JPH09512807A

JPH09512807A - 表皮が除かれた皮膚を通しての投与のための経皮的装置

Info

Publication number: JPH09512807A
Application number: JP7528690A
Authority: JP
Inventors: パルスヴェードマン
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1994-05-10
Filing date: 1995-05-08
Publication date: 1997-12-22
Also published as: AU2526095A; GB9409281D0; CA2189993A1; ES2201108T3; DE69531104D1; EP1302202A3; EP0759747A1; WO1995030410A3; US6264979B1; EP1302202A2; ATE243029T1; AU698044B2; DE69531104T2; DK0759747T3; WO1995030410A2; EP0759747B1

Abstract

(57)【要約】表皮が除去された皮膚を通して、全身的循環に薬剤を運搬するのに適した経皮的装置が記載されている。その多様な実施態様において、その装置は、損傷から浸出するタンパク質分解酵素によるその中に含まれるタンパク質又はポリペプチド活性物質の攻撃を防ぐ手段、損傷部からのバクテリア及び他の細胞破片の進入を防ぐ手段、及び実質的にすべての活性物質がその表皮が除かれた損傷部へ向けられることを確実にする手段を含む。

Description

【発明の詳細な説明】表皮が除かれた皮膚を通しての投与のための経皮的装置本発明は、ヒト又は動物の身体の全身循環への皮膚、特に表皮を取り去った皮膚を介する薬剤の運搬のための装置に関する。皮膚を介しての薬剤の投与は、現在よく確立された概念である。経皮的投与は、注射又は経口投与といった薬剤運搬のより慣用な形態を超えて幾つかの利点を有する。経皮的な装置は、長期間にわたって維持され制御される活性物質の放出を提供し、得られる血中濃度は一定に保持される。これは、例えば投与直後に血流において薬剤の急激な増加が起こり、その後、次の用量を与えるまでに急激に低下するといった注射による投与とは、相反するものである。経口投与の場合、血中濃度はさらに腸管の内容物により影響を受け、よって制御することが困難である。経皮的投与は、胃腸管及び肝臓を通る最初の通過がなく血流への直接の接触を可能にする。加えて、経皮的投与は、小さな装置またはプラスターを患者の関与なしに長期間にわたって皮膚へ付着し続けることができるので、より便利で患者にとって快適である。規則的な間隔をおく経口あるいは注射による薬剤の投与の不便は、こうして回避される。上述の利点にかかわらず、成功のうちに経皮的に与えらている医薬的に活性な物質の数及びタイプは限られている。これは表皮が、外来物質の体内への進入に対する天然のバリヤーを与え、自発的にこのバリヤーを透過することができる薬剤がほんの少数しかないからである。この問題に対する１つの対策は、皮膚を通しての活性物質の取り込みを増加することのできる分子である、透過エンハンサーと呼ばれる経皮的装置を包含する。具体例は、ジエチルトルアミドであって、しかしながら多くの他のものが当技術分野の熟練者にとって知られている。透過エンハンサーの使用は、経皮的に投与することができる薬剤の数を増加させ、表皮の脂肪親和性により、比較的疎水性の分子である薬剤にとって筋のとおった成功である。ステロイドホルモンが具体的な例である。透過エンハンサーの使用に加えて、電気化学的な手段もまた、表皮をわたる薬剤の輸送を幾らかの成功をもって使用されている。しかしながら、これらの方法にもかかわらず、従来、薬剤の経皮的投与をこの範疇において不可能ではないとしても非常に困難なものとしている親水性の物質に対して、表皮は非常に有効なバリヤーである。ますます増える数のタンパク質及びポリペプチドの有力な薬剤は、このように、一般には経皮的に投与できない。上述の問題を克服するために、本発明者は、故意に取り除くかどうかにかかわらず、表皮が除かれた(de-epithelialized)皮膚の一部、すなわち表皮のない部分を持つ皮膚を介して薬剤を経皮的に投与することによって表皮バリヤーを回避する技術を開発した。予め決めたサイズの標準化した表皮が除かれた損傷部は、本件出願人の係属中の国際出願WO92/11879に記載されているような装置を使用して作ることができる。この装置は、皮膚に付着した時に吸引力を適用して皮膚から表皮を剥離して、透明な水泡流体を含む水泡を形成する。この水泡の頂部は表皮を含み、標準化したサイズの表皮を除いた部位を残して容易に除去されて、真皮を露出させる。典型的な損傷は、例えば前腕の下方に作られる場合、直径約４〜６mmで、約200μm 〜約1000μmの深さである。表皮は例えば足の底であればより厚く、２mm〜４mm の損傷が予想される。その損傷部は薬剤を担持した経皮的装置の適用に好適である。皮膚を介しての血流への医薬的に活性な物質の通過は、皮膚において表皮を除いたときにずっと改良されることが実証されている。さらに、本発明者により、表皮が除かれた皮膚が、タンパク質、ポリペプチド及びポリサッカライドといった親水性の薬剤の経皮的投与を可能にすることが示された。ランセット 337巻、1991年６月の本発明者の論文において、表皮が除かれた皮膚損傷部を介するバソプレシン類似体、1-デアミノ-8-D-アルギニンバソプレシンの成功をおさめた経皮的運搬が記載されている。本発明者はまた、ヒト成長ホルモンポリペプチド及びポリサッカライド抗トロンビン剤であるフラグミンの投与の成功を達成した。一旦処置が完了すると、装置を除去し、表皮が除かれた損傷部は傷あとを残さず治癒し、よって表皮に直接経皮的装置を適用するよりも実質的に不都合がない。