ES2199382T3 - Procedimiento para la obtencion de 3-hidroxipirazoles n-substituidos. - Google Patents

Procedimiento para la obtencion de 3-hidroxipirazoles n-substituidos.

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ES2199382T3 ES97953736T ES97953736T ES2199382T3 ES 2199382 T3 ES2199382 T3 ES 2199382T3 ES 97953736 T ES97953736 T ES 97953736T ES 97953736 T ES97953736 T ES 97953736T ES 2199382 T3 ES2199382 T3 ES 2199382T3
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Michael Keil
Ralf Klintz
Joseph Wahl
Horst Wingert
Hartmann Kinig
Michael Rack
Roland Gitz
Joaquim Henrique Teles
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Abstract

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE 3 - HIDROXIPIRAZOLES SUSTITUIDOS EN N DE FORMULA (I), EN LA QUE R 1 ES ALQUILO, ALQUENILO, ALQUINILO, CICLOALQUILO, ARILO O HETEROARILO, OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, Y R 2 , R 3 SON HIDROGENO, CIAN O, HALOGENO Y ALQUILO, ALQUENILO, ALQUINILO, CICLOALQUILO, ARILO O HETEROARILO, OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, MEDIANTE LA OXIDACION DE LA CORRESPONDIENTE PIRAZOLIDIN - 3 - ONA.

