ES2203642T3 - Derivados de pirimidina heterociclicos con anillos condensados. - Google Patents
Derivados de pirimidina heterociclicos con anillos condensados.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN COMPUESTO DE FORMULA (I) Y LOS ESTEREOISOMEROS, LAS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES Y LOS PROFARMACOS DEL MISMO, EN LA CUAL Z E Y SON COMO SE DEFINE EN LA MEMORIA. LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I) RESULTAN UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES HIPERPROLIFERATIVAS, TALES COMO CANCERES Y ACNES, EN MAMIFEROS.
Description
Derivados de pirimidina heterocíclicos con
anillos condensados.
Esta invención se refiere a derivados de
pirimidina condensados con un anillo heterocíclico y a los
procedimientos para usarlos en el tratamiento de enfermedades
hiperproliferativas, tales como cánceres y acnés, en mamíferos.
Muchos de los regímenes de tratamiento actuales
para el cáncer utilizan compuestos que inhiben la síntesis del ADN.
Tales compuestos son generalmente tóxicos para las células pero su
efecto tóxico puede ser beneficioso en las células tumorales que se
dividen rápidamente. Se han explorado enfoques alternativos a
agentes contra el cáncer que actúan mediante mecanismos diferentes
a la inhibición de la síntesis del ADN con el fin de aumentar la
selectividad de la acción contra las células cancerosas.
Se sabe que una célula puede volverse cancerosa
en virtud de la transformación de una porción de su ADN en un
oncogen (es decir, un gen que, tras la activación, conduce a la
formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican
proteínas que son tirosina quinasas anormales capaces de causar la
transformación celular. Como alternativa, la sobreexpresión de una
tirosina quinasa proto-oncogénica también puede dar
como resultado trastornos proliferativos, algunas veces dando como
resultado un fenotipo maligno.
Las tirosina quinasas receptoras son grandes
enzimas que atraviesan la membrana celular y poseen un dominio de
unión extracelular para factores de crecimiento tales como el
factor de crecimiento epidérmico, un dominio transmembrana y una
porción intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar
residuos de tirosina específicos en proteínas y por lo tanto para
influenciar en la proliferación celular. Se sabe que tales quinasas
se expresan frecuentemente de forma anormal en cánceres humanos
comunes tales como cáncer de mama, cánceres gastrointestinales tales
como el cáncer de colon, el cáncer rectal o el cáncer de estómago,
leucemia, y cáncer ovárico, bronquial o pancreático. También se ha
demostrado que el receptor del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR) que posee la actividad de la tirosina quinasa se muta y/o
sobreexpresa en muchos cánceres humanos tales como tumores
cerebrales, pulmonares, de células escamosas, de vejiga, gástrico,
de mama, de cráneo y de cuello, esofágico, ginecológico y
tiroideo.
Por consiguiente, se ha reconocido que los
inhibidores de tirosina quinasas receptoras son útiles como
inhibidores selectivos del crecimiento de células cancerosas de
mamíferos. Por ejemplo, la erbastatina es un inhibidor de tirosina
quinasa que atenúa de forma selectiva el crecimiento en ratones
desnudos atímicos de un carcinoma mamario humano transplantado que
expresa la tirosina quinasa receptora del factor de crecimiento
epidérmico (EGFR) pero que no tiene efecto sobre el crecimiento de
otro carcinoma que no exprese el receptor EGF.
La Publicación de Patente Internacional WO
95/01355 describe ciertas 9-desazahipoxantinas como
inhibidores de purina nucleótido fosforilasa (PNP).
El documento EP0260491 describe ciertas
9-desazaguanas que pueden tener actividad como
inhibidores de PNP.
El documento EP0089055 describe ciertos derivados
de 7-desazapurina y procedimientos para la
producción de los mismos.
El documento EP0075881 también describe ciertos
derivados de 7-desazapurina.
El documento EP0160910 describe más derivados de
7-desazapurina y un procedimiento de fabricación de
estos compuestos.
El documento WO94/13676 describe ciertas
pirrolopiridinas como antagonistas de CRF.
También se ha demostrado que otros diversos
compuestos, tales como derivados de estireno, poseen propiedades
inhibidoras de tirosina quinasa. Más recientemente, tres
publicaciones de Patentes Europeas, denominadas EP 0 566 226 A1, EP
0 602 851 A1 y EP 0 520 722 A1 han descrito que ciertos derivados
de pirimidina condensados con heteroarilo poseen propiedades
anticancerosas que proceden de sus propiedades inhibidoras de
tirosina quinasa. Además, la publicación PCT WO 92/20642 describe
compuestos de heteroarilo y arilo bis-mono y
bicíclicos como inhibidores de tirosina quinasa.
La Publicación de Patente Europea EP 0 496 617 A1
describe ciertas pirazolo[3,
4-d]pirimidinas y
pirrolo[2,3-d]pirimidinas que poseen
propiedades inhibidoras de adenosina quinasa.
La Publicación de Patente Europea EP 0 475 413 A2
describe ciertos análogos de nucleósidos carbocíclicos como
inmunosupresores útiles.
La Publicación de Patente Europea EP 0 414 386 A1
describe ciertas pirido[2,
3-d]pirimidinas como fungicidas, insecticidas
y acaricidas. La síntesis y la actividad antialérgica de los
derivados de
9-aril-8-azaadenina
se describe en II Farmco -Ed. Sc., vol. 35, fasc. 4, pág
308-323 (1980).
Las solicitudes de patente de Estados Unidos
pendientes junto con la presente (Números de Serie de Estados Unidos
08/200.359, WO 95/23141, 08/413.300, WO 96/30347) y la solicitud PCT
con número de expediente PC8836A y WO96/30347) asignadas al
cesionario de esta solicitud, describen indolil- y
fenilaminoquinazolinas opcionalmente sustituidas, respectivamente,
que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas
que implican tirosina quinasas receptoras. Además, la Patente de
Estados Unidos Nº 4.012.513 describe ciertos derivados de ácido
1-(heterociclic)-indol-3-il-acético
que poseen actividad antiinflamatoria, analgésica y
antipirética.
Aunque los compuestos contra el cáncer descritos
anteriormente contribuyen de forma significativa a la técnica,
existe una continua búsqueda en este campo de la técnica para
mejorar los compuestos farmacéuticos contra el cáncer.
Esta invención se refiere a compuestos de la
Fórmula
y a estereoisómeros y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, donde Y, en la dirección mostrada por la
flecha de la Fórmula I, se selecciona entre
CR^{3}=CR^{3}-NR^{4}- y
-NR^{4}-CR^{3}=CR^{3}-;
Z es NR^{1}R^{2} donde R^{1} es H y R^{2}
es fenilo sustituido con (R^{5})_{m} o Q o
R^{1}R^{2}N es un grupo de la fórmula
en la que la línea de puntos representa un doble
enlace
opcional;
cada R^{3} se une a un átomo de carbono en Y y
se selecciona independientemente entre
a. hidrógeno, trifluorometilo, halo, nitro,
hidroxi, amino, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoilamino
(C_{1}-C_{4}), carboxi, fenoxi, benzoiloxi,
carbamoílo, mono-N- o
di-N-N-di-alquilcarbamoílo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{4}),
mono-N- o di-N, N-(hidroxialquil
(C_{2}-C_{4}))amino, mono-N- o
di-N,N-((alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquil
(C_{2}-C_{4}))amino, o tales grupos sustituidos
sobre alquilo (C_{1}-C_{4});
b. hidroxialcoxi
(C_{2-4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxi
(C_{2}-C_{4})-alquiltio
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquiltio
(C_{2}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxiamino, benzoilamino,
mono-N- o di-N, N-alquilcar-
bonilmetilamino (C_{1}-C_{4}), carbamoilmetilamino, alcoxicarbonilamino (C_{1}-C_{4}), alcanoilamino (C_{1}-C_{4}), carboximetilamino, alcoxicarbonilmetilamino (C_{1}-C_{4}), alcoxiamino (C_{1}-C_{4}), alcanoiloxiamino (C_{2}-C_{4}), alquilsulfonilamino (C_{1}-C_{4}), ureído, alcoxi (C_{1}-C_{4}) alquilcarbonilamino (C_{1}-C_{4}), alquilsulfinil (C_{1}-C_{4}), alquilsulfonil (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquiltio (C_{2}-C_{4}), mono-, di- o trifluorometiloxi, alquilenodioxi (C_{1}-C_{4}), guanidino, aminocarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilaminocarbonilo (C_{1}-C_{4}), carboximetoxi, alcoxicarbonilmetoxi (C_{1}-C_{4}), carbamoilmetoxi, mono-N o di-N, N-alquilcarbonilmetoxi (C_{1}-C_{4}), mono-N- o di-N,N-(hidroxialquil (C_{2}-C_{4})carboxamido, mono-N- o di-N,N-(alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquil (C_{2}-C_{4})carboxamido o bis(alcanosulfonil (C_{1}-C_{4}))amido; o
bonilmetilamino (C_{1}-C_{4}), carbamoilmetilamino, alcoxicarbonilamino (C_{1}-C_{4}), alcanoilamino (C_{1}-C_{4}), carboximetilamino, alcoxicarbonilmetilamino (C_{1}-C_{4}), alcoxiamino (C_{1}-C_{4}), alcanoiloxiamino (C_{2}-C_{4}), alquilsulfonilamino (C_{1}-C_{4}), ureído, alcoxi (C_{1}-C_{4}) alquilcarbonilamino (C_{1}-C_{4}), alquilsulfinil (C_{1}-C_{4}), alquilsulfonil (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquiltio (C_{2}-C_{4}), mono-, di- o trifluorometiloxi, alquilenodioxi (C_{1}-C_{4}), guanidino, aminocarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilaminocarbonilo (C_{1}-C_{4}), carboximetoxi, alcoxicarbonilmetoxi (C_{1}-C_{4}), carbamoilmetoxi, mono-N o di-N, N-alquilcarbonilmetoxi (C_{1}-C_{4}), mono-N- o di-N,N-(hidroxialquil (C_{2}-C_{4})carboxamido, mono-N- o di-N,N-(alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquil (C_{2}-C_{4})carboxamido o bis(alcanosulfonil (C_{1}-C_{4}))amido; o
c. alcoxi (C_{2}-C_{4}),
alquiltio (C_{2}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{2}-C_{4}), alquilamino
(C_{2}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})-alquilenodioxi
(C_{1}-C_{4}, alcanoilamino
(C_{2}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}) o alquinilo
(C_{2}-C_{4}); cada uno de tales grupos
sustituidos con amino, halo, hidroxi, alcanoiloxi
(C_{2}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}, mono-N- o
di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{4}),
mono-N- o di-N,N-(hidroxialquil
(C_{2}-C_{4}))amino, mono-N o
di-N,N-(alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alcoxi
(C_{2}-C_{4})-alquil
(C_{2}-C_{4}))amino, alcanoilamino
(C_{1}-C_{4}), carboxialquiltio
(C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{4}),
carboxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{4}),
carbamoílo, mono-N- o di-N,N-alquilcarbamoílo
(C_{1}-C_{4}), carboxamido, mono-N- o
di-N, N-alquilcarboxamido