表皮が除かれた皮膚、すなわち真皮が露出した約200μm〜約1000μmの深さの損傷部を介した医薬的に活性な物質の経皮的な投与に明らかな利点があるが、開いた傷に経皮的装置を適用した場合、装置を完全な皮膚に適用するときには発生しない問題に遭遇する。第一に、装置は傷からの浸出物の進入に影響されやすい。吸引した傷は、２４時間以内に傷部位に多形核球及びマクロファージを運ぶ急性の炎症を誘発する。浸出物は、装置の適正な機能に干渉するであろうバクテリア、完全な細胞、細胞の破片及び酵素、特にタンパク質分解酵素を含む。タンパク質分解酵素は勿論、特に運搬される薬剤がタンパク質又はポリペプチドであるとき損害を与えるであろう。よって本発明は、上述の問題を克服する特徴を含み、表皮が除かれた皮膚への使用に適した改善された経皮的装置に関し、及びそれらを経皮的投与に使用する方法に関する。第二に、表皮が除かれた皮膚損傷部を介して経皮的に活性物質を投与する方法において、実質的にすべての活性物質がその損傷部によって取り込まれ、完全な表皮の一部及び／又は装置の接着層に奪われないことを確実にすることが望まれる。本発明はまたこのように、損傷部の領域内の活性物質の効率の良い運搬を確実にする経皮的装置、及び経皮的投与のためにそのような装置を使用する方法に関する。本発明の第１の観点は、表皮が除かれた皮膚損傷部を介して全身的循環へ活性物質を投与するために適した経皮的装置を提供することであって、その装置は前記の表皮が除かれた損傷部から浸出されたタンパク質分解酵素による、その装置に含まれる任意のタンパク質又はポリペプチド活性物質の攻撃を防ぐ手段を備えている。本発明の第２の観点によれば、表皮が除かれた皮膚損傷部を介して全身的循環へ少なくとも１種の医薬的に活性な物質を投与するのに適した経皮的装置を提供することであり、その装置は損傷部から装置へ入るバクテリアを失活させ、及び／又はそのバクテリア及び他の細胞破片の進入を防ぐ手段を備えている。本発明の第３の観点によれば、表皮が除かれた皮膚損傷部を介して全身的循環へ少なくとも１種の医薬的に活性な物質を投与するのに適した経皮的装置を提供することであり、その装置は、実質的にすべての活性物質がその損傷部の境界線内の表皮が除かれた領域へ向けられることを確実にする手段を備えている。本発明の第４の観点によれば、医薬的に活性な物質をヒト又は動物の身体の全身的循環へ投与する方法であって、 (a) 予め決められたサイズの皮膚の領域において皮膚から表皮を剥離し、 (b) その剥離した表皮を除いて、予め決められたサイズの表皮が除かれた皮膚損傷部を作り、及び (c) 本発明の第１、第２又は第３の観点に従った経皮的装置をその損傷部へ適用することを含む方法を提供することである。本発明の第５の観点によれば、医薬的に活性な物質をヒト又は動物の身体の全身的循環へ投与する方法であって、 (a) 予め決められたサイズの皮膚の領域において皮膚から表皮を剥離し、 (b) その剥離した表皮を除いて、予め決められたサイズの表皮が除かれた皮膚損傷部を作り、及び (c) 医薬的に活性な物質が負荷された、又は負荷するように順応した薄層構造の柔軟なプラスター又はパッチをその損傷部に適用し、又はその物質を含む局所的調剤物を適用すること、その物質は好ましくは１０００ダルトンよりも大きい分子量を有するを含む方法を提供することである。本発明の第１及び第２の観点によれば、タンパク質分解酵素による活性物質の攻撃を防止する手段を含み、及び／又は傷からのバクテリア及び細胞破片の進入を失活させ又は防止する手段を含む経皮的装置は、任意の知られている構造でよい。それは例えばプラスチック又は繊維ガラスから作られたハウジングを含み、医薬的に活性な物質を担持する少なくとも１つの貯蔵器が含まれる硬質の装置であってもよい。例えばそれは、発明者らの係属中の国際出願WO92/11879に記載されているような装置であってもよい。あるいは、それは、経皮的運搬の技術分野でよく知られている薄層構造を持つパッチ又はプラスターでもよい。いずれかの装置のタイプの場合に、医薬的に活性な物質を担持するための貯蔵器は、その物質を固体、不飽和、飽和又は過飽和の溶液又は懸濁液のいずれかとして含むための容器でもよく、皮膚の最も近くに位置するその容器の底壁は、活性物質が透過できる材料からなるものである。しかし、経皮的装置における薬剤の貯蔵器のより普通の形状は、活性物質が粒子状で又は不飽和、飽和又は過飽和の溶液として分散できる不活性な多孔性マトリックスである。多くの材料が使用されて、そのようなマトリックスが製造される。例えば、膨張し及び拡散する性質を持つ非常に大きいクラスの物質を含むヒドロゲルを使用することができる。薬剤運搬への用途のための生物学的適合性のヒドロゲルは、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）及びポリ（エチレンオキシド）のようなポリマーをベースにすることができる。これらの材料は、光照射又は他の公知の方法により架橋して水不溶性を与える。製造において、マトリックスに水を吸収する乾燥ヒドロゲルに水溶性の薬剤を混合して、そして膨張する。イオン交換及び電気透析に使用されるタイプの荷電したポリマーがまた、活性物質のための適当な多孔性マトリックスを提供できる。例えば三級アンモニウム基といった陽イオン基、又はスルホン酸基といった陰イオン基がポリマー主鎖に結合している。メチルヒドロキシプロピルセルロース又はポリビニルアルコールなどの粉末の直接圧縮により製造された親水コロイドは、当業者に知られている多くの他の合成及び天然ポリマーと同様に、活性物質のための不活性多孔性マトリックスとして有用である。これらの多くは、それ自身で接着性があって、皮膚への接着のためのラミネート構造への更なる接着層を負荷する必要を回避できる。経皮的使用に特に好ましいのはアクリレート、シリコーン及びポリイソブチレン接着剤であって、これらは活性物質のための貯蔵器として好適な多孔性マトリックスを形成することができる。親水コロイド接着剤は特に有用である。なぜならば、それは接着剤の一体性を減じることなく完全な皮膚層からの水分を吸収することができるからである。これは装置が数日間、皮膚上に維持されることが必要な時に重要なことである。