ES2201108T3

ES2201108T3 - Dispositivo transdermico de administracion a traves de la piel desprovista de epitelio.

Info

Publication number: ES2201108T3
Application number: ES95919417T
Authority: ES
Inventors: Pal Svedman
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1994-05-10
Filing date: 1995-05-08
Publication date: 2004-03-16
Anticipated expiration: 2015-05-08
Also published as: WO1995030410A3; DK0759747T3; AU698044B2; JPH09512807A; WO1995030410A2; DE69531104T2; EP0759747A1; EP0759747B1; DE69531104D1; CA2189993A1; AU2526095A; US6264979B1; GB9409281D0; EP1302202A2; ATE243029T1; EP1302202A3

Abstract

SE DESCRIBE UN DISPOSITIVO TRANSDERMICO INDICADO PARA LA DISTRIBUCION DE UN MEDICAMENTO A LA CIRCULACION SISTEMICA A TRAVES DE PIEL DEEPITELIALIZADA. EN SUS DIVERSAS VERSIONES EL DISPOSITIVO INCLUYE MEDIOS PARA PREVENIR EL ATAQUE DE CUALQUIER AGENTE ACTIVO POLIPEPTIDICO O PROTEICO DERIVADO DE LAS ENZIMAS PROTEOLITICAS EXUDADAS POR LA LESION, MEDIOS PARA PREVENIR LA INTRODUCCION DE BACTERIAS Y OTROS DETRITUS CELULARES PROCEDENTES DE LA LESION Y MEDIOS PARA ASEGURAR QUE PRACTICAMENTE LA INTEGRIDAD DEL AGENTE ACTIVO ES DIRIGIDO A LA LESION DEEPITELIALIZADA.

Description

Dispositivo transdérmico de administración a través de la piel desprovista de epitelio.

La invención se refiere a un dispositivo para administración de un producto farmacéutico a la circulación sistémica de un cuerpo humano o animal a través de la piel, y en particular, a través de la piel cuya epidermis se ha quitado.

La administración de productos farmacéuticos a través de la piel es un concepto que ahora está bien establecido. La administración transdérmica tiene varias ventajas sobre las formas más convencionales de administración de medicamento, tal como inyección o ingestión oral. Los dispositivos transdérmicos pueden proporcionar liberación sostenida y controlada del agente activo durante un período prolongado de manera que los niveles en sangre resultantes permanezcan constantes. Esto se contrapone a la administración, por inyección, por ejemplo, donde se producen subidas del agente en el flujo sanguíneo inmediatamente después de administración y después caen rápidamente hasta que se administra la dosis siguiente. En el caso de administración oral, el nivel en sangre está además influenciado por el contenido de los intestinos y por lo tanto es difícil de controlar. La administración transdérmica permite acceso directo a la corriente sanguínea sin pasar primero por el tracto gastrointestinal y el hígado. Además, la administración transdérmica es más conveniente y cómoda para los pacientes porque un dispositivo pequeño o emplasto pueden permanecer unidos a la piel durante un período prolongado sin intervención del paciente. Por lo tanto, se evita el inconveniente de administrar medicamentos a intervalos regulares oralmente o por inyección.

A pesar de dichas ventajas, es limitado el número y tipo de agentes farmacéuticamente activos que se han administrado transdérmicamente con éxito. Esto es debido a que la epidermis proporciona una barrera natural contra la entrada de sustancias extrañas al cuerpo y hay pocos medicamentos que sean capaces de penetrar adecuadamente esta barrera por sí solos. Un acercamiento a este problema ha sido incluir en dispositivos transdérmicos los denominados mejoradores de permeación, moléculas que son capaces de aumentar la captación de un agente activo a través de la piel. Un ejemplo particular es dietiltoluamida aunque los expertos en este campo conocen otros muchos. El uso de mejoradores de permeación ha incrementado el número de medicamentos que puede ser administrados transdérmicamente y a causa de la naturaleza lipófila de la epidermis ha habido un éxito razonable con medicamentos que son moléculas relativamente hidrófobas. Las hormonas esteroides son un ejemplo particular. Además del uso de mejoradores de permeación, también se han usado medios electroquímicos para promover el transporte de medicamento a través de la epidermis con algún éxito.

Sin embargo, a pesar de estos métodos, la epidermis es una barrera muy efectiva contra sustancias hidrófilas que hasta ahora han hecho que la administración transdérmica de medicamentos pertenecientes a esta categoría sea muy difícil, si no imposible. Así, el número creciente de productos farmacéuticos potentes que son proteínas y polipéptidos no se pueden administrar en general transdérmicamente.

Chemical Abstracts, AN 117:33762 describe un apósito adhesivo, que incluye una membrana hidrófoba porosa y una capa adhesiva que se puede impregnar con un metal antimicrobiano.

EP-A-0 092 200 se refiere a un material laminar para cerrar y sanar heridas. Incluye una matriz de glicoproteína que incluye dentro de la matriz factores de coagulación tal como fibrinógeno y trombina para promover la curación de la herida.

Chem. Pharm. Bull. 39(2) 449-453 (1991) se refiere a administración transdérmica del péptido hipocalcémico Elcatonin. El péptido se aplica en una pomada de gel a piel rasurada dentro de un aro de caucho de silicona sobre el que se aplica lámina de aluminio y después cinta adhesiva. La pomada de gel incluye los inhibidores de la proteasa bestatina, mesilato y Gabexate.

Chemical Abstracts, AN 118:66868 se refiere a una pomada tópica para condiciones cutáneas que incorpora un inhibidor de la proteasa para evitar la irritación. El dispositivo se forma a partir de una capa de material adhesivo sensible a la presión.

EP-A-0 561 330 describe una preparación para promover la curación de heridas que contiene insulina como el promotor de curación. La preparación se puede aplicar tópicamente y en forma de un sistema de emplasto.

US-A-4 605 548 describe un "material de administración de medicamento" que permite la administración constante y continua de un medicamento. El material incluye una membrana porosa, cuyos poros se llenan con un líquido que tiene solubilidad limitada para el medicamento activo. La membrana tiene poros de preferiblemente 10 \mu o menos para la liberación controlada de agente activo del depósito de medicamento.

Lancet 1991; 337:1506-09 refiere los resultados de un estudio sobre la viabilidad de administración transdérmica de medicamento a través de una lesión cutánea desepitelializada.

Chemical Abstracts, AN 109:27633 describe un agente de recubrimiento para lesión que inhibe la infección por bacterias. El agente incluye una membrana porosa hecha de una mezcla de antibióticos y poli-alfa-amino ácido con alta afinidad para el tejido, con una gasa de silicona o malla de nylon como una capa intermedia, y con una capa laminada de aterocolágeno o fibrinógeno en al menos una de las superficies de la membrana.

