無（-/+）を測定した。ホスホ ジエステラーゼ活性（rolipam sensitive）のある画分をプールし、使用時まで 保存した。 ホスホジエスエラーゼ活性は、ヒル-ミッチェルの方法をベースにして実施 した。活性測定は、各種濃度に調整した試験用化合物、５０ｍＭトリス-塩酸緩 衝液，ｐＨ７．、５ｍＭ塩化マグネシウム、及び１μＭｃＡＭＰ（ｃＡＭＰ１％3 含有）を含む１００μＬの反応溶液中で行った。３０℃、３０分間インキュベ ートした後、２分間加熱して反応を停止させた。これらの実験に用いた抽出物を 含有するホスホジエステラーゼIVの量は、反応が直線的に進行する範囲内であり 、そして、全基質の１５％以下の消費となるように予備的に算定した。反応を停 止させた後、サンプルを４℃に冷やした後、１０ｍｇ／ｍＬ蛇毒、１０μＬにて ３０℃、１５分間処理をした。１５分間、４級アンモニウムイオン交換樹脂（Ａ ＧＩ−Ｘ８）を加えて未反応の基質を除去した。３０００rpm，５分間延伸して 、得られた水層，５０μＬにつき、カウントした。各データポイントは２重測定 されており、酵素活性は、コントロール当たりの百分率で表した。被検化合物の ＩＣ50は、３回の実験で最小となるものを選び、検量線から求めた。 以下の実施例から本発明の特徴がさらに明らかとなるであろうが、本発明は これら実施例に限定されるのではなく、つぎのクレームにのみ限定されるもので ある。 例１ ３，３−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル Ａ．３，４，３’４’’-テトラメトキシベンゾフェノン ベラトール(veratole:2.07ｇ、15.0ミリモル)含有塩化メチレン，３０ｍ Ｌ中に、窒素雰囲気、氷冷下にて攪拌しながら、塩化アンモニウム（2.20ｇ，16 .5ミリモル）を加える。僅かに発熱した。反応混合物に、３，４-ジメトキシベ ンゾイルクロリドラ（3.01ｇ，15.0ミリモル）及び塩化メチレン２０ｍＬを加え る。ついで、室温となるまで加温し、ついで、３．４時間環流した後、さらに１ ６時間室温で撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ込み、５分間撹 拌した。この混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）で２回抽出し、併せた抽出液を 硫酸ナトリウムにて乾燥、真空下で濃縮すると、粗生成物が黄褐色固体として得 られた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エ チル／塩化メチレン（４／９６））で精製すると、２．９６ｇの目的物が白色結 晶として得られた（収率６６％） 化学式C17H18O5；理論値:C，67.54;H，6.00 実測値:C，67.42;H，6.03. Ｂ．３，３-ビス-(３’，４’-ジメトキシフェニル)アクリロニトリル 水酸化ナトリウム(5.0ミリモル)を懸濁させたテトラヒドロフラン，２０ ｍＬ中に、０．８ｍＬのジエチルシアノメチルホスホネートを、氷冷攪拌下、シ リンジにて滴下しながら加えた。反応混合物を室温になるまで加温し、ついで、 ３，４，３’，４’’-テトラメトキシベンゾフェノン（1.51ｇ、5.00ミリモル ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を５日間攪拌し た後、１０ｍＬの水を注ぎ込んだ。この混合物を塩化メチレン（５０ｍＬと２５ ｍＬ）で２回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムにて乾燥、真空下で濃縮すると、 粗生成物が油状で得られた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで 精製すると、目的物が白色ワックスとして得られた。 化学式C17H18O5；理論値：C，67.54;H，6.00 実測値:C，67.42;H，6.03 例２ シス及びトランス ３-（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（エトキ シ−４−メトキシフェニル）アクリロニトリル Ａ．３，４-ジメトキシ-３-エトキシ-４-メトキシベンゾフェノン 3-エトキシ-4-メトキシ安息香酸(0.98ｇ、5.0ミリモル)含有塩化メチレン ，２０ｍＬ中に、氷冷、攪拌下、オキサリルクロリド（0.44ｍＬ，5.0ミリモル ）及びＮ，Ｎジメチルホルムアミド（ジメチルホルムアミド）を加える。得られ た黄色混合物を、室温で３５分間攪拌すると、反応液は溶液となる。得られた溶 液をアイス浴で冷やし、ベタロール(veratrole:0.64ｍＬ、5.0ミリモル)を加え 、ついで、塩化アルミニウム(0.73ｇ，5.5ミリモル)を加える。アイス浴をはず し、混合物を室温で攪拌した。この反応は、ＨＰＬＣ（Nova-Pak/C,8（ウオータ ーズ製）、3.9x150ｍｍ、４ミクロン、１ｍＬ／ｍｉｎ、アクリルニトリル／０ ．１％リン酸）でモニターした。３７時間後に反応は終了した。反応混合物を氷 水（３０ｍＬ）中に注ぎ込み、３０分間攪拌、ついで塩化メチレン（２０ｍＬ） で２回抽出した。塩化メチレン層を、重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）、つい で、水（５０ｍＬ）で２回、さらに塩水（brine:50ｍＬ）で洗浄した。有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し、真空下で濃縮すると、粗生成物，１．０５ｇ が褐色固体として得られた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ シリカゲル，５％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製し、真空下（６０℃、＜１ ｍｍＨｇ）で乾燥すると、目的物が０．８ｇ得られた（収率５１％）。ｍｐ122- 124.5℃ ； ＨＰＬＣ：Ｎｏｖａ−Ｐａｋ／Ｃ，８カラム（ウオーターズ製）， 3.9ｘ150ｍｍ，４μ，1ｍＬ／ｍｉｎ，35/65アクリル ニトリル／0.1％リン酸水溶液，99％； 化学式 C18H20O5；理論値：C，68.34;H，6.37 測定値：C，68.56;H，6.51 Ｂ．シス及びトランス ３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-（３-エトキシ- ４-メトキシフェニル）アクリロニトリル ジエチルシアノメチルホスホネート(0.9ｍＬ，5.5ミリモル)を溶解したテト ラヒドロフラン，１５ｍＬ中に、１．３Ｍリチウムヘキサエチルジシラジド（4. 2mL，5.5ミリモル）／テロラヒドロフラン溶液を、氷浴を使用して冷却攪拌しな がら加えた。反応混合物を室温となるまで加温後３０分間攪拌し、ついで、３， ４-ジメトキシ-３-エトキシ-４-メトキシベンゾフェノン（1.58ｇ、5.00ミリモ ル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に懸濁した懸濁液を加えた。反応混合物 を２１時間攪拌した後、１００ｍＬの水を注ぎ込んだ。得られた混合物を塩化メ チレン（５０ｍＬ）で２回抽出した。抽出液を水で洗い、硫酸マグネシウムにて 乾燥後、真空下で濃縮すると、粗生成物が黄色油状で得られた。得られた粗生成 物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３％酢酸エチル／塩化メチレ ン）で精製し、ついで、ヘキサン／エーテル混液から再結晶した。得られた生成 物を真空下（４０℃、＜１ｍｍＨｇ）で乾燥すると、目的物が白色固体として０ ．６ｇ得られた。（収率３５％）。 ＨＰＬＣ： Ｎｏｖａ−Ｐａｋ／Ｃ，カラム（ウオーターズ製），3.9ｘ1 50ｍｍ，4μ，1ｍＬ／ｍｉｎ，45/55アクリルニトリル／0.1 ％リン酸水溶液7ｍｉｎ，100％； 化学式 C20H21NO4；理論値：C，70.78;H，6.24;N，4.13 測定値：C，70.62;H，6.21;N，4.07 例３ ３-（３，４-ジメトキシフェニル）−３−フェニルアセテート Ａ．３，４-ジメトキシベンゾフェノン ３，４-ジメトキシベンゾフェノンは、３，４，３’，４’-テトラメトキ シベンゾフェノンの製造方法と類似の方法で、ベタロール(veratole:2ｍＬ、15. 0ミリモル)、塩化アルミニウム（2.2ｇ、16.5ミリモル）」及びベンゾイルクロ リドを使用して作製した。粗反応の混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シ リカゲル，３％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、目的物が白色固体と して３．４４ｇ 得られた（収率９３％）。 化学式 C15H14O3；理論値：C，74.36;H，5.82 測定値：C，74.21;H，6.01 Ｂ．３-（３，４−ジメトキシフェニル）-３-フェニルアセテート（Ｅ及びＺ異 性体） ３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-フェニルアセテートは、３，３-ビス- (３’，４’-ジメトキシフェニル)アクリレートの製造方法と類似の方法で、３ ，４-ジメトキシベンゾフェノン（4.8ｇ，20ミリモル）、トリメチルホスホノア セテート（4.1ｇ，22ミリモル）及びヘキサメチルジシラジド（22ｍＬ，22ミリ モル、１ｍＬ）を使用して、環流しながら１３８時間反応することにより、製造 した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１％酢酸エチ ル／塩化メチレン）で精製すると、純化された異性体それぞれが得られた。 異性体１： 化学式 C18H18O4；理論値：C，72.47;H，6.08 測定値：C，72.08;H，6.11 異性体２： 化学式 C18H18O4；理論値：C，72.47;H，6.08 測定値：C，72.28;H，5.94 例４ ３-フェニル−３−（３’エトキシ−４メトキシフェニル）アクリルアミ ド（Ｅ及びＺ異性体） このアクリルアミドは、３，３-ビス-(３，４-ジメトキシフェニル)アクリレ ートの製造方法と類似の方法で、３-エトキシ-４-メトキシベンゾフェノン(0.3 ｇ，1.20ミリモル)、ジエチルカルバモイルメチルホスハート（0.25ｇ、1.35ミ リモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（1ｍＬ，1.3ミリモル，1.3Ｍ） を使用して、環流しながら５４時間反応することにより、製造した。粗生成物を 、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４５％酢酸エチル／塩化メチレ ン）で精製すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物が、油状として０．０６ｇ得られた (収率，１７％)。 化学式 C18H19NO3.O35H2O，；理論値：C，71.19;H，6.54；N，4.61 測定値：C，71.19;H，6.68;N，4.45 例５ １−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−フェニルプロペ−１−エン（ Ｅ及びＺ異性体） １-(３，４-ジメトキシフェニル)-1-フェニルプロペ-１-エンは、メチル ３，３-ビス-(３，４-ジメトキシフェニル)アクリレートの製造方法と類似の方 法で、３，４-ジメトキシベンゾフェノン(3ｇ，12.4ミリモル)、(エチル)トリフ ェニルホスホニウムブロマイド（5.1ｇ、13.6ミリモル）及びリチウムヘキサメ チルジシラジド（13.6ｍＬ，13.6ミリモル，1Ｍ）を使用して、室温で４時間反 応することにより製造した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリ カゲル，１０％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、Ｅ及びＺ異性体の混 合物が、白色固体として１．３ｇ得られた(収率，４１％)。