UA78010C2 - R-(-)-1-[2-(7-ХЛОРБЕНЗО[b]ТІОФЕНІЛ-3-ІЛМЕТОКСИ)-2-(2,4-ДИХЛОРФЕНІЛ)ЕТИЛ]-1H-ІМІДАЗОЛ - Google Patents
R-(-)-1-[2-(7-ХЛОРБЕНЗО[b]ТІОФЕНІЛ-3-ІЛМЕТОКСИ)-2-(2,4-ДИХЛОРФЕНІЛ)ЕТИЛ]-1H-ІМІДАЗОЛ Download PDFInfo
- Publication number
- UA78010C2 UA78010C2 UA20040806675A UA20040806675A UA78010C2 UA 78010 C2 UA78010 C2 UA 78010C2 UA 20040806675 A UA20040806675 A UA 20040806675A UA 20040806675 A UA20040806675 A UA 20040806675A UA 78010 C2 UA78010 C2 UA 78010C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dichlorophenyl
- imidazole
- ethyl
- chlorobenzo
- ylmethoxy
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 25
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 6
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical group O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960005429 sertaconazole Drugs 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- OHZAHWOAMVVGEL-UHFFFAOYSA-N 2,2'-bithiophene Chemical compound C1=CSC(C=2SC=CC=2)=C1 OHZAHWOAMVVGEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UKVLTPAGJIYSGN-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-2-imidazol-1-ylethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(O)CN1C=CN=C1 UKVLTPAGJIYSGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XHGHNWMWDVRXIS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CCN1C=NC=C1 XHGHNWMWDVRXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- IWDFHWZHHOSSGR-UHFFFAOYSA-N 1-ethylimidazole Chemical compound CCN1C=CN=C1 IWDFHWZHHOSSGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GINSRDSEEGBTJO-UHFFFAOYSA-N thietane 1-oxide Chemical compound O=S1CCC1 GINSRDSEEGBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- -1 uterine rings Substances 0.000 description 1
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 description 1
- 229940044977 vaginal tablet Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Винахід належить до R-(-)-1-[2-(7-хлорбензо[b]тіофен-3-ілметокси)-2-(2,4-дихлорфеніл)етил]-1Н-імідазолу та його солей. Винахід також належить до їх композицій та до їх застосування або для лікування грибкових інфекцій у людини та тварин, або для боротьби з захворюваннями сільськогосподарських культур. Також описано спосіб їх одержання.
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до 2 К-(-)-1-(2-(7-хлорбензо|ВІгіофен-3-ілметокси)-2-(2,4-дихлорфеніл)етил|-1Н-імідазолу / (К-(-)-сертаконазолу) та його солей, способу його одержання, композицій, які включають вказану сполуку, та їх застосування для лікування грибкових інфекцій та боротьби з захворюваннями сільськогосподарських культур.
Рацемічний 1-(2-(7-хлорбензо|бІтіофен-3-ілметокси)-2-(2,4-дихлорфеніл)етил|-1Н-імідазол представляє собою сполуку, що відома як сертаконазол (МУНО, ІММ), він є корисним як протигрибковий агент для лікування захворювань, спричинених грибками та дріжджами у людини та у тварин. Спосіб його приготування та його мононітрати розкриті в європейському патенті Мо151.477.
Даний винахід відноситься до
К-(-)-1-(2-(7-хлорбензо|Б|гіофен-3-ілметокси)-2-(2,4-дихлорфеніл)етил|-1Н-імідазолу формули (1): с ж бі (І) сч а також його фармацевтично прийнятних адитивних солей.
Кк-(-)-енантіомер сертаконазолу володіє активністю приблизно у два рази вищою, ніж така для рацемічної о суміші, як проти грибків, так і дріжджів (оскільки його афінність до цільових клітин є в два раза вищою), як представлено на Таблиці. Це відкриття дало можливість створити композиції К-(-)-сертаконазолу у дозах, що в два рази менші від тих, що використовуються для рацемічного сертаконазолу, і, таким чином, знижується ризик «З виникнення побічних ефектів та здійснюється супресія неспецифічної токсичності завдяки небажаній фракції 5-()-енантіомера. --
Мононітрат представляє собою бажану сіль К-(-)-сертаконазолу. Даний винахід також відноситься доспособу «су приготування К-(-)-енантіомера сертаконазолу та його фармацевтично прийнятних адитивних солей, при цьому такий процес включає реакцію К-(-)-1-(2, 4-дихлорфеніл)-2-імідазол-1-ілетанолу формули ((К)-(-)-І) со аЙі 7 ж «
З щ а і» ((8р-5-)-І11) - 45 з З-галометил-7-хлорбензо|БІгіофеном формули (ІМ): ке АН с з о їх лий нн о ле й Я - 70 сі. о чЕЧї де Х представляє собою галоген.