Chemical Abstracts, AN 117:76537 describe una composición de absorción percutánea conteniendo al menos dos promotores de absorción, sales de ácido biliar e inhibidores de la proteasa y calcitonina(s).

WO-A-9 422 432 se refiere primariamente al recubrimiento de membranas microporosas y describe el uso de estas membranas en un parche transdérmico para administración controlada de un medicamento a la piel.

Para superar los problemas antes mencionados el autor de la presente invención ha desarrollado una técnica para burlar la barrera epidérmica administrando un medicamento transdérmicamente a través de un parche de piel que está desepitelializada, es decir, falta una porción de la epidermis, quitada deliberadamente o no.

Se puede hacer una lesión desepitelializada estandarizada de tamaño predeterminado usando un dispositivo tal como el descrito en la Solicitud Internacional del Solicitante W092/11879, en tramitación. Este dispositivo, cuando se une a la piel, aplica aspiración para deslaminar la epidermis de la dermis y formar así una vesícula conteniendo un fluido claro de vesícula. La parte alta de la vesícula incluye la epidermis y se puede quitar fácilmente dejando una lesión desepitelializada estandarizada donde la dermis queda expuesta. Las lesiones típicas tienen de aproximadamente 4 a 6 mm de diámetro y de aproximadamente 200 \mum a aproximadamente 1000 \mum de profundo cuando se hace en el antebrazo inferior, por ejemplo. Donde la epidermis es más gruesa, por ejemplo, la planta del pie, cabría esperar una lesión de 2 mm a 4 mm. Las lesiones son adecuadas para la aplicación de un dispositivo transdérmico cargado con medicamento.

Se ha demostrado que el paso de agentes farmacéuticamente activos a través de la piel a la corriente sanguínea se mejora mucho donde la piel está desepitelializada. Además, el autor de la presente invención ha demostrado que la piel desepitelializada permite la administración transdérmica de medicamentos hidrófilos tal como proteínas, polipéptidos y polisacáridos. La administración transdérmica exitosa del análogo de la vasopresina 1-deamino-8-D-arginina vasopresina a través de una lesión cutánea desepitelializada se describe en un artículo del inventor en The Lancet Vol. 337 junio 1991. El inventor también ha logrado la administración exitosa de la hormona del crecimiento humana polipeptídica y el agente antitrombótico polisacárido, Fragmin. Una vez terminado el tratamiento y quitado el dispositivo, la lesión desepitelializada cura sin cicatriz y por consiguiente no es sustancialmente más inconveniente que aplicar un dispositivo transdérmico directamente a la epidermis.

Aunque la administración transdérmica de agentes farmacéuticamente activos a través de la piel desepitelializada, es decir, una lesión de aproximadamente 200 \mum a aproximadamente 1000 \mum de profundidad con la dermis expuesta, tiene claras ventajas, surgen algunos problemas al aplicar un dispositivo transdérmico a una herida abierta que no surgen al aplicar un dispositivo a piel intacta. En primer lugar, el dispositivo será susceptible a la entrada de exudado de la herida. La lesión por aspiración provoca inflamación aguda dentro de 24 horas que contiene polimorfos y macrófagos al lugar de la herida. El exudado incluirá bacterias, células enteras, residuos celulares y enzimas, en particular enzimas proteolíticas que interferirán con el funcionamiento apropiado del dispositivo. Las enzimas proteolíticas serán naturalmente especialmente dañinas cuando el medicamento que se administra es una proteína o polipéptido. La presente invención se refiere así a dispositivos transdérmicos mejorados adecuados para uso en piel desepitelializada que incluyen características para superar dicho problema y a métodos de usarlos para administración transdérmica.

En segundo lugar, en un método de administrar un agente activo transdérmicamente a través de una lesión cutánea desepitelializada es deseable garantizar que sustancialmente todo el agente activo sea capturado por la lesión y no se pierda en porciones de la epidermis intacta y/o en capas adhesivas del dispositivo. La presente invención se refiere también así a dispositivos transdérmicos que garantizan la administración eficiente del agente activo dentro de la zona de la lesión y a métodos de usar tales dispositivos para administración transdérmica.

Según un primer aspecto de la invención se facilita un dispositivo transdérmico adecuado para administración de un agente activo a la circulación sistémica a través de una lesión cutánea desepitelializada, incluyendo dicho dispositivo un depósito para el agente activo que es una matriz porosa inerte en la que se dispersa el agente o que es una cámara que contiene dicho agente activo en una forma sólida o en una solución insaturada, saturada o supersaturada o en una suspensión, incluyendo además dicho dispositivo una membrana selectiva colocada junto a dicho depósito de manera que esté en contacto con la piel desepitelializada cuando el dispositivo se está usando, caracterizado porque la membrana tiene un tamaño de poro medio de aproximadamente 50 \ring{A} diámetro para bloquear el paso de enzimas proteolíticas que exudan de la piel desepitelializada a la vez que permite el paso de agente activo a la piel.

Según un segundo aspecto de la invención se facilita un dispositivo transdérmico adecuado para administración de un agente activo a la circulación sistémica a través de una lesión cutánea desepitelializada, incluyendo dicho dispositivo un depósito para el agente activo que es una matriz porosa inerte en la que se dispersa el agente, incluyendo además dicho dispositivo una membrana selectiva colocada junto a dicho depósito de manera que esté en contacto con la piel desepitelializada cuando el dispositivo se está usando, caracterizado porque la matriz porosa inerte tiene un tamaño de poro medio de aproximadamente 50 \ring{A}; de diámetro para bloquear el paso de enzimas proteolíticas que exudan de la piel desepitelializada a la vez que permite el paso de agente activo a la piel.

Un dispositivo transdérmico adecuado para administración de al menos un agente farmacéuticamente activo a la circulación sistémica a través de una lesión cutánea desepitelializada puede estar provisto de medios para garantizar que sustancialmente todo dicho agente activo se dirija a la zona desepitelializada dentro de los límites de dicha lesión.

Un método posible de administrar un agente farmacéuticamente activo a la circulación sistémica de un cuerpo humano o animal incluye:

(a): para una zona de piel de tamaño predeterminado, deslaminar la epidermis de la dermis,

(b): quitar dicha epidermis deslaminada para formar una lesión cutánea desepitelializada, también de tamaño predeterminado, y

(c): aplicar a dicha lesión un dispositivo transdérmico según el aspecto primero o segundo de la invención.

(b): quitar dicha epidermis deslaminada para formar una lesión cutánea desepitelializada también de tamaño predeterminado, y

(c): aplicar a dicha lesión un emplasto flexible o parche de estructura laminar que está cargado o está adaptado para cargarse con el agente farmacéuticamente activo, o aplicar una preparación tópica que incluye dicho agente, teniendo preferiblemente el agente un peso molecular superior a 1000 Daltons.