Description

Procedimiento para la obtención de 3-hidroxipirazoles N-substituidos.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de 3-hidroxipirazoles N-substituidos de la fórmula I
1
en la cual
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el significado indicado en la reivindicación 1,
mediante oxidación de una pirazolidin-3-ona de la fórmula II,
2
A partir de la literatura se sabe, que se obtienen 3-hidroxipirazoles N-substituidos mediante oxidación de las correspondientes pirazolidinonas [J. Gen. Chem. USSR, Engl. Trans. 31, 1770 (1961); Chem. Heterocycl. Comp. 5, 527 (1969); J. Prakt. Chem. 313, 115 (1971); J. Prakt. Chem. 318, 253 (1976); J. Med. Chem. 34, 1560 (1991); J. Prakt. Chem. 313, 1118 (1971); DE-A 34 15 385; PCT/EP 96/02,891]:
Como oxidantes se emplean en este caso
-
Azufre elemental [J. Gen. Chem. USSR, Engl. Trans. 31, 1770 (1961)],
-
Halógenos elementales [Chem. Heterocycl. Comp. 5, 527 (1969); J. Prakt. Chem. 318, 253 (1976); J. Prakt. Chem. 313, 1118 (1971)],
-
Peróxidos [J. Med. Chem. 34, 1560 (1991); DE-A 34 15 385] y
-
Oxígeno del aire [J. Prakt. Chem. 313, 115 (1971); J. Prakt. Chem. 313, 1118 (1971); PCT/EP 96/02,891].
Referente a una obtención técnica de los 3-hidroxipirazoles tiene la oxidación con azufre elemental el inconveniente, que se forman cantidades considerables de productos de reducción del azufre, que hacen necesaria una elaboración y una descarga laboriosa.
El empleo de halógenos elementales sirve tampoco para una síntesis técnica de los 3-hidroxipirazoles, ya que los rendimientos dejan de desear y la separación de los productos secundarios, que se obtienen en una medida considerable, es laboriosa. Además es el empleo de grandes cantidades de halógeno elemental como oxidante un inconveniente, tanto por razones medioambientales como también con referencia a los costes.
Los procedimientos de oxidación conocidos con peróxidos requieren, por una parte, purificaciones laboriosas y ofrecen, por otra parte, con el empleo de reactivos caros tan solo un rendimiento insatisfactorio, de modo que no entran en consideración referente a una síntesis técnica.
El empleo de oxígeno del aire como oxidante [J. Prakt. Chem. 313, 115 (1971) y J. Prakt. Chem. 313, 1118 (1971)] tiene el inconveniente, que la transformación tiene que llevarse a cabo en un medio fuertemente ácido. De esto resulta en la elaboración un consumo considerable de bases y de esto resultante una considerable obtención de sal, que es indeseable desde el punto de vista ecológico.
La PCT/EP 96/02,891 describe la oxidación con oxígeno del aire en solución orgánica en presencia de sales de hierro y de cobre. Por el oxidante aire se forman en este caso ciertamente mezclas de aire/vapores de disolventes con peligro de explosión, que son problemáticos por razones de seguridad y que ponen elevadas exigencias a la técnica de seguridad.
El objeto de la presente invención consistía en poner a disposición un procedimiento sencillo, económico y técnicamente seguro para la obtención de
3-hidroxipirazoles.
Por consiguiente se encontró un procedimiento para la obtención de 3-hidroxipirazoles N-substituidos de la fórmula I
1
en la cual
R^{1}
significa alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, arilo escogido entre fenilo y naftilo; heteroarilo escogido entre furilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o triazinilo; y
R^{2},
R^{3} significan hidrogeno, ciano, halógeno y alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono; arilo escogido entre fenilo y naftilo; heteroarilo escogido entre furilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o triazinilo;
siendo los substituyente R^{1}, R^{2} y R^{3} inertes bajo las condiciones de reacción, mediante oxidación de una pirazolidin-3-ona de la fórmula II
3
caracterizado porque se lleva a cabo la reacción de los compuestos hidrosolubles de la fórmula II en agua en presencia de una base con oxígeno como oxidante.
En la oxidación de las pirazolidinonas II se procede generalmente de tal manera, que se gasifica una solución básica acuosa de II con aire u oxígeno puro.
Como bases entran en consideración bases inorgánicas u orgánicas, cuyo valor de pK_{a} es mayor 
\hbox{que 7.}
El procedimiento según la invención no requiere ninguna deprotonización completa del compuesto II. En el caso de una deprotonización incompleta del compuesto II se sitúa el valor de pH del medio de reacción por debajo de 7. Particularmente preferente se lleva a cabo el procedimiento a valores de pH > 7. En este caso se agrega la base de manera al menos equimolar al compuesto II.
Mediante la adición de bases se aumenta la solubilidad de las pirazolidionas hasta tal punto, que son accesibles para una reacción en agua. Para mantener el contenido de carbono del agua residual de la reacción lo más bajo posible, se prefieren bases inorgánicas, como, por ejemplo, hidróxidos o carbonatos de los metales alcalinos o alcalinotérreos, como, por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de magnesio, carbonato potásico o carbonato sódico. Para evitar, que empobrece en la gasificación del oxígeno la solución en base, se prefieren bases no volátiles.
Sirven principalmente también bases orgánicas. En este caso se prefieren bajo las condiciones de reacción bases no volátiles no tan solo por las razones anteriormente citadas sino también por razones de seguridad.
El procedimiento puede realizarse de tal manera, que de acelera la oxidación de la mezcla reactiva por la adición de cantidades catalíticas de una sal metálica. En este caso se aumenta en la mayoría de los casos también la selectividad.