アクリレート及びシリコーンは薬剤マトリックスとして使用されないときでも、皮膚上に形成される過剰な水分を運ぶのに十分に多孔性となり得る。ポリペプチド及びポリサッカライドなどの高分子である活性物質においては、比較的大きい孔サイズのマトリックスが要求されるであろう。経皮的装置の性質がどんなものでも、タンパク質又はポリペプチドである活性物質がどこに負荷されようとも、又どこに負荷されるように設計されていても、活性物質は傷から浸出するタンパク質分解酵素からの保護を必要とする。これを実行することができる１つの方法は、皮膚表面と薬剤貯蔵器の間に物理的なバリヤーを提供することである。このような配置は、タンパク質又はポリペプリド活性物質が平均的なタンパク質分解酵素の分子サイズよりも小さい分子サイズである場合に可能である。現在入手できるタンパク質薬剤の多くは小さなポリペプチドであるのに対し、タンパク質分解酵素は普通100,000ダルトンを超える分子量を有するので、実際、大抵の状況はこのようである。こうして物理的なバリヤーは、装置が使用される際に、薬剤貯蔵器と表皮が除かれた皮膚の間に位置するような選択膜を含み、その膜は表皮が除かれた皮膚から浸出するタンパク質分解酵素の通過をさえぎるような孔サイズを有し、一方、タンパク質又はポリペプチド活性物質の皮膚への通過を許すものである。あるいはまた、不活性多孔性マトリックスはそれ自身、装置へのタンパク質分解酵素の通過をさえぎるような孔サイズであることによって、物理的バリヤーを提供する。理想的には、該膜又は不活性な多孔性マトリックスは、貯蔵器から皮膚への活性物質の通過を可能とし、一方、100,000ダルトンより大きい分子量を有するタンパク質の通過を防ぎ、及び適当な場合には50,000より大きい分子量を持つタンパク質の通過を防ぐような孔サイズを有するべきである。好ましくは、該膜又は不活性多孔性マトリックスは約50Å直径の平均孔サイズを有する。選択膜の適当な材料は、セルロールアセテート、ニトロセルロース、ポリテトラフルオロエチレン、上述した膨張したヒドロゲル及び多くのその他の合成及び天然ポリマーである。該膜又は不活性マトリックスは深さにわたって孔サイズが変動してもよく、活性物質の移動方向にむかって孔がより広くなってもよい。本発明の第１の観点による経皮的装置は、タンパク質分解酵素を除外する孔サイズの不活性ポリマーマトリックスである薬剤貯蔵器、及び上述の適当な選択膜をともに含むことができる。経皮的装置はさらに、使用の際に選択膜又は不活性ポリマーマトリックスと表皮が除去された皮膚の間に位置する予備フィルターを含んでもよい。該予備フイルターは、選択膜又は不活性多孔性マトリックスの孔サイズよりも大きく、好ましくは１０倍以上で、より好ましくは約0.2〜１５μmの孔サイズの膜であり、例えばセルロースエステル、ポリプロピレン又はポリビニリデンジフルオリドから作られることができ、しかし、他の高分子材料でもよい。該予備フィルターは細胞破片及びバクテリアが装置に入り込んでくるのをさえぎる働きをし、タンパク質分解酵素への選択膜がこれらの粒子で詰まることがなく、よって表皮が除かれた皮膚への活性物質の通過が邪魔されない。装置の詰まりは更に、いずれかの選択膜、予備フィルター又は多孔性マトリックスに抗凝血剤を含浸させて血塊の形成を妨げることにより防止できる。本発明の別の実施態様では、タンパク質又はポリペプチド活性物質は、少なくとも１種のタンパク質分解酵素阻害剤を装置に含ませることにより、タンパク質分解酵素からの攻撃から保護される。吸引された傷は、出血、炎症、繊維芽細胞増殖、脈管形成、連結組織の形成及び上皮形成を含む反応を誘発する。出血の要素は血液をコラーゲンに曝し、それはHagemann因子を活性化し、血小板の脱顆粒を起こす。活性化されたHagemann因子及び組織損傷の組み合わされた効果は、４つの生化学的増幅系、補体カスケード、内因性凝集機構、キニンカスケード及びフィブリン溶解系を始動させる。急性炎症は２４時間以内に確立され及び多形核白血球、マクロファージ及びマスト細胞が傷に入る。これらの細胞から放出される酵素はアミノペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼ、エンドペプチダーゼ及びジペプチジルペプチダーゼを含む。ベスタチン、アマスタチン、ホスホルアミドン又はコレート及びその類似体は、これらのカテゴリーの酵素に対する阻害剤として適当である。傷に存在するような具体的なペプチダーゼはコラギナーゼ及びエラスターゼで、双方ともにα₂-マクログロブリンで阻害され得る。例えばCa₂+依存性エラスターゼといったメタロプロテアーゼが存在するとき、エチレンジアミンテトラ酢酸ナトリウムのようなキレート剤が活性を阻害するであろう。存在するかもしれない他のタンパク質分解酵素は、特定の阻害剤が知られている例えばプラスミン及びプラスミノーゲン活性物質である。タンパク質分解酵素の通常の基質が装置において阻害剤として機能し得ることを度外視できない。また、コラギナーゼ、中性プロテアーゼ及びプラスミノーゲンアクチベーターの放出を一般に阻害するステロイドホルモンといった非特異性の阻害剤を含めることができる。同様に、非ステロイド性抗炎症薬剤が酵素放出プロセスを阻害できる。最終的に、該貯蔵器のｐＨは調節されてタンパク質分解酵素活性を減じる。＞ 8.5又は＜6.5のｐＨは一般的な阻害をもたらす。酵素阻害剤は、薬剤貯蔵器及び／又は物理的バリヤーとして働く上記のいずれかの選択膜又は予備フィルターの中に含ませ、及び／又はそれを活性物質との溶液として調製することができる。もし阻害剤が装置内に永久的に又は半永久的に維持されるならば、活性物質とともに皮膚へ移動せず又は活性物質よりも非常にゆっくりとした速度（動力的にゼロのオーダー）で移動し、好ましい。これは多くの方法で達成され得る。プロテアーゼ阻害剤、具体的にペプチドは、装置内の膜性材料又は他の固体に酵素固定化について公知の日常的な手順によって、化学的に固定化され得る。具体的な例として、ペプチドは、例えばセファデックスフィルムといった多孔性フィルムに作られたスターチ及び他のポリサッカライドに結合させることができる。