(C_{1}-C_{4}) o mono-N- o di-N,
N-(hidroxialquil
(C_{2}-C_{4}))carbo-
xamido; y cualquier fenilo en un sustituyente R^{3} está mono- o disustituido opcionalmente con halo, nitro, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}), amino, mono-N-alquilamino o N,N-dialquilamino;
xamido; y cualquier fenilo en un sustituyente R^{3} está mono- o disustituido opcionalmente con halo, nitro, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}), amino, mono-N-alquilamino o N,N-dialquilamino;
R^{4} se une al átomo N en Y y se
selecciona entre:
hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{4}), arilsulfonilo, alilo; o un
alquilo (C_{2}-C_{4}), alcanoílo
(C_{2}-C_{4}), o alcoxicarbonilo
(C_{2}-C_{4}), alquilsulfonilo
(C_{2}-C_{4}), cada uno de tales grupos
sustituido con amino, halo, hidroxi, alcanoiloxi
(C_{2}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o di-N,
N-alquilamino (C_{1}-C_{4}),
mono-N- o di-N, N-(hidroxialquilamino
(C_{2}-C_{4}), mono-N o
di-N,N-(alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquil
(C_{2}-C_{4})amino, alcanoilamino
(C_{1}-C_{4}), carboxi, alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}), carbamoílo, mono-N- o
di-N,N-alquilcarbamoílo
(C_{1}-C_{4}), carboxamido, mono-N- o
di-N,N-alquilcarboxamido
(C_{1}-C_{4}) o mono-N- o
di-N,N-(hidroxialquil
(C_{2}-C_{4}))carboxamido;
cada R^{5} se selecciona independientemente
entre mono-, di- o tri-fluorometilo, halo, nitro,
hidroxi, amino, azido, isotiociano, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alquilenodioxi
(C_{1}-C_{4}), ciano,
trifluorometilcarbonilamino, alcanoilamino
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), N-mono- o N,
N-dialquilamino (C_{1}-C_{4}),
alquilsulfonilamino (C_{1}-C_{4}),
trifluorometilsulfonilamino, alquiltio
(C_{1}-C_{4}), alquilsulfinilo
(C_{1}-C_{4}) o alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{4}), y dicho alquilenodioxi
(C_{1}-C_{4}) se une en ambos extremos a
carbonos adyacentes sobre el resto benceno;
Cada R^{6} se selecciona independientemente
entre hidroxi, amino, N-mono- o
N,N-dialquilamino (C_{1}-C_{4}),
sulfo o alcoxi (C_{1}-C_{4}) (con la condición
de que tales grupos no se unan a un carbono del anillo que sea
directamente adyacente al anillo N-), o R^{6} para cada
aparición es independientemente carboxi, hidroxialquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), aminoalquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o di-N,
N-alquilamino
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), morfolinoalquilo
(C_{1}-C_{4}), 4-alquil
(C_{1}-C_{4})-piperazin-1-il-alquilo
(C_{1}-C_{4}), carboxialquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}), sulfoalquilo
(C_{1}-C_{4}), piridilalquilo
(C_{1}-C_{4}) o alquilo
(C_{1}-C_{4});
m es un número entero de 1 a 3;
n es 0, 1 ó 2;
p es 0 o un número entero de 1 a 3;
Q es un resto cíclico heteroarilo bicíclico de 9
ó 10 miembros, o un derivado hidrogenado del mismo, que contiene uno
o dos heteroátomos de nitrógeno y contiene opcionalmente un
heteroátomo adicional seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y
azufre, o Q es un resto arilo bicíclico de 9 ó 10 miembros, o un
derivado halogenado del mismo, cuyo resto heterocíclico o arilo, o
derivados hidrogenados del mismo, pueden llevar opcionalmente uno o
dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, oxo,
amino, nitro, carbamoílo, alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilamino
(C_{1}-C_{4}), di[alquil
(C_{1}-C_{4})]-amino, alcanoil
(C_{2}-C_{4})-amino y alquinilo
(C_{2}-C_{4}), con la condición de que cuando
Y, en la dirección mostrada por la fecha en la fórmula I es
-NR^{4}-CR^{3}=CR^{3}-, R^{3} = CH_{3} y
R^{4} = H, entonces R^{5} no es 4-CH_{3},
3,5-(CH_{3})_{2}, 2,6-(CH_{3})_{2},
2-C_{2}H_{5}, 4-C_{2}H_{5},
4-\underline{n}-C_{4}H_{9},
2-Cl, 4-Cl,
3,4-Cl_{2}, 2-F o
3-CF_{3}.
Otro aspecto de la invención proporciona un
compuesto como se ha descrito anteriormente en el que cada R^{3}
se selecciona independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), hidroxialcoxi
(C_{2}-C_{4}), aminoalquilo
(C_{2}-C_{4}), aminoalcoxi
(C_{2}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alcoxi
(C_{2}-C_{4}), hidroxialquilo
(C_{1}-C_{4})-alquilenodioxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquil
(C_{1}-C_{4})-alquilenodioxi
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-dialquilamino
(C_{1}-C_{4})-alcoxi
(C_{2}-C_{4}), 3- ó 4-alcoxi
(C_{1}-C_{4})-(2-hidroxi)-alcoxi
(C3-C_{4}), carboxialcoxi
(C_{1}-C_{4}), morfolinoalcoxi
(C_{2}-C_{4}),
imidazol-1-ilalcoxi
(C_{2}-C_{4}), 4-alquilpiperazin
(C_{1}-C_{4})-1-il-alcoxi
(C_{2}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), nitro, hidroxilamino, amino,
fenilo, piridilo, pirrolo, imidazolo, tiazolo, bencimidazol,
piridonilo, mono-N- o di-N,N-alquilamino
(C_{1}-C_{4}), alcanoilamino
(C_{1}-C_{4}), hidroxialquilamino
(C_{2}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilamino
(C_{2}-C_{4}), alquilsulfonamido
(C_{1}-C_{4}), morfolino, alquil
(C_{1}-C_{4})-piperazin-1-ilo,
bis-alcanosulfonamido
(C_{1}-C_{4}), di-N,N-alquilamino
(C_{1}-C_{4})-alquilamino
(C_{2}-C_{4}), alquilamino
(C_{1}-C_{4})-alquilamino
(C_{2}-C_{4}),
piperidin-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilcarbonilamino
(C_{1}-C_{4}), carboxi, alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxicarbonil
(C_{1}-C_{4})-alcoxi
(C_{1}-C_{4}), amido, mono-N-o
di-N,N-alquilaminocarbonilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-(hidroxialquil
(C_{2}-C_{4}))aminocarbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-(alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquil
(C_{1}-C_{4}))aminoalquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquilamino
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoilamino
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alcoxi
(C_{2}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquiltio
(C_{2}-C_{4}) o hidroxialquiltio
(C_{2}-C_{4}); y R^{4} se selecciona entre
hidrógeno, bencilo, fenilo, un alquilo
(C_{2}-C_{4}), hidroxialquilo
(C_{2}-C_{4}) o hidroxialquilo
(C_{2}-C_{4}), aminoalquilo
(C_{2}-C_{6}), alcoxicarbonilo
(C_{2}-C_{4}), cada uno de tales grupos
sustituido con amino, halo, hidroxi, alcanoiloxi
(C_{2}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), mono-N-o
di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{4}),
mono-n o di-N,N-(hidroxialquil
(C_{2}-C_{4})amino, mono-N o
di-N,N-(alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquil
(C_{2}-C_{4}))amino, sulfonilarilalquilamina
(C_{1}-C_{4}), alcanoilamino
(C_{1}-C_{4}),
imidazol-1-ilo, piperidino,
morfolino, piperazin-1-ilo,
4-alquilpiperazin
(C_{1}-C_{4})-1-ilo,
piridilo, pirrolo, imidazolo, tiazolo, piridonilo, carboxi,
alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{4}), carbamoílo,
mono-n- o di-N,N-alquilcarbamoílo
(C_{1}-C_{4}), carboxamido, mono-N- o
di-N,N-alquilcarboxamido
(C_{1}-C_{4}) o mono-N- o
di-N,N-(hidroxialquil
(C_{2}-C_{4}))carboxamido.
Aún otro aspecto de la invención proporciona un
compuesto como se ha descrito anteriormente en el que Y, en al
dirección que muestra la flecha de la fórmula I, es
-CR^{3}=CR^{3}-NR^{4}- y R^{4} es
hidrógeno.
Otro aspecto de la invención proporciona un
compuesto como se ha descrito anteriormente en el que
R^{1}R^{2}N es
y R^{5}, R^{6}, m y n son como se han
definido
anteriormente.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se
proporciona un compuesto como se ha descrito anteriormente en el que
R^{5} se selecciona independientemente entre
4-hidroxi, 4-amino,
5-fluoro, 5-hidroxi,
5-amino, 6-halo,
6-metilo, 6-etenilo,
6-etinilo, 6-nitro y
7-metilo y cada R^{6} se selecciona
independientemente entre hidroxi, amino, N-mono o
N,N-dialquilamino (C_{1}-C_{4}),
sulfo, o alcoxi (C_{1}-C_{4}) (con la
condición de que tales grupos no se unan a un carbono del anillo que
sea directamente adyacente al anillo N-), o R^{6} en cada
aparición es independientemente carboxi, hidroxialquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), aminoalquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o di-N,
N-alquilamino
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), morfolinoalquilo
(C_{1}-C_{4}), 4-alquil
(C_{1}-C_{4})-piperazin-1-ilalquilo
(C_{1}-C_{4}), carboxialquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}), sulfoalquilo
(C_{1}-C_{4}), piridilalquilo
(C_{1}-C_{4}) y alquilo
(C_{1}-C_{4}).
Otro aspecto de la invención proporciona un
compuesto como se ha descrito anteriormente en el que R^{1} es H y
R^{2} es fenilo sustituido con (R^{5})_{m} donde
R^{5} y m son como se han definido anteriormente.
Aún otro aspecto de la invención proporciona un
compuesto como se ha descrito anteriormente en el que cada R^{5}
se selecciona independientemente entre
4-fluoro-3-cloro,
3-trifluorometilo,
4-fluoro-3-trifluorometilo,
3-nitro-4-cloro,
3-nitro-4-fluoro,
4-fluoro-3-bromo,
3-yodo-5-amino,
3-metil-4-fluoro,
4-amino, 3-fluoro,
3-hidroxi, 3-amino,
3-halo, 3-metilo,
3-etenilo, 3-etinilo,
3-nitro y 4-metilo.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se
proporciona un compuesto como se ha descrito anteriormente en el que
R^{1} es H y R^{2} es Q.
Otro aspecto de la invención proporciona un
compuesto como se ha descrito anteriormente en el que Q se
selecciona entre
pirrolo-1,2,3,5-tetrahidro-pirrolo[2,3-f]indol,
4-, 5-, 6-indolilo,
1H-bencimidazol-4-ilo,
1H-bencimidazol-5-ilo,
1H-indazol-4-ilo,
1H-indazol-5-ilo,
1H-indazol-6-ilo,
1H-indazol-7-ilo,
1H-benzotriazol-4-ilo,
1H-benzotriazol-5-ilo,
1H-benzotriazol-6-ilo, 5- ó
6-benzoxazolilo, 5- ó
6-benzotiazolilo,
benzo[c][2,1,3]tiadiazol-4-ilo,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-,
5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-cinolinilo, 5-, 6-, 7- u
8-quinazolinilo ó 2-, 5- ó
6-quinoxalinilo, que pueden llevar opcionalmente uno
o dos sustituyentes seleccionados entre flúor, bromo, cloro,
metilo, etilo, etenilo, etinilo y metoxi.
Aún otro aspecto de la invención proporciona un
compuesto como se ha descrito anteriormente en el que Q se
selecciona entre pirrolo-5-indolilo,
1H-indazol-5-ilo,
1H-benzotriazol-5-ilo,
6-benzotiazolilo,
benzo[c][2,1,3]tiadiazol-4-ilo,
5-quinolilo, 6-quinolilo,
8-quinolilo, 5-isoquinolilo o
5-quinoxalinilo, que pueden llevar opcionalmente
uno o dos sustituyentes seleccionados entre flúor, bromo, cloro,
metilo, etilo, etenilo, etinilo y metoxi.