Como sales metálicas sirven particularmente sales del hierro en la etapa de oxidación di- o trivalente (por ejemplo cloruro ferroso, cloruro férrico, sulfato ferroso, sulfato férrico, hexacianoferrato potásico divalente y hexacianoferrato potásico trivalente), sales del cubre en la etapa de oxidación mono- o divalente (por ejemplo cloruro cuproso, cloruro cúprico, sulfato cuproso u sulfato cúprico), sales del cobalto en la etapa de oxidación di- o trivalente (por ejemplo acetato cobaltoso, cloruro cobaltoso y fluoruro cobáltico), así como las sales correspondientes de metales de grupos principales o de transición. Pueden emplearse también varias sales conjuntamente como mezclas.
Las sales metálicas se emplean generalmente en cantidades de un 0,01% en mol hasta un 20% en mol, preferentemente de un 0,3% en mol hasta un 10% en mol, particularmente de un 0,5% en mol hasta un 5% en mol, referido a II.
Una forma de ejecución preferente del procedimiento según la invención es la oxidación con oxígeno puro. En este caso puede prescindirse de la catálisis de sal metálica.
Esta oxidación se lleva a cabo habitualmente a temperaturas desde 0ºC hasta el punto de ebullición de la mezcla de reacción, preferentemente desde 20ºC hasta 100ºC. En la realización del procedimiento bajo presión son también posibles temperaturas mas elevadas.
El procedimiento puede llevarse a cabo bajo una presión de 1 hasta 200 bar. La presión puede formarse por aplicación de aire u oxígeno puro o por mezclas constituidas por los mismos. Ventajosas son presiones de 1 hasta 50 bar. Particularmente entran en consideración presiones de 1 a 20 bar.
Las mezclas de reacción se elaboran de manera habitual, por ejemplo mediante precipitación del producto por neutralización de la solución de reacción, en caso dado por extracción, separación de las fases y, en caso dado purificación cromatográfica de las materias primas. Los productos intermedios y terminales se producen, en parte, en forma de aceites incoloros o débilmente marrones y viscosos, que pueden librarse o purificarse de porcentajes volátiles bajo presión reducida y a una temperatura moderadamente elevada. En cuanto se obtienen los productos intermedios y terminales como productos sólidos, puede llevarse a cabo la purificación también mediante recristalización o digeración.
El procedimiento según la invención no se limita a compuestos determinadamente substituidos, en cuanto son los substituyentes inertes bajo las condiciones de reacción. Los restos alifáticos pueden ser de cadenas lineales o ramificadas.
Arilo significa fenilo o naftilo; heteroarilo significa furilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o triazinilo; halógeno significa cloro, flúor, bromo o yodo.
Los substituyentes pueden llevar otros restos inertes bajo las condiciones de reacción, en este caso se citan, por ejemplo: halógeno, ciano, SO_{3}H, COOH, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo.
Los 3-hidroxipirazoles obtenibles según el procedimiento conforme con la invención sirven como productos intermedios para la obtención de colorantes o productos activos para el sector farmacéutico o fitosanitario.
Ejemplos comparativos 1. Oxidación de pirazolidinonas con FeCl_{3} [J. Prakt. Ch. 313, 1118 (1991)]
Se agregó gota a gota a la mezcla, constituida por 14 g (0,071 mol) de 1-(4-clorofenil)-piazolidin-3-ona y 100 ml de 1 N HCl, aproximadamente a 25ºC una solución de 23 g (0,142 mol) de FeCl_{3} en 40 ml de H_{2}O. Después de agitar durante la noche se agregaron por porciones 24 g de NaOH, se calentó hasta 90ºC y se extrajo en caliente. El precipitado se lavó con agua hirviendo.
Después de acidificar el filtrado hasta pH 5 a 6 y siguiente extracción con CHCl_{3} se obtenía de la fase orgánica una pequeña cantidad del producto residual oscuro, en el cual no pudo comprobarse ningún producto.
Tampoco del cuerpo sólido obtenido en la filtración y en la fase acuosa pudo aislarse ningún producto, cuya pureza bastaba para un caracterizado cuantitativo o cualitativo.
2. Oxidación de pirazolidinonas con CuCl_{2} [J. Prak. Ch. 213, 115 (1971)]
2.1. Se alimentó en una mezcla, constituida por 19,6 g (0,1 mol) de 1-(4-clorofenil)-pirazolidin-3-ona, 200 ml de 1 N HCl y 0,05 h de CuCl_{2} x 2H_{2}O (0,293 mmol) a 50ºC durante 8 horas oxígeno. A continuación se agitó durante la noche adicionalmente y se extrajo el producto sólido marrón formado. Se obtenían 17,7 g de una mezcla, constituida por pirazolinona y pirazolidinona en la proporción de 4:1.
Rendimiento calculado: un 73%.
2.2. Un ensayo análogo, en el cual se alimentó durante 24 horas a 50ºC oxígeno, proporcionó 17,8 g de una mezcla, cuyos datos espectroscópicos y físicos eran idénticos con los obtenidos bajo 2.1. La investigación cromatográfica en capa delgada llevada a cabo durante la reacción mostró, que la cantidad de productos secundarios aumentó constantemente en el transcurso del tiempo. Por lo tanto no se investigó una prolongación adicional del tiempo de reacción.
3. Oxidación con gas cloro
Se disolvieron 49,2 g de 1-(4-clorofenil)-pirazolidin-3-ona en 300 ml de cloruro de metileno. Con refrigeración en el baño de hielo se alimentaron a 10ºC lentamente 18 g de gas cloro en la solución. La solución de reacción contenía según HPLC (% en superficie) aproximadamente un 70% de 1-(4-clorofenil)-3-hidroxipirazol, un 15% de 4-cloro-1-(4-clorofenil)-3-hidroxipirazol.
4. Oxidación con bromo [Chem. Heterocicl. Comp. 5,527 (1969)]
Se disolvieron 49,2 g de 1-(4-clorofenil)-piazolidin-3-ona en 300 ml de cloruro de metileno. Con refrigeración en el baño de hielo se agregaron gota a gota a 10ºC lentamente 40 g de bromo. La solución de reacción contenía según HPLC (% de superficie) aproximadamente un 76% de 1-(4-clorofenil)-3-hidroxi-pirazol, un 8% de educto y un 21% de 4-bromo-1-(4-clorofenil)-3-hidroxipirazol.
