ES2197645T3 - Derivados de benzopirano sustituidos y su uso como anticonvulsivantes. - Google Patents
Derivados de benzopirano sustituidos y su uso como anticonvulsivantes.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable: **FORMULA** en la que R1 es alquilcarbonilo C1_6, en el que el grupo alquilo se sustituye por OH; R2, R6, R8, R9, Ra y Rb son hidrógeno, R5 es hidroxilo, R3 y R4 son ambos metilo, o uno de R3 y R4 es metilo y el otro de R3 y R4 es hidroximetilo, R7 es fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados independientemente de cloro y flúor, y el grupo R8-N-CO-R7 es cis o trans respecto del grupo R5.
Description
Derivados de benzopirano sustituidos y su uso
como anticonvulsivantes.
Esta invención se refiere a compuestos nuevos, a
procesos para prepararlos, y a su uso como agentes
terapéuticos.
Los documentos
EP-A-0 126 311,
EP-A-0 376 524,
EP-A-0 205 292,
EP-A-0 250 077,
EP-A-0 093 535,
EP-A-0 150 202,
EP-A-0 076 075 y WO/89/05808
(Beecham Group plc) describen ciertos derivados de benzopirano que
poseen actividad antihipertensiva.
Los documentos
EP-A-0 430 621 y
EP-A-0 385 584 (Beecham Group plc)
describen la resolución de ciertos intermedios útiles en la
preparación de los compuestos descritos en las solicitudes de
patente mencionadas anteriormente.
El documento
EP-A-0 139 992 (Beecham Group plc)
describe ciertos derivados de benzopirano que tienen isomería
cis en las posiciones 3 y 4, cuyos compuestos se califican
como poseedores de actividad antihipertensiva.
Los documentos
EP-A-0 587 645,
EP-A-0 673 373,
EP-A-0 673 374,
EP-A-0 673 248,
EP-A-0 674 519, WO95/34545,
WO95/34547 y WO95/34546 (SmithKline Beecham plc) describen grupos de
compuestos de benzopirano que poseen inter alia actividad
anticonvulsivante.
Esta invención se basa en el descubrimiento de
que los nuevos compuestos de benzopirano de la siguiente fórmula (I)
poseen actividad anticonvulsivante, y por lo tanto se cree que son
útiles en el tratamiento y/o prevención de ansiedad, manía,
depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados
con una hemorragia subaracnoidea o shock neural, los efectos
asociados con la abstinencia de sustancias de abuso tales como
cocaína, nicotina, alcohol y benzodiacepinas, trastornos tratables
y/o evitables con agentes anticonvulsivos, tales como epilepsia que
incluye epilepsia postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis,
migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras
enfermedades degenerativas tales como corea de Huntington,
esquizofrenia, trastornos obsesivo-compulsivos
(TOC), déficits neurológicos asociados al SIDA, trastornos del
sueño (que incluyen trastornos del ritmo circadiano, insomnio y
narcolepsia), tics (p.ej. síndrome de Giles de la Tourette), lesión
cerebral traumática, tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia
trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor del cáncer,
actividad neuronal inadecuada que tiene como resultado
neurodistesias en enfermedades tales como diabetes, esclerosis
múltiple (EM) y enfermedad de la motoneurona, esclerosis lateral
amiotrófica (ELA), ataxias, rigidez muscular (espasticidad), y/o
disfunción de la articulación temporomandibular.
En consecuencia, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) o su sal o solvato
farmacéuticamente aceptable:
en la
que
R_{1} es alquilcarbonilo
C_{1-6}, en el que el grupo alquilo se sustituye
por OH;
R_{2}, R_{6}, R_{8}, R_{9}, R_{a} y
R_{b} son hidrógeno,
R_{5} es hidroxilo,
R_{3} y R_{4} son ambos metilo, o uno de
R_{3} y R_{4} es metilo y el otro de R_{3} y R_{4} es
hidroximetilo,
R_{7} es fenilo sustituido por uno o dos grupos
seleccionados independientemente de cloro y flúor,
y el grupo
R_{8}-N-CO-R_{7}
es cis o trans respecto del grupo
R_{5}.
Se debería apreciar que los compuestos de fórmula
(I) pueden tener átomos de carbono quirales en las posiciones 2, 3,
ó 4, y en consecuencia pueden existir como enantiómeros. La
presente invención se extiende a cada enantiómero y a sus mezclas,
que incluyen los racematos. Se debería apreciar además que se
prefieren formas enantioméricas particulares para las diferentes
utilidades, así para utilidades distintas de hemorragia
subaracnoidea o shock neural se prefieren los enantiómeros 3R, 4S y
3S, 4S, sin embargo, para hemorragia subaracnoidea o shock neural
se prefieren los enantiómeros 3S, 4R y 3R, 4R.
La presente invención proporciona además un
compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, como
se definió anteriormente, que existe predominantemente en la forma
enantiomérica cis 3S, 4S o trans 3R, 4S.
La expresión ``existe predominantemente en la
forma enantiomérica 3S, 4S'' significa que hay más del 50% del
enantiómero 3S, 4S presente, comparado con el enantiómero 3R, 4R.