Los compuestos preferidos de fórmula I se
seleccionan entre el grupo compuesto por
clorhidrato de
(3-etinil-fenil)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amina;
clorhidrato de
(3-cloro-fenil)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amina;
clorhidrato de
4-(6-cloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-7H-pirrolo
[2,3-d]pirimidina;
clorhidrato de
(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-m-tolil-amina;
clorhidrato de
(1H-indol-5-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(6-metilindolin-1-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(benzo[b]tien-5-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(6-cloro-5-fluoroindolin-1-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(1H-indazol-5-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
clorhidrato de
1-(4-m-tolilamino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)etanona;
(5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-m-tolil-amina;
(7-bencenosulfonil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-(3-etinil-fenil)-amina;
4-(6-cloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ol;
(3-etinil-fenil)-[7-(2-morfolin-4-il-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(3-etinil-fenil)-[7-(2-metoxi-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(3-etinil-fenil)-{7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina;
clorhidrato de
(7-alil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-(3-etinil-fenil)-amina;
clorhidrato de
(3-etinil-fenil)-(7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(5-bromo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-(3-etinil-fenil)-amina;
(3-etinil-fenil-(5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
ácido
4-(3-etinil-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-carboxílico;
clorhidrato de
(3-etinil-fenil)-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
N(5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-m-tolil-acetamida;
clorhidrato del éster metílico del ácido
4-(3-etinil-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxílico;
(3-etinil-fenil)-(5-ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
y
(3-etinil-fenil)-(5-metilsulfanil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina.
Los compuestos más preferidos de fórmula I como
se ha descrito anteriormente se seleccionan entre
(3-etinil-fenil)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(3-cloro-fenil)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(3-etinil-fenil)-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
éster metílico del ácido
4-(3-etinil-fenilamino)-7H-pirrolo
[2,3-d]pirimidina-5-carboxílico;
4-(3-etinil-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrilo;
(3-etinil-fenil)-(5-metilsulfanil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(1H-indol-5-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
y
(5-bromo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-(3-etinil-fenil)-amina.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de trastornos hiperproliferativos.
De acuerdo con una realización de la invención el
trastorno hiperproliferativo es cáncer.
En otra realización de la invención el trastorno
es cáncer cerebral, pulmonar, de células escamosas, de vejiga,
gástrico, pancreático, hepático, renal, colorectal, de pecho, de
cabeza, de cuelo, esofágico, ginecológico o tiroideo.
En otra realización de la invención el trastorno
proliferativo no es canceroso.
En otra realización de la invención el trastorno
hiperproliferativo no canceroso es psoriasis o hiperplaxia
prostática benigna.
La invención proporciona adicionalmente una
composición farmacéutica para el tratamiento del trastorno
hiperproliferativo en un mamífero que comprende una cantidad de
tratamiento de la enfermedad hiperproliferativa de un compuesto de
fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En la presente solicitud se definen ciertos
términos como se indica a continuación:
Por halo se entiende cloro, bromo, yodo o
flúor.
Por alquilo se entiende una cadena lineal o,
cuando C_{3} o mayor, un cíclica o, cuando C_{2} o mayor, un
hidrocarburo saturado ramificado.
Como se usa en este documento, la expresión
"disolvente inerte a la reacción" se refiere a un disolvente
que no interactúa con los materiales de partida, reactivos,
intermedios o productos de una manera que afecte de forma
perjudicial al rendimiento del producto deseado.
Otras características y ventajas serán evidentes
a partir de la especificación y las reivindicaciones que describen
la invención.
Los compuestos de Fórmula I, o las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden prepararse por
cualquier proceso conocido por ser aplicable a la preparación de
compuestos relacionados químicamente.
Esquema
Como se muestra en el Esquema los compuestos de
Fórmula I pueden, generalmente, prepararse a partir de
4-cloro o derivados de hidroxi de la pirimidina
condensada a heteroarilo sustituida aproximadamente 1 usando
la amina sustituida aproximadamente ZH 2.
Típicamente, la pirimidina condensada a
4-haloheteroarilo sustituida aproximadamente
1 (o una pirimidina condensada a heteroarilo que lleva un
grupo saliente desplazable adecuado en la posición 4 tal como
ariloxi, alquilsulfiniloxi tal como trifluorometanosulfoniloxi,
arilsulfiniloxi, sililoxi, ciano, pirazol, triazol o tetrazol),
preferiblemente un haloheteroarilo tal como un derivado de
4-cloroheteroarilo, se hace reaccionar con la amina
apropiada 2 en un disolvente tal como alcohol
(C_{1}-C_{6}), dimetilformamida (DMF),
N-metilpirrolidin-2-ona,
cloroformo, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfóxido
(DMSO), 1,4-dioxano, piridina u otro disolvente
aprótico. La combinación puede realizarse en presencia de una base,
preferiblemente un carbonato o hidróxido de metal alcalino o
alcalinotérreo o una base de amina terciaria, tal como piridina,
2,6-lutidina, colidina,
N-metil-morfolina, trietilamina,
dietilisopropilamina,
4-dimetilamino-piridina o
N,N-dimetilanilina. Estas bases se referirán en lo
sucesivo como "bases adecuadas". La mezcla se mantiene a una
temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a reflujo,
preferiblemente a de aproximadamente 35ºC a reflujo, hasta que no
pueda detectarse sustancialmente pirimidina condensada a
4-heteroarilo restante, típicamente de
aproximadamente 2 horas a aproximadamente 72 horas. La reacción se
realiza preferiblemente en una atmósfera inerte tal como gas
nitrógeno seco.
Generalmente, los reactivos se combinan
estequioméricamente cuando se usa una base de amina adecuada,
aunque, para los compuestos en los que se usa una sal (típicamente
la sal HCl) de la amina, es preferible usar un exceso de amina
2, generalmente un equivalente extra de la amina 2.
Como alternativa, si no se usa una base de amina puede usarse un
exceso de reactivo de amina.
Para los compuestos en los que se usa una amina
impedida estéricamente (tal como una
2-alquil-indolina) o una pirimidina
condensada a 4-haloheteroarilo muy reactiva es
preferible usar t-butil alcohol o un disolvente aprótico
polar tal como dimetilformamida o
n-metilpirrolidin-2-ona como
disolvente.
Otros compuestos de Fórmula I pueden prepararse
mediante las siguientes reacciones apropiadas posteriormente al
acoplamiento anterior.
Los compuestos de Fórmula I en la que R^{3} o
R^{5} es un amino o hidroxilamino primario pueden prepararse
mediante la reducción de los compuestos de Fórmula I en la que
R^{3} o R^{5} es un grupo nitro.
La reducción puede realizarse convenientemente
por cualquiera de los muchos procedimientos conocidos para tales
transformaciones. La reducción puede realizarse, por ejemplo, por
hidrogenación de una solución del compuesto nitro en un disolvente
inerte a la reacción en presencia de un catalizador de metal
adecuado tal como paladio o platino. Un agente reductor adecuado
adicional es, por ejemplo, un metal activado tal como hierro
activado (producido por polvo de hierro lavado con una solución
diluida de un ácido tal como ácido clorhídrico). De esta manera,
por ejemplo, la reducción puede realizarse calentando una mezcla
del compuesto nitro y el metal activado en un disolvente tal como
una mezcla de agua y un alcohol, por ejemplo, metanol o etanol, a
una temperatura en el rango, por ejemplo, de 50 a 150ºC,
convenientemente a o cerca de 70ºC.
Para la producción de esos compuestos de Fórmula
I en la que R^{5} o R^{6} incorpora un resto amino primario o
secundario (diferente del grupo amino entendido para reaccionar con
la quinazolina), tal base libre se protege preferiblemente antes de
la anterior reacción descrita seguido de la desprotección,
posterior a la reacción descrita anteriormente con
4-haloquinazolina.
Para una descripción de grupos protectores y su
uso, véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in
Organic Synthesis" Segunda Ed., John Wiley y Sons, Nueva York,
1991.
Los grupos protectores de nitrógeno se conocen
bien en la técnica, incluyendo alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{6}), benciloxicarbonilo opcionalmente
sustituido, ariloxicarbonilo, tritilo, viniloxicarbonilo,
O-nitrofenilsulfonilo, difenilsulfonilo,
p-toluenosulfonilo y bencilo. La adición del grupo protector
de nitrógeno puede realizarse en un disolvente de hidrocarburo
clorado tal como cloruro de metileno, o
1,2-dicloroetano, o un disolvente etéreo tal como
glime, diglime o THF, en presencia o ausencia de una base de amina
terciaria tal como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina,
preferiblemente trietilamina, a una temperatura de aproximadamente
0ºC a aproximadamente 50ºC, preferiblemente a aproximadamente la
temperatura ambiente. Como alternativa, los grupos protectores se
unen convenientemente usando condiciones de
Schotten-Baumann.
Posteriormente a la reacción de acoplamiento
descrita anteriormente el grupo protector puede retirarse mediante
procedimientos de desprotección conocidos por los especialistas en
la técnica tal como ácido trifluoroacético en cloruro de metileno
para productos protegidos con terc-butoxicarbonilo.
Los compuestos de la Fórmula I en la que R^{3}
es hidroxi, pueden prepararse preferiblemente por escisión de un
compuesto de Fórmula I en la que R^{3} es alcoxi
(C_{1}-C_{4}).
La reacción de escisión puede realizarse
convenientemente por cualquiera de los muchos procedimientos
conocidos para tal transformación. El tratamiento del derivado de
pirimidina condensado con heteroarilo de Fórmula I con clorhidrato
de piridina fundido (20-30 equiv.) a de 150 a 175ºC
puede emplearse para las O-desalquilaciones. Como
alternativa, la reacción puede realizarse, por ejemplo, por
tratamiento del derivado de pirimidina condensado con heteroarilo
con un alquilsulfuro (C_{1}-C_{4}) de metal
alcalino tal como etanotiolato sódico o, por ejemplo, por
tratamiento con diarilfosfuro de metal alcalino tal como
difenilfosfuro de litio. Como alternativa, la reacción de escisión
puede realizarse convenientemente, por ejemplo, por tratamiento del
derivado de piridina condensado con heteroarilo con un trihaluro de
boro o aluminio tal como tribromuro de boro. Tales reacciones se
realizan preferiblemente en presencia de un disolvente inerte a la
reacción y a una temperatura adecuada.
Para la producción de aquellos compuestos de
Fórmula I en la que R^{3} es un grupo alquilsulfinilo
(C_{1}-C_{4}) o alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{4}), se prefiere la oxidación de un
compuesto de Fórmula I en la que R^{3} es un grupo alquiltio
(C_{1}-C_{4}).
Un agente oxidante adecuado es, por ejemplo, un
agente conocido en la técnica para la oxidación de tio a sulfinilo
y/o sulfonilo, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, un perácido (tal
como ácido 3-cloroperoxibenzoico o peroxiacético),
un peroxisulfato de metal alcalino (tal como peroximonosulfato
potásico), trióxido de cromio u oxígeno gaseoso en presencia de
paladio. La oxidación se realiza generalmente en condiciones tan
suaves como sea posible y con la cantidad estequiométrica requerida
de agente oxidante con el fin de reducir el riesgo de
sobreoxidación y los daños a otros grupos funcionales. En general,
la reacción se realiza en un disolvente adecuado tal como cloruro de
metileno, cloroformo, acetona, tetrahidrofurano o terc-butil
metil éter y a una temperatura, por ejemplo, de -25 a 50ºC,
convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente, que está en
el rango de 15 a 35ºC. Cuando un compuesto que lleva un grupo
sulfinilo se requiere como agente oxidante más suave puede usarse,
por ejemplo, metaperyodato sódico o potásico, convenientemente en un
disolvente polar tal como ácido acético o etanol. Se apreciará que
cuando se requiere un compuesto de la Fórmula I que contiene un
grupo alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}), éste puede
obtenerse por oxidación del correspondiente compuesto
alquilsulfinilo (C_{1}-C_{4}) así como del
correspondiente compuesto alquiltio
(C_{1}-C_{4}).
