ES2201266T3 - Inhibidores del espesamiento de la capa intima. - Google Patents
Inhibidores del espesamiento de la capa intima.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN INHIBIDOR DE LA HIPERTROFIA DE LA INTIMA QUE CONTIENE COMO INGREDIENTE ACTIVO UN DERIVADO OXIINDOL REPRESENTADO POR LA SIGUIENTE FORMULA (I) O UNA SAL DEL MISMO: (EN LA QUE R{SUP,1} REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO FENILO EL CUAL PUEDE ESTAR SUSTITUIDO POR UN GRUPO ALQUILO INFERIOR, UN GRUPO ALCOXI INFERIOR, UN GRUPO ALQUILAMINOALCOXI INFERIOR, UN GRUPO HIDROXI, UN GRUPO AMINO, UN GRUPO ALQUILAMINO INFERIOR, O UN ATOMO DE HALOGENO; O UN GRUPO PIRIDILO, EL CUAL PUEDE ESTAR SUSTITUIDO POR UN GRUPO ALQUILO INFERIOR, UN GRUPO ALCOXI INFERIOR, UN GRUPO ALQUILAMINOALCOXI INFERIOR, UN GRUPO HIDROXI, UN GRUPO AMINO, UN GRUPO ALQUILAMINO INFERIOR, UN ATOMO DE HALOGENO, UN GRUPO ALCOXICARBONILO INFERIOR O UN GRUPO CARBOXILO; R{SUP,2} REPRESENTA UN GRUPO FENILO, EL CUAL PUEDE ESTAR SUSTITUIDO, O UN GRUPO PIRIDILO, EL CUAL PUEDE ESTAR SUSTITUIDO POR UN GRUPO ALQUILO INFERIOR, UN GRUPO ALCOXI INFERIOR, UN GRUPO ALQUILAMINOALCOXI INFERIOR, UN GRUPO HIDROXI,UN GRUPO AMINO, UN GRUPO ALQUILAMINO INFERIOR, UN ATOMO DE HALOGENO, UN GRUPO ALCOXICARBONILO INFERIOR O UN GRUPO CARBOXILO; R{SUP,3} REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO, UN ALQUILO INFERIOR, BENCILO O UN GRUPO BENCENOSULFONILO, EL CUAL PUEDE ESTAR SUSTITUIDO, O UN GRUPO ACILO; R{SUP,4} REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO; UN GRUPO ALCOXI INFERIOR, UN ATOMO DE HALOGENO, UN GRUPO AMINO, UN GRUPO ALQUILAMINO INFERIOR, UN GRUPO CARBOXILO, UN GRUPO ALCOXICARBONILO INFERIOR, UN GRUPO FENILCARBAMOILO INFERIOR, EL CUAL PUEDE ESTAR SUSTITUIDO, O UN GRUPO TRIFLUOROMETILO; X REPRESENTA CH O N; N REPRESENTA UN NUMERO ENTRE 0 Y 4 INCLUSIVE QUE INDICA EL NUMERO DE SUSTITUYENTES Y LA LINEA DOBLE DISCONTINUA/CONTINUA REPRESENTA UN ENLACE SENCILLO O UN DOBLE ENLACE). EL INHIBIDOR DE LA HIPERTROFIA DE LA INTIMA DE LA PRESENTE INVENCION PRESENTA UNA EXCELENTE ACCION INHIBIDORA CONTRA LA HIPERTROFIA DE LA INTIMA, SIENDO ASI UTIL COMO UN AGENTE PREVENTIVO/TERAPEUTICO/ALIVIANTE DE LAS ENFERMEDADES VASCULARES PROLIFERATIVAS, TALES COMO LA REESTENOSIS TRAS UNA PTCA, ARTERIOSCLEROSIS, EMBOLISMO PERIFERICO Y ANGEITIS.
Description
Inhibidores del espesamiento de la capa
intima.
La presente invención se refiere a inhibidores de
la hipertrofia de la capa íntima, a composiciones que contienen un
derivado de oxindol como ingrediente activo, y al uso de un derivado
de oxindol para la preparación de un medicamento para la prevención
o el tratamiento de la hipertrofia de la capa íntima.
Se sabe que la arteriosclerosis coronaria precede
y es la causa principal del comienzo de diversas dolencias
patológicas tales como la angina de pecho y el infarto de miocardio.
El estrechamiento de la luz causado por la arteriosclerosis y la
pérdida de la elasticidad vascular traen consigo una deficiencia de
nutrición y oxígeno en el tejido muscular cardíaco, induciéndose, de
ese modo, las dolencias patológicas mencionadas anteriormente. Se
considera que el estrechamiento de la luz vascular está causado
principalmente por la acumulación de macrófagos espumosos y
colesterol en la pared interna, y además, por la hipertrofia celular
y fibrosa de la capa íntima, causada por la migración de células
del músculo liso de la capa media a la capa íntima y por la
proliferación de células en la capa íntima. En el tratamiento de la
angina de pecho y el infarto de miocardio, se han usado agentes
antitrombóticos, agentes vasodilatadores, etc. con el fin principal
de mejorar los síntomas. Sin embargo, estos agentes no son capaces
de servir como agentes terapéuticos radicales contra el
estrechamiento de la luz vascular y la pérdida de la elasticidad
causadas por la arteriosclerosis. Por tanto, definitivamente se
desean medicamentos que sean capaces de prevenir o tratar la
hipertrofia de la capa íntima que causa angioestenosis.
En los últimos años, la angioestenosis se ha
tratado quirúrgicamente mediante angioplastia coronaria transluminal
percutánea (denominada en lo sucesivo ACTP). La ACTP es una terapia
en la que se inserta un catéter con balón, mediante manejo remoto,
en un segmento estrecho a través de, por ejemplo, la arteria
femoral, sin realizar una toracotomía, y el balón se infla in
situ para conseguir, de este modo, una vasodilatación física.
Debido al avance en la técnica de manipulación de la ACTP, más del
90% de los casos de ACTP muestran mejoría de los síntomas
inmediatamente después de la ACTP. Además, la ACTP raramente implica
muerte o signos de efectos secundarios adversos tales como inducción
de infarto de miocardio. De acuerdo con esto, la ACTP se acepta como
una terapia excelente. Sin embargo, aproximadamente, el 30 a 40% de
los casos que sufren ACTP revierten hacia reestenosis en el mismo
sitio y, si ocurre la reestenosis, la ACTP debe realizarse de nuevo,
o debe realizarse, alternativamente, una operación de formación de
derivación aórtica. Esto constituye el problema más significativo en
el campo clínico. La autopsia en los casos en los que la muerte fue
causada por rebloqueo después de la ACTP, reveló que la hipertrofia
de la capa íntima había ocurrido en el sitio en el que la cavidad
vascular había sido dilatada, rebloqueándose, de este modo, el sitio
[véase, por ejemplo, British Heart Journal, 58,
635-643 (1987), Human Pathology,
477-485 (1989)].
Por lo tanto, se considera que la inhibición de
la hipertrofia de la capa íntima sería eficaz en la prevención de la
reestenosis después de la ACTP y, adicionalmente, en el tratamiento
de la arteriosclerosis.
Los medicamentos que se espera que abran el
camino hacia la terapia de las enfermedades mencionadas
anteriormente se han estudiado tanto en el estadio preclínico como
en el clínico [American Heart Journal, 122, 171-187
(1991)]. Los medicamentos candidatos eran anticoagulantes tales como
la heparina; inhibidores de la agregación de los trombocitos tales
como el ácido acetilsalicílico, dipiridamol, ticlopidina,
prostaciclina, y sus derivados; inhibidores del tromboxano A2 tales
como trapidil; inhibidores de la proliferación celular tales como
ketanserina; antagonistas del calcio tales como diltiazem y
nifedipino; agentes con efecto reductor de lípidos tales como el
aceite de pescado, ácido eicosapentaenoico y lovastatina; y agentes
antinflamatorios tales como esteroides. Sin embargo, tras la
investigación real en situaciones clínicas, no se encontró que
ninguno de estos fármacos tuviera una utilidad clara.
Se considera que el tranilast es un inhibidor de
la hipertrofia de la capa íntima desarrollado al más avanzado nivel
(solicitud de patente japonesa abierta a consulta para el público
(Kokai) Nº 6-135829). Sin embargo, debido a su débil
actividad, este fármaco no es un inhibidor satisfactorio de la
hipertrofia de la capa íntima.
De este modo, hasta el presente no hay fármacos
eficaces contra la hipertrofia de la capa íntima y, por tanto, se
requiere de un modo considerable medicamentos útiles
clínicamente.