ｍｐ72-73℃; 化学式 C17H18O2；理論値：C，80.28;H，7.13 測定値：C，79.94;H，7.12 例６ １−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−(３−エトキシ−４−メトキ シフェニル)プロペ−１−エン（Ｅ及びＺ異性体） １-（３，４−ジメトキシフェニル）-１-(３-エトキシ-４-メトキシフェ ニル)プロペ-１-エンは、メチル３，３-ビス-(３，４-ジメトキシフェニル)アク リレートの製造方法と類似の方法で、３，４-ジメトキシ-３’-エトキシ-４’- メトキシベンゾフェノン(1.6ｇ，5ミリモル)、(エチル)トリフェニルホスホニウ ムブロマイド（2.04ｇ、5.5ミリモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（4 .2ｍＬ，5.5ミリモル，1.3Ｍ）を使用して、室温で２４時間反応することにより 製造した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０％酢 酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物が、白色固体 として０．８ｇ得られた(収率，４９％)。ｍｐ65.5-68℃; 化学式 C20H24O4；理論値：C，73.15;H，7.37 測定値：C，73.33;H，7.39 例７ １−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−(３−エトキシ−４−メトキ シ フェニル)ブテ−１−エン（Ｅ及びＺ異性体） １−（３，４−ジメトキシフェニル）-１-(３-エトキシ-４-メトキシフェ ニル)ブテ-１-エンは、メチル３，３-ビス-(３，４-ジメトキシフェニル)アクリ レートの製造方法と類似の方法で、３，４-ジメトキシ-３’-エトキシ-４’-メ トキシベンゾフェノン(１ｇ，3.2ミリモル)、プロピルトリフェニルホスホニウ ムブロマイド（1.34ｇ、3.5ミリモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（2 .7ｍＬ，3.5ミリモル，1.3Ｍ）を使用して、室温で２時間30分反応することによ り製造した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，塩化メ チレン）で精製し、蒸留すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物が油状として０．７７ ｇ得られた(収率，７１％)。 化学式 C21H26O4；理論値：C，73.66;H，7.65 測定値：C，73.32;H，7.26 例８ ３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルアクリロニ トリル（Ｅ及びＺ異性体） ３-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)-３-フェニルアクリロニトリルは 、３，３-ビス-(３，４-ジメトキシフェニル)アクリレートの製造方法と類似の 方法で、３-エトキシ-４-メットキシンゾフェノン(1.3ｇ，5ミリモル)、ジエチ ルシアノメチルホスホネート（0.9ｍＬ、5.5ミリモル）及びリチウムヘキサメチ ルジシラジド（4.2ｍＬ，5.5ミリモル，1.3Ｍ）を使用して、室温で２時間反応 することにより製造した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ ゲル， 塩化メチレン）で精製し、蒸留すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物が白色固体とし て１．３５ｇ得られた(収率，９６％)。ｍｐ74-77℃; 化学式 C18H17NO4：理論値：C，77.40;H，6.13;N，5.01 測定値：C，77.14;H，6.06;N，4.75 例９ ３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロピオネ ート エタノールと酢酸エチル（20ｍＬ／30ｍＬ）混合液に溶解した３-(３-エ トキシ-４-メトキシフェニル)-３-フェニルアクリロニトリル（0.9ｇ，3.2ミリ モル）溶液に、１０％パラジウム含有炭素０．５ｇを触媒として加えた。混合物 をパール−シェイカー型装置（Parr-Shaker Apparatus）内にて１２日間、５５ −６０psiの水素を通じて接触還元処理した。反応混合物をセタイトを通して濾 過し、ロ液を真空下で濃縮すると、組成物が得られた。この粗生成物を、フラッ シュクロマトグラフィー（シリカゲル，４％ヘキサン／塩化メチレン）で精製す ると、油状の目的物が０．１５ｇ得られた(収率，１５％)。 化学式 C18H17NO2；理論値：C，76.84;H，6.81;N，4.98 測定値：C，76.53;H，6.92;N，4.95 例１０ ３−（３−ジメトキシフェニル）−３−（３’，５’−ジメトキシフェニ ル）−アクリロニトリル（Ｅ及びＺ異性体） Ａ．３，４，３’５’-テトラメトキシベンゾフェノン ３，４，３’，５’-テトラメトキシベンゾフェノンを、４-(３，４-ジメ トキシベゾイル)ピリジンの製造方法と類似の方法で、ブチルリチウム（９mL，2 2ミリモル、2.5Ｍ）及び３，５−ジメトキシベンゾニトリル（3.75ｇ，23ミリモ ル）を用いて製造した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ ル，塩化メチレン）で精製すると、目的物が１．５４ｇ得られた(収率，２６％) 。ｍｐ107-110℃; 化学式 C17H18O5；理論値：C，67.54;H，6.00 測定値：C，67.38;H，5.96 Ｂ．３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３’，５’−ジメトキシフ ェニル）アクリロニトリル ３-(３，４−ジメトキシフェニル)-3-（３’，５’’−ジメトキシフェニル ）アクリロニトリルは、３，３-ビス-(３，４-ジメトキシフェニル)アクリレー トの製造方法と類似の方法で、３，４，３’，５’-テトラメトキシベンゾフェ ノン(0.7ｇ，2.3ミリモル)、ジエチルシアノメチルホスホネート（0.42ｍＬ、2. 5ミリモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（1.9ｍＬ，2.5ミリモル，1.3 Ｍ）を使用して、室温で６０分間反応することにより製造した。粗生成物を、フ ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１％酢酸エチル／塩化メチレン）で 精製 ると、Ｅ及びＺ異性体の混合物が白色固体として０．６６ｇ得られた(収率，８ １％)。 化学式 C19H19NO4；理論値：C，70.14;H，5.89;N，4.30 測定値：C，70.33;H，5.89;N，4.03 例１１ ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３’−ニトロフェニル）ア クリロニトリル（Ｅ及びＺ異性体） Ａ．３，４-ジメトキシ-３’-ニトロベンゾフェノン ベラトール(veratole:2.55ｍＬ、20ミリモル)含有塩化メチレン，３０ｍ Ｌ中に、窒素雰囲気、氷冷下にて攪拌しながら、塩化アルミニウム（2.93ｇ，22 ミリモル）を加える。僅かに発熱した。反応混合物に、３-ニトロベンゾイルク ロリド（3.8ｇ，20ミリモル）を溶解した塩化メチレン３０ｍＬを加える。つい で、室温となるまで加温し、加熱して環流させ、さらに５時間環流した後、室温 に戻し、７２時間攪拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ込み、２ ０分間攪拌した。この混合物を塩化メチレン（６０ｍＬ）で３回抽出した。有機 層を硫酸マグネシウムにて乾燥、真空下で濃縮すると、粗生成物が緑色固体とし て得られた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，塩 化メチレン）で精製すると、２．２１ｇの目的物が黄色固体として得られた（収 率，３９％）。ｍｐ133-135℃; 化学式 C15H13NO5；理論値：C，62.72;H，4.56;N．4.88 測定値：C，62.74;H，4.59;N，4.89 Ｂ．3-（3,4-ジメトキシフェニル）-3-（3'-ニトロフェニル）アクリロニトリル ３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-（３’-ニトロフェニル）アクリ ロニトリルは、メチル ３，３-ビス-(３，４-ジメトキシフェニル)アクリレー トの製造方法と類似の方法にて、３，４-ジメトキシ-３’-ニトロベンゾフェノ ン(１．４４ｇ，５ミリモル)、ジエチルシアノメチルホスホネート（0.91ｍＬ、 5.5ミリモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（4.2ｍＬ，5.5ミリモル，1 .3Ｍ）を使用して、室温で24時間反応することにより製造した。粗生成物を、フ ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，３％ヘキサン／塩化メチレン）で精 製ると、Ｅ及びＺ異性体の混合物が黄色固体として１．１２ｇ得られた(収率， ７２％)。ｍｐ117.5-120℃; 化学式 C17H14N2O4；理論値：C，65.80;H，4.55;N，9.03 測定値：C，65.57;H，4.64;N，8.92 例１２ ３−（３’−アミノフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）ア ク リロニトリル（Ｅ及びＺ異性体） ３-(３，４-ジメトキシフェニル)-３-(３-ニトロフェニル)アクリロニト リル(0.7ｇ，2.30ミリモル)を溶解した酢酸エチル（４０ｍＬ）に、１０％パラ ジウム含有炭素０．１ｇを触媒として加えた。この混合物をパール−シェイカー 型装置（Parr-Shaker Apparatus）内にて２．５時間、５５−６０psiの水素を通 じて接触還元処理した。反応混合物をセタイトを通して濾過し、ロ液を真空下で 濃縮すると、組成物が得られた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ ー（シリカゲル，１５％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、Ｅ及びＺ異 性体の混合物が黄色固体として０．２５ｇ得られた(収率，５６％)。ｍｐ100-10 1℃； 化学式 C17H16N2O3；理論値：C，72.84;H，5.75;N，9.99 測定値：C，72.48;H，6.05;N，9.58. 例１３ ３，４−ジメトキシフェニル−３’−アミノベンゾフェノン ３，４-ジメトキシ-３’-ニトロベンゾフェノン（0.5g，1.7ミリモル）を 溶解した酢酸エチル（４０ｍＬ）に、１０％パラジウム含有炭素０．０５ｇを触 媒として加えた。この混合物をパール−シェイカー型装置（Parr-Shaker Appara tus）内にて１時間３０分間、５５−６０psiの水素を通じて接触還元処理した。 反応混合物をセタイトを通して濾過し、ロ液を真空下で濃縮して、粗生成物を得 らた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０％酢 酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、目的物が黄色固体として０.１７ｇ得 ら れた(収率，３８％)。ｍｐ157-175℃; 化学式 C15H15NO3；理論値：C，70.02;H，5.88;N，5.44 測定値：C，70.00;H，6.10;N，5.13 例１４ ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）アク リロニトリル（Ｅ及びＺ異性体） Ａ．