PL211168B1 - Związek R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazol, sposób jego otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie związku - Google Patents

Związek R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazol, sposób jego otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie związku

Info

Publication number
PL211168B1
PL211168B1 PL370251A PL37025103A PL211168B1 PL 211168 B1 PL211168 B1 PL 211168B1 PL 370251 A PL370251 A PL 370251A PL 37025103 A PL37025103 A PL 37025103A PL 211168 B1 PL211168 B1 PL 211168B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dichlorophenyl
chlorobenzo
imidazole
ethyl
thiophen
Prior art date
Application number
PL370251A
Other languages
English (en)
Other versions
PL370251A1 (pl
Inventor
Rafael Foguet
Jorge Ramentol
Antonio Guglietta
Celia Palacin
Luis Anglada
Original Assignee
Ferrer Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ferrer Int filed Critical Ferrer Int
Publication of PL370251A1 publication Critical patent/PL370251A1/pl
Publication of PL211168B1 publication Critical patent/PL211168B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 370251 (22) Data zgłoszenia: 04.02.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
04.02.2003, PCT/EP03/001089 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
21.08.2003, WO03/68770 (11) 211168 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 409/12 (2006.01) A61K 31/4178 (2006.01) A61P 31/00 (2006.01)
Związek R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo](54) -1H-imidazol, sposób jego otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie związku (73) Uprawniony z patentu:
FERRER INTERNACIONAL, S.A., Barcelona, ES (30) Pierwszeństwo:
11.02.2002, ES, 200200328 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
16.05.2005 BUP 10/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.04.2012 WUP 04/12 (72) Twórca(y) wynalazku:
RAFAEL FOGUET, Barcelona, ES
JORGE RAMENTOL, Barcelona, ES
ANTONIO GUGLIETTA, Sant Joan Despi, ES CELIA PALACIN, Barcelona, ES LUIS ANGLADA, Barcelona, ES (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Jan Surmiak
KULIKOWSKA & KULIKOWSKI
PL 211 168 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest związek R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazol czyli R-(-)-sertakonazol i jego sole, sposób otrzymywania związku, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek oraz zastosowanie związku.
Racemiczny związek 1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazol, znany jest jako sertakonazol (WHO, INN) i jest przydatny jako środek grzybobójczy w leczeniu chorób spowodowanych przez grzyby i drożdże u ludzi i zwierzą t. Jego otrzymywanie oraz otrzymywanie jego monoazotanu ujawniono w europejskim patencie o nr 151 477.
Związek według wynalazku charakteryzuje się tym, że jest nim R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazol o wzorze (I):
jak również jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystną solą związku według wynalazku jest monoazotan R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazolu.
Sposób otrzymywania związku według wynalazku lub jego korzystnej soli charakteryzuje się tym, że przeprowadza się reakcję R-(-)-1-(2,4-dichloro-fenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanolu o wzorze ((R)-(-)-III):
((R)-(-)-III) z 3-fluorowcometylo-7-chlorobenzo[b]tiofenem o wzorze (IV):
w którym X oznacza fluorowiec, w obecności suchego N,N-dimetyloformamidu jako rozpuszczalnika, i korzystnie powstał y R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazol traktuje się kwasem tworzącym sól. Dla sposobu korzystnie jest, gdy X oznacza chlor lub brom,
PL 211 168 B1 a otrzymanym zwią zkiem jest monoazotan R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazolu, a kwasem tworzącym sól jest kwas azotowy. Szczególnie korzystnie jest, gdy reagent R-(-)-1-[2,4-dichlorofenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanol o wzorze ((R)-(-)-(III) otrzymuje się przez enancjoselektywną redukcję 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanonu związkiem (-)-e-chlorodiizopino-kamfenyloborowodorem.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazol lub jego sól. Korzystnie, solą jest monoazotan R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazolu.
Zastosowanie R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazolu lub jego soli według wynalazku charakteryzuje się tym, że stosuje się je do otrzymywania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zakażeń grzybiczych u ludzi i zwierząt. Szczególnie korzystne jest zastosowanie w tym zakresie monoazotanu R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazolu.