Ejemplos del procedimiento según la invención 5. Obtención de 1-(4-clorofenil)-3-hidroxi-4-metilpirazol con aire con catálisis de Co(II)
En la mezcla, constituida por 700 ml de agua y 43,1 g de hidróxido potásico (85%) se disolvieron 92 g de 1-(4-clorofenil)-4-metilpirazolidin-3-ona y 1,3 g de acetato cobaltoso x 4 H_{2}O. Se calentó la mezcla agitando y a 80ºC se hizo pasar durante siete horas aire. Después del enfriamiento se filtró la mezcla de reacción, se acidificó con ácido acético a pH 5,5, se extrajo el precipitado, se lavo con agua y se secó en el vacío. Se obtenían 78,9 g de un producto sólido claro.
Punto de fusión: 214ºC.
6. Obtención de 1-(4-clorofenil)-3-hidroxipirazol con aire con catálisis de hexacianoferrato potásico trivalente
Se disolvieron 98,3 g de 1-(4-clorofenil)-pirazolidin-3-ona en la mezcla, constituida por 641,3 g de agua y 33,75 g de hidróxido potásico, y se hicieron reaccionar con 0,98 g de hexacianoferrato potásico trivalente. Con alimentación de una fuerte corriente de aire a través de un tubo capilar se calentó hasta 80ºC y se oxidó entonces a esta temperatura adicionalmente. Después del enfriamiento se acidificó con ácido sulfúrico concentrado hasta pH 2. Se extrajo el producto sólido, que se precipitó, se lavó con agua y diisopropiléter y se secó. Permanecieron 76 g de un producto sólido de color marrón claro.
7. Obtención de 1-(4-clorofenil)-3-hidroxilpirazol con aire con catálisis de Fe(III)
Se disolvieron 9,06 kg de 1-(4-clorofenil)-pirazolidin-3-ona en la mezcla, constituida por 3,87 kg de hidróxido potásico y 73,6 kg de agua, y se hicieron reaccionar con 90 g de cloruro férrico. Se calentó hasta 80-85ºCe hizo pasar una fuerte corriente de aire. Después de aproximadamente 3 horas finalizó la reacción y se obtenía una solución, que contenía según análisis cuantitativo de HPLC un 8,72% en peso (correspondientemente a 7,53 kg) de 1-(4-clorofenil)-3-hidroxipirazol.
8. Obtención de 1-(4-clorofenil)-3-hidroxipirazol con oxígeno puro sin catálisis bajo presión
La solución, formada por 9,75 g de 1-(4-clorofenil)-pirazolidin-3-ona en 150 g de agua de llenó en una autoclave con una capacidad para 300 ml. A continuación se aplicaron 15 bar de oxígeno, se calentó hasta 50ºC y se mantenía durante seis horas a esta temperatura. Se enfrió y ajustó mediante adición de ácido acético un valor de pH de 5. Se extrajo el producto sólido precipitado, se digeró durante 30 minutos a 60ºC en agua, se extrajo otra vez y se secó. Permanecían 9,4 g del producto como polvo incoloro con un contenido de un 95,4%.
9. Obtención de 1-(4-metilfenil)-3-hidroxipirazol con oxígeno de aire puro sin catálisis
Se disolvieron 25,8 g de 1-(4-metilfenil)-pirazolidin-3-ona en la mezcla, constituida por 10,3 g de hidróxido potásico y 196 g de agua. A 60ºC se alimentó oxígeno de tal manera, que se absorbió justamente de forma completa. Después de aproximadamente 90 minutos ya no se absorbió ningún oxígeno más y se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. El producto se precipitó con ácido acético, se extrajo, se lavo con agua adicionalmente y se secó. Permanecieron 21,6 g de un producto sólido incoloro con un punto de fusión de 135 a 137ºC.
10. Obtención de 1-(3,4-diclorofenil)-3-hidroxipirazol con oxígeno puro sin catálisis
Se disolvieron 11,8 g de 1-(3,4-diclorofenil)-pirazolidin-3-ona en una mezcla, constituida por 5,9 g de hidróxido potásico y 113 g de agua. Se alimentó a 60ºC oxígeno y se siguió la reacción mediante HPLC. Después de aproximadamente 60 minutos finalizó la reacción, se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se precipitó el producto con 6 g de ácido acético, se extrajo por succión, se lavo con agua adicionalmente y se secó. Permanecieron 7,3 g de un producto sólido incoloro con un punto de fusión de 168 a 170ºC.
11. Obtención de 1-(3-cloro-4-fluorfenil)-3-hidróxipirazol con oxígeno puro sin catálisis
Se disponían 47,9 g de 1-(3-cloro-4-fluorfenil)-pirazolidin-3-ona en una solución de 21,55 g de hidróxido potásico en 409 g de agua y se oxidaron a 70ºC mediante alimentación de oxígeno. Después de aproximadamente 40 minutos finalizó la reacción, se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se hizo reaccionar con 23 g de ácido acético. Se precipitó un producto sólido untuoso, que se digeró de forma sucesiva en agua y éter diisopropílico y se extrajo por succión. Después del secado permanecieron 39 g de producto sólido, que se purifico cromatográficamente en columna en gel de sílice con ciclohexano. Se obtenían 21 g del producto con un punto de fusión de 157 a 159ºC.
12. Obtención de 1-(4-clorofenil)-3-hidroxipirazol con oxígeno puro sin catálisis
Se calentaron 850 g de una solución al 7,4% de 1-(4-clorofenil)-pirazolidin-3-ona en lejía de potasa al 5% hasta 60ºC. A través de un tubo capilar se alimentó oxígeno de tal manera en la solución, que se absorbió justamente de forma completa. Después de aproximadamente 90 minutos finalizó la reacción según el control de HPLC. Se obtenían 855 g de una solución, que mostró un contenido de 1-(4-clorofenil)-3-hidroxipirazol de un 7,3%.
13. Obtención de 1-(4-clorofenil)-3-hidroxipirazol con oxígeno puro con catálisis de Co(II)
Se hicieron reaccionar 900 g de una solución al 6,9% de 1-(4-clorofenil)pirazolidin-3-ona en lejía de potasa al 5% con 600 mg de acetato cobaltoso y se alimentó a temperatura ambiente a través de un tubo capilar oxígeno de tal manera en la solución, que se absorbió justamente de forma completa. Después de aproximadamente 30 minutos finalizó la reacción según el control de HPLC, aumentándose la temperatura hasta 40ºC. Se obtenían 908 g de una solución, que mostró un contenido de 1-(4-clorofenil)-3-hidroxipirazol de un 6,7%.