Más preferiblemente, hay más del 60% del enantiómero 3S, 4S
presente, aún más preferiblemente más del 70% del enantiómero 3S, 4S
presente, todavía más preferiblemente más del 80% del enantiómero
3S, 4S presente, y más preferiblemente aún más del 90% del
enantiómero 3S, 4S presente. Lo más preferiblemente, hay más del
95% del compuesto enantiómero 3S, 4S respecto del enantiómero 3R,
4R.
La expresión ``existe predominantemente en la
forma enantiomérica 3R, 4S'' significa que hay más del 50% del
enantiómero 3R, 4S presente, comparado con el enantiómero 3S, 4R.
Más preferiblemente, hay más del 60% del enantiómero 3R, 4S
presente, aún más preferiblemente más del 70% del enantiómero 3R, 4S
presente, todavía más preferiblemente más del 80% del enantiómero
3R, 4S presente, y más preferiblemente aún más del 90% del
enantiómero 3R, 4S presente. Lo más preferiblemente, hay más del
95% del compuesto enantiómero 3R, 4S respecto del enantiómero 3S,
4R.
Los ejemplos de compuestos de fórmula (I)
son:
(3R,4S)-4-(3,5-difluorobenzamido)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6-
(2-hidroxiacetil)-2H-1-benzopirano
(3S,4S)-4-(3-cloro-4-fluorobenzamido)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6-
(2-hidroxiacetil)-2H-1-benzopirano
(3R,4S)-4-(4-fluorobenzamido)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6-
(2-hidroxiacetil)-2H-1-benzopirano
Cuando se sintetizan, estos compuestos se pueden
aislar en forma de sal, tal como hidrocloruro o trifluoroacetato, y
tales sales forman parte también de esta invención. Se pueden usar
tales sales para preparar sales farmacéuticamente aceptables. Los
compuestos y sus sales se pueden obtener como solvatos, tales como
hidratos, y éstos también forman parte de esta invención.
Los compuestos anteriores y sus sales
farmacéuticamente aceptables, especialmente el hidrocloruro, y
solvatos farmacéuticamente aceptables, especialmente hidratos,
forman un aspecto preferido de la presente invención.
La administración de tales compuestos a un
mamífero puede ser por medio de administración oral, parenteral,
sublingual, nasal, rectal, tópica o transdérmica.
Una cantidad efectiva para tratar los trastornos
descritos anteriormente depende de los factores habituales, tales
como la naturaleza y gravedad de los trastornos que se tratan y del
peso del mamífero. Sin embargo, una dosis unitaria contendrá
normalmente de 1 a 1000 mg, adecuadamente de 1 a 500 mg, por
ejemplo una cantidad en el intervalo de 2 a 400 mg, tal como 2, 5,
10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 y 400 mg del compuesto activo.
Las dosis unitarias se administrarán normalmente una vez o más de
una vez por día, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 veces por día, más
normalmente de 1 a 4 veces por día, de forma que la dosis diaria
total está normalmente en el intervalo, para un adulto de 70 kg, de
1 a 1000 mg, por ejemplo 1 a 500 mg, que está en el intervalo de
aproximadamente 0,01 a 15 mg/kg/día, más normalmente 0,1 a 6
mg/kg/día, por ejemplo 1 a 6 mg/kg/día.
Se prefiere enormemente que el compuesto de
fórmula (I) se administre en forma de una composición de dosis
unitaria, tal como una composición de dosis unitaria oral, que
incluye sublingual, rectal, tópica o parenteral (especialmente
intravenosa).
Tales composiciones se preparan mediante mezcla y
se adaptan adecuadamente para administración oral o parenteral, y
como tales pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas,
preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas, polvos
reconstituibles, disoluciones o suspensiones inyectables y
administrables mediante infusión, o supositorios.
Se prefieren las composiciones administrables
oralmente, en particular las composiciones orales sólidas, ya que
son más convenientes para uso general.
Los comprimidos y cápsulas para administración
oral se presentan normalmente en una dosis unitaria, y contienen
excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes,
rellenos, diluyentes, agentes de compresión, lubricantes,
disgregantes, colorantes, aromatizantes, y agentes humectantes. Los
comprimidos se pueden revestir según métodos bien conocidos en la
técnica. Los rellenos adecuados para el uso incluyen celulosa,
manitol, lactosa y otros agentes similares. Los disgregantes
adecuados incluyen almidón, polivinilpirrolidona y derivados de
almidón tales como glicolato sódico de almidón. Los lubricantes
adecuados incluyen, por ejemplo, estearato magnésico. Los agentes
humectantes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen lauril
sulfato sódico.
Estas composiciones sólidas orales se pueden
preparar mediante métodos convencionales de mezclado, llenado,
compresión o similares. Se pueden usar operaciones de mezclado
repetidas para distribuir el agente activo completamente por las
composiciones que emplean grandes cantidades de rellenos. Tales
operaciones son, por supuesto, convencionales en la técnica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en
forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas,
disoluciones, emulsiones, jarabes, o elixires, o se pueden
presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro
vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas
pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de
suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de
aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsificantes,
por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán, o goma arábiga;
vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por
ejemplo, aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres
oleosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol
etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato
metílico o propílico o ácido sórbico, y si se desea agentes
aromatizantes o colorantes convencionales. Las formulaciones orales
también incluyen formulaciones de liberación sostenida
convencionales, tales como comprimidos o gránulos que tienen un
revestimiento entérico.