Zaletą związku według wynalazku, R-(-)-enancjomeru sertakonazolu jest to, że posiada on aktywność około 2 razy wyższą, niż mieszanina racemiczna, zarówno wobec grzybów, jak i drożdży (ponieważ jego powinowactwo względem celu jest 2 razy wyższe) jak pokazano w tabeli 1. Odkrycie to umożliwiło wytworzenie R-(-)-sertakonazolu w dawkach o wielkości 1/2 wielkości dawek stosowanych dla racemicznego sertakonazolu, zmniejszając w ten sposób ryzyko skutków ubocznych i eliminując nieswoistą toksyczność, co związane było z niechcianą frakcją S-(+)-enancjomeru.
Związek można odzyskać z mieszaniny reakcyjnej znanymi sposobami. Gdy jest to pożądane, surowy produkt można kolejno oczyścić sposobami znanymi ze stanu techniki, np. przez krystalizację i/lub chromatograficznie.
Otrzymanie S-(+)-enancjomeru sertakonazolu można osiągnąć odpowiednio przy użyciu S-(+)-1-(2,4-dichlorofenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanolu w zamian za R-(-)-enancjomeru.
Warunkiem wstępnym w wytwarzaniu enancjomerów sertakonazolu zgodnie z powyższym sposobem jest otrzymanie odpowiednich enancjomerów pośrednich 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanolu (III).
Dwa enancjomery 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanolu (III) można otrzymać poprzez rozkład odpowiedniej mieszaniny racemicznej z optycznie aktywnym kwasem, korzystnie kwasem L-winowym, kwasem D-winowym, kwasem dibenzoilo-L-winowym, kwasem dibenzoilo-D-winowym lub podobnym, zgodnie ze sposobem ujawnionym w patencie GB Patent o nr 1,244,530 i w Lammerhofer M. i Lindner W. (Chiralność 6:261-269,1994). (R)-(-)-1-(2,4-dichloro-fenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanol można również otrzymać na sposób enancjoselektywnej redukcji 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanonu (II) przy użyciu (-)-e-chlorodiizopino-kamfenyloborowodoru, [(-)-DIP chlorek] otrzymując (R)-(-)-1-(2,4-dichlorofenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanol ((R-(-)-III) o dopuszczalnej czystości optycznej.
Przeprowadza się reakcję jednego z enancjomerów produktu pośredniego o wzorze (III) z 3-fluorowcometylo-7-chlorobenzo[b]tiofenem (IV) otrzymując odpowiedni enencjomer sertakonazolu w postaci wolnej zasady. Spośród 3-fluorowcometylo-7-chlorobenzo[b]tiofenów, korzystnymi są 3-chlorometylo-7-chlorobenzo[b]tiofen i 3-bromometylo-7-chlorobenzo[b]tiofen.
Enancjomery sertakonazolu jako wolne zasady można przekształcić w farmaceutycznie dopuszczalne sole w sposób znany jako taki. Korzystnie, monoazotany otrzymuje się w reakcji z kwasem azotowym.
Etapy reakcji w otrzymywaniu enancjomerów sertakonazolu przedstawione są na następującym schemacie.
PL 211 168 B1
Związki według wynalazku, ewentualnie zmieszane z farmakologicznie dopuszczalnymi nośnikami, można podawać ludziom lub zwierzętom drogą doustną w postaci tabletek, kapsułek, tabletek powlekanych, syropów, roztworów, proszków, granulek, emulsji, żeli doustnych, past doustnych, roztworów policzkowo-gardłowych, zawiesin policzkowo-gardłowych, żeli policzkowo-gardłowych, past policzkowo-gardłowych, itp., drogą iniekcji, drogą odbytniczą i drogą pochwowo wewnątrzmaciczną w postaci owulek, tabletek dopochwowych, kapsuł ek dopochwowych, leczniczych tamponów dopochwowych, maści, kremu, żelu, pianki, roztworu, emulsji, zawiesiny, pesarium, płynu kosmetycznego, itp., w dawkach dziennych w zakresie od 50 do 400 mg; oraz miejscowo, w postaci kremu, płynu kosmetycznego, pasty, zawiesiny, maści, emulsji, roztworu, piany, szamponu, proszku, żelu, itp., w stężeniach w zakresie od 0,05 do 3%.