Para la producción de aquellos compuestos de
Fórmula I en la que R^{3} es alcanoilamino
(C_{2}-C_{4}) o alcanoilamino
(C_{2}-C_{4}), ureído,
3-fenilureído, benzamido o sulfonamido, es apropiada
la acilación o sulfonación de un compuesto de Fórmula I en la que
R^{3} es amino.
Un agente acilante adecuado es, por ejemplo,
cualquier agente conocido en la técnica para la acilación de amino a
acilamino, por ejemplo un haluro de acilo (por ejemplo, un cloruro
o bromuro de alcanoílo (C_{2}-C_{4}) o un
cloruro o bromuro de benzoílo), un anhídrido de ácido alcanoico o
anhídrido mixto (por ejemplo, anhídrido de ácido alcanoico
(C_{2}-C_{4}) tal como anhídrido acético o el
anhídrido mixto formado por la reacción de un ácido alcanoico y un
haluro de alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{4}), por
ejemplo cloruro de alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}), en presencia de una base
adecuada). Para la producción de aquellos compuestos de Fórmula I
en la que R^{1} es ureído o 3-fenilureído, un
agente acilante apropiado es, por ejemplo, un cianato, por ejemplo
un cianato de metal alcalino tal como cianato sódico o, por
ejemplo, un isocianato tal como isocianato de fenilo. Las
N-sulfonilaciones pueden realizarse con haluros de sulfonilo
adecuados o anhídridos de sulfonilo en presencia de una base de
amina terciaria. En general, la acilación o sulfonilación se
realiza en un disolvente inerte a la reacción a una temperatura en
el rango, por ejemplo, de -30 a 120ºC, convenientemente a o cerca de
la temperatura ambiente.
Para la producción de aquellos compuestos de
Fórmula I en la que R^{3} es alcoxi
(C_{1}-C_{4}) o alcoxi
(C_{1}-C_{4}) sustituido o R^{1} es
alquilamino (C_{1}-C_{4}) o mono-N- o
di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{4}),
se prefiere la alquilación, preferiblemente en presencia de una
base adecuada, de un compuesto de Fórmula I en la que R^{1} es
hidroxi o amino, como sea apropiado.
Un agente alquilante apropiado es, por ejemplo,
cualquier agente conocido en la técnica para la alquilación de
hidroxi a alcoxi o alcoxi sustituido, o para la alquilación de
amino a alquilamino o alquilamino sustituido, por ejemplo un haluro
de alquilo o alquilo sustituido, por ejemplo un cloruro, bromuro o
yoduro de alquilo (C_{1} -C_{4}) o un cloruro, bromuro o yoduro
de alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido, en
presencia de una base adecuada en un disolvente inerte a la
reacción y a una temperatura en el rango, por ejemplo, de 10 a
140ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente.
Para la producción de aquellos compuestos de
Fórmula I en la que R^{3} es un sustituyente amino-, oxi- o
ciano-alquilo (C_{1}-C_{4}), es
apropiada la reacción, preferiblemente en presencia de una base
adecuada, de un compuesto de Fórmula I en la que R^{3} es un
sustituyente alquilo (C_{1}-C_{4}) que lleva un
grupo desplazable con una amina, alcohol o cianuro apropiado.
La reacción preferiblemente se realiza en un
disolvente o diluyente inerte a la reacción a una temperatura en el
rango, por ejemplo, de 10 a 100ºC, convenientemente a o cerca de la
temperatura ambiente.
Para la producción de aquellos compuestos de
Fórmula I en la que R^{3}, R^{5} o R^{6} es un sustituyente
carboxi o un sustituyente que incluye un grupo carboxi, es deseable
la hidrólisis de un compuesto de Fórmula I en la que R^{3},
R^{5}, R^{6} es un sustituyente alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}) o un sustituyente que incluye un
grupo alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{4}).
La hidrólisis puede realizarse convenientemente,
por ejemplo, en condiciones básicas tales como la hidrólisis mediada
por hidróxido de metal alcalino como se ilustra en los Ejemplos
acompañantes.
Para la producción de aquellos compuestos de
Fórmula I en la que R^{3} es amino, alquilamino
(C_{1}-C_{4}), di-[alquil
(C_{1}-C_{4})]amino,
pirrolidin-1-ilo, piperidino,
morfolino, piperazin-1-ilo,
4-alquilpiperazin
(C_{1}-C_{4})-1-ilo
o alquiltio (C_{1}-C_{4}), se prefiere la
reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada, de un
compuesto de Fórmula I en la que R^{3} es un grupo desplazable
con una amina o tiol apropiado.
La reacción se realiza preferiblemente en un
disolvente o diluyente inerte a la reacción y a una temperatura en
el rango, por ejemplo, de 10 a 180ºC, convenientemente en el rango
de 100 a 150ºC.
Para la producción de aquellos compuestos de
Fórmula I en la que R^{3} es
2-oxopirrolidin-1-ilo
o
2-oxopiperidin-1-ilo,
es conveniente la ciclación, en presencia de una base adecuada, de
un compuesto de Fórmula I en la que R^{3} es un grupo
halo-alcanoilamino
(C_{2}-C_{4}).
La reacción se realiza preferiblemente en un
disolvente o diluyente inerte a la reacción y a una temperatura en
el rango, por ejemplo, de 10 a 100ºC, convenientemente a o cerca de
la temperatura ambiente.
\newpage
Para la producción de los compuestos de Fórmula I
en la que R^{3} es carbamoílo, carbamoílo sustituido, alcanoiloxi
o alcanoiloxi sustituido, es conveniente la carbamoilación o
acilación de un compuesto de Fórmula I en la que R^{3} es
hidroxi.
Los agentes acilantes adecuados son por ejemplo
cualquier agente conocido en la técnica para la acilación de restos
hidroxiarilo a alcanoiloxiarilo. Por ejemplo, haluros de alcanoílo
(C_{2}-C_{4}), anhídridos de alcanoílo
(C_{2}-C_{4}) o anhídridos mixtos, y pueden
emplearse derivados sustituidos adecuados de los mismos típicamente
en presencia de una base adecuada. Como alternativa, ácidos
alcanoicos (C_{2}-C_{4}) o derivados
sustituidos adecuadamente de los mismos pueden acoplarse con un
compuesto de Fórmula I en la que R^{3} es hidroxi con la ayuda de
un agente condensante tal como una carbodiimida. Para la producción
de aquellos compuestos de Fórmula I en la que R^{3} es carbamoílo
o carbamoílo sustituido, los agentes de carbamoilación adecuados
son por ejemplo un cianato o un alquil o arilisocianato,
típicamente en presencia de una base adecuada. Como alternativa,
puede generarse un intermedio adecuado tal como los derivados de
cloroformiatos o imidazolilcarbonilo de una pirimidina condensada a
heteroarilo de Fórmula I en la que R^{3} es hidroxi, por ejemplo
por tratamiento de dicho derivado con fosgeno (o un equivalente de
fosgeno) o carbonildiimidazol. Después, el intermedio resultante
puede hacerse reaccionar con una amina o amina sustituida apropiada
para producir los derivados de carbamoílo deseados.
Para la producción de derivados de pirimidina
condensados con heteroarilo de Fórmula I en la que R^{3} es
aminocarbonilo o un aminocarbonilo sustituido, se prefiere la
aminolisis de un intermedio adecuado derivado de una pirimidina
condensada a heteroarilo de Fórmula I en la que R^{3} es
carboxi.
La activación y acoplamiento de un compuesto de
Fórmula I en la que R^{3} es carboxi puede realizarse mediante
una diversidad de procedimientos conocidos por los especialistas en
la técnica. Los procedimientos adecuados incluyen la activación del
carboxilo como un haluro ácido, azida, anhídrido simétrico o mixto,
o éste reactivo de reactividad apropiada para el acoplamiento con
la amina deseada. Los ejemplos de tales tipos de intermedios y su
producción y uso en acoplamientos con aminas pueden encontrarse
ampliamente en la bibliografía; por ejemplo, M. Bodansky y A.
Bodansky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springer,
-Verlag, Nueva York, 1984.
Los compuestos de Fórmula I resultantes pueden
aislarse y purificarse mediante procedimientos convencionales, tal
como retirada del disolvente y recristalización o cromatografía, si
se desea.
El indol e indolinas opcionalmente sustituidos,
útiles en la práctica de la invención, y los procedimientos para su
preparación, se describen en la solicitud de Estados Unidos
pendiente con número de serie 08/200.359, incorporada en este
documento como referencia. Además de los procedimientos descritos en
este documento, la preparación de varias indolinas, indoles,
oxindoles e isatinas útiles como intermedios se describe
adicionalmente en "Heterociclic Compounds with Indole and
Carbazole Systems", W. C. Sumpter y F. M. Miller, en el Vol. 8
de "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" Series,
Interscience Publishers Inc., N. Y., 1954 y las referencias
contenidas en este documento.
Las anilinas sustituidas, útiles en la práctica
de la invención, y los procedimientos para su preparación, se
describen en la solicitud de Estados Unidos pendiente junto con la
presente 08/413.300, en el documento WO96/30347, en la solicitud PCT
Nº PCT/IB95/00436 y en el documento WO96/30347, incorporados en este
documento como referencia.
Los compuestos de la fórmula ZH en la que ZH es
QNH_{2}, útiles en la práctica de la invención, y los
procedimientos para su preparación, se describen en la solicitud de
Patente Europea Nº de serie EP 0 496 617 A1 incorporada en este
documento como referencia.
Ciertos compuestos de Fórmula I pueden existir en
formas solvatadas así como en formas no solvatadas, por ejemplo, en
formas hidratadas. Se entiende que la invención abarca todas estas
formas solvatadas así como no solvatadas que poseen actividad
contra enfermedades hiperproliferativas.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un
derivado de pirimidina condensada a heteroarilo de la invención es,
por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un derivado de
pirimidina condensado con heteroarilo de la invención que es
suficientemente básica, por ejemplo una sal de adición de ácidos
con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico,
bencenosulfónico, trifluoroacético, cítrico, láctico o maleico.
Además, una sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable de
un derivado de pirimidina condensada a heteroarilo de la invención
que es suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por
ejemplo una sal de litio, de sodio o de potasio; una sal de metal
alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o de magnesio; una sal
de amonio; o una sal con una base orgánica que produce un catión
fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina. Todas estas
sales están dentro del alcance de esta invención y pueden prepararse
mediante procedimientos convencionales. Por ejemplo, pueden
prepararse simplemente poniendo en contacto las entidades ácidas y
básicas, normalmente en una relación estequiométrica, en medio
acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, como sea apropiado. Las
sales se recuperan por filtración, por precipitación con un
no-disolvente, preferiblemente disolvente etéreo o
de hidrocarburo, seguido de filtración, por evaporación del
disolvente o, en el caso de soluciones acuosas, por liofilización,
como sea apropiado.
\newpage
Algunos de los compuestos de Fórmula I tienen
átomos de carbono asimétricos. Tales mezclas diastereoméricas pueden
separarse en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus
diferencias físico-químicas mediante procedimientos
conocidos per se, por ejemplo, por cromatografía y/o
cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse
convirtiendo las mezclas enantioméricas en una mezcla
diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo
apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y
convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros
individuales en el correspondiente enantiómero puro. Todos estos
isómeros, incluyendo los diastereómeros y enantiómeros se
consideran como parte de la invención.