別には、装置内に、阻害すべきタンパク質分解酵素の基質の飽和したレベルを提供する。もしそのような酵素が傷から装置へ入り込んだら、それは即座に過剰の基質と結合して、ポリペプチド活性物質を攻撃することができなくなるであろう。装置中にタンパク質分解酵素阻害剤を保持する更なる別の方法は、薬剤を負荷したマトリックス内に、その阻害剤を含む１又はそれ以上の別々の貯蔵器を組み込むことである。その貯蔵器は、半透過性膜を組み込んだ内部壁のおおう外部非多孔性壁を含むことができる。その外部壁は、その装置に少量の圧縮力が適用されたときに、破裂するか又は多孔性となる材料からなる。このことは、阻害剤の薬剤マトリックスへの非常にゆっくりとした放出を可能とし、それは濃度輸送され動力学的にゼロのオーダーを示す。本発明の別の実施態様では、タンパク質又はポリペプチド活性物質の分子をミクロスフェア又はリポソーム中にカプセル化することにより、活性物質を傷から浸出するタンパク質分解酵素による攻撃から保護する。そのミクロスフェア又はリポソーム調製物は上述の慣用の薬剤貯蔵器に取って代わる。ミクロスフェアは約１０nm〜２mmの範囲の直径を持つ球形の粒子で、種々の天然及び合成ポリマーから製造することができ、その中にカプセル化した活性物質をともなって調製することもできる。ミクロスフェアの形成に適当な材料は、例えば架橋デキストラン及びセラミック材料である。適当なのはポリウレタン、ポリメチルメタクリレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、ポリオレフィン、ポリアクリルアミド、ポリラクチド、ポリグリコリド、及び生物医学的な用途に使用されるその他の合成ポリマーといった広範な合成ポリマーである。そのミクロスフェアは、100,000ダルトンより大きい又は適当な場合には50,00 0より大きい分子量を有するタンパク質の通過をさえぎる孔サイズを有する場合には、タンパク質分解酵素の進入に対する保護的物理的バリヤーを提供する。リポソームは球形の脂質小胞で、その球の壁は細胞膜と同様の構造を有する脂質の単層又は二層構造体である。リポソームを調製する方法はよく知られていて、それは他の材料をカプセル化する。該リポソーム膜はタンパク質分解酵素の進入に対してバリヤーを提供し、よってタンパク質又はポリペプチドである活性物質の保護が本発明により達成される。本発明のさらに別の実施態様において、タンパク質又はポリペプチドである活性物質は、タンパク質分解酵素による攻撃から、そのような攻撃に抵抗する改質した形態で装置内に包含されることによって保護され得る。例えば、遊離のN-末端アミノ基でアルデヒド及びケトンとでペプチドを縮合することによって（例えば、4-イミダゾリジンプロドラッグ誘導体）、プロドラッグが調製される。そのようなプロドラッグは酵素の攻撃に抵抗性であるだけでなく、水溶液中で容易に親ペプチドに加水分解されるので、装置内で非水相において維持されて傷の水性環境に到達したときに活性化され得る。本発明の第１の観点による、タンパク質分解酵素による活性物質の攻撃を防ぐ手段を含む装置は、活性物質であるペプチド及びタンパク質として、例えばバソプレシン、ヒト成長ホルモン、インシュリン、インターフェロン、インターロイキン、エリスロポイエチン又はカルシトニンを組み込むことができる。本発明の第２の観点によれば、経皮的装置は、表皮が除かれた皮膚上に使用するのに適し、装置内に入るバクテリアを失活させ及び／又は傷から浸出する前記バクテリア及び細胞破片の進入を防ぐ手段を含むように提供される。そのような装置はまた、上述した何れかの構造的、化学的又は生化学的特徴を含むことができる。１つの実施態様で、バクテリア及び細胞破片の進入をさえぎる手段は、上記した好ましくは約0.2〜１５μmの孔サイズを有しセルロースエステル、ポリプロピレン、ポリビニリデンジフルオリド又は膨張し得るヒドロゲルから作ることができる予備フィルターのような物理的バリヤーである。そのような材料が使用されて、活性物質がその中に分散されるマトリックスを形成するか、又は活性物質が固形状で又は不飽和、飽和又は過飽和の溶液の状態で含まれる液体を含む容器を形成することにより薬剤貯蔵器を製造してもよい。ミクロスフェア及びリポソームはまた、バクテリア及び細胞破片の進入に対する物理的バリヤーを提供する。上述したとおり、そのバリヤー材料は凝集を防ぐために抗凝血剤を含浸してもよい。別の実施態様では、経皮的装置の薬剤貯蔵器におけるバクテリアの増殖は、その中に、皮膚を通して運搬されるべき活性物質と同様に抗菌物質を含めることによって防ぐ。該抗菌物質は、抗生物質、好ましくはネオマイシン、バクトラシン又はポリミキシンＢのような皮膚疾患を治療するのに選択される普通のものであり得る。抗菌物質は薬剤貯蔵器の中に活性物質とともに含まれ、又は該薬剤貯蔵器が容器の場合には、その壁に含浸され得る。抗菌物質はまた、上記のいずれかの選択膜、予備フィルター、ミクロスフェア又はリポソームに含ませることができる。抗生物質に代わる抗菌物質として、銀又はその化合物を経皮的装置に使用することができる。特に塩化銀、硝酸銀、酸化銀、水酸化銀又は銀スルファジアジンはすべて殺菌効果を有する。抗生物質とともに、銀化合物を活性物質を有する多孔性マトリックス内に分散させるか、又は上記の薬剤貯蔵器又はいずれかのバリヤー膜又は予備フィルターに含浸させてもよい。例えば銀又は塩化銀を含浸させた活性炭膜は、バクテリアの吸着及び解消に有用である。銀及び銀化合物はまた、調製中にミクロスフェアに組み込むことができる。更なる実施態様において、抗菌物質は、他の抗菌物質と同じ方法で装置中に組み込まれるメタジン又はプロピレングリコールのような保存剤でもよい。ペプチド阻害剤のように、本発明の第２の観点の実施態様は、抗菌物質が永久的に又は半永久的に装置中に組み込まれて、抗菌物質の経皮的な取り込みが回避されている装置が含まれる。例えば抗菌物質が１又はそれ以上の別々の貯蔵器として、上記のペプチド阻害剤のように薬剤マトリックスの中に組み込まれることができる。