Según los aspectos primero y segundo de la invención, un dispositivo transdérmico que incluye medios para evitar el ataque del agente activo por enzimas proteolíticas y/o incluye medios para desactivar o evitar la entrada de bacterias y residuos celulares de la herida puede ser de cualquier construcción conocida. Puede ser un dispositivo rígido incluyendo una carcasa hecha, por ejemplo, de plástico o fibra de vidrio en la que se contiene al menos un depósito que contiene el agente farmacéuticamente activo. Por ejemplo, puede ser un dispositivo tal como el descrito en la Solicitud Internacional W092/11879, en tramitación, de los inventores. Puede ser alternativamente un parche o emplasto que tiene una construcción laminar que es conocida en la técnica de administración transdérmica. En el caso de cualquier tipo de dispositivo, el depósito para transportar el agente farmacéuticamente activo puede ser una cámara para contener el agente como un sólido o en una solución insaturada, saturada o supersaturada o en una suspensión, siendo la pared inferior de la cámara situada más cerca de la piel de un material permeable al agente activo.

Sin embargo, una forma más común de depósito de medicamento en un dispositivo transdérmico es una matriz porosa inerte en la que se puede dispersar el agente activo, en forma particulada o como una solución insaturada, saturada o supersaturada. Se han usado muchos materiales para preparar tal matriz. Se puede usar, por ejemplo, hidrogeles que incluyen una clase muy grande de materiales con propiedades características de hinchamiento y difusión. Los hidrogeles biocompatibles para aplicaciones de administración de medicamento se pueden basar en polímeros como hidroxietilmetacrilato, poli(etilen glicoles) y poli(óxido de etileno). Estos materiales pueden estar entrecruzados por radiación o por otros métodos conocidos para proporcionar hidroinsolubilidad. Al fabricar un medicamento hidrosoluble se mezcla con un hidrogel seco que absorbe el agua a su matriz y así se hincha.

Los polímeros cargados del tipo usado en intercambio iónico y electrodiálisis también pueden proporcionar una matriz porosa adecuada para el agente activo. Los grupos iónicos positivos, por ejemplo, grupos amonio terciario, o los grupos iónicos negativos, por ejemplo, grupos ácido sulfónico, están acoplados a la estructura polimérica.

Los hidrocoloides fabricados por compresión directa de polvo, tal como metilhidroxipropil celulosa o alcohol polivinílico pueden ser útiles como una matriz porosa inerte para el agente activo así como otros muchos polímeros sintéticos y naturales conocidos por los expertos.

Muchos de estos serán adhesivos en sí mismos, lo que evita la necesidad de añadir una capa adhesiva adicional a la estructura laminada para unión a la piel. Especialmente preferidos para uso transdérmico son los adhesivos de acrilato, silicona y poliisobutileno que son capaces de formar una matriz porosa adecuada como un depósito para el ingrediente activo. Los adhesivos hidrocoloides son especialmente útiles porque pueden absorber agua de la capa de piel intacta sin reducir la integridad del adhesivo. Esto es importante cuando hay que mantener el dispositivo en la piel durante varios días. Incluso los adhesivos de acrilato y silicona, cuando no se usan como una matriz de medicamento, se pueden hacer suficientemente porosos para canalizar el exceso de agua que se forma en la piel.

Se requerirá una matriz de tamaño de poro relativamente grande para agentes activos que son macromoléculas tal como polipéptidos y polisacáridos. Sea cual sea la naturaleza del dispositivo transdérmico, cuando esté cargado o diseñado para cargarse con un ingrediente activo que es una proteína o polipéptido, el agente activo requerirá protección contra enzimas proteolíticas que exuden de la herida. Una forma en que esto se puede hacer es proporcionar una barrera física entre la superficie de la piel y el depósito de medicamento. Tal disposición es posible donde el agente activo proteínico o polipeptídico es de un tamaño molecular menor que el de la enzima proteolítica media. Ésta es de hecho la situación más usual puesto que varios medicamentos de proteínas actualmente disponibles son pequeños polipéptidos mientras que las enzimas proteolíticas suelen tener un peso molecular superior a 100.000 Daltons.

\newpage

Así, la barrera física puede incluir una membrana selectiva colocada de manera que esté entre el depósito de medicamento y la piel desepitelializada cuando el dispositivo se está usando, teniendo la membrana un tamaño de poro tal que bloquee el paso de enzimas proteolíticas que exudan de la piel desepitelializada a la vez que permite el paso del agente activo proteínico o polipeptídico a la piel.

La matriz porosa inerte puede proporcionar alternativamente la barrera física siendo de un tamaño de poro tal que bloquee el paso de enzimas proteolíticas al dispositivo. Idealmente, la membrana o la matriz porosa inerte deberán tener un tamaño de poro que permita el paso del agente activo del depósito a la piel, evitando al mismo tiempo el paso de proteínas que tienen un peso molecular mayor que 100.000 Daltons y, cuando sea apropiado, evitando el paso de proteínas con un peso molecular superior a 50.000. La membrana o matriz porosa inerte tiene preferiblemente un tamaño de poro medio de aproximadamente 50 \ring{A} de diámetro.

Los materiales adecuados para una membrana selectiva incluyen acetato de celulosa, nitrocelulosa, politetrafluoroetileno, hidrogeles hinchados como se ha explicado anteriormente y otros muchos polímeros sintéticos y naturales. La membrana o matriz inerte puede variar de tamaño de poro a través de la profundidad de manera que los poros sean más anchos en la dirección de movimiento del agente activo.

Un dispositivo transdérmico según el primer aspecto de la invención puede incluir tanto un depósito de medicamento que es una matriz polimérica inerte de tamaño de poro que excluirá enzimas proteolíticas como una membrana selectiva apropiada como se ha descrito anteriormente.

El dispositivo transdérmico puede incluir además un prefiltro que en la práctica está colocado entre la membrana selectiva o matriz polimérica inerte y la piel desepitelializada. El prefiltro es una membrana de mayor tamaño de poro, preferiblemente más de 10 veces el tamaño de poro de la membrana selectiva o matriz porosa inerte y más preferiblemente un tamaño de poro de aproximadamente 0,2 a 15 \mum, que se puede hacer, por ejemplo, a partir de un éster de celulosa, polipropileno o difluoruro de polivinilideno, aunque se puede usar otros materiales poliméricos. El prefiltro sirve para impedir que partículas más grandes tal como residuos celulares y bacterias entren en el dispositivo de manera que la barrera selectiva a las enzimas proteolíticas no se obstruya con estas partículas y evitar así el paso del agente activo a la piel desepitelializada.

La obstrucción del dispositivo se puede evitar también impregnando cualquier membrana selectiva, prefiltro o matriz porosa con un anticoagulante para impedir la formación de coágulos de sangre.