Los ingredientes activos de la presente
invención, los derivados de oxindol, comprenden compuestos
parcialmente conocidos. Los compuestos conocidos incluyen compuestos
intermedios de síntesis descritos en la publicación de patente
japonesa (Kokoku) Nº 43-3195, solicitud de patente
húngara abierta a consulta para el público Nº 65452, patente de
Estados Unidos Nº 4002749, Chem. Ber. 91, 2095 y 91, 1898 (1958), y
patente de Estados Unidos Nº 3413299; absorbentes de luz UV
descritos en la patente de Estados Unidos Nº 3428649; agentes
antidepresivos o tranquilizantes descritos en la solicitud de
patente japonesa abierta a consulta para el público (Kokai) Nº
47-8628; agentes antinootrópicos descritos en el
documento WO 91/01306; fármacos para el tratamiento de las
enfermedades del sistema nervioso central o para las úlceras
estomacales descritos en el documento WO 92/07830; y fármacos para
el tratamiento del asma, artritis reumática, y rinitis alérgica
descritos en el documento WO 95/14667. Además, se describe el efecto
de aumento del infarto de miocardio de estos compuestos en European
Journal Of Medicinal Chemistry, 25 (2), 187 (1990), ibid. 27
(2), 167 (1992), e ibid. 28, 653 (1993). Sin embargo, aún no
se sabe que estos compuestos sirvan como inhibidores de la
hipertrofia de la capa íntima. Además, análogos de los ingredientes
activos de la presente invención, por ejemplo, análogos de los
derivados de oxindol, se describen en las solicitudes de patente
japonesa abiertas a consulta para el público (Kokai) Nº
62-29570, 6-501494 y
7-108900, entre las que las solicitudes de patente
japonesa abiertas a consulta para el público (Kokai) Nº
62-29570 y 6-501494 describen la
actividad inhibidora de la tirosina quinasa y la solicitud de
patente japonesa abierta a consulta para el público (Kokai) Nº
7-108900 describe la acción antioxidante. Sin
embargo, la acción inhibidora de la hipertrofia de la capa íntima
no se describe en absoluto en estas publicaciones.
En European Journal of Medicinal Chemistry, vol.
28, pág. 653-657 (1993), European Journal of
Medicinal Chemistry, vol. 25, pág. 187-190 (1990), y
European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 27, pág.
167-170 (1992) se describe la síntesis y la
actividad cardiotónica de los derivados de 2- indolinona que tienen
un piridilmetileno o un sustituyente fenilmetileno sustituido en la
posición 3. El documento
EP-A-0535548 describe derivados de
4-fenilquinolina. El documento
WO-A-96/40116 describe derivados de
2-oxo-3-(fenil sustituido)- indol y
su uso como inhibidores de la tirosina quinasa.
De acuerdo con esto, el objeto de la presente
invención es proporcionar un agente inhibidor de la hipertrofia de
la capa íntima excelente.
En las circunstancias anteriores, los autores de
la presente invención han realizado estudios cuidadosos y han
encontrado que los derivados de oxindol de una cierta clase
presentan una fuerte actividad inhibidora de la hipertrofia de la
capa íntima, lo que condujo a la conclusión de la invención.
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona el uso de un derivado de oxindol representado mediante
la siguiente fórmula (I), o una sal del mismo:
(en la que R^{1} representa un átomo de
hidrógeno; un grupo fenilo que puede estar sustituido con un grupo
alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo
alquilaminoalcoxi inferior, un grupo hidroxi, un grupo amino, un
grupo alquilamino inferior, o un átomo de un halógeno; o un grupo
piridilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior,
un grupo alcoxi inferior, un grupo alquilaminoalcoxi inferior, un
grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilamino inferior, un
átomo de un halógeno, un grupo alcoxicarbonilo inferior, o un grupo
carboxilo;
en la que
- (a)
- en el caso en que R^{1} es un átomo de hidrógeno:
- R^{2} representa un grupo fenilo que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi inferior; o un grupo piridilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquilaminoalcoxi inferior, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino inferior, un átomo de un halógeno, un grupo alcoxicarbonilo inferior, o un grupo carboxilo; cada uno de los R^{3} y R^{4} representa un átomo de hidrógeno; X representa CH; y la doble línea continua/discontinua representa un doble enlace;
- (b)
- en el caso en que R^{1} es un grupo fenilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquilaminoalcoxi inferior, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilamino, o un átomo de un halógeno; o un grupo piridilo que puede ser sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquilaminoalcoxi inferior, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo dialquilamino, un átomo de un halógeno, un grupo alcoxicarbonilo inferior, o un grupo carboxilo:
- R^{2} representa un grupo fenilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquilaminoalcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilamino inferior, o un átomo de un halógeno; o un grupo piridilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquilaminoalcoxi inferior, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilamino inferior, un átomo de un halógeno, un grupo alcoxicarbonilo inferior, o un grupo carboxilo; R^{3} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo inferior que puede estar sustituido, un grupo bencilo que puede estar sustituido, un grupo bencenosulfonilo que puede estar sustituido, o un grupo acilo; R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi inferior, un átomo de un halógeno, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo alquilamino inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo fenilcarbamoílo que puede estar sustituido, o un grupo trifluorometilo; X representa CH ó N; n representa un número entre 0 y 4 ambos inclusive que indica el número de sustituyentes, y la doble línea continua/discontinua representa un enlace sencillo o un doble enlace), para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar la hipertrofia de la capa íntima de acuerdo con la reivindicación 1.
La presente invención también proporciona un
inhibidor de la hipertrofia de la capa íntima que comprende el
derivado de oxindol (1), o una sal del mismo de acuerdo con la
reivindicación 7.
Además, la presente invención proporciona una
composición inhibidora de la hipertrofia de la capa íntima
caracterizada por que contiene el derivado de oxindol (1) descrito
anteriormente o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 7
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además, la presente invención proporciona el uso
del derivado de oxindol (1) descrito anteriormente o una sal del
mismo en la preparación de un inhibidor de la hipertrofia de la capa
íntima.
La figura 1 es una representación del espectro IR
del derivado de oxindol (cristal 1) que se usa en la presente
invención.
La figura 2 es una representación del espectro IR
del derivado de oxindol (cristal 2) que se usa en la presente
invención.
En el derivado de oxindol de fórmula (1), cuando
el símbolo -------- (denominado en lo sucesivo doble línea
continua/discontinua) representa un enlace sencillo, pueden existir
isómeros ópticos debido a dos átomos de carbono asimétricos,
mientras que cuando representa un enlace doble, existen isómeros
geométricos atribuidos al doble enlace. El derivado de oxindol de la
presente invención abarca ambos tipos de isómeros.
Los grupos alquilo inferiores que sirven como
sustituyentes en los grupos fenilo o piridilo sustituidos,
representados por R^{1} y R^{2}, son grupos alquilo
C1-C6 lineales o ramificados tales como metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo, n-pentilo, isopentilo y
n-hexilo; de los que metilo, etilo o
t-butilo son los preferidos y metilo el más
preferido. Los grupos alcoxi inferiores son grupos alcoxi
C1-C6 lineales o ramificados tales como metoxi,
etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi,
t-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi
y n-hexiloxi; de los que metoxi o etoxi son los
preferidos y metoxi el más preferido. Los grupos alquilaminoalcoxi
inferiores son grupos mono o dialquilaminoalquilo inferiores que
tienen restos alquilo C1-C6, tales como
metilaminometoxi, metilaminoetoxi, metilaminopropoxi,
metilaminobutoxi, metilaminopentiloxi, metilaminohexiloxi,
etilaminometoxi, etilaminoetoxi, etilaminopropoxi,
n-propilaminometoxi,
n-propilaminoetoxi,
n-propilaminopropoxi, dimetilaminometoxi,
dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi, dimetilaminobutoxi,
dimetilaminopentiloxi, dimetilaminohexiloxi, dietilaminometoxi,
dietilaminoetoxi, dietilaminopropoxi, dietilaminobutoxi,
dietilaminopentiloxi y dietilaminohexiloxi. De éstos,
metilaminometoxi, metilaminoetoxi, dimetilaminometoxi,
dimetilaminoetoxi, etilaminometoxi y etilaminoetoxi son los
preferidos y dimetilaminoetoxi el más preferido. Los grupos
alquilamino inferiores son grupos mono o dialquilamino inferiores
que tienen restos alquilo C1-C4, tales como
metilamino, etilamino, n- propilamino,
i-propilamino, n-butilamino,
dimetilamino, dietilamino y dipropilamino. De éstos, dimetilamino
es el preferido. Los ejemplos de átomos de un halógeno incluyen
flúor, cloro, yodo o bromo, siendo cloro el preferido. Los grupos
alcoxicarbonilo inferiores que sirven como sustituyentes en el grupo
fenilo sustituido, representados por R^{2}, o en los grupos
piridilo sustituidos, representados por R^{1} y R^{2}, son
grupos alcoxicarbonilo C2-C7 lineales o ramificados
tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
n-propoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-
butoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo,
pentiloxicarbonilo y hexiloxicarbonilo; siendo metoxicarbonilo y
etoxicarbonilo los preferidos.
Cuando R^{1} o R^{2} es un grupo fenilo
sustituido o un grupo piridilo sustituido, el número de
sustituyentes está, preferentemente, entre 1 y 3 ambos inclusive.
En el caso de los anillos de fenilo, la posición de la sustitución
puede ser orto-, meta- o para-, y en el caso de los anillos de
piridilo, puede ser cualquiera desde la posición 1 a la 6.
Preferentemente, los sustituyentes son grupos alquilo inferiores o
grupos alcoxi inferiores y más preferentemente, metilo o metoxi.
En la fórmula (1), el grupo alquilo inferior que
puede estar sustituido y está representado por R^{3} son aquellos
enumerados anteriormente, y los ejemplos de sustituyentes en el
grupo alquilo inferior incluyen grupos alcoxicarbonilo inferiores,
grupos alquilamino inferiores, grupos alquilcarbamoílo inferiores y
grupos carboxilo.
Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo inferiores
incluyen aquellos enumerados anteriormente.
\newpage
Los ejemplos de grupos alquilamino inferiores
incluyen grupos mono o dialquilamino inferiores que tienen restos
alquilo C1-C4, tales como metilamino, etilamino,
n-propilamino, i-propilamino,
n-butilamino, dimetilamino, dietilamino y
dipropilamino.
Los ejemplos de grupos alquilcarbamoílo
inferiores incluyen grupos carbamoílo mono o disustituidos con
grupos alquilo C1-C6 inferiores, tales como
metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, propilcarbamoílo, butilcarbamoílo,
pentilcarbamoílo, hexilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo y
dietilcarbamoílo, siendo dimetilcarbamoílo el preferido.
En la fórmula (1), en lo que concierne al grupo
bencilo que puede estar sustituido y está representado por R^{3},
los ejemplos de sustituyentes en el anillo fenilo incluyen grupos
alcoxi inferiores y grupos alcoxicarbonilo inferiores. Los ejemplos
específicos son aquellos enumerados anteriormente.
El grupo acilo representado por R^{3} en la
fórmula (1) abarca ampliamente los grupos acilo alifáticos y los
grupos acilo aromáticos, sirviendo de ejemplo los grupos alcanoílo
inferiores, grupos arilcarbonilo, grupos carbonilo heterocíclicos,
grupos ariloxicarbonilo, grupos alcoxicarbonilo inferiores y grupos
aciloxiacilo.
Los ejemplos de grupos alcanoílo inferiores
incluyen grupos alcanoílo C1-C6 tales como formilo,
acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo y
hexanoílo.
Los ejemplos de los grupos arilcarbonilo incluyen
grupos benzoílo y naftilcarbonilo, estos grupos podrían estar
sustituidos con grupos alquilo inferiores, grupos alcoxi inferiores,
grupos alcoxicarbonilo inferiores, átomos de un halógeno, grupos
carboxilo, grupos nitro- y grupos ciano-. Específicamente, se puede
hacer mención al benzoílo, \alpha-naftilcarbonilo,
\beta- naftilcarbonilo, 2-metilbenzoílo,
3-metilbenzoílo, 4-metilbenzoílo,
2,4-dimetilbenzoílo,
4-etilbenzoílo, 2-metoxibenzoílo,
3-metoxibenzoílo, 4-metoxibenzoílo,
2, 4-dimetoxibenzoílo,
4-etoxibenzoílo,
2-metoxi-4-etoxibenzoílo,
4-metoxicarbonilbenzoílo,
2,4-dimetoxicarbonilbenzoílo,
4-etoxicarbonilbenzoílo,
2-clorobenzoílo, 3-clorobenzoílo,
4-clorobenzoílo,
2,3-diclorobenzoílo,
2-bromobenzoílo, 4-fluorobenzoílo,
2-carboxibenzoílo,
3-carboxibenzoílo,
4-carboxibenzoílo, 2-cianobenzoílo,
4-cianobenzoílo, 2-nitrobenzoílo,
4-nitrobenzoílo, o
2,4-dinitrobenzoílo.
Los ejemplos de grupos carbonilo heterocíclicos
incluyen 2-furanilcarbonilo,
4-tiazolilcarbonilo,
2-quinolilcarbonilo,
2-pirazinilcarbonilo,
2-piridilcarbonilo,
3-piridilcarbonilo y
4-piridilcarbonilo.
Los ejemplos de los grupos ariloxicarbonilo
incluyen fenoxicarbonilo,
\alpha-naftiloxicarbonilo,
\beta-naftiloxicarbonilo,
2-metilfenoxicarbonilo,
3-metilfenoxicarbonilo,
4-metilfenoxicarbonilo,
2,4-dimetilfenoxicarbonilo,
4-etilfenoxicarbonilo,
2-metoxifenoxicarbonilo,
3-metoxifenoxicarbonilo,
4-metoxifenoxicarbonilo,
2,4-dimetoxifenoxicarbonilo,
4-etoxifenoxicarbonilo,
2-metoxi-4-etoxifenoxicarbonilo,
2-clorofenoxicarbonilo,
3-clorofenoxicarbonilo,
4-clorofenoxicarbonilo,
2,3-diclorofenoxicarbonilo,
2-bromofenoxicarbonilo,
4-fluorofenoxicarbonilo,
\beta-metil-\alpha-naftiloxicarbonilo
y
\beta-cloro-\alpha-naftiloxicarbonilo.
Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo inferiores
incluyen aquellos enumerados anteriormente.
Los ejemplos de los grupos aciloxiacilo incluyen
acetiloxiacetilo, propioniloxiacetilo, \alpha-(acetiloxi)
propionilo y \beta-(propioniloxi) propionilo.
En el anillo fenilo de cada grupo
bencenosulfonilo que puede tener un sustituyente y está representado
por R^{3} en la fórmula (1), los sustituyentes pueden ser grupos
alquilo inferiores y los ejemplos específicos de los mismos incluyen
aquellos enumerados anteriormente.
Los ejemplos de los grupos alcoxi inferiores,
átomos de halógenos, grupos alquilamino y grupos alcoxicarbonilo son
aquellos enumerados anteriormente. Los sustituyentes en el anillo
fenilo de cada grupo fenilcarbamoílo que puede tener un
sustituyente pueden ser grupos alcoxi inferiores y los ejemplos
específicos de los mismos incluyen aquellos enumerados
anteriormente.
De los derivados de oxindol de fórmula (1), los
preferidos son aquellos descritos a continuación.
(a') en el caso en que R^{1} es un átomo de
hidrógeno:
R^{2} es, preferentemente, un grupo fenilo que
puede estar sustituido con un grupo hidroxi o un grupo alcoxi
inferior; o un grupo piridilo que puede estar sustituido con un
grupo alcoxi inferior; cada uno de los R^{3} y R^{4} representa
un átomo de hidrógeno; X representa CH; y la doble línea
continua/discontinua representa un doble enlace; en la que R^{2}
es más preferentemente piridilo, 4-metoxifenilo o
3,5-dimetoxi-4-hidroxifenilo.
(b') en el caso en que R^{1} no es un átomo de
hidrógeno:
R^{1} y R^{2} pueden ser idénticos o
diferentes el uno del otro y cada uno de los R^{1} y R^{2} es
preferentemente un grupo fenilo que puede estar sustituido con un
grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo
alquilaminoalcoxi inferior, un grupo hidroxi, un grupo amino, un
grupo alquilamino, o un átomo de un halógeno; o un grupo piridilo
que puede estar sustituido con un grupo alcoxi inferior; R^{3}
representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo inferior que
puede estar sustituido con un grupo alcoxicarbonilo inferior, un
grupo alquilamino inferior o un grupo alquilcarbamoílo inferior; un
grupo bencilo que puede estar sustituido, en el anillo fenilo, con
un grupo alcoxi inferior o un grupo alcoxicarbonilo inferior; un
grupo benzoílo que puede estar sustituido, en el anillo fenilo, con
un grupo alcoxi inferior; o un grupo bencenosulfonilo que puede
estar sustituido, en el anillo fenilo, con un grupo alquilo
inferior; y R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo
amino, un grupo carboxilo, un grupo alquilamino inferior o un grupo
alcoxicarbonilo inferior. Más preferentemente, R^{1} y R^{2} son
idénticos o diferentes el uno del otro y cada uno representa un
grupo piridilo; o un grupo fenilo que puede estar sustituido con
metilo, etilo, butilo, metoxi, hidroxi, amino, dimetilamino,
dimetilaminoetoxi o cloro; R^{3} representa un átomo de
hidrógeno; un grupo alquilo inferior que puede estar sustituido con
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilamino o dimetilcarbamoílo;
un grupo bencilo que puede estar sustituido, en el anillo fenilo,
con un grupo metoxicarbonilo; o un grupo bencenosulfonilo que puede
estar sustituido, en el anillo fenilo, con un grupo metilo; y
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo
carboxilo, un grupo dialquilamino inferior o un grupo
alcoxicarbonilo inferior; X representa CH; y la doble línea
continua/discontinua representa un doble enlace. Son
particularmente preferidos los compuestos en los que R^{1} ó
R^{2} es piridilo, fenilo, tolilo, butilfenilo, metoxifenilo,
hidroxifenilo o dimetilaminoetoxifenilo; R^{3} es un átomo de
hidrógeno, un grupo metilo, un grupo metoxicarbonilpentilo, un
grupo etoxicarbonilmetilo, un grupo dimetilaminoetilo, un grupo
dimetilcarbamoilmetilo, un grupo metoxicarbonilbencilo o un grupo
toluenosulfonilo; R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo amino,
un grupo carboxilo, un grupo dimetilamino o un grupo
etoxicarbonilo; X representa CH; n representa 1 ó 2; y la doble
línea continua/discontinua representa un doble enlace.