Сполука може бути відновлена з реакційної суміші способом, який є відомим сам по собі. Якщо це є бажаним, 25 то сировий продукт може бути далі очищений за допомогою способів, які добре відомі у даній галузі техніки,
ГФ) наприклад, кристалізацією та/або хроматографією. юю Приготування З-()-енантіомера сертаконазолу можна здійснювати при використанні
З-()-1-(2,4-дихлорфеніл)-2-імідазол-1-ілетанолу, замість К-(-)-енантіомера.
Необхідною умовою приготування енантіомерів сертаконазолу згідно з вказаним процесом є приготування 60 прийнятних енантіомерів проміжної сполуки 1-(2,4-дихлорфеніл)-2-імідазол-1-ілетанолу (ЇЇ).
Два енантіомери 1-(2,4-дихлорфеніл)-2-імідазол-1-ілетанолу (ІП) можуть бути приготовлені шляхом розділення відповідної рацемічної суміші з оптично активних кислот, бажано І-винної кислоти, Ю-винної кислоти, дибензоїл-І -винної кислоти, дибензоїл-ЮО-винної кислоти, та подібних, згідно зі способом, описаним у
І(патенті В Мо1.244.530 та у Іаттегоїег М. та Ііпдпег МУ. (СВігайу б: 261-269, 1994), бо (К)-(-)-1-(2,4-дихлорфеніл)-2-імідазол-1-ілетанол також одержують шляхом енантіомерноселективного відновлення 1-(2,4-дихлорфеніл)-2-імідазол-1-ілетанону (Ії) при використанні (-)-ВД-хлордифосфінокамфенілборану,
КО-СІР хлорид), що веде до одержання (К)-(-)-1-(2,4-дихлорфеніл) 2-імідазол-1-ілетанолу ((К-(-)-ІЇ), який має прийнятну оптичну чистоту.
Реакцію одного з енантіомерів формули (ІІ) з З-галометил-7-хлорбензо|бІгіофеном (ІМ) здійснюють для одержання відповідного енантіомера сертаконазолу у вигляді вільної основи. Серед них
З-галометил-7-хлорбензо|БІгіофени, З-хлорметил-7-хлорбензої|р|тіофен та З-бромометил-7-хлорбензо|БІгіофен є бажаними.
Енантіомери сертаконазолу у вигляді вільних основ можуть бути перетворені у фармацевтично прийнятні солі 70 способом, який відомий сам по собі. Бажано, коли мононітрати одержують шляхом обробки азотною кислотою.
Етапи реакції для приготування енантіомерів сертаконазолу представлені на наступній схемі:
Би Ша тн Мк ії р 4
Б о: Й - Ж не ши ря " "Як. ня г й ре: ТОВ о. Щеня т ІАЕ с й и нан «й і "кій ЩЕ зай я ві І і и пи г й ; : і. Й ші я ря ти ду З у | ен с щі. й Що ПЕВ їх кре ца: Та І с ; Ще ве : , Н І - : - Ка с
Ії Ж сік ск о га Ще; : : т Ж я У «- хе Б к.е о " ролі. ДИНИ ай и- Яни й що ВИ - о ОНИ - «Ве ее, - Сявщі Й ща й т і Г що НІ ш то | ку 8. ї ні с Е зі зна. Я " Х ж бу ИН сь й нії - о. й кА Шо з щи со пої й «жен: ав | ДИ МУ Н. в НД дян ЩІ сайв ер і т ій 1 : й сон -ящ не їх що Й : її - я Н ЦЯ ті ї ; й ак хі сіли З У у дк й й «
З І -й інн ірістеня, и ві: : осуд я вла
Явно; с Пеня кертакона Кит о я: з но нн, ! 60 в й
Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять К-(-)-сертаконазол та/або його ве сіль та до застосування К-(-)-сертаконазолу та/або його солі для лікування інфекцій, спричинених грибками та дріжджами, як у людини, так і у домашніх тварин, а також проти захворювань сільськогосподарських рослин,
спричинених таким мікроорганізмами.