３，４-ジメトキシ-４’-ニトロベンゾフェノン ３，４-ジメトキシ-４’-ニトロベンゾフェノンは、３，４-ジメトキシ- ３’-ニトロベンゾフェノンの製造方法と類似の方法にて、ベラトール(veratole :3.8ｍＬ、30ミリモル)、塩化アルミニウム（4.4ｇ、33ミリモル）及び4-ニトロ ベンゾイルクロライド（5.7ｇ、30ミリモル）を使用して、４８時間環流した。 得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４％酢酸エ チル／塩化メチレン）で精製すると、１．６９ｇの目的物が白色固体として得ら れた（収率，７８％）。ｍｐ172-173℃; 化学式 C15H13NO5；理論値：C，62.72;H，4.56;N，4.88 測定値：C，62.49;H，4.68;N，4.86 Ｂ．3-（3,4-ジメトキシフェニル）-3-（4'-ニトロフェニル）アクリロニトリル ３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-（４’-ニトロフェニル）アクリ ロ ニトリルは、メチル ３，３’-ビス-(３’，４’-ジメトキシフェニル)アクリ レートの製造方法と類似の方法にて、３，４ジメトキシ-４’-ニトロベンゾフェ ノン(４ｇ，14ミリモル)、ジエチルシアノメチルホスホネート（2.5ｍＬ、15.4 ミリモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（4.2ｍＬ，5.5ミリモル，1.3 Ｍ）を使用して、室温で24時間反応することにより製造した。粗生成物を、フラ ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，３％ヘキサン／塩化メチレン）で精製 すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物が黄色固体として２．３８ｇ得られた(収率， ５５％)。 化学式 C17H14N2O4；理論値：C，65.80;H，4.55;N，9.03 測定値：C，65.45;H，4.66;N，8.82 例１５ ３−（４−アミノフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アク リロニトリル（Ｅ及びＺ異性体） ３-(４-アミノフェニル)-３-(３，４-ジメトキシフェニル)アクリロニトリ ルは、３-(３，４-ジメトキシフェニル)-３-（３-アミノフェニル）アクリロニ トリルの製造方法と類似の方法にて、３-(３，４-ジメトキシフェニル)-３-(４- ニトロフェニル)アクリロニトリル(１．２４ｇ，４ｍＬ)及び１０％パラジウム 含有炭素０．１５ｇを含む酢酸エチル１００ｍＬを触媒として用い製造した。得 られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５％酢酸エチ ル／塩化メチレン）で精製すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物が黄色固体として０ ．１９ｇ得られた(収率，１７％)。ｍｐ150-152℃; 化学式 C17H16N2O3；理論値：C，72.84;H，5.75;N，9.99 測定値：C，72.79;H，5.83;N，9.59 例１６ ３，４−ジメトキシフェニル−４’−アミノベンゾフェノン ３，４-ジメトキシ-４’-アミノベンゾフェノンは、３，４-ジメトキシ-３ ’-アミノベンゾフェノンの製造方法と類似の方法にて、３，４-ジメトキ-４’- ニトロベンゾフェノン(１ｇ、3.5ミリモル)と、１０％パラジウム含有炭素０． １ｇ含む酢酸エチル１１０ｍＬを触媒として用い、製造した。得られた粗生成物 をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１２％酢酸エチル／塩化メチレ ン）で精製すると、０．３２ｇの目的物が黄色固体として得られた(収率，３６ ％)。ｍｐ189-191℃; 化学式 C15H15NO3；理論値：C，70.02;H，5.88;N，5.44 測定値：C，69.95;H，6.18;N，5.13 例１７ ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−メチルフェニル）アク リロニトリル Ａ．３，４-ジメトキシ-４’-メチルベンゾベンゾフェノン この化合物は、３，４，３’，４’-テトラメトキシベンゾフェノンの製造 方法と類似した方法にて、ベラトール(veratole:3.9ｍＬ、28ミリモル)、塩化ア ルミニウム（4.1ｇ、29ミリモル）及び４-メチルベンゾイルクロライド（4.6mL 、29ミリモル）を使用して、４時間室温で反応させた。得られた粗生成物を、フ ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２％酢酸エチル／塩化メチレン）で 精製すると、４．２２ｇの目的物が白色固体として得られた（収率，５９％）。 ｍｐ121.5-122℃;化学式 C16H16O3；理論値：C，74.98;H，6.29 測定値：C，74.84;H，6.43． Ｂ．３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-（４-メチルフェニル）アクリロニ トリル ３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-（４-メチルフェニル）アクリロ ニトリルは、メチル ３，３’-ビス-(３，４-ジメトキシフェニル)アクリレー トの製造方法と類似の方法にて、３，４-ジメトキシ-４’-メチルベンゾフェノ ン(2.3ｇ，９ミリモル)、ジエチルシアノメチルホスホネート（1.8ｍＬ、9.9ミ リモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（10ｍＬ，9.9ミリモル，1Ｍ）を 使用して、室温で22時間反応することにより製造した。粗生成物を、フラッシュ クロマトグラフィー（シリカゲル，１％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製する と、Ｅ及びＺ異性体の混合物が白色固体として１．８３ｇ得られた(収率，７３ ％)。ｍｐ83.5-86.5℃; 化学式 C18H17NO2；理論値：C，77.40;H，6.13;N，5.01 測定値：C，77.64;H，5.93;N，5.01． 例１８ ３−（４−ビフェニイル）−３−（３，４−ジメチルフェニル）アクリロ ニトリル Ａ．３，４-ジメトキシ-４’-フェニルベンゾフェノン ３，４-ジメトキシ-４’-フェニルベンゾフェノンは、３，４，３’，４ ’-テトラメトキシベンゾフェノンの製造方法に類する方法にて、ベラトール(ve ratole:2.4ｇ、17ミリモル)、塩化アルミニウム（2.5ｇ、19ミリモル）及び4-ビ フェニルカルボニルクロライド（4ｇ、18ミリモル）を使用して、２４時間室温 で反応させた。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ ル，２％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、３．８６ｇの目的物が白色 固体として得られた（収率，７０％）。ｍｐ103-104℃; 化学式 C21H18O3；理論値：C，79.23;H，5.70 測定値：C，78.91;H，5.87 Ｂ．３-（４-ビフェニルイル）-3-（３，４-ジメトキシフェニル）アクリロニト リル ３-（４-ビフェニルイル（Biphenylyl））-３-（３，４-ジメトキシフェ ニル）アクリロニトリルは、メチル ３，３’-ビス-(３，４-ジメトキシフェニ ル)アクリレートの製造方法と類似の方法にて、３，４-ジメトキシ−４’−フェ ニル ベンゾフェノン(2.33ｇ，7.32ミリモル)、ジエチルシアノメチルホスホネート（ 1.5ｍＬ、8.1ミリモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（8.1ｍＬ，8.1ミ リモル，1Ｍ）を使用して、室温で22時間反応することにより製造した。粗生成 物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１％酢酸エチル／塩化メチ レン）で精製すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物が白色固体として１．７６ｇ得ら れた(収率，７０％)。ｍｐ132.0-134℃; 化学式 C23H19NO2；理論値：C，80.92;H，5.61;N，4.10 測定値：C，80.55;H，5.80;N，3.95． 例１９ ３-(３,４−ジメトキシフェニル)−３−(４’−フルオロフェニル)アクリ ロニトリル ３-(３，４-ジメトキシフェニル)-３-(４’-フルオロフェニル)アクリロ ニトリルは、メチル ３，３-ビス-(３，４-ジメトキシフェニル)アクリレート の製造方法と類似の方法にて、３，４−ジメトキ−４’−フルオロベンゾフェノ ン(2.33ｇmL、7.32ミリモル)と、ジエチルシアノメチルホスホネート（1.5ｍＬ 、8.1ミリモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（8.1ｍＬ，8.1ミリモル ，1Ｍ）を使用して、室温で22時間反応することにより製造した。粗生成物を、 フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１％酢酸エチル／塩化メチレン） で精製すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物が白色固体として２．３８ｇ得られた( 収率，５５％)。ｍｐ100-102℃; 化学式 C17H14FNO2；理論値：C，72.07;H，4.98;N，4.94 測定値：C，71.91;H，4.98;N，4.79 例２０ ３−（３，４−ジメトキシフェニイル）−３−ナフト−２−イルアクリロ ニトリル（Ｅ及びＺ異性体） Ａ．2-(3,4-ジメトキシベンゾイル)ナフタレン ２-(３，４-ジメトキシベンゾイル)ナフタレンは、３，４，３’，４’- テトラメトキシベンゾフェノンの製造方法に類する方法にて、ベラトール(verat ole:2.6ｍＬ、20ミリモル)、塩化アルミニウム（2.9ｇ、22ミリモル）及び4-ナ フトイルクロリド（3.9ｇ、20ミリモル）を使用して、４時間環流して反応する ことにより製造した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シ リカゲル，２.５％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、４．５２ｇの目 的物が白色固体として得られた（収率，７７％）。ｍｐ120-121.5℃; 化学式 C19H16O3；理論値：C，78.06;H，5.52 測定値：C，77.73;H，5.69 Ｂ．3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-ナフト-２-イルアクリロニトリル ３-(３，４-ジメトキシフェニル)-３-ナフト-２-イルアクリロニトリルは 、メチル ３，３-ビス-(３’４’-ジメトキシフェニル)アクリレートの製造方 法と類似の方法にて、２-(３，４-ジメトキシベンゾイル)ナフタレン(2.9ｇ，10 ミリモル)、ジエチルシアノメチルホスホネート（1.8ｍＬ、11ミリモル）及びリ チウムヘキサメチルジシラジド（8.5ｍＬ，8.1ミリモル，1.3Ｍ）を使用して、 室温で1時間反応することにより製造した。粗生成物を、フラッシュクロマトグ ラフィー（シリカゲル，塩化メチレン）で精製すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物 ，２．９３ｇが白色固体として得られた(収率，９３％)。ｍｐ121-123℃;化学式 C21H17NO2；理論値：C，79.98;H，5.44:N，4.44 測定値：C，79.90;H，5.65;N，4.46 例２１ ３−（３，４−ジメトキシフェニイル）−３−（３，４−メチレンジオキ シフェニル）アクリロニトリル（Ｅ及びＺ異性体） Ａ．