Los compuestos de esta invención son potentes
inhibidores de la familia erbB de tirosina quinasas de proteínas
oncogénicas y protooncogénicas tales como el receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGFR), erbB2, HER3 o
HER4 y por lo tanto todos se adaptan al uso terapéutico como
agentes antiproliferativos (por ejemplo, contra el cáncer), en
mamíferos, particularmente en los seres humanos. En particular, los
compuestos de esta invención son terapéuticos y profilácticos para
el tratamiento de una diversidad de tumores humanos (renal, de
hígado, de riñón, de vejiga, de mama, gástrico, ovárico,
colorectal, de próstata, pancreático, pulmonar, vulvar, tiroideo,
carcinomas hepáticos, sarcomas, glioblastomas, y varios tumores de
cráneo y cuello), y otras afecciones hiperplásicas tales como
hiperplaxia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) o próstata
(por ejemplo, BPH). Además se espera que una pirimidina condensada
a heteroarilo de la presente invención posea actividad contra un
rango de leucemias y malignidades linfoides.
También puede esperarse que los compuestos de
Fórmula I sean útiles en el tratamiento de trastornos adicionales en
los que estén implicadas interacciones de ligando/receptor de
expresión anormal, activación o eventos de señalización
relacionados con varias tirosina quinasas de proteínas, (por
ejemplo, receptores de IGF), cuya actividad se inhibe por los
agentes de Fórmula I.
Tales trastornos pueden incluir aquellos de
naturaleza neuronal, glial, astrocital, hipotalámica y otras
grandulares, macrofágica, epitelial, estromal y blastocélica en los
que puede estar implicada la función, expresión, activación o
señalización anormal de las tirosina quinasas. Además, los
compuestos de Fórmula I pueden tener utilidad terapéutica en
trastornos inflamatorios, angiogénicos e inmunológicos que implican
tirosina quinasas identificadas y aún sin identificar que se
inhiben por los compuestos de Fórmula I.
La actividad in vitro de estos compuestos
en la inhibición de la tirosina quinasa receptora (y, de esta
manera, la respuesta proliferativa posterior, por ejemplo, cáncer)
puede determinarse por un procedimiento tal como el que se detalla a
continuación. La actividad de los compuestos de Fórmula I in
vitro puede determinarse por la cantidad de inhibición de la
fosforilación de un sustrato exógeno (por ejemplo, copolímero
aleatorio de Lys_{2} -Gastrina o poliGluTyr (4:1) (I. Posner y
col., J. Biol. Chem. 267 (29), 20638-47
(1992)) sobre tirosina por el receptor quinasa del factor de
crecimiento epidérmico mediante un compuesto de ensayo con respecto
a un control. El receptor de EFG humano, soluble, purificado por
afinidad (96 ng) se obtiene de acuerdo con el procedimiento de G.
N. Gill, W. Weber, Methods in Enzymology 146,
82-88 (1987) a partir de células A431 (American
Type Culture Collection, Rockville, MD) y preincubadas en un tubo de
microcentrífuga con EGF (2 \mug/ml) en tampón de fosforilación +
vanadato (PBV: HEPES 50 mM, pH 7,4; NaCl 125 mM, MgCl_{2} 24 mM;
ortovanadato sódico 100 \muM), en un volumen total de 10 \mul,
durante 20-30 minutos a temperatura ambiente. El
compuesto de ensayo, disuelto en dimetilsulfóxido (DMSO), se diluye
en PBV*, se mezclan 10 \mul con la mezcla receptor de EGF/EGF, y
se incuban durante 10-30 minutos a 30ºC. La reacción
de fosforilación se inicia mediante la adición de 20 \mul de
mezcla de ^{33}P-ATP/sustrato
(Lys_{2}-Gastrina 120 \muM (secuencia en el
código de una sola letra para aminoácidos, KKKGPWLEEEEEAYGWLDF),
Hepes 50 mM, pH 7,4, ATP 40 \muM, 2 \muCi
\gamma-[^{33}P]-ATP) a la mezcla de EGFr/EGF e
incubando durante 20 minutos a temperatura ambiente. La reacción se
interrumpe mediante la adición de 10 \mul de solución de
interrupción (EDTA 0,5 M, pH 8; ATP 2 mM) y 6 \mul de HCl 2 N. Los
tubos se centrifugan a 14.000 RPM, a 4ºC, durante 10 minutos. Se
ponen 35 \mul de sobrenadante de cada tubo por medio del uso de
una pipeta en un círculo de 2,5 cm de papel Whatman P81, se lavan
cuatro veces en ácido acético al 5%, 1 litro por lavado, y después
se secan al aire. Esto da como resultado la unión del sustrato al
papel con pérdida de ATP libre tras el lavado. El [^{33}P]
incorporado se mide por recuento de centelleo de líquidos. La
incorporación en ausencia de sustrato (por ejemplo,
lys_{3}-gastrina) se resta de todos los valores
como un valor de fondo y se calcula el porcentaje de inhibición con
respecto a los controles sin presencia de compuesto de ensayo.
Tales ensayos realizados con un intervalo de
dosis de compuestos de ensayo permiten la determinación de un valor
de CI_{50} aproximado para la inhibición in vitro de la
actividad EGFR quinasa. Aunque las propiedades inhibidoras de los
compuestos de Fórmula I varían con los cambios estructurales como es
de esperar, en general, la actividad presentada por estos agentes
determinada de la manera descrita anteriormente está en el
intervalo de CI_{50} = 0,0001-30 \muM.
La actividad de los compuestos de Fórmula I in
vivo puede determinarse por la cantidad de inhibición del
crecimiento tumoral por un compuesto de ensayo con respecto a un
control. Los efectos inhibidores del crecimiento tumoral de los
diversos compuestos se miden de acuerdo con los procedimientos de
Corbett T. H., y col. "Tumor Induction Relationships in
Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for
Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure",
Cancer. Res., 35, 2434-2439 (1975) y
Corbett, T. H., y col., "A Mouse Colon-tumor Model
for Experimental Therapy", Cancer Chemother. Rep. (Part
2ª), 5, 169-186 (1975), con ligeras
modificaciones. Se inducen tumores en el flanco izquierdo por
inyección s.c. de 1 x 10^{6} células tumorales cultivadas en fase
logarítmica (células de carcinoma de mama
MDA-MB-468 humanas o de carcinoma
de cabeza y cuello HN5 humanas) suspendidas en 0,10 ml de RPMI
1640. Después de que haya transcurrido suficiente tiempo para que
los tumores se vuelvan palpables (2-3 mm de
diámetro), los animales de ensayo (ratones atímicos) se tratan con
compuesto (formulado por disolución en DMSO típicamente a una
concentración de 50 a 100 mg/ml seguido de una dilución 1:9 en
Pluronic* P105 al 0,1% en solución salina al 0,9%) por las vías de
administración intraperitoneal (ip) u oral (po) dos veces al día
(es decir, cada 12 horas) durante 5 a 20 días consecutivos. Con el
fin de determinar el efecto antitumoral, el tumor se mide en
milímetros con calibres Vernier a través de dos diámetros y el
tamaño del tumor (mg) se calcula usando la fórmula: peso del tumor =
(longitud x [anchura]^{2})/2, de acuerdo con los
procedimientos de Geran, R. I., y col., "Protocols for Screening
Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other
Biological Systems", Tercera Edición, Cancer Chemother.
Los resultados se expresan como porcentajes de inhibición, de
acuerdo con la fórmula: Inhibición (%) = (TuW_{control}
-TuW_{ensayo})/TuW_{control} x 100%. El sitio del flanco de la
implantación tumoral proporciona efectos de dosis/respuesta
reproducibles para una diversidad de agentes quimioterapéuticos, y
el procedimiento de medición (diámetro tumoral) es un procedimiento
fiable para evaluar las velocidades de crecimiento tumoral.
La administración de los compuestos de esta
invención puede realizarse mediante cualquier procedimiento que
permita la liberación de los compuestos en el sitio de acción (por
ejemplo, células cancerosas). Estos procedimientos incluyen la vía
oral, la vía intraduodenal, inyección parenteral (incluyendo
intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión),
la administración tópica, etc.
La cantidad de derivado de pirimidina condensada
con heteroarilo administrada dependerá, por supuesto, del sujeto a
tratar, de la gravedad de la afección, de la manera de
administración y del criterio del médico que la prescriba. Sin
embargo, una dosis eficaz está en el intervalo de aproximadamente
0,1-100 mg/kg, preferiblemente de 1 a 35 mg/kg en
dosis únicas o divididas. Para un ser humano medio de 70 kg, ésta
ascendería a una cantidad de 0,05 a 7 g/día, preferiblemente de 0,2
a 2,5 g/día.
La composición puede estar, por ejemplo, en una
forma adecuada para la administración oral en forma de un
comprimido, cápsula, píldora, polvo, formulaciones de liberación
sostenida, solución o suspensión, para inyección parenteral en forma
de una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración
tópica en forma de una pomada o crema o para administración rectal
en forma de un supositorio. La composición farmacéutica puede estar
en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración
única de dosis precisas. Las composiciones farmacéuticas incluirán
un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de
acuerdo con la invención como un ingrediente activo. Además, pueden
incluir otros agentes, vehículos, adyuvantes, etc. medicinales o
farmacéuticos.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
invención pueden contener de un 0,1% a un 95% del compuesto,
preferiblemente de un 1% a un 70%. En cualquier caso, la
composición o formulación a administrar contendrá una cantidad de un
compuesto de acuerdo con la invención en una cantidad eficaz para
aliviar o reducir los signos en el sujeto a tratar, es decir,
enfermedades proliferativas, durante el transcurso del
tratamiento.
Las formas de administración parenteral
ilustrativas incluyen soluciones o suspensiones de un compuesto de
acuerdo con la Fórmula I de la invención en soluciones acuosas
estériles, por ejemplo, se emplean soluciones acuosas de
propilenglicol o de dextrosa. Tales formas de dosificación pueden
tamponarse adecuadamente si se desea.
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen
diluyentes o cargas inertes, agua y diversos disolventes orgánicos.
Estas composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea,
ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes,
excipientes y similares. De esta manera, para la administración
oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos
excipientes, tales como ácido cítrico, junto con diversos
disgregantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos
complejos, y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina
y goma arábiga. Además, a menudo son útiles para fabricar
comprimidos agentes lubricantes tales como estearato de magnesio,
lauril sulfato sódico y talco. También pueden emplearse
composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatina
rellenas blandas y duras. Por lo tanto, los materiales preferidos
incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de alto
peso molecular. Cuando se desean las suspensiones acuosas o
elixires para la administración oral, el ingrediente activo
esencial puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o
aromatizantes, materias colorantes o tintes y, si se desea, agentes
emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales
como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o combinaciones de los
mismos.
Los procedimientos de preparación de diversas
composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente
activo se conocen, o serán evidentes, para los especialistas en la
técnica. Como ejemplos véase Remington's Pharmaceutical Sciences.,
Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15ª Edición (1975).
El tratamiento contra el cáncer descrito
anteriormente puede aplicarse como una sola terapia o puede
implicar, además del derivado de pirimidina condensada con
heteroarilo de la invención, una o más sustancias antitumorales
distintas. Tal tratamiento conjunto puede conseguirse por medio de
la dosificación simultánea, secuencial, cíclica o separada de los
componentes individuales del tratamiento.
Debe entenderse que la invención no se limita a
las realizaciones particulares mostradas y descritas en este
documento, sino que pueden realizarse diversos cambios y
modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance del este nuevo
concepto como se define por las siguientes reivindicaciones.
A
4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(10,0 g, 0,065 mol) en piridina seca (90 ml) se le añadió
m-aminofenilaceti-
leno (9,2 g, 0,078 mol) y la mezcla se calentó en un baño de aceite a 85ºC durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (375 g, malla de 40 \mum) usando metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido rosa-naranja (1,9 g, 12%). HRMS: Calc. 235,0984, encontrado 235,1000; anál. RP18-HPLC TR: 3,48 min.
leno (9,2 g, 0,078 mol) y la mezcla se calentó en un baño de aceite a 85ºC durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (375 g, malla de 40 \mum) usando metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido rosa-naranja (1,9 g, 12%). HRMS: Calc. 235,0984, encontrado 235,1000; anál. RP18-HPLC TR: 3,48 min.
