ES2202910T3 - Composiciones de farmacos regulados para la administracion transdermica por electrotranporte. - Google Patents
Composiciones de farmacos regulados para la administracion transdermica por electrotranporte.Info
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Abstract
Un dispositivo de administración de fármacos por electrotransporte transdérmico (10) que tiene un depósito (26, 28) que contiene una composición que consta de la solución acuosa de un fármaco o un electrolito y un regulador dipéptido, constando el regulador dipéptido de una cadena de polipéptidos de 2 a 5 aminoácidos y con un pH isoeléctrico en el que el dipéptido no lleva carga neta, teniendo el dipéptido al menos 2 pKa que están separadas por no más de unas 3, 5 unidades de pH, teniendo la solución un pH que está dentro de 1, 0 unidades de pH del pH isoeléctrico.
Description
Composiciones de fármacos regulados para la
administración transdérmica por electrotransporte.
La invención hace referencia a las composiciones
de fármacos que se utilizan en la administración de fármacos por
electrotransporte transdérmico y, más especialmente, la invención
hace referencia a composiciones de fármacos regulados para la
administración por electrotransporte transdérmico utilizando
reguladores que compiten al mínimo con el medicamento para
transportar la corriente eléctrica, siendo mayor su estabilidad y
el tiempo de duración útil en almacenamiento.
La administración transdérmica (es decir, a
través de la piel) de agentes terapéuticos es una técnica cómoda,
conveniente y no invasora para la administración de fármacos. El
método comporta diversas ventajas sobre los sistemas convencionales.
Por ejemplo, no existen los índices variables de absorción y
metabolismo (por ejemplo, hepático) que se encuentran en el
tratamiento por vía oral, al igual que quedan eliminados otros
inconvenientes inherentes, por ejemplo, irritación gastrointestinal
y efectos similares. Gracias a la administración transdérmica
existe también un alto grado de control sobre las concentraciones
en sangre de un medicamento específico, siendo una vía para la
administración de fármacos especialmente atractiva, con estrechos
índices terapéuticos, duración media breve y potentes
actividades.
La administración transdérmica puede ser pasiva o
activa. Muchos fármacos no son aptos para una administración
transdérmica pasiva debido a su tamaño, sus características de
carga iónica y su hidrofilicidad. Una forma de solventar esta
limitación es el uso de bajos niveles de corriente eléctrica para
el transporte activo de fármacos por el cuerpo a través de la
piel. Esta técnica es conocida como "electrotransporte" o
administración de fármacos "iontofórica" y resulta un proceso
más controlable que la administración transdérmica pasiva, puesto
que la amplitud, el tiempo y la polaridad de la corriente
eléctrica aplicada son fácilmente regulables utilizando componentes
eléctricos estándar. A este respecto, el flujo de fármacos por
electrotransporte puede ser desde un 50% hasta varios órdenes de
magnitud mayor que el flujo transdérmico pasivo del mismo
medicamento.
Los dispositivos de electrotransporte emplean
generalmente al menos dos electrodos, los cuales se colocan en
contacto eléctrico con alguna parte de la piel del cuerpo. Un
electrodo, denominado electrodo activo o donante, es aquel desde el
cual se administra en el cuerpo el agente terapéutico. El otro,
denominado electrodo de retorno o contraelectrodo, sirve para
cerrar el circuito eléctrico a través del cuerpo. Junto con la piel
del paciente, el circuito se completa mediante la conexión de los
electrodos a una fuente de energía eléctrica, por ejemplo, una
batería, y normalmente a un circuito con capacidad para controlar
la corriente aplicada mediante el dispositivo a través del
paciente.
Dependiendo de la carga eléctrica de las especies
que van a administrarse a nivel transdérmico, el ánodo o el cátodo
pueden ser el electrodo activo o donante. Por lo tanto, si la
sustancia iónica que va a introducirse en el cuerpo es de carga
positiva, el electrodo positivo (el ánodo) será el electrodo
activo, y el electrodo negativo (el cátodo) hará las veces de
contraelectrodo, completando el circuito. Por otra parte, si la
sustancia iónica que se va a administrar es de carga negativa, el
electrodo catódico será el activo y el electrodo anódico será el
contraelectrodo. Alternativamente, pueden utilizarse tanto el ánodo
como el cátodo para administrar fármacos de la carga apropiada en
el cuerpo. En este caso, ambos electrodos están considerados
activos o donantes. Dicho de otra manera, el electrodo anódico
puede introducir en el cuerpo agentes de carga positiva, mientras
que el electrodo catódico puede introducir agentes de carga
negativa.
Los dispositivos de electrotransporte ya
existentes necesitan además un depósito o fuente del agente
terapéutico que va a introducirse en el cuerpo. Dichos depósitos de
fármacos están conectados al ánodo o al cátodo del dispositivo de
electrotransporte para proporcionar una fuente fija o renovable de
una o más especies o agentes deseados. Los ejemplos de depósitos y
fuentes incluyen una bolsa, como se describe en la Patente EEUU Nº
4.250.878 para Jacobsen; un gel corporal preformado, como se indica
en la Patente EEUU Nº 4.383.529 para Webster y un contenedor de
vidrio o plástico que contiene una solución líquida del fármaco,
como se indica en las figuras de la Patente de EEUU Nº 4.722.726
para Sanderson et al.
De interés particular aquí es la administración
transdérmica de péptidos, polipéptidos y proteínas debido a los
problemas encontrados con las vías más comunes de administración
de fármacos, como la administración oral. Las moléculas de
polipéptidos y proteínas son muy susceptibles a la degradación por
las enzimas proteolíticas del aparato gastrointestinal y están
sometidas a un extenso metabolismo hepático al tomarlas por vía
oral. Así pues, normalmente estas sustancias requieren
administración parenteral con el fin de conseguir niveles
terapéuticos en la sangre del paciente. Las técnicas de
administración parenteral más convencionales son inyecciones
hipodérmicas y administración intravenosa. Sin embargo, la
actuación de los polipéptidos y las proteínas es breve en su
actividad biológica, siendo necesarias frecuentes inyecciones, a
veces varias veces al día, para mantener los niveles
terapéuticamente eficaces necesarios. Con frecuencia los pacientes
consideran este tratamiento inadecuado y doloroso. Dicha terapia
implica además un riesgo, por ejemplo, de infección.
Se han realizado grandes esfuerzos para encontrar
otras vías (que no sean inyecciones parenterales) para la adecuada
administración de agentes farmacéuticos, incluidos polipéptidos y
proteínas. De especial interés han sido las vías de administración
con menos efectos secundarios, así como una mayor conformidad de los
pacientes. Entre dichas vías alternativas se incluye en general la
administración por vía oral "protegida", en la que el
polipéptido/proteína sale de una cápsula u otro tipo de contenedor,
tras pasar por el entorno de bajo pH del estómago, administración a
través de los tejidos mucosos, por ej., los tejidos mucosos del
pulmón con inhaladores, o los tejidos mucosos nasales con
nebulizadores nasales, y bombas implantables. Desafortunadamente, el
éxito de estas vías alternativas de administración de
polipéptidos/proteínas ha sido limitado.
Una serie de investigadores han descubierto la
administración de polipéptidos y proteínas por electrotransporte.
Un primer estudio de R. Burnette et al. J. Pharm. Sci. (1986)
75:738, implicó la permeación de piel in vitro de la hormona
liberadora de tirotropina, una pequeña molécula tripéptida. Se
descubrió que el flujo del electrotransporte era mayor que el
flujo difusional pasivo. Chien et al. J. Pharm. Sci. (1988) 78:376,
tanto en estudios in vivo como in vitro, demostraron
que era posible la administración transdérmica de vasopresina e
insulina por electrotransporte. Consulte también Maulding et al.,
U.S. Statutory Invention Registration Nº H1160, que explica la
administración por electrotransporte de calcitonina en
minicobayas.
Sin embargo, la administración transdérmica de
fármacos polipéptidos y proteínas también ha topado con
dificultades técnicas. Por ejemplo, puede producirse irritación en
la piel debido a la hidrólisis del agua en la interconexión entre el
electrodo y la solución de fármacos o la solución de sales
electrolíticas. Los productos de dichas hidrólisis, iones de
hidronio en el ánodo e iones de hidroxil en el cátodo, compiten con
los iones de fármacos de carga similar para su administración en
la piel, alterando el pH de la piel y causando irritación. La
Patente de EEUU 5.533.971, de Phipps et al., describe más
detalladamente este problema e informa sobre el uso de reguladores
de aminoácidos, incluidos reguladores de histidina, para ajustar
el pH de los depósitos del dispositivo de electrotransporte hasta
niveles que produzcan menor irritación. Se ha utilizado histidina,
así como Asp, Glu y Lys, para regular (Patente de EEUU 5.624.415).
Por añadidura, determinados fármacos polipéptidos y proteínas,
especialmente los que no son naturales del animal que se está
tratando, pueden producir reacciones dérmicas, por ejemplo,
sensibilización o irritación. Muchos fármacos de polipéptidos y
proteínas son también inestables y se deterioran rápidamente. A
este respecto, la Publicación Internacional Nº WO 93/12812,
publicada el 8 de julio de 1993, describe el uso de los reguladores
de histidina para estabilizar las composiciones de la hormona del
crecimiento. Desafortunadamente, la histidina no es un regulador
comercialmente viable en muchas composiciones de fármacos por
electrotransporte a causa de su inestabilidad en una solución
acuosa, haciendo por lo tanto inaceptablemente breve el tiempo de
almacenamiento de la composición del fármaco.
Controlar el pH y garantizar la conductividad de
las composiciones por electrotransporte es un dilema que no ha sido
resuelto hasta la fecha. El control del pH en los sistemas de
electrotransporte se consigue normalmente mediante la introducción
en la composición de reguladores clásicos como TRIS, de acetato o
de fosfato. El resultado es la introducción de iones competentes
(es decir, iones con carga del mismo signo que los iones del
fármaco) en la composición del fármaco. Por añadidura, en estas
composiciones, el desplazamiento del pH en el depósito donante (es
decir, durante el funcionamiento del dispositivo) y la reducida
conductividad se producen durante el transporte debido a la
reducción de las especies cargadas. Este punto es de especial
preocupación al considerar la administración por electrotransporte
de los fármacos polipéptidos terapéuticamente activos. Dado que
estos compuestos están presentes en una baja concentración en la
composición del depósito donante, probablemente sean más severos los
efectos perjudiciales causados por los iones competitivos, es
decir, reducción de la conductividad de la composición, reducción
del flujo del fármaco transdérmico, desplazamiento del pH de la
composición, e irritación local de la piel. Recientemente se han
utilizado polímeros de intercambio de iones degradados para
intentar resolver este problema. Hasta la fecha, su uso ha
planteado problemas adicionales. Además de los problemas de control
relacionados con la presencia de degradantes de poco peso molecular
en estos polímeros, ahora es evidente que no proporcionan
suficiente conductividad eléctrica y que su utilidad en el control
del pH sigue sujeta a debate. Lo que hace falta es un método que
proporcione control del pH y conductividad de la composición del
fármaco por electrotransporte sin la introducción de iones
competitivos y que se lleve a cabo con el uso de compuestos de poco
peso molecular fáciles de caracterizar.
Pese a que se ha utilizado histidina para regular
las composiciones de proteínas (WO 93/12812), el empleo de
histidina para regular las composiciones de fármacos por
electrotransporte es problemático debido a la deficiente estabilidad
química de la histidina en soluciones acuosas. El agua es con
mucho el disolvente líquido favorito en las composiciones de
fármacos por electrotransporte debido a su excelente
biocompatibilidad en contacto con la piel. La estabilidad acuosa de
la histidina es tan deficiente que las composiciones no pueden
conseguir una vida mínima de almacenamiento requerida por las
agencias de control de fármacos.
Así pues, sería conveniente contar con métodos
alternativos que regularan las composiciones de fármacos por
electrotransporte y, en particular, las composiciones de proteínas
o fármacos polipéptidos.
La presente invención ofrece una composición
acuosa regulada para la administración por electrotransporte
transdérmico con unas excelentes características de estabilidad.
La composición del depósito puede ser donante que contenga un
fármaco u otro agente terapéutico de administración transdérmica.
Como alternativa, la composición del depósito puede ser un
contador que contenga un electrolito (por ej., salino). La
composición consta de una solución acuosa del fármaco o un
electrolito regulado con un regulador dipéptido. El regulador
dipéptido consta de una cadena polipeptídica de dos a cinco
aminoácidos y tiene un pH isoeléctrico en el que el dipéptido no
lleva carga neta. La solución acuosa tiene un pH que está en
aproximadamente 1,0 unidad de pH del pH isoeléctrico. Es preferible
que el dipéptido tenga al menos dos pKa que estén separados por no
más de unas 3,5 unidades de pH. Y aún mejor, el pH isoeléctrico del
dipéptido está entre aproximadamente 3 y 10. La concentración del
regulador dipéptido en la solución es preferentemente al menos de
10mM aproximadamente. El regulador dipéptido se selecciona
preferentemente del grupo que consta de Asp-Asp,
Gly-Asp, Asp-His,
Glu-His, His-Glu,
His-Asp, Glu-Arg,
Glu-Lys, Arg-Glu,
Lys-Glu, Arg-Asp,
Lys-Asp- His-Gly,
His-Ala, His-Asn,
His-Citrulina, His-Gin,
His-Hidroxiprolina, His-Isoleucina,
His-Leu- His-Met,
His-Phe, His-Pro,
His-Ser, His-Thr,
His-Trp, His-Tyr,
His-Val, Asn-His,
Thr-His, Try-His,
Gin-His, Phe-His,
Ser-His, Citrulina-His,
Trp-His, Met-His,
Val-His, His-His,
Isoleucina-His, Hidroxiprolina-His,
Leu-His, Ala-His,
Gly-His, Beta-Alanilhistidina,
Pro-His, Carnosina, Anserina,
Tyr-Arg, Hidroxilisina-His,
His-Hidroxilisina, Ornitina-His,
His-Lys, His-Ornitina y
Lys-His. Un regulador dipéptido especialmente
favorito es Gly-His.
La presente invención ofrece asimismo un método
para regular la solución acuosa de un fármaco o un electrolito
utilizado para la administración por electrotransporte
transdérmico. El método comporta la inclusión en la solución de una
cantidad reguladora del pH de un dipéptido que consta de una
cadena polipeptídica de dos a cinco aminoácidos, y con un pH
isoeléctrico en el que el dipéptido no lleva carga neta. La solución
acuosa tiene un pH que está en aproximadamente 1,0 unidad de pH
del pH isoeléctrico. Es preferible que el dipéptido tenga al menos
dos pKa que estén separados por no más de unas 3,5 unidades de pH.
Y aún mejor, que el pH isoeléctrico del dipéptido esté entre
aproximadamente 3 y 10. La concentración del regulador dipéptido en
la solución es preferentemente al menos de 10mM aproximadamente.
El regulador dipéptido se selecciona preferentemente del grupo que
consta de Asp-Asp, Gly-Asp,
Asp-His, Glu-His,
His-Glu, His-Asp,
Glu-Arg, Glu-Lys,
Arg-Glu, Lys-Glu,
Arg-Asp, Lys-Asp,
His-Gly, His-Ala,
His-Asn, His-Citrulina,
His-Gin, His-Hidroxiprolina,
His-Isoleucina, His-Leu-
His-Met, His-Phe,
His-Pro, His-Ser,
His-Thr, His-Trp,
His-Tyr, His-Val,
Asn-His, Thr-His,
Try-His, Gin-His,
Phe-His, Ser-His,
Citrulina-His, Trp-His,
Met-His, Val-His,
His-His, Isoleucina-His,
Hidroxiprolina-His Leu-His,
Ala-His, Gly-His,
Beta-Alanilhistidina, Pro-His,
Carnosina, Anserina, Tyr-Arg,
Hidroxilisina-His,
His-Hidroxilisina, Ornitina-His,
His-Lys, His-Ornitina y
Lys-His. Un regulador dipéptido especialmente
favorito es Gly-His.
La Figura 1 es un gráfico en el que aparece la
carga iónica frente al pH del regulador dipéptido
Gly-His.
La Figura 2 es un gráfico en el que aparece la
distribución de especies de iones cargados frente al pH del
regulador dipéptido Gly-His.
La Figura 3 es un gráfico en el que aparece la
carga iónica frente al pH de los dos reguladores de la
especialidad anteriores.
La Figura 4 es un gráfico en el que aparece la
distribución de especies de iones cargados frente al pH del ácido
fosfórico, un regulador de la especialidad anterior.
La Figura 5 es un gráfico de la distribución de
especies de iones cargados frente al pH de ácido
3-[N-morfolino]propanosulfónico (MOPS), un
regulador de la especialidad anterior.
La Figura 6 es un gráfico de la distribución de
especies de iones cargados frente al pH del regulador
dipéptido
Glu-His.
Glu-His.
La Figura 7 es un gráfico de la distribución de
especies de iones cargados frente al pH del regulador
dipéptido
His-Glu.
His-Glu.
La Figura 8 es una vista despiezada de un
dispositivo para la administración de fármacos por
electrotransporte que puede utilizarse con la presente
invención.
La Figura 9 es un gráfico de la degradación de la
hormona del crecimiento humano frente al tiempo utilizando el
regulador bipéptico Gly-His.
La Figura 10 es un gráfico de la degradación de
la hormona del crecimiento humano frente al tiempo utilizando His,
un regulador no dipéptido.
La Figura 11 es un gráfico de flujo transdérmico
de un modelo decapéptido en concentraciones variadas de
Gly-His.
Gly-His.
En la puesta en marcha de la presente invención,
salvo que se indique lo contrario, se utilizarán métodos
convencionales de química proteínica, electroquímica y bioquímica
dentro de la especialidad. Dichas técnicas están sobradamente
explicadas en la documentación sobre el tema. Consulte, por
ejemplo, T.E. Creighton, Proteínas: Estructuras y Propiedades
Moleculares (W.H. Freeman and Company, 1993); A.L. Lehninger,
Bioquímica (Worth Publishers, Inc., 1975); J. S. Newman, Sistemas
electroquímicos (Prentice Hall, 1973); y A. J. Bard y L.R.
Faulkner, Métodos electroquímicos, Bases y aplicaciones (John
Wiley & Sons, 1980).
Debe observarse que, tal y como se utiliza en la
presente especificación y en las reivindicaciones adjuntas, las
formas singulares "un", "una", "el" y "la"
incluyen el plural, salvo que el contenido indique claramente lo
contrario. Así pues, por ejemplo, la referencia a "un
polipéptido" incluye una mezcla de dos o más polipéptidos, y
cosas por el estilo.
A lo largo de todo el texto se emplean las
siguientes abreviaturas de aminoácidos:
| Alanina: Ala (A) | Arginina: Arg (R) | |
| Aspargina: Asn (N) | Ácido aspártico: Asp (D) | |
| Cisteína: Cys (C) | Glutamina: Gin (Q) | |
| Ácido glutámico: Glu (E) | Glicina: (Gly) (G) | |
| Histidina: His (H) | Isoleucina: Ile (I) | |
| Leucina: Leu (L) | Lisina: Lys (K) | |
| Metionina: Met (M) | Fenilalanina: Phe (F) | |
| Prolina: Pro (P) | Serina: Ser (S) | |
| Treonina: Thr (T) | Triptofán: Trp (W) | |
| Tirosina: (Tyr (Y) | Valina: Val (V) |
En la descripción de la presente invención,
utilizaremos los términos que se definen a continuación:
El término "dipéptido" hace referencia a
cualquier cadena de polipéptidos de 2 a 5 residuos de aminoácidos.
El término incluye dipéptidos, tripéptidos, tetrapéptidos y
pentapéptidos, e incluye especialmente dipéptidos y tripéptidos que
contienen His, como pero sin limitarse a, His-Gly,
Gly-His, Ala-His,
His-Ser y His-Ala.
Los términos "fármaco" y "agente
terapéutico" se utilizan indistintamente y son, en su más
amplia interpretación, cualquier sustancia terapéuticamente activa
que se administra a un organismo vivo para producir un efecto
generalmente beneficioso. En términos generales incluyen agentes
terapéuticos en la mayor parte de las áreas terapéuticas
incluidos, pero sin limitarse a, desinfectantes como agentes
antibióticos y antivíricos, analgésicos incluidos fentanil,
sufentanil, buprenorfina y combinaciones de analgésicos,
anestésicos, anoréxicos, antiartríticos, agentes antiasmáticos como
terbutalina, anticonvulsivos, antidepresivos, agentes
antidiabéticos, antidiarréicos, antihistaminas, agentes
antiinflamatorios, preparaciones antimigraña, preparaciones
antimovimiento como escopolamina y ondansetrón, antináuseas,
antineoplásticos, fármacos antiparkinsonianos, antipruríticos,
antipsicóticos, antipiréticos, antiespasmódicos, incluidos
gastrointestinales y urinarios, anticolinérgicos, antiulcerantes
como ranitidina, simpatomimétricos, derivados de la xantina,
preparaciones cardiovasculares incluidos bloqueadores de los
canales de calcio como nifedipena,
beta-bloqueantes, beta-antagonistas
como dobutamina y ritodrina, antiarrítmicos, antihipertensivos como
atenolol, inhibidores de ACE como enalapril, antagonistas de la
benzodiazepina como fluazenil, diuréticos, vasodilatadores incluidos
estimulantes en general del sistema nervioso central, coronario,
periférico y cerebral, preparaciones para catarros y resfriados,
descongestionantes, diagnósticos, hormonas como la paratiroidea,
hipnóticos, inmunodepresivos, relajantes musculares,
parasimpatolíticos, parasimpatomimétricos, prostaglandinas,
proteínas, péptidos, psicoestimulantes, sedantes y
tranquilizantes.
La invención es también de utilidad en la
administración controlada de fármacos de polipéptidos y proteínas y
otros medicamentos macromoleculares. Dichas sustancias
macromoleculares tienen normalmente un peso molecular de 300
daltones como mínimo, y aún más, en la gama de entre 300 y 40.000
daltones. Ejemplos específicos de péptidos, proteínas y
macromoléculas de este tamaño son, sin limitaciones: LHRH, análogos
de LHRH como buserelina, gonadorelina, nafarelina y leuprolida,
GHRH, GHRF, insulina, insulotropina, heparina, calcitonina,
octreitida, endorfina, TRH-NT-36
(nombre químico:
N=[[(s)-4-oxo-2-acetidinil]carbonil]-L-histidil-L-prolinamida),
liprecina, hormonas de la pituitaria (por ej., HGH, HMG, HCG,
acetato de desmopresina, etc.), luteoides foliculosos, \alphaANF,
factores del crecimiento como factor de liberación del factor del
crecimiento (GFRF), \betaMSH, somatostatina, péptido natriurético
atrial, bradiquinina, somatotropina, factor del crecimiento
derivado de las plaquetas, asparaginasa, sulfato de bleomicina,
quimopapaina, colecistoquinina, gonadotropina coriónica,
corticotropina (ACTH), factor del crecimiento epidérmico,
eritropoietina, epoprostenol (inhibidor de la adición de
plaquetas), hormona estimulante de los folículos, plucagón, hirulog
y otros análogos de hirudina, hialuronidasa, interferón, factores
de crecimiento similares a la insulina,
interleuquina-1, interleuquina 2, menotropinas
(urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptoquinasa, activador
plasminógeno de los tejidos, uroquinasa, vasopresina, desmopresina,
análogos de ACTH, ANP, inhibidores de la retirada de ANP,
antagonistas de la angiotensina II, agonistas de la hormona
antidiurética, antagonistas de la hormona antidiurética,
antagonistas de la bradiquinina, CD4, ceredasa, CFS, encefalinas,
fragmentos de FAB, supresores de péptidos IgE,
IGF-1, neuropéptido Y, factores neurotrópicos,
oligodeoxinucleótidos y sus análogos como ARN, ADN antisentido y
ácidos nucléicos antigenéticos, péptidos opiáceos, factores
estimulantes de colonias, hormona paratiroidea y agonistas,
antagonistas de la hormona paratiroidea, antagonistas de la
prostaglandina, pentigetida, proteína C, proteína S, ramoplanina,
de renina, timosín alfa-1, trombolíticos, TNF,
vacunas, análogos antagonistas de vasopresina, antitripsina
alfa-1 (recombinante) y TGF-beta.
Con los dispositivos de administración por electrotransporte, se ha
reconocido que, en general, los agentes deben ser hidrosolubles. Se
cree que las vías de administración de fármacos por
electrotransporte son vías hidrofílicas o poros, como los
relacionados con los folículos pilosos o las glándulas sudoríparas.
El agente preferido de administración por electrotransporte es
hidrofílico (por ejemplo, sal hidrosoluble).
El término "administración transdérmica"
hace referencia a la administración a través de una superficie del
cuerpo (por ejemplo, la piel) de uno o más agentes
farmacéuticamente activos con efecto farmacológico local o
sistémico. Pueden utilizarse intensificadores de la penetración para
facilitar la absorción a través de la piel. Entre dichos
intensificadores de la penetración se incluyen disolventes como
agua, alcoholes, incluidos metanol, etanol, 2 propanol, dodecanol,
dodecanediol y cosas por el estilo, sulfóxidos de alquil metil,
pirrolidonas, laurocapram, acetona, dimetilacetamida, dimetil
formamida, tetrahidrofurfuril; surfactantes incluidos ácidos
grasos/sales como lauratos, y elementos químicos como urea,
N,N-dietil-m-toluamida,
y cosas por el estilo.
Los términos "electrotransporte",
"iontoforesis" e "iontoforético" se utilizan aquí para
hacer referencia a la administración a través de una superficie del
cuerpo (por ejemplo, la piel) de uno o más agentes farmacéuticamente
activos mediante la aplicación de una fuerza electromotriz hasta un
depósito que contiene agentes. El agente puede administrarse por
electromigración, electroporación, electroósmosis o cualquier
combinación de las mismas. La electroósmosis puede también
denominarse electrohidroquinesis, electroconvección y ósmosis de
inducción eléctrica. En términos generales, el resultado de la
electroósmosis de una especie en un tejido es la migración del
disolvente en el que está contenida la especie, como resultado de
la aplicación de la fuerza electromotriz en el depósito de especies
terapéuticas, es decir, el flujo del disolvente inducido por
electromigración de otras especies iónicas. En el proceso del
electrotransporte pueden producirse determinadas modificaciones o
alteraciones de la piel, como la formación transitoria de poros en
la piel, también denominada "electroporación". Todo transporte
de especies eléctricamente asistido, perfeccionado mediante
modificaciones o alteraciones en la superficie del cuerpo (por
ejemplo, formación de poros en la piel) se incluye también en el
término "electrotransporte" tal y como se utiliza aquí. Así
pues, los términos "electrotransporte", "iontoforesis" e
"iontoforético", como se utilizan aquí, hacen referencia a 1)
la administración de agentes cargados por electromigración, 2) la
administración de agentes descargados por el proceso de
electroósmosis, 3) la administración de agentes cargados o
descargados por electroporación, 4) la administración de agentes
cargados por los procesos combinados de electromigración y
electroósmosis, y/o 5) la administración de una mezcla de agentes
cargados y descargados por los procesos combinados de
electromigración y electroósmosis.
El flujo por electrotransporte transdérmico puede
evaluarse utilizando una serie de métodos in vivo o in
vitro, conocidos en la especialidad. Los métodos in
vitro incluyen la sujeción de un trozo de piel de un animal
adecuado (por ejemplo, piel de un cadáver humano) entre los
compartimentos donante y receptor de una célula de flujo por
electrotransporte, con el lado del stratum corneum del trozo
de piel frente al compartimiento donante. Una solución líquida o
gel que contiene el fármaco que se va a administrar se pone en
contacto con el stratum corneum, y se aplica corriente
eléctrica a los electrodos, un electrodo en cada compartimiento. El
flujo transdérmico se calcula muestreando la cantidad de fármaco en
el compartimiento del receptor. Dos modelos adecuados que se
utilizan para optimizar la administración de fármacos por
electrotransporte transdérmico son el modelo aislado de colgajo de
piel de cobaya de Riviere, Heit el al., J. Pharm. Sci. (1993)
82:240-243, y el uso de piel lampiña aislada de
roedores o cobayas sin pelo. Consulte Hadzija et al., J. Pharm.
Pharmacol (1992) 44:387-390. Consulte también Ogiso
et al., Biol. Pharm. Bull (1996) 19:1049-1054, si
desea una descripción de un método de evaluación de la absorción
percutánea de insulina.
La presente invención hace referencia al uso de
dipéptidos para regular las composiciones del depósito por
electrotransporte transdérmico, en especial las composiciones del
depósito donante que contienen fármacos, y más especialmente las
composiciones del depósito donante utilizadas para la administración
por electrotransporte de un fármaco polipéptido o proteínico. Por
lo tanto, con el método se consigue una mayor eficacia en la
administración transdérmica de un amplio número de sustancias, así
como la administración transdérmica de moléculas que de otra manera
no se avendrían a dicha administración.
Durante la realización de experimentos por
electrotransporte con animales, se ha descubierto
sorprendentemente que algunos reguladores se adaptan mejor al
control del pH. En particular, los reguladores dipéptidos como
Gly-His y His-Glu en su pl pueden
garantizar el control del pH de composiciones por electrotransporte
durante varias horas. Los reguladores dipéptidos que se utilizan en
la presente invención incluyen dipéptidos, tripéptidos,
tetrapéptidos y pentapéptidos, que contienen His, como
His-Gly, Gly-His,
Ala-His, L-carnosina (también
conocido como L-Ala-His),
His-Ser, His-Ala,
Gly-Gly-His (pl = 7,5),
His-Gly-Gly (pl = 6,9),
Gly-Gly-Gly-His (pl
= 7,5),
His-Gly-Gly-Gly (pl
= 6,9),
Gly-Gly-Gly-Gly-His
(pl = 7,55) y
His-Gly-Gly-Gly-Gly
(pl = 6,0).
El dipéptido debe estar al menos dos pKa separado
por no más de unas 3,5 unidades de pH. Sobrepasando este rango, el
control del pH será deficiente y la conductividad de la solución,
mínima. El rango de pl del dipéptido debe estar entre 3 y 10 y el pH
de la preparación no debe ser superior a 1 unidad de pH lejos del
pH isoeléctrico (es decir, el pl) del dipéptido. En general, la
preparación del pH será desde aproximadamente pH 3 hasta pH 9,5.
Sin embargo, la preparación de pH preferida dependerá del fármaco
específico y del regulador dipéptido utilizado en la preparación.
Más allá de estos límites del pH (es decir, menos de pH 3 y más de
pH 10), es probable que la preparación resulte irritante o
presente una resistencia dérmica inaceptable. Por añadidura, si la
preparación pH es superior a 1 unidad de pH lejos del pl del
regulador dipéptido, los efectos anteriormente descritos no serán
eficaces ya que el dipéptido empezará a comportarse como un
regulador convencional (alta eficacia de transporte de las especies
cargadas y desplazamiento del pH). Cuando se utiliza el dipéptido
en una solución cuyo pH está en o cerca del pl del dipéptido (es
decir, pl \pm 1,0 unidad de pH), se producirá una competencia
mínima con los iones del fármaco (es decir, durante el
electrotransporte al paciente) porque el regulador está en o cerca
de la neutralidad eléctrica (es decir, iónica) y, por lo tanto,
puede utilizarse con buenos resultados (es decir, poca o ninguna
competencia iónica con los iones del fármaco en las preparaciones
del depósito del ánodo o el cátodo). Si por razones técnicas se
decide utilizar el dipéptido a un pH entre 0,5 y 1,0 unidad de pH
lejos del pl, es preferible el uso del regulador a un pH
ligeramente más alto que su pl en la preparación catódica, con el
fin de minimizar la competencia iónica con el fármaco que se está
administrando. A la inversa, y por la misma razón, es preferible
del uso del regulador dipéptido a un pH ligeramente inferior (es
decir, entre 0,5 y 1,0 unidad de pH por debajo) en la preparación
anódica. En la preparación del contradepósito (es decir, el
depósito que no contiene los fármacos) esta preferencia no es tan
importante ya que no hay problema en cuanto a la competencia de los
iones del regulador con los iones del fármaco en la administración
al paciente desde el contrdepósito. El regulador dipéptido estará
generalmente presente en la preparación en una concentración desde
aproximadamente de 10 mM hasta 1 M, a poder ser desde
aproximadamente 10 mM hasta 250 mM, y aún mejor desde
aproximadamente 25 mM hasta 250 mM.
En la tabla 1 vemos las conductividades y
solubilidades de dipéptidos seleccionados útiles en la presente
invención, en su pl.
| Dipéptido | pl | Conductividad a 10^{-2} | Solubilidad |
| Molar (\muS*/cm) | (Moles/l) | ||
| His-Glu | 5,20 | 40 | 0,40 |
| His-Asp | 5,22 | 28 | 0,05 |
| Glu-Lys | 6,00 | 6 | 1,00 |
| Lys-Glu | 6,06 | 8 | 0,50 |
| Lys-Asp | 6,08 | 6 | 1,00 |
| His-Gly | 6,90 | 40 | 1,00 |
| His-Ala | 6,95 | 60 | 0,50 |
| Val-His | 7,38 | 94 | 0,20 |
| Gly-His | 7,55 | 52 | 1,00 |
| *micro Siemens |
El regulador dipéptido incluye preferentemente al
menos un aminoácido seleccionado de His, Asp, Glu, Tyr, Arg y Cys;
preferentemente incluye al menos un aminoácido seleccionado entre
His, Asp, Glu y Lys; y aún mejor incluye al menos un aminoácido
seleccionado de His y derivados del mismo (por ejemplo,
metil-His).
Son muchas y distintas las formas en que llevarse
a la práctica la presente invención. En su forma más sencilla, el
dipéptido facilita el control del pH para la composición que no
contiene fármacos contenida en el depósito del contraelectrodo
(cátodo o ánodo) del sistema de electrotransporte. El dipéptido
también puede incorporarse en la composición (catódica o anódica)
del depósito donante (es decir, el que contiene el fármaco).
La regulación de los depósitos anódico y/o
catódico de un dispositivo de administración de fármacos por
electrotransporte transdérmico es especialmente importante porque
dichos depósitos deben contener una solución líquida de un fármaco u
otro electrolito. El disolvente líquido utilizado en las soluciones
de fármaco/electrolito es normalmente agua debido a su excelente
biocompatibilidad. Durante el funcionamiento de un dispositivo de
electrotransporte tiene lugar una reacción de oxidación en la
interconexión entre el electrodo anódico y la solución contenida en
el depósito anódico. De forma similar, se produce una reacción de
reducción electromecánica en la interconexión entre el electrodo
catódico y la solución del depósito catódico. Cuando los electrodos
están compuestos de materiales electroquímicamente no reactivos,
como platino o acero inoxidable, el agua tiende a ser la especie
principal que o se oxida o se reduce, produciendo así una caída
del pH en el depósito anódico y una elevación del pH en el depósito
catódico. Consulte, por ejemplo, Phipps. et al., Patente de EEUU
4.744.787; Phipps. et al., Patente de EEUU 4.474.819 y Petelenz et
al., Patente de EEUU 4.752.285. Pese a que el uso de materiales de
electrodos electroquímicamente reactivos, como un ánodo de plata
y/o un cátodo de cloruro de plata reduce la oxidación y la
reducción de agua en depósitos de electrotransporte, como hemos
visto en las patentes de Phipps el al. y Petelenz et al arriba
identificadas, existe todavía la tendencia a la oxidación o
reducción del agua en estos depósitos durante el funcionamiento
del dispositivo, lo que da lugar a cambios de pH no deseados. Así
pues, en tanto que los controladores dipéptidos de la presente
invención son de especial utilidad en los dispositivos de
electrotransporte que utilizan electrodos compuestos de materiales
electroquímicamente no reactivos, los reguladores de la presente
invención puede ser también útiles incluso en aquellos dispositivos
de electrotransporte que emplean electrodos compuestos de
materiales electroquímicamente reactivos.
Muchos dipéptidos presentan características
adecuadas para utilizarlos en la composición del electrotransporte.
En la Tabla 2 aparece una lista incompleta de los controladores
dipéptidos clasificada por el pl creciente. En la presente
invención son especialmente útiles los dipéptidos que tienen hasta
cinco aminoácidos y contienen histidina, lisina, ácido aspártico o
ácido glutámico de aminoácidos combinados con otros
aminoácidos.
| Dipéptido | Pka A | Pka A | Pka A | Pka B | Pka B | Pka B | pl | % sal |
| Asp-Asp | 2,70 | 3,40 | 4,70 | 8,26 | 3,05 | 43 | ||
| Gly-Asp | 2,81 | 4,45 | 8,60 | 3,60 | 23 | |||
| Asp-His | 2,45 | 3,02 | 6,81 | 7,98 | 4,90 | 3 | ||
| Glu-His | 2,45 | 3,45 | 6,81 | 8,20 | 5,20 | 5 | ||
| His-Glu | 2,30 | 4,19 | 6,32 | 8,07 | 5,20 | 15 | ||
| His-Asp | 2,28 | 3,99 | 6,45 | 8,19 | 5,22 | 11 | ||
| Glu-Arg | 2,66 | 4,01 | 7,94 | 12,50 | 6,00 | 2 | ||
| Glu-Lys | 2,85 | 4,01 | 7,94 | 11,07 | 6,00 | 2 | ||
| Arg-Glu | 2,74 | 4,18 | 7,92 | 12,50 | 6,06 | 3 | ||
| Lys-Glu | 2,74 | 4,18 | 7,92 | 11,12 | 6,06 | 3 | ||
| Arg-Asp | 2,64 | 4,10 | 8,05 | 12,50 | 6,08 | 2 | ||
| Lys-Asp | 2,64 | 4,10 | 8,05 | 11,20 | 6,08 | 2 | ||
| His-Gly | 2,41 | 5,90 | 7,91 | 6,90 | 16 | |||
| His-Ala | 2,48 | 6,10 | 7,80 | 6,95 | 22 | |||
| His-Asn | 2,62 | 6,10 | 7,80 | 6,95 | 22 | |||
| His-Citrulina | 3,05 | 6,10 | 7,80 | 6,95 | 22 | |||
| His-Gin | 2,93 | 6,10 | 7,80 | 6,95 | 22 | |||
| His-Hidroxiprolina | 2,42 | 6,10 | 7,80 | 6,95 | 22 | |||
| His-Isoleucina | 3,13 | 6,10 | 7,80 | 6,95 | 22 | |||
| His-Leu | 3,10 | 6,10 | 7,80 | 6,95 | 22 | |||
| His-Met | 2,89 | 6,10 | 7,80 | 6,95 | 22 | |||
| His-Phe | 2,88 | 6,10 | 7,80 | 6,95 | 22 | |||
| His-Pro | 2,62 | 6,10 | 7,80 | 6,95 | 22 | |||
| His-Ser | 2,65 | 6,10 | 7,80 | 6,95 | 22 | |||
| His-Thr | 2,98 | 6,10 | 7,80 | 6,95 | 22 | |||
| His-Trp | 3,07 | 6,10 | 7,80 | 6,95 | 22 | |||
| His-Tyr | 2,13 | 9,97 | 6,10 | 7,80 | 6,95 | 22 |
| Dipéptido | Pka A | Pka A | Pka A | Pka B | Pka B | Pka B | pl | % sal |
| His-Val | 3,18 | 6,10 | 7,80 | 6,95 | 22 | |||
| Asn-His | 2,42 | 6,71 | 7,30 | 7,00 | 44 | |||
| Thr-His | 2,42 | 6,71 | 7,60 | 7,15 | 39 | |||
| Tyr-His | 2,42 | 9,90 | 6,71 | 7,60 | 7,15 | 39 | ||
| Gin-His | 2,42 | 6,71 | 7,70 | 7,20 | 36 | |||
| Phe-His | 2,42 | 6,71 | 7,70 | 7,20 | 36 | |||
| Ser-His | 2,42 | 6,71 | 7,70 | 7,20 | 36 | |||
| Citruline-His | 2,42 | 6,71 | 7,90 | 7,30 | 32 | |||
| Trp-His | 2,42 | 6,71 | 7,90 | 7,30 | 32 | |||
| Met-His | 2,42 | 6,71 | 7,97 | 7,35 | 30 | |||
| Val-His | 3,09 | 6,83 | 7,94 | 7,38 | 34 | |||
| His-His | 2,25 | 5,40 | 6,80 | 7,95 | 7,40 | 32 | ||
| Isoleucina-His | 2,42 | 6,71 | 8,20 | 7,44 | 25 | |||
| Hidroxiprolina- His | 2,42 | 6,71 | 8,23 | 7,45 | 25 | |||
| Leu-His | 2,42 | 6,71 | 8,25 | 7,50 | 24 | |||
| Ala-His | 2,42 | 6,71 | 8,37 | 7,55 | 22 | |||
| Gly-His | 2,42 | 6,71 | 8,39 | 7,55 | 22 | |||
| Beta-Alanilhistidina | 2,60 | 6,70 | 8,70 | 7,70 | 16 | |||
| Pro-His | 2,42 | 6,71 | 9,10 | 7,90 | 11 | |||
| Carnosina | 2,64 | 6,83 | 9,51 | 8,17 | 8 | |||
| Anserina | 2,64 | 7,04 | 9,49 | 8,27 | 10 | |||
| Tyr-Arg | 2,64 | 9,36 | 7,39 | 11,62 | 8,40 | 17 | ||
| Hidroxilisina-His | 2,42 | 6,71 | 7,40 | 9,70 | 8,60 | 13 | ||
| His-Hidroxilisina | 3,05 | 6,10 | 7,80 | 9,70 | 8,75 | 17 | ||
| Ornitina-His | 2,42 | 6,71 | 7,30 | 11,00 | 9,20 | 3 | ||
| His-Lys | 3,05 | 6,10 | 7,80 | 11,00 | 9,40 | 5 | ||
| His-Ornitina | 2,82 | 6,10 | 7,80 | 11,00 | 9,40 | 5 | ||
| Lys-His | 2,42 | 6,71 | 8,00 | 11,00 | 9,50 | 5 | ||
| pKa A = pKa ácido | ||||||||
| pKa B = pKa básico | ||||||||
| % sal \hskip0.5mm = \hskip0.5mm fracción del dipéptido que está ionizada y lleva una carga positiva y/o negativa neta, pero sin | ||||||||
| incluir las especies ionizadas que llevan una carga neutra neta, en una solución acuosa con un pH igual | ||||||||
| al pl. |
La capacidad de regulación del pH de los
reguladores dipéptidos de la presente invención puede explicarse
uitilizando Gly-His a pH 7,5 como ejemplo (el pl de
Gly-His es 7,55). En este pH, la carga neta de la
molécula es básicamente cero (consulte la Figura 1). En el pl
coexisten tres especies. El grueso de la molécula (un 70%) consiste
en las especies neutras que llevan dos cargas internas, una
positiva y una negativa, cuyo resultado es una carga neta de cero.
El resto (un 30%) consiste en la forma de sal de las especies
positivamente cargadas (1-2+, carga neta = +1) y
las especies negativamente cargadas (-1); consulte la Figura 2). La
existencia de esta sal puede demostrarse midiendo la conductividad
de una solución de Glys-His en su pl (Tabla 1).
Pese a la existencia de pequeños porcentajes de especies que
presentan una carga positiva o negativa en la solución, hay un
transporte iónico mínimo de estas especies cargadas debido al
equilibrio de la carga entre las tres especies (es decir, una carga
positiva que migra en el campo eléctrico volverá casi
instantáneamente a su forma neutra y perderá el impulso o a su
forma negativa y migrará hacia atrás). Debido al mismo principio de
equilibrio de la carga, cualquier reducción de las moléculas
cargadas se verá inmediatamente compensada por la disociación de su
forma neutra a sus especies cargadas, ofreciendo así un depósito que
garantice la estabilidad del pH a largo plazo. Por añadidura, si se
produce una pérdida de la molécula por electroósmosis de la especie
neutra, no habrá ningún cambio de pH.
La capacidad de regulación de los dipéptidos en o
cerca de su pH isoeléctrico contrasta enormemente con la falta de
estabilidad del pH observada con los reguladores convencionales,
como fosfato o ácido sulfónico de propano (MOPS)
3-[N-morfolino] a una resistencia iónica igual o
superior, como se indica en la Tabla 3. La reducción de pH
observada en presencia de fosfato (un triácido: pKa de 2,12, 7,2 y
12,32) y MOPS (un zwiterion: pKa de <1 y 7,2) puede explicarse
por el hecho de que estos reguladores se utilizan en un pH próximo a
su pKa. La carga neta de ácido fosfórico y MOPS en pH7 es de -1/5 y
-0,5 respectivamente (consulte la Figura 3). En cuanto al ácido
fosfórico, la mitad de las moléculas tienen una valencia de -2 y
la otra mitad de -1 (consulte la Figura 4). Con respecto al MOPS,
la mitad de las moléculas tienen una valencia de -1 y la otra mitad
son la forma neutra de la molécula que lleva dos cargas internas,
una positiva y una negativa (consulte la Figura 5). En un campo
eléctrico, estas especies negativas se desplazan en dirección
opuesta a sus contraiones asociados positivos. El resultado de esta
migración será la disminución de las especies cargadas y la
acumulación de las especies neutras en el depósito, cuya
consecuencia será una caída del pH. En su pl, el MOPS (pl = 4) no
presenta ninguna capacidad de regulación y las soluciones del MOPS
en su pH no son conductoras.
Las Figuras 6 y 7 son ejemplos de la distribución
de carga de dos dipéptidos (Glu-His y
His-Glu), ambos con un pl de 5,2. En el pl, las
especies que presentan una carga neta (que garantizan la
conductividad eléctrica) representan aproximadamente un 5% y un 15%
de las moléculas respectivamente.. La selección del regulador
dipéptido se hará caso por caso dependiendo del compuesto del
fármaco y del nivel deseado de control de pH y la conductividad de
la composición. Por ejemplo, con un fármaco no peptídico como
fentanil, la conductividad del regulador no es fundamental porque
el fármaco propiamente dicho está presente en altas
concentraciones, lo que ofrece suficiente conductividad y porque la
carga del fármaco es constante en la gama de pH de cero a siete. Es
cuanto a este fármaco, el regulador Glu-His es una
selección perfecta. El pl de este regulador es 5,2 (este pH
garantiza la solubilidad del fármaco) y la conductividad del
regulador es mínima. En caso de ser necesario mayor control y mayor
conductividad, como con la mayor parte de fármacos de polipéptidos
y proteínas, como groserelina, el regulador His-Glu
es una selección adecuada. El pl de este regulador es 5,2 (este pH
garantiza la carga óptima de la goserelina) y aproximadamente un
15% del regulador está cargado en su pl, garantizando la buena
conductividad de la composición.
Cuando se utiliza para composiciones de depósitos
donantes de electrotransporte (es decir, con contenido de
fármacos), la presente invención es útil para cualquier número de
categorías de agentes terapéuticos (es decir, fármacos) y la
invención no queda limitada por ellas. La invención es de especial
utilidad en la regulación de composiciones de fármacos acuosos de
polipéptidos y proteínas, porque dichos fármacos están normalmente
presentes en bajas concentraciones de la composición del depósito
donante, los efectos perjudiciales causados por los iones en
competencia, es decir, probablemente serán más severos la reducción
de la conductividad de la composición, la reducción del flujo de
fármacos transdérmicos, el desplazamiento del pH de la composición y
la irritación local de la piel. Dichos fármacos de polipéptidos y
proteínas incluyen los derivados de fuentes eucarióticas,
procarióticas y víricas, así como fármacos polipéptidos sintéticos.
Dichos fármacos polipéptidos incluyen sin limitación, fármacos
polipéptidos que son agentes antibióticos y antivíricos,
antineoplásticos, inmunomoduladores, hormonas polipéptidos como
insulina, proinsulina, hormona del crecimiento, GHRH, LHRH, EGF,
somatostatina, SNX-111, BNP, insulotropina, ANP, y
hormonas de glicoproteína como FSH, LH, PTH y hCG.
Entre los ejemplos de fármacos de proteínas para
utilizar con los métodos actuales se incluyen cualesquiera
insulinas disponibles en el comercio como, por ejemplo, insulina
humana recombinante de Sigma, S. Luis, MO, compuesta como
soluciones neutras o suspensiones de insulina de zinc. Dichas
preparaciones de insulina contienen un mínimo de dos iones de zinc
enlazados por hexámero y tienen una concentración de insulina desde
aproximadamente 0,2 hasta 3,0 mM (de 1 mL^{-1} a 18 mg
mL^{-1}). Sin embargo, también podrán utilizarse aquí
preparaciones de insulina que incluyen mayores concentraciones de
insulina, hasta aproximadamente 17 mM.
El regulador de fármacos y dipéptidos está
presente en una solución acuosa ya que el agua es con mucho el
disolvente líquido preferido en la administración de fármacos por
electrotransporte transdérmico debido a su excelente
biocompatibilidad. Además del agua, también pueden estar presentes
otros excipientes farmacéuticamente aceptables como dextrosa,
glicerol, etanol, y cosas por el estilo. Si se desea, la
composición farmacéutica que se va a administrar puede contener
también pequeñas cantidades de substancias auxiliares no tóxicas
como agentes desecantes o emulsificantes, conservantes, agentes de
enlace de iones y cosas por el estilo, por ejemplo, acetato sódico,
monolaurato de sorbitán, acetato sódico de trietanolamina, oleato de
trietanolamina, etc. La selección de un excipiente y unos aditivos
apropiados viene determinada por el fármaco que se administra. Si
desea un comentario de composiciones de fármacos, consulte, por
ejemplo, Remington: Ciencia y práctica de la farmacia, Mack
Publishing Company, Easton, Pensilvania, 19 edición, 1995. En cuanto
a las composiciones de fármacos de proteínas, dichos excipientes
incluyen, sin limitación, conservantes como metilparabeno y fenol
(m-cresol); agentes isotónicos, como glicerol o
sales, incluidos pero sin limitarse a NaCl (generalmente a una
concentración de aproximadamente 1 hasta 100 nM NaCl), y cosas por
el estilo. Si desea un comentario de las composiciones de insulina,
consulte, por ejemplo, Brange, J., Estabilidad de la insulina
(Kluwer Academic Publishers); Brange J. Galénica de la insulina,
Los aspectos fisico-químicos y farmacéuticos de la
insulina y preparaciones de insulina
(Springer-Verlag), y Remington: Ciencia y práctica
de la farmacia, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, 19
edición, 1995.
Una vez preparada la preparación del fármaco con
el regulador dipéptido, puede utilizarse con cualquiera de los
sistemas de administración de fármacos por electrotransporte
transdérmico, no estando limitado su uso a ninguno sistema de
electrotransporte específico. Por ejemplo, en las Patentes de EEUU
5.312.326 para Myers et al., 5.080.646 para Theeuwes et al.,
5.387.189 para Gyory et al. Y 5.169.383 para Gyory el al se
describen ejemplos de sistemas de administración de fármacos por
electrotransporte.
La Figura 8 representa un dispositivo de
administración por electrotransporte que puede utilizarse con el
presente método. El dispositivo 10 consta de una carcasa superior
16, un conjunto de placa de circuito 18, una carcasa inferior 20,
un electrodo de ánodo 22, un electrodo de cátodo 24, un depósito de
ánodo 26, un depósito de cátodo 28 y un adhesivo compatible con la
piel 30. Cuando el fármaco que se va a administrar es catiónico, el
depósito anódico 26 será el depósito donante y el depósito catódico
28 será el contradepósito. A la inversa, cuando el fármaco que se
va a administrar es aniónico, el depósito catódico 28 será el
donante y el depósito anódico 26 será el contradepósito.
La carcasa superior 16 tiene unas alas laterales
15 que ayudan a sujetar el dispositivo 10 en la piel del paciente.
La carcasa superior 16 se compone preferentemente de un elastómero
moldeable por inyección (por ejemplo, etilenvinil acetato). Un
conjunto de placa de circuito impreso 18 consta de un circuito
integrado 19 acoplado a componentes discretos 40 y una batería 32.
El conjunto de placa de circuito 18 está unido a la carcasa
mediante sujeciones (que no aparecen en la Figura 2) que pasan por
las aberturas 13 a y 13b, habiendo sido calentados/fundidos los
extremos de las sujeciones para sujetar mediante calor el conjunto
de la placa de circuito 18 a la carcasa 16. La carcasa inferior 20
está unida a la carcasa superior 16 mediante el adhesivo 30, la
superficie superior 34 del adhesivo 30 se adhiere a la carcasa
inferior 20 y a la carcasa superior 16, incluidas las superficies
inferiores de las alas 15.
En la parte inferior del conjunto de la placa de
circuito 18 hay una batería de botón 32 que se ve parcialmente.
Pueden utilizarse también otros tipos de baterías para activar el
dispositivo 10.
El dispositivo 10 consta generalmente de batería
32, circuitos electrónicos 19, 40, electrodos 22, 24, y depósitos
de fármacos/químicos 26, 28, estando todos ellos integrados en una
unidad independiente. Las salidas (que no aparecen en la figura 2)
del conjunto de placa de circuito 18 hacen contacto eléctrico con
los electrodos 24 y 22 a través de las aberturas 23, 23' en las
depresiones 25,25' formadas en la carcasa inferior 20 mediante
tiras adhesivas eléctricamente conductoras 42, 42'. Los electrodos
22 y 24 a su vez están en contacto mecánico y eléctrico directo con
los lados superiores 44', 44 de los depósitos de fármacos 26 y 28.
Los lados inferiores 46', 46 de los depósitos de fármacos 26, 28
están en contacto con la piel del paciente a través de las
aberturas 29', 29 del adhesivo 30.
El dispositivo 10 tiene una característica
opcional que permite al paciente autoadministrarse una dosis de
fármaco por electrotransporte. Tras pulsar el interruptor 12, el
circuito electrónico del conjunto de la placa de circuito 18 emite
una corriente CC predeterminada a los electrodos/depósitos 22, 26 y
24, 28 durante un intervalo de administración predeterminado. El
interruptor 12 se encuentra en el lado superior del dispositivo 10
y se activa fácilmente a través de un revestimiento. Se pulsa
brevemente dos veces el interruptor 12, durante unos tres segundos,
para activar el dispositivo de administración de fármacos,
minimizando así la posibilidad de una actuación involuntaria del
dispositivo 10. Preferentemente, el dispositivo transmite al usuario
una confirmación visual o auditiva del inicio del intervalo de
administración del fármaco encendiéndose el LED 14 y/o mediante una
señal audible, por ejemplo, de un "zumbador". El fármaco se
administra a través de la piel del paciente por electrotransporte,
por ejemplo, en el brazo, durante un intervalo de administración
predeterminado.
El electrodo anódico 22 está preferentemente
compuesto de plata y el electrodo catódico 24, de cloruro de plata.
Los dos depósitos 26 y 28 están preferentemente compuestos de
materiales de hidrogel de polímeros. Los electrodos 22, 24 y los
depósitos 26, 28 se mantienen en las depresiones 25', 25 de la
carcasa inferior 20.
El interruptor 12, el circuito electrónico del
conjunto de la placa de circuito 18 y la batería 32 están
"cerrados" con adhesivo entre la carcasa superior 16 y la
carcasa inferior 20. La carcasa superior 16 está formada
preferentemente de caucho u otro material elastomérico. La carcasa
inferior 20 está formada preferentemente de material en láminas de
plástico o elastomérico (por ejemplo, polietileno) que puede
moldearse fácilmente para formar las depresiones 25, 25' y cortarse
para formar las aberturas 23, 23'. El dispositivo montado 10 será
preferentemente resistente al agua (es decir, a prueba de
salpicaduras) y aún mejor, impermeable. El sistema tiene un perfil
bajo que se adapta fácilmente al cuerpo, permitiendo así libertad
de movimientos en y en torno al lugar en el que se lleva puesto.
Los depósitos 26 y 28 están situados en el lado en contacto con la
piel del dispositivo 10 y están lo bastante separados para evitar
que se produzca accidentalmente un cortocircuito eléctrico durante
su manejo y uso normales.
El dispositivo 10 se adhiere a la superficie del
cuerpo del paciente (por ejemplo, la piel) mediante un adhesivo
periférico 30 que tiene un lado superior 34 y un lado en contacto
con el cuerpo 36. El lado adhesivo 36 tiene propiedades adhesivas
que garantizan que el dispositivo 10 permanezca en el cuerpo durante
una actividad normal, pudiendo retirarse tras un tiempo
predeterminado (por ejemplo (24 horas). El lado adhesivo superior
34 se adhiere a la carcasa inferior 20 y mantiene la carcasa
inferior 20 unida a la carcasa superior 16.
Los depósitos 26 y 28 constan generalmente de una
matriz de gel, con la solución del fármaco dispersa uniformemente
al menos en uno de los depósitos 26 y 28. Pueden utilizarse
concentraciones del fármaco en la gama de aproximadamente desde 1 x
10^{-4} M hasta 1,0 M o más, siendo preferibles concentraciones
del fármaco en la zona inferior de la gama. Los polímeros adecuados
de la matriz de gel pueden constar básicamente de cualquier material
sintético aniónico y/o polimérico de producción natural. Es
preferible la naturaleza polar cuando el agente activo es polar
y/o capaz de ionización para mejorar la solubilidad del agente.
Opcionalmente la matriz del gel será hinchable en el agua. Éstos
son algunos ejemplos de polímeros sintéticos adecuados, sin
limitarse a ellos: poli(acrilamida),
poli(2-hidroxietil acrilato),
poli(2-hidroxipropil acrilato),
poli(N-vinil-2-pirrolidona),
poli(n-metilol acrilamida),
poli(diacetona acrilamida),
poli(2-hidroxiletil metacrilato),
(poli(vinil alcohol) y poli(allil alcohol). Los
polímeros de condensación funcional de hidroxil (es decir,
poliésteres, policarbonatos, poliuretanos) son también ejemplos de
polímeros sintéticos polares adecuados. Los polímeros polares que se
producen de forma natural (o derivados de los mismos) adecuados
para utilizar como matriz del gel son, por ejemplo, los éteres de
celulosa, éteres de metil celulosa, celulosa y celulosa hidroxilada,
metil celulosa y metil celulosa hidroxilada, gomas como guar,
algarrobo, Baraya, xantán, gelatina y derivados de las mismas.
También pueden utilizarse polímeros iónicos para la matriz, siempre
y cuando los contraiones sean iones de fármacos u otros cargados al
contrario en relación con el agente activo.
Así pues, las composiciones de
fármacos/dipéptidos de la presente invención se incorporarán al
depósito de fármacos, por ejemplo, una matriz de gel como la
descrita, y se administrarán a un paciente utilizando un sistema de
administración de fármacos por electrotransporte, como se ha
indicado anteriormente mediante ejemplos. La incorporación de la
solución de fármacos puede hacerse de distintas maneras, es decir,
absorbiendo la solución en la matriz del depósito, mezclando la
solución del fármaco con el material de la matriz antes de la
formación del hidrogel, o cosas por el estilo.
Opcionalmente puede pincharse la capa más externa
de la piel con un sistema de microhoja antes de la administración
por electrotransporte. El corte/punción del stratum corneum es
beneficioso al administrarse por vía transdérmica fármacos de alto
peso molecular como polipéptidos y proteínas- Ejemplos de sistemas
de microhojas, ya sea para pretratamiento cutáneo o como
característica integrada de un dispositivo de administración de
fármacos por electrotransporte transdérmico, pueden verse en Lee et
al. Patente de EEUU 5.250.023; Cormier et al. WO 97/48440, y
Theeuwes et al. WO 98/28037.
Pese a haberse descrito la invención junto con
las representaciones específicas preferidas de la misma, debe
entenderse que la descripción anterior, así como los ejemplos
posteriores, pretenden ilustrar y no limitar el campo de acción de
la invención. Otros aspectos, ventajas y modificaciones en el ámbito
de la invención serán evidentes para los entendidos en la materia
relacionada con la invención.
Se añadió suficiente cantidad de
His-Gly de BACHEM Bioscience al agua destilada para
hacer una solución reguladora de 12,5 mM con un pH de 6,75. La
composición de la hormona del crecimiento humano (hGH) obtenida de
BresaGen contenía hormona del crecimiento, manitol y glicina en las
proporciones siguientes: 1:5:1 (w/w). La composición de hGH
original fue sometida a purificación (diafiltración frente a un
regulador His-Gly de 12,5 mM para eliminar el
manitol y la glicina) y se ajustó la concentración de hGH hasta
aproximadamente 20 mg/ml a través de una ultrafiltración.
Se introdujeron alícuotas de 250 \mul de la
solución madre resultante en tubos Eppendorf, cada uno con 5 mg
(2%) de celulosa de hidroxietil (HEC) como agente gelificador y se
mezclaron las muestras. Tras la gelificación, se comprobó la
estabilidad de las muestras a la temperatura del cuerpo. Se
calentaron las muestras a 32ºC (es decir, la temperatura de la
piel) y se probaron durante 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6 horas para
determinar el porcentaje de hGH que quedaba intacto en el gel. El
hGH de los geles se extrajo disolviendo el gel en 25 ml de su
regulador His-Gly. Se analizaron todas las muestras
de hGH por cromatografía de líquidos (RP) de alto rendimiento de
fase invertida, cromatografía de líquidos (SEC) de alto rendimiento
con exclusión del tamaño y cromatografía de líquidos (IE) de alto
rendimiento con intercambio de iones para determinar el porcentaje
de hGH intacto restante (% de LS en la Figura 9). El porcentaje de
hGH restante se calculó midiendo la concentración del hGH (como se
determinó utilizando uno de los tres métodos de cromatografía de
líquidos de alto rendimiento) y dividiéndolo por la concentración
de hGH inicial. Los resultados de estos ensayos de estabilidad del
hGH regulado de His-Gly pueden verse en la Figura
9.
Al realizar el análisis por estos métodos, se
observó en las composiciones de gel hGH una pérdida de proteínas
poco significativa a través de la degradación almacenadas a 32ºC.
No se encontraron productos de degradación adicionales.
A modo de comparación, se llevaron a cabo
estudios de estabilidad de hGH en condiciones idénticas a las
anteriormente descritas, salvo en que el regulador de histidina fue
sustituido por His-Gly. Los resultados de la
estabilidad de la histidina pueden verse en la Figura 10. La figura
10 nos muestra que, tan sólo después de 6 horas, aproximadamente un
50% del hGH regulado de His permanecía inacto, mientras que
aproximadamente un 80% del hGH permanecía intacto utilizando el
regulador His-Gly. Como puede verse claramente
comparando las Figuras 9 y 10, la sustitución del regulador de
histidina por el regulador His-Gly mejoró
considerablemente la estabilidad de la composición de la hormona de
crecimiento humano.
Se realizaron experimentos de iontoforesis in
vivo utilizando sistemas de electrotransporte fabricados según
las especificaciones del cliente. El compartimiento anódico
constaba de un gel de contacto con la piel con una solución acuosa
del agente regulador, a la concentración indicada y un 3% de
celulosa de hidroxietil del agente gelificador (HEC). Esta
composición quedó separada del electrodo del ánodo por una membrana
Sybron de intercambio de iones. Se colocó un gel con 0,15 M de
cloruro sódico (que actuó como fuente de cloruro) entre el ánodo y
la membrana de intercambio de iones. Alternativamente, el
compartimiento anódico constaba de un gel de contacto con la piel
con una solución acuosa del agente regulador a la concentración
indicada y un 3% de HEC, así como un 10% de la colestiramina de
fuente de cloruro. El compartimiento del cátodo constaba de un gel
de contacto con la piel con una solución acuosa del agente
regulador a la concentración indicada y un 3% de HEC. Esta
composición quedó separada del electrodo del cátodo por una
membrana de intercambio de iones Nafion. Se colocó un gel con 0,15 M
de cloruro sódico entre el cátodo y la membrana de intercambio de
iones.
El sistema tenía un ánodo de chapa de plata y un
cátodo de cloruro de plata. Los tamaños de los geles del depósito
(es decir, los geles de contacto con la piel anódico y catódico)
eran de aproximadamente 350 \mul y el área de la superficie de
contacto con la piel era de unos 2 cm^{2}. Se conectaron los
electrodos a una fuente de alimentación de CC que suministraba una
corriente eléctrica a nivel constante de 0,1 mA/cm^{2}.
Se realizaron experimentos in vivo con
cobayas sin pelo. Se utilizaron tres animales en cada una de las
situaciones estudiadas. Se aplicaron los sistemas de
electrotransporte en los flancos de los animales y se retiraron de
los mismos. La separación entre los dos depósitos fue de unos 5 cm.
El lugar de aplicación se limpió con agua antes de la aplicación
del sistema. Se midió el pH de los geles antes de la aplicación y
tras la retirada de los sistemas utilizando un medidor de pH
compacto HORIBA (Cardy).
En la Tabla 3 vemos que el
Gly-His y el His-Glu en su pl
pudieron garantizar el control del pH de una composición por
electrotransporte anódico durante varias horas, lo cual contrasta
con la ausencia de estabilidad observada con reguladores como
fosfato o MOPS con la misma o mayor resistencia iónica.
En la Tabla 4 vemos que el
Gly-His y el His-Glu en su pl
pudieron garantizar el control del pH de una composición por
electrotransporte catódico durante al menos 5 horas., lo cual
contrasta con la ausencia de estabilidad observada con los
reguladores como fosfato o MOPS con la misma o mayor resistencia
iónica.
En la Tabla 5 vemos que el
Gly-His y His-Glu en su pl pudieron
garantizar el control del pH de composiciones por electrotransporte
anódico y catódico durante hasta 24 horas.
| Regulador | Resistencia iónica | PH inicial | PH anódico tras 5 horas de |
| (aprox.) | electrotransporte | ||
| Fosfato 10 mM | 0,015 | 6,9 | De 3,7 a 5,5 |
| Fosfato 33 mM | 0,05 | 6,9 | 3,3 |
| Fosfato 100 mM | 0,15 | 6,8 | 6,5 |
| MOPS 20 mM | 0,01 | 7,0 | 4,1 |
| Gly-His 30 mM | 0,007 | 7,1 | 7,0 |
| Gly-His 100 mM | 0,02 | 7,4 | 7,3 |
| Gly-His 250 mM | 0,06 | 7,4 | 7,3 |
| His-Glu 100 mM | 0,015 | 5,1 | 5,2 |
| His-Glu 250 mM | 0,037 | 5,2 | 5,2 |
| Regulador | Resistencia iónica | PH inicial | PH catódico tras 5 horas de |
| (aprox.) | electrotransporte | ||
| Gly-His100 mM | 0,02 | 7,6 | 7,3 |
| Gly-His 250 mM | 0,06 | 7,5 | 7,4 |
| His-Glu 100 mM | 0,015 | 5,3 | 5,0 |
| His-Glu 250 mM | 0,037 | 5,3 | 5,0 |
| Fosfato 10 mM | 0,0015 | 6,9 | 4,2 |
| MOPS 20 mM | 0,01 | 7,0 | 5,4 |
| Regulador | Electrodo | PH inicial | PH catódico tras 24 horas de |
| electrotransporte | |||
| Gly-His100 mM | Ánodo | 7,3 | 7,2 |
| Gly-His 250 mM | Ánodo | 7,2 | 7,2 |
| Gly-His 100 mM | Cátodo | 7,6 | 7,3 |
| Gly-His 250 mM | Cátodo | 6,9 | 7,0 |
| His-Glu 100 mM | Ánodo | 5,1 | 5,5 |
| His-Glu 250 mM | Ánodo | 5,2 | 5,4 |
| His-Glu 100 mM | Cátodo | 5,3 | 5,4 |
| His-Glu 250 mM | Cátodo | 5,3 | 5,2 |
Se evaluó el efecto del regulador zwiteriónico
Gly-His a pH 7,5 (pl) en la administración
transdérmica de un decapéptido sintético radioetiquetado (DECAD) en
la cobaya sin pelo. El fármaco polipéptido de este modelo está
compuesto de D-aminoácidos y se expulsa sin
cambios en la orina. A un pH de 7,5, la carga neta de DECAD es de
aproximadamente +1,6.
Los sistemas de electrotransporte utilizados en
este estudio tenían un ánodo de hoja de plata y un cátodo de
cloruro de plata. Los geles del depósito anódico y catódico tenían
un volumen aproximado de 350 mL y un área de superficie de contacto
con la piel de unos 2 cm^{2}. Los electrodos se conectaron a una
fuente de alimentación CC que suministraba un nivel constante de
corriente eléctrica de 0,100 mA/cm^{2}. El depósito anódico
constaba de un gel en contacto con la piel que contenía la
solución acuosa del agente regulador y DECAD en las concentraciones
indicadas y un 3% de celulosa de hidroxietil (HEC), así como un 10%
de colestiramina, una resina de alto peso molecular en forma de sal
de cloruro que contribuye con iones de cloruro en la solución
donante sin introducir cationes móviles que compitan con el DECAD
para su administración en el animal. Se incluyen iones de cloruro
procedentes de la resina de colestiramina para reaccionar con todos
los iones de plata generados por oxidación electromecánica del
ánodo de la hoja de plata, eliminando así los cationes de plata (es
decir, compitiendo potencialmente con los cationes del DECAD) de la
solución donante. El depósito catódico contenía una solución acuosa
de 0,15 M de cloruro sódico en un gel HEC.
Se realizaron experimentos in vivo con
cobayas sin pelo. Se utilizaron tres animales en cada una de las
situaciones estudiadas. Se aplicaron los sistemas de
electrotransporte en los flancos de los animales y se retiraron de
los mismos. La separación entre los dos depósitos fue de unos 5 cm.
El lugar de aplicación se limpió con agua antes de la aplicación
del sistema. Se estimó un flujo durante un período de
administración superior a 5 horas analizando el contenido
radioactivo de la orina expelida durante 48 horas. El pH del gel
del depósito donante se midió antes de la aplicación y después de
retirar los sistemas utilizando un medidor de pH compacto HORIBA
(Cardy).
A concentraciones de hasta 250 mM, el
Gly-His no redujo de forma significativa el flujo
del polipéptido DECAD, como vemos en la Figura 11. En la Tabla 6 se
indica que en todas las situaciones experimentales comprobadas, el
dipéptido Gly-His pudo garantizar el control del
pH.
| Conc. Gly-His | Conc. DECAD | Tiempo en que | pH inicial | pH final |
| (mM) | (mM) | está puesto (h) | ||
| 100 | 0,5 | 5 | 7,3 | 7,2 |
| 10 | 5 | 5 | 6,9 | 7,0 |
| 30 | 5 | 5 | 7,1 | 7,0 |
| 100 | 5 | 5 | 7,4 | 7,3 |
| 250 | 5 | 5 | 7,4 | 7,3 |
| 100 | 5 | 24 | 7,4 | 7,3 |
Se estudió el efecto del regulador zwiteriónico
Gly-His y His-Glu en la estabilidad
pH de las composiciones que contienen compuestos similares a
fármacos de poco peso molecular durante el electrotransporte a
cobayas sin pelo. Se utilizó bromuro de trimetilamonio (TMBA) como
fármaco del modelo catiónico y metanosulfato sódico (SMS) como
fármaco del modelo aniónico.
Los sistemas de electrotransporte utilizados en
este estudio tenían un ánodo de hoja de plata y un cátodo de
cloruro de plata. Los geles del depósito anódico y catódico tenían
un volumen aproximado de 350 \muL y un área de superficie de
contacto con la piel de unos 2 cm^{2}. Los electrodos se
conectaron a una fuente de alimentación CC que suministraba un
nivel constante de corriente eléctrica de 0,100 mA/cm^{2}. El
conjunto de electrodos anódicos constaba de un gel en contacto con
la piel que contenía la solución acuosa de His-Glu
66 mM o Gly-His 45 mM y TMAB a 50 mM y un 3% de
HEC. Esta composición estaba separada del ánodo de plata por una
membrana de intercambio de iones Sybron. Un gel con 0,15 M de
cloruro sódico (que actuaba como fuente de cloruro) se colocó entre
el ánodo de plata y la membrana de intercambio de iones. El conjunto
de electrodos catódicos constaba de un gel en contacto con la piel
que contenía la solución acuosa de His-Glu 66 mM o
Gly-His 45 mM y SMS 50 mM y un 3% de HEC. El
depósito del gel catódico estaba separado del cátodo de cloruro de
plata por una membrana de intercambio de iones Nafion. Un gel con
0,15 M de cloruro sódico se colocó entre el ánodo de plata y la
membrana de intercambio de iones. La resistencia iónica de los geles
en contacto con la piel fue de 60 mM.
Se realizaron experimentos in vivo con
cobayas sin pelo. Se utilizaron dos animales en cada una de las
situaciones estudiadas. Se aplicaron los sistemas de
electrotransporte en las espaldas de los animales y se retiraron de
las mismas. La separación entre los dos depósitos fue de unos 5 cm.
El lugar de aplicación se limpió con un 70% de alcohol isopropil
antes de la aplicación del sistema. El pH del gel del depósito
donante se midió antes de la aplicación y después de retirar los
sistemas utilizando un medidor de pH compacto HORIBA (Cardy).
En la Tabla 7 vemos que en todas las situaciones
experimentales comprobadas, los dipéptidos Gly-His
y His-Glu presentaron un buen control del pH.
| Fármaco | Regulador | Electrodo | pH inicial | pH final |
| TMAB 50 mM | His-Glu 66 mM | Ánodo | 5,1 | 5,3 |
| SMS 50 mM | His-Glu 66 mM | Cátodo | 5,2 | 6,0 |
| TMAB 50 mM | Gly-His 45 mM | Ánodo | 7,4 | 6,9 |
| SMS 50 mM | Gly-His 45 mM | Cátodo | 7,5 | 7,9 |
Claims (14)
1. Un dispositivo de administración de fármacos
por electrotransporte transdérmico (10) que tiene un depósito (26,
28) que contiene una composición que consta de la solución acuosa
de un fármaco o un electrolito y un regulador dipéptido, constando
el regulador dipéptido de una cadena de polipéptidos de 2 a 5
aminoácidos y con un pH isoeléctrico en el que el dipéptido no
lleva carga neta, teniendo el dipéptido al menos 2 pKa que están
separadas por no más de unas 3,5 unidades de pH, teniendo la
solución un pH que está dentro de 1,0 unidades de pH del pH
isoeléctrico.
2. Un dispositivo para la administración de
fármacos por electrotransporte transdérmico (10) como se explica
en la reivindicación 1, en el que el citado depósito es un depósito
donante (26, 28) que contiene el fármaco.
3. Un dispositivo para la administración de
fármacos por electrotransporte transdérmico (10) como se explica
en la reivindicación 1, en el que el citado depósito es un
contradepósito que contiene electrolitos (26, 28).
4. El dispositivo para la administración de
fármacos como se explica en cualquiera de las reivindicaciones de
1 a 3, en el que el pH isoeléctrico del dipéptido está entre 3 y
10.
5. El dispositivo para la administración de
fármacos, como se explica en cualquiera de las reivindicaciones de
1 a 4, en que el dipéptido está presente en la composición del
depósito en una concentración de al menos 10 mM
aproximadamente.
6. El dispositivo para la administración de
fármacos como se explica en cualquiera de las reivindicaciones de
1 a 5, en que el dipéptido incluye al menos un aminoácido
seleccionado del grupo que consta de his, tyr, arg, cys, lys, asp y
glu.
7. El dispositivo para la administración de
fármacos como se explica en la reivindicación 6, en que el
dipéptido incluye histidina.
8. El dispositivo para la administración de
fármacos como se explica en la reivindicación 7, en que el
dipéptido es gly-his.
9. El dispositivo para la administración de
fármacos como se explica en cualquiera de las reivindicaciones de 1
a 4, en que el dipéptido se selecciona del grupo que consta de
Asp-Asp, Gly-Asp,
Asp-His, Glu-His,
His-Glu, His-Asp,
Glu-Arg, Glu-Lys,
Arg-Glu, Lys-Glu,
Arg-Asp,
Lys-Asp-His-Gly,
His-Ala, His-Asn,
His-Citrulina, His-Gin,
His-Hidroxiprolina, His-Isoleucina,
His-Leu- His-Met,
His-Phe, His-Pro,
His-Ser, His-Thr,
His-Trp, His-Tyr,
His-Val, Asn-His,
Thr-His, Tyr-His,
Gin-His, Phe-His,
Ser-His, Citrulina-His,
Trp-His, Met-His,
Val-His, His-His,
Ile-His, Hidroxiprolina-His,
Leu-His, Ala-His,
Gly-His, Beta-Alanilhistidina,
Pro-His, Carnosina, Anserina,
Tyr-Arg, Hidroxilisina-His,
His-Hidroxilisina, Ornitina-His,
His-Lys, His-Ornitina y
Lys-His.
10. El dispositivo para la administración de
fármacos como se explica en cualquiera de las reivindicaciones de
1 a 9, en que el fármaco consta de un polipéptido o una
proteína.
11. Un método para regular una solución acuosa de
un fármaco o un electrolito utilizados para la administración por
electrotransporte transdérmico, que consiste en regular la solución
con un regulador dipéptido, como se define en cualquiera de las
reivindicaciones 1, 4 ó de 6 a 9.
12. El método como se explica en la
reivindicación 11, en que el dipéptido está presente en la
solución en una concentración de al menos 10 mM
aproximadamente.
13. El método, como se explica en las
reivindicaciones 11 ó 12, en la que el fármaco consta de un
polipéptido o una proteína.
14. El método, como se explica en cualquiera de
las reivindicaciones de 11 a 13, en que la solución se encuentra
en un depósito del servicio de administración de fármacos por
electrotransporte transdérmico.
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