１-(３，４-ジメトキシベンゾイル)-３，４-メチレンジオキシベンゼン １-(３，４-ジメトキシベンゾイル)-３，４-メチレンジオキシベンゼンは 、３，４，３’，４’-テトラメトキシベンゾフェノンの整造方法に類する方法 にて、ベラトール(veratole:1.3ｍＬ、10ミリモル)、塩化アルミニウム（1.5ｇ 、11ミリモル）及びピペロニルオイルクロリド（piperonyloyl chlorode;1.9ｇ 、10ミリモル）を使用して、室温で２．５時間反応することにより製造した。得 られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５％酢酸エチ ル／塩化メチレン）で精製すると、１．９９ｇの目的物が白色固体として得ら れた（収率，６９％）。ｍｐ164-135℃; 化学式 C16H14O5；理論値：C，67.13;H，4.93 測定値：C，66.86;H，5.11 Ｂ．3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-（3,4-メチレンジオキシフェニル）アクリ ロニトリル ３-(３，４-ジメトキシフェニル)-３-（３，４-メチレンジオキシフェニ ル）アクリロニトリルは、メチル ３，３-ビス-(３’，４’−ジメトキシフェ ニル）アクリレートの製造方法と類似の方法にて、１-(３，４-ジメトキシベン ゾイル)-３，４-メチレンジオキシベンゼン(1.43ｇ，５ミリモル)、ジエチルシ アノメチルホスホネート（0.91ｍＬ、5.5ミリモル）及びリチウムヘキサメチル ジシラジド（4.2ｍＬ，5.5ミリモル，1.3Ｍ）を使用して１時間環流した後、さ らに室温で２４時間反応して製造した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフ ィー（シリカゲル，２％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、Ｅ及びＺ異 性体の混合物，０．７９ｇが白色固体として得られた(収率，５１％)。ｍｐ121- 123℃; 化学式 C18H15NO4；理論値：C，69.89;H，4.89;N，4.53 測定値：C，69.61;H，5.01;N，4.37 例２２ ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ピリジノ−４−イルアクリロ ニトリル（Ｅ及びＺ異性体） Ａ．４-(３，４-ジメトキシベンゾイル)ピリジン ブチルリチウム（9ｍＬ，22ミリモル、2.5Ｍ）のヘキサン溶液を、−７０℃ 、窒素雰囲気にて攪拌しながら、4-ブロモベラトール（４-bromoveratole:2.90 ｍＬ、20ミリモル）含有テトラヒドロフラン，４０ｍＬ中にゆっくりと加える。 １５分後、４−シアノピリジン含有テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）反応混合物 中に加え、さらに１５分間攪拌する。反応液を−１０℃に暖め、注意深く希塩酸 （45ｍＬ，１Ｎ）で希釈する。１０％水酸化ナトリウム溶液，５０ｍＬを加えて ｐＨを１２２調整する。反応液をエーテル（５０ｍＬ）にて３回抽出する。抽出 したエーテル層を、１００ｍＬの塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、 真空下に濃縮し、褐色の固体を得らた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグ ラフィー（シリカゲル，３％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製し、真空下乾燥 すると、目的物１．９ｇが得られた（収率，３９％）。ｍｐ117-118℃; 化学式 C14H13NO3；理論値：C，69.12;H，5.39;N，5.76 測定値：C，69.05;H，5.39;N，5.85 Ｂ．３-(３，４-ジメトキシフェニル)-３-ピリジン-４-イルアクリロニトリル ３-(３，４-ジメトキシフェニル)-３-ピリジン-４-イルアクリロニトリルは 、メチル３，３−ビス-(３’，４’-ジメトキシフェニル)アクリレートの製造方 法と類似の方法にて、４-(３，４-ジメトキシベンゾイル)ピリジン(１ｇ，４ミ リモル)、ジエチルシアノメチルホスホネート（0.73ｍＬ、4.4ミリモル）及びリ チウムヘキサメチルジシラジド（3.4ｍＬ，4.4ミリモル，1.3Ｍ）を使用して、 室温で ２４時間反応することにより製造した。得られた粗生成物を、１０ｍｌのヘキサ ンでスラリー化した。濾過して得られる沈殿物をヘキサンで洗浄、空気乾燥した 後、さらに真空乾燥すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物，０．９１ｇが白色固体と して得られた(収率，８５％)。ｍｐ116-125℃； 化学式Ｃ16Ｈ14Ｎ2Ｏ2，；理論値：C，72.17;H，5.30;N,10.52 測定値：C，72.35，H，5.43;N,10.47 例２３ ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ピリジノ−２−イルアクリロ ニトリル Ａ．２-(３，４-ジメトキシベンゾイル)ピリジン ２-(３，４-ジメトキシベンゾイル)ピリジンは、４-(3，４-ジメトキシベ ンゾイル)ピリジンの製造方法と類似の方法にて、２−シアノピリジンを用いて 製造した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル， ３％メタノール／塩化メチレン）で精製し、真空下（６０℃，１ｍｍＨｇ）で乾 燥すると、目的物１．６７ｇが得られた（収率，３４％）。ｍｐ91.5-93℃； 化学式Ｃ14Ｈ13ＮＯ3；理論値：C，69.12;H，5.39;N，5.76 測定値：C，68.96，H，5.47;N，5.66 Ｂ．3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-ピリジン-２-イルアクリロニトリル ３−(３，４−ジメトキシフェニル)-３-ピリジン-２-イルアクリロニトリ ルは、メチル３，３-ビス-(３’，４’-ジメトキシフェニル)アクリレートの製 造方法と類似の方法にて、２-(３，４-ジメトキシベンゾイル)ピリジン(１ｇ， ４ミリモル)、ジエチルシアノメチルホスホネート（0.73ｍＬ、4.4ミリモル）及 びリチウムヘキサメチルジシラジド（3.4ｍＬ，4.4ミリモル，1.3Ｍ）を使用し て、室温で１７時間反応することにより製造した。得られた粗生成物を、フラッ シュクロマトグラフィー（シリカゲル，３％メタノール／塩化メチレン）で精製 すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物，0.8ｇが褐色固体として得られた(収率，７５ ％)。各異性体を（シリカゲル、１０％酢酸エチル−塩化メチレン）で分離する と、純化された異性体のそれぞれが得られる。 異性体１：ｍｐ125-126℃； 化学式C16Ｈ14Ｎ2Ｏ2，；理論値:Ｃ，72.17;H，5.30;N，10.52 測定値：C，71.90，H，5.28;N，10.33 異性体２：ｍｐ134.5-135.5℃； 化学式C16Ｈ14Ｎ2Ｏ2，；理論値:C，72.17;H，5.30;N，10.52 測定値：C，72.13，H，5.23;N，10.40 例２４ ３-(３，４−ジメトキシフェニル)−３−(２−フリル)アクリロニトリル Ａ．２-(３，４-ジメトキシベンゾイル)フラン ２-(３，４-ジメトキシベンゾイル)フランは、３，３，３’，４’-テ トラメトキシベンゾフェノンの製造方法と類似の方法にて、ベラトール(veratol e:1.3ｍＬ、10ミリモル)、塩化アルミニウム（1.5ｇ、11ミリモル）及び２-フロ イルクロリド（2-furoly chloride；1.1ｍＬ，10ミリモル）を使用して、室温で ２時間環流することにより製造した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマト グラフィー（シリカゲル，４％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、１． ６９ｇの目的物が白色固体として得られた（収率，７８％）；ｍｐ112-114℃； 化学式Ｃ13Ｈ12Ｏ4；理論値：C，67.23;H，5.21 測定値：C，67.09，H，5.21 Ｂ．３-(３，４−ジメトキシフェニル)−３−（２−フリル）アクリロニトリル ３-(３，４−ジメトキシフェニル)−３−（２−フリル）アクリロニトリ ルは、メチル ３，３−ビス−(３’４’−ジメトキシフェニル)アクリレートの 製造方法と類似の方法にて、２-(３，４-ジメトキシベンゾイル)フラン(0.87ｇ ，４ミリモル)、ジエチルシアノメチルホスホネート（0.73ｍＬ、4.４ミリモル ）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（3.4ｍＬ，4.4ミリモル，1.3Ｍ）を使 用して、室温で３時間反応することにより製造した。得られた粗生成物を、フラ ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２％酢酸エチル／塩化メチレン）で精 製すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物，０．７８ｇが白色固体として得られた(収 率，７５％)。ｍｐ78-82℃； 化学式Ｃ15Ｈ13ＮＯ3；理論値：C，70.58;H，5.13;N，5.49 測定値：C，70.61;H，5.09;N，5.18 例２５ ３-(３，４−ジエチルフェニル)−３−フェニルアクリロニトリル（Ｅ及 びＺ異性体） Ａ．３，４-ジエトキシベンゾフェノン ジエチルベンゼン（1.7ｍＬ，10ミリモル）を含む塩化メチレンを、氷浴で 冷却し窒素雰囲気にて攪拌しながら、塩化アルミニウム(2.93g、22ミリモル)を 加える。反応液は発熱した。この反応溶液に、ベンゾイルクロリド（1.2ｍＬ， １０ｍｌ）を添加した。反応液を室温とし、１．５時間攪拌し、氷水６０ｍＬに て希釈後、２０分攪拌した。得られた反応混合物を、塩化メチレン（４０ｍＬ） にて２回抽出した。抽出した塩化メチレンを硫酸マグネシウムで乾燥した後、真 空下で濃縮すると、オレンジ色の油が得られた。この粗生成物を、フラッシュク ロマトグラフィー（シリカゲル，２．５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると 、油状の目的物１．２２ｇが得られた（収率，５１％）。 化学式Ｃ17Ｈ18Ｏ，；理論値：C，85.67;H，7.61 測定値：C，85.38;H，7.42 Ｂ．３-(３，４-ジメトキシフェニル)-３-フェニルアクリロニトリル ３-(３，４-ジメトキシフェニル)-３-フェニルアクリロニトリルは、メ チル3,3-ビス-(3’,4’-ジメトキシフェニル)アクリレートの製造方法と類似の 方法にて、３，４-ジエトキシベンゾフェノン(0.95ｇ，４ミリモル)、ジエチル シアノメチルホスホネート（0.73ｍＬ、4.4ミリモル）及びリチウムヘキサメチ ルジシラジド（3.4ｍＬ，4.4ミリモル，1.3Ｍ）を使用して、室温で２時間反応 することにより製造した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル，８％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製して得られる油状分を、 ヘキサン中で攪拌して固化させた。この固状部分をロ別してヘキサンで洗浄後、 空気乾燥ついで真空乾燥すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物，０．６ｇが白色固体 として得られた(収率，５７％)。ｍｐ63-64℃； 例２６ ３-(３，４−ジエトキシフェニル)−３−(３，４−ジメトキシフェニル) アクリロニトリル Ａ．３’，４’-ジエチル-３，４-ジメトキシフェニルベンゾフェノン ３’,４’-ジエチル-３，４-ジメトキシフェニルベンゾフェノンは、３ ，４-ジエチルベンゾフェノンの製造方法と類似の方法にて、ジエチルベンゼン( 2.5ｍＬ、15ミリモル)、塩化アルミニウム（2.2ｇ、16.5ミリモル）及び３，４ −ジメオキシベンゾイル クロリド（３ｇ，15ミリモル）を使用して、３時間環 流することにより製造した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ ー（シリカゲル，１．