Los derivados de oxindol de fórmula (1) de la
presente invención pueden prepararse de acuerdo con el método de
síntesis descrito, por ejemplo, en la publicación de patente
japonesa (Kokoku) 43-3195, en la solicitud de
patente japonesa abierta a consulta para el público (Kokai) Nº
47-8628, en el documento WO 91/01306 y en el
documento WO 92/07830. Por ejemplo, pueden prepararse de acuerdo
con el siguiente esquema de reacción.
(en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X
y n tienen el mismo significado que el definido anteriormente;
R^{3a} representa un grupo alquilo inferior, bencilo o
bencenosulfonilo, pudiendo tener cada uno de ellos un sustituyente o
un grupo acilo; y Z representa un átomo de un
halógeno).
Los ejemplos del átomo de halógeno representado
por Z en el esquema de reacción descrito anteriormente se enumeran
anteriormente y, preferentemente, el átomo de halógeno es un átomo
de cloro.
Se hacen reaccionar un compuesto conocido
representado por la fórmula (2) y otro compuesto conocido
representado por la fórmula (3) en un disolvente adecuado, en
presencia de un agente de condensación, para producir de este modo
un compuesto de fórmula (1a). El disolvente no está particularmente
limitado siempre y cuando no afecte a la reacción y los ejemplos de
los mismos incluyen tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, dioxano, ácido acético, alcohol
t-amílico y alcohol t-butílico. Los
ejemplos del agente de condensación incluyen bases inorgánicas
tales como hidruro sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico,
hidrogenocarbonato sódico, carbonato potásico y carbonato sódico;
bases orgánicas tales como trietilamina, piperazina, piperidina,
pirrolidina, piridina y t-butóxido potásico; acetato
amónico; y acetato sódico. La reacción se lleva a cabo,
preferentemente, usando de 1 a 3 moles del compuesto de fórmula (3)
y de 1 a 10 moles de un agente de condensación con respecto a 1 mol
del compuesto de fórmula (2). La temperatura de reacción está,
preferentemente, entre la temperatura ambiente y 200ºC, y el tiempo
de reacción está, preferentemente, entre 1 y 24 horas.
Los compuestos representados por la fórmula (2)
pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos, por ejemplo,
en Journal of Medicinal Chemistry, 37, 2033 (1994), Tetrahedron
Letters, 2587 (1979), Journal of American Chemical Society, 5508
(1974), Journal of American Society, 5512 (1974), Tetrahedron, 24,
6093 (1968), o en la solicitud de patente japonesa abierta a
consulta por el público (Kokai) Nº 4-210981. Los
compuestos representados por la fórmula (3) pueden prepararse de
acuerdo con los métodos descritos, por ejemplo, en Organic Synthesis
Collection, Vol. I, pág 95, Journal of Chemical Society, 529
(1951), Monatsh. Chem., 119, 1427 (1988), Rec. Trav. Chim.
Pays-Bas Belg., 70, 1054 (1951).
Pays-Bas Belg., 70, 1054 (1951).
El compuesto de fórmula (1a) obtenido en la etapa
A se hace reaccionar con un compuesto conocido representado por (4)
en un disolvente adecuado, en presencia de una base, para producir
de este modo el compuesto objetivo de fórmula (1b). El disolvente no
está particularmente limitado siempre y cuando no afecte a la
reacción y los ejemplos de los mismos incluyen dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano y dioxano. Los ejemplos de la
base incluyen hidruro sódico, hidrogenocarbonato sódico, carbonato
potásico y carbonato sódico. La reacción se lleva cabo,
preferentemente, usando de 1 a 3 moles del compuesto de fórmula (4)
y de 1 a 3 moles de una base con respecto a 1 mol del compuesto de
fórmula (1a). La temperatura de reacción está entre la temperatura
ambiente y 100ºC y el tiempo de reacción está, preferentemente,
entre 1 y 24 horas.
Cuando el compuesto de fórmula (1a) obtenido en
la etapa A o el compuesto de fórmula (1b) obtenido en la etapa B se
somete a hidrogenación catalítica en un disolvente adecuado, en
presencia de un catalizador adecuado y en un flujo de hidrógeno, se
obtiene un compuesto de fórmula (1c) ó (1d). El disolvente no está
particularmente limitado siempre y cuando no afecte a la reacción y
los ejemplos de los mismos incluyen tetrahidrofurano, dioxano,
benceno, tolueno, metanol, etanol, acetato de etilo y ácido acético.
Los ejemplos del catalizador incluyen paladio, paladio sobre
carbono, rodio, platino y rutenio. La reacción se lleva a cabo,
preferentemente, usando de 0,01 a 0,1 moles de un catalizador con
respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (1a) ó (1b). El flujo de
hidrógeno está, preferentemente, de 1 a 3 atm. La temperatura de
reacción es aproximadamente la temperatura ambiente y el tiempo de
reacción está, preferentemente, entre 10 minutos y 24 horas.
De los compuestos de fórmula (1) obtenidos en las
etapas anteriores, los compuestos en los que R^{1} ó R^{2} es un
grupo fenilo sustituido con un grupo carboxilo, pueden
transformarse mediante métodos conocidos para esterificar el grupo
carboxilo en el anillo fenilo.
El compuesto de fórmula (1) obtenido de acuerdo
con el esquema de reacción anterior puede separarse fácilmente en
forma de cristales o como una sustancia aceitosa mediante medios
rutinarios de separación y purificación tales como recristalización,
destilación, cromatografía en columna, etc.
Además, por medio de métodos habituales, el
compuesto de fórmula (1) puede transformarse en sales de ácidos o
bases fisiológicamente aceptables, que incluyen sales obtenidas por
reacción con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico o ácido nítrico; sales obtenidas por reacción con ácidos
orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico o
ácido maleico; sales obtenidas por reacción con metales alcalinos
tales como sodio y potasio; y sales obtenidas por reacción con
metales alcalinotérreos tales como calcio. Los compuestos de fórmula
(1) resultantes también pueden usarse en la forma de solvatos
tipificados por hidratos.
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Los inhibidores de la hipertrofia de la capa
íntima de la presente invención pueden conformarse como
preparaciones de fármacos mediante métodos rutinarios por medio del
uso de vehículos farmacéuticamente adecuados. Pueden incorporarse
una diversidad de vehículos - tales como excipientes, aglutinantes,
desintegradores, lubricantes, colorantes, aromatizantes, odorantes y
tensioactivos - que se usan ampliamente en los fármacos comunes.
Cuando el inhibidor de la hipertrofia de la capa
íntima de la presente invención se usa como agente terapéutico en
los mamíferos, incluidos los seres humanos, la forma de la unidad de
administración del fármaco no está particularmente limitada y se
selecciona adecuadamente de acuerdo con el fin terapéutico.
Específicamente, se puede hacer mención a las formas parenterales
tales como inyecciones, supositorios, agentes tópicos (pomadas,
parches, etc.) y aerosoles; y a las formas de administración oral
tales como los comprimidos, comprimidos revestidos, polvos,
gránulos, cápsulas, líquidos, píldoras, suspensiones y
emulsiones.
Los diversos fármacos descritos anteriormente se
preparan mediante métodos de preparación de fármacos bien conocidos
en la técnica.
Cuando se preparan preparaciones sólidas para uso
oral - tales como comprimidos, polvos y gránulos - se pueden usar
excipientes tales como lactosa, sacarosa, cloruro sódico, glucosa,
urea, almidón, carbonato cálcico, caolín, celulosa cristalina, ácido
silícico, metilcelulosa, glicerol, alginato sódico y goma arábiga;
aglutinantes tales como jarabe simple, solución de glucosa, solución
de almidón, solución de gelatina, alcohol polivinílico, éter
polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, goma laca,
metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, agua, etanol y
fosfato potásico; desintegradores tales como almidón seco, alginato
sódico, polvo de agar, polvo de laminarán, hidrogenocarbonato
sódico, carbonato cálcico, ésteres de polioxietilensorbitán
alifáticos, laurilsulfato sódico, monoglicérido esteárico, almidón y
lactosa; antidesintegradores tales como sacarosa, ácido esteárico,
manteca de cacao y aceites hidrogenados; mejoradores de la absorción
tales como bases de amonio cuaternarias y laurilsulfato sódico;
humectantes tales como glicerol y almidón; agentes de adsorción
tales como almidón, lactosa, caolín, bentonita y sílice coloidal; y
lubricantes tales como polvos de talco purificados, estearatos,
ácido bórico en polvo y polietilenglicol. Si se desea, los
comprimidos pueden tener revestimientos habituales tales como un
revestimiento de azúcar, revestimiento de gelatina, revestimiento
entérico, revestimiento en película, doble revestimiento y
revestimiento múltiple.
Cuando se conforman píldoras, pueden usarse
vehículos incluyendo excipientes tales como glucosa, almidón,
manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, caolín y polvos de
talco; aglutinantes tales como polvo de goma arábiga, polvo de goma
adragante, gelatina y etanol; y desintegradores tales como polvo de
laminarán y polvo de agar.
Las cápsulas se preparan mezclando el compuesto
con los diversos vehículos mencionados anteriormente y,
seguidamente, empaquetando la mezcla en cápsulas de gelatina duras,
cápsulas blandas, etc.
Cuando se preparan supositorios, se usan
vehículos tales como polietilenglicol, manteca de cacao, lanolina,
alcoholes superiores, ésteres de alcoholes superiores, gelatina,
glicéridos semisintetizados o Witepsole (marca registrada,
Dynamite-Nobel) en combinación con promotores
adecuados de absorción.