抗菌物質はその後、装置を圧縮することによりマトリックス中にゆっくりと放出され得る。また別に、抗菌物質は化学的に又は物理的に適当なマトリックスに結合され得る。例えばヨウ素が便利にポリビニルアルコールに結合できる。例えば銀及びその化合物で含浸するのに適当な他の材料は、コラーゲン及びエラスチンである。抗菌物質に代わるものとして、装置中におけるバクテリア増殖を薬剤貯蔵器のｐＨを調節することによって減じることができる。皮膚の損傷に関連するバクテリアは5.5又はそれ以下のｐＨで生育することができないであろう。最終的には、本発明の第２の観点による別の実施態様において、傷浸出物から装置へ入るバクテリア及び他の細胞破片は、バクテリアの接着を促進させるために処理された表面、特に疎水性物質で処理された表面へ吸着し得る。例えば、ジアルキルカルバモイルクロリドのような脂肪酸エステルを薬剤貯蔵器に隣接する表面に結合させることができる。活性物質が水溶液状であるなら、その溶液に入り疎水性表面を持つ通常の皮膚病原体は、疎水性相互作用により該処理された表面に接着して、よって活性物質の調製物から離れて保持される。本発明の第三の観点によれば、経皮的装置は、医薬的に活性な物質の実質的にすべてが、皮膚損傷部の境界線内の表皮が除かれた領域へ向けられることを確実にする手段を含むように提供される。これは好ましくは、皮膚損傷部とほぼ同一のサイズの単一の開口を持つことによって達成される。そのような装置は、出願人の係属中の出願WO92/11879に記載されているような固形構造、あるいは当技術分野でよく知られている型のパッチあるいはプラスターでもよい。典型的な実施態様では、実質的にすべての活性物質が損傷部へ到達することを確実にする手段が、薬剤貯蔵器の下方の側と表皮が除かれた皮膚の間に適当に位置させる不浸透性の材料の層であって、その不浸透性の材料は表皮が除かれた損傷部とほぼ同一のサイズの開口を中央に一つ有する。好ましくは、その単一の開口は皮膚に接触する装置の総領域の５〜２０％を占める。典型的には不浸透性の層は薬剤貯蔵器と装置に含まれる任意の接着層の間に位置する。その不浸透性の層の効果は、活性物質が、接着層に固定されて、よって、そこから損傷部へ放出されなくなること、又は損傷部の周りの完全な皮膚の領域に固定されて血流に到達できなくなることを防ぐことである。中央の開口が表皮を除かれた損傷部の上へ直接位置することを確実にするために、装置は実質的に透明な材料で作ることができる。効率的に活性物質を表皮が除かれた損傷部へ向ける手段を含む装置はまた、本発明の第１及び第２の観点に関連してここで述べた任意の特徴を含むことができる。第４及び第５の観点においては、本発明は医薬的に活性な物質を表皮が除かれた皮膚損傷部を通して投与する方法に関連し、それらは特に、1000ダルトンを超える分子量を有する大きな分子、及び／又は親水性で慣用の経皮的投与によって完全な皮膚に与えることができないものである。本発明者はフルオレセインで標識したデキストランを使用して、3000〜70,000の分子量の分子が効率よく表皮が除かれた皮膚を通して経皮的に投与され得ることを示した。そのような分子量範囲は、多くの生体活性のあるタンパク質及びポリペプチドを含む。勿論、上述した特徴を含む任意の経皮的装置は、本発明の方法に適用できる。さらに、表皮が除かれた損傷部への局所的調剤物の投与を除外するものではない。本発明はここに、添付する図面及び実施例を参照して具体的な例をもって説明される。図１は、選択膜を含む本発明の第１の観点によるパッチタイプの経皮的装置を示し、図２は、図１と同様の経皮的装置を示し、完全な接着層の一部を除去してあり、図３は、本発明の第１の観点の別の実施態様に従ったパッチタイプの経皮的装置を示し、図４は、図３と同様の経皮的装置を示し、完全な接着層の一部を除去してあり、図５は、本発明の第１の観点の別の実施態様に従った経皮的装置を示し、図６は、選択膜及びバリヤー層を含む本発明の第１及び第３の観点に従った経皮的装置の一部の概略図であり、図７は、選択膜及び予備フィルターを含む本発明の第１の観点に従った経皮的装置の一部であり、図８は、追加の予備フィルターを含む本発明の第１の観点に従った経皮的装置の一部であり、図９は、図７に示された、但し接着層を含む経皮的装置の一部であり、図１０は、図９に示されたのと同様の経皮的装置の一部で、但し接着層の一部が除かれて追加の不浸透性バリヤーが含まれていて、図１１は、本発明の第２の観点に従う経皮的装置を示し、図１２は、接着層の一部を除いた本発明の第２の観点に従う経皮的装置を示し、図１３は、不浸透性バリヤー層を有する本発明の第３の観点に従う経皮的装置を示し、図１４は、酵素阻害剤又は抗菌物質が薬剤マトリックス内で別個の貯蔵器に保持されている、本発明の任意の観点に従った装置を示し、図１５は、圧縮下にある図１４の装置を示し、及び図１６は、完全は皮膚からの水の進入を制御する手段を有する、本発明の任意の観点に従った装置を示す。まず図１を参照すると、装置１は、例えば不浸透性のアルミニウム処理ポリエステルフィルムであり得る、薬剤貯蔵器層４へ熱シールによって貼り合わせた不浸透性裏打ち材料２を含む、よく知られた層構造のものである。その薬剤貯蔵器はマトリックスタイプのもので、そこにおいて、活性物質が多孔性材料中に、不飽和、飽和又は過飽和の溶液状で又は懸濁液状で又は固体状で分散している。薬剤貯蔵器４は、例えば50,000より大きい又は適当であれば100,000より大きい分子量の酵素を除外する孔サイズを有するセルロースアセテートから製造される選択膜６に貼り合わされている。薬剤貯蔵器４はこうして、タンパク質分解酵素、バクテリア及び他の細胞破片の進入から保護される。一般にアクリレート又はシリコーンタイプの完全な接着層８は、選択膜６に貼り合わされている。図２の装置は、図１の部材のすべてを含み、但し点１２において接着層１０がなく、そこで装置が表皮が除かれた皮膚損傷部へ接触するであろう。活性物質の皮膚への移動はこのようにして接着層によって妨げられず、しかしタンパク質分解酵素、バクテリア及び他の細胞破片の薬剤貯蔵器への進入が選択膜６によって防止される。