Para administración parenteral, se preparan
formas de dosis unitaria fluidas que contienen el compuesto y un
vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la
concentración, se puede suspender o disolver. Las disoluciones
parenterales se preparan normalmente disolviendo el compuesto en un
vehículo, y esterilizando con filtro antes de llenar un vial o
ampolla adecuado y sellarlo. Ventajosamente, también se disuelven
en el vehículo adyuvantes tales como un anestésico local,
conservantes y agentes tamponadores. Para aumentar la estabilidad,
se puede congelar la composición tras llenar el vial y eliminar el
agua al vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan
sustancialmente de la misma manera, excepto que se suspende el
compuesto en el vehículo en vez de disolverlo, y se esteriliza
mediante exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el
vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensoactivo o
agente humectante en la composición para facilitar la distribución
uniforme del compuesto de la invención.
Como es habitual, las composiciones se
acompañarán normalmente de instrucciones escritas o impresas para el
uso en el tratamiento médico concerniente.
En consecuencia, la presente invención
proporciona además una composición farmacéutica para uso en el
tratamiento y/o profilaxis de ansiedad, manía, depresión,
trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una
hemorragia subaracnoidea o shock neural, los efectos asociados con
la abstinencia de sustancias de abuso tales como cocaína, nicotina,
alcohol y benzodiacepinas, trastornos tratables y/o evitables con
agentes anticonvulsivos, tales como epilepsia que incluye epilepsia
postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia
cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas
tales como corea de Huntington, esquizofrenia, trastornos
obsesivo-compulsivos (TOC), déficits neurológicos
asociados al SIDA, trastornos del sueño (que incluyen trastornos
del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (p.ej. síndrome
de Giles de la Tourette), lesión cerebral traumática, tinnitus,
neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático,
dolor dental, dolor del cáncer, actividad neuronal inadecuada que
tiene como resultado neurodistesias en enfermedades tales como
diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad de la motoneurona,
ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la
articulación temporomandibular, que comprende un compuesto de
fórmula (I), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también habilita un método
de tratamiento y/o profilaxis de ansiedad, manía, depresión,
trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una
hemorragia subaracnoidea o shock neural, los efectos asociados con
la abstinencia de sustancias de abuso tales como cocaína, nicotina,
alcohol y benzodiacepinas, trastornos tratables y/o evitables con
agentes anticonvulsivos, tales como epilepsia que incluye epilepsia
postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia
cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas
tales como corea de Huntington, esquizofrenia, trastornos
obsesivo-compulsivos (TOC), déficits neurológicos
asociados al SIDA, trastornos del sueño (que incluyen trastornos del
ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (p.ej. síndrome de
Giles de la Tourette), lesión cerebral traumática, tinnitus,
neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático,
dolor dental, dolor del cáncer, actividad neuronal inadecuada que
tiene como resultado neurodistesias en enfermedades tales como
diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad de la motoneurona,
ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la
articulación temporomandibular, que comprende administrar al enfermo
necesitado de ello una cantidad efectiva o profiláctica de un
compuesto de fórmula (I), o su sal o solvato farmacéuticamente
aceptable.
En un aspecto adicional, la invención proporciona
el uso de un compuesto de fórmula (I), o su sal o solvato
farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento y/o profilaxis de ansiedad, manía, depresión,
trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una
hemorragia subaracnoidea o shock neural, los efectos asociados con
la abstinencia de sustancias de abuso tales como cocaína, nicotina,
alcohol y benzodiacepinas, trastornos tratables y/o evitables con
agentes anticonvulsivos, tales como epilepsia que incluye epilepsia
postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia
cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas
tales como corea de Huntington, esquizofrenia, trastornos
obsesivo-compulsivos (TOC), déficits neurológicos
asociados al SIDA, trastornos del sueño (que incluyen trastornos
del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (p.ej. síndrome
de Giles de la Tourette), lesión cerebral traumática, tinnitus,
neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático,
dolor dental, dolor del cáncer, actividad neuronal inadecuada que
tiene como resultado neurodistesias en enfermedades tales como
diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad de la motoneurona,
ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la
articulación temporomandibular.
En un aspecto adicional, la invención proporciona
el uso de un compuesto de fórmula (I), o su sal o solvato
farmacéuticamente aceptable, como agente terapéutico en particular
para el tratamiento y/o profilaxis de ansiedad, manía, depresión,
trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una
hemorragia subaracnoidea o shock neural, los efectos asociados con
la abstinencia de sustancias de abuso tales como cocaína, nicotina,
alcohol y benzodiacepinas, trastornos tratables y/o evitables con
agentes anticonvulsivos, tales como epilepsia que incluye epilepsia
postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia
cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas
tales como corea de Huntington, esquizofrenia, trastornos
obsesivo-compulsivos (TOC), déficits neurológicos
asociados al SIDA, trastornos del sueño (que incluyen trastornos
del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (p.ej. síndrome
de Giles de la Tourette), lesión cerebral traumática, tinnitus,
neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático,
dolor dental, dolor del cáncer, actividad neuronal inadecuada que
tiene como resultado neurodistesias en enfermedades tales como
diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad de la motoneurona,
ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la
articulación temporomandibular.