En otra realización de la invención, un agente activo proteínico o polipeptídico está protegido contra el ataque por enzimas proteolíticas por la inclusión en el dispositivo de al menos un inhibidor de enzimas proteolíticos. La lesión por aspiración provocará una respuesta incluyendo hemostasis, inflamación, proliferación de fibroblastos, angiogénesis, síntesis de tejido conectivo y epitelialización. El elemento de hemorragia expondrá la sangre a colágeno, que activa el factor Hagemann y produce desgranulación de plaquetas. Los efectos combinados del factor Hagemann activado y la lesión de tejido ponen en acción cuatro sistemas bioquímicos de amplificación; la cascada del complemento, el mecanismo de coagulación intrínsico, la cascada de quinina y el sistema fibrinolítico. Se establece inflamación aguda dentro de 24 horas y leucocitos polimorfonucleares, macrófagos y células cebadas entran en la herida.

Las enzimas que se liberan de estas células incluyen aminopeptidasas, carboxilpeptidasas, endopeptidasas y dipeptilpeptidasa. Bestatina, amastatina, fosforamidón o colato y sus análogos son adecuados como inhibidores para estas categorías de enzimas. Las peptidasas específicas que probablemente estarán presentes en la herida son colaginasa y elastasa que pueden ser inhibidas por \alpha_{2}-macroglobulina. Donde están presentes mataloproteasas, por ejemplo, elastasa Ca_{2}+ dependiente, los quelatores tal como ácido etilendiaminotetraacético de sodio, inhibirán la actividad. Otros enzimas proteolíticos que pueden estar presentes son, por ejemplo, plasmina y activador de plasminógeno para los que se conocen inhibidores específicos.

No se tiene en cuenta que el normal sustrato de enzima proteolítica podría funcionar como el inhibidor en el dispositivo.

También es posible incluir inhibidores de una naturaleza no específica tal como hormonas esteroides que inhiben generalmente la liberación de colaginasa, proteasas neutras y activador de plasminógeno. Igualmente, los medicamentos antiinflamatorios no esteroidales pueden inhibir el proceso de liberación de enzimas.

Finalmente, el pH del depósito se puede ajustar para reducir la actividad de la enzima proteolífica. Un pH de >8,5 ó <6,5 dará lugar a una inhibición general.

Se puede incluir un inhibidor enzimático en el depósito de medicamento y/o en cualquier membrana selectiva o prefiltro como se ha descrito anteriormente que actúe como una barrera física y/o se puede preparar en solución con el agente activo. Es preferible que el inhibidor se retenga en el dispositivo de manera permanente o semipermanente de modo que no migre a la piel con el agente activo o migre a una velocidad muchísimo más lenta (cinética de orden cero) que el agente activo. Esto se puede lograr de varias formas.

Los inhibidores de la proteasa, en particular péptidos, se pueden inmovilizar químicamente a materiales membranosos u otros sólidos dentro del dispositivo por procedimientos rutinarios conocidos para inmovilización de enzimas. Como ejemplo particular, se puede unir péptidos a almidones y otros polisacáridos formados en películas porosas, por ejemplo, película de sephadex.

Una alternativa es proporcionar dentro del dispositivo un nivel de saturación de un sustrato de la enzima proteolítica a inhibir. Si tal enzima entra en el dispositivo desde la herida, se enganchará inmediatamente con el exceso de sustrato y no estará disponible para unir el agente activo polipéptido.

Otra forma de mantener el inhibidor de enzima proteolítica en el dispositivo es incorporar dentro de una matriz cargada con medicamento, un o más depósitos discretos que contienen el inhibidor. El depósito puede incluir una pared exterior no porosa sobre una pared interior que incorpora una membrana semipermeable. La pared exterior es de un material que se romperá, o de otro modo se hará poroso, si se aplica al dispositivo una cantidad pequeña de compresión. Esto permite la liberación muy lenta del inhibidor a la matriz de medicamento que es activada por concentración y que exhibe cinética de orden cero.

En otra realización de la invención, el agente activo está protegido contra el ataque por enzimas proteolíticas que exudan de la herida encapsulando moléculas de un agente activo proteínico o polipeptídico en microesferas o liposomas. La preparación de microesferas o liposomas sustituye después al depósito de medicamento convencional como se ha descrito anteriormente.

Las microesferas son partículas esféricas con un diámetro del orden de aproximadamente 10 nm a 2 mm que se pueden hacer de varios polímeros naturales y sintéticos y que se pueden preparar con un agente activo encapsulado en ellas. Los materiales adecuados para la formación de microesferas son, por ejemplo, dextranos entrecruzados y materiales cerámicos. También son adecuados un amplio rango de polímeros sintéticos tal como poliuretanos, polimetilmetacrilato, tereftalato de polietileno, poliestireno, poliolefina, poliacrilamida, polilactida, poliglicólido, y otros polímeros sintéticos usados en aplicaciones biomédicas. La microesfera proporciona una barrera física protectora a la entrada de enzimas proteolíticas a condición de que tenga un tamaño de poro que bloquee el paso de proteínas que tienen un peso molecular superior a 100.000 o, donde sea apropiado, superior a 50.000.

Los liposomas son vesículas esféricas de lípido en las que las paredes de la esfera son monocapas de lípido o bicapas que tienen una estructura parecida a una membrana celular. Se conocen métodos para preparar liposomas de manera que encapsulen otros materiales. La membrana de liposoma proporciona una barrera contra la entrada de enzimas proteolíticas de manera que con ello se logre según la invención protección para un agente activo que es una proteína o polipéptido.

En otra realización de la invención, un agente activo que es una proteína o polipéptido se puede proteger contra el ataque por enzimas proteolíticas incluyéndolo en el dispositivo en una forma modificada que es resistente a tal ataque. Por ejemplo, se puede preparar promedicamentos condensando péptidos con un grupo amino N-terminal libre con aldehídos y cetonas (por ejemplo, derivados promedicamento de 4-imidazolidina).

Tales promedicamentos no son solamente resistentes al ataque enzimático, sino que se hidrolizan fácilmente al péptido padre en solución acuosa de manera que se puedan mantener en el dispositivo en una fase no acuosa y se activan cuando llegan al entorno acuoso de la herida.

Un dispositivo según el primer aspecto de la invención que incluye medios para evitar el ataque de un agente activo por enzimas proteolíticas, puede incorporar como el agente activo péptidos y proteínas tal como, por ejemplo vasopresina, hormona del crecimiento humana, insulina, interferon, interleucinas, éritropoyetina o calcitonina.

Un dispositivo transdérmico adecuado para uso en piel desepitelializada puede incluir medios para desactivar las bacterias que entran en el dispositivo y/o para evitar la entrada de dichas bacterias y residuos celulares que exudan de la herida. Tal dispositivo también puede incluir cualquiera de las características estructurales, químicas o bioquímicas explicadas anteriormente.