図３は、液体が充填したチャンバータイプの薬剤貯蔵器１６へ貼り合わさられた、上述したような不浸透性裏打ち材料１４を含むパッチ又はプラスターの形態の経皮的装置の別のタイプを示す。薬剤貯蔵器の底は、図１及び２で示されるのと同様に選択膜６で形成されていて、一方は接着層８に貼り合わされている。図４は図３と同様の装置で、しかし点１２で接着層１０がなく、そこで上述したような利点をもって該装置が表皮が除かれた皮膚損傷部へ接触するであろう。図５は図４に示されたのと別の実施態様を示し、液体が充填した薬剤貯蔵器１８は、疎水性で圧縮抵抗性の織物から形成された界面活性マトリックス２０を組み込んでいる。選択膜６をうまく超えてきたバクテリアは、その疎水性の織物に接着することによって薬剤溶液から除かれる。図６はより詳細に、選択膜６を含む経皮的装置の部分を表す。図６の実施態様では、不浸透性のバリヤー層２２が膜６の上方の表面の周縁の周りに提供されて、その膜の周縁を薬剤貯蔵器から分離する。このことは、薬剤運搬が、表皮が除かれた損傷部２３へのみ集中されて、選択膜６又は接着層へ失われないことを確実にする。図７から１０はすべて、選択膜６よりも大きな孔サイズの予備フィルター２４を含む実施態様を示す。図８において、二つの予備フィルター層がその一つである２４が選択膜６の下に、もう一つ２６が上に提供される。図９の装置は、図７のものと同様で、但し完全な接着層８が示されている。図１０はさらなる実施態様を示し、そこにおいて、例えばアルミニウム処理されたポリエステルフィルムである不浸透性材料のバリヤー２８は、予備フィルター２４の下方の表面と接着層８の間で装置の周縁の周りに含まれる。そのような配置は、活性成分のすべてが表皮の除かれたスポット２３へ導かれて接着層８へ失われないことを確実にする。図１１に示される装置は本発明の第２の観点の一つであって、例えば不浸透性のアルミニウム処理されたポリエステルフィルムであって薬剤貯蔵器層３２に貼り合わされた不浸透性の裏打ち層３０を含む。薬剤貯蔵器３２はマトリックスタイプで、そこにおいて活性物質が不飽和、飽和又は過飽和の溶液又は懸濁液又は他の固体形態で多孔性材料の中に分散している。薬剤貯蔵器３２は、例えば約0. 2〜１５μmの孔サイズを有するセルロースエステル、ポリプロピレン又はポリビニリデンジフルオリドのような多孔性材料のフィルター３４に貼り合わされている。そのフィルターは、傷浸出物から薬剤貯蔵器へのバクテリア及びその他の細胞破片の進入をさえぎるのに役立つ。フィルター３４は接着層３６に張り合わされる。図１２は図１１に示されるものの別の実施態様を示し、そこにおいて、表皮が除かれたスポットに直接横たわる接着層３８の一部がなく、活性物質の皮膚への自由な通過を可能とする。本発明の第３の観点の装置は、図１３に示されていて、上述のマトリックスタイプの薬剤貯蔵器３２に貼り合わされている不浸透性裏打ち層３０を含む。貯蔵器３２に貼り合わされるのは、表皮が除去されたスポットのサイズをほぼもつ中央の開口４０があるアルミニウム処理されたポリエステルフィルムのような不浸透性の材料の環状の層４２である。その不浸透性層は接着剤３８の環状層に貼り合わされている。層４２は、活性物質がマトリックス３２から接着層３８へ通過して、皮膚へ放出されないか又は完全な皮膚に接触したときに血流に吸収されることができなくなることを防止する。図１４と１５は、装置の薬剤マトリックスへの任意のペプチド阻害剤又は抗菌物質の非常にゆっくりとした放出のための手段を提供する本発明の３つの観点のいずれかに従った装置を示す。この具体的態様において、装置は、前述したようなマトリックスタイプの薬剤貯蔵器４６へ貼り合わされた不浸透性の裏打ち層４４を有する。マトリックス４６内に、貯蔵器４８は包含されて、酵素阻害剤又は抗菌物質５０を含む。貯蔵器は外壁及び内壁を持つ。内壁５２は、挿入物５３である半浸透膜を除いて、わずかに弾力性の不浸透性材料であり、外壁５４は、装置が皮膚に適用された当初は不浸透性である。図１５に示されるように、装置に圧縮が適用されたとき、裂け目５６が外壁５４に現れて内壁５２の弾性変形が貯蔵器４８中の物質を毛管作用によって２つの壁の間の空間に移動させる。そのことから、外壁５４中の裂け目をとおして薬剤マトリックス４６へ拡散する。これは、動力学的にゼロのオーダーを示す濃度運搬プロセスである。その移動速度はよって、活性物質が経皮的に吸収される速度よりも非常にゆっくりである。図１６は、接着性を害することなく皮膚からの過剰の水分を吸収するための手段を有する、本発明の任意の観点の装置を示す。それは、出口６２以外は不浸透性材料６０によって包囲されたマトリックス５８中の薬剤を含む。その出口に位置するのは、皮膚損傷部６６と接触するであろうヒドロゲル６４のような半浸透材料である。薬剤貯蔵器の底は、接着剤ブロック７０によって環状吸着剤層６８の表面に接着して、その間に空気の通路７１を提供する。層６８における中央の開口は、該吸着剤の上及び下にフランジ状に拡張した水耐性接着剤７２で区画されている。半浸透材料６４は、この接着剤で区画された開口を通してはみ出していて皮膚損傷部６６と接触する。層６８の下方の表面は、損傷部６６の周りの完全な皮膚に適用される多孔性水抵抗性接着剤７８をサポートする多孔膜７６に貼り合わされている。図１６の装置が使用されたとき、完全な皮膚から放出される水は多孔性接着剤７８及び膜７６を通して引かれて、吸着剤６８へしみ込む。空気の空間７１は薬剤貯蔵器への水の進入を防ぐ。そのような装置は、装置の接着強さ及び一体性を害する皮膚の湿気がなく、多くの日数の間、皮膚に適用することができる。実施例１下記の構造を有する経皮的装置を調製した： 1-デアミノ-8-D-アルギニンバソプレシン(DDAVP)を40μg/ml含有するヒドロゲル５mlを、アルミニウム処理したポリエステルフィルムの不浸透性層と70,000ダルトンより大きい分子種を除外するセルロースアセテート選択膜の間に貼り合わせた。この膜を更に、表皮が除かれた皮膚損傷部のサイズに対応する接着剤のない開口を中央に持つシリコーン接着剤の層に貼り合わせた。