La presente invención también proporciona un
proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), que
comprende tratar un compuesto de fórmula (II):
en la que R_{x} es un grupo alquilcarbonilo
C_{1-6}, y R_{2A}, R_{3A}, R_{4A},
R_{5A}, R_{6A}, R_{7A}, R_{8A}, R_{9A}, R_{aA} y
R_{bA} son R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7},
R_{8}, R_{9} R_{a} y R_{b} como se definieron para la
fórmula (I), o un grupo o grupos convertibles en R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9} R_{a} y
R_{b},
con un reactivo o secuencia de reactivos que
introduce un grupo hidroxilo en el grupo alquilo de
R_{x};
y donde se necesite convertir un grupo R_{2A},
R_{3A}, R_{4A}, R_{5A, }R_{6A}, R_{7A}, R_{8A},
R_{9A}, R_{aA} o R_{bA} en un grupo R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9} R_{a} o
R_{b},
convertir un grupo R_{3}, R_{4} o R_{7} en
otro grupo R_{3}, R_{4} o
R_{7},
convertir un producto salino en la base libre u
otra sal farmacéuticamente aceptable, o convertir un producto de
base libre en una sal farmacéuticamente
aceptable.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (II) se
pueden hacer reaccionar con
[bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno, calentando
a reflujo en un disolvente adecuado.
Las conversiones de un grupo R_{3A}, etc., en
un grupo R_{3}, etc. se presentan típicamente cuando es necesario
un grupo protector durante la reacción anterior, o durante la
preparación de los reactivos mediante los procedimientos descritos
más adelante, o cuando es más fácil introducir un sustituyente
voluminoso o reactivo al final de una secuencia de síntesis. La
interconversión de un grupo R_{3}, etc., en otro se presenta
típicamente cuando se usa un compuesto de fórmula (I) como precursor
de otro compuesto de fórmula (I).
El grupo R_{1}, una vez formado, puede
necesitar también protección con un grupo protector durante la
conversión de R_{3A}, etc., en R_{3}, etc. y/o la conversión de
un R_{3}, etc., en otro R_{3}, etc.
La preparación de compuestos de fórmula (II) se
describe en las solicitudes de patente de Beecham Group y SmithKline
Beecham anteriormente mencionadas, con referencia especial a los
documentos EP-A-0766075,
EP-A-0126311, WO 94/13656 y WO
95/34545.
Más particularmente, los compuestos de fórmula
(II) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(III)
con un compuesto de fórmula
(IV)
R_{7A}CO.L
(IV)
en el que L es OH, acilóxido, o un halógeno,
especialmente Cl o Br, en condiciones convencionales para unir
ácidos carboxílicos o sus derivados activos con aminas. Por ejemplo,
véase las condiciones para la unión similar en los ejemplos 2, 5 y 6
en el documento WO
94/13656.
Como se indicó previamente, los compuestos de
fórmula (I) pueden estar en la configuración trans o
cis con respecto a la posición del grupo R_{8}NCOR_{7}
respecto del grupo R_{5}, y la configuración de los compuestos de
fórmula (I) se derivará de la configuración del precursor de
fórmula (II). Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar en
forma trans usando procedimientos que se describen en
términos generales en los documentos EP-0126311,
EP-0376524, EP-205292,
EP-0250077, EP-0093535,
EP-0150202, EP-0076075 y WO
89/05808.
Los compuestos cis se pueden preparar
mediante procedimientos descritos en términos generales, o análogos
a los descritos, en el documento
EP-A-0139992. Los compuestos
cis también se pueden preparar a partir de los compuestos
trans correspondientes mediante el procedimiento descrito en
el documento WO 94/13657 cuando R_{5} es hidroxilo y R_{8} es
hidrógeno, mediante tratamiento con anhídrido
trifluorometanosulfónico para formar un compuesto de
cis-oxazolina intermedio.
Se debería apreciar que los racematos de fórmula
(I) o fórmula (II) se pueden resolver, o se pueden preparar
compuestos purificados enantioméricamente de fórmula (I) o fórmula
(II), usando procedimientos convencionales en la técnica, y en
particular usando los procedimientos resumidos en los documentos
EP-A-0430631 y
EP-A-0355584.
Se prefiere que los compuestos de fórmula (II) se
preparen en la forma enantiomérica necesaria formando un epóxido
quiralmente puro, usando catalizadores y condiciones resumidas en
términos generales en el documento WO 91/14694 o WO 93/17026, y
después convirtiendo los epóxidos en el compuesto necesario de
fórmula (II), usando los procedimientos resumidos aquí.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden
preparar tratando un compuesto de fórmula (V)
con hidróxido
amónico.
Los compuestos epóxido de fórmula (V) se pueden
preparar como se describe en el documento
EP-A-0076075 o
GB-A-1511187, por ejemplo a partir
de compuestos de fórmula (VI)
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar
como en el documento GB-A-1511187 o
usando procedimientos análogos a los descritos allí.
Los compuestos de fórmula (IV) son ácidos
carboxílicos o haluros de acilo disponibles comercialmente, o se
pueden preparar mediante sustitución adicional de compuestos
disponibles comercialmente usando procedimientos convencionales, o
mediante oxidación de los alcoholes correspondientes. Para los
compuestos de fenilo sustituidos preferidos, se pueden preparar
ácidos benzoicos sustituidos que no están fácilmente disponibles
mediante oxidación de los alcoholes de bencilo sustituidos
correspondientes. Alternativamente, se pueden preparar ácidos
benzoicos a partir de los fenoles sustituidos correspondientemente,
por ejemplo mediante formación de acetato, conversión a una
acetofenona y después al ácido deseado.
La preparación de compuestos de esta invención se
ilustra adicionalmente mediante las siguientes descripciones y
ejemplos. La utilidad de los compuestos de esta invención se
demuestra mediante los datos farmacológicos que siguen a los
ejemplos.
Descripción
1
A partir de
(3R,4S)-6-acetil-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-
benzopirano (Ejemplo 1 de
GB-A-1511187), mediante agitación en
disolución etanólica de hidróxido amónico.
Descripción
2
A partir de D1 por medio del derivado de
oxazolina, usando métodos análogos a los descritos en los
documentos EP-A-0766075,
EP-A-0126311, WO 94/13656 y WO
95/34545.
Descripción
3
A partir de D1, haciendo reaccionar con cloruro
de 3,5-difluorobenzoilo.
Descripción
4
A partir de D2, haciendo reaccionar con cloruro
de
3-cloro-4-fluorobenzoilo.
Descripción
5
A partir de D1, haciendo reaccionar con cloruro
de 4-fluorobenzoilo.
Ejemplo
1
Se disolvió
(3R,4S)-6-acetil-4-(3,5-difluorobenzamido)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-
3-hidroxi-2H-1-benzopirano
de D3 (1,88 g, 5,0 mmol) (Ejemplo 4 de WO 95/34545) en acetonitrilo
(25 ml), agua (5 ml) y ácido trifluoroacético (0,77 ml, 10,0 mmol).
Se añadió [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno
(4,30 g, 10,0 mmol), y se agitó la reacción a reflujo durante tres
horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se eliminó el
acetonitrilo al vacío, se repartió el material resultante entre agua
(50 ml) y diclorometano (125 ml). Se extrajo la fase acuosa con
partes adicionales de diclorometano (3x25 ml) y los extractos
orgánicos combinados se secaron con sulfato magnésico, se filtraron
y se eliminó el disolvente al vacío. El sólido amarillo resultante
se purificó mediante cromatografía en columna de sílice, eluyendo
con acetato de etilo del 20% al 40% en hexano, para dar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,70 g, 36%, p.f.
179,4ºC).
^{1}H r.m.n. (DMSO):d 1,22 (s, 3H, CH_{3}),
1,45 (s, 3H, CH_{3}), 3,76 (m, 1H, CH), 4,64 (m, 2H, CH_{2}),
4,93 (t, 1H, OH), 5,07 (m, 1H, CH), 5,77 (d, 1H, OH), 6,89 (d, 1H,
Ar), 7,50 (m, 1H, Ar), 7,66 (m, 3H, Ar), 7,75 (d, 1H, Ar), 8,94 (d,
1H,
NH).
^{13}C r.m.n. (DMSO):d 18,8 (CH_{3}), 26,8
(CH_{3}), 49,9 (CHNH), 65,0 (CH_{2}), 71,3 (CHOH), 80,0
(C(CH_{3})_{2}), 106,9 (t, J_{CCF} 26 Hz, Ar),
110,9 (dd, J_{CCF} 19Hz, J_{CCCCF} 7Hz, 2xAr), 116,8 (Ar),
123,6 (Ar), 127,6 (Ar), 128,1 (Ar), 128,9 (Ar), 138,0 (t, J_{CCCF}
9Hz, Ar), 156,9 (Ar), 162,4 (dd, J_{CF} 246Hz, J_{CCCF} 13Hz,
2xAr), 164,8 (CONH), 197,3
(C=O).
FAB-MS m/e 392
(MH^{+})
Ejemplo
2
Se disolvió
(3S,4S)-6-acetil-4-(3-cloro-4-fluorobenzamido)-3,4-dihidro-2,2-
dimetil-3-hidroxi-2H-1-benzopirano
de D4 (1,97 g, 5,0 mmol) (Ejemplo 17 de WO95/34545) en acetonitrilo
(25 ml), agua (5 ml) y ácido trifluoroacético (0,77 ml, 10,0 mmol).
Se añadió [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno
(4,30 g, 10,0 mmol), y se agitó la reacción a reflujo durante tres
horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se eliminó el
acetonitrilo al vacío, dando un sólido amarillo que se aisló
mediante filtración y se recristalizó a partir de acetato de
etilo/hexano, para dar el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (0,48 g, 24%), p.f. 200ºC.