En una realización, los medios para bloquear la entrada de bacterias y residuos celulares son una barrera física tal como un prefiltro como se ha explicado anteriormente, preferiblemente con un tamaño de poro de aproximadamente 0,2 a 15 \mum, que se puede hacer de ésteres de celulosa, polipropileno, difluoruro de polivinilideno o un hidrogel hinchable. Tal material se puede usar para formar el depósito de medicamento formando una matriz en la que el agente activo se dispersa o formando una cámara que contiene un líquido con el agente activo en forma de un sólido o en una solución insaturada, saturada o supersaturada o en suspensión. Las microesferas y los liposomas también proporcionan una barrera física a la entrada de bacterias y residuos celulares. Como se ha indicado, el material barrera se puede impregnar con un anticoagulante para evitar la obstrucción.

La proliferación de bacterias en el depósito de medicamento de un dispositivo transdérmico se evita en otra realización incluyendo en él un agente antibacteriano así como el agente activo a administrar a través de la piel. El agente antibacteriano puede ser un antibiótico, preferiblemente uno elegido de ordinario para tratar trastornos cutáneos tal como neomicina, bactracina o polimixina B. El agente antibacteriano se puede incluir en el depósito de medicamento con el ingrediente activo o donde el depósito es una cámara, impregnado en sus paredes. El agente antibacteriano también puede incluirse en cualquier membrana selectiva, prefiltro, microesfera o liposoma, como se ha descrito anteriormente.

Como un agente antibacteriano alternativo a un antibiótico, se puede usar plata o sus compuestos en el dispositivo transdérmico. En particular, el cloruro de plata, nitrato de plata, óxido de plata, hidróxido de plata o sulfadiacina de plata tendrán un efecto bactericida. Como con los antibióticos, los compuestos de plata se pueden dispersar en una matriz porosa con el agente activo o impregnado en las paredes del depósito de medicamento o cualquier membrana barrera o prefiltro, como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, una membrana de carbón activado impregnada con plata o cloruro de plata es útil para la absorción y eliminación de bacterias. También se puede incorporar plata y compuestos de plata a microesferas durante la preparación.

En otra realización, el agente antibacteriano puede ser un agente conservante tal como metagina o propilen glicol incorporado al dispositivo de la misma forma que otros agentes antibacterianos.

Como con los inhibidores de péptidos, las realizaciones de la invención incluyen dispositivos en los que el agente antibacteriano está incorporado permanente o semipermanentemente de manera que se evite sustancialmente la captación transdérmica del agente antibacteriano. Por ejemplo, el agente antibacteriano se podría incorporar como uno o varios depósitos discretos en la matriz de medicamento como con los inhibidores de péptidos descritos anteriormente. El agente antibacteriano se puede liberar después lentamente a la matriz por compresión del dispositivo.

Como alternativa, el agente se puede unir química o físicamente a una matriz adecuada. Por ejemplo, se puede unir convenientemente yodo a un alcohol polivinílico. Otros materiales adecuados para impregnación, por ejemplo, con plata y sus compuestos son colágeno y elastina.

Como alternativa a un agente antibacteriano, la proliferación bacteriana en el dispositivo se puede reducir regulando el pH del depósito de medicamento. Las bacterias que están asociadas con la lesión cutánea no serán capaces de crecer a un pH de 5,5 o inferior.

Finalmente, las bacterias y otros residuos que pueden haber entrado en el dispositivo desde el exudado de la herida, se pueden absorber en una superficie tratada para mejorar la adherencia bacteriana, en particular una superficie tratada con una sustancia hidrófoba. Por ejemplo, un éster de ácidos grasos, tal como dialquilcarbamoilcloruro, puede estar unido a superficies adyacentes al depósito de medicamento. Si el agente activo está en una solución acuosa, los patógenos cutáneos comunes que entran en la solución y que tienen una superficie hidrófoba se adhieren a la superficie tratada por interacción hidrófoba y así se mantienen lejos de la preparación del agente activo.

Se puede facilitar un dispositivo transdérmico que incluye medios para garantizar que sustancialmente todo el agente farmacéuticamente activo se dirija a la zona desepitelializada dentro de los límites de la lesión cutánea. Esto se logra preferiblemente teniendo un agujero único de aproximadamente el mismo tamaño que la lesión cutánea. Tal dispositivo puede ser una estructura sólida tal como la descrita en la Solicitud del solicitante, número W092/11879, en tramitación, o un parche o emplasto de tipo conocido en la técnica.

En una realización típica los medios para garantizar que sustancialmente todo el agente activo llegue a la lesión son una capa de material impermeable colocada adecuadamente entre el lado inferior del depósito de medicamento y la piel desepitelializada, teniendo el material impermeable un agujero central único de aproximadamente el mismo tamaño que la lesión desepitelializada. Preferiblemente, el agujero único cubre 5-20% del área total del dispositivo en contacto con la piel. Típicamente, la capa impermeable está colocada entre el depósito de medicamento y cualquier capa adhesiva incluida en el dispositivo. El efecto de la capa impermeable es evitar que el agente activo se hunda en el adhesivo del que después no se pueda desprender a la lesión o se hunda en el área de piel intacta alrededor de la lesión de donde es improbable que llegue a la corriente sanguínea.

Para garantizar que el agujero central se coloque directamente sobre la lesión desepitelializada, el dispositivo se puede formar de materiales que sean sustancialmente transparentes.

Un dispositivo que tiene medios para dirigir eficientemente el agente activo a la lesión desepitelializada también puede incluir cualquiera de las características aquí descritas en conexión con los aspectos primero y segundo de la invención.

La invención se puede referir a métodos de administrar agentes farmacéuticamente activos a través de una lesión cutánea desepitelializada, en particular los que son moléculas más grandes que tienen un peso molecular superior a 1000 Daltons y/o que son hidrófilas y no se podrían administrar por administración transdérmica convencional a piel intacta. Usando dextranos marcados con fluoresceína, los inventores han demostrado que se puede administrar eficientemente moléculas de desde 3000 a 70.000 de peso molecular por vía transdérmica a través de piel desepitelializada. Tal rango de peso molecular incluye muchas proteínas bioactivas y polipéptidos. Naturalmente cualquier dispositivo transdérmico, incluyendo las características descritas anteriormente, se puede aplicar en el método de la invención. Además, no se excluye la aplicación de preparaciones tópicas a la lesión desepitelializada.

La invención se describirá ahora a modo de ejemplo con referencia a los dibujos acompañantes y ejemplos.

La figura 1 muestra un dispositivo transdérmico del tipo de parche según el primer aspecto de la invención, incluyendo una membrana selectiva.

La figura 2 muestra un dispositivo transdérmico parecido a la figura 1 con una porción del adhesivo de contacto quitada.

La figura 3 muestra un dispositivo transdérmico del tipo de parche según una realización alternativa del primer aspecto de la invención.

La figura 4 muestra un dispositivo transdérmico parecido a la figura 3 con una porción del adhesivo de contacto quitada.

La figura 5 muestra un dispositivo transdérmico según otra realización del primer aspecto de la invención.

La figura 6 es una representación diagramática de parte de un dispositivo transdérmico según los aspectos primero y tercero de la invención que tiene una membrana selectiva y capa barrera.

La figura 7 es una parte de un dispositivo transdérmico según el primer aspecto de la invención incluyendo una membrana selectiva y prefiltro.

La figura 8 es una parte de un dispositivo transdérmico según el primer aspecto de la invención incluyendo un prefiltro adicional.

La figura 9 es parte de un dispositivo transdérmico como se muestra en la figura 7 pero incluyendo una capa adhesiva.

La figura 10 es parte de un dispositivo transdérmico parecido al mostrado en la figura 9 pero incluyendo una porción del adhesivo quitada y una barrera impermeable adicional.

La figura 11 muestra un dispositivo transdérmico según el segundo aspecto de la invención.

La figura 12 muestra un dispositivo transdérmico según el segundo aspecto de la invención con una porción del adhesivo quitada.

La figura 13 muestra un dispositivo transdérmico según el tercer aspecto de la invención con una capa barrera impermeable.

La figura 14 muestra un dispositivo según cualquier aspecto de la invención donde el inhibidor enzimático o agente antibacteriano se mantiene en un depósito discreto dentro de la matriz de medicamento.

La figura 15 muestra el dispositivo de la figura 14 bajo compresión.

Y la figura 16 muestra un dispositivo según cualquier aspecto de la invención que tiene medios para controlar la entrada de agua desde la piel intacta.

Con referencia en primer lugar a la figura 1, el dispositivo 1 es de la estructura laminar conocida incluyendo un material impermeable de refuerzo 2 que puede ser, por ejemplo, una película de poliéster aluminizado impermeable, que se lamina por termosellado a una capa de depósito de medicamento 4. El depósito de medicamento es del tipo de matriz en el que el agente activo se dispersa en un material poroso en una solución insaturada, saturada o supersaturada o en una suspensión o en forma sólida. El depósito de medicamento 4 se lamina a una membrana selectiva 6 hecha, por ejemplo, de acetato de celulosa que tiene un tamaño de poro que excluirá enzimas de peso molecular superior a 50.000 o donde sea apropiado 100.000. El depósito de medicamento 4 está protegido así contra la entrada de enzimas proteolíticas, bacterias y otros residuos celulares. Un adhesivo de contacto 8, en general del tipo de acrilato o silicona, se lamina a la membrana selectiva 6.

El dispositivo de la figura 2 incluye todos los componentes de la figura 1 a excepción de que no hay adhesivo 10 en el punto 12 donde el dispositivo estará en contacto con la lesión cutánea desepitelializada. El adhesivo no obstaculiza así la transferencia del agente activo a la piel, pero la membrana selectiva 6 evita la entrada de enzimas proteolíticas, bacterias y otros residuos celulares al depósito de medicamento.

La figura 3 muestra un tipo alternativo de dispositivo transdérmico en forma de un parche o emplasto que incluye un material impermeable de refuerzo 14 tal como el indicado anteriormente, laminado a un depósito de medicamento 16 del tipo de cámara llena de líquido. La parte inferior del depósito de medicamento está formada por una membrana selectiva 6, parecida a la mostrada en las figuras 1 y 2, que a su vez se lamina a una capa adhesiva 8.

La figura 4 es un dispositivo parecido al de la figura 3 pero sin el adhesivo 10 en el punto 12 donde el dispositivo estará en contacto con la piel desepitelializada que tiene ventajas como se ha indicado anteriormente.

\newpage

La figura 5 muestra una realización alternativa a la mostrada en la figura 4 en que el depósito lleno de líquido 18 incorpora un material tejido hidrófobo, resistente a la compresión, que forma una matriz capilar activa 20. Las bacterias que han logrado pasar la membrana selectiva 6 se pueden quitar de la solución medicamentosa por adhesión a la trama hidrófoba.

La figura 6 muestra con más detalle la porción del dispositivo transdérmico que incluye la membrana selectiva 6. En la realización de la figura 6 se dispone una capa barrera impermeable 22 alrededor de la periferia de la superficie superior de la membrana 6 separando la porción periférica de dicha membrana del depósito de medicamento. Esto garantiza que la administración de medicamento se concentre solamente en la lesión desepitelializada 23 y no se pierda en la membrana selectiva 6 o capa adhesiva.

Las figuras 7 a 10 muestran realizaciones que incluyen un prefiltro 24 de mayor tamaño de poro que la membrana selectiva 6. En la figura 8 se ha dispuesto dos capas de prefiltro una 24 debajo y otra 26 encima de la membrana selectiva 6. El dispositivo de la figura 9 es el mismo que el de la figura 7 a excepción de que se representa la capa adhesiva de contacto 8. La figura 10 muestra otra realización en la que se incluye una barrera 28 de un material impermeable, tal como película de poliéster aluminizado, alrededor de la periferia del dispositivo entre la superficie inferior del prefiltro 24 y la capa adhesiva 8. Tal disposición asegura que todo el ingrediente activo se canalice al punto desepitelializado 23 y no se pierda en el adhesivo 8.

El dispositivo mostrado en la figura 11 es uno según el segundo aspecto de la invención e incluye una capa de refuerzo impermeable 30 que puede ser, por ejemplo, una película de poliéster aluminizado impermeable, laminada a una capa de depósito de medicamento 32. El depósito de medicamento 32 es del tipo de matriz en el que el agente activo se dispersa en un material poroso en una solución insaturada, saturada o supersaturada o en suspensión u otra forma sólida. El depósito de medicamento 32 se lamina a un filtro 34 que es un material poroso, por ejemplo, de éster de celulosa, polipropileno o difluoruro de polivinilideno que tiene un tamaño de poro del orden de aproximadamente 0,2 a 15 \mum. El filtro sirve para bloquear la entrada de bacterias y otros residuos celulares de exudado de la herida al depósito de medicamento. El filtro 34 se lamina a una capa adhesiva 36.

La figura 12 muestra una realización alternativa a la de la figura 11 en la que falta parte de la capa adhesiva 38 que recubre directamente el punto desepitelializado para permitir el paso libre del agente activo a la piel.

Un dispositivo según el tercer aspecto de la invención se representa en la figura 13 e incluye una capa de refuerzo impermeable 30 laminada a un depósito de medicamento 32 del tipo de matriz como se ha descrito anteriormente. Al depósito 32 se ha laminado una capa anular 42 de un material impermeable tal como película de poliéster aluminizado, que tiene un agujero central 40 aproximadamente del tamaño del punto desepitelializado. La capa impermeable se lamina a una capa anular de adhesivo 38. La capa 42 evita que pase agente activo de la matriz 32 al adhesivo 38 donde no se pueda liberar a la piel o, si llega a contacto con piel intacta, no se pueda absorber a la corriente sanguínea.