PL 211 168 B1
Ponadto związki według wynalazku, opcjonalnie z domieszką rozcieńczalnika lub nośnika, w zastosowaniu w walce przeciw chorobom upraw można stosować poprzez nawadnianie, rozpylanie, zraszanie, rozpylanie, lub w postaci proszku, kremu, pasty, itp., w tempie 0,05-10 kg na hektar ziemi.
W następujących przykładach przedstawiono otrzymywanie enancjomerów sertakonazolu, zawierających je kompozycji farmaceutycznych i ich biologiczną aktywność na różnych mikroorganizmach.
P r z y k ł a d 1:
R-(-)-1-(2,4-dichlorofenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanol
W 50 ml jedno szyjkowej kolbie wyposaż onej w przyłączony lejek, ł a ź nię chł odzą c ą , magnetyczne mieszadło i urządzenie wydzielające azot zmieszano 3,14 g (9,8 mmol, 2,5 równoważnik) chlorku (-)-DIP i 9 ml bezwodnego eteru etylowego (sita molekularne 4A). Do powstałej mieszaniny dodano kroplami w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu roztwór 1 g (3,92 mmol, 1 równoważnik) 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanonu w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu (sita molekularne 4A). Mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Dodano 0,4 ml metanolu, mieszano przez 10 min i rozpuszczalniki usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem.
Do powstałego surowego produktu dodano 10 ml n-heksanu i 10 ml wody. Mieszaninę zakwaszono poprzez dodatek 1,6 ml 6 M kwasu solnego. Dwie fazy rozdzielono i fazę organiczną usunięto. Fazę wodną zneutralizowano przy użyciu 3M NaOH, aż do pH = 10-11 w obecności 10 ml eteru etylowego. Dwie fazy rozdzielono i fazę organiczną przemyto 10 ml eteru etylowego. Dwie fazy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 1,27 g surowego produktu, który wykrystalizowano z mieszaniny 5 ml etanol-woda 1:1 obj./obj. do otrzymania 0,8 g (R= 80%) (R)-(-)-1-(2,4-dichloro-fenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanolu.
Dane analityczne:
DSC: pik przy 107,4°C
Widmo IR: jest zgodne
Widmo 1H-13C-NMR (DMSO): jest zgodne
[a]D 20 (c = 1%, MeOH) = -80
P r z y k ł a d 2:
(R) -(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazol
W 100 ml trzy szyjkowej kolbie wyposażonej w chłodnicę zwrotną, termometr zanurzeniowy, przyłączony lejek, łaźnię chłodzącą i urządzenie wydzielające azot zmieszano 10 ml suchego N,N-dimetyloformamidu (sita molekularne 4A) i 1,27 g (11,3 mmol, 1,03 równoważnik) t-butoksyd potasu. Do powstałej mieszaniny, schłodzonej w łaźni wodnej, dodano kroplami roztwór 2,83 g (11 mmol) (R)-(-)-1-(2,4-dichlorofenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanolu w 15 ml suchego N,N-dimetyloformamidu. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano przez 45 minut i dodano do roztworu 2,93 g (11,2 mmol, 1,02 równoważnik) 3-bromometylo-7-chlorobenzo[b]tiofenu w 7 ml suchego N,N-dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość traktowano 50 ml chlorku metylenu. Powstały roztwór przemyto dwa razy 30 ml wody, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przefiltrowano i odparowano do sucha przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 4,62 g surowego produktu.
Otrzymany surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym przy użyciu gradientu chlorku metylenu-metanolu jako eluantu. Otrzymano żywicę (2,0 g), którą krystalizowano z eteru etylowego (10 ml). Otrzymane ciało stałe przefiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,22 g (R = 25,1%) (R)-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazolu.