^{1}H r.m.n. (DMSO):d 1,31 (s, 3H, CH_{3}),
1,44 (s, 3H, CH_{3}), 3,75 (m, 1H, CH), 4,69 (d, 2H, CH_{2}),
4,91 (t, 1H, OH), 5,49 (m, 1H, CH), 5,66 (d, 1H, OH), 6,85 (d, 1H,
Ar), 7,56 (t, 1H, Ar), 7,76 (m, 1H, Ar), 7,79 (s, 1H, Ar), 8,05 (m,
1H, Ar), 8,28 (m, 1H, Ar), 8,73 (d, 1H,
NH).
^{13}C r.m.n. (DMSO):d 24,1 (CH_{3}), 25,1
(CH_{3}), 46,8 (CHNH), 64,9 (CH_{2}), 67,7 (CHOH), 79,2
(C(CH_{3})_{2}), 116,4 (Ar), 116,9 (d, J_{CCF}
21Hz, Ar), 119,6 (d, J_{CCF} 18Hz, Ar), 120,6 (Ar), 126,9 (Ar),
128,6 (d, J_{CCCF} 25Hz, Ar), 129,2 (d, J_{CCCF} 8Hz, Ar), 130,5
(2xAr), 131,9 (d, J_{CCCCF} 4Hz, Ar) 157,9 (Ar), 159,1 (d,
J_{CF} 249Hz, Ar), 165,0 (CONH), 197,6
(CO).
CI^{+} MS m/e 408
(MH^{+})
Ejemplo
3
Se disolvió
(3R,4S)-6-acetil-4-(4-fluorobenzamido)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-
hidroxi-2H-1-benzopirano de
D5 (1,83 g, 5,0 mmol) (Ejemplo 20 de WO92/22293) en acetonitrilo
(25 ml), agua (5 ml) y ácido trifluoroacético (0,77 ml, 10,0 mmol).
Se añadió [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno
(4,30 g, 10,0 mmol), y se agitó la reacción a reflujo durante tres
horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se eliminó el
acetonitrilo al vacío, se repartió el material resultante entre agua
(50 ml) y diclorometano (125 ml). Se extrajo la fase acuosa con
partes adicionales de diclorometano (3x25 ml) y los extractos
orgánicos combinados se secaron con sulfato magnésico, se filtraron
y se eliminó el disolvente al vacío. La espuma amarilla resultante
se purificó mediante cromatografía en columna de sílice, eluyendo
con acetato de etilo del 20% al 50% en hexano, para dar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,44 g, 24%),
p.f. 216ºC.
^{1}H r.m.n. (DMSO):d 1,22 (s, 3H, CH_{3}),
1,45 (s, 3H, CH_{3}), 3,78 (m, 1H, CH), 4,63 (d, 2H, CH_{2}),
4,92 (t, 1H, OH), 5,09 (m, 1H, CH), 5,70 (d, 1H, OH), 6,88 (d, 1H,
Ar), 7,35 (m, 2H, Ar), 7,70 (s, 1H, Ar), 7,76 (d, 1H, Ar), 8,02 (m,
2H, Ar), 8,81 (d, 1H,
NH).
^{13}C r.m.n. (DMSO):d 18,6 (CH_{3}), 26,7
(CH_{3}), 49,5 (CHNH), 64,8 (CH_{2}), 71,1 (CHOH), 79,9
(C(CH_{3})_{2}), 115,1 (d, J_{CCF} 21Hz, 2xAr),
116,6 (Ar), 123,9 (Ar), 127,3 (Ar), 128,0 (Ar), 128,7 (Ar), 130,0
(d, J_{CCCF} 9Hz, 2xAr), 130,8 (d, J_{CCCCF} 3Hz, Ar), 156,8
(Ar), 163,9 (d, J_{CF} 247Hz, Ar), 166,1 (CONH), 197,5
(CO).
FAB-MS m/e 374
(MH^{+})
El documento WO 92/22293 (SmithKline Beecham)
describe compuestos que tienen actividad anticonvulsivante, que
incluyen inter alia el compuesto
(3R,4S)-6-acetil-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-
3-ol (más adelante denominado compuesto A). Se ha
descubierto que los compuestos del documento WO 92/22293 se unen a
un receptor nuevo que se puede conseguir a partir de tejido de
cerebro anterior de rata, como se describe en el documento WO
96/18650 (SmithKline Beecham). La afinidad de los compuestos de
prueba por el sitio receptor nuevo se evalúa como sigue.
Se obtiene tejido de cerebro anterior entero de
ratas. Primero se homogeneiza el tejido en tampón (normalmente
Tris/HCl, pH 7,4 50 mM). Se lava el tejido homogeneizado mediante
centrifugación y resuspensión en el mismo tampón, después se
almacena a -70ºC hasta que se use.
Para llevar a cabo el ensayo de unión de
radioligando, se mezclan alícuotas de tejido preparado como
anteriormente (normalmente a una concentración de
1-2 mg de proteína/ml) con alícuotas de
[3H]-compuesto A disuelto en tampón. La
concentración final de [3H]-compuesto A en la mezcla
es normalmente 20 nM. La mezcla se incuba a temperatura ambiente
durante 1 hora. Después se separa el [3H]-compuesto
A unido al tejido del [3H]-compuesto A no unido
mediante filtración, a través de filtros de fibra de vidrio Whatman
GF/B. Después se lavan los filtros rápidamente con tampón helado.
Se mide la cantidad de radiactividad unida al tejido retenida en los
filtros mediante adición de mezcla de centelleo líquido a los
filtros, seguido de recuento en un contador de centelleo
líquido.
Para determinar la cantidad de unión
``específica'' de [3H]-compuesto A, se llevan a
cabo ensayos paralelos como anteriormente, en los que el
[3H]-compuesto A y el tejido se incuban juntos en
presencia de compuesto A sin marcar (normalmente 3 \muM). La
cantidad de unión de [3H]-compuesto A que queda en
presencia de este compuesto sin marcar se define como unión
``inespecífica''. Esta cantidad se resta de la cantidad total de
unión de [3H]-compuesto A (es decir, la presente en
ausencia de compuesto sin marcar), para obtener la cantidad de
unión ``específica'' de [3H]-compuesto A en el sitio
nuevo.
La afinidad de la unión de los compuestos de
prueba por el sitio nuevo se puede estimar incubando juntos
[3H]-compuesto A y tejido en presencia de un
intervalo de concentraciones del compuesto a probar. La disminución
en el nivel de unión específica de [3H]-compuesto A
como resultado de la competición de concentraciones crecientes del
compuesto de prueba se representa gráficamente, y se usa el análisis
de regresión no lineal de la curva resultante para proporcionar una
estimación de la afinidad del compuesto en términos de valor de
pKi
Los compuestos de esta invención fueron activos
en este ensayo con valores de pKi mayores de 6. Por ejemplo, el
compuesto del Ejemplo 1 tuvo un valor de pKi de 7,35.
El ensayo de umbral máximo de convulsión por
electrochoque (MEST) en roedores es particularmente sensible para
detectar propiedades anticonvulsivantes potenciales^{1}. En este
modelo, los agentes anticonvulsivantes elevan el umbral de
convulsiones inducidas eléctricamente, mientras los
proconvulsivantes disminuyen el umbral de convulsión.
Las ratas (machos sin tratamiento previo, Charles
River, cepa U.K. Sprague Dawley, 100-150 g) se
asignan aleatoriamente a grupos de 10-20 y se
dosifican oralmente, intravenosamente o intraperitonealmente a un
volumen de dosis de 1 ml/kg con diversas dosis de compuesto
(0,1-300 mg/kg) o vehículo. Después se somete a las
ratas 15 ó 360 min postdosis a un electrochoque único (0,3 seg, 50
Hz, forma de onda sinusoidal) administrado por medio de electrodos
corneales. La corriente media y el error estándar necesarios para
inducir una convulsión tónica en el 50% (CC_{50}) de las ratas en
un grupo de tratamiento particular se determina mediante el método
de ``arriba y abajo'' de Dixon y Mood (1948)^{2}. Se hacen
comparaciones estadísticas entre los grupos tratados con vehículo y
fármaco usando el método de Litchfield y Wilcoxson
(1949)^{3}.
En animales de control, CC_{50} es normalmente
20-30 mA. Por lo tanto, el primer animal del grupo
de control se somete a una corriente de 25 mA. Si no se origina una
convulsión tónica, se incrementa la corriente para la rata
siguiente. Si tiene lugar una convulsión tónica, la corriente se
disminuye, y así sucesivamente hasta que se han ensayado todos los
animales del grupo.
Se calcula el incremento o disminución en
porcentaje de CC_{50} para cada grupo, comparado con el
control.
Los estudios se llevan a cabo usando un Hugo
Sachs Electronik Constant Current Shock Generator, con un control
totalmente variable de nivel de descarga de 0 a 300 mA, y
normalmente se usan escalones de 5-20 mA. Los
fármacos se suspenden en metilcelulosa al 1%, o se disuelven en
vehículos apropiados.
- 1.
- Loscher, W. y Schmidt, D. (1988). Epilepsy Res., 2, 145-181
- 2.
- Dixon, W.J. y Mood, A.M. (1948). J. Amer. Stat. Assn., 43, 109-126
- 3.
- Litchfield, J.T. y Wilcoxon, F. (1949). J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99-113
Los compuestos de esta invención, dosificados por
vía intravenosa en forma de disolución en PEG al 20% y ensayados
15-360 min postdosis, muestran un incremento en el
umbral de convulsión indicativo de efecto anticonvulsivante. Por
ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 dosificado a 1 mg/kg y ensayado
30 minutos postdosis mostró un incremento en el umbral de
convulsión respecto del control de 317%.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula (I) o su sal o solvato
farmacéuticamente aceptable:
en la
que
R_{1} es alquilcarbonilo
C_{1-6}, en el que el grupo alquilo se sustituye
por OH;
R_{2}, R_{6}, R_{8}, R_{9}, R_{a} y
R_{b} son hidrógeno,
R_{5} es hidroxilo,
R_{3} y R_{4} son ambos metilo, o uno de
R_{3} y R_{4} es metilo y el otro de R_{3} y R_{4} es
hidroximetilo,
R_{7} es fenilo sustituido por uno o dos grupos
seleccionados independientemente de cloro y flúor,
y el grupo
R_{8}-N-CO-R_{7}
es cis o trans respecto del grupo
R_{5}.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, que existe
predominantemente en la forma enantiomérica cis 3S, 4S o
trans 3R, 4S.
3. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 2, en el que hay más del 60% del enantiómero 3S, 4S
presente comparado con el enantiómero 3R, 4R.
4. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 2, en el que hay más del 60% del enantiómero 3R, 4S
presente comparado con el enantiómero 3S, 4R.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 que es:
(3S,4S)-4-(3-cloro-4-fluorobenzamido)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6-(2-
hidroxiacetil)-2H-1-benzopirano.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 4 que es:
(3R,4S)-4-(3,5-difluorobenzamido)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6-(2-
hidroxiacetil)-2H-1-benzopirano.
(3R,4S)-4-(4-fluorobenzamido)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6-(2-
hidroxiacetil)-2H-1-benzopirano.
7. Una composición farmacéutica para uso en el
tratamiento y/o profilaxis de ansiedad, manía, depresión,
trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una
hemorragia subaracnoidea o shock neural, los efectos asociados con
la abstinencia de sustancias de abuso tales como cocaína, nicotina,
alcohol y benzodiacepinas, trastornos tratables y/o evitables con
agentes anticonvulsivos, tales como epilepsia que incluye epilepsia
postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia
cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas
tales como corea de Huntington, esquizofrenia, trastornos
obsesivo-compulsivos (TOC), déficits neurológicos
asociados al SIDA, trastornos del sueño (que incluyen trastornos del
ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (p.ej. síndrome de
Giles de la Tourette), lesión cerebral traumática, tinnitus,
neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático,
dolor dental, dolor del cáncer, actividad neuronal inadecuada que
tiene como resultado neurodistesias en enfermedades tales como
diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad de la motoneurona,
ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la
articulación temporomandibular, que comprende un compuesto de
fórmula (I) según la reivindicación 1, o su sal o solvato
farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
8. El uso de un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable,
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o
profilaxis de ansiedad, manía, depresión, trastornos de pánico y/o
agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o
shock neural, los efectos asociados con la abstinencia de
sustancias de abuso tales como cocaína, nicotina, alcohol y
benzodiacepinas, trastornos tratables y/o evitables con agentes
anticonvulsivos, tales como epilepsia que incluye epilepsia
postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia
cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas
tales como corea de Huntington, esquizofrenia, trastornos
obsesivo-compulsivos (TOC), déficits neurológicos
asociados al SIDA, trastornos del sueño (que incluyen trastornos
del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (p.ej. síndrome
de Giles de la Tourette), lesión cerebral traumática, tinnitus,
neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático,
dolor dental, dolor del cáncer, actividad neuronal inadecuada que
tiene como resultado neurodistesias en enfermedades tales como
diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad de la motoneurona,
ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la
articulación temporomandibular.
9. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable,
para uso como agente terapéutico, en particular para el tratamiento
y/o profilaxis de ansiedad, manía, depresión, trastornos de pánico
y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea
o shock neural, los efectos asociados con la abstinencia de
sustancias de abuso tales como cocaína, nicotina, alcohol y
benzodiacepinas, trastornos tratables y/o evitables con agentes
anticonvulsivos, tales como epilepsia que incluye epilepsia
postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia
cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas
tales como corea de Huntington, esquizofrenia, trastornos
obsesivo-compulsivos (TOC), déficits neurológicos
asociados al SIDA, trastornos del sueño (que incluyen trastornos
del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (p.ej. síndrome
de Giles de la Tourette), lesión cerebral traumática, tinnitus,
neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático,
dolor dental, dolor del cáncer, actividad neuronal inadecuada que
tiene como resultado neurodistesias en enfermedades tales como
diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad de la motoneurona,
ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la
articulación temporomandibular.
10. Un proceso para la preparación de compuestos
de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende tratar un
compuesto de fórmula (II):
en la que R_{x} es un grupo alquilcarbonilo
C_{1-6}, y R_{2A}, R_{3A}, R_{4A}, R_{5A,
}R_{6A}, R_{7A}, R_{8A}, R_{9A}, R_{aA} y R_{bA} son
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8},
R_{9} R_{a} y R_{b}, como se definieron para la fórmula (I), o
un grupo o grupos convertibles en R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9} R_{a} y
R_{b},
con un reactivo o secuencia de reactivos que
introduce un grupo hidroxilo en el grupo alquilo de
R_{x};
y donde sea necesario convertir un grupo
R_{2A}, R_{3A}, R_{4A}, R_{5A, }R_{6A}, R_{7A},
R_{8A}, R_{9A}, R_{aA} o R_{bA} en un grupo R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}
R_{a} o
R_{b},
convertir un grupo R_{3}, R_{4} o R_{7} en
otro grupo R_{3}, R_{4} o
R_{7},
convertir un producto salino en la base libre u
otra sal farmacéuticamente aceptable, o convertir un producto de
base libre en una sal farmacéuticamente
aceptable.
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