El compuesto anterior se disolvió en una cantidad
mínima de metanol y se añadió gota a gota una solución de HCl en
éter etílico (HCl burbujeado en 2 ml de éter etílico) hasta que la
mezcla se volvió turbia. La sal HCl precipitada se secó al vacío,
se lavó una vez con éter etílico y se secó al vacío hasta una masa
constante. P.f.: 196-198ºC.
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
1, el compuesto del título se preparó a partir de
4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
y 3-cloroanilina (3,4%). LC-MS:
345 (MH^{+}); anál. RP18-HPLC TR: 3,74 min; p.f.
de la sal HCl: 227-228ºC.
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
1, el compuesto del título se preparó a partir de
4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
y 6-cloro-2,
3-dihidroindol-1-ilo
(4,3%). HRMS: Calc. 271,0750, encontrado 271,0729; anál.
RP18-HPLC TR: 4,88 min; p.f. de la sal HCl: 266ºC
(desc.).
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
1, el compuesto del título se preparó a partir de
4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
y m-toluidina (34%). HRMS: Calc. 225,1140, encontrado,
225,1131; anál. RP18-HPLC TR: 3,45 min. p.f. de la
sal HCl: 219ºC.
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
1, el compuesto del título se preparó a partir de
4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
y 5-aminoindol (7%). HRMS: Calc. 250,1093,
encontrado 250,1081; anál. RP18-HPLC TR: 2,58 min;
p.f. de la sal HCl: 218-221ºC.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 1, este producto se preparó con un rendimiento del
16% a partir de
4-cloro-7H-pirrolo
[2,3-d]pirimidina (1,0 equiv.) y anilina (5,0
equiv.) en piridina. (P.f. 234-236ºC;
GC-MS: 211 (MH^{+}); anál.
RP18-HPLC TR: 3,11 min.).
Los compuestos de los Ejemplos
7-10 se realizaron de acuerdo con el procedimiento
de la reivindicación 6 a partir de los materiales de partida
apropiados.
A
(3-metil-fenil)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
(Ejemplo 4) (0,168 g, 0,75 mmol), disuelta en acetonitrilo caliente
(7 ml), se le añadió hidruro sódico (36 mg, 0,90 mmol, dispersión
al 60% en aceite mineral). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 0,75 horas, se añadió cloruro de acetilo (0,11 ml, 1,5 mmol)
y la agitación se continuó durante 48 horas. La mezcla se concentró
al vacío, se trituró en acetato de etilo caliente y se filtró. El
filtrado se concentró al vacío, dando un residuo sólido naranja. El
sólido se trituró en CH_{2}Cl_{2} y se filtró, produciendo el
compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (0,11 g,
55). LC-MS: 267 (MH^{+}); anál.
RP18-HPLC TR: 3,53 min.
A
1-(4-tolilamino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-etanona
(113 mg, 0,42 mmol), en metanol seco (4 ml) y CHCl_{2} (1 ml) se
le añadió Na_{2}CO_{3} (45 mg, 0,42 mmol). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 0,75 horas, se añadió
N-yodosuccinimida (190 mg, 0,85 mmol) y la agitación se
continuó durante 48 horas. La mezcla se concentró al vacío y se
repartió entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. La fase orgánica se lavó
dos veces con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (7 g, malla de 40
\mum) usando metanol al 2%/CH_{2}Cl_{2}, produciendo el
compuesto del título en forma de agujas de color oliva (6 mg, 4%).
LC-MS: 351 (MH^{+}); anál.
RP18-HPLC TR: min.
A
4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(1,0 g, 0,0065 mol) en THF seco (10 ml) en una atmósfera de
nitrógeno a -78ºC se le añadió gota a gota mediante una jeringa
durante 15 minutos n-butillitio (2,5 M en hexano; 2,88 ml,
0,072 mol). El baño de enfriamiento se retiró y la solución se
agitó durante 1 hora. La sal aniónica de pirrolo resultante
precipitó en forma de un sólido blanco muy fino en una solución
incolora turbia. Después de que la suspensión se enfriase de nuevo
a -78ºC, se añadió netamente cloruro de bencenosulfonilo (1,26 g,
0,0072 mol) mediante una jeringa. La mezcla de reacción amarilla
resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente
durante una noche. La suspensión gris-blanca se
vertió en bicarbonato sódico acuoso al 2% (50 ml) y se extrajo dos
veces con éter dietílico (20 ml). Los extractos combinados se
lavaron con agua y se secaron (carbonato potásico) y se evaporaron,
dando un aceite ámbar claro que cristalizó en éter, el producto se
recogió por filtración hasta 1,4 g (74%) de sólido blanco.
LC-MS = 294 (MH+) RP18-HPLC TR: 4,40
min.
El compuesto anterior se disolvió en metanol y
m-aminofenilacetileno (0,159 g, 0,0013 mol) y la mezcla de
reacción se calentó en un baño de aceite a 85ºC durante 2 días. La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró
al vacío. El residuo se trituró con éter dietílico, produciendo el
producto del título en forma de un sólido blanco (0,234 g, 92%).
LC-MS = 375 (MH+), RP18-HPLC TR:
3,48 min.
A una solución de
4-(6-cloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-5-amino-6-metilacetil-pirimidina
(541 mg, 1,55 mmol) en 40 ml de etanol se le añadió un 25% en moles
de paladio sobre carbono al 10% (125 mg) y 0,11 ml de HCl 1 N (1,55
mmol). La mezcla de reacción se hidrogenó durante 3 horas a 50 psi
(3,4 x 10^{5} kPa). La mezcla de reacción se filtró a través de
Celite y se concentró al vacío. El residuo pardo se suspendió en
metanol y el producto del título sólido blanco se retiró por
filtración (279 mg, 63%). LC-MS = 287 (M+),
RP18-HPLC TR: 5,61 min. P.f.: 250ºC (desc.).
A una solución de 184 mg (1,4 mmol) de
4-(2-hidroxietil)morfolina en 10 ml de
tolueno se le añadieron 276 mg (2,0 mmol) de carbonato potásico
anhidro y después 32 mg (1,3 mmol) de hidruro sódico al 97%.
Después de 30 minutos, se añadieron 343 mg (1,0 mmol) de
4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
sulfonilada y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 2
horas. Después, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de
etilo y agua y la capa acuosa se extrajo con dos porciones más de
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al
vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando
metanol al 10%/cloruro de metileno, dando un aceite ámbar (140 mg,
55%). LC-MS 267 (M+).
El producto anterior se disolvió en metanol y
m-aminofenilacetileno (0,123 g, 0,001 mol) y la mezcla de
reacción se calentó en un tubo sellado en un baño de aceite a 120ºC
durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se concentró al vacío. El residuo se trituró con éter
dietílico, produciendo el producto del título en forma de un sólido
blanco (0,135 g, 74%). LC-MS = 348 (MH+),
RP18-HPLC TR: 3,33 min.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 14, este producto se preparó con un rendimiento del
81% a partir de
4-cloro-7-(2-metoxi-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(1,0 equiv.) y m-aminofenilacetileno (1,2 equiv.) en
metanol. P.f. 240-241ºC; LC-MS: 292
(MH+); RP18-HPLC TR: 4,16 min.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 14, este producto se preparó con un rendimiento del
81% a partir de
4-cloro-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(1,0 equiv.) y m-aminofenilacetileno (1,2 equiv.) en
metanol. P.f. 240-241ºC; LC-MS: 336
(M+); RP18-HPLC TR: 4,29 min.
A
4-cloro-7-H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(1,3 g, 8,5 mmol) en THF seco (30 ml) se le añadió hidruro sódico
(1,0 g, 0,25 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió yoduro de
alilo (0,93 ml, 10 mmol) y la agitación continuó durante 48 horas.
La mezcla de reacción se concentró al vacío, se trituró en acetato
de etilo caliente y se filtró. El filtrado se concentró al vacío,
dando un residuo sólido naranja. El sólido se trituró en cloruro de
metileno y se filtró, produciendo
4-cloro-7-alil-pirrolopirimidina
en forma de un polvo amarillo claro (0,58 g, 36%).
TS-MS: 194 (MH+); anál. RP18-HPLC
TR: min.
A
4-cloro-7-alil-pirrolopirimidina
(0,5 g, 2,6 mmol) en metanol seco (5 ml) se le añadió
m-aminofenilacetileno (0,36 g, 3,1 mmol). La suspensión se
calentó en un tubo sellado a presión a 125ºC durante 20 horas. La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró
al vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice (50 g, malla de 40 mm) usando
metanol al 3%/cloruro de metileno, produciendo el producto del
título en forma de un polvo amarillo (0,29 g, 41%).
TS-MS: 275 (MH+); anál. RP18-HPLC
TR: min.
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
1, el compuesto del título se preparó a partir de
4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
yoduro de metilo y m-aminofenilacetileno (75%).
TS-MS: 249 (MH+); anál. RP18-HPLC
TR: min.
A
4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(0,21 g, 1,4 mmol) en cloruro de metileno seco (10 ml) se le añadió
N-bromosuccinimida (0,26 g, 1,5 mmol) a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas y el
sólido resultante se filtró con lavados de cloruro de metileno y se
secó al vacío, produciendo
5-bromo-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
en forma de un polvo castaño (0,28 g, 88%). GC-MS:
233 (MH+), TR: 4,42 min.
A
5-bromo-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(0,13 g, 0,57 mmol) en metanol seco (2 ml) se le añadió
m-aminofenilacetileno (0,08 g, 0,68 mmol). La suspensión se
calentó en un tubo sellado a presión a 125ºC durante 18 horas. La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró
al vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice (10 g, malla de 40 mm) usando
metanol al 3%/cloruro de metileno, produciendo el compuesto del
título en forma de un polvo amarillo (71 mg, 39%).
TS-MS: 314 (MH+); anál. RP18-HPLC
TR: min.
A
(3-metil-fenil)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amina
(17 mg, 0,076 mmol) en cloruro de metileno seco (1 ml) se le añadió
N-yodosuccinimida (19 mg, 0,083 mmol). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se filtró
con lavados de cloruro de metileno y se secó al vacío, produciendo
el compuesto del título en forma de un polvo
gris-castaño (12 mg, 46%). TS-MS:
351 (MH+); anál. RP18-HPLC TR: min.
A
5-bromo-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(0,87 g, 3,7 mmol) en THF seco (29 ml) enfriada en un baño de
hielo-acetona se le añadió gota a gota
n-butillitio (3,4 ml, 8,4 mmol, 2,5 M en hexanos). La mezcla
de reacción se agitó durante 1 hora y después se inactivó
burbujeando en CO_{2}. A la suspensión oliva resultante se le
añadió agua (1 ml) y se agitó durante 5 minutos a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se trituró
con acetato de etilo y se secó al vacío, produciendo ácido
4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxílico
en forma de un polvo de color aguacate (0,80 g, 74%).
TS-MS: 198 (MH+); anál. RP18-HPLC
TR: min.
Al ácido
4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxílico
(0,38 g, 1,9 mmol) en metanol seco (4 ml) se le añadió
m-aminofenilacetileno (0,47 g, 4,0 mmol). La suspensión se
calentó en un tubo sellado a presión a 125ºC durante 18 horas. La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró con
lavados de cloruro de metileno y se secó al vacío, produciendo el
compuesto del título en forma de un polvo castaño (0,30 g, 54%).
TS-MS: 278 (MH+); anál. RP18-HPLC
TR: min.
A
5-bromo-4-cloro-7H-pirrolopirimidina
(0,28 g, 1,2 mmol) en THF seco (9 ml) enfriada en un baño de hielo
seco-acetona se le añadió gota a gota
n-butillitio (1,1 ml, 2,7 mmol, 2,5 M en hexanos). La mezcla
de reacción se agitó durante 1 hora y después se añadió yoduro de
metilo (0,12 ml, 1,9 mmol). La solución se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente y se añadió agua (1 ml). La mezcla de reacción
se concentró al vacío y se diluyó con acetato de etilo y agua. La
fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato
sódico y se concentró al vacío, produciendo
4-cloro-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(0,17 g, 85%). GC-MS: 167 (M+), TR: 3,15 min.