Dane analityczne:
DSC: pik przy 74,5°C
Widmo IR: jest zgodne
Widmo 1H-13C-NMR (DMSO): jest zgodne
[a]D 20 = 1%, MeOH) = -61.0
P r z y k ł a d 3:
(S) -(+)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazol
W 100 ml trzy szyjkowej kolbie wyposażonej w chłodnicę zwrotną, termometr zanurzeniowy, przyłączony lejek, łaźnię chłodzącą i urządzenie wydzielające azot zmieszano 16 ml suchego N,N-dimetyloformamidu (sita molekularne 4A) i 2,04 g (18,43 mmol, 1,05 równoważnik) t-butoksyd
PL 211 168 B1 potasu. Do powstałej mieszaniny, schłodzonej w łaźni wodnej, dodano kroplami roztwór 4,44 g (17,2 mmol) (S)-(+)-1-(2,4-dichlorofenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanolu w 25 ml suchego N,N-dimetyloformamidu. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano przez 45 minut i dodano do roztworu 4,61 g (17,62 mmol, 1,02 równoważnik) 3-bromometylo-7-chlorobenzo[b]tiofenu w 13 ml suchego N,N-dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość traktowano 80 ml chlorku metylenu.
Powstały roztwór przemyto dwa razy 50 ml wody, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przefiltrowano i odparowano do suchości przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 7,30 g surowego produktu.
Otrzymany surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym przy użyciu gradientu chlorku metylenu-metanol jako eluentu. Otrzymano żywicę (3,78 g), którą krystalizowano z eteru etylowego (18 ml). Otrzymane ciało stałe przefiltrowano i wysuszono, otrzymując 2,61 g (R = 34. 5%) (S)-(+)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazolu.
Dane analityczne:
DSC: pik przy 83,4°C
Widmo IR: jest zgodne
Widmo 1H-13C-NMR (DMSO): jest zgodne
[a]D20 (C = 1%, MeOH) = +69
P r z y k ł a d 4:
Monoazotan (R)-(-)-sertakonazolu (monoazotan (R)-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichloro-fenylo)-etylo]-1H-imidazolu)
880 mg (2,01 mmol) (R)-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazolu rozpuszczono w 5 ml 96% etanolu. Dodano 1 ml wody i ogrzewano w temperaturze pomiędzy 35 i 37°C. Do otrzymanego roztworu, dodano 0,23 ml 60% kwasu azotowego (3 mmol, 1,5 równoważnik) . Następnie dodano 3 ml wody i chłodzono najpierw w temperaturze pokojowej i następnie w temperaturze 10°C przez 1 godzinę. Otrzymane ciało stałe przefiltrowano, przemyto dwa razy 4 ml wody i suszono w próżni przez 24 godziny, otrzymując 0,9 g (R = 89%) monoazotanu (R)-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazolu.
Dane analityczne:
DSC: pik przy 116,87°C
Widmo IR: jest zgodne
Widmo 1H-13C-NMR (DMSO): jest zgodne
[a]D20 (c = 1%, MeOH) = -85,00
P r z y k ł a d 5:
Monoazotan (S)-(+)-sertakonazolu (monoazotan (S)-(+)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylometoksy)-2-(2,4-dichloro-fenylo)-etylo]-1H-imidazolu)
2,35 mg (5,37 mmol) (S)-(+)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazolu rozpuszczono w 17 ml 96% etanolu. Dodano 3 ml wody i ogrzewano w temperaturze pomiędzy 35 i 40°C. Do otrzymanego roztworu dodano 0,61 ml 60% kwasu azotowego (8,06 mmol, 1,5 równoważnik). Następnie dodano 13 ml wody i chłodzono najpierw w temperaturze pokojowej i następnie w temperaturze 10°C przez 1 godzinę. Otrzymane ciało stałe przefiltrowano, dwa razy przemyto 10 ml wody i suszono w próżni przez 24 godziny, otrzymując 2,65 g (R = 98,5%) monoazotanu (S)-(+)-1-[2-(7-chloro-benzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazolu.
Dane analityczne:
DSC: pik przy 168,91°C
Widmo IR: jest zgodne
Widmo 1H-13C-NMR (DMSO): jest zgodne
[a]D20 (c = 1%, MeOH) = +89,00
PL 211 168 B1
P r z y k ł a d 6:
Preparat 1% kremu
Kompozycja dla 100 g
Monoazotan R-(-)-sertakonazolu 1,00 g
Mono-i digliceryd kwasu palmitynowego i stearynowego 6,00 g
Alkohol ketostearylowy z 20 moli tlenku etylenu 1,00 g
Ester decylowy kwasu oleinowego 5,00 g
Kwas undecylenowy monoetanolamina 2,00 g
Karbomer 1,0 g
Trietanoloamina 0,60 g
Metyloparaben 0,15 g
Propylparaben 0,05 g
Woda destylowana do objętości 100,00 g
P r z y k ł a d 7:
Preparat 1% żelu
Kompozycja dla 100 g
Monoazotan R-(-)-sertakonazolu 1,00 g
Glikol propylenowy 10,00 g
Karbomer 1,00 g
Tween 20 0,10 g
Fenoksyetanol 0,35 g
EDTA disodu 0,15 g
Kwas cytrynowy 0,25 g
1 N wodorotlenek sodu 1,50 g
Trietanoloamina 1,55 g
Woda destylowana do objętości 100,00 g
P r z y k ł a d 8: Dane biologiczne
Najmniejsze stężenia hamujące (MICs) oznaczono przy użyciu modyfikacji sposobu mikrorozcieńczeń M27-A, rekomendowanego przez National Committee for Clinical Laboratory Standards w ośrodku RPMI-1640 (Sigma) z dodatkiem glukozy do stężenia 2% i dostosowanym do pH 7,0 z 0,165 M buforu kwas propanosulfonowy morfolina (MOPS). Przygotowano seryjnie podwójne rozcieńczenia w zmodyfikowanym ośrodku RPMI-1640 z roztworów wyjściowych. MICs oznaczono jako najniższe stężenia leku powstałe przy 50% hamowania wzrostu, w odniesieniu do wzrostu próby. Aktywności mikrobiologiczne, wyrażone jako średnie geometryczne R-(-) sertakonazolu w porównaniu z S-(+)-enancjomerem, który jest dużo mniej aktywny, i w porównaniu z racemicznym sertakonazolem pokazano w tabeli 1. Liczbę szczepów użytych w badaniach podano w nawiasach poniżej nazwy każdego mikroorganizmu.
T a b e l a 1
MIC ^g/ml) azotanu sertakonazolu i jego enancjomerów
Mikroorganizm R-(-)enancjomer Racemat S-(+)enancjomer
Candida spp (42) 0,125 0,256 3,217
Dermatophytes (17) 0,04 0,08 0,17
Filamentous fungi (11) 1,76 3,11 16
Malassezia spp (11) 0,64 1,37 10,96
PL 211 168 B1

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksv)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazol o wzorze (I):
    i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Monoazotan R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazolu.
  3. 3. Sposób otrzymywania związku określonego w zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że przeprowadza się reakcję R-(-)-1-(2,4-dichloro-fenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanolu o wzorze ((R)-(-)-III):
    ((R)-(-)-III) z 3-fluorowcometylo-7-chlorobenzo[b]tiofenem o wzorze (IV):
    w którym X oznacza fluorowiec, w obecności suchego N,N-dimetyloformamidu jako rozpuszczalnika, i powstały R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazol korzystnie traktuje się kwasem tworzącym sól.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że X oznacza chlor lub brom.
  5. 5. Sposób według zastrz. 3 albo 4, znamienny tym, że związkiem jest monoazotan R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazolu i kwasem tworzącym sól jest kwas azotowy.
  6. 6. Sposób według jednego z zastrz. 3 do 5, znamienny tym, że R-(-)-1-[2,4-dichlorofenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanol o wzorze ((R)-(-)-(III) otrzymuje się przez enancjoselektywną redukcję 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanonu (-)-e-chlorodiizopinokamfenyloborowodorem.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazol lub jego sól.
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca monoazotan R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazolu.
  9. 9. Zastosowanie R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazolu lub jego soli do otrzymywania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zakażeń grzybiczych u ludzi i zwierząt.
  10. 10. Zastosowanie monoazotanu R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazolu do otrzymywania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zakażeń grzybiczych u ludzi i zwierząt.
PL370251A 2002-02-11 2003-02-04 Związek R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazol, sposób jego otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie związku PL211168B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200200328A ES2203316B1 (es) 2002-02-11 2002-02-11 R-(-)-1-(2-(7-cloro-benzo(b)tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil)1h-imidazol.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL370251A1 PL370251A1 (pl) 2005-05-16
PL211168B1 true PL211168B1 (pl) 2012-04-30

Family

ID=27675919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370251A PL211168B1 (pl) 2002-02-11 2003-02-04 Związek R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazol, sposób jego otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie związku

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7323433B2 (pl)
EP (1) EP1474422B1 (pl)
JP (1) JP5095070B2 (pl)
KR (1) KR100701457B1 (pl)
CN (1) CN1315824C (pl)
AT (1) ATE382618T1 (pl)
AU (1) AU2003205733B8 (pl)
BR (1) BR0307754A (pl)
CA (1) CA2474627C (pl)
CO (1) CO5601026A2 (pl)
DE (1) DE60318395T2 (pl)
DK (1) DK1474422T3 (pl)
ES (1) ES2203316B1 (pl)
IL (1) IL163452A (pl)
MX (1) MXPA04007581A (pl)
NO (1) NO327937B1 (pl)
NZ (1) NZ534464A (pl)
PL (1) PL211168B1 (pl)
PT (1) PT1474422E (pl)
RU (1) RU2276152C1 (pl)
TN (1) TNSN04140A1 (pl)
UA (1) UA78010C2 (pl)
WO (1) WO2003068770A1 (pl)
ZA (1) ZA200405941B (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2249991B1 (es) * 2004-09-13 2007-03-01 Ferrer Internacional, S.A. Procedimiento de fabricacion de compuestos imidazolicos, sus sales y sus pseudopolimorfos.
ES2249992B1 (es) * 2004-09-13 2007-03-01 Ferrer Internacional, S.A. Un procedimiento para fabricar compuestos enantiomericos del imidazol.
EP1698336A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-06 Ferrer Internacional, S.A. Antifungal compositions comprising Sertaconazole and either Hydrocortisone or an antibacterial agent
MX2011006002A (es) * 2008-12-09 2011-06-20 Ferrer Int Polimorfo ii de un compuesto antifungico.
EP2436374A1 (en) * 2010-09-30 2012-04-04 Ferrer Internacional, S.A. Ovule for vaginal administration of arasertaconazole
EP2551351A1 (en) 2011-07-29 2013-01-30 Interquim, S.A. Process for production of optically active (R)-(-)-1-(2,4-dichloro-phenyl)-2-imidazole-1-yl-ethanol
CN102440947B (zh) * 2011-11-15 2012-12-26 海南海神同洲制药有限公司 硝酸舍他康唑乳膏剂
KR101717968B1 (ko) 2016-07-18 2017-03-20 씨앤아이 주식회사 스마트폰 결합 모듈
CN113480517B (zh) * 2021-07-30 2022-09-09 海南海神同洲制药有限公司 3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的合成方法
CN113735843B (zh) * 2021-09-07 2023-05-26 海南海神同洲制药有限公司 一种低熔点硝酸舍他康唑的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1475271A (en) * 1975-04-30 1977-06-01 Pfizer Ltd 1-aryl-2-1-imidazolyl-alkyl ethers and thioethers and their use as antifungal agents
US5135943A (en) * 1984-02-02 1992-08-04 Ferrer Internacional S.A. 1H-imidazole derivative compounds and pharmaceutical compositions containing the same
CA1250586A (en) * 1984-02-02 1989-02-28 Manuel Raga 1h-imidazole derivatives and process for their production
US5087620A (en) * 1990-05-17 1992-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Controlled dermal penetration enhancement using imidazoles
KR100336642B1 (ko) * 1995-01-04 2002-11-23 페레르 인터내쇼날 에스.에이. 1-[2,4-디클로로-β-[7-클로로벤조[B]티엔-3-일)메톡시]페네틸]이미다졸모노나이트레이트의폴리모르프B및C의제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
JP5095070B2 (ja) 2012-12-12
NZ534464A (en) 2006-02-24
JP2005524639A (ja) 2005-08-18
EP1474422B1 (en) 2008-01-02
TNSN04140A1 (en) 2007-03-12
ES2203316A1 (es) 2004-04-01
CN1315824C (zh) 2007-05-16
AU2003205733B8 (en) 2008-09-04
MXPA04007581A (es) 2004-11-10
CA2474627C (en) 2009-09-22
US7323433B2 (en) 2008-01-29
NO327937B1 (no) 2009-10-26
UA78010C2 (uk) 2007-02-15
KR20040079996A (ko) 2004-09-16
ATE382618T1 (de) 2008-01-15
BR0307754A (pt) 2004-12-07
DE60318395D1 (de) 2008-02-14
CA2474627A1 (en) 2003-08-21
IL163452A (en) 2011-11-30
AU2003205733A1 (en) 2003-09-04
NO20043377L (no) 2004-08-13
DK1474422T3 (da) 2008-05-13
ES2203316B1 (es) 2005-03-01
CO5601026A2 (es) 2006-01-31
PT1474422E (pt) 2008-02-28
CN1630654A (zh) 2005-06-22
AU2003205733B2 (en) 2008-08-14
HK1070883A1 (en) 2005-06-30
PL370251A1 (pl) 2005-05-16
EP1474422A1 (en) 2004-11-10
KR100701457B1 (ko) 2007-03-29
RU2004127573A (ru) 2006-02-10
US20050065201A1 (en) 2005-03-24
DE60318395T2 (de) 2009-01-02
RU2276152C1 (ru) 2006-05-10
ZA200405941B (en) 2006-07-26
WO2003068770A1 (en) 2003-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69432263T2 (de) Phenylalkyl-imidazole als h3-rezeptor-antagonisten
DE69407409T2 (de) Azolylamin-derivat
KR100386491B1 (ko) 항진균제,이를위한화합물및이의제조방법
JPH06506003A (ja) 新規なイミダゾール誘導体、その製造及びその治療への応用
FR2458545A1 (fr) Procede de preparation de derives de benzylimidazole, nouveaux produits ainsi obtenus, et leur utilisation pour leurs activites antimycotique et fongicide
EP0237962A2 (de) 2-Azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung
US5780642A (en) Imidazole derivatives as therapeutic agents
PL211168B1 (pl) Związek R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazol, sposób jego otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie związku
DE69229057T2 (de) 1-(arylalkyl-aminoalkyl) imidazolderivate, herstellungs verfahren und verwendung als therapeutische mittel
JPS59206360A (ja) 抗ウイルス剤
EP0370300A2 (de) Cyclopropyl-Substituierte Azolylmethylcarbinole, Verfarhren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
MX2007002939A (es) Un procedimiento para fabricar compuestos enantiomeros del imidazol.
EP0446877A2 (en) Triazoles, their production and use
HK1070883B (en) R-(-)-1-2-(7-chlorobenzo-b -thiophen-3-yl-methoxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl -1h-imidazole
EP0480215A1 (en) New sulfonamides as antifungal agents
EP0277333B1 (en) Imidazole derivatives having therapeutical activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU179119B (en) Process for producing new diastereomere of 1- bracket-4-chloro-phenoxy-bracket closed-1-bracket-1-imidasolyl-bracket closed-3,3-dimethyl-2-buthanol
JPH01149776A (ja) トリアゾリルアルカノール
JPH04211070A (ja) トリアゾール化合物およびその用途
JPH0959272A (ja) アゾリルアミン誘導体
JPWO1994026734A1 (ja) アゾリルアミン誘導体
GB2175899A (en) Azole derivatives
TW200531974A (en) R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]thiophen-3-yl-methoxy)-2-(2, 4-dichlorophenyl)-ethyl-1h-imidazole
JPS6144878A (ja) アゾ−ル化合物、その製法および用途
FR2797873A1 (fr) Nouveaux derives de la 2-(3-phenyl-2-propenyl)-1,2,3,4-tetra hydro-isoquinoleine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides