CZ164196A3

CZ164196A3 - Pyrimidine derivatives with condensed heterocyclic ring and pharmaceutical compositions based thereon

Info

Publication number: CZ164196A3
Application number: CZ961641A
Authority: CZ
Inventors: Lee Daniel Arnold; Mikel Paul Moyer; Susan Beth Sobolov-Jaynes
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-06
Publication date: 1996-12-11
Also published as: AR002746A1; CA2223081C; PT831829E; ES2203642T3; SI9600184A; FI974443A7; AP9600805A0; NO962386L; EP0831829B1; MA26409A1; CA2223081A1; SK72996A3; JP3290666B2; DE69531558D1; CO4440628A1; OA10460A; AP637A; PL314641A1; NO962386D0; HUP9601559A2

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů pyrimidinu s přikondenzovaným heterocyklickým kruhem a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty jsou užitečné při léčení hyperproliferativních chorob, jako různých druhů rakoviny, jakož i pro jiné indikace u savců.

Dosavadní stav techniky

Mnohé ze současných léčebných režimů vyvinutých pro léčení rakoviny zahrnují používání sloučenin inhibujících syntézu DNA. Takové sloučeniny jsou obecně toxické vůči buňkám, ale jejich toxický účinek na rychle se dělící nádorové buňky může být prospěšný. Pro zlepšení selektivity účinku vůči rakovinným buňkám byly zkoušeny alternativní přístupy za použití protirakovinných činidel působících jiným mechanismem než inhibici syntézy DNA.

Je známo, že buňka se může stát rakovinnou v důsledku transformace části své DNA na onkogen (tj. gen, který při aktivaci vede k tvorbě maligních nádorových buněk).

Mnoho onkogenů kóduje proteiny, kterými jsou aberantní tyrosinkinasy schopné vyvolávat transformaci buněk. K pro» liferativním poruchám může alternativně vést nadexprese normální proto-onkogenní tyrosinkinasy, což má někdy za následek vznik maligního fenotypu.

Receptorové tyrosin kinasy jsou velké enzymy umístěné v buněčné membráně, které obsahují extracelulární vazebnou doménu pro růstové faktory, jako je epidermální růstový faktor, transmembránovou doménu a intracelulární část, která funguje jako kinasa pro fosforylaci specifických tyrosinových zbytků v proteinech, a tedy pro ovlivnění proliferace buněk. Je známo, že takové kinasy se často aberantně exprimují při běžných humánních rakovinách, jako je rakovina prsu, gastrointestinální rakovina, jako je rakovina tlustého střeva, rekta nebo žaludku, leukemie, rakovina vaječníků a bronchiální nebo pankreatická rakovina. Také bylo ukázáno, že receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR), který vykazuje akvititu tyrosin kinasy, je při mnoha humánních rakovinách, jako jsou nádory mozku, plic, šupinatých buněk, močového měchýře, gastrointestinálního systému, prsu, hlavy a krku, jícnu a gynekologické a thyroidní nádory, mutována a/nebo nadexprimována.

V důsledku toho byl učiněn závěr, že inhibitory receptorových tyrosin kinas budou užitečné jako selektivní inhibitory růstu rakovinných buněk savců. Tak například erbstatin, což je inhibitor tyrosin kinasy, selektivně atenuuje růst transplantovaného humánního mammárního karcinomu u athymické lysé myši (kterýžto karcinom exprimuje receptorovou tyrosin kinasu s vazebnou doménou pro epidermální růstový faktor (EGFR)), ale nemá žádný účinek na růst jiných karcinomů, které neexprimují receptor EGF.

Inhibiční vlastnosti na tyrosin kinasu byly dále zjištěny i u různých jiných sloučenin, jako u derivátu styrenu. Nedávno bylo publikováno ve třech evropských patentových publikacích, totiž EP 0 566 226 Al, EP 0 602 851 Al a EP 0 520 722 Al, že určité heteroarylkondenzované pyrimidinové deriváty vykazují protirakovinové vlastnosti, které jsou důsledkem jejich inhibičních vlastností na tyrosin kinasu. Také v PCT publikaci WO 92/20 642 jsou popsány určité bis-mono- a bicyklické arylové a heteroarylové sloučeniny, jako inhibitory tyrosin kinasy.

V Evropské patentové publikaci EP 0 496 617 Al jsou popsány určité pyrazolo[3,4-d]pyrimidiny a pyrrolo[2,3-d]pyrimidiny, které vykazují inhibiční vlastnosti na adenosinkinasu.