Claims (14)

1. Procedimiento para la obtención de 3-hidroxipirazoles N-substituidos de la fórmula I
1
en la cual
R^{1}
significa alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, arilo escogido entre fenilo y naftilo; heteroarilo escogido entre furilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o triazinilo; y
R^{2},
R^{3} significan hidrógeno, ciano, halógeno y alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono; arilo escogido entre fenilo y naftilo; heteroarilo escogido entre furilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o triazinilo;
siendo los substituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3} inertes bajo las condiciones de reacción, mediante oxidación de una pirazolidin-3-ona de la fórmula II
3
caracterizado porque se lleva a cabo la reacción de los compuestos solubles en agua de la fórmula II en agua en presencia de una base con oxígeno como oxidante.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque R^{1} significa fenilo, que puede estar substituido por los grupos inertes bajo las condiciones de reacción de halógeno, ciano, SO_{3}H, COOH, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono o alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque R^{2} significa hidrógeno.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque R^{3} significa hidrógeno o alquilo con 1 a 10 átomos de carbono.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se emplea una base con un valor de pK_{a} > 7.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se emplea una base inorgánica.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se lleva a cabo la oxidación de II en presencia de sales metálicas.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque se agregan la sales metálicas en cantidades catalíticas.
9. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque se emplea como sal metálica una sal de hierro.
10. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque se emplea como sal metálica una sal de cobre.
11. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque se emplea como sal metálica una sal de cobalto.
12. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se lleva a cabo la oxidación de II con oxígeno puro como oxidante.
13. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque se lleva a cabo la oxidación de II con oxígeno del aire como oxidante.
14. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se lleva a cabo la oxidación de II a una presión de 1 hasta 50 bar.
ES97953736T 1996-12-17 1997-12-04 Procedimiento para la obtencion de 3-hidroxipirazoles n-substituidos. Expired - Lifetime ES2199382T3 (es)

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DE19652516A DE19652516A1 (de) 1996-12-17 1996-12-17 Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-hydroxypyrazolen
DE19652516 1996-12-17

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