５％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、０．８４ ｇの目的物がオレンジ色の固体として得られた（収率，２０％）。ｍｐ60-61℃ ； 化学式Ｃ19Ｈ22Ｏ3；理論値：C，76.48；H，7.43 測定値：C，76.53；H，7.34 Ｂ．3-(3,4-ジエトキシフェニル)-3-（3,4-ジメトキシフェニル）アクリロニト リル ３-(３，４-ジエトキシフェニル)-３-（３，４-ジメトキシフェニル） アクリロニトリルは、メチル ３，３-ビス-(３’４’-ジメトキシフェニル)ア クリレートの製造方法と類似の方法にて、３’，４’-ジエチル-３，４-ジメト キシフェニルベンゾフェノン(0.51ｇ，1.7ミリモル)、ジエチルシアノメチルホ スホネート（0.31ｍＬ、1.9ミリモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（1 .4ｍＬ，1.9ミリモル，1.3Ｍ）を使用して、室温で１０時間反応することにより 製造した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル， １％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製して得られる油状分を、ヘキサン中で攪 拌して固化させた。この固状部分を、ヘキサンをロ別してヘキサンで洗浄後、空 気乾燥ついで真空乾燥すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物，０．３１ｇが白色固体 として得られた(収率，５７％)。ｍｐ78-82℃； 化学式Ｃ21Ｈ23ＮＯ2，；理論値：C，78.47;H，7.21;N，4.36 測定値：C，77.80;H，7.25;N,4.68 例２７ ４-(３−エトキシ−４−メトキシフェニル)−４−フェニル−３−ブタン −２−オン シアン化銅（Ｉ）（0.21ｇ，2.3ミリモル）懸濁テトラヒドロフラン溶 液を、-７０℃、窒素雰囲気にて攪拌しながら、フェニルリチウム（2.60ｍＬ、4 .6ミリモル，1.8Ｍ）含有のシクロヘキシル／エーテル（cyclohexyl/ether）液 を加え、４５分後、４-（３-エトキシ-４−メトキシフェニル）-３-ブテン-２- オン(0.51ｇ，2.3ミリモル)含有テトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を加えた 。-７８℃で１時間冷却した後、室温に戻した。反応混合物を、塩化アンモニウ ム水溶液１０ｍＬで注意深く希釈した。得られた反応混合物を、塩化メチレン１ ０ｍＬで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空下で濃縮 して、0.7ｇの粗生成物を得る。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ ー（シリカゲル，２％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、固化可能な油状目 的物０．４１ｇが得られた（収率，６０％）。ｍｐ57-58℃； 化学式Ｃ19Ｈ22Ｏ3；理論値：C，76.48；H，7.43 測定値：C，76.81；H，7.44 例２８ ３-(３，４−ジメトキシフェニル)−３−(ナフチ−１−イル)アクリロニ トリル １-(３，４-ジメトキシベンゾイル)ナフタレンは、３，４，３’，４’ -テトラメトキシベンゾフェノンの製造方法と類似の方法にて、ベラトール(vera tole:1.3ｍＬ、10ミリモル)、塩化アルミニウム（1.5ｇ、11ミリモル）及び1-ナ フトイルクロリド（1-naphthoyl chloride；1.5ｍＬ，10ミリモル）を使用して 、室温で２４時間反応することにより製造した。得られた粗生成物を、フラッ シュクロマトグラフィー（シリカゲル，２．５％酢酸エチル／塩化メチレン）で 精製すると、１．８５ｇの目的物が白色固体として得られた（収率，６３％）。 ｍｐ92.5-94.5℃；化学式Ｃ19Ｈ16Ｏ3，；理論値：C，78.06，；H，5.52 測定値：C，77.97；H，5.66 ３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-(ナフチ-１-イル)アクロニトリルは 、上述した例２０記載の方法と同様の方法で製造した。 例２９ ３-(３，４−ジメトキシフェニル)−３−(２，５−ジクロロフェニル)ア クリロニトリル ２’，５’-ジクロロ-３，４-ジメトキシベンゾフェノンは、３，４，３ ’，４’-テトラメトキシベンゾフェノンの製造方法と類似の方法にて、ベラト ール(veratole:2.15ｍＬ、15ミリモル)、塩化アルミニウム（2.2ｇ、16.5ミリモ ル）及び2,5-ジクロロベンゾイルクロリド（2,5-dichlorobenzoyl chloride;1.9 ｍＬ，15ミリモル）を使用して、３時間環流することにより製造した。得られた 粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２．５％酢酸エチル ／塩化メチレン）で精製すると、３．８８ｇの目的物が白色固体として得られた （収率，８３％）。ｍｐ129-130℃； 化学式Ｃ15Ｈ12Ｃｌ2Ｏ3；理論値：C，57.90，；H，3.89 測定値：C，57.58；H，3.87 ３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-（２，５-ジクロロフェニル）アクロ ニトリルは、出発原料として５’-ジクロロ−３，４−ジメトキシベンゾフェノ ンを用い、上述した例２６に記載の製造方法と同様の方法で製造した。 例３０ ２’，６’，３，４−テトラメトキシベンゾフェノン ２’，６’，３，４-テトラジクロロ-３，４-ジメトキシベンゾフェノン は、３，４，３’，４’-テトラメトキシベンゾフェノンの製造方法と類似の方 法にて、ベラトール(veratole:1.3ｍＬ、10ミリモル)、塩化アルミニウム（1.47 ｇ、11ミリモル）及び２，６-ジメトキシベンゾイルクロリド（2,6-dimethoxybe nzoyl chloride；2.0ｍＬ，10ミリモル）を使用して、室温で３時間反応するこ とにより製造した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリ カゲル，４％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、２．１１ｇの目的物が 白色固体として得られた（収率，７０％）。ｍｐ128-129℃； 化学式Ｃ17Ｈ18Ｏ5；理論値：C，67.54；H，6.00 測定値：C，66.51；H，5.91 ３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-（２，６-ジメトキシフェニル）ア クロニトリルは、出発原料として２’，６’，３，４-テトラメトキシベンゾフ ェノンを用い、上述した例１０に記載の製造方法と同様の方法で製造した。 例３１ 活性成分５０ｍｇをそれぞれ含有する錠剤を以下の方法で製造した。 まず、固状の有効成分の粒径を０．６ｍｍメッシュ篩を用いて整粒した。 整粒後の有効成分、乳糖、タルク、マグネシウムステアレート、及び処方半量の 小麦デンプンを混和した。残余半量の小麦デンプンを上記水４０ｍＬに懸濁し、 ついで、前記水１００ｍＬ中にポリエチレングリコールの処方量が含まれ、煮沸 された溶液に加えた。得られたパスタに賦形剤（pulverulent）を加え、もし必 要ならば水を追加して、この混合物を顆粒化する。得られた顆粒を３５℃で一夜 乾燥、１．２ｍｍメッシュの篩を通して整粒した後、両面がレンズ状で径が約６ ｍｍの錠剤を打錠して製造した。 例３２ 活性成分１００ｍｇをそれぞれ含有する錠剤を以下の方法で製造した。 まず、固状の有効成分の粒径を０．６ｍｍメッシュ篩を用いて整粒した。 整粒後の有効成分、乳糖、タルク、マグネシウム ステアレート、及び処方半量 の小麦デンプンを混和した。残余半量の小麦デンプンを上記水４０ｍＬに懸濁し 、ついで、前記懸濁液を煮沸水１００ｍＬに加えた。得られたパスタに賦形剤（ pulverulent）を加え、もし必要ならば水を追加して、この混合物を顆粒化する 。得られた顆粒を３５℃で一夜乾燥、１．２０ｍｍメッシュの篩を通して整粒し た後、両面がレンズ状で径が約６ｍｍの錠剤を打錠して製造した。 例３３ 活性成分７５ｍｇをそれぞれ含有する、チューイング錠（tablet for chewing ）を以下の方法で製造した。 まず、固状の有効成分の粒径を０．２５ｍｍメッシュ篩を用いて整粒した。 マンニトールと乳糖を混和し、ゼラチン溶液を添加して顆粒化、２ｍｍメッシュ 篩と用いて整粒化、５０℃で乾燥した後、１．７ｍｍメッシュの篩を用いて整粒 した。グリシンとサッカリンとを注意深く混合した整粒済み有効成分、マンニト ール、乳糖顆粒、ステアリン酸、及びタルクを混和した。ついで、この完全に混 和した組成物を、両面がレンズ状で上面に割り溝を形成した径が約１０ｍｍの錠 剤を打錠して製造した。 例３４ 活性成分１０ｍｇをそれぞれ含有する錠剤を以下の方法で製造した。 まず、固状の有効成分の粒径を０．６ｍｍメッシュ篩を用いて整粒した。 整粒後の有効成分、乳糖、タルク、マグネシウム ステアレート、及び処方半量 のデンプンを混和した。残余半量のデンプンを水６５ｍＬに懸濁し、ついで、前 記水２６０ｍＬ中にポリエチレングリコール処方量が含まれる煮沸溶液にこれを 加えた。得られたパスタに賦形剤（pulverulent）を加え、もし必要ならば水を 追加して、この混合物を顆粒化する。得られた顆粒を３５℃で一夜乾燥、１．２ ｍｍメッシュの篩を通して整粒した後、両面がレンズ状で上面に割り溝を形成し た径が約１０ｍｍの錠剤を打錠して製造した。 例３５ 活性成分１０ｍｇをそれぞれ含有する、ゼラチン硬カプセル剤を以下の方法で 製造した。 ０．２ｍｍメッシュ篩を用いて整粒した有効成分中に、ラウリル硫酸ナト リウムを加えて、両者を１０分間良く混和した。０．９ｍｍメッシュ篩を通した 微結晶セルロースを加え、全体を１０分間良く混和した。最後に、０．８ｍｍメ ッシュ篩を通したマグネシウム ステアレートを加えてさらに３分間混和した後 、得られた混合物の１４０ｍｇを、サイズが”０番”であるゼラチン硬カプセル 中にそれぞれ充填した。 例３６ 例えば、０．２％注射剤は以下の方法で製造することができる。 有効成分を脱イオン水１０００ｍＬに溶解した後、ミクロフィルターにてろ 過るか、或いは脱イオン水１０００ｍＬに懸濁した。ついで、緩衝液を加えて、 全量を２５００ｍＬにメスアップした。単位当たりの薬量を含有むものを製造す るため、その１．０若しくは２．５ｍＬをガラス製アンプル中に封入した（それ ぞれ２．０又は５．０ｇの有効成分を含む注射剤となる）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/277 Ａ６１Ｋ 31/277 31/341 31/341 31/36 31/36 31/4409 31/4409 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 29/00 29/00 31/14 31/14 Ｃ０７Ｃ 69/618 Ｃ０７Ｃ 69/618 235/34 235/34 255/34 255/34 255/37 255/37 255/42 255/42 Ｃ０７Ｄ 213/57 Ｃ０７Ｄ 213/57 307/68 307/68 317/58 317/58 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 マラー ジョージ ダブリュー. アメリカ合衆国 08807 ニュージャージ ー州 ブリッジウォーター ウィンドミル コート 250 (72)発明者 シレ メアリー アメリカ合衆国 07060 ニュージャージ ー州 ノース プレインフィールド スト ーン ストリート ８