V evropské patentové publikaci EP 0 475 413 A2 jsou popsány určité karbocyklické nukleosidové analogy, jako užitečné imunosupresanty.

V evropské patentové publiakci EP 0 414 386 Al jsou popsány určité pyridoC2,3-djpyrimidiny, jako fungicidy, insekticidy a akaricidy. Syntéza a antialergická účinnost derivátů 9-aryl-8-azaadeninu jsou popsány v II Farmco-Ed.

Sc. sv. 35, fasc. 4, str. 308 až 323 (1980).

V dosud nevyřízených patentových přihláškách USA (USSN 08/200,359 a 08/413,300) a PCT přihlášce č. PC8836A, které všechny byly převedeny na stejný subjekt, jako tato přihláška, jsou popsány popřípadě substiutované indolyla fenylaminochinazoliny, které jsou užitečné při léčení hyperproliferativních chorob, na nichž se podílejí receptorové tyrosin kinasy. V US patentu č. 4 012 513 jsou kromě toho popsány určité deriváty l-(heterocyklyl)indol3-yloctové kyseliny vykazující antiinflamatorní, analgetické a antipyretické vlastnosti. Přestože protirakovinové sloučeniny popsané výše představují významný příspěvek k tomuto oboru, stále pokračuje snaha vyvinout zlepšená farmaceutická činidla proti rakovině.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou deriváty pyrimidinu s přikondenzovaným heterocyklickým kruhem obecného vzorce I kde

Y spolu s atomy uhlíku, k nimž je vázán, tvoří pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh, přičemž tento kruh je popřípadě substituován skupinami (R³)p a/nebo R⁴ a obsahuje 1 až 3 atomy dusíku a popřípadě jeden heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího atom síry a kyslíku;

Z představuje skupinu vzorce NR¹R², kde

R¹ představuje atom vodíku a

R² představuje fenylskupinu, která je substituována skupinou (R⁵)_m nebo Q, nebo

R¹R²N představuje skupinu obecného vzorce

kde přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu;

R³ při každém svém výskytu je připojen k uhlíkovému atomu ve skupině Y a je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího

a) fenylskupinu, trifluormethylskupinu, halogen, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aikanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, fenoxyskupinu, benzoyloxyskupinu, karbamoylskupinu, mono-N- a di-N,N-dialkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono-Na di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono-N- a di-N,N(hydroxyalkyl)aminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono-N- a di-N,N(alkoxyalkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, anilinoskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidin-l-ylskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, 4-alkylpiperazin-l-ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylskupinu, pyrroloskupinu, imidazoloskupinu, thiazoloskupinu, benzimidazoloskupinu, pyridonylskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylthioskupinu, přičemž každá z alkylových částí s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována;

b) hydroxyalkoxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylthioalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, alkoxyalkylthioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové, 2 až 4 atomy uhlíku v první alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, hydroxyaminoskupinu, benzoylaminoskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylkarbamoylmethylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, karbamoylmethylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxymethylaminoskupinu, alkoxykarbonylmethylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonamidoskupinu, 3-fenylureidoskupinu, 2-oxopyrrolidin-l-ylskupinu, 2,5-dioxopyrroldin-l-ylskupinu, ureidoskupinu, alkoxyalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulf onylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, mono-, di- nebo trifluormethoxyskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, guanidinoskupinu, aminokarbonylskupinu, mono-Na di-N,N-alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxymethoxyskupinu, alkoxykarbonylmethoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylmethoxyskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylkarbamoylmethoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono-N- a di-N,N(hydroxyalkylJkarboxamidoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, mono-Na di-N,N-(alkoxyalkylJkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části a bis(alkansulfonyl)amidoskupinu se 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkanových částí; nebo

c) alkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylalkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, alkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, halogen, hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- a di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, mono-N- a di-N,N-(hydroxyalkyl)aminoskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, mono-N- a di-N,N-(alkoxyalkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, anilinoskupinu, imidazol-l-ylskupinu, fenylthioskupinu, piperidinoskupinu, pyridylovou skupinu, karboxyalkylthioalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, 4-alkylpiperazin-l-ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoyl8 skupinu, mono-N- a di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, karboxamidoskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části a mono-N- a di-N,N-(hydroxyalkyl)karboxamidoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; a každá z fenylových částí ve zbytku R³ je popřípadě jednou nebo dvakrát substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího halogen, nitroskupinu, trifIuormethylskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono-N-alkylaminoskupinu a N,N-dialkylaminoskupinu;