A
4-cloro-5-metil-7H-pirrolopirimidina
(0,17 g, 1,0 mmol) en metanol seco (3 ml) se le añadió
m-aminofenilaceti-
leno (0,14 g, 1,2 mmol). La suspensión se calentó en un tubo sellado a presión a 125ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (15 g, malla de 40 mm) usando metanol al 5%/cloruro de metileno, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,11 g, 43%). TS-MS: 249 (MH+); anál. RP18-HPLC TR: min.
leno (0,14 g, 1,2 mmol). La suspensión se calentó en un tubo sellado a presión a 125ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (15 g, malla de 40 mm) usando metanol al 5%/cloruro de metileno, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,11 g, 43%). TS-MS: 249 (MH+); anál. RP18-HPLC TR: min.
A
(3-metil-fenil)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
(0,75 g, 3,4 mmol) disuelta en acetonitrilo caliente 830 ml) se le
añadió hidruro sódico (0,16 g, 4,0 mmol, dispersión al 60% en
aceite mineral). Después de agitar a temperatura ambiente durante
0,75 horas, se añadió cloruro de acetilo (0,48 ml, 6,7 mmol) y la
agitación continuó durante 48 horas. La mezcla de reacción se
concentró al vacío, se trituró en acetato de etilo caliente y se
filtró. El filtrado se concentró al vacío, dando un residuo sólido
naranja. El sólido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre
gel de sílice (13 g, malla de 40 mm) usando 1:3 de acetato de
etilo/hexanos, produciendo
1-(4-m-tolilamino-pirrolo
[2,3-d]pirimidin-7-il)-etanona
en forma de un sólido amarillo (0,21 g). TS-MS: 309
(MH+); anál. RP18-HPLC TR: min.
A
1-(4-m-tolilamino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-etanona
(0,21 g, 0,79 mmol) en cloruro de metileno seco (5 ml) y metanol
seco (2 ml) se le añadió carbonato sódico (0,17 g, 1,6 mmol).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 0,75 horas, se
añadió N-yodosuccinimida (0,35 g, 1,6 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y
después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con cloruro de
metileno y agua. La fase de agua se extrajo una vez con cloruro de
metileno. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó
sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo resultante
se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (11
g, malla de 40 mm) usando metanol al 2%/cloruro de metileno,
produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo
(30 mg). TS-MS: 393 (MH+); anál.
RP18-HPLC TR: min.
Al ácido
4-(3-etinil-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxílico
(0,108 g, 0,39 mmol) en cloruro de metileno seco (2 ml) se le
añadió una solución de cloruro de oxalilo (0,17 ml, 1,9 mmol) en
cloruro de metileno seco (4 ml) seguido de 1 gota de DMF seca. La
suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después
se concentró al vacío. Al sólido resultante se le añadieron acetona
seca (2 ml) y metanol seco (1 ml). La solución se agitó a
temperatura ambiente durante 15 horas y después se concentró al
vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo y agua y el sólido
se filtró y se secó al vacío, produciendo el compuesto del título
en forma de un polvo castaño (40 mg, 35%). TS-MS:
293 (MH+); anál. RP18-HPLC TR: min.
A
5-bromo-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(0,31 g, 1,3 mmol) en THF seco (4 ml), enfriada en un baño de hielo
seco-acetona, se le añadió gota a gota
n-butillitio (1,3 ml, 3,3 mmol, 2,5 M en hexanos). La mezcla
de reacción se agitó durante 1 hora y después se le añadió cianuro
de p-toluenosulfonilo (0,44 g, 2,4 mmol) suspendido en THF
seco (7 ml). La solución se agitó durante 18 horas a temperatura
ambiente y después se diluyó con cloruro amónico acuoso. Las fases
se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso. La
fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío.
El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice (15 g, malla de 40 mm) usando metanol al
3%/cloruro de metileno, produciendo
4-cloro-5-ciano-7H-
pirrolo[2,3-d]pirimidina en forma de
un sólido amarillo (52 mg).
A
4-cloro-5-ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(52 mg, 0,29 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió
m-aminofenil-
acetileno (41 mg, 0,35 mmol). La suspensión se calentó en un tubo sellado a presión a 125ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró con una pequeña cantidad de metanol y se secó al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (27 mg, 36%). TS-MS: 260 (MH+); anál. RP18-HPLC TR: 3,70 min.
acetileno (41 mg, 0,35 mmol). La suspensión se calentó en un tubo sellado a presión a 125ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró con una pequeña cantidad de metanol y se secó al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (27 mg, 36%). TS-MS: 260 (MH+); anál. RP18-HPLC TR: 3,70 min.
A
5-bromo-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(0,18 g, 0,77 mmol) en THF seco (2 ml), enfriada en un baño de
hielo seco-acetona, se le añadió gota a gota
n-butillitio (0,77 ml, 1,9 mmol, 2,5 M en hexanos). La mezcla
se agitó durante 1 hora y después se le añadió sulfuro de dimetilo
(0,077 ml, 0,77 mmol) suspendido en THF seco (1 ml). La solución se
agitó durante 2,5 horas a -78ºC y después se diluyó con NH_{4}Cl
acuoso. Las fases se separaron y el agua se extrajo 2 veces con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío, produciendo
4-cloro-metilsulfanil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
en forma de un sólido naranja (150 mg).
A
4-cloro-5-metilsulfanil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(150 mg, 0,75 mmol) en metanol seco (2 ml) se le añadió
m-aminofenilacetileno (110 mg, 0,90 mmol). La solución se
calentó en un tubo sellado a presión a 125ºC durante 5,5 horas. La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró con
una pequeña cantidad de metanol y se secó al vacío, produciendo el
compuesto del título en forma de un polvo castaño (57 mg, 27%).
TS-MS: 281 (MH^{+}); anál.
RP18-HPLC TR: 4,74 min.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula
y a estereoisómeros y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, en la que Y, en la dirección mostrada por la
flecha de la Fórmula I, se selecciona entre
CR^{3}=CR^{3}-NR^{4}- y
-NR^{4}-CR^{3}=CR^{3}-;
Z es NR^{1}R^{2} donde R^{1} es H y R^{2}
es fenilo sustituido con (R^{5})_{m} o Q o
R^{1}R^{2}N es un grupo de la fórmula
en la que la línea de puntos representa un doble
enlace
opcional;
cada R^{3} se une a un átomo de carbono en Y y
se selecciona independientemente entre
a. hidrógeno, trifluorometilo, halo, nitro,
hidroxi, amino, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoilamino
(C_{1}-C_{4}), carboxi, fenoxi, benzoiloxi,
carbamoílo, mono-N- o
di-N-N-di-alquilcarbamoílo
(C_{1}-C_{4}), mono-N-o
di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{4}),
mono-N- o di-N,N-(hidroxialquil
(C_{2}-C_{4}))amino, mono-N-o
di-N,N-((alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquil
(C_{2}-C_{4}))amino, o tales grupos sustituidos
sobre alquilo (C_{1}-C_{4});
b. hidroxialcoxi
(C_{2-4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxi
(C_{2}-C_{4})-alquiltio
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquiltio
(C_{2}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxiamino, benzoilamino,
mono-N- o di-N, N-alquilcar-
bonilmetilamino (C_{1}-C_{4}), carbamoilmetilamino, alcoxicarbonilamino (C_{1}-C_{4}), alcanoilamino (C_{1}-C_{4}), carboximetilamino, alcoxicarbonilmetilamino (C_{1}-C_{4}), alcoxiamino (C_{1}-C_{4}), alcanoiloxiamino (C_{2}-C_{4}), alquilsulfonilamino (C_{1}-C_{4}), ureído, alcoxi (C_{1}-C_{4}) alquilcarbonilamino (C_{1}-C_{4}), alquilsulfinil (C_{1}-C_{4}), alquilsulfonil (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquiltio (C_{2}-C_{4}), mono-, di- o trifluorometiloxi, alquilenodioxi (C_{1}-C_{4}), guanidino, aminocarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilaminocarbonilo (C_{1}-C_{4}), carboximetoxi, alcoxicarbonilmetoxi (C_{1}-C_{4}), carbamoilmetoxi, mono-N o di-N,N-alquilcarbonilmetoxi (C_{1}-C_{4}), mono-N- o di-N,N-(hidroxialquil (C_{2}-C_{4})carboxamido, mono-N- o di-N,N-(alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquil (C_{2}-C_{4})carboxamido o bis(alcanosulfonil (C_{1}-C_{4}))amido; o
bonilmetilamino (C_{1}-C_{4}), carbamoilmetilamino, alcoxicarbonilamino (C_{1}-C_{4}), alcanoilamino (C_{1}-C_{4}), carboximetilamino, alcoxicarbonilmetilamino (C_{1}-C_{4}), alcoxiamino (C_{1}-C_{4}), alcanoiloxiamino (C_{2}-C_{4}), alquilsulfonilamino (C_{1}-C_{4}), ureído, alcoxi (C_{1}-C_{4}) alquilcarbonilamino (C_{1}-C_{4}), alquilsulfinil (C_{1}-C_{4}), alquilsulfonil (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquiltio (C_{2}-C_{4}), mono-, di- o trifluorometiloxi, alquilenodioxi (C_{1}-C_{4}), guanidino, aminocarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilaminocarbonilo (C_{1}-C_{4}), carboximetoxi, alcoxicarbonilmetoxi (C_{1}-C_{4}), carbamoilmetoxi, mono-N o di-N,N-alquilcarbonilmetoxi (C_{1}-C_{4}), mono-N- o di-N,N-(hidroxialquil (C_{2}-C_{4})carboxamido, mono-N- o di-N,N-(alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquil (C_{2}-C_{4})carboxamido o bis(alcanosulfonil (C_{1}-C_{4}))amido; o
c. alcoxi (C_{2}-C_{4}),
alquiltio (C_{2}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{2}-C_{4}), alquilamino
(C_{2}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})-alquilenodioxi
(C_{1}-C_{4}, alcanoilamino
(C_{2}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}) o alquinilo
(C_{2}-C_{4}); cada uno de tales grupos
sustituidos con amino, halo, hidroxi, alcanoiloxi
(C_{2}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}, mono-N- o
di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{4}),
mono-N- o di-N,N-(hidroxialquil
(C_{2}-C_{4}))amino, mono-N o
di-N,N-(alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alcoxi
(C_{2}-C_{4})-alquil
(C_{2}-C_{4}))amino, alcanoilamino
(C_{1}-C_{4}), carboxialquiltio
(C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{4}),
carboxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{4}),
carbamoílo, mono-N- o di-N,N-alquilcarbamoílo
(C_{1}-C_{4}), carboxamido, mono-N- o
di-N, N-alquilcarboxamido
(C_{1}-C_{4}) o mono-N- o di-N,
N-(hidroxialquil
(C_{2}-C_{4}))carbo-
xamido; y cualquier fenilo en un sustituyente R^{3} está mono- o disustituido opcionalmente con halo, nitro, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}), amino, mono-N-alquilamino o N,N-dialquilamino;
xamido; y cualquier fenilo en un sustituyente R^{3} está mono- o disustituido opcionalmente con halo, nitro, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}), amino, mono-N-alquilamino o N,N-dialquilamino;
R^{4} se une al átomo N en Y y se
selecciona entre: hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{4}), arilsulfonilo, alilo; o un
alquilo (C_{2}-C_{4}), alcanoílo
(C_{2}-C_{4}), o alcoxicarbonilo
(C_{2}-C_{4}), alquilsulfonilo
(C_{2}-C_{4}), cada uno de tales grupos
sustituido con amino, halo, hidroxi, alcanoiloxi
(C_{2}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{4}),
mono-N- o di-N, N-(hidroxialquilamino
(C_{2}-C_{4}), mono-N o
di-N,N-(alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquil
(C_{2}-C_{4})amino, alcanoilamino
(C_{1}-C_{4}), carboxi, alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}), carbamoílo, mono-N- o
di-N,N-alquilcarbamoílo
(C_{1}-C_{4}), carboxamido, mono-N- o
di-N,N-alquilcarboxamido
(C_{1}-C_{4}) o mono-N- o
di-N,N-(hidroxialquil