その装置を健康なボランティアの表皮が除かれた皮膚損傷部に接着させて、DD AVPの血漿レベルを毎日測定した。その結果、１日目と２日目で増量した吸収を示し、３日目及び４日目に初期のレベルの１／３で落ちついた状態に安定化した。装置は４日後に皮膚から除去されて、感染の兆候は観察されなかった。ヒドロゲルは、DDAVPの分解生成物についての評価がされて、それらはわずかに２％見出された。このことは、同様の構造の対照の装置を使用して同様の条件下で但しセルロースアセテート膜がなかったときに分解生成物が１０％であったことと対称的である。実施例２経皮的装置を実施例１で述べたように調製し、但しセルロースアセテート膜を塩化銀で含浸し平均孔サイズが約2.0μmのものとした。装置を健康なボランティアの表皮が除かれた皮膚損傷部に適用し、DDAVPの血漿濃度を毎日サンプルした。結果は、１日目及び２日目で増量した取り込みを示し、その後３日目と４日目で、取り込みの初期のレベルの１／３で落ちついた状態に安定化したことを示した。装置は４日後に皮膚から除去され、感染の兆候は観察されなかった。ヒドロゲルは菌の生育の評価がなされて、何も観察されなかった。実施例３表皮が除かれた皮膚損傷部を通しての高分子の経皮的取り込みを、フルオレセイン標識した3000〜70,000の範囲の分子量を有するデキストランを使用して実証した。その実験は７人の健康なボランティアで実施した。一方の前腕の手のひら側をシクロヘキサミド溶液で浄化した。４つの吸引カップ(開口径６mm 面積cm² )を各ボランティアの皮膚へ、接着テープによってシールして大気圧以下の200mm Hgの相対減圧を適用した。２〜３時間の内に吸引のふくれが吸引カップの開口に相当する領域で痛みがなく形成された。そのふくれの皮膚の上部が除かれて含まれていた浸出物が医療用ガーゼの片に吸収された。経皮的装置を各ボランティアの４つの表皮が除かれた損傷部へ適用し、一つの装置を対照として完全な皮膚に適用した。その装置は、底に６mmの開口を備えた貯蔵器、及び除去可能な蓋を含んでいた。ｔ＝０において、表皮が除かれた損傷部へ適用された４つの貯蔵器に、それぞれ3000、10,000、20,000及び70,000の分子量のフルオレセインで標識したデキストラン0.5mlを充填した。フルオレセインで標識した分子量3000のデキストラン0 .5mlを対照の貯蔵器に添加した。皮膚へのデキストランの取り込みは、照射波長 480nm及び放射波長520nmで分光フルオロメトリーを使用して時間を追って、貯蔵器中のフルオレセインの減少を測定することによって決定した。測定はｔ＝１、２、４、８、１６及び２４時間で行った。結果は下記の表１に示す。結果は明らかに、表皮が除かれた皮膚損傷部を通しての、70,000ダルトンの分子量を有するデキストランを含む種々のサイズのフルオレセイン標識デキストランのすべての実質的な経皮的取り込みを実証している。この実験は取り込みについての分子量の上限を示していない。これに対し、完全な皮膚へ適用した対照貯蔵器からの3000分子量の取り込みは無視できるほどであった。このように、高分子であって親水性である医薬品の経皮的投与を容易にすることについて、表皮が除かれた皮膚が好適であることが実証された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．表皮が除かれた皮膚損傷部を通して全身的循環へ活性物質を投与するのに適した経皮的装置であって、該表皮が除かれた損傷部から浸出するタンパク質分解酵素による該装置に含まれる任意のタンパク質又はポリペプチドである医薬的な活性物質の攻撃を防ぐ手段を備えている装置。２．該活性物質のための貯蔵器を含み、それが該物質を固体状、又は不飽和、飽和もしくは過飽和の溶液、又は懸濁液の状態で含む容器である、請求項１記載の装置。３．活性物質のための貯蔵器として該物質が分散されている不活性多孔性マトリックスを含む、請求項１記載の装置。４．不活性多孔性マトリックスが接着性のあるものである、請求項３記載の装置。５．タンパク質又はポリペプチド活性成分が表皮が除かれた損傷部からの浸出物中の任意のタンパク質分解酵素よりも小さい分子量である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の装置。６．タンパク質分解酵素によるタンパク質又はポリペプチド活性物質の攻撃を防ぐ手段が、装置が使用される際に貯蔵器と表皮が除かれた皮膚の間に位置する選択膜を含み、該膜が表皮が除かれた皮膚から浸出するタンパク質分解酵素の通過をさえぎるような孔サイズを有し、一方タンパク質又はポリペプチド活性物質の皮膚への通過を許す、請求項５記載の装置。７．装置が薬剤が分散された不活性多孔性マトリックスを含むとき、該マトリックスが表皮が除かれた皮膚から浸出するタンパク質分解酵素の通過をさえぎるような孔サイズを有し、一方皮膚への活性物質の通過を許す、請求項５記載の装置。８．該膜又は不活性な多孔性マトリックスが50,000ダルトンよりも大きい分子量を有するタンパク質の通過を防ぐ、請求項６又は７記載の装置。９．該膜又は不活性な多孔性マトリックスが100,000ダルトンよりも大きい分子量を有するタンパク質の通過を防ぐ、請求項８記載の装置。 10．該膜又は不活性な多孔性マトリックスがその深さにわたって孔サイズが変動する請求項６〜９のいずれか１項記載の装置。 11．該膜がセルロールアセテート、ニトロセルロース、ポリテトラフルオロエチレン又は膨張性のヒドロゲルである、請求項６〜10のいずれか１項記載の装置。 12．装置が使用される際に該膜又は不活性多孔性マトリックスと表皮が除かれた皮膚との間に位置しする予備フィルターを含み、該予備フィルターが該膜又は不活性多孔性マトリックスよりも大きい孔サイズである、請求項６〜11のいずれか１項記載の装置。 13．該予備フィルターがセルロールエステル、ポリプロピレン又はポリビニリデンジフルオリドを含む、請求項12記載の装置。 14．タンパク質分解酵素の活性を阻害する手段を含む、請求項１〜３のいずれか１項記載の装置。 15．タンパク質分解酵素の少なくとも１種の阻害剤を含む請求項14記載の装置。 16．少なくとも１種の阻害剤が薬剤貯蔵器中に存在する請求項15記載の装置。 17．請求項５〜11のいずれか１項に記載された膜を含み、その中に該酵素阻害剤が分散されている、請求項15記載の装置。 18．少なくとも１種の阻害剤が、酵素アミノペプチダーゼ、カルボキシルベプチダーゼ、エンドペプチダーゼ、メタロプロテアーゼ、ジペプチジルペプチダーゼ、エラスターゼ、コラギナーゼ、プラスミン又はプラスミノーゲン活性剤のいずれか１つの阻害剤である、請求項15〜17記載の装置。 19．少なくとも１種の酵素阻害剤がベスタチン、ホスホルアミドン、α₂-マクログロブリン、エチレンジアミンテトラ酢酸ナトリウム、アマスタチン、抗プラスミン、コレート及びその類似体から選ばれる請求項18記載の装置。 20．タンパク質又はポリペプチドである医薬的に活性な物質が不活性多孔性ポリマー材料のミクロスフェアにカプセル化されている、請求項１記載の装置。 21．タンパク質又はポリペプチドである医薬的に活性な物質がリポソーム中にカプセル化されている、請求項１記載の装置。 22．タンパク質又はポリペプチドである医薬的に活性な物質がタンパク質分解酵素による攻撃に対して抵抗性があるように改質されている、請求項１〜21のいずれか１項記載の装置。 23．タンパク質又はポリペプチドがバソプレシン、ヒト成長ホルモン、インシュリン、インターフェロン、エリスロポイエチン又はカルシトニンである、請求項１〜22のいずれか１項記載の装置。 24．表皮が除かれた皮膚損傷部を通して全身的循環へ少なくとも１種の医薬的に活性な物質を投与するのに適した経皮的装置であって、損傷部から装置へ入るバクテリアを失活させ、及び／又はそのバクテリア及び他の細胞破片の進入を防ぐ手段を備えている装置。 25．該活性物質のための貯蔵器を含み、それが該物質を固体状、又は不飽和、飽和もしくは過飽和の溶液、又は懸濁液の状態で含む容器である、請求項24記載の装置。 26．活性物質のための貯蔵器として該物質が分散されている不活性多孔性マトリックスを含む、請求項24記載の装置。 27．損傷部からのバクテリア及び他の細胞破片の進入を防ぐ手段が0.2〜１５μm の孔サイズを有する膜である、請求項24〜26のいずれか１項記載の装置。 28．全身的循環へ運搬されるべき該活性物質に加えて抗菌物質を含む、請求項24 〜27のいずれか１項記載の装置。 29．該抗菌物質が活性物質とともに貯蔵器に含まれている、請求項28記載の装置。 30．請求項25に記載されている容器を含み、その壁に抗菌物質が含浸されている、請求項28記載の装置。 31．請求項27に記載されている膜を含み、該膜が抗菌物質で含浸されている請求項28記載の装置。 32．抗菌物質が抗生物質である請求項28〜31のいずれか１項記載の装置。 33．抗生物質がネオマイシン、バクトラシン又はポリミキシンＢの１又はそれ以上である、請求項32記載の装置。 34．抗菌物質が銀、塩化銀、硝酸銀、酸化銀、水酸化銀又は銀スルファジアジンの１又はそれ以上である請求項28〜31のいずれか１項記載の装置。 35．薬剤貯蔵器と表皮が除かれた皮膚へ適用される表面の間にバクテリアの吸着を促進するために処理された材料を含む、請求項25〜34のいずれか１項記載の装置。 36．該材料が疎水性物質で覆われている請求項35記載の装置。 37．疎水性物質が脂肪酸エステルである請求項36記載の装置。 38．請求項６〜22のいずれか１項に記載されているタンパク質又はポリペプチド活性物質の攻撃を防ぐ手段を含む、請求項24〜37のいずれか１項記載の装置。 39．表皮が除かれた皮膚損傷部を通して全身的循環へ少なくとも１種の医薬的に活性な物質を投与するのに適した経皮的装置であって、実質的にすべての活性物質がその損傷部の境界線内の表皮が除かれた領域へ向けられることを確実にする手段を備えている装置。 40．該活性物質のための貯蔵器を含み、それが該物質を固体状、又は不飽和、飽和もしくは過飽和の溶液、又は懸濁液の状態で含む容器である、請求項39記載の装置。 41．活性物質のための貯蔵器として該物質が分散されている不活性多孔性マトリックスを含む、請求項39記載の装置。 42．実質的にすべての活性物質がその損傷部の境界線内の表皮が除かれた領域へ向けられることを確実にする手段が、活性物質の貯蔵器と表皮が除かれた皮膚の間に位置する損傷部とほぼ同一のサイズの開口を中央に有する不浸透性材料の層を含む、請求項40又は41記載の装置。 43．不浸透性材料が接着性を有し活性物質が該不浸透性材料と表皮の間を透過するのを防ぐ、請求項42記載の装置。 44．不浸透性材料の層が活性物質の貯蔵器と接着層の間に位置する、請求項42記載の装置。 45．請求項６〜22のいずれか１項に記載されているタンパク質又はポリペプチド活性物質の攻撃を防ぐ手段を含む、請求項39〜44のいずれか１項記載の装置。 46．損傷部から装置へ入るバクテリアを失活させ、及び／又はそのバクテリア及び他の細胞破片の進入を防ぐ手段を含む、請求項39〜45のいずれか１項記載の装置。 47．医薬的に活性な物質をヒト又は動物の身体の全身的循環へ投与する方法であって、 (a) 予め決められたサイズの皮膚の領域において皮膚から表皮を剥離し、 (b) その剥離した表皮を除いて、予め決められたサイズの表皮が除かれた皮膚損傷部を作り、及び (c) その損傷部へ請求項１〜44のいずれか１項記載の装置を適用することを含む方法。 48．医薬的に活性な物質をヒト又は動物の身体の全身的循環へ投与する方法であって、 (a) 予め決められたサイズの皮膚の領域において皮膚から表皮を剥離し、 (b) その剥離した表皮を除いて、予め決められたサイズの表皮が除かれた皮膚損傷部を作り、及び (c) 医薬的に活性な物質が負荷された、又は負荷するように順応した薄層構造の柔軟なプラスター又はパッチをその損傷部に適用し、又はその物質を含む局所的調剤物を適用すること、その物質は好ましくは１０００ダルトンよりも大きい分子量を有するを含む方法。