Las figuras 14 y 15 muestran un dispositivo que puede ser uno según cualquiera de los tres aspectos de la invención que proporciona medios para liberación muy lenta de cualquier inhibidor de péptido o agente antibacteriano a la matriz de medicamento del dispositivo. En esta realización particular, el dispositivo tiene una capa de refuerzo impermeable 44 laminada a un depósito de medicamento 46 del tipo de matriz como se ha descrito anteriormente. Dentro de la matriz 46 se incluye un depósito 48 que contiene el inhibidor enzimático o agente antibacteriano 50. El depósito tiene paredes exterior e interior. La pared interior 52 es un material impermeable ligeramente elástico a excepción de una membrana semipermeable como un inserto 53, y la pared exterior 54 es impermeable cuando el dispositivo se aplica por vez primera a la piel. Como se muestra en la figura 15, cuando se aplica compresión al dispositivo, aparecen fracturas 56 en la pared exterior 54, y la deformación elástica de la pared interior 52 permite que el agente en el depósito 48 se desplace al espacio entre las dos paredes por acción capilar. Desde allí se difunde a través de las fracturas 56 en la pared exterior a la matriz de medicamento 46. Éste es un proceso activado por concentración que exhibe cinética de orden cero. Su velocidad de movimiento es, por lo tanto, mucho menor que la del agente activo que se absorbe transdérmicamente.

La figura 16 muestra un dispositivo según cualquier aspecto de la invención que tiene medios para absorber el exceso de agua de la piel sin poner en peligro el adhesivo. Consta de un medicamento en una matriz 58 rodeada por un material impermeable 60 a excepción de una salida 62. En la salida está colocado un material semipermeable tal como un hidrogel 64 que estará en contacto con la lesión cutánea 66. La base del depósito de medicamento está adherida a la superficie de una capa absorbente anular 68 por bloques adhesivos 70 proporcionando así canales de aire 71 entremedio. El agujero central en la capa 68 está recubierto con un adhesivo resistente al agua 72 que se extiende en una formación apestañada 74 por encima y por debajo de la capa absorbente. El material semipermeable 64 sobresale a través de este agujero recubierto con adhesivo de manera que esté en contacto con la lesión cutánea 66. La superficie inferior de la capa 68 se lamina a una membrana porosa 76 que a su vez soporta un adhesivo poroso resistente al agua 78 que se aplica a la piel intacta alrededor de la lesión 66.

Cuando se usa el dispositivo de la figura 16, el agua liberada de la piel intacta es aspirada a través del adhesivo poroso 78 y la membrana 76 e impregna la capa absorbente 68. Los espacios de aire 71 evitan la entrada de agua al depósito de medicamento. Tal dispositivo se puede aplicar a la piel durante muchos días sin humedad de la piel que ponga en peligro la resistencia del adhesivo o la integridad del dispositivo.

Ejemplo 1

Se preparó un dispositivo transdérmico que tenía la estructura siguiente:

Se laminaron 5 mls de un hidrogel conteniendo 40 \mug/ml 1-deamino-8-D-arginina vasopresina (DDAVP) entre una capa impermeable de película de poliéster aluminizado y una membrana selectiva de acetato de celulosa excluyendo especies moleculares superiores a 70.000 Daltons. Esta membrana se laminó también a una capa de adhesivo de silicona con un agujero central desprovisto de adhesivo correspondiente al tamaño de una lesión cutánea desepitelializada.

El dispositivo se adhirió a una lesión cutánea desepitelializada de un voluntario sano y se midió diariamente el nivel en plasma de DDAVP. Los resultados demostraron una mayor absorción en los días 1 y 2 que se estabilizó a un estado de régimen a un tercio del nivel inicial en los días 3 y 4. El dispositivo se extrajo de la piel después de cuatro días y no se observó ningún signo de infección. Se evaluó el hidrogel en busca de productos de rotura de DDAVP y se halló que estos eran solamente 2%. Esto contrasta con una rotura de 10% usando un dispositivo de control de la misma construcción y en las mismas condiciones, pero sin la membrana de acetato de celulosa.

Ejemplo 2

Se preparó un dispositivo transdérmico como se describe en el Ejemplo 1 a excepción de que la membrana de acetato de celulosa se impregnó con cloruro de plata y tenía un tamaño de poro medio de aproximadamente 2,0 \mum.

El dispositivo se aplicó a una lesión cutánea desepitelializada de un voluntario sano y se tomaron muestras diariamente de las concentraciones en plasma de DDAVP. Los resultados demostraron una mayor captación en los días 1 y 2 y después una estabilización a un estado de régimen en los días 3 y 4 a un tercio del nivel inicial de captación. El dispositivo se extrajo después de 4 días y no se observó ningún signo de infección. Se evaluó el crecimiento bacteriano del hidrogel y no se halló ninguno.

Ejemplo 3

La captación transdérmica de macromoléculas a través de lesiones de piel desepitelializada se demuestra usando dextranos marcados con fluoresceína que tienen el rango de peso molecular de 3000 a 70.000 Daltons. Los experimentos se llevaron a cabo en siete voluntarios sanos. Se limpió el lado volar de un antebrazo con solución de ciclohexamida. Se sellaron cuatro ventosas (diámetro del agujero 6 mm, área cm^{2}) a la piel de cada voluntario con cinta adhesiva y se aplicó un vacío relativo de 200 mmHg por debajo de la presión atmosférica. A las 2-3 horas de aspiración se formaron vesículas sin dolor con áreas correspondientes a los agujeros de la ventosa. Se quitó la parte superior epidérmica de las vesículas y se absorbió el exudado contenido con un trozo de gasa médica. Se aplicaron dispositivos transdérmicos al cuatro lesiones desepitelializadas en cada uno de los voluntarios y un dispositivo a piel intacta como control. Los dispositivos incluían depósitos provistos de un agujero de 6 mm en su base y labios extraíbles.

A t=0 los cuatro depósitos aplicados a lesiones desepitelializadas se llenaron con 0,5 ml de dextrano marcado con fluoresceína de los pesos moleculares 3000, 10.000, 20.000 y 70.000 respectivamente. Se añadió 0,5 ml de dextrano marcado con fluoresceína de peso molecular 3000 al depósito de control. La captación de los dextranos en la piel se determinó midiendo la disminución de fluoresceína en los depósitos con el tiempo usando espectrofluorometría a una longitud de onda de excitación de 480 nm y una longitud de onda de emisión de 520 nm. Las mediciones se tomaron a t = 1, 2, 4, 8, 16 y 24 horas. Los resultados se exponen en la Tabla 1 siguiente.

TABLA 1 Concentraciones del depósito en piel (\muM) de los dextranos marcados FITC con el tiempo en voluntarios humanos. Los valores se indican como media \pm D.E. (N=7)

Molécula	Tiempo (h)
de prueba
	1	2	4	8	16	24
FD-3	107,5	87,7	87,4	88,7	78,2	62,7
	(20,4)	(8,2)	(9,1)	(7,0)	(5,7)	(16,7)
FD-10	95,3	106,5	95,9	90,1	85,2	73,8
	(12,9)	(7,0)	(11,2)	(11,4)	(6,7)	(11,9)

TABLA 1 (continuación)

Molécula	Tiempo (h)
de prueba
	1	2	4	8	16	24
FD-20	123,4	119,7	119,4	109,7	88,6	77,7
	(13,5)	(10,1)	(5,8)	(8,7)	(30,0)	(28,3)
FD-70	140,6	133,6	121,3	112,8	84,6	87,8
	(16,1)	(25,4)	(30,9)	(14,8)	(42,6)	(18,1)
FD-3						120,8
Control

Los resultados demuestran claramente una captación transdérmica sustancial de todos los dextranos marcados con fluoresceína de diferente tamaño incluyendo dextranos de un peso molecular de 70.000 Daltons, a través de lesiones de piel desepitelializada. El experimento no demostró un límite superior de peso molecular para la captación. En contraposición, la captación del depósito de control aplicado a piel intacta de un dextrano de peso molecular 3000 era despreciable. Así, se ha demostrado la idoneidad de la piel desepitelializada para facilitar la administración transdérmica de productos farmacéuticos que son macromoléculas e hidrófilos.

Claims

1. Un dispositivo transdérmico adecuado para administración de un agente activo a la circulación sistémica a través de una lesión cutánea desepitelializada, incluyendo dicho dispositivo un depósito para el agente activo que es una matriz porosa inerte en la que se dispersa el agente o que es una cámara que contiene dicho agente activo en una forma sólida o en una solución insaturada, saturada o supersaturada o en una suspensión, incluyendo además dicho dispositivo una membrana selectiva colocada junto a dicho depósito de manera que esté en contacto con la piel desepitelializada cuando el dispositivo está usándose, caracterizado porque la membrana tiene un tamaño de poro medio de aproximadamente 50 \ring{A} de diámetro para bloquear el paso de enzimas proteolíticas que exudan de la piel desepitelializada a la vez que permite el paso de agente activo a la piel.

2. Un dispositivo como el reivindicado en la reivindicación 1, donde dicha membrana se forma de acetato de celulosa, nitrocelulosa, politetrafluoroetileno o un hidrogel hinchado.

3. Un dispositivo como el reivindicado en la reivindicación 1, donde dicha matriz tiene un tamaño de poro tal que bloquee el paso de enzimas proteolíticas que exudan de la piel desepitelializada a la vez que permite el paso de agente activo a la piel.

4. Un dispositivo transdérmico adecuado para administración de un agente activo a la circulación sistémica a través de una lesión cutánea desepitelializada, incluyendo dicho dispositivo un depósito para el agente activo que es una matriz porosa inerte en la que se dispersa el agente, incluyendo además dicho dispositivo una membrana selectiva colocada junto a dicho depósito de manera que esté en contacto con la piel desepitelializada cuando el dispositivo se está usando, caracterizado porque la matriz porosa inerte tiene un tamaño de poro medio de aproximadamente 50 \ring{A} de diámetro para bloquear el paso de enzimas proteolíticas que exudan de la piel desepitelializada a la vez que permite el paso de agente activo a la piel.

5. Un dispositivo como el reivindicado en cualquier reivindicación anterior, donde la matriz porosa inerte es un adhesivo.

6. Un dispositivo como el reivindicado en cualquier reivindicación anterior, donde dicha membrana o matriz porosa inerte varía en tamaño de poro a través de su profundidad.

7. Un dispositivo como el reivindicado en cualquier reivindicación anterior, que incluye un prefiltro que, cuando se usa, está colocado entre dicha membrana o dicha matriz porosa inerte y la piel desepitelializada, siendo dicho prefiltro de mayor tamaño de poro que la membrana o matriz porosa inerte.

8. Un dispositivo como el reivindicado en la reivindicación 7, donde dicho prefiltro incluye un éster de celulosa, polipropileno o difluoruro de polivinilideno.

9. Un dispositivo como el reivindicado en la reivindicación 1 o la reivindicación 4, que incluye medios para inhibir la actividad de enzimas proteolíticas.

10. Un dispositivo como el reivindicado en la reivindicación 9, que incluye al menos un inhibidor de una enzima proteolítica.

11. Un dispositivo como el reivindicado en la reivindicación 10, donde dicho inhibidor al menos único está presente en el depósito de medicamento.

12. Un dispositivo como el reivindicado en la reivindicación 11 que incluye una membrana selectiva definida en la reivindicación 1 y donde dicho inhibidor enzimático se dispersa en dicha membrana selectiva.

13. Un dispositivo como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, donde dicho al menos inhibidor único es un inhibidor de cualquiera de las enzimas aminopeptidasa, carboxilpeptidasa, endopeptidasa, metalloproteasa, dipeptilpeptidasa, elastasa, colaginasa, plasmina o activador de plasminógeno.

14. Un dispositivo como el reivindicado en la reivindicación 13, donde dicho al menos inhibidor único de enzimas se selecciona de bestatina, fosforamidón, \alpha_{2}-macroglobulina, ácido etilen diamino tetraacético de sodio, amastatina antiplasmina, colato y sus análogos.

15. Un dispositivo como el reivindicado en la reivindicación 1, que incluye un agente farmacéuticamente activo proteínico o polipeptídico encapsulado en microesferas de un material polimérico poroso inerte.

16. Un dispositivo como el reivindicado en la reivindicación 1, que incluye un agente farmacéuticamente activo proteínico o polipeptídico encapsulado en liposomas.

\newpage

17. Un dispositivo como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde cualquier agente farmacéuticamente activo proteínico o polipeptídico incluido en el dispositivo se modifica de manera que sea resistente al ataque por enzimas proteolíticas.

18. Un dispositivo como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores que incluye un agente activo proteínico o polipeptídico que es vasopresina, hormona del crecimiento humana, insulina, interferón, eritropoyetina o calcitonina.

19. Un dispositivo como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores incluyendo además medios para garantizar que sustancialmente todo dicho agente activo se dirija a la zona de la piel desepitelializada dentro de los límites de dicha lesión, incluyendo dichos medios una capa de material impermeable que tiene un agujero central aproximadamente del mismo tamaño que la lesión situada entre el depósito para el ingrediente activo y la piel desepitelializada.

20. Un dispositivo como el reivindicado en la reivindicación 19, donde el material impermeable tiene propiedades adhesivas para evitar que el agente activo penetre entre el material impermeable y la epidermis.

21. Un dispositivo como el reivindicado en la reivindicación 19, donde dicha capa de material impermeable está colocada entre el depósito para el ingrediente activo y una capa adhesiva.