Сполуки згідно з даним винаходом, необов'язково змішані з фармацевтично прийнятними носіями, можуть вводитися людині або тваринам пероральним шляхом у формі таблеток, капсул, таблеток з покриттям, сиропів, розчинів, порошків, гранул, емульсій, оральних гелів, оральних паст, букофарингеальних розчинів, букофарингеальних суспензій, букофарингеальних гелів, букофарингеальних паст, тощо, шляхом ін'єкцій, ректальним шляхом та за допомогою вагінально-внутрішньоматкового введення у формі вагінальної таблетки, вагінальної капсули, вагінального тампону, просоченого лікарським засобом, мазі, крему, гелю, піни, розчину, емульсії, суспензії, маткового кільця, примочки, тощо, при добовій дозі, що коливається від 50 до 40Омг; та 7/0 шляхом місцевого застосування у формі крему, примочки, пасти, суспензії, мазі, емульсії, піни, шампуні, порошка, гелю, тощо при концентраціях від 0,5 до 395.
Крім того, сполуки згідно з даним винаходом необов'язково можуть змішуватися с розріджувачем або носієм, коли використовуються проти захворювань сільськогосподарських рослин, при цьому їх застосовують шляхом поливу, розпилення, розбризкування, опудрювання, або у формі порошку, крема, пасти, тощо при нормі 0,05-10кг /5 на гектар грунту.
Наступні приклади будуть ілюструвати приготування енантіомерів сертаконазолу, фармацевтичні композиції, що їх містять, та підтвердження біологічної активності стосовно різноманітних мікроорганізмів.
Приклад 1: К-(-)-1--2, 4-дихлорфеніл)-2-імідазол-1іл-етанол
В одногорловій колбі на 5Омл, оснащеній додатковою воронкою, охолоджувальною камерою, магнітною Мішалкою та пристроєм для введення азоту, перемішували З,14г (9,8ммол, 2,5екв.) (-)-ОІР хлориду та Умл безводного етилового етеру (молекулярні сита 4 А). До одержаної суміші додавали по краплях при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчин 1-(2,4-дихлорфеніл)-2-імідазол-1-ілетанону в 1Омл безводного тетрагідрофурану (молекулярні сита 4А). Суміш перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Додавали О0,4мл метанолу, перемішували протягом 10 хвилин, видаляли розчинники шляхом с ов випарювання при зниженому тиску. о
До одержаного сирового продукту додавали 1Омл н-гексану та їОмл води. Суміш підкислювали шляхом додання 1,5мл 6М соляної кислоти. Відокремлювали дві фази та видаляли органічний шар. Водну фазу нейтралізували за допомогою ЗМ Маон до тих пір, поки рН не ставало рівним 10-11 у присутності 1Омл етилового етеру. Розділяли дві фази, а органічний шар промивали за допомогою 1Омл етилового етеру. Два шари етеру (3 зо висушували над безводним сульфатом натрію та випарювали до осушення за допомогою дистиляції при зниженому тиску. Одержували 1,27г сирового продукту та піддавали кристалізації із суміші бмл суміші 87 етанол/вода 1:1 об./об. для одержання 0,8г (К-80905) (К)-(-)-1-(2,4-дихлорфеніл)-2-імідазол-1-ілетанолу. о
Аналітичні дані:
О5С: пік при температурі 107,49С со
ІЧ спектр: підтверджує ч-
ТН-7Зб-ЯМР (ДМСО) спектр: підтверджує
Ісд02 У (с-195, МеОН) - -80.
Приклад 1": К-(-)-1-(2, 4-дихлорфеніл)-2-імідазол-1-ілетанол «
Розчин 5г 1-2, 4-дихлорфеніл)-2-імідазол-1-ілетанолу в суміші ацетон/метанол (25мл/20мл) повільно додавали до О-винної кислоти (3,21г), розчиненої у суміші ацетон/метанол (25мл/1Омл) при кімнатній но с температурі. Коли додання було завершене, реакційну суміш перемішували протягом додаткових 30 хвилин при у» кімнатній температурі. Одержану тверду речовину фільтрували та повторно кристалізували у метанолі. Вихід ізольованого продукту: 1,85г (3795), енантіомерна чистота: 29895 К-ізомера.