(C_{2}-C_{4}))carboxamido;
cada R^{5} se selecciona independientemente
entre mono-, di- o tri-fluorometilo, halo, nitro,
hidroxi, amino, azido, isotiociano, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alquilenodioxi
(C_{1}-C_{4}), ciano,
trifluorometilcarbonilamino, alcanoilamino
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), N-mono- o
N,N-dialquilamino (C_{1}-C_{4}),
alquilsulfonilamino (C_{1}-C_{4}),
trifluorometilsulfonilamino, alquiltio
(C_{1}-C_{4}), alquilsulfinilo
(C_{1}-C_{4}) o alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{4}), y dicho alquilenodioxi
(C_{1}-C_{4}) se une en ambos extremos a
carbonos adyacentes sobre el resto benceno;
cada R^{6} se selecciona independientemente
entre hidroxi, amino, N-mono- o
N,N-dialquilamino (C_{1}-C_{4}),
sulfo o alcoxi (C_{1}-C_{4}) (con la condición
de que tales grupos no se unan a un carbono del anillo que sea
directamente adyacente al anillo N-), o R^{6} para cada
aparición es independientemente carboxi, hidroxialquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), aminoalquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o di-N,
N-alquilamino
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), morfolinoalquilo
(C_{1}-C_{4}), 4-alquil
(C_{1}-C_{4})-piperazin-1-ilalquilo
(C_{1}-C_{4}), carboxialquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}), sulfoalquilo
(C_{1}-C_{4}), piridilalquilo
(C_{1}-C_{4}) o alquilo
(C_{1}-C_{4});
m es un número entero de 1 a 3;
n es 0, 1 ó 2;
p es 0 o un número entero de 1 a 3;
Q es un resto cíclico heteroarilo bicíclico de 9
ó 10 miembros, o un derivado hidrogenado del mismo, que contiene
uno o dos heteroátomos de nitrógeno y contiene opcionalmente un
heteroátomo adicional seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y
azufre, o Q es un resto arilo bicíclico de 9 ó 10 miembros, o un
derivado halogenado del mismo, cuyo resto heterocíclico o arilo, o
derivados hidrogenados del mismo, pueden llevar opcionalmente uno o
dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, oxo,
amino, nitro, carbamoílo, alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilamino
(C_{1}-C_{4}), di[alquil
(C_{1}-C_{4})]-amino, alcanoil
(C_{2}-C_{4})-amino y alquinilo
(C_{2}-C_{4}), con la condición de que cuando
Y, en la dirección mostrada por la fecha en la fórmula I es
-NR^{4}-CR^{3}=CR^{3}-, R^{3} = CH_{3} y
R^{4} = H, entonces R^{5} no es 4-CH_{3},
3,5-(CH_{3})_{2}, 2,6-(CH_{3})_{2},
2-C_{2}H_{5}, 4-C_{2}H_{5},
4-n-C_{4}H_{9}, 2-Cl,
4-Cl, 3,4-Cl_{2},
2-F o 3-CF_{3}.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
cada R^{3} se selecciona independientemente entre hidrógeno,
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), hidroxialcoxi
(C_{2}-C_{4}), aminoalquilo
(C_{2}-C_{4}), aminoalcoxi
(C_{2}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alcoxi
(C_{2}-C_{4}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{4})-alquilenodioxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquil
(C_{1}-C_{4})-alquilenodioxi
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o di-N,
N-dialquilamino
(C_{1}-C_{4})-alcoxi
(C_{2}-C_{4}), 3- ó 4-alcoxi
(C_{1}-C_{4})-(2-hidroxi)-alcoxi
(C_{3}-C_{4}), carboxialcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), nitro, hidroxilamino, amino,
mono-N- o di-N,N-alquilamino
(C_{1}-C_{4}), alcanoilamino
(C_{1}-C_{4}), hidroxialquilamino
(C_{2}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilamino
(C_{2}-C_{4}), alquilsulfonamido
(C_{1}-C_{4}),
bis-alcanosulfonamido
(C_{1}-C_{4}), di-N,N-alquilamino
(C_{1}-C_{4})-alquilamino
(C_{2}-C_{4}), alquilamino
(C_{1}-C_{4})-alquilamino
(C_{2}-C_{4}),
piperidin-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilcarbonilamino
(C_{1}-C_{4}), carboxi, alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxicarbonil
(C_{1}-C_{4})-alcoxi
(C_{1}-C_{4}), amido, mono-N- o
di-N, N-alquilaminocarbonilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-(hidroxialquil
(C_{2}-C_{4}))aminocarbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N-o
di-N,N-(alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquil
(C_{1}-C_{4}))aminoalquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquilamino
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoilamino
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alcoxi
(C_{2}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquiltio
(C_{2}-C_{4}) o hidroxialquiltio
(C_{2}-C_{4}); y R^{4} se selecciona entre
hidrógeno, un alquilo (C_{2}-C_{4}),
hidroxialquilo (C_{2}-C_{4}) o hidroxialquilo
(C_{2}-C_{4}), aminoalquilo
(C_{2}-C_{6}), alcoxicarbonilo
(C_{2}-C_{4}), cada uno de tales grupos
sustituido con amino, halo, hidroxi, alcanoiloxi
(C_{2}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{4}),
mono-n o di-N,N-(hidroxialquil
(C_{2}-C_{4})amino, mono-N o
di-N,N-(alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquil
(C_{2}-C_{4}))amino, sulfonilarilalquilamina
(C_{1}-C_{4}), alcanoilamino
(C_{1}-C_{4}), carboxi, alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}), carbamoílo, mono-n- o
di-N,N-alquilcarbamoílo
(C_{1}-C_{4}), carboxamido, mono-N- o
di-N, N-alquilcarboxamido
(C_{1}-C_{4}) o mono-N- o di-N,
N-(hidroxialquil
(C_{2}-C_{4}))carboxamido.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
Y, en la dirección que muestra la flecha de la fórmula I, es
-CR^{3}=CR^{3}-NR^{4}- y R^{4} es
hidrógeno.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1}R^{2}N es
y R^{5}, R^{6}, m y n son como se han
definido
anteriormente.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que
cada R^{5} se selecciona independientemente entre
4-hidroxi, 4-amino,
5-fluoro, 5-hidroxi,
5-amino, 6-halo,
6-metilo, 6-etenilo,
6-etinilo, 6-nitro y
7-metilo y cada R^{6} se selecciona
independientemente entre hidroxi, amino, N-mono o
N,N-dialquilamino (C_{1}-C_{4}),
sulfo, o alcoxi (C_{1}-C_{4}) (con la condición
de que tales grupos no se unan a un carbono del anillo que sea
directamente adyacente al anillo N-), o R^{6} en cada
aparición es independientemente carboxi, hidroxialquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), aminoialquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquilamino
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), morfolinoalquilo
(C_{1}-C_{4}), carboxialquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}), sulfoalquilo
(C_{1}-C_{4}), piridilalquilo
(C_{1}-C_{4}) y alquilo
(C_{1}-C_{4}).
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1} es H y R^{2} es fenilo sustituido con
(R^{5})_{m} donde R^{5} y m son como se han definido
anteriormente.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que
cada R^{5} se selecciona independientemente entre
4-fluoro-3-cloro,
3-trifluorometilo,
4-fluoro-3-trifluorometilo,3-nitro-4-cloro,
3-nitro-4-fluoro,
4-fluoro-3-bromo,
3-yodo-5-amino,
3-metil-4-fluoro,
4-amino, 3-fluoro,
3-hidroxi, 3-amino,
3-halo, 3-metilo,
3-etenilo, 3-etinilo,
3-nitro y 4-metilo.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1} es H y R^{2} es Q.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que
Q se selecciona entre
pirrolo-1,2,3,5-tetrahidro-pirrolo[2,3-f]indol,
4-, 5-, 6-indolilo,
1H-bencimidazol-4-ilo,
1H-bencimidazol-5-ilo,
1H-indazol-4-ilo,
1H-indazol-5-ilo,
1H-indazol-6-ilo,
1H-indazol-7-ilo,
1H-benzotrizol-4-ilo,
1H-benzotrizol-5-ilo,
1H-benzotrizol-6-ilo, 5- o
6-benzoxazolilo, 5- o
6-benzotiazolilo,
benzo[c][2,1,3]tiadiazol-4-ilo,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-,
4-,5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-cinolinilo, 5-, 6-, 7- u
8-quinazolinilo o 2-, 5-o
6-quinoxalinilo, que pueden llevar opcionalmente uno
o dos sustituyentes seleccionados entre flúor, bromo, cloro,
metilo, etilo, etenilo, etinilo y metoxi.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el
que Q se selecciona entre
pirrolo-5-indolilo,
1H-indazol-5-ilo,
1H-benzotriazol-5-ilo,
6-benzotiazolilo,benzo[c][2,1,3]tiadiazol-4-ilo,
5-quinolilo, 6-quinolilo,
8-quinolilo, 5-isoquinolilo o
5-quinoxalinilo, que pueden llevar opcionalmente
uno o dos sustituyentes seleccionados entre flúor, bromo, cloro,
metilo, etilo, etenilo, etinilo y metoxi.
11. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado entre el grupo constituido por:
clorhidrato de
(3-etinil-fenil)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amina;
clorhidrato de
(3-cloro-fenil)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amina;
clorhidrato de
4-(6-cloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-7H-pirrolo
[2,3-d]pirimidina;
clorhidrato de
(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-m-tolil-amina;
clorhidrato de
(1H-indol-5-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(6-metilindolin-1-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(benzo[b]tien-5-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(6-cloro-5-fluoroindolin-1-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(1H-indazol-5-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
clorhidrato de
1-(4-m-tolilamino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)etanona;
(5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-m-tolil-amina;
4-(6-cloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ol;
(3-etinil-fenil)-[7-(2-metoxi-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
clorhidrato de
(7-alil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-(3-etinil-fenil)-amina;
clorhidrato de
(3-etinil-fenil)-(7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(5-bromo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-(3-etinil-fenil)-amina;
(3-etinil-fenil-(5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(3-etinil-fenil-{7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil-]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
clorhidrato de
(3-etinil-fenil)-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)
-amina;
N-(5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-m-tolil-acetamida;
clorhidrato del éster metílico del ácido
4-(3-etinil-fenilamino)-7H-
pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxílico;
(3-etinil-fenil)-(5-
metilsulfanil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
y
(3-etinil-fenilamino)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il-carbonitrilo.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
11, seleccionado entre el grupo compuesto por
(3-etinil-fenil)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(3-cloro-fenil)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(3-etinil-fenil)-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
éster metílico del ácido
4-(3-etinil-fenilamino)-7H-pirrolo
[2,3-d]pirimidina-5-carboxílico;
4-(3-etinil-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrilo;
(3-etinil-fenil)-(5-metilsulfanil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(1H-indol-5-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(5-bromo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-(3-etinil-fenil)-amina;
(3-etinil-fenilamino)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il-carbonitrilo.
13. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de trastornos hiperproliferativos en un mamífero, que
comprende una cantidad para tratar una enfermedad
hiperproliferativa de un compuesto de la reivindicación 1 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12 para uso en medicina.
15. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno
hiperproliferativo.
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