Cuando se preparan preparaciones para inyección,
se pueden usar diversos vehículos que incluyen diluyentes tales como
agua, alcohol etílico, macrogol, propilenglicol, alcohol
isoestearílico etoxilado, alcohol polioxiisoesteárico y ésteres de
polioxietilensorbitán alifáticos; reguladores de pH y tampones
tales como citrato sódico, acetato sódico y fosfato sódico; y
estabilizantes tales como pirosulfito sódico, ácido
etilendiamintetracético, ácido tioglicólico y ácido tioláctico. En
este caso, las composiciones farmacéuticas también pueden contener
NaCl, glucosa o glicerol en cantidades adecuadas y suficientes para
preparar una solución isotónica. Además, se pueden incorporar
adicionalmente aditivos comunes, calmantes y analgésicos
locales.
Las reparaciones subcutáneas, intramusculares e
intravenosas se preparan mediante el uso de estos vehículos con los
métodos habituales.
Las preparaciones líquidas pueden ser
suspensiones acuosas o aceitosas, jarabes o elixires, que se
preparan de acuerdo con los métodos habituales usando aditivos
comunes.
Cuando se preparan pomadas, por ejemplo, pastas,
cremas o geles, las bases, estabilizantes, humectantes,
conservantes, etc. de uso común se incorporan como se requiera,
después de lo cual los ingredientes se mezclan para conformar las
preparaciones de fármacos de acuerdo con los métodos habituales. Los
ejemplos de bases incluyen vaselina blanca, parafina, glicerol,
derivados de la celulosa, polietilenglicol, silicona, bentonita,
etc. los ejemplos de los conservantes incluyen paraoxibenzoato de
metilo, paraoxibenzoato de etilo y paraoxibenzoato de propilo.
Cuando se preparan parches, las pomadas, cremas,
geles, pastas, etc. mencionadas anteriormente se aplican sobre
soportes convencionales conocidos por medio del uso de métodos
habituales. Los ejemplos de soportes adecuados incluyen tejidos o
materiales textiles hechos de algodón, fibra cortada o fibra
química; y películas u hojas celulares hechas de cloruro de vinilo
blando, polietileno, poliuretano, etc.
La cantidad del compuesto de la presente
invención a incorporar dentro de cualquiera de las reparaciones
descritas anteriormente varía de acuerdo con la forma de
preparación, la ruta de administración y el régimen de dosificación,
y es determinada adecuadamente dentro de un amplio intervalo. Sin
embargo, se debe advertir que el compuesto se incorpora en una
cantidad del 1 al 70% en peso basándose en el peso total de la
preparación.
La ruta de administración, que no está
particularmente limitada, se determina adecuadamente de acuerdo con
la forma de la preparación; edad, sexo y otras condiciones del
paciente; gravedad de los síntomas del paciente, etc. Por ejemplo,
se pueden usar adecuadamente la administración parenteral, la
administración oral, la administración rectal, la administración en
la cavidad oral y la administración transdérmica. Los comprimidos,
píldoras, líquidos, suspensiones, emulsiones, gránulos y cápsulas se
administran oralmente y los supositorios se insertan en el recto.
Las preparaciones de inyección pueden administrarse intravenosamente
en sus formas en sí o en combinación con aditivos usados comúnmente
tales como glucosa y aminoácidos. Cuando sea necesario, las
preparaciones de inyección se usan separadamente para fines de
administración intrarterial, intramuscular, intracutánea, subcutánea
o intraperitoneal. Las pomadas se aplican sobre la piel, la mucosa
de la boca, etc.
La cantidad del ingrediente activo de la presente
invención a ser administrada se determina adecuadamente de acuerdo
con la vía de administración; edad, sexo y estado patológico del
paciente; identidad del compuesto de la presente invención y otros
factores. Sin embargo, normalmente, está determinado dentro del
intervalo de norma de 0,1 a 300 mg / kg / día, preferentemente, 0,5
a 100 mg / kg / día. Las preparaciones de fármacos de la presente
invención pueden administrarse en una única administración o
administraciones divididas en 2 a 4 por día.
La presente invención se explicará en más detalle
mediante los siguientes ejemplos, que únicamente se proporcionan con
fines de ilustración y, por tanto, no deben interpretarse como
limitantes la presente invención.
Ejemplo 1 de
preparación
Se disolvieron 10,0 g de oxindol en 100 ml de
tetrahidrofurano y a esto se añadieron 21,8 g de
4,4'-dimetoxibenzofenona a temperatura ambiente.
Subsecuentemente, la temperatura de la reacción se llevó a 0ºC. Se
añadieron 9,0 g de hidruro sódico 60% y cuando cesó la generación de
hidrógeno, la mezcla de reacción se puso a reflujo con calentamiento
durante 12 horas. Después de la conclusión de la reacción, la mezcla
de reacción se enfrió. Se añadió solución acuosa de cloruro amónico
saturado, siguiéndose de extracción con acetato de etilo. El
extracto se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato
sódico y, seguidamente, se evaporó. El producto bruto resultante se
recristalizó a partir de metanol, para obtener, de este modo, 22,8 g
del compuesto del título (rendimiento: 85%) en forma de cristales
amarillos (cristal 1). El punto de fusión y los datos del análisis
elemental se muestran en la tabla 1, y la RMN y los datos del
espectro MS se muestran en la tabla 2. Además, el diagrama del
espectro IR del compuesto se muestra en la figura 1.
Se resuspendieron 20 g del compuesto (cristal 1)
obtenido en el ejemplo 1 de preparación en 200 ml de
n-undecano. La suspensión se calentó durante 4 horas
a aproximadamente 160ºC y, seguidamente, se enfrió hasta 0ºC, para
obtener, de este modo, 19,6 g (rendimiento: 98%) de cristales
polimórficos de color naranja (cristal 2) del compuesto 1. La figura
2 muestra el diagrama del espectro IR del compuesto. El punto de
fusión fue de 203,5 a 205,5ºC.
Ejemplo 2 de
preparación
En un método similar al del ejemplo 1 de
preparación se usaron sustancias de partida adecuadas para, de este
modo, sintetizar los compuestos 2 a 15 mostrados en las tablas 1 a
4.
(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplo 3 de
preparación
Se disolvieron 5,0 g de
3-[bis(4-metoxifenil)metilen]oxindol
obtenido en el ejemplo 1 de preparación en 50 ml de
tetrahidrofurano y a esto se añadieron 4,0 g de cloruro de
dimetilaminoetilo\bulletHCl a temperatura ambiente.
Subsecuentemente, la temperatura de la reacción se llevó a 0ºC. Se
añadieron 2,2 g de hidruro sódico 60% y cuando cesó la generación de
hidrógeno, la mezcla de reacción se puso a reflujo con calentamiento
durante 12 horas. Después de la conclusión de la reacción, la mezcla
de reacción se enfrió. Se añadió solución acuosa de cloruro amónico
saturado, siguiéndose de extracción con acetato de etilo. El
extracto se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato
sódico y, seguidamente, se evaporó. El producto bruto resultante se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo: metanol = 100:1), para obtener, de este modo, cristales
amarillos. Cuando los cristales se trataron con solución de HCl
4N/acetato de etilo, se obtuvieron 4,6 g (rendimiento: 70%) del
compuesto del título en forma de cristales amarillos. El punto de
fusión y los datos del análisis elemental se muestran en la tabla 5,
y los datos de los espectros RMN y MS se muestran en la tabla 6.
Ejemplo 4 de
preparación
En un método similar al del ejemplo 3 de
preparación se usaron sustancias de partida adecuadas para, de este
modo, sintetizar los compuestos 17 a 24 mostrados en las tablas 5 y
6.
Ejemplo 5 de
preparación
Se disolvieron 5,0 g de
3-[bis(4-metoxifenil)metilen]oxindol
obtenido en el ejemplo 1 de preparación en 50 ml de
tetrahidrofurano y a esto se añadieron 3,2 g de cloruro de
paratoluenosulfonilo a temperatura ambiente. Subsecuentemente, la
temperatura de reacción se llevó a 0ºC. Se añadieron 2,2 g de
hidruro sódico 60% y cuando cesó la generación de hidrógeno, la
mezcla de reacción se puso a reflujo con calentamientos durante 12
horas. Después de la conclusión de la reacción, la mezcla de
reacción se enfrió. Se añadió solución acuosa de cloruro amónico
saturado, siguiéndose de extracción con acetato de etilo. El
extracto se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato
sódico y, seguidamente, se evaporó. El producto bruto resultante se
recristalizó a partir de metanol para obtener, de este modo, 3,9 g
(rendimiento: 60%) del compuesto del título en la forma de cristales
amarillos. El punto de fusión y los datos del análisis elemental se
muestran en la tabla 7 y los datos de los espectros RMN y MS se
muestran en la tabla 8.
Ejemplo 6 de
preparación
En un método similar al del ejemplo 5 de
preparación se usaron sustancias de partida adecuadas para, de este
modo, sintetizar el compuesto 26 mostrado en las tablas 7 y 8.
Ejemplo 7 de
preparación
Se disolvieron 5,0 g de
3-[bis(4-metoxifenil)metilen]oxindol
obtenido en el ejemplo 1 de preparación en 100 ml de metanol y la
solución se redujo catalíticamente por medio del uso de paladio 10%
sobre carbono durante 12 horas a temperatura ambiente a 3 atm de
hidrógeno. Tras la conclusión de la reacción, se eliminó el
catalizador mediante filtración a través de cerita y el filtrado se
evaporó a presión reducida y, seguidamente, se enfrió. El producto
bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de
gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 100:1)
para obtener, de este modo, 5,1 g (rendimiento: 100%) del compuesto
del título en la forma de cristales blancos. El punto de fusión y
los datos del análisis elemental se muestran en la tabla 9 y los
datos de los espectros RMN y MS se muestran en la tabla 10.
Ejemplo 8 de
preparación
En un método similar al del ejemplo 7 de
preparación se usaron sustancias de partida adecuadas para, de este
modo, sintetizar el compuesto 28 mostrado en las tablas 9 y 10.
Ejemplo 9 de
preparación
En un método similar al del ejemplo 1 de
preparación se usaron las sustancias de partida adecuadas para
sintetizar, de este modo, 32,0 g (rendimiento: 82%) de
3-(4-carboxifenil-4'-metilfenil)metilen-oxindol
(compuesto 29). El punto de fusión y los datos del análisis
elemental se muestran en la tabla 11 y los datos de los espectros
RMN y MS se muestran en la tabla 12.
El compuesto 29 resultante (22,0 g) se añadió a
1000 ml de metanol y la mezcla se puso a reflujo con calentamiento
durante 8 horas con uso de 50 ml de ácido sulfúrico concentrado.
Después de la conclusión de la reacción, la mezcla de reacción se
enfrió, se evaporó el metanol y se siguió de extracción con acetato
de etilo. El extracto se lavó con agua, agua saturada de bicarbonato
sódico y salmuera saturada, subsecuentemente, se secó sobre sulfato
sódico y, seguidamente, se evaporó. El producto bruto resultante se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo) para obtener, de este modo, 5,0 g (rendimiento: 21,9%)
del isómero E del compuesto del título en la forma de cristales de
color naranja y 16,7 g (rendimiento: 73,2%) del isómero Z del
compuesto del título en la forma de cristales de color amarillo. El
punto de fusión y los datos del análisis elemental se muestran en la
tabla 11 y los datos de los espectros RMN y MS se muestran en la
tabla 12.
Ejemplo 10 de
preparación
Se disolvieron 2,0 g de oxindol en 40 ml de
etanol y a esto se añadieron 2,0 g de
p-anisaldehído a temperatura ambiente.
Subsecuentemente, se añadieron 1,5 ml de piperidina y la mezcla se
puso a reflujo con calentamiento durante 13 horas. Después de la
conclusión de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió. Los
cristales que precipitaron se recogieron mediante filtración. El
producto bruto resultante se lavó con metanol para obtener, de este
modo, 2,6 g (rendimiento: 71%) del compuesto del título en la forma
de cristales amarillos. El punto de fusión y los datos del análisis
elemental se muestran en la tabla 13 y los datos de los espectros
RMN y MS se muestran en la tabla 14.
Ejemplo 11 de
preparación
En un método similar al del ejemplo 10 de
preparación se usaron las sustancias de partida adecuadas para
sintetizar, de este modo, el compuesto 32 mostrado en las tablas 13
y 14.
Ejemplo 12 de
preparación
Se añadieron 12,9 g de oxindol 97%, 20,0 g de
4,4'-diaminobenzofenona y 26,43 g de
t-butóxido potásico a 200 ml de alcohol
t-amílico. La mezcla resultante se puso a reflujo
con calentamiento durante 12 horas usando una torre Molecular Sieves
4A que sirvió de deshidratadora. Subsecuentemente, la mezcla de
reacción se enfrió. Se añadió una solución acuosa preparada
diluyendo 25 g de HCl 35% en 200 g de agua. La mezcla resultante se
agitó durante 1,5 horas mientras era enfriada con hielo y los
cristales amarillos que precipitaron se recogieron mediante
filtración. El producto bruto resultante se lavó con acetona para
obtener, de este modo, 4,6 g (rendimiento: 15%) del compuesto del
título en la forma de cristales amarillos. El punto de fusión y los
datos del análisis elemental se muestran en la tabla 15 y los datos
de los espectros RMN y MS se muestran en la tabla 16.
Ejemplo 13 de
preparación
En un método similar al del ejemplo 12 de
preparación se usaron sustancias de partida adecuadas para
sintetizar, de este modo, 3-[bis
(4-dimetilaminofenil)metilen]-oxindol
(compuesto 34) mostrado en las tablas 15 y 16.
Ejemplo 14 de
preparación
Se añadieron 4,2 g de oxindol 97%, 5,0 g de
di-2-piridilcetona y 20,9 g de
acetato amónico a 50 ml de ácido acético. La mezcla se calentó
durante 12 horas a 100ºC. Subsecuentemente, se evaporó el disolvente
y el residuo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó
con agua, agua saturada de bicarbonato sódico y salmuera saturada y,
subsecuentemente, se secó sobre sulfato sódico. El producto bruto
resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (acetato de etilo) para obtener, de este modo, 6,4 g
(rendimiento: 78,8%) del compuesto del título en la forma de
cristales amarillos. El punto de fusión y los datos del análisis
elemental se muestran en la tabla 17 y los datos de los espectros
RMN y MS se muestran la tabla 18.
Ejemplo 15 de
preparación
En un método similar al del ejemplo 14 de
preparación se usaron sustancias de partida adecuadas para
sintetizar, de este modo, 3-(di-2-
piridilmetilen)-5-etoxicarbonil-oxindol
(compuesto 36) mostrado en las tablas 17 y 18.
Ejemplo 16 de
preparación
Se añadieron 5,0 g del compuesto sintetizado,
3-(di-2-piridilmetilen)-5-etoxicarboniloxindol
a 50 ml de una mezcla disolvente 1:1 de metanol que contiene agua y
2,5 g de NaOH 96%. La mezcla se agitó durante seis horas a
temperatura ambiente. Después de la conclusión de la reacción, se
ajustó el pH de la mezcla de reacción a 5 usando HCl 10% en un baño
de hielo y los cristales que precipitaron se recogieron mediante
filtración. Los cristales se lavaron con agua para obtener, de este
modo, 2,2 g (rendimiento: 47,5%) del compuesto del título en la
forma de cristales de color naranja. El punto de fusión y los datos
del análisis elemental se muestran en la tabla 17 y los datos de los
espectros RMN y MS se muestran en la tabla 18.
Ejemplo 17 de
preparación
En un método similar al del ejemplo 10 de
preparación se usaron sustancias de partida adecuadas para
sintetizar, de este modo, los compuestos 38 a 40 mostrados en las
tablas 19 y 20.
Ejemplo 18 de
preparación
En un método similar al del ejemplo 7 de
preparación se usaron los compuestos preparados en los ejemplos 17 y
10 de preparación para sintetizar, de este modo, los compuestos 41 a
44 mostrados en las tablas 21 y 22.
\newpage
Ejemplo 1 de
ensayo
Se realizaron las siguientes pruebas (1) y (2) de
acuerdo con el método descrito en Journal of Clinical Investigation,
85 (1990) pág. 2004, usando diversos compuestos que sirven como
ingredientes activos de la presente invención.
Se usaron grupos de ratas S.D. machos de 14 a 15
semanas de edad. Se insertó en cada rata, anestesiada con éter, un
catéter con balón 3F a través de la arteria ilíaca derecha hasta la
aorta. Cuando el balón se infló, se desolló el endotelio de la aorta
torácica. Subsecuentemente, se eliminó el catéter con balón y se
añadió gota a gota un antibiótico en la cavidad abdominal, seguido
de sutura. Cada fármaco se resuspendió en metilcelulosa 0,5% y se
administró por vía oral una vez al día una dosis de 10 ml / kg,
empezando 2 horas después de la desolladura. A los controles se les
administró metilcelulosa 0,5%.
Las ratas se sacrificaron 14 días después de la
desolladura. Se extrajo la aorta torácica y se fijó con formalina
10% en tampón neutro. Seis segmentos cortados de la parte inferior
de cada muestra se trataron mediante un método habitual para
preparar, de este modo, secciones en parafina. Se tiñeron seis
especímenes de las secciones de cada rata con
hematoxilina-eosina. Se midió el grosor de la capa
íntima neoplásica en el sitio de máxima hipertrofia y el de la capa
media en el mismo sitio, calculándose la relación del grosor de la
capa íntima y el grosor de la capa media. Se realizó la valoración
en términos del porcentaje de inhibición de la hipertrofia de la
capa íntima tal como se determinó a partir de la relación grosor de
la capa íntima / grosor de la capa media, usando como patrones los
datos de los grupos en los que no se habían administrado fármacos.
Los resultados se muestran en la tabla 23.
Se usaron como compuestos para comparar los
cuatro siguientes compuestos diferentes (a)-(d):
(a): descrito en la solicitud de patente japonesa
abierta a consulta para el público (Kokai) Nº
6-135829 (Tranilast);
(b): descrito en la solicitud de patente japonesa
abierta a consulta para el público (Kokai) Nº
62-29570;
(c): descrito en la publicación de patente
japonesa (Kokoku) Nº 7-108900; y
(d): descrito en la solicitud de patente japonesa
abierta a consulta para el público (Kokai) Nº
6-501494.
| Compuesta | Dosis (mg/kg) | Inhibición (%) |
| 1 | 30 | 33,2 |
| (cristal 1) | 100 | 46,6 |
| 2 | 30 | 36,5 |
| 100 | 42,3 | |
| 5 | 30 | 14,8 |
| 6 | 30 | 14,7 |
| 7 | 30 | 34,2 |
| 8 | 30 | 28,9 |
| 9 | 30 | 26,6 |
| 10 | 30 | 14,8 |
| 13 | 30 | 10,9 |
| 16 | 30 | 21,1 |
| 17 | 30 | 20,9 |
| 18 | 30 | 34,8 |
| 20 | 30 | 7,2 |
| 22 | 30 | 28,0 |
| 24 | 30 | 35,1 |
| 25 | 30 | 7,6 |
| 27 | 30 | 19,7 |
| 28 | 30 | 28,4 |
| 31 | 30 | 40,0 |
| 32 | 30 | 34, 0 |
| a | 30 | 7, 1 |
| 100 | 18,1 | |
| b | 30 | -26,0 |
| c | 30 | -8, 6 |
| d | 30 | -0,1 |
Se usaron grupos de ratas S.D. machos de 13 a 14
semanas de edad. Se insertó en cada rata, anestesiada con éter, un
catéter con balón 2F a través de la arteria ilíaca derecha hasta la
arteria carótida izquierda. Cuando el balón se infló, se desolló el
endotelio de la arteria carótida izquierda. Subsecuentemente, se
eliminó el catéter con balón y se añadió gota a gota un antibiótico
en la cavidad abdominal, seguido de sutura. Cada fármaco se
resuspendió en metilcelulosa 0,5% y se administró por vía oral una
vez al día una dosis de 10 ml / kg, empezando 2 horas después de la
desolladura. A los controles se les administró metilcelulosa
0,5%.
\newpage
Las ratas se sacrificaron 14 días después de la
desolladura. Se extrajo la arteria carótida izquierda y se fijó,
mediante infiltración, con formalina 10% en tampón. Cada muestra se
dividió en seis segmentos y los segmentos se trataron mediante un
método habitual para preparar, de este modo, secciones en parafina.
Se tiñeron seis especímenes de las secciones de cada rata con
hematoxilina-eosina. Se midió el área de la capa
íntima neoplásica y la de la capa media, realizándose la valoración
en términos del porcentaje de inhibición de la hipertrofia de la
capa íntima tal como se determinó a partir de la relación área de la
capa íntima / área de la capa media, usando como patrones los datos
de los grupos en los que no se habían administrado fármacos. Los
resultados se muestran en la tabla 24.
| Compuesto | Dosis (mg / kg) | Inhibición (%) |
| 33 | 30 | 32,7 |
| 35 | 30 | 36,8 |
| 38 | 30 | 42,0 |
A partir de los resultados de las pruebas
descritas anteriormente, está claro que el compuesto de fórmula
(1), es decir, el ingrediente activo de la presente invención,
proporciona un efecto igual o mayor que el del Tranilast (ejemplo
comparativo (a)), que está en camino hacia el desarrollo clínico,
mostrando una actividad inhibidora de la hipertrofia de la capa
íntima notablemente excelente en comparación con los compuestos
comparativos (b) a (d), que son análogos del compuesto de la
presente invención. Por lo tanto, el compuesto de fórmula (1) es
útil como inhibidor de la hipertrofia de la capa íntima.
| Comprimidos: | |
| Compuesto 1 (cristal 1) | 200 mg |
| Almidón de maíz | 50 mg |
| Celulosa microcristalina | 50 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 15 mg |
| Lactosa | 47 mg |
| Polvos de talco | 2 mg |
| Estearato magnésico | 2 mg |
| Etilcelulosa | 30 mg |
| Monoglicérido esteárico | 4 mg |
La formulación anterior se elaboró con un método
rutinario para preparar, de este modo, comprimidos que pesaban cada
uno de ellos 400 mg.
| Gránulos: | |
| Compuesto 2 | 300 mg |
| Lactosa | 540 mg |
| Almidón de maíz | 100 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 50 mg |
| Polvos de talco | 10 mg |
La formulación anterior se elaboró con un método
rutinario para preparar, de este modo, paquetes de gránulos que
pesaban cada paquete 1000 mg.
| Cápsulas: | |
| Compuesto 7 | 200 mg |
| Lactosa | 30 mg |
| Almidón de maíz | 50 mg |
| Celulosa microcristalina | 10 mg |
| Estearato magnésico | 3 mg |
La formulación anterior se elaboró con un método
rutinario para preparar, de este modo, cápsulas que pesaban cada una
de ellas 293 mg.
| Líquido de inyección: | |
| Compuesto 23 | 100 mg |
| Cloruro sódico | 3,5 mg |
| Agua destilada para inyección | cantidad suficiente |
| (2 mg por ampolla) |
La formulación anterior se elaboró con un método
rutinario para preparar, de este modo, un líquido de inyección.
| Jarabe: | |
| Compuesto 29 | 200 mg |
| Sacarosa purificada | 60 g |
| p-hidroxibenzoato de etilo y sacarosa | 5 mg |
| p-hidroxibenzoato de propilo y sacarosa | 5 mg |
| Aroma | cantidad suficiente |
| Colorante | cantidad suficiente |
| Agua purificada | cantidad suficiente |
La formulación anterior se elaboró con un método
rutinario para preparar, de este modo, un jarabe.
| Supositorios: | |
| Compuesto 33 | 300 mg |
| Witepsole W-35 | 1400 mg |
| (marca registrada de Dynamite-Nobel; | |
| mezcla de mono-, di- y triglicéridos de | |
| ácidos grasos saturados que varían desde | |
| el ácido láurico hasta el ácido esteárico) |
La formulación anterior se elaboró con un método
rutinario para preparar, de este modo, supositorios.
El inhibidor de la hipertrofia de la capa íntima
de la presente invención que contiene como ingrediente activo un
derivado de oxindol o una sal del mismo presenta una acción
inhibidora excelente contra la hipertrofia de la capa íntima y, de
este modo, es útil como agente preventivo / terapéutico / mejorador
de las enfermedades vasculares proliferativas tales como la
reestenosis después de la ACTP (angioplastia coronaria transluminal
percutánea), arteriosclerosis, embolia periférica y vasculitis.
Claims (13)
1. Uso de un derivado de oxindol representado
mediante la siguiente fórmula (I), o una sal del mismo:
(en la que R^{1} representa un átomo de
hidrógeno; un grupo fenilo que puede estar sustituido con un grupo
alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxi
C_{1-6}, un grupo alquilaminoalcoxi
C_{1-6}, un grupo hidroxi, un grupo amino, un
grupo alquilamino C_{1-4} o un átomo de un
halógeno; o un grupo piridilo que puede estar sustituido con un
grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxi
C_{1-6}, un grupo alquilaminoalcoxi
C_{1-6}, un grupo hidroxi, un grupo amino, un
grupo alquilamino C_{1-4}, un átomo de un
halógeno, un grupo alcoxicarbonilo C_{2-7} o un
grupo
carboxilo;
en la que
- (a)
- en el caso en que R^{1} es un átomo de hidrógeno:
- R^{2} representa un grupo fenilo que puede estar sustituido con un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C_{1-6}; o un grupo piridilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo alquilaminoalcoxi C_{1-6}, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1-4}, un átomo de un halógeno, un grupo alcoxicarbonilo C_{2-7} o un grupo carboxilo; cada uno de los R^{3} y R^{4} representa un átomo de hidrógeno; X representa CH; y la doble línea continua/discontinua representa un doble enlace;
- (b)
- en el caso en que R^{1} es un grupo fenilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo alquilaminoalcoxi C_{1-6}, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1-4} o un átomo de un halógeno; o un grupo piridilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo alquilaminoalcoxi C_{1-6}, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1-4}, un átomo de un halógeno, un grupo alcoxicarbonilo C^{2- 7} o un grupo carboxilo:
- R^{2} representa un grupo fenilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo alquilaminoalcoxi C_{1-6}, un grupo alcoxicarbonilo C_{2-7}, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1-4} o un átomo de un halógeno; o un grupo piridilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo alquilaminoalcoxi C_{1-6}, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1-4}, un átomo de un halógeno, un grupo alcoxicarbonilo C_{2-7} o un grupo carboxilo; R^{3} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo bencilo que puede estar sustituido, un grupo bencenosulfonilo que puede estar sustituido o un grupo acilo; R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C_{1-6}, un átomo de un halógeno, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo alquilamino C_{1-4}, un grupo alcoxicarbonilo C_{2-7}, un grupo fenilcarbamoílo que puede estar sustituido o un grupo trifluorometilo; X representa CH ó N; n representa un número entre 0 y 4 ambos inclusive que indica el número de sustituyentes, y la doble línea continua/discontinua representa un enlace sencillo o un doble enlace), para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar la hipertrofia de la capa íntima.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que, en la fórmula (I), R^{1} representa un átomo de
hidrógeno, R^{2} representa un grupo fenilo que puede estar
sustituido con un grupo hidroxi o un grupo alcoxilo
C_{1-6}; o un grupo piridilo que puede estar
sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}; cada uno
de los R^{3} y R^{4} representa un átomo de hidrógeno; X
representa CH; y la doble línea continua/discontinua representa un
doble enlace.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en
el que, en la fórmula (I), R^{2} representa un grupo piridilo, un
grupo 4-metoxifenilo o un grupo
3,5-dimetoxi-4-hidroxifenilo.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que, en la fórmula (I), R^{1} y R^{2} pueden ser idénticos o
diferentes el uno del otro y cada uno de los R^{1} y R^{2}
representa un grupo fenilo que puede estar sustituido con un grupo
alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxi
C_{1-6}, un grupo alquilaminoalcoxi
C_{1-6}, un grupo hidroxi, un grupo amino, un
grupo alquilamino C_{1-6} o un átomo de un
halógeno; o un grupo piridilo que puede estar sustituido con un
grupo alcoxi C_{1-6}; R^{3} representa un átomo
de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1-6} que puede
estar sustituido con un grupo alcoxicarbonilo
C_{2-7}, un grupo alquilamino
C_{1-4} o un grupo alquilcarbamoílo
C_{1-6}; un grupo bencilo que puede estar
sustituido, en el anillo fenilo, con un grupo alcoxi
C_{1-6} o un grupo alcoxicarbonilo
C_{1-6}; un grupo benzoílo que puede estar
sustituido, en el anillo fenilo, con un grupo alcoxicarbonilo
C_{2-7}; o un grupo bencenosulfonilo que puede
estar sustituido, en el anillo fenilo, con un grupo alquilo
C_{1-6}; y R^{4} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo alquilamino
C_{1-4} o un grupo alcoxicarbonilo
C_{2-7}.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
el que, en la fórmula (I), R^{1} y R^{2} pueden ser idénticos o
diferentes en uno del otro y cada uno de los R^{1} y R^{2}
representa un grupo piridilo; o un grupo fenilo que puede estar
sustituido con metilo, etilo, butilo, metoxi, amino, dimetilamino,
dimetilaminoetoxi, hidroxi o cloro; R^{3} representa un átomo de
hidrógeno; un grupo alquilo C_{1-6} que puede
estar sustituido con metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilamino o
dimetilcarbamoílo; un grupo bencilo que puede estar sustituido, en
el anillo fenilo, con un grupo metoxicarbonilo; o un grupo
bencenosulfonilo que puede estar sustituido, en el anillo fenilo,
con un grupo metilo; y R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo dialquilamino
C_{1-4} o un grupo alcoxicarbonilo
C_{2-7}; X representa CH; y la doble línea
continua/discontinua representa un doble enlace.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en
el que, en la fórmula (I), R^{1} y R^{2} pueden ser idénticos o
diferentes el uno del otro y cada uno representa un grupo piridilo,
un grupo fenilo, un grupo tolilo, un grupo butilfenilo, un grupo
metoxifenilo, un grupo hidroxifenilo o un grupo
dimetilaminoetoxifenilo; R^{3} representa un átomo de hidrógeno,
un grupo metilo, un grupo metoxicarbonilpentilo, un grupo
etoxicarbonilo, un grupo dimetilaminoetilo, un grupo
dimetilcarbamoilmetilo, un grupo metoxicarbonilbencilo o un grupo
toluenosulfonilo; R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo amino,
un grupo carboxilo, un grupo dimetilamino o un grupo etoxicarbonilo;
X representa CH, n representa 1 ó 2; y la doble línea
continua/discontinua representa un doble enlace.
7. Un inhibidor de la hipertrofia de la capa
íntima que comprende como ingrediente activo un derivado de oxindol
representado mediante la siguiente fórmula (I), o una sal del
mismo:
(en la que R^{1} representa un grupo fenilo que
puede estar sustituido con un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo alcoxi
C_{1-6}, un grupo alquilaminoalcoxi
C_{1-6}, un grupo hidroxi, un grupo amino, un
grupo alquilamino C_{1-4} o un átomo de un
halógeno; o un átomo de un
halógeno;
R^{2} representa un grupo fenilo que puede
estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, un
grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo alquilaminoalcoxi
C_{1-6}, un grupo alcoxicarbonilo
C_{2-7}, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un
grupo amino, un grupo alquilamino C_{1-4} o un
átomo de un halógeno; o un grupo piridilo que puede estar sustituido
con un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxi
C_{1-6}, un grupo alquilaminoalcoxi
C_{1-6}, un grupo hidroxi, un grupo amino, un
grupo alquilamino C_{1-4}, un átomo de un
halógeno, un grupo alcoxicarbonilo C_{2-7} o un
grupo carboxilo; R^{3} representa un átomo de hidrógeno; un grupo
alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido, un
grupo bencilo que puede estar sustituido, un grupo bencenosulfonilo
que puede estar sustituido o un grupo acilo; R^{4} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C_{1-6}, un
átomo de un halógeno, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo
alquilamino C_{1-4}, un grupo alcoxicarbonilo
C_{2-7}, un grupo fenilcarbamoílo que puede estar
sustituido o un grupo trifluorometilo; X representa CH ó N; n
representa un número entre 0 y 4 ambos inclusive que indica el
número de sustituyentes y la doble línea continua/discontinua
representa un enlace sencillo o un doble enlace).
8. El inhibidor de la hipertrofia de la capa
íntima de acuerdo con la reivindicación 7, en el que, en la fórmula
(I), R^{1} y R^{2} pueden ser idénticos o diferentes el uno del
otro y cada uno de los R^{1} y R^{2} representa un grupo fenilo
que puede estar sustituido con un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo alcoxi
C_{1-6}, un grupo alquilaminoalcoxi
C_{1-6}, un grupo hidroxi, un grupo amino, un
grupo alquilamino C_{1-4} o un átomo de un
halógeno; R^{3} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo
C_{1-4} que puede estar sustituido con un grupo
alcoxicarbonilo C_{2-7}, un grupo alquilamino
C_{1-4} o un grupo alquilcarbamoílo
C_{1-6}; un grupo bencilo que puede estar
sustituido, en el anillo fenilo, con un grupo alcoxi
C_{1-6} o un grupo alcoxicarbonilo
C_{2-7}; un grupo benzoílo que puede estar
sustituido, en el anillo fenilo, con un grupo alcoxicarbonilo
C_{2-7}; o un grupo bencenosulfonilo que puede
estar sustituido, en el anillo fenilo, con un grupo alquilo
C_{1-6}; y R^{4} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo alquilamino
C_{1-4} o un grupo alcoxicarbonilo
C_{2-7}.
9. El inhibidor de la hipertrofia de la capa
íntima de acuerdo con la reivindicación 7, en el que, en la fórmula
(I), R^{1} y R^{2} pueden ser idénticos o diferentes el uno del
otro y cada uno de los R^{1} y R^{2} representa un grupo fenilo
que puede estar sustituido con metilo, etilo, butilo, metoxi, amino,
dimetilamino, dimetilaminoetoxi, hidroxi o cloro; R^{3} representa
un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1-6}
que puede estar sustituido con metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
dimetilamino o dimetilcarbamoílo; un grupo bencilo que puede estar
sustituido, en el anillo fenilo, con un grupo metoxicarbonilo; o un
grupo bencenosulfonilo que puede estar sustituido, en el anillo
fenilo, con un grupo metilo; y R^{4} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo
dialquilamino C_{1-4} o un grupo alcoxicarbonilo
C_{2-7}; X representa CH; y la doble línea
continua/discontinua representa un doble enlace.
10. El inhibidor de la hipertrofia de la capa
íntima de acuerdo con la reivindicación 9, en el que, en la fórmula
(I), R^{1} y R^{2} pueden ser idénticos o diferentes el uno del
otro y cada uno representa un grupo fenilo, un grupo tolilo, un
grupo butilfenilo, un grupo metoxifenilo, un grupo hidroxifenilo o
un grupo dimetilaminoetoxifenilo; R^{3} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo metilo, un grupo metoxicarbonilpentilo, un grupo
etoxicarbonilo, un grupo dimetilaminoetilo, un grupo
dimetilcarbamoilmetilo, un grupo metoxicarbonilbencilo o un grupo
toluenosulfonilo; R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo amino,
un grupo carboxilo, un grupo dimetilamino o un grupo etoxicarbonilo;
X representa CH, n representa 1 ó 2; y la doble línea
continua/discontinua representa un doble enlace.
11. Un inhibidor de la hipertrofia de la capa
íntima que comprende como ingrediente activo un derivado de oxindol
representado mediante la siguiente fórmula (I'), o una sal del
mismo:
en la que R representa un grupo
4-metoxifenilo o un grupo
3,5-dimetoxi-4-hidroxifenilo.
12. Un inhibidor de la hipertrofia de la capa
íntima que comprende como ingrediente activo un derivado de oxindol
representado mediante la siguiente fórmula (I''), o una sal del
mismo:
en la que R representa un grupo carboxilo o un
grupo
etoxicarbonilo.
13. Una composición inhibidora de la hipertrofia
de la capa íntima caracterizada porque comprende el derivado
de oxindol descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12
o una sal del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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