Приклад 2: (К)-(-)-1-(2-(7-хлорбензо|Б)гіофен-3-ілметокси)-2-(2,4-дихлорфеніл)-етил/|-1 Н-імідазол І
У трьохгорлій колбі на 100мл, оснащеній зворотним холодильником, імерсійним термометром, додатковою і воронкою, резервуаром для охолодження, пристроєм для введення азоту, перемішували ТОмл сухого оо М,М-диметилформаміду (молекулярні сита 44А) та 1,27г (11,3ммолів, 1,0Зекв.) трет-бутоксиду натрію. Одержану суміш перемішували, охолоджували на водяній бані, по краплях додавали розчин 2,83г (11ммолів) о (К)-(-)-1-(2,4-дихлорфеніл)-2-імідазол-1-ілетанолу в 15мл сухого М,М-диметилформаміду. Після того, як додання -щ 20 було закінчено, суміш перемішували протягом 45 хвилин та додавали розчин 2,93г (11,2ммолів, 1,02екв.)
З-бромометил-7-хлорбензо|бБІтіофену у 7мл сухого М,М-диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували «2 протягом 4 годин при кімнатній температурі. Випарювали розчинник шляхом дистиляції при зниженому тиску, а залишок обробляли за допомогою 50мл метиленхлориду. Одержаний розчин двічі промивали за допомогою ЗОмл води, висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та випарювали до осушення за допомогою дистиляції при зниженому тиску для одержання 4,62г сирового продукту
ГФ! Одержаний сировий продукт очищали при проведенні хроматографії через колонку, заповнену силікагелем, використовуючи градієнт метиленхлорид/метанол як елюант. Одержували смолу (2,0г), яку кристалізували з о етилового етеру (1Омл). Тверду речовину фільтрували та висушували для одержання 1,22г (К-25,196) (КО-(-)-1-(2-(7-хлорбензо|бІтіофен-3-ілметокси)-2-(2,4-дихлорфеніл)етил/|-1 Н-імідазолу. 60 Аналітичні дані:
О5С: пік при температурі 74,59
ІЧ спектр: підтверджує
ТН-7Зб-ЯМР (ДМСО) спектр: підтверджує
Ісдо У (С-195, МеОН) - -61,0 65 Приклад 3: (5)-(-)-1-(2-(7-хлорбензо|Б)гіофен-3-ілметокси)-2-(2,4-дихлорфеніл)етил|-1Н-імідазол
У трьохгорлій колбі на 100мл, оснащеній зворотним холодильником, імерсійним термометром, додатковою воронкою, резервуаром для охолодження, пристроєм для введення азоту, перемішували 1бмл сухого
М,М-диметилформаміду (молекулярні сита 4 А) та 2,04г (18,4Зммолів, 1,05екв.) трет-бутоксиду натрію. До одержаної суміші, охолодженій на водяній бані по краплях додавали розчин 4,44г (17,2ммолів) (5)-()-1-(2,4-дихлорфеніл)-2-імідазол-1-ілетанолу в 25мл сухого М,М-диметилформаміду. Після того, як додання було закінчено, суміш перемішували протягом 45 хвилин та додавали до розчину 4,61г (17,62ммолів, 1,02екв.)
З-бромометил-7-хлорбензо|БІтіофену у 1Змл сухого М,М-диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Випарювали розчинник шляхом дистиляції при зниженому тиску, а 7/0 залишок обробляли за допомогою 8Омл метиленхлориду. Одержаний розчин двічі промивали за допомогою 50мл води, висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та випарювали до осушення за допомогою дистиляції при зниженому тиску для одержання 7,30г сирового продукту.
Одержаний сировий продукт очищали при проведенні хроматографії через колонку, заповнену силікагелем, використовуючи градієнт метиленхлорид/метанол як елюант. Одержували смолу (З3,78г), яку кристалізували з 7/5 етилового етеру (1Змл). Тверду речовину фільтрували та висушували для одержання 2,61г (К-34,590) (5)-(4)-1-(2-(7-хлорбензо|бБІгіофен-3-ілметокси)-2-(2,4-дихлорфеніл)етил|/|-1 Н-імідазолу.
Аналітичні дані:
О5С: пік при температурі 83,42
ІЧ спектр: підтверджує
ТН-7Зб-ЯМР (ДМСО) спектр: підтверджує
Ісд029 (с-195, МеОН) - 169,0
Приклад 4: (К)-(-)-сертаконазол мононітрат (мононітрат (КО-(-)-1-(2-(7-хлорбензої|б|тіофен-3-ілметокси)-2-(2,4-дихлорфеніл)етилі-1Н-імідазолу) 88Омг о (2,01ммолів) (О)-(-)-1-(2-(7-хлорбензої|б|гіофен-3-ілметокси)-2-(2,4-дихлорфеніл)етил|-1Н-імідазолуй ЄМ розчиняли у 5мл 9695 етанолу. Додавали мл води та підігрівали при температурі від 35 до 3720. До одержаного о розчину додавали 0,2Змл 6090 азотної кислоти (Зммолів, 1,бекв.). Потім додавали Змл води та охолоджували спочатку при кімнатній температурі, а потім при температурі 102 протягом 1 години. Утворену тверду речовину фільтрували, двічі промивали за допомогою 4мл води та висушували у вакуумі протягом 24 годин для одержання 0,9г (к-8995) мононітрату (К)-(-)-1-(2-(7-хлорбензої|Б|тіофен-3-ілметокси)-2-(2,4-дихлорфеніл)-етил/|-1Н-імідазолу. -
Аналітичні дані: «--
О5С: пік при температурі 116,872С
ІЧ спектр: підтверджує о
ТН-7Зб-ЯМР (ДМСО) спектр: підтверджує (ее)
Ісдр29 (с-195, МеОН) - -85,00. м
Приклад 4":
Мононітрат (К)-(-)-сертаконазолу (мононітрат (КО-(-)-1-(2-(7-хлорбензої|б|тіофен-3-ілметокси)-2-(2,4-дихлорфеніл)етилі-1Н-імідазолу)
У колбі на БООмл, що оснащена механічною мішалкою, вносили 15,72г « 20 (КО)-(-)-1-(2,4-дихлорфеніл)-2-імідазол-лілетанолу, 45бмл толуолу, 1,05г гідросульфату тетрабутиламонію та шв с 24,57. 18М водного розчину Маон. Суміш підігрівали до температури 35-402С та температуру підтримували на вказаному рівні протягом додаткових 15 хвилин. Потім додавали розчин 3-бромометил-7-хлорбензо||гіофен у )» З7бмл толуолу протягом 30 хвилин. Температуру підтримували протягом 2,5 годин у межах від 37 до 4029С, а потім додавали воду. Після концентрації при зниженому тиску сировий продукт розчиняли у 150мл абсолютного етанолу. Потім додавали суміш 9,1г 6095 НМО»з та 13Омл води, після того, як додання було закінчене, реакційну -І суміш охолоджували до температури 02. Одержану тверду речовину фільтрували, повторно кристалізували у со суміші ацетон/етанол та висушували. Вихід ізольованого продукту: 24,5г (80905).
Приклад 5: (5)-()-сертаконазол мононітрат (мононітрат (ав) (5)-(4)-1-І(2(7-хлорбензої|б|тіофен-3-ілметокси)-2-(2,4-дихлорфеніл)етиліІ-1Н-імідазолу) шу 20 2,35мг (5,37ммолів) (5)-(А)-1-(2-(7-хлорбензо|Ігіофен-3-ілметокси)-2-(2,4-дихлорфеніл)етил/|-1Н-імідазол розчиняли у 17мл 969о етанолу. Додавали Змл води та підігрівали при температурі від 35 до 4020. До одержаного і) розчину додавали 0,6бімл 6С95 азотної кислоти (8,0бммолів, 1, екв.). Потім додавали 1Змл води та охолоджували спочатку при кімнатній температурі, а потім при температурі 102 протягом 1 години. Утворену тверду речовину фільтрували, двічі промивали за допомогою 10мл води та висушували у вакуумі протягом 24 годин для одержання го 2,65г (К-98,596) мононітрату
ГФ! (5)-(4)-1-(2-(7-хлорбензо|бІгіофен-3-ілметокси)-2-(2,4-дихлорфеніл)-етиліІ-1Н-імідазолу.
Аналітичні дані: о О5С: пік при температурі 168,912С
ІЧ спектр: підтверджує 60 ТН-ЗС-ЯМР (ДМСО) спектр: підтверджує
Ісд029 (с-195, МеОН) - «89,00
Приклад 6: 195 композиція крему бо Мононітрат К-(-)-сертаконазолу 1,00г то
Приклад 7: 195 гелева композиція й сч
Приклад 8: Біологічні дані (о,
Мінімальні інгібіторні концентрації (МІК) визначали при використанні модифікації способу мікророзведень
М27-А, що рекомендований Національним Комітетом для клінічних лабораторних стандартів, у середовищі
КРМІ-1640 (Зідта), що додатково містить глюкозу до концентрації 2956, значення рН середовища доведене до 7,0 о зо за допомогою кислого буфера на основі 0,165М пропансульфонового морфоліну (МОРБ). Готували серійні двократні розведення у модифікованому середовищі КРМІ-1640, що одержане з концентрованих розчинів. МІК ж визначали як найнижчі концентрації лікарського замобу, що приводять до 5095-ного інгібування росту у о порівнянні з таким для росту контролю. Мікробіологічні активності, виражені як геометричні значення
К-(-)сертаконазолу у порівнянні з 5-()-енантіомером, який є менш активним, та з рацемічним сертаконазолом, со з5 як представлено у Таблиці. Кількість штамів, що використовувалися в експериментах, приведено у дужках після їм назви кожного мікроорганізму. « й З с
І» Біетелое мю 001010 -І со
Claims (9)
- Формула винаходу о 1. К-(-)-1-(2-(7-хлорбензо|Б)гіофен-3-ілметокси)-2-(2,4-дихлорфеніл)етилі-1Н-імідазол формули (1): шу () з с М 55 с і о 2 з Й о 60 у С! СІ та його фармацевтично прийнятні солі. бБ 2. Мононітрат К-(-)-1-(2-(7-хлорбензо|Б|гіофен-3-ілметокси)-2-(2,4-дихлорфеніл)етил|-1 Н-імідазолу.
- З. Спосіб одержання сполуки згідно з пунктом 1 або пунктом 2, при якому проводять реакцію К-(-)-1-(2,
- 4-дихлорфеніл)-2-імідазол-1-ілетанолу формули ((К)- (-)-ІП): (РО-0-1) й М ШІ М сі / 170 у Он т5 С з З-галометил-7-хлорбензо|б|тіофеном формули (ІМ) (М), "ї 5 СІ с де х являє собою галоген, та необов'язкову обробку одержаного К-(-)-1-(2-(7-хлорбензо|Б)гіофен-3-ілметокси)-2-(2,4-дихлорфеніл)етил|-1Н-імідазолу кислотою, що утворює сіль. о);
- 4. Спосіб згідно з пунктом 3, в якому Х являє собою хлор або бром.
- 5. Спосіб згідно з пунктом З або пунктом 4, в якому сполука представляє собою мононітрат К-(-)-1-(2-(7-хлорбензо|Ігіофен-3-ілметокси)-2-(2,4-дихлорфеніл)етилІ|-1Н-імідазолу, а кислотою, що утворює о зо сіль, є азотна кислота.
- б. Спосіб згідно з будь-яким з пунктів З - 5, в якому К-(-)-1-(2,4-дихлорфеніл)-2-імідазол-1-ілетанол -- формули (О)-(-)А() одержують шляхом енантіоселективного відновлення о 1-2,4-дихлорфеніл)-2-імідазол-1-ілетанону за допомогою (-)-(В-хлордіізопінокамфенілборану.
- 7. Фармацевтична або сільськогосподарська композиція, що містить со К-(-)-1-(2-(7-хлорбензо|Б)гіофен-3-ілметокси)-2-(2,4-дихлорфеніл)етилі|-1Н-імідазол або його сіль. ї-
- 8. Фармацевтична або сільськогосподарська композиція, що містить мононітрат К-(-)-1-(2-(7-хлорбензо|БІгіофен-3-ілметокси)-2-(2,4-дихлорфеніл)етил/|-1 Н-імідазолу.
- 9. Застосування /К-(-)-1-(2-(7-хлорбензо|б|гіофен-3-ілметокси)-2-(2,4-дихлорфеніл)етил|-1Н-імідазолу або його солі для одержання фармацевтичної композиції для лікування грибкових інфекцій у людини та тварин, або « більськогосподарської композиції для боротьби з хворобами рослин. шв с 10. Застосування мононітрату К-(-)-1-(2-(7-хлорбензо|Ігіофен-3-ілметокси)-2-(2,4-дихлорфеніл)етил/|-1Н-імідазолу для одержання )» фармацевтичної композиції для лікування грибкових інфекцій у людини та тварин, або сільськогосподарської композиції для боротьби з хворобами рослин. -І Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 2, 15.02.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і со науки України. («в) - 50 (42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200200328A ES2203316B1 (es) | 2002-02-11 | 2002-02-11 | R-(-)-1-(2-(7-cloro-benzo(b)tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil)1h-imidazol. |
| PCT/EP2003/001089 WO2003068770A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-02-04 | R- (-) -1- [2- (7-CHLOROBENZO [b] THIOPHEN-3 -YL- METHOXY) -2- (2,4-DICHLOROPHENYL) -ETHYL] -1H-IMIDAZOLE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA78010C2 true UA78010C2 (uk) | 2007-02-15 |
Family
ID=27675919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040806675A UA78010C2 (uk) | 2002-02-11 | 2003-04-02 | R-(-)-1-[2-(7-ХЛОРБЕНЗО[b]ТІОФЕНІЛ-3-ІЛМЕТОКСИ)-2-(2,4-ДИХЛОРФЕНІЛ)ЕТИЛ]-1H-ІМІДАЗОЛ |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7323433B2 (uk) |
| EP (1) | EP1474422B1 (uk) |
| JP (1) | JP5095070B2 (uk) |
| KR (1) | KR100701457B1 (uk) |
| CN (1) | CN1315824C (uk) |
| AT (1) | ATE382618T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003205733B8 (uk) |
| BR (1) | BR0307754A (uk) |
| CA (1) | CA2474627C (uk) |
| CO (1) | CO5601026A2 (uk) |
| DE (1) | DE60318395T2 (uk) |
| DK (1) | DK1474422T3 (uk) |
| ES (1) | ES2203316B1 (uk) |
| IL (1) | IL163452A (uk) |
| MX (1) | MXPA04007581A (uk) |
| NO (1) | NO327937B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ534464A (uk) |
| PL (1) | PL211168B1 (uk) |
| PT (1) | PT1474422E (uk) |
| RU (1) | RU2276152C1 (uk) |
| TN (1) | TNSN04140A1 (uk) |
| UA (1) | UA78010C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003068770A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200405941B (uk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2249991B1 (es) * | 2004-09-13 | 2007-03-01 | Ferrer Internacional, S.A. | Procedimiento de fabricacion de compuestos imidazolicos, sus sales y sus pseudopolimorfos. |
| ES2249992B1 (es) * | 2004-09-13 | 2007-03-01 | Ferrer Internacional, S.A. | Un procedimiento para fabricar compuestos enantiomericos del imidazol. |
| EP1698336A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-06 | Ferrer Internacional, S.A. | Antifungal compositions comprising Sertaconazole and either Hydrocortisone or an antibacterial agent |
| MX2011006002A (es) * | 2008-12-09 | 2011-06-20 | Ferrer Int | Polimorfo ii de un compuesto antifungico. |
| EP2436374A1 (en) * | 2010-09-30 | 2012-04-04 | Ferrer Internacional, S.A. | Ovule for vaginal administration of arasertaconazole |
| EP2551351A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-01-30 | Interquim, S.A. | Process for production of optically active (R)-(-)-1-(2,4-dichloro-phenyl)-2-imidazole-1-yl-ethanol |
| CN102440947B (zh) * | 2011-11-15 | 2012-12-26 | 海南海神同洲制药有限公司 | 硝酸舍他康唑乳膏剂 |
| KR101717968B1 (ko) | 2016-07-18 | 2017-03-20 | 씨앤아이 주식회사 | 스마트폰 결합 모듈 |
| CN113480517B (zh) * | 2021-07-30 | 2022-09-09 | 海南海神同洲制药有限公司 | 3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的合成方法 |
| CN113735843B (zh) * | 2021-09-07 | 2023-05-26 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种低熔点硝酸舍他康唑的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1475271A (en) * | 1975-04-30 | 1977-06-01 | Pfizer Ltd | 1-aryl-2-1-imidazolyl-alkyl ethers and thioethers and their use as antifungal agents |
| US5135943A (en) * | 1984-02-02 | 1992-08-04 | Ferrer Internacional S.A. | 1H-imidazole derivative compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
| CA1250586A (en) * | 1984-02-02 | 1989-02-28 | Manuel Raga | 1h-imidazole derivatives and process for their production |
| US5087620A (en) * | 1990-05-17 | 1992-02-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Controlled dermal penetration enhancement using imidazoles |
| KR100336642B1 (ko) * | 1995-01-04 | 2002-11-23 | 페레르 인터내쇼날 에스.에이. | 1-[2,4-디클로로-β-[7-클로로벤조[B]티엔-3-일)메톡시]페네틸]이미다졸모노나이트레이트의폴리모르프B및C의제조방법 |
-
2002
- 2002-02-11 ES ES200200328A patent/ES2203316B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-04 AT AT03702597T patent/ATE382618T1/de active
- 2003-02-04 NZ NZ534464A patent/NZ534464A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-04 RU RU2004127573/04A patent/RU2276152C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-02-04 CN CNB038036592A patent/CN1315824C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-04 BR BR0307754-3A patent/BR0307754A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-04 MX MXPA04007581A patent/MXPA04007581A/es active IP Right Grant
- 2003-02-04 JP JP2003567897A patent/JP5095070B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-04 DE DE60318395T patent/DE60318395T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-04 WO PCT/EP2003/001089 patent/WO2003068770A1/en not_active Ceased
- 2003-02-04 PL PL370251A patent/PL211168B1/pl unknown
- 2003-02-04 EP EP03702597A patent/EP1474422B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-04 PT PT03702597T patent/PT1474422E/pt unknown
- 2003-02-04 KR KR1020047012352A patent/KR100701457B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-04 DK DK03702597T patent/DK1474422T3/da active
- 2003-02-04 AU AU2003205733A patent/AU2003205733B8/en not_active Ceased
- 2003-02-04 CA CA002474627A patent/CA2474627C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-02 UA UA20040806675A patent/UA78010C2/uk unknown
-
2004
- 2004-07-26 ZA ZA200405941A patent/ZA200405941B/en unknown
- 2004-07-29 TN TNP2004000140A patent/TNSN04140A1/en unknown
- 2004-08-05 US US10/911,572 patent/US7323433B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-06 CO CO04076775A patent/CO5601026A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-10 IL IL163452A patent/IL163452A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-13 NO NO20043377A patent/NO327937B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS53512B1 (xx) | Supstituisani imidazoli i njihova upotreba kao pesticida | |
| HU221038B1 (hu) | Fungicid hatású, optikailag aktív 2-imidazolin-5-on és 2-imidazolin-5-tion-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó fungicid készítmények és alkalmazásuk | |
| BG62719B1 (bg) | Производни на нодулиспорната киселина | |
| UA78010C2 (uk) | R-(-)-1-[2-(7-ХЛОРБЕНЗО[b]ТІОФЕНІЛ-3-ІЛМЕТОКСИ)-2-(2,4-ДИХЛОРФЕНІЛ)ЕТИЛ]-1H-ІМІДАЗОЛ | |
| JPH0417957B2 (uk) | ||
| US5387599A (en) | Triazoles, their production and use | |
| JP2521076B2 (ja) | ピリジルトリアジン誘導体およびそれを有効成分とする植物病害防除剤 | |
| CA2052921A1 (en) | Sulfonamides as antifungal agents | |
| CA1171090A (en) | 7-(2,6-dibromo-4-methylphenyl)-2,3-dihydro- imidazo[1,2-a]imidazoles, the acid addition salts thereof, pharmaceutical compositions containing them and processes for the preparation thereof | |
| JPH02138241A (ja) | アミド誘導体およびそれを有効成分とする植物病害防除剤 | |
| EP0327114B1 (en) | Imidazole derivatives, processes for preparing the same and fungicidal compositions comprising the derivative for agricultural and horticultural uses | |
| HK1070883B (en) | R-(-)-1-2-(7-chlorobenzo-b -thiophen-3-yl-methoxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl -1h-imidazole | |
| WO2017024971A1 (zh) | 一种不饱和肟醚类化合物及其用途 | |
| CN108440510A (zh) | 一种酰胺类杀菌剂 | |
| WO1998024754A1 (en) | Cyclopentylamine derivatives, process for the preparation thereof, and bactericides | |
| KR100392075B1 (ko) | 살균효과를 가지는 옥사졸 유도체 | |
| JPH04211070A (ja) | トリアゾール化合物およびその用途 | |
| JPH01207274A (ja) | ４（１ｈ）−ピリジノン誘導体及び農園芸用殺菌剤 | |
| JPH0253773A (ja) | 複素環化合物およびそれを有効成分とする殺菌剤 | |
| CN108003054A (zh) | 一种含二苯醚的菊酰胺化合物及其制备方法与应用 | |
| JPS61167668A (ja) | アゾリルアセトニトリル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする植物病害防除剤 | |
| JPH0258268B2 (uk) | ||
| TW200531974A (en) | R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]thiophen-3-yl-methoxy)-2-(2, 4-dichlorophenyl)-ethyl-1h-imidazole | |
| JPH0665208A (ja) | 新規（アゾリルメチル）シクロペンタノール誘導体、その製造方法および農薬・医薬としての利用 |