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． つぎの化学式（Ｉ）で表せる化合物であって、 （ａ）Ｘは−Ｏ−若しくは-（ＣnＨ2n）-であり、この-（ＣnＨ2n）-中のｎは、 ０，１，２，若しくは３の整数であり、そして、 Ｒ1は、炭素数が１〜１０のアルキル、炭素数が１０までのモノシクロアル キル基、炭素数が１０までのポリシクロアルキル基、又は炭素数が１０まで のベンゾサイクリックアルキル基のいずれかであるか、又は、 （ｂ）Ｘは-ＣＨ=であり、そして、Ｒ1は、炭素数が１０までアルキリデン基、 炭素数が１０までのモノシクロアルキリデン基、又は炭素数が１０までのバ イシクロアルキリデン基であり、 Ｒ2は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カ ルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、 カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル 、低級アルコキシ、又はハロゲンであり、 Ｒ3は、 （i）ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボ メトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素数が１〜３個 のアルキル基で置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロ キシ、アミノ、炭素数が１〜５のアルキル基で置換されたアミノ、炭素数が ０までのアルキル、炭素数が１０までのシクロアルキル、炭素数が１０まで のアルコキシ、炭素数が１０までのシクロアルコキシ、炭素数が１０までの アルキリデンメチル、炭素数が１０までのシクロアルキリデン メチル、フェニル、若しくはメチレンジオキシから独立して選択された１ 又はそれ以上の置換基によって置換されている又は置換されていな「フェ ニル基」か、 （ii）ピリジン、置換ピリジン、ピロリジン、イミジゾール（imidizole）、ナ フタレン、又はチオフェンか、 （iii）ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カル ボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、 カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素数が１〜１０のアル キル、炭素数が１０以上のアルコキシ、フェニルからなる群から独立して 選択された１又はそれ以上の置換基によって置換されている又は置換され ていない「炭素数が４〜１０のシクロアルキル基」、 のいずれかであり、 Ｒ4及びＲ5は、それぞれ水素と結合しているか、又はＲ4とＲ5はともにＣ -Ｃ結合を持つ官能基であり、 Ｙは、-ＣＯＺ、-Ｃ≡Ｎ、又は炭素数が１〜５の低級アルキル基であっ て、 Ｚは-ＯＨ、-ＮＲ6Ｒ6、-Ｒ7、又は-ＯＲ7で、 Ｒ6が水素若しくは低級アルキル基であり、Ｒ7がアルキル若しくはベンジル基 であることを特徴とする化合物。 ２．上記請求項１記載の化学式（Ｉ）で表せる化合物であって、 前記Ｒ1が、アルキル基、炭素数が１０までのモノシクロアルキル基、 炭素数が１０までのポリシクロアルキル基．又は炭素数が１０までのベン ゾサイクリックアルキル基であり、 前記Ｘが、−Ｏ−若しくは-（ＣＨ2）ｎ-であって、ｎは０，１，２， 若しくは３の整数であり、 前記Ｒ2が、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキ シ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセ トキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキ シ、又はハロゲンであり、 前記Ｒ4、Ｒ5、Ｙ、Ｚ、Ｒ6、及びＲ7がいずれも叙上で定義したもの、 であることを特徴とする請求項１記載の化合物。 ３．上記請求項１記載の化学式（Ｉ）で表せる化合物であって、 前記Ｒ3が、 （i）ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カル ボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素数が１ 〜３のアルキル基で置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ 、ヒドロキシ、アミノ、炭素数が１〜５のアルキル基で置換されたアミ ノ、炭素数が１〜１０のアルキル若しくはシクロアルキル、炭素数が１ 〜１０のアルコキシ、若しくはシクロアルコキシからなる群から独立し て選択された１又はそれ以上の置換基によって置換されている又は置換 されていない「フェニル又はナフタレン」、又は、 （ii）ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カル ボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ 、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素数が１〜１０の アルキル、炭素数が１〜１０までのアルコキシ、フェニルからなる群か ら独立して選択された１又はそれ以上の置換基によって置換されている 又は置換されていない「炭素数が４〜１０までのシクロアルキル基」、 である異を特徴とする請求項１記載の化合物。 ４． 上記請求項１記載の化学式（Ｉ）で表せる化合物において、 つぎの化学式（IIＡ）又は（IIＢ）のいずれかで表せるニトリル誘導体であ って、 又は、 （ａ）Ｘは−Ｏ−若しくは-（ＣnＨ2n）-であり、この-（ＣnＨ2n）-中の ｎは、０，１，２，若しくは３の整数であり、そして、 Ｒ1は、炭素数が１０以上のアルキル、炭素数が１０までのモノシクロ アルキル、炭素数が１０までのポリシクロアルキル．又は炭素数が１０ までのベンゾサイクリックアルキル、又は、 （ｂ）Ｘは-ＣＨ=であり、そして、Ｒ1は、炭素数が１０までのアルキリデン 、又は炭数が１０までのモノシクロアルキリデンであり、 Ｒ2は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ（car bethoxy）、カルボメトキシ（carbomethoxy）、カルボプロポキシ（carbopropox y）、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ 、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンであり、 Ｒ3は、 （i）ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カル ボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、又は、炭素 数が１〜３個のアルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミ ノで置換されたカルバモイル基、又は、炭素数が１〜５のアルキル、炭 素数が１〜１０のアルコキシ若しくはシクロアルコキシで置換されたア ミノ基、から独立して選択された１又はそれ以上の置換基によって置換 されている又は置換されていない「フェニル又はナフチル基」、又は （ii）ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カル ボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセト キシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素数が１〜 １０のアルキル、炭素数が１〜１０のアルコキシ、又はフェニルから なる群から独立して選択された１又はそれ以上の置換基によって置換 されている又は置換されていない「炭素数が４〜１０のシクロアルキ ル基」、 である， ことを特徴とする請求項１記載の化合物。 ５． 上記請求項１記載の化学式（Ｉ）で表せる化合物において、 つぎの化学式（IIIＡ）又は（IIIＢ）のいずれかで表せるアルカノイック酸 の誘導体であって、 又は （ａ）Ｘは−Ｏ−若しくは-（ＣｎＨ2ｎ）-であり、この-（ＣｎＨ2ｎ）-中の ｎは０，１，２，若しくは３の整数であり、そして、 Ｒ1は、炭素数が１０以上のアルキル、炭素数が１０までのモノシクロア ルキル、炭素数が１０までのポリシクロアルキル．又は炭素数が１０までの ベンゾサイクリックアルキル、又は、 （ｂ）Ｘは-ＣＨ=であり、そして、Ｒ1は、炭素数が１０までのアルキリデン、 又は炭数が１０までのモノシクロアルキリデンであり、 Ｒ2は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ（c arbethoxy）、カルボメトキシ（carbomethoxy）、カルボプロポキシ（carbo propoxy）、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキ シ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンであり、 Ｒ3は、 （i） ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボ メトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、又は、炭素数が １〜３個のアルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭 素数が１〜３のアルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ 、炭素数が１〜５のアルキル基で置換されたアミノ、炭素数１〜１０のア ルキル若しくはシクロアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ若しくは シクロアルコキシで置換されたカルバモイル基、 （ii）ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボ メトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カ ルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素数が１〜１０のアルキ ル、炭素数が１〜１０のアルコキシ、又はフェニルからなる群から独立し て選択された１又はそれ以上の置換基によって置換されている又は置換さ れていない「炭素数が４〜１０のシクロアルキル基」、 であり、 Ｚは-ＯＨ、-ＮＲ6Ｒ6、-Ｒ7、、又は-ＯＲ7であり、Ｒ6が水素若しくは低級 アルキル、-Ｒ7がアルキル若しくはベンジル基、 である、 ことを特徴とする請求項１記載の化合物。 ６． 前記化合物が、３，３-ビス（３，４-ジメトキシフェニル）アクリロニト リル、３，３-ビス（３-メトキシ-４-メトキシフェニル）アクリロニトリル、メ チル３，３-ビス（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）プロピオネート、メチル ３-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-３-フェニルプロピオナート、３-（ ３-プロポキシ-４-メトキシフェニル）-３-フェニルアクリロニトリル、３ -(３エトキシ-４-メトキシフェニル)アクリロニトリル、３，３-ビス-(３-シク ロペントキシ-４-メトキシフェニル)アクリロニトリル、メチル３-（３-シクロ ペントキシ-４-メトキシフェニル）-３-フェニルプロペノエート（-phenylprope noate）、メチル３-（３-シクロペントキシ-４-メトキシフェニル）-３-フェニ ルアクリロニトリル、３-（３-シクロペントキシ-４-メトキシフェニル）-３-フ ェニルプロペン、１-（３-シクロペントキシ-４-メトキシフェニル）-１-フェニ ルプロパン、３-（３-シクロペントキシ-４-メトキシフェニル）-３-フェニルプ ロパンニトリル、メチル３-（３-シクロペントキシ-４-メトキシフェニル）-３- フェニルプロパネート、３-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-３-フェニル プロパンニトリル、メチル３-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-３-フェニ ルプロパノエート、３，３-ビス（３，４-ジメトキシフェニル）プロパンニトリ ル、３，３-ビス（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）プロパンニトリル、３， ３-ビス(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)プロパンニトリル、３-（３，４-ジ メトキシフェニル）-３-フェニルアクリロニトリル、３-(３-エトキシ-４-メト キシフェニル)-３-ナフチルプロパンニトリル、３-（３，４-ジメトキシフェニ ル）-３-フェニルプロパンニトリル、又は、３-（３，４-ジメトキシフェニル） -３-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）プロパンニトリルである請求項１記 載の化合物。 ７． 前記化合物が、４，４-ビス-(3,4-ジメトキシフェニル)-ブテ-3-エン-2- オン、４-(３，４-ジメトキシフェニル)-4-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル ）ブテ-３-エン-２-オン、４-(３，４-ジメトキシフェニル)-４-フェニルブテ-3 -エン-2-オン、４-(３，４-ジメトキシフェニル)-４-（３-シクロペントキシ-４ -メトキシフェニル）ブテ-3-エン-2-オン、４-(３，４-ジメトキシフェニル)-４ -（３インダン-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル）ブテ-３-エン-２-オン、 ４-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)-４-（４-ピリジル）ブテ-３-エン-２- オン、４-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)-４-（４-ピリジル）ブタン-2-オ ン、４-(３-シクロペントキシ-４-メトキシフェニル)-４-（４-ピリジル）ブタ ン-２-オン、メチル３-(３-シクロペントキシ-４-メトキシフェニ ル)-３-（４-ピリジル）プロペ-２-エンエート、メチル３-(３-エトキシ-４-メ トキシフェニル)-３-（４-ピリジル）プロペ-２-エンエート、メチル ３-(３- エトキシ)−４-(メトキシフェニル)-3-（４−ピリジル）プロパネート、４-(３- エトキシ-４-メトキシフェニル)-４-（４-フリル）ブテ-３-エン-２-オン、３-( ３-エトキシ-４-メトキシフェニル)-３-（２-フリル）プロペ-２-エンニトリル 、３-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)-３-（４-ピリジル）プロペ-2-エンニ トリル、３-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)-３-（４-ピリジル）プロパン ニトリル、３-(３-シクロペントキシ-４-メトキシフェニル)-３-（４-ピリジル ）プロペ-２-エンニトリル、３-(３-シクロペントキシ-４-メトキシフェニル)- ３-（４-ピリジル）プロパンニトリル、４-(３，４-ジメトキシフェニル)-４-メ トキシ-３-プロピペ-1-ニルフェニル)ブテ-3-エン-2-オン、４-（３，４−ジメ トキシフェニル）-４-メトキシ-３-プロペ-1-ニルフェニル)ブテ-3-エン-2-オン 、４，４-ビス-(３，４-ジメトキシフェニル)ブタン-2-オン４-(３，４-ジメト キシフェニル)-４-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)ブタン-2-オン、４-(３ ，４-ジメトキシフェニル)-４-(３-(シクロペンチリデンメチル)-４-メトキシフ ェニル)ブタン-２-オン、４-(３，４-ジメトキシフェニル)-４-(４-メトキシ-３ -プロペ-１-イルフェニル)ブタン-２-オン、４，４-ビス-(３-エトキシ-４-メト キシフェニル)ブテ-３-エン-２-オン、３-(３，４-ジメトキシフェニル)-３-(３ -(シクロペンチリデンメチル)-４-メトキシフェニル）プロペ-２-エンニトリル 、３-(３-(シクロペンチリデンメチル)-４-メトキシフェニル)-３-フェニル-プ ロペ-2-エンニトリル1-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフ ェニル)ペンタン-3-オン，1-（3,4-ジメトキシフェニル）-１-(３-エトキシ-４- メトキシフェニル)ペンテ-１-エン-３-オン、１，１-ビス-(３，４-ジメトキシ フェニル)ペンタン-３-オン、３-(３，４-ジメトキシフェニル)-３-(３-(シクロ ペンチリデンメチル)-４-メトキシフェニル)プロペ-２-エンニトリル、３-(３-( シクロペンチリデンメチル)-４-メトキシフェニル)-３-フェニル-プロパンニト リル、３，３-ビス-(３−(シロペンチリデンメチル)-４-メトキシフェニル)プロ パンニトリル、３，３-ビス-(３−(シロペンチリデンメチル)-４-メトキシフェ ニル)プロペ -２-エンニトリル、３-(３，４-ジメトキシフェニル)-３-(３-(シクロペンチリ デンメチル)-４-メトキシフェニル)プロペ-２-エンアミド、３-(３-(シクロペン チリデンメチル)-４-メトキシフェニル-３-フェニル)プロパンアミド、３，３- ビス-(３−(シロペンチリデンメチル)-４-メトキシフェニル)プロパンアミド、 ３，３-ビス-(３−(シロペンチリデンメチル)-４-メトキシフェニル)プロペ-２- エンアミド、３-(３，４-ジメトキシフェニル)-３-(３-エトキシ-４-メトキシフ ェニル)プロペ-２-エンアミド、３，３-ビス-(３-エトキシ-４-メトキシフェニ ル)プロペ-２-エンアミド、３，３-ビス-(３，４-ジメトキシフェニル)プロペ- ２-エンアミド、３，３-ビス-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)プロパンアミ ド、３，３-ビス-(３，４-ジメトキシフェニル)プロパンアミド、４-(３，４-ジ メトキシフェニル)-４-(４-メトキシ-３-エキソ-ノルボニルオキシフェニル)ブ テ-３-エン-２-オン、３-(３，４-ジメトキシフェニル)-３-(４-メトキシ-３-エ キソ-ノルボニルオキシフェニル)プロペ-２-エンニトリル、３-(３，４-ジメト キシフェニル)-３-(３，４-メチレンジオキシフェニル)プロペ-２-エンニトリル 、３-(４-アミノフェニル)-３-(３，４-ジメトキシフェニル)プロペ-２-エンニ トリル、及び３-(４-アミノフェニル)-３-(３-エトキシ-４-ジメトキシフェニル )プロペ-２-エンニトリルである請求項１記載の化合物。 ８．請求項１記載の化合物を動物に適用する過程を含む方法であって、 当該化合物の適用量が、ホスホジエステラーゼ活性、ＴＮＦαレベル、及び ＮＦκＢ転移のうちのいずれかを阻害するために有効な量であり、 当該化合物の有効量を適用した動物において、ホスホジエステラーゼレベル 、ＴＮＦレベル、及びＮＦκＢレベルを低下させる過程が含まれていることを特 徴とする方法。 ９． 請求項１に記載の化合物を含有する薬物組成物であって、 該薬物組成物は、ホスホジエステラーゼ活性、ＴＮＦαレベル、及びＮＦκ Ｂ転移のうちのいれかを阻害するために有効な一回若しくは複数回適用量の当該 化合物が、薬物キャリアーとともに含まれていることを特徴とする薬物組成物。
JP50994498A 1996-08-12 1997-08-11 新規な免疫治療薬とこの薬物を使用してサイトカインレベルを抵減する方法 Expired - Fee Related JP4214537B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69559996A 1996-08-12 1996-08-12
US08/695,599 1996-08-12
PCT/US1997/014098 WO1998006692A1 (en) 1996-08-12 1997-08-11 Novel immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008015067A Division JP2008143912A (ja) 1996-08-12 2008-01-25 新規な免疫治療薬とこの薬物を使用してサイトカインレベルを低減する方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2000516616A true JP2000516616A (ja) 2000-12-12
JP4214537B2 JP4214537B2 (ja) 2009-01-28

Family

ID=24793682

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50994498A Expired - Fee Related JP4214537B2 (ja) 1996-08-12 1997-08-11 新規な免疫治療薬とこの薬物を使用してサイトカインレベルを抵減する方法
JP2008015067A Pending JP2008143912A (ja) 1996-08-12 2008-01-25 新規な免疫治療薬とこの薬物を使用してサイトカインレベルを低減する方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008015067A Pending JP2008143912A (ja) 1996-08-12 2008-01-25 新規な免疫治療薬とこの薬物を使用してサイトカインレベルを低減する方法

Country Status (20)

Country Link
US (6) US5929117A (ja)
EP (2) EP0918746B1 (ja)
JP (2) JP4214537B2 (ja)
KR (2) KR100539030B1 (ja)
CN (1) CN1263731C (ja)
AT (2) ATE236872T1 (ja)
AU (1) AU729247B2 (ja)
CA (1) CA2262906C (ja)
CZ (1) CZ299810B6 (ja)
DE (2) DE69739181D1 (ja)
DK (1) DK0918746T3 (ja)
ES (2) ES2197359T3 (ja)
FI (1) FI990180A7 (ja)
HU (1) HUP9904569A3 (ja)
NZ (1) NZ334148A (ja)
PL (1) PL188835B1 (ja)
PT (1) PT918746E (ja)
RU (1) RU2188819C2 (ja)
SK (1) SK17799A3 (ja)
WO (1) WO1998006692A1 (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006519874A (ja) * 2003-03-05 2006-08-31 セルジーン・コーポレーション ジフェニルエチレン化合物およびその使用
JP2008512378A (ja) * 2004-09-03 2008-04-24 セルジーン・コーポレーション 置換複素環式化合物及びその使用
JP2008143912A (ja) * 1996-08-12 2008-06-26 Celgene Corp 新規な免疫治療薬とこの薬物を使用してサイトカインレベルを低減する方法
US8969315B2 (en) 2010-12-31 2015-03-03 Anthrogenesis Corporation Enhancement of placental stem cell potency using modulatory RNA molecules
US9040035B2 (en) 2011-06-01 2015-05-26 Anthrogenesis Corporation Treatment of pain using placental stem cells
JP2016539979A (ja) * 2013-12-09 2016-12-22 ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしてのイミダゾピリジン誘導体

Families Citing this family (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228879B1 (en) * 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
AR024464A1 (es) * 1999-06-25 2002-10-02 Genentech Inc Anticuerpos anti-erbb2 humanizados.
PL200923B1 (pl) 1999-08-21 2009-02-27 Nycomed Gmbh Lek zawierający inhibitor PDE w połączeniu z agonistą receptoraß₂ -adrenergicznego oraz zastosowanie połączenia roflumilastu i salmeterolu
US6667316B1 (en) 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6326388B1 (en) 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US6699899B1 (en) * 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
GB9930616D0 (en) * 1999-12-24 2000-02-16 Mathilda & Terence Kennedy Ins Activation and inhibition of the immune system
IL150592A0 (en) 2000-01-25 2003-02-12 Genentech Inc Liv-1 related protein, polynucleotides encoding the same and use thereof for treatment of cancer
US20020022627A1 (en) * 2000-03-31 2002-02-21 Dannenberg Andrew J. Inhibition of cyclooxygenase-2activity
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
IT1317049B1 (it) * 2000-06-23 2003-05-26 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composti utili per la preparazione di medicamenti ad attivita'inibitrice della fosfodiesterasi iv.
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
GB0028702D0 (en) * 2000-11-24 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
CA2430669C (en) * 2000-11-30 2011-06-14 The Children's Medical Center Corporation Synthesis of 3-amino-thalidomide and its enantiomers
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7491634B2 (en) * 2006-04-28 2009-02-17 Asm International N.V. Methods for forming roughened surfaces and applications thereof
AU2002316384A1 (en) * 2001-06-26 2003-03-03 Photomed Technologies, Inc. Multiple wavelength illuminator
TR201809678T4 (tr) 2001-06-26 2018-07-23 Amgen Fremont Inc Opgl ye karşi antikorlar.
AUPS145602A0 (en) * 2002-03-28 2002-05-09 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Composition and method for killing tumours
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
CN1658848A (zh) * 2002-04-12 2005-08-24 细胞基因公司 血管生成调节剂的鉴定方法,由此发现的化合物和使用该化合物的治疗方法
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
EP1556033A4 (en) * 2002-05-17 2006-05-31 Celgene Corp METHODS AND COMPOSITIONS USING CYTOKINE INHIBITOR SELECTIVE MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF CANCERS AND OTHER DISEASES
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7393862B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
DK1505973T3 (da) 2002-05-17 2010-05-31 Celgene Corp Kombinationer til behandling af multipelt myelom
EP1382969A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-21 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Diagnosis and prevention of cancer cell invasion
US8404716B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US7189740B2 (en) * 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
EP1900369A1 (en) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
MXPA05003889A (es) * 2002-10-15 2005-06-22 Celgene Corp Farmacos inhibidores de citosina selectiva para tratar sindrome mielodisplastico.
US8404717B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
US20040087558A1 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040091455A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
CA2504024A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-21 Celgene Corporation Composition for the treatment of macular degeneration
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
WO2004043378A2 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Celgene Corporation Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
BR0316002A (pt) * 2002-11-06 2005-09-13 Celgene Corp Métodos de tratar ou prevenir e controlar uma doença mieloproliferativa, de reduzir ou evitar de um efeito adverso associado com a administração de um segundo agente ativo em um paciente sofrendo de uma doença mieloproliferativa e de aumentar a eficácia terapêutica de um tratamento de doença mieloproliferativa, composição farmacêutica e kit
KR20050075435A (ko) * 2002-11-18 2005-07-20 셀진 코포레이션 (＋)-３-(３,４-디메톡시-페닐)-３-(１-옥소-１,３-디히드로-이소인돌-２-일)-프로피온아미드의 사용 방법 및 그를포함하는 조성물
CA2506442A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-01 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising (-)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
WO2004060911A2 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Amgen Inc. Combination therapy with co-stimulatory factors
DE10300222A1 (de) * 2003-01-03 2004-07-15 MedInnova Gesellschaft für medizinische Innovationen aus akademischer Forschung mbH Verwendung von Wirksubstanzen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Viruserkrankungen
US7470723B2 (en) 2003-03-05 2008-12-30 Celgene Corporation Diphenylethylene compounds and uses thereof
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
JP2006522151A (ja) 2003-04-01 2006-09-28 アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ 不妊症におけるホスホジエステラーゼ阻害剤
US20050004164A1 (en) * 2003-04-30 2005-01-06 Caggiano Thomas J. 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use
US20050256132A1 (en) * 2003-04-30 2005-11-17 Wyeth Use of ER selective NF-kB inhibitors for the treatment of sepsis
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20080027113A1 (en) * 2003-09-23 2008-01-31 Zeldis Jerome B Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration
US7612096B2 (en) * 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
EA200600921A1 (ru) * 2003-11-06 2006-10-27 Селджин Корпорейшн Способы и композиции с применением талидомида для лечения и менеджмента рака и других заболеваний
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
EP1692128A1 (en) 2003-11-19 2006-08-23 Signal Pharmaceuticals LLC Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
AU2005226649B2 (en) 2004-03-22 2010-04-29 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of skin diseases or disorders
US20050222209A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
JP2007532641A (ja) * 2004-04-14 2007-11-15 セルジーン・コーポレーション 脊髄形成異常症候群の治療及び管理のための免疫調節化合物の使用法、及びそれを含む組成物
US20080213213A1 (en) * 2004-04-14 2008-09-04 Zeldis Jerome B Method For the Treatment of Myelodysplastic Syndromes Using (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-Methoxyphenyl)-2-Methylsulfonylethyl]-4-Acetylaminoisoindoline-1,3-Dione
CA2563377A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-03 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for the treatment and management of pulmonary hypertension
BRPI0510110A (pt) * 2004-04-23 2007-09-25 Celgene Corp método para tratar, prevenir ou controlar hipertensão pulmonar, e, composição farmacêutica
US7425580B2 (en) * 2004-05-19 2008-09-16 Wyeth (Diaryl-methyl)-malononitriles and their use as estrogen receptor ligands
US7244759B2 (en) * 2004-07-28 2007-07-17 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of making and using the same
NZ554068A (en) * 2004-09-03 2009-07-31 Celgene Corp Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindo-lines
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
EP1811992A2 (en) * 2004-10-28 2007-08-01 Celgene Corporation Methods and compositions using pde4 modulators for treatment and management of central nervous system injury
CN101102771A (zh) * 2004-11-23 2008-01-09 细胞基因公司 用免疫调节化合物治疗和控制中枢神经系统损伤的方法和组合物
US20060270707A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Zeldis Jerome B Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus
PL1907373T3 (pl) * 2005-06-30 2013-05-31 Celgene Corp Sposób wytwarzania związków 4-amino-2-(2,6-diokso-piperydyn-3-ylo)izoindolino-1,3-dionu
AU2006265601A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Anthrogenesis Corporation Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric
US20070021762A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-25 Qing Liu Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric
WO2007009062A2 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
PL1928492T3 (pl) 2005-09-01 2011-09-30 Celgene Corp Immunologiczne zastosowania związków immunomodulujących do szczepionki i przeciwzakaźnego leczenia choroby
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
US20070066512A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
EP1957633B1 (en) 2005-10-13 2013-12-18 Anthrogenesis Corporation Immunomodulation using placental stem cells
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
US9598669B2 (en) 2005-12-29 2017-03-21 Anthrogenesis Corporation Composition for collecting placental stem cells and methods of using the composition
EP2021016B1 (en) * 2006-04-21 2016-01-06 Janssen Biotech, Inc. Cxcl-13 antagonists and tnf-alpha antagonists for use in a combination therapy
WO2007136640A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
TW200815054A (en) * 2006-06-19 2008-04-01 Otsuka Pharma Co Ltd Methods of using a thiazole derivative
CL2007002218A1 (es) * 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
WO2008021391A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
US20080131522A1 (en) * 2006-10-03 2008-06-05 Qing Liu Use of placental biomaterial for ocular surgery
US8071135B2 (en) 2006-10-04 2011-12-06 Anthrogenesis Corporation Placental tissue compositions
AU2007318210B2 (en) 2006-10-06 2014-02-20 Celularity Inc. Native (telopeptide) placental collagen compositions
US7750048B2 (en) * 2006-11-15 2010-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists
JP2010518812A (ja) 2007-02-12 2010-06-03 アンスロジェネシス コーポレーション 接着性胎盤幹細胞由来の肝細胞および軟骨細胞、ならびにｃｄ３４＋、ｃｄ４５−胎盤幹細胞の濃縮細胞集団
CN103356710A (zh) 2007-02-12 2013-10-23 人类起源公司 利用胎盘干细胞治疗炎性疾病
MX2009011360A (es) 2007-04-20 2010-02-12 Acucela Inc Compuestos derivados de estirenilo para tratar enfermedades y trastornos oftalmicos.
US7893045B2 (en) 2007-08-07 2011-02-22 Celgene Corporation Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy
EP2203176B1 (en) 2007-09-28 2014-11-26 Anthrogenesis Corporation Tumor suppression using human placental perfusate and human placenta-derived intermediate natural killer cells
AR070950A1 (es) 2007-11-01 2010-05-19 Acucela Inc Compuestos derivados de amina, composiciones farmaceuticas de ellos, compuestos inhibidores de produccion de 11-cis-retinol y metodos para tratar enfermedades y trastornos oftalmicos
CA2710196A1 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Celgene Corporation Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity
WO2009105256A2 (en) * 2008-02-20 2009-08-27 Celgene Corporation Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand
KR20100116675A (ko) * 2008-02-22 2010-11-01 바스프 에스이 ３'-브로민-２,３,４,６'-테트라메톡시-２',６-디메틸벤조페논을 포함하는 살진균성 조성물
FR2932180B1 (fr) * 2008-06-04 2012-08-10 Centre Nat Rech Scient Dihydro iso ca-4 et analogues : puissants cytotoxiques, inhibiteurs de la polymerisation de la tubuline
MY160002A (en) 2009-02-10 2017-02-15 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for treatment, prevention and management of tuberculosis
CA3110964A1 (en) 2009-03-25 2010-09-30 Xiaokui Zhang Preventing a symptom of graft-versus-host disease using human placenta-derived intermediate natural killer cells
US20120134969A1 (en) 2009-05-25 2012-05-31 Hiroshi Handa Pharmaceutical composition containing nuclear factor involved in proliferation and differentiation of central neuronal cells
MX337566B (es) 2010-01-05 2016-03-10 Celgene Corp Combinación de un compuesto inmunomodulador y una artemisinina o un derivado de ésta para tratar cáncer.
WO2011127019A2 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
JP2013531499A (ja) 2010-06-15 2013-08-08 セルジーン コーポレイション 乾癬の治療のためのバイオマーカー
WO2012078492A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Celgene Corporation A combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
EP2699909A1 (en) 2011-04-18 2014-02-26 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of multiple myeloma
WO2012149299A2 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Celgene Corporaiton Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
CN102697757B (zh) * 2012-05-18 2014-06-04 广州军区广州总医院 对羟基苄叉丙酮在制备预防和/或治疗脑病药物中的应用
CN102675074A (zh) * 2012-05-25 2012-09-19 江西华士药业有限公司 环丙唑醇关键中间体1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法
US20150174235A1 (en) 2012-06-06 2015-06-25 Bionor Immuno As Vaccine
ES2872967T3 (es) 2012-06-29 2021-11-03 Celgene Corp Métodos para determinar la eficacia de fármacos usando IKZF3 (AIOLOS)
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
EP3622960A1 (en) 2013-02-05 2020-03-18 Celularity, Inc. Natural killer cells from placenta
EP2970372B1 (en) 2013-03-15 2020-09-30 Celgene Corporation Modified t lymphocytes
CA2908954C (en) 2013-04-17 2021-08-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and an imid compound for treating cancer
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
EP3142663A1 (en) 2014-05-16 2017-03-22 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
ES2843973T3 (es) 2014-06-27 2021-07-21 Celgene Corp Composiciones y métodos para inducir cambios conformacionales en cereblon y otras ubiquitina ligasas E3
AU2015305449B2 (en) 2014-08-22 2021-05-06 Celgene Corporation Methods of treating multiple myeloma with immunomodulatory compounds in combination with antibodies
SI3313818T1 (sl) 2015-06-26 2024-03-29 Celgene Corporation Postopki zdravljenja Kaposijevega sarkoma ali s KSHV povzročenega limfoma, z uporabo imunomodulatornih spojin in uporabe biomarkerjev
WO2017070291A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Celgene Corporation Pde4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (iris)
US10830762B2 (en) 2015-12-28 2020-11-10 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other E3 ubiquitin ligases
AU2018337671B2 (en) 2017-09-19 2021-03-04 Paul Scherrer Institut Transglutaminase conjugation method and linker
WO2019067792A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 Celularity, Inc. TUMOR CONTROL WITH INTERMEDIATE NATURAL KILLER CELLS DERIVED FROM HUMAN PLACENTA (PINK) IN COMBINATION WITH ANTIBODY
CN108047008A (zh) * 2017-12-18 2018-05-18 蚌埠学院 一种3,4-二甲氧基二苯甲酮的制备方法
BR112020017053A2 (pt) 2018-02-21 2020-12-15 Celgene Corporation Anticorpos que se ligam ao bcma e usos dos mesmos
CA3125527A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Orionis Biosciences, Inc. Particle based small molecule-protein complex trap
JP7789396B2 (ja) 2020-10-25 2025-12-22 アラリス バイオテック アーゲー 抗体－リンカーコンジュゲートを生成するための手段および方法

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) * 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) * 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4043887A (en) * 1977-01-17 1977-08-23 Eastman Kodak Company Benzophenone initiators for the photopolymerization of unsaturated compounds
US4420479A (en) 1982-04-08 1983-12-13 Eli Lilly And Company Olefinic benzimidazoles, formulations, and antiviral methods
US4492708A (en) * 1982-09-27 1985-01-08 Eli Lilly And Company Antiviral benzimidazoles
US5135940A (en) * 1982-09-23 1992-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
JPS58188868A (ja) 1983-04-08 1983-11-04 イ−ライ・リリ−・アンド・カンパニ− オレフイン系ベンズイミダゾ−ル類
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
DE3525623A1 (de) * 1985-07-18 1987-01-22 Celamerck Gmbh & Co Kg Fungizid wirksame acrylsaeureamide
ATE95176T1 (de) 1987-10-21 1993-10-15 Du Pont Merck Pharma Aminomethyl-oxo-oxazolidinyl-ethenylbenzenderivate, nuetzlich als antibakterielles mittel.
US5073543A (en) * 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
GB8901864D0 (en) * 1989-01-27 1989-03-15 Imi Cornelius Uk Ltd Beverage dispensing apparatus
IT1229203B (it) * 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
DE69017254T2 (de) * 1989-04-28 1995-10-05 Sankyo Co N-acryloylpiperazin-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als PAF-Antagonisten.
US5364866A (en) * 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US5120548A (en) * 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) * 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
JP2863264B2 (ja) * 1990-05-21 1999-03-03 日本蒸溜工業株式会社 含フッ素ｎ，ｎ，ｎ’，ｎ’―テトラアリールベンジジン誘導体およびその製造方法
JPH0566591A (ja) 1991-09-10 1993-03-19 Canon Inc 電子写真感光体、該電子写真感光体を備えた電子写真装置並びにフアクシミリ
US5223714A (en) 1991-11-26 1993-06-29 Ashland Oil, Inc. Process for predicting properties of multi-component fluid blends
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
DE4220983A1 (de) * 1992-06-26 1994-01-05 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Phenylpropion- und -zimtsäurederivate
ES2112525T3 (es) 1992-08-17 1998-04-01 Emitec Emissionstechnologie Procedimiento para la supervision de la funcion de un convertidor catalitico.
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
TW263495B (ja) * 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
US5591767A (en) * 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5698579A (en) * 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
US5463063A (en) 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
US5605914A (en) * 1993-07-02 1997-02-25 Celgene Corporation Imides
WO1995003009A1 (en) * 1993-07-22 1995-02-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of macular degeneration
WO1995003807A1 (en) * 1993-07-27 1995-02-09 The University Of Sydney Treatment of age-related macular degeneration
GB9326699D0 (en) * 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
IT1270594B (it) * 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5801195A (en) * 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US5703098A (en) * 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
IT1274549B (it) * 1995-05-23 1997-07-17 Indena Spa Uso di flavanolignani per la preparazione di medicamenti ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno
US5728845A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
US5728844A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US6518281B2 (en) * 1995-08-29 2003-02-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5658940A (en) * 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
FI990180A7 (fi) 1996-08-12 1999-03-08 Celgene Corp Uusia immunoterapeuttisia aineita ja niiden käyttö sytokiini-tasojen pienentämiseksi
ES2196592T3 (es) 1997-07-31 2003-12-16 Celgene Corp Acidos alcanohidroxamicos sustituidos y metodo para reducir el nivel de tnf-alfa.
US6015803A (en) * 1998-05-04 2000-01-18 Wirostko; Emil Antibiotic treatment of age-related macular degeneration
AU4849199A (en) 1998-07-01 2000-01-24 Celgro Fungal growth inhibitors
US6225348B1 (en) * 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
US6001368A (en) * 1998-09-03 1999-12-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting or reducing the risk of macular degeneration
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US6667316B1 (en) * 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US6326388B1 (en) * 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US6699899B1 (en) * 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
AU2003222034A1 (en) 2002-03-20 2003-10-08 Celgene Corporation (-)-2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl)-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US6962940B2 (en) * 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
CA2506442A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-01 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising (-)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
KR20050090435A (ko) * 2002-12-30 2005-09-13 셀진 코포레이션 플루오로알콕시-치환된 1,3-디히드로-이소인돌릴 화합물 및그의 제약학적 용도
MXPA05009434A (es) * 2003-03-05 2005-11-23 Celgene Corp Compuestos de difeniletileno y usos de los mismos.
BRPI0408223A (pt) * 2003-03-12 2006-03-01 Celgene Corp composto, isÈmeros, composição farmacêutica, e, métodos de inibir pde4 e mmp, de modular a produção de tnf-alfa em um mamìfero e de tratar, previnir ou controlar uma doença ou condição
NZ542670A (en) * 2003-03-12 2008-11-28 Celgene Corp N-alkyl-hydroxamic acid-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008143912A (ja) * 1996-08-12 2008-06-26 Celgene Corp 新規な免疫治療薬とこの薬物を使用してサイトカインレベルを低減する方法
JP2006519874A (ja) * 2003-03-05 2006-08-31 セルジーン・コーポレーション ジフェニルエチレン化合物およびその使用
JP2008512378A (ja) * 2004-09-03 2008-04-24 セルジーン・コーポレーション 置換複素環式化合物及びその使用
US8969315B2 (en) 2010-12-31 2015-03-03 Anthrogenesis Corporation Enhancement of placental stem cell potency using modulatory RNA molecules
US9040035B2 (en) 2011-06-01 2015-05-26 Anthrogenesis Corporation Treatment of pain using placental stem cells
US11090339B2 (en) 2011-06-01 2021-08-17 Celularity Inc. Treatment of pain using placental stem cells
JP2016539979A (ja) * 2013-12-09 2016-12-22 ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしてのイミダゾピリジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
EP0918746B1 (en) 2003-04-09
ATE418536T1 (de) 2009-01-15
HUP9904569A2 (hu) 2000-05-28
DE69720735T9 (de) 2005-08-25
EP1361210A2 (en) 2003-11-12
CZ299810B6 (cs) 2008-12-03
EP0918746A1 (en) 1999-06-02
HUP9904569A3 (en) 2001-11-28
JP4214537B2 (ja) 2009-01-28
KR100539031B1 (ko) 2005-12-27
HK1021814A1 (en) 2000-07-07
ES2197359T3 (es) 2004-01-01
CZ43999A3 (cs) 1999-07-14
US20010056107A1 (en) 2001-12-27
US6479554B2 (en) 2002-11-12
KR20000029913A (ko) 2000-05-25
AU3913897A (en) 1998-03-06
DE69720735T2 (de) 2004-03-04
CA2262906C (en) 2006-10-31
FI990180L (fi) 1999-03-08
AU729247B2 (en) 2001-01-25
EP1361210B1 (en) 2008-12-24
US20040019106A1 (en) 2004-01-29
PT918746E (pt) 2003-08-29
CA2262906A1 (en) 1998-02-19
US7019030B2 (en) 2006-03-28
KR20050074648A (ko) 2005-07-18
FI990180A0 (fi) 1999-02-01
US5929117A (en) 1999-07-27
DE69739181D1 (de) 2009-02-05
JP2008143912A (ja) 2008-06-26
DE69720735D1 (de) 2003-05-15
NZ334148A (en) 2001-12-21
WO1998006692A1 (en) 1998-02-19
US6130226A (en) 2000-10-10
US6262101B1 (en) 2001-07-17
CN1228080A (zh) 1999-09-08
DK0918746T3 (da) 2003-08-04
FI990180A7 (fi) 1999-03-08
ATE236872T1 (de) 2003-04-15
RU2188819C2 (ru) 2002-09-10
ES2315435T3 (es) 2009-04-01
SK17799A3 (en) 1999-11-08
US20030045726A1 (en) 2003-03-06
PL331605A1 (en) 1999-08-02
KR100539030B1 (ko) 2005-12-27
EP1361210A3 (en) 2003-11-19
PL188835B1 (pl) 2005-04-29
CN1263731C (zh) 2006-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4214537B2 (ja) 新規な免疫治療薬とこの薬物を使用してサイトカインレベルを抵減する方法
US6180644B1 (en) Immunotherapeutic agents
US5728844A (en) Immunotherapeutic agents
EP0800514B1 (en) Substituted imides as tnf inhibitors
JP4728487B2 (ja) 置換１−オキソおよび１，３−ジオキソイソインドリン類ならびに炎症性サイトカインレベルを減少するための薬剤組成物におけるこれらの使用
JPH11513387A (ja) スクシンイミドおよびマレイミド サイトカイン インヒビター
US20030114516A1 (en) Novel immunotherapeutic agents
HK1062169A (en) Novel immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels
HK1021814B (en) Immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20040810

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20070731

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20071029

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20071210

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20071225

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20080208

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080125

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20080125

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080507

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20080530

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20080610

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080728

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20080930

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20081024

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111114

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees