ES2201438T3

ES2201438T3 - Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de la oxido-escualeno-ciclasa.

Info

Publication number: ES2201438T3
Application number: ES98903175T
Authority: ES
Inventors: George Robert Brown; Nicholas John Newcombe; Alan John Foubister
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1997-02-13
Filing date: 1998-02-09
Publication date: 2004-03-16
Anticipated expiration: 2018-02-09
Also published as: WO1998035959A1; EP0966462A1; AU5999798A; EP0966462B1; JP2001511799A; DE69815509T2; US6391880B1; DK0966462T3; ATE242774T1; DE69815509D1; PT966462E

Abstract

ESTA INVENCION SE REFIERE A DERIVADOS HETEROCICLOS DE FORMULA (I) QUE SON UTILES PARA INHIBIR LA OXIDO - ESCUALENO CICLASA, A PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACION Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. LA PRESENTE INVENCION TAMBIEN SE REFIERE A DERIVADOS HETEROCICLICOS CAPACES DE INHIBIR LA BIOSINTESIS DE COLESTEROL Y POR TANTO BAJAR LOS NIVELES DE COLESTEROL EN EL PLASMA SANGUINEO. LA PRESENTE INVENCION TAMBIEN SE REFIERE A PROCEDIMIENTOS DE USO DE TALES DERIVADOS HETEROCICLICOS EN ENFERMEDADES Y CONDICIONES MEDICAS TALES COMO LA HIPERCOLESTEROLEMIA Y ATEROSCLEROSIS.

Description

Compuestos heterocíclicos útiles como inhibidores de la óxido-escualeno-ciclasa.

Esta invención se refiere a derivados heterocíclicos que son útiles en la inhibición de la óxido-escualeno-ciclasa, procesos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen. La presente invención está relacionada también con derivados heterocíclicos capaces de inhibir la biosíntesis del colesterol y por consiguiente capaces de reducir los niveles de colesterol en el plasma sanguíneo. La presente invención se refiere también a métodos de utilización de tales derivados heterocíclicos en enfermedades y afecciones médicas tales como hipercolesterolemia y ateroesclerosis.

Existen pruebas de que los niveles elevados de colesterol en suero son un factor de riesgo importante en la enfermedad cardíaca coronaria y enfermedades asociadas tales como ateroesclerosis y enfermedad cardíaca isquémica. Como resultado, se ha puesto mucho interés en la búsqueda de vías de reducción de los niveles de colesterol en el plasma sanguíneo. Aunque ha sido posible obtener cierta reducción por medio de la dieta, únicamente se han alcanzado reducciones moderadas por control de la ingesta dietética de colesterol. Por consiguiente, existe necesidad de enfoques terapéuticos para reducir los niveles de colesterol.

Se han publicado varias clases diferentes de compuestos que poseen capacidad de reducir los niveles de colesterol en el plasma sanguíneo. Por ejemplo, se han publicado agentes que inhiben la enzima HMGCoA-reductasa, que es esencial para la producción del colesterol, que reducen los niveles de colesterol en suero. Ilustrativo de esta clase de compuestos es el inhibidor de la HMGCoA-reductasa conocido como lovastatina, que se describe en la Patente U.S. No. 4.231.938. Otros agentes que se ha publicado reducen el colesterol en suero incluyen aquéllos que actúan por formación de complejos con los ácidos biliares en el sistema intestinal. Esto da como resultado una disminución de los niveles de ácido biliar circulante en el sistema enterohepático y promueve el reemplazamiento de los ácidos biliares por síntesis en el hígado a partir del colesterol. A su vez, esto da como resultado una regulación creciente del receptor de LDL colesterol hepático y una disminución de los niveles circulantes de colesterol en sangre.

La biosíntesis del colesterol es un proceso complejo que se considerará en esta memoria como tres etapas principales, a saber 1) la conversión del ácido acético en ácido mevalónico, 2) la conversión del ácido mevalónico en escualeno y 3) la conversión del escualeno en colesterol. En la última etapa, el escualeno se convierte primeramente en 2,3-óxido-escualeno y luego en lanosterol. El lanosterol se convierte a su vez en colesterol a través de varios pasos enzimáticos.

La conversión de 2,3-óxido-escualeno en lanosterol es un paso fundamental en la biosíntesis del colesterol. Esta conversión está catalizada por la enzima óxido-escualeno-ciclasa. De ello se deduce que la inhibición de esta enzima reduce la cantidad de lanosterol disponible para conversión en colesterol. Por consiguiente, la inhibición de la óxido-escualeno-ciclasa debería interrumpir la biosíntesis del colesterol y dar lugar a una disminución de los niveles de colesterol en el plasma sanguíneo.

La presente invención está basada en el descubrimiento de que ciertos derivados heterocíclicos son inhibidores de la óxido-escualeno-ciclasa y son por consiguiente útiles en el tratamiento de enfermedades y afecciones médicas en las cuales es deseable la inhibición de la óxido-escualeno-ciclasa.

De acuerdo con la presente invención se proporcionan compuestos de fórmula I

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o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la cual:

G se selecciona de CH y N;

T_{1} se selecciona de N y CR, donde R puede ser hidrógeno, (1-4C)alquilo, (2-4C)alquenilo y (2-4C)-alquinilo, (preferiblemente R es hidrógeno);

R_{1} es hidrógeno, amino, halógeno, ciano, nitro, carboxi, (1-6c)alcanoílo, (1-6C)alquilo, (1-6C)-alcoxi, N-(1-6C)alquilamino, N,N-di-[(1-6C)alquil]-amino, (1-6C)alquiltio, (1-6C)alquilsulfinilo y (1-6C)alquilsulfonilo;

m es 1 ó 2;

A se selecciona de carbonilo o (1-4C)alquil-carbonilo, (preferiblemente A es (1-4C)alquil-carbonilo o carbonilo);

T_{2} se selecciona de CH y N;

T_{3} se selecciona de N y CR, donde N es como se ha definido anteriormente, (preferiblemente R es hidrógeno); con la condición de que cuando T_{2} es CH, entonces T_{3} no es CR y cuando T_{1} es CR entonces T_{3} no es CR;

a y b se seleccionan con independencia de 2 y 3;

c y d se seleccionan con independencia de 1 y 2;

en la cual el anillo que contiene T_{1} y el anillo que contiene T_{2} pueden, con independencia, estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de (1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi, fenil(1-4C)alquilo, halógeno y (1-6C)alcoxicarbonilo;

Q se selecciona de (5-7C)cicloalquilo, un resto heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre que es un anillo simple o está condensado con uno o dos anillos benzo; fenilo, naftilo, fenil(1-4C)alquilo y fenil(2-6C)alquenilo, y en el cual los tres últimos grupos pueden llevar opcionalmente un sustituyente fenilo; y en el cual Q puede estar insustituido o puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi, carbamoílo, (1-6C)alquilo, (2-6C)alquenilo,
(2-6C)alquinilo, (1-6C)-alcoxi, (3-6C)-cicloalquilo,(3-6C)cicloalquil(1-4C)-alquilo, (1-4C)-alquilenodioxi,(1-6C)alquilamino, di-[(1-6C)-alquil]-amino, N-(1-6C)alquilcarbamoílo, di-N-[(1-6C)-alquil]-carbamoílo, (1-6C)alcanoilamino, (1-6C)alcoxi-carbonilo, (1-6C)alquiltio, (1-6C)alquilsulfinilo, (1-6C)alquil-sulfonilo, halógeno(1-6C)alquilo,
(1-6C)-alcanoílo, tetrazolilo y un grupo heteroarilo que comprende un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.

Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la óxido-escualeno-ciclasa y por consiguiente poseen la propiedad de inhibir la biosíntesis del colesterol. Se proporciona como una característica de la invención un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento. De acuerdo con ello, se proporciona también el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para inhibir la biosíntesis del colesterol. Así pues, los compuestos de la presente invención serán útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas en las cuales es deseable una inhibición de la óxido-escualeno-ciclasa, por ejemplo aquéllas en las cuales es deseable una disminución del nivel de colesterol en el plasma sanguíneo. En particular, los compuestos de la presente invención serán útiles en el tratamiento de la hipercolesterolemia y/o enfermedades isquémicas asociadas con la degeneración ateromatosa vascular tales como la ateroesclerosis. Como inhibidores de la biosíntesis del colesterol, los compuestos de la presente invención serán también útiles en el tratamiento de infecciones fúngicas.

Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en un método para inhibir la óxido-escualeno-ciclasa en un animal de sangre caliente (tal como el hombre) que requiera dicho tratamiento, método que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en un método de inhibir la biosíntesis del colesterol, y más particularmente en un método de tratamiento de la hipercolesterolemia y la degeneración ateromatosa vascular (tal como la ateroesclerosis).

Así pues, la presente invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades o afecciones médicas en las cuales es deseable una disminución del nivel de colesterol en el plasma sanguíneo (tales como hipercolesterolemia y ateroesclerosis).

En particular, los compuestos de la presente invención son potencialmente útiles en la inhibición de la biosíntesis del colesterol en el hombre y por consiguiente en el tratamiento de las afecciones médicas mencionadas anteriormente en el hombre.

Se comprenderá que, cuando los compuestos de fórmula I contienen un centro quiral, los mismos pueden existir en, y pueden aislarse en, una forma ópticamente activa o racémica. La invención incluye cualquier forma ópticamente activa o racémica de un compuesto de fórmula I que posee el efecto farmacológico beneficioso de inhibir la óxido-
escualeno-ciclasa. La síntesis de formas ópticamente activas puede realizarse por métodos estándar de química orgánica bien conocidos en la técnica, por ejemplo por resolución de una forma racémica, por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o por síntesis asimétrica. Se apreciará que ciertos compuestos de fórmula I pueden existir como isómeros geométricos. La invención incluye cualquier isómero geométrico de un compuesto de fórmula I que posee el efecto farmacológico beneficioso de inhibir la óxido-escualeno-ciclasa.

Se comprenderá también que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir tanto en formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, como en formas no solvatadas. Debe entenderse que la presente invención abarca la totalidad de dichas formas solvatadas que poseen la propiedad de inhibir la óxido-escualeno-ciclasa.

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Debe entenderse también que términos genéricos tales como "alquilo" incluyen tanto los grupos de cadena lineal como los de cadena ramificada, tales como butilo y terc-butilo. Sin embargo, cuando se utiliza un término específico tal como "butilo", el mismo es específico para el grupo butilo de cadena lineal o "normal", haciéndose referencia a los isómeros de cadena ramificada tales como "terc-butilo" específicamente cuando se desea.

Un valor particular para Q cuando el mismo es naftilo es, por ejemplo, 1-naftilo o 2-naftilo.

Un valor particular para Q cuando el mismo es fenil-alquilo es, por ejemplo, fenil(1-2C)alquilo, tal como bencilo, 2-feniletilo o 1-feniletilo.

Un valor particular para Q cuando el mismo es fenil-alquenilo es, por ejemplo, fenil(2-4C)alquenilo tal como estirilo, cinamilo o 3-fenilprop-2-enilo.

Un valor particular para Q cuando el mismo es un resto heterocíclico que es un resto heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que es un anillo simple o está condensado con 1 ó 2 anillos benzo, es furilo, benzofuranilo, tetrahidrofuranilo, cromanilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, piperidino, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, iso-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, pirazinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, indolilo, indolinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, morfolino, 4H-1,4-benzoxazinilo, 4H-1,4-benzotiazinilo, 1,2,3-tri-azolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, dibenzofuranilo y dibenzotienilo, que pueden estar unidos al grupo SO_{2} a través de cualquier posición disponible.

Un valor particularmente preferido para Q cuando el mismo es un resto heterocíclico que es un anillo hetero-arilo monocíclico de 5 ó 6 miembros es furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadi-azolilo, furazanilo y tiadiazolilo, que puede estar unido al grupo SO_{2} a través de cualquier posición disponible.

Un valor particular para Q cuando el mismo es cicloalquilo es, por ejemplo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Valores particulares para R_{1} incluyen, por ejemplo,

para halógeno; cloro, bromo, yodo o fluoro;

para alquilo; (1-4C)alquilo, tal como metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo o terc-butilo;

para alcoxi; metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, but- oxi, pentoxi o 3-metilbutoxi;

para alcanoílo; formilo, acetilo, propionilo y butirilo.

Valores particulares para sustituyentes opcionales en el anillo que contiene T_{1} incluyen, por ejemplo,

para alquilo; (1-4C)alquilo, tal como metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo o terc-butilo.

Valores particulares para sustituyentes opcionales en el anillo que contiene T_{2} incluyen, por ejemplo,

para alcoxi; (1-4C)alcoxi, tal como metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi o butoxi;

para fenilalquilo; fenil(1-2C)alquilo tal como bencilo, 2-feniletilo o 1-feniletilo;

para halógeno; fluoro, cloro, bromo o yodo;

para alcoxicarbonilo; metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, iso-propoxicarbonilo o butoxicarbonilo.

Valores particulares para sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en Q incluyen, por ejemplo,

para cicloalquilo; ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo;

para cicloalquilalquilo; (3-6C)cicloalquil(1-2C)alquilo tal como ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo o ciclopentilmetilo;

para alquenilo; (2-4C)alquenilo, tal como alilo, prop-1-enilo, 2-metil-2-propenilo o 2-butenilo;

para alquinilo; (2-4C)alquinilo, tal como prop-2-inilo o but-2-inilo;

para alcoxi; (1-6C)alcoxi, tal como metoxi, etoxi, prop- oxi, iso-propoxi, butoxi, pentoxi o 3-metilbutoxi;

para alquilamino; (1-4C)alquilamino, tal como metilamino, etilamino, propilamino o butilamino;

para di-alquilamino; di-[(1-4C)alquil]amino tal como dimetilamino, dietilamino, metilpropilamino o dipropilamino;

para alquilcarbamoílo; (1-4C)alquilcarbamoílo tal como N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N-propil-carbamoílo, N-butilcarbamoílo o N-terc-butil-carbamoílo, o (N-(2-metilpropil)carbamoílo;

para di-alquilcarbamoílo; di-[(1-4C)alquil]carbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo o N,N-dietilcarbamoílo;

para alcoxicarbonilo; (1-4C)alcoxicarbamoílo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, iso-propoxicarbonilo, butoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo;

para alquiltio; (1-4C)alquiltio tal como metiltio, etiltio, propiltio, iso-propiltio o butiltio;

para alquilsulfinilo; (1-4C)alquilsulfinilo tal como metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, iso-propilsulfinilo o butilsulfinilo;

para alquilsulfonilo; (1-4C)alquilsulfonilo tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, iso-propilsulfonilo o butilsulfonilo;

para halógeno; fluoro, cloro, bromo o yodo;

para halogenoalquilo; halogeno(1-4C)alquilo tal como halogenoalquilo que contiene uno, dos o tres grupos halo seleccionados de fluoro, cloro, bromo y yodo y un grupo alquilo seleccionado de metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo y sec-butilo, por lo que valores particulares incluirán trifluorometilo, difluorometilo y fluorometilo.

para alcanoilamino; (1-4C)alcanoilamino tal como formamido, acetamido, propionamido, iso-propionamido, butiramido e iso-butiramido;

para alquilenodioxi; metilenodioxi o etilenodioxi;

para alcanoílo; (1-4C)alcanoílo tal como formilo, acetilo, propionilo o butirilo.

En general, se prefiere que R_{1} sea hidrógeno, amino, (1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi, N-(1-6C)alquilamino,
N,N-di-[(1-6C)alquil]amino, (1-6C)alquiltio, (1-6C)alquil-sulfinilo y (1-6C)alquilsulfonilo.

En general, los anillos heterocíclicos que contienen T_{1} y T_{2} estarán insustituidos o llevarán uno o dos sustituyentes seleccionados de los definidos anteriormente en esta memoria.

En general, Q estará insustituido o llevará uno, dos o tres (preferiblemente uno o dos) sustituyentes seleccionados de los definidos anteriormente en esta memoria.

En general, se prefiere que A sea carbonilo.

En general, se prefiere que a = b = c = d = 2.

En general, se prefiere que Q sea fenilo, naftilo o fenil(2-6C)alquenilo (tal como estirilo) o un grupo heteroarilo como se define anteriormente en esta memoria (tal como tienilo).

Valores específicos para sustituyentes opcionales en el anillo que contiene T_{2} incluyen, por ejemplo, (1-6C)-alquilo (tal como metilo) y (1-6C)alcoxicarbonilo (tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo).

Valores específicos para sustituyentes opcionales para Q incluyen, por ejemplo, halógeno, tal como fluoro, cloro, bromo o yodo), (1-6C)alcoxi (tal como metoxi o etoxi), (1-6C)alquilo (tal como metilo, iso-propilo o t-butilo), halógeno(1-6C)alquilo (tal como trifluorometilo), di-[(1-4C)alquil]amino (tal como dimetilamino), nitro, ciano, (1-6C)alquilo (tal como metilo, etilo, propilo o butilo), (1-6C)alcanoilamino (tal como acetilamino) y piridilo.

Valores específicos para a, b, c y d incluyen, por ejemplo, a = 2, b = 2, c = 2 y d = 2, o a = 2, b = 3, c = 2 y d = 2.

Valores específicos para R_{1} incluyen, por ejemplo, hidrógeno, amino, (1-6C)alquilo (tal como metilo) y halógeno (tal como cloro).

Valores específicos para Q-SO_{2}- incluyen, por ejemplo, fenil-SO_{2}, naftil-SO_{2}-, y estiril-SO_{2}-. Valores específicos adicionales incluyen tienil-SO_{2}.

Valores de Q-SO_{2}- de interés particular incluyen, por ejemplo, fenil-SO_{2}-, fenil-CH=CHSO_{2}-, bencil- y naftil-SO_{2}-; en los cuales el resto fenilo o naftilo puede estar insustituido o puede llevar opcionalmente uno o más (preferiblemente uno o dos) sustituyentes seleccionados de los definidos anteriormente en esta memoria.

En una realización particular, los anillos heterocíclicos que contienen T_{1} y T_{2} están insustituidos.

Realizaciones particulares de la presente invención incluyen las siguientes, en las cuales G, a, b, c, d, R_{1}, m, T_{1}, T_{2}, T_{3}, A y Q pueden tomar cualquiera de los valores mencionados anteriormente a no ser que se indique otra cosa:

(i) G es CH;

(ii) a, b, c, y d son cada uno 2;

(iii) G es CH o N, T_{1} es CH, T_{2} y T_{3} son N;

(iv) G es CH o N, T_{1} es CH, T_{2} y T_{3} son N;

(v) G es CH o N, T_{1} es CH, T_{2} y T_{3} son N;

(vi) G es CH o N, T_{1} es CH, T_{2} y T_{3} son N;

(vii) G es CH o N, T_{1} es CH, T_{2} y T_{3} son N;

(viii) G es CH o N, T_{1} es CH, T_{2} y T_{3} son N, Q es fenilo;

(viv) G es CH o N, T_{1} es CH, T_{2} y T_{3} son N, Q es heteroarilo; o

(ix) G es CH o N, T_{1} es CH, T_{2} y T_{3} son N, X es Q es naftilo.

Compuestos de interés particular incluyen, por ejemplo, aquéllos en los cuales a = b = c = d = 2, R_{1} y m son como se define anteriormente en esta memoria y T_{1}, T_{2}, T_{3} y Q son como se define en uno cualquiera de los grupos siguientes:

(i) T_{1} es CH, T_{2} es CH; T_{3} es N y Q es fenilo;

(ii) T_{1} es CH, T_{2} es CH; T_{3} es N y Q es fenil(2-6C)-alquenilo tal como estirilo;

(iii) T_{1} es CH, T_{2} es CH, T_{3} es N y Q es naftilo;

(iv) T_{1} es N, T_{2} es N, T_{3} es N y Q es fenilo;

(v) T_{1} es N, T_{2} es N, T_{3} es N y Q es fenil(2-6C)-alquenilo tal como estirilo; o

(vi) T_{1} es N, T_{2} es N, T_{3} es N y Q es naftilo;

y en cada uno de los anteriores, Q y los anillos que contienen T_{1} y T_{2} están sustituidos opcionalmente como se define anteriormente en esta memoria.

En un grupo adicional de compuestos preferidos, se trata de compuestos de fórmula Ia en la cual G es CH o N (preferiblemente CH), T_{1} es CH, T_{2} es N, A es carbonilo y Q se selecciona de fenilo y fenil(2-6C)alquenilo; y en los cuales los anillos que contienen T_{1} y T_{2} están sustituidos cada uno con independencia o llevan uno o dos sustituyentes seleccionados de los definidos anteriormente en esta memoria, y Q es fenilo que está insustituido o lleva uno o dos sustituyentes seleccionados con independencia de los definidos anteriormente en esta memoria.

En un grupo adicional de compuestos de fórmula Ia, G es CH (preferiblemente CH), T_{1} es N o CH, A es carbonilo, T_{2} es N y Q es naftilo que puede estar insustituido o puede llevar opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados de los definidos anteriormente en esta memoria.

En un grupo adicional de compuestos de fórmula Ia, G es CH o N (preferiblemente CH), T_{1} es N o CH (preferiblemente CH), A es carbonilo, T_{2} es CH y Q es fenilo o naftilo; que puede estar insustituido o puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados de los definidos anteriormente en esta memoria.

En un grupo adicional de compuestos de fórmula Ia, G es CH o N (preferiblemente CH), T_{1} es CH, T_{2} es CH o N (preferiblemente N), A es carbonilo, Q-X- se selecciona de fenil-SO_{2}-, fenil-CH=CHSO_{2}- y naftil-SO_{2}-;

en los cuales el resto fenilo o naftilo puede estar insustituido o puede llevar opcionalmente uno o más (preferiblemente uno o dos) sustituyentes seleccionados de los definidos anteriormente en esta memoria; y los anillos heterocíclicos que contienen T_{1} y T_{2} están insustituidos.

En un grupo adicional de compuestos de fórmula Ia, G es N o CH (preferiblemente CH), T_{1} es CH, A es carbonilo, T_{2} es N y Q se selecciona de fenilo o naftilo que puede estar insustituido o puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi, carbamoílo, (1-6C)alquilo, (2-6C)alquenilo, (2-6C)alquinilo, (1-6C)alcoxi, (3-6C)cicloalquilo, (3-6C)-cicloalquil(1-4C)alquilo, (1-4C)alquilenodioxi, (1-6C)-alquilamino, di-[(1-6C)alquil]amino, N-(1-6C)alquil-carbamoílo, di-N[(1-6C)alquil]carbamoílo, (1-6C)alcanoil-amino, (1-6C)alcoxicarbonilo, (1-6C)alquiltio, (1-6C)-alquilsulfinilo, (1-6C)alquilsulfonilo, halógeno(1-6C)-alquilo, (1-6C)alcanoílo y tetrazolilo; y los anillos heterocíclicos que contienen T_{1} y T_{2} están insustituidos.

En una realización específica, G es CH, a = b = c = d = 2, y los anillos que contienen T_{1} y T_{2} están insustituidos, A es carbonilo, Q es un resto fenilo opcionalmente sustituido (como se define anteriormente en esta memoria, naftilo, fenil(2-6C)alquenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros. En los anteriores, Q está preferiblemente insustituido o sustituido con uno o dos grupos halógeno.

Compuestos de interés especial incluyen los descritos en los ejemplos que se acompañan y sus sales farmacéuticamente aceptables, y se proporcionan por consiguiente como una característica adicional de la presente invención.

Los compuestos de fórmula I y Ia y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por procesos conocidos como aplicables a la preparación de compuestos estructuralmente afines. Estos procedimientos se ilustran por los procesos representativos siguientes en los cuales los diversos grupos y radicales tales como m, R^{1}, a, b, c, d, G, T_{1}, A, T_{2}, T_{3} y Q son como se define anteriormente en esta memoria (a no ser que se indique otra cosa), y se proporcionan como una característica adicional de la presente invención.

(a) Cuando T_{3} es N y A es carbonilo o alquilcarbonilo, la reacción de un compuesto de fórmula II, o un derivado reactivo del grupo ácido carboxílico, con una amina de fórmula III.

Un derivado reactivo adecuado de un ácido de fórmula II es, por ejemplo, un haluro de acilo tal como un cloruro de acilo formado por la reacción del ácido con un cloruro de ácido inorgánico tal como cloruro de tionilo. Derivados reactivos adecuados adicionales incluyen un anhídrido mixto, tal como un anhídrido formado por la reacción del ácido con un cloroformiato tal como cloroformiato de iso-butilo; un éster activo tal como un éster formado por la reacción del ácido y un fenol tal como pentafluorofenol, un éster tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo o un alcohol tal como N-hidroxi-benzotriazol o N-hidroxisuccinimida; una acilazida, por ejemplo una azida formada por la reacción del ácido y una azida tal como difenilfosforil-azida; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido y una carbodiimida tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida o N-(3-dimetil-aminopropil)-N'-etilcarbodiimida.

La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, un carbonato, alcóxido, hidróxido o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, etóxido de sodio, butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o una base organometálica tal como un alquil-litio, por ejemplo n-butil-litio, o un dialquilaminolitio, por ejemplo di-iso-propilamiduro de litio, o, por ejemplo, una base orgánica amínica tal como, por ejemplo, piridina,
2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. La reacción se lleva a cabo también preferentemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxi-etano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, dimetilsulfóxido o acetona, y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de -78º a 150ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente.

Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo, tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxi-carbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo pueden eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, un grupo acilo tal como un grupo terc-butoxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo, que puede eliminarse por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.

Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o un grupo aroílo pueden eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.

Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo terc-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.

Los compuestos de fórmula II donde T es CH, se pueden preparar como se muestra en el Esquema 1(a) y, donde T_{1} es N como se muestra en el Esquema 1(b). El éster obtenido puede hidrolizarse para dar el ácido y convertirse luego en un derivado reactivo tal como el cloruro de acilo utilizando metodología estándar.

(b) Para la preparación de compuestos de fórmula I en la cual T_{2} es N, reacción de una amina de fórmula IV, con un compuesto de fórmula Z-SO_{2}-Q en la cual Z es un grupo desplazable.

La reacción se llevará a cabo por lo general convenientemente en presencia de una base adecuada. Bases adecuadas son las mencionadas anteriormente en (a).

Un valor adecuado para el grupo desplazable Z es, por ejemplo, un grupo halógeno o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo fluoro, cloro, bromo, mesiloxi o 4-tolilsulfoniloxi.

La reacción se efectúa convenientemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado como se define anteriormente en esta memoria y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0º a 150ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente.

(c) Para la preparación de un compuesto de fórmula I en la cual T_{1} es N, y en la cual A es un grupo carbonilo, reacción de un compuesto de fórmula V con un ácido de fórmula VIII o un derivado reactivo del mismo.

La reacción se llevará a cabo por lo general en presencia de una base adecuada como se menciona en (a) anteriormente.

Los materiales de partida a que se hace referencia en los procesos anteriores se pueden preparar por vías químicas bien conocidas por los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula V se pueden preparar por metodologías estándar tales como se muestran en el Esquema 1(b).

Los compuestos de fórmula V en la cual G es CH se pueden preparar por reducción del derivado de bipiridilo correspondiente utilizando, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador tal como un catalizador de metal precioso y a presión. Típicamente, puede utilizarse un catalizador de óxido de platino (catalizador Adams) y una presión de 10 a 200 atmósferas. Usualmente se emplea un disolvente tal como un ácido mineral acuoso (por ejemplo, ácido clorhídrico 2M).

Alternativamente, y con preferencia, los compuestos de fórmula V en la cual G es CH se pueden preparar por reducción del derivado de bipiridilo correspondiente uti-lizando hidrógeno en presencia de un catalizador de rodio en un disolvente acuoso no ácido a una presión de alrededor de 10 atmósferas.

Como se ha mencionado anteriormente, se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas en esta memoria puede ser necesario/deseable proteger cualesquiera grupos sensibles en los compuestos. Los casos en que es necesaria o deseable protección y métodos adecuados para la protección son conocidos por los expertos en la técnica. Así, si las sustancias reaccionantes incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas e las reacciones mencionadas en esta memoria. Grupos protectores adecuados se mencionan anteriormente en el apartado (a). Los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier etapa conveniente de la síntesis utilizando métodos convencionales bien conocidos en la técnica química.

Se apreciará también que algunos de los diversos sustituyentes opcionales en los compuestos de la presente invención pueden introducirse por reacciones estándar de sustitución aromática o generarse por modificaciones convencionales de grupos funcionales sea antes o inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto de proceso de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino mediante, por ejemplo, hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o frotamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.

Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I o Ia, la misma se puede obtener, por ejemplo, por reacción de dicho compuesto con el ácido adecuado (que proporciona un anión fisiológicamente aceptable), o con la base apropiada (que proporciona un catión fisiológicamente aceptable), o por cualquier otro procedimiento convencional de formación de sales.

Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto de la fórmula I, la misma se puede obtener, por ejemplo, por realización de uno de los procedimientos indicados anteriormente utilizando un material de partida ópticamente activo o por resolución de una forma racémica de dicho compuesto utilizando un procedimiento convencional.

Las propiedades farmacológicas ventajosas de los compuestos de la presente invención se pueden demostrar utilizando uno o más de las técnicas siguientes.

(a) Ensayo in vitro para medir la inhibición de la óxido-escualeno-ciclasa

Este ensayo mide la inhibición de la óxido-escualeno-ciclasa microsómica in vitro por los compuestos a concentraciones fijadas en el medio de incubación.

Se preparan microsomas a partir de hígado de rata de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, el método descrito en la Solicitud de Patente Europea publicada No. 324.421 y se guardan en nitrógeno líquido antes del ensayo. Los viales de ensayo se mantienen a 37ºC durante toda la incubación. Los microsomas contienen típicamente 15-20 mg de proteína por ml de microsomas. Para el ensayo, se diluye 1 ml de microsomas por adición de 722 \mul de tampón de fosfato 50 mM de pH 7,4.

Se prepara Tween 80 (monolaurato de polioxietilensorbitán) tamponado con fosfato por adición de 0,1 g de Tween 80 a 100 ml de tampón de fosfato 50 mM.

Se prepara una solución stock de óxido-escualeno como una solución en etanol (0,65 mg.ml^{-1}). Se evaporan a sequedad 18 \mul de óxido-escualeno radiomarcado (1 \muCi.ml^{-1}) en corriente de nitrógeno y se redisuelven en 1 ml de etanol, añadiéndose 1 ml de la solución stock de óxido-escualeno.

El compuesto de ensayo se disuelve en dimetil-sulfóxido para dar una solución stock 10^{-4} M. Se hacen diluciones a partir del stock para dar 10^{-5}M, 10^{-6}M, etc.

Se pone Tween 80 tamponado con fosfato (28 \mul) en viales desechables de plástico de 5 ml y se añaden 4 \mul de la solución del compuesto de ensayo, mezclando concienzudamente. Se añade una parte alícuota de la mezcla de óxido-escualeno (15 \mul) y los viales se someten a pre-incubación durante 10 minutos a 37ºC. Se añade luego una porción de los microsomas (14,6 \mul) y se incuba durante 1 hora más. La reacción se para por la adición de 315 \mul de una mezcla de KOH al 16% en etanol al 20%.

Las muestras se ponen luego en un baño de agua a 80ºC durante 2 horas para saponificarlas. Al final de este proceso se añade agua (630 \mul) seguida por hexano (5 ml). Las muestras se mezclan en tambor giratorio durante 5 minutos y se centrifugan luego. La fase de hexano se elimina y se evapora bajo nitrógeno. Las muestras se reconstituyen luego en 300 \mul de una mezcla 80:20 de acetonitrilo:alcohol iso-propílico. Las muestras se someten luego a cromatografía utilizando una columna Hichrom 30DsS1 con una elución isocrática utilizando una mezcla 95:5 de acetonitrilo:alcohol iso-propílico y un caudal de 1 ml.min^{-1}. La salida del detector UV se conecta a un detector radioquímico para visualizar los esteroles radiomarcados. La tasa de reacción se mide como la conversión de óxido-escualeno en lanosterol, y los efectos de los compuestos de ensayo se expresan como una inhibición de este proceso.

A modo de ejemplo, el compuesto descrito en el Ejemplo 2 dio aproximadamente 94% de inhibición de la óxido-escualeno-ciclasa microsómica de rata a una concentración de 0,1 \muM.

(b) Ensayo in vivo para medir la inhibición de la óxido-escualeno-ciclasa

La capacidad de un compuesto para inhibir la óxido-escualeno-ciclasa y/o inhibir la biosíntesis del colesterol puede evaluarse por un procedimiento rutinario de laboratorio realizado en la rata. El ensayo implica la administración del compuesto a ratas en un régimen de iluminación invertida. Se alojan ratas hembra (35-55 g) en condiciones de iluminación invertida (luz roja desde las 0200h a las 1400h) durante un periodo de aproximadamente 2 semanas antes del ensayo. Se deja a los animales acceso libre a comida y agua para beber durante todo este periodo. En el momento del ensayo, los animales deberían pesar 100-140 g. Las ratas se dosifican oralmente con el compuesto (típicamente
10-50 mg/kg) formulado en una mezcla polietilenglicol/hidroxipropilmetil-celulosa. Después de 1 hora, se suministra a las ratas mevalonato de sodio triturado (15 \muCi/kg) por vía intraperitoneal. Dos horas después de la administración del compuesto, se sacrifican las ratas y se extirpa y pesa un trozo del hígado. El tejido se saponifica a 80ºC durante 2 horas en una solución etanólica de hidróxido de potasio (80% p/v de KOH acuoso diluido 1:10 con etanol). Se añade agua (2 ml) y se extrae la mezcla con iso-hexano (2 x 5 ml). Se combinan los extractos orgánicos, se evaporan a sequedad en corriente de nitrógeno y se disuelve el residuo en una mezcla de acetonitrilo/iso-propanol (300 \mul). Una parte alícuota (200 \mul) de esta solución se carga en una columna de HPLC para separar los esteroles. El contenido de radiomarcador de cada fracción se evalúa utilizando un detector de flujo radioquímico. Los inhibidores de la óxido-escualeno-ciclasa se clasifican como aquellos compuestos que causan una acumulación de sustrato y una desaparición concomitante de colesterol y sus precursores. Se generan valores DE_{50} de la manera usual.

A modo de ejemplo, el compuesto descrito en el Ejemplo 2 siguiente dio aproximadamente 85% de inhibición de la biosíntesis de colesterol en la rata cuando se dosificó a 2 mg/kg.

No se detectó toxicidad manifiesta alguna cuando los compuestos de fórmula I se administraron a varios múltiplos de su dosis o concentración inhibidora mínima.

Los compuestos de la presente invención serán útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas en las cuales es deseable una inhibición de la biosíntesis del colesterol o disminución de los niveles de colesterol en el plasma sanguíneo, por ejemplo, hipercolesterolemia y/o enfermedades isquémicas asociadas con degeneración vascular ateromatosa, tales como ateroesclerosis.

Cuando se utilizan el tratamiento de enfermedades y afecciones médicas tales como las mencionadas anteriormente, se contempla que un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administrará por vías oral, intravenosa, o por cualquier otra vía médicamente aceptable a fin de que se reciba una dosis comprendida en el intervalo general de, por ejemplo, 0,01 a 10 mg por kg de peso corporal. No obstante, se comprenderá que la dosis precisa administrada variará necesariamente de acuerdo con la naturaleza y gravedad de la enfermedad, la edad y el sexo del paciente que se esté tratando y la vía de administración.

Por regla general, los compuestos de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administrarán usualmente en la forma de una composición farmacéutica, es decir junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y se proporciona una composición de este tipo como una característica adicional de la presente invención.

Una composición farmacéutica de la presente invención puede presentarse en una diversidad de formas de dosificación. Por ejemplo, la misma puede encontrarse en la forma de tabletas, cápsulas, soluciones o suspensiones para administración oral; en la forma de un supositorio para administración rectal; en la forma de una solución o suspensión estéril para administración parenteral tal como por inyección intravenosa o intramuscular.

Puede obtenerse una composición por procedimientos convencionales utilizando diluyentes y vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Las tabletas y cápsulas para administración oral pueden formarse convenientemente con un recubrimiento, tal como un recubrimiento entérico (por ejemplo, uno basado en acetato-ftalato de celulosa), a fin de minimizar la disolución del ingrediente activo de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el estómago o para enmascarar un sabor desagradable.

Los compuestos de la presente invención pueden, en caso deseado, administrarse junto con (o sucesivamente a) uno o más agentes farmacológicos distintos que se sabe son útiles en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular, por ejemplo, junto con agentes tales como inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, secuestrantes de ácidos biliares, otros agentes hipocolesterolémicos tales como fibratos, por ejemplo gemfibrozil, y fármacos para el tratamiento de la enfermedad cardíaca coronaria.

La invención se ilustrará a continuación por los ejemplos no limitantes siguientes en los cuales, a no ser que se indique otra cosa:

i): las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación rotativa a vacío;

(ii): las operaciones se llevaron a cabo a la temperatura ambiente, es decir en el intervalo 18-26ºC;

(iii): la cromatografía súbita en columna o cromatografía líquida a media presión (MPLC) se efectuó sobre gel de sílice (Merck Kieselgel Art. 9385, obtenido de M. Merck, Darmstadt, Alemania);

(iv): los rendimientos se dan únicamente para ilustración y no son necesariamente el máximo alcanzable por un desarrollo diligente del proceso;

(v): los espectros NMR del protón se determinaron normalmente a 200 MHz utilizando tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, y se expresan como desplazamientos químicos (valores delta) obtenidos en DMSO-d_{6} (a no ser que se indique otra cosa) en partes por millón con relación a TMS utilizando abreviaturas convencionales para la designación de los picos principales: s, singulete; m, multiplete; t, triplete; br, ancho; d, doblete;

(vi): todos los productos finales se caracterizaron por microanálisis, NMR y/o espectroscopia de masas.

Ejemplo 1

Una mezcla agitada de ácido 1-(4-bromofenil-sulfonil)piperidina-4-carboxílico (348 mg) y cloruro de tionilo
(2 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. Se eliminó el exceso de cloruro de tionilo por evaporación y el sólido residual se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 10 ml).

El cloruro de ácido obtenido se disolvió en diclorometano (25 ml) y la solución se añadió a lo largo de 5 minutos a una solución agitada de 4-(4-piridil)piperidina (150 mg) y trietilamina (0,7 ml) en diclorometano (25 ml) a 25ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora. La solución en diclorometano se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 25 ml) y salmuera saturada (1 x 25 ml), se secó y se evaporó para dar un aceite.

El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. La elución con una mezcla de diclorometano/metanol/
amoniaco de densidad 0,88 (130:3:1) dio una espuma. La trituración con dietil-éter (20 ml) dio, como un sólido incoloro, 1-(4-bromofenilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)piperidin-1-ilcarbonil]piperidina: pf 154-5ºC; microanálisis, encontrado: C, 53,3; H, 5,6; N, 8,6%; C_{22}H_{26}BrN_{3}O_{3}S requiere: C, 53,7; H, 5,3; N, 8,5%; MNR (CDCl_{3}): 1,42-1,64 (m, 2H), 1,72-1,84 (m, 2H), 1,84-2,02 (m, 4H), 2,42-2,80 (m, 5H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,82-3,96 (m, 1H), 4,74-4,82 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,60-7,70 (m, 4H), 8,54 (d, 2H); EI-MS m/z 492 (M+H).

El ácido de partida se preparó como sigue:

Se añadió una solución de cloruro de 4-bromofenil-sulfonilo (53,76 g) en diclorometano (300 ml) a una solución agitada de piperidina-4-carboxilato de etilo (32,97 g) en diclorometano (500 ml) que contenía trietilamina (36 ml) a 0ºC y en atmósfera de argón durante 0,75 horas. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. Se lavó la mezcla de reacción con agua (2 x 500 ml), salmuera saturada (1 x 500 ml), se secó y se evaporó. El sólido residual se trituró en isohexano (500 ml) durante 1 hora, se recogió por filtración y se secó para dar, como un sólido incoloro, 1-(4-bromofenilsulfonil)piperidina-4-carboxilato de etilo (79 g); pf 132-3ºC; NMR (CDCl_{3}): 1,21 (t, 3H), 1,70-1,90 (m, 2H), 1,90-2,05 (m,2H), 2,18-2,33 (m, 1H), 2,45-2,60 (m, 2H), 3,53-3,67 (m, 2H), 4,10 (q, 2H), 7,55-7,70 (m, 4H); EI-MS m/z 376 (M+H).

Se añadió solución de hidróxido de sodio (100 ml a 40% p/v) a una suspensión agitada del éster anterior (78,0 g) en etanol (200 ml)/agua (100 ml). Se añadió agua (100 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se mantuvo a reflujo durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción y se recogió la sal cristalina de sodio. Esta sal de sodio se suspendió en agua (350 ml) y se añadió ácido acético glacial para ajustar el pH de la solución a 5. La mezcla se agitó durante 1 hora y el sólido incoloro se recogió, se lavó con agua y se secó para dar, como un sólido incoloro, ácido 1-(4-bromofenilsulfonil)-piperidina-4-carboxílico (68,4 g): p.f. 225-227ºC; microanálisis, encontrado: C, 41,0; H, 3,7; N, 3,9%; C_{12}H_{14}BrNO_{4}S requiere: C, 41,4; H, 4,1; N, 4,0%; NMR: 1,41-1,63 (m, 2H), 1,73-1,93 (m, 2H), 2,11-2,30 (m, 1H), 2,44 (t, 2H), 3,28-3,60 (m, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,89 (d, 2H).

Ejemplo 2

Se añadió 4-(4-piridil)piperidina (170 mg) a una solución agitada de 1-(4-nitrofenoxicarbonil)-4-(4-bromofenilsulfonil)piperazina (470 mg) en dimetilformamida (10 ml) a 25ºC en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a 100-105ºC durante 18 horas. Después de enfriar, se añadió agua (55 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con hidróxido de sodio 1M (3 x 15 ml), agua (3 x 20 ml) y salmuera saturada (1 x 40 ml), se secaron y se evaporaron para dar un sólido.

El sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. La elución con una mezcla de diclorometano/metanol/
amoniaco de densidad 0,88 (130:3:1) dio, como un sólido incoloro, 1-(4-bromofenilsulfonil)-4-(4-piri-dil)piperidin-1-ilcarbonil)piperazina (211 mg): pf 202-203ºC; microanálisis, encontrado: C, 51,1; H, 4,7; N, 11,4%; C_{21}H_{25}BrN_{4}O_{3}S requiere: C, 51,2; H, 5,1; N, 11,6%; NMR (CDCl_{3}): 1,55-1,77 (m, 2H), 1,80-1,92 (m, 2H), 2,59-2,72 (m, 1H), 2,80-2,92 (td, 2H), 3,04 (t, 4H), 3,38 (t, 4H), 3,78 (bd, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 8,55 (d, 1H); MS: m/z (492 (M+H).

El derivado de piperazina de partida se preparó como sigue:

Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (1,005 g) a una solución agitada de 4-bromofenilsulfonilpiperazina (1,52 g) y trietilamina (1,1 ml) en diclorometano (75 ml) a 0ºC. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 2 horas y luego a 25ºC durante 16 horas. La fase orgánica se lavó con solución 1M de hidróxido de sodio (3 x 15 ml) y salmuera saturada (3 x 20 ml), se secó y se evaporó para dar una espuma.

La espuma se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano dio, como un sólido incoloro, 1-(4-nitrofeniloxicarbonil)-4-(4-bromofenil-sulfonil)piperazina (873 mg): NMR (CDCl_{3}): 3,10 (t, 4H), 3,63-3,82 (bd, 4H), 7,21 (d, 2H), 7,61 (d,2H), 7,71 (d, 2H), 8,22 (d, 2H); EI-MS m/z 469 (M^{+}).

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Ejemplo 3

Se añadió cloruro de 4-clorofenilsulfonilo (425 mg) en diclorometano (15 ml) gota a gota durante 5 minutos a una solución agitada de 1-[4-(4-piridil)-1-piperidin-1-ilcarbonil]piperazina (548 mg) y trietilamina (0,45 ml) en diclorometano (10 ml) a 20ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora y la fase orgánica se lavó con agua, solución saturada de salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se cristalizó en acetato de etilo para dar, como un sólido de color crema, 1-(4-clorofenilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)piperidin-1-ilcarbonil]piperazina (649 mg); p.f. 234-235ºC; microanálisis: encontrado C, 56,0; H, 5,8; N, 12,8; S, 7,2%; C_{21}H_{25}N_{4}ClO_{3}S requiere: C, 56,1; H, 5,6; N, 12,5; S, 7,2%; NMR (CDCl_{3}): 1,52-1,7 (m, 2H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,58-2,72 (m, 1H), 2,79-2,93 (td, 2H), 3,02 (t, 4H), 3,38 (t, 4H), 3,78 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,52 (d, 2H); EI-MS m/z 449 (M+H).

Los materiales de partida para el compuesto anterior se prepararon como sigue:

Una mezcla de 4,4'-bipiridilo (20 g) en agua (330 ml) se hidrogenó a 5 atmósferas de presión y a 50ºC sobre catalizador 5% Rh-C (5,0 g).

La absorción de hidrógeno gaseoso se continuó hasta que se hubo absorbido la cantidad teórica de hidrógeno. Después de enfriar, se eliminó el catalizador por filtración a través de Celita. Se evaporó el agua y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 100 ml). El residuo se purificó por cromatografía sobre alúmina neutra utilizando una mezcla de diclorometano-metanol (98:2) como eluyente para dar, como un sólido de color crema, 4-(4-piridil)piperazina (11,4 g): p.f. 82-84ºC; NMR (CDCl_{3}): 1,57-1,70 (qd, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,53-2,63 (ttt,1H), 2,68-2,80 (td, 2H), 3,20 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 8,52 (d, 2H); EI-MS m/z 163 (M+H).

Se añadió 4-(4-piridil)piperidina (2,44 g) a una suspensión agitada de 1-t-butoxicarbonil-4-(4-nitro-fenoxicarbonil)piperazina (5,26 g) en dimetilformamida (90 ml) a 25ºC. La mezcla de reacción se calentó a 105ºC durante 18 horas. Se evaporó la dimetilformamida y se añadió agua (500 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución 1M de hidróxido de sodio (5 x 100 ml) y salmuera saturada (2 x 100 ml), se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano:metanol:amoniaco de densidad 0,88 (94:5:1) como eluyente para dar un aceite amarillo. La trituración con éter dio, como un sólido amarillo pálido, 1-t-butoxicarbonil-4-[4-(4-piridil)-1-piperidilcarbonil]-piperazina (2,62 g); pf 143-4ºC; NMR (CDCl_{3}): 1,44 (s, 9H), 1,58-1,78 (m,2H), 1,78-1,92 (d, 2H), 2,60-2,75 (m, 1H), 2,80-2,96 (m, 2H), 3,92-3,25 (t, 4H), 3,38-3,50 (m, 4H), 3,82 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 8,51 (d, 2H); EI-MS m/z 375 (M+H).

1-[4-(4-Piridil)piperidin-1-ilcarbonil]piperazina

Se añadió lentamente ácido trifluoroacético (6 ml) a una solución del derivado de t-butoxicarbonilo anterior (2,62 g) en diclorometano (20 ml) a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a 20ºC. Se evaporaron el exceso de ácido trifluoroacético y el disolvente. El residuo se trató con solución saturada de salmuera (25 ml) y se añadió solución de hidróxido de sodio 5M hasta pH 12. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (6 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera saturada (2 x 25 ml), se secaron y se evaporaron para dar, como un sólido amarillo, 1-[4-(4-piridil)-1-piperidilcarbonil]piperazina (91,90 g); p.f. 116-117ºC; NMR (CDCl_{3}) 1,60-1,79 (m, 2H), 1,80-1,94 (m, 2H), 2,58-2,76 (m, 1H), 2,80-2,98 (m, 6H), 3,17-3,28 (t, 4H), 3,75-3,84 (d,2H), 7,10 (d, 2H), 8,51 (dd, 2H).

Ejemplo de Referencia 4

Una solución de cloruro de 4-trifluorometilfenil-sulfonilo (394 mg) en cloruro de metileno (4 ml) se añadió gota a gota durante 15 minutos a una mezcla de hidrocloruro de 1-(4-piperidinilmetil)-4-(4-piridil)piperidina (550 mg) y trietilamina (1,07 ml) en diclorometano (10 ml) a 0ºC. La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se diluyó con diclorometano y se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con metanol al 2% en diclorometano. La recristalización en acetato de etilo/hexano dio, como un sólido, 1-[1-(4-trifluorometil-fenilsulfonil)-(4-piperidinilmetil)]-4-(4-piridil)piper-idina (395 mg); NMR (CDCl_{3}): 1,30 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,80 (m, 6H), 2,00 (dt, 2H), 2,20 (d, 2H), 2,30 (dt, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,90 (d, 2H), 3,80 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,90 (d, 2H) y 8,50 (d, 2H); m/z 468 (M+1).

El material de partida se preparó como sigue:

a una solución de ácido N-terc-butilcarbonil-iso-nipecótico (7,20 g) e hidrocloruro de N,O-dimetil-hidroxilamina (3,68 g) en diclorometano (100 ml) se añadieron hidrocloruro de (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (7,23 g), N-hidroxibenzotriazol (5,10 g) y trietilamina (10,52 ml). La solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la solución con diclorometano y se lavó con agua, solución acuosa 2M de ácido cítrico, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(N,O-dimetilhidroxil-aminocarbonil)piperidina (8,01 g) como un aceite; NMR (CDCl_{3}): 1,40 (s, 9H), 1,70 (m, 4H), 2,80 (m,3H), 3,20 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,20 (m, 2H); m/z 273 (M+1).

A una solución de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(N,O-dimetilhidroxilamino-carbonil)piperidina (8,00 g) en tetrahidrofurano (150 ml) a 0ºC se añadió hidruro de litio y aluminio (1,23 g) poco a poco durante 5 minutos. La suspensión resultante se agitó a 0ºC durante 3 horas y se añadieron luego agua (1 ml), solución acuosa 2M de hidróxido de sodio (1 ml) y agua (4 ml), después de lo cual se filtró la suspensión a través de Celita. La torta del filtro se lavó con diclorometano y los extractos orgánicos reunidos se evaporaron para dar 1-(terc-butoxi-carbonil)-4-(formil)piperidina (7,04 g) como un aceite; NMR (CDCl_{3}): 1,40 (s, 9H), 1,60 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 3,40 (d, 1H), 4,00 (m, 3H), 9,70 (s, 1H).

A una solución de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(formil)piperidina (2,59 g) y 4-(4-piridil)piperidina (1,97 g) en metanol/ácido acético (99:1) (50 ml) se añadió cianoborohidruro de sodio (2,29 g) poco a poco durante 30 minutos y la suspensión resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se extinguió la suspensión por adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (N_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con metanol al 5% en diclorometano para dar 1-[1-terc-butoxicarbonil(4-piperidinilmetil)]-4-(4-piridil)piper-idina (1,65 g) como un sólido: NMR (CDCl_{3}): 1,10 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,75 (m, 7H), 2,00 (dt, 2H), 2,20 (d, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 3,00 (d, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 8,50 (d, 2H); m/z 360 (M+1).

Se añadió acetato de etilo saturado con HCl gaseoso (50 ml) a una solución de 1-[1-terc-butoxicarbonil(4-piperidinilmetil)]-4-(4-piridil)piperidina (1,65 g) en acetato de etilo (15 ml) y la suspensión resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente para dar hidrocloruro de 1-(4-piperidinilmetil)-4-(4-piridil)piperidina (1,70 g) como una espuma higroscópica amarilla; NMR (d6-DMSO): 1,40 (m, 2H), 2,00 (m, 4H), 2,20 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 3,60 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 8,80 (d, 2H); m/z 260 (M+1).

Ejemplo 5

Formas de dosificación farmacéutica ilustrativas adecuadas para presentar los compuestos de la invención para uso terapéutico o profiláctico incluyen las formulaciones siguientes de tabletas y cápsulas, que pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica de la farmacia y son adecuadas para uso terapéutico o profiláctico en humanos:

(a) Tableta I	mg/tableta
Compuesto Z*	1,0
Lactosa Ph. Eur.	93,25
Croscarmelosa sódica	4,0
Engrudo de almidón de maíz(pasta acuosa al 5% p/v)	0,75
Estearato de magnesio	1,0
(b) Tableta II	mg/tableta
Compuesto Z*	50
Lactosa Ph. Eur.	223,75
Croscarmelosa sódica	6,0
Almidón de maíz	15,0
Polivinilpirrolidona (pasta acuosa al 5% p/v)	2,25
Estearato de magnesio	3,0
(c) Tableta III	mg/tableta
Compuesto Z*	100
Lactosa Ph. Eur.	182,75
Croscarmelosa sódica	12,0
Engrudo de almidón de maíz (pasta acuosa al 5% p/v)	2,25
Estearato de magnesio	3,0
(d) Cápsula	mg/cápsula
Compuesto Z*	10
Lactosa Ph. Eur.	488,5
Estearato de magnesio	1,5
Nota
* El ingrediente activo Compuesto Z es un compuesto de fórmula I o Ia, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo un compuesto de fór-
mula I descrito en cualquiera de los ejemplos anteriores.

Las composiciones de las tabl etas (a)-(c) pueden dotarse de recubrimiento entérico por medios convencionales, por ejemplo, con acetato-ftalato de celulosa.

Esquema 1

2

(Esquema pasa a página siguiente)

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Fórmulas X = SO_{2}

3

Claims

1. Un compuesto de fórmula I,

4

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la cual:

G se selecciona de CH y N;

T_{1} se selecciona de N y CR, donde R puede ser hidrógeno, (1-4C)alquilo, (2-4C)alquenilo y (2-4C)-alquinilo,

m es 1 ó 2;

A se selecciona de carbonilo o (1-4C)alquil-carbonilo;

T_{2} se selecciona de CH y N;

T_{3} se selecciona de N y CR, donde N es como se ha definido anteriormente; con la condición de que cuando T_{2} es CH, entonces T_{3} no es CR y cuando T_{1} es CR entonces T_{3} no es CR;

a y b se seleccionan con independencia de 2 y 3;

c y d se seleccionan con independencia de 1 y 2;

Q se selecciona de (5-7C)cicloalquilo, un resto heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre que es un anillo simple o está condensado con uno o dos anillos benzo; fenilo, naftilo, fenil(1-4C)alquilo y fenil(2-6C)alquenilo, y en el cual los tres últimos grupos pueden llevar opcionalmente un sustituyente fenilo; y en el cual Q puede estar insustituido o puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi, carbamoílo, (1-6C)alquilo, (2-6C)alquenilo,
(2-6C)alquinilo, (1-6C)alcoxi, (3-6C)-cicloalquilo, (3-6C)cicloalquil(1-4C)-alquilo, (1-4C)-alquilenodioxi, (1-6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]-amino, N-(1-6C)alquilcarbamoílo, di-N-[(1-6C)-alquil]-carbamoílo, (1-6C)alcanoilamino, (1-6C)alcoxicarbonilo, (1-6C)alquiltio, (1-6C)alquilsulfinilo, (1-6C)alquil-sulfonilo, halógeno(1-6C)alquilo,
(1-6C)alcanoílo, tetrazolilo y un grupo heteroarilo que comprende un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.

2. Un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual a, b, c y d son todos ellos 2.

3. Un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el cual A es carbonilo.

4. Un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual los anillos heterocíclicos que contienen T_{1} y T_{2} están insustituidos.

5. Un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual T_{1} es N, T_{2} es N, T_{3} es N y Q es naftilo.

6. Un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso como medicamento.

7. El uso de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento para inhibir la biosíntesis del colesterol.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para ella.