R⁴ je připojen k dusíkovému atomu skupiny Y a je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylsulfonylskupinu, allylskupinu; nebo alkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo alkoxykarbonylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylsulfonylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin je substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, halogen, hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- a di-N,Nalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono-N-a di-N,N-(hydroxyalkyl ) aminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono-N-a di-N,N-(alkoxyalkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alko9 xylových a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, anilinoskupinu, imidazol-l-ylskupinu, fenylthioskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, 4-alkylpiperazin-l-ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové částí, fenylskupinu, pyridylskupinu, pyrroloskupinu, imidazoloskupinu, thiazoloskupinu, benzimidazoloskupinu, pyridonylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylskupinu, mono-N- a diN,N-alkylkarbamoylskupinu s l až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, karboxamidoskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a mono-Na di-N,N-(hydroxyalkyl)karboxamidoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí? a každá z fenylových částí ve zbytku R⁴ je popřípadě jednou nebo dvakrát substituována substituentem zvolený® ze souboru zahrnujícího halogen, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono-N-alkylaminoskupinu a Ν,Ν-dialkylaminoskupinu; přičemž však R⁴ nepředstavuje furanosylovou, pyranosylovou nebo cyklopentylovou skupinu;

R⁵ při každém svém výskytu nezávisle představuje mono-, di- nebo trifluormethylskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, isothiokyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu, thienylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, benzoylaminoskupinu, trifluormethylkarbonylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethylsulfonylaminoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pyrrol1-ylskupinu, piperidin-l-ylskupinu nebo pyrrolidin1-ylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina, benzyloxyskupina, fenoxyskupínu a benzoylaminoskupina je popřípadě monosubstiutována zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupínu, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a uvedená alkylendioxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je oběma konci vázána k sousedním atomům uhlíku benzenového zbytku nebo dvě skupiny R⁵ spolu s atomy uhlíku, k nimž jsou vázány, tvoří skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího imidazolylskupinu, pyrroloskupinu a pyrazolylskupinu;

R⁶ při každém svém výskytu nezávisle představuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, sulfoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž však žádná z těchto skupin není vázána ke kruhovému atomu uhlíku, který přímo sousedí s kruhovým atomem dusíku; nebo R⁶ při každém svém výskytu představuje karboxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,Nalkylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, morfolinoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 4-alkylpiperazin-l-ylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, karboxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

m představuje celé číslo od 1 do 3;

n představuje číslo 0, 1 nebo 2;

p představuje číslo 0 nebo celé číslo 1 až 3;

přičemž když Y představuje skupinu obecného vzorce

-CR³=N-CR³=CR³ orientovanou ve směru, který je v obecném vzorci I znázorněn šipkou, p představuje číslo 0, m představuje číslo 1 a Z představuje substituovanou fenylskupinu, potom r5 nepředstavuje 4-ethoxyskupinu, 4-methoxyskupinu, 4-trifluormethoxyskupinu, 4-terc.butylskupinu nebo 4-isopropylskupinu;

Q představuje devíti- nebo desetičlenný bicyklický heteroarylový zbytek nebo jeho hydrogenovaný derivát, z nichž každý obsahuje jeden nebo dva dusíkové heteroatomy a popřípadě další heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry a je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, oxoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, karbamoylskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s l až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a alkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;

přičemž když Y představuje skupinu obecného vzorce

-NR⁴-CR³=CR³- orientovanou ve směru, který je v obecném vzorci I znázorněn šipkou, R³ představuje methylskupinu a R⁴představuje atom vodíku, potom R⁵ nepředstavuje 4-methylskupinu, 3,5-dimethylskupinu, 2,6-dimethylskupinu, 2-ethylskupinu, 4-ethylskupinu, 4-n-butylskupinu, 2-chlorskupinu,

4-chlorskupinu, 3,4-dichlorskupiu, 2-fluorskupinu nebo 3-trifluormethylskupinu;

a jejich stereoisomery, farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu obecného vzorce -N=CR³-NR⁴-, -CR³=CR³-NR⁴-, NR⁴-CR³=CR³-, -N=N-NR⁴-, -nr⁴-n=n-, -cr³=n-nr⁴-, -nr⁴-n=cr³=cr³-nr⁴-cr³=, -n=cr³-cr³=cr³-, -cr³=n-cr³=cr³-, -CR³=CR³-N=CR³-, -CR³=CR³-CR³=N- orientovanou ve směru, který je v obecném vzorci I znázorněn šipkou

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu výše popsané sloučeniny, kde zbytek R³ je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, aminoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé z alkoxylových částí, hydroxyalkylalkylendioxysku13 pinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, alkoxyalkylalkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové, 1 až 4 atomy v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, mono-N- a di-N,N-alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, 3- nebo 4-alkoxy-(2-hydroxy)alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 3 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové části, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, morfolinoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, imidazol-l-ylalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4-alkylpiperazin-l-ylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyalkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, nitroskupinu, hydroxylaminoskupinu, aminoskupinu, fenylskupinu, pyridylskupinu, pyrroloskupinu, imidazoloskupinu, thiazoloskupinu, benzimidazoloskupinu, pyridonylskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, morfolinoskupinu, alkylpiperazin-l-ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, bisalkansulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkanových části, di-N,N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé z alkylových částí, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, piperidin-l-ylskupinu, imidazol-1ylskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, alkoxyalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxy14 karbonylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, amidoskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono-N- a di-N,N-(hydroxyaikyi)aminokarbonylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- a diN,N-(alkoxyalkyl)aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových a alkoxylových částí, mono-N- a diΝ,Ν-alkylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkanoylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo hydroxyalkylthioskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; a zbytek R⁴představuje atom vodíku, benzylskupinu, fenylskupinu alkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; nebo hydroxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, přičemž každá z těchto skupin je substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, halogen, hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-Na di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, mono-N- a di-N,N-(hydroxyaikyi)aminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, mono-N- a di-N,N-(alkoxyalkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, sulfonylarylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, imidazol-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, 4-alkylpiperazin1-ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylskupinu, pyrroloskupinu, imidazoloskupinu, thiazoloskupinu, pyridonylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, karboxamidoskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části a mono-N- a di-N,N(hydroxyalkyl)karboxamidoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny uvedené výše, kde Y představuje skupinu obecného vzor ce -CR³=CR³-NR⁴-, -NR⁴-CR³=CR³- nebo -CH=CR³-N=CH- orientovanou ve směru, který je v obecném vzorci I znázorněn šipkou

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny uvedené výše, kde Y představuje skupinu obecného vzor ce -NR⁴-CR³=CR³-, -CH=CR³-N=CH- nebo -CR³=CR³-NR⁴ orientovanou ve směru, který je v obecném vzorci I znázorněn šipkou

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny uvedené výše, kde Y představuje skupinu obecného vzorce -CR³=CR³-NR⁴- orientovanou ve směru, který je v obecném vzorci I znázorněn šipkou a R⁴ představuje atom vodíku.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny uvedené výše, kde R¹R²N představuje skupinu obecného vzorce

<r⁵>„ /

kde R⁵, R⁶, man mají význam definovaný výše.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny uvedené výše, kde R⁵ nezávisle při každém svém výskytu představuje 4-hydroxyskupinu, 4-aminoskupinu,

5-fluorskupinu, 5-hydroxyskupinu, 5-aminoskupinu, 6-halogenskupinu, 6-methylskupinu, 6-ethenylskupinu, 6-ethinylskupinu, 6-nitroskupinu nebo 7-methylskupinu a R⁶ nezávisle při každém svém výskytu představuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, sulfoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž žádná z těchto skupin není vázána ke kruhovému atomu uhlíku, který přímo sousedí s kruhovým atomem dusíku; nebo R® nezávisle při každém svém výskytu představuje karboxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, amino- alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, morfolinoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 4-alkylpiperazin-l-ylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, karboxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny uvedené výše, kde R¹ představuje atom vodíku a R²představuje skupinu obecného vzorce (R⁵)_m-substituovaný fenyl, kde R⁵ a m mají výše uvedený význam.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny uvedené výše, kde R⁵ nezávisle při každém svém výskytu představuje 4-fluor-3-chlorskupinu, 3-trifluormethylskupinu, 4-fluor-3-trifluormethylskupinu, 3-nitro4-chlorskupinu, 3-nitro-4-fluorskupinu, 4-fluor-3-bromskupinu, 3-jod-5-aminoskupinu, 3-methyl-4-fluorskupinu, 4-aminoskupinu, 3-fluorskupinu, 3-hydroxyskupinu, 3-aminoskupinu, 3-halogenskupinu, 3-methylskupinu,

3- ethenylskupinu, 3-ethinylskupinu, 3-nitroskupinu nebo

4- methylskupinu.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny uvedené výše, kde R¹ představuje atom vodíku a R představuje skupinu obecného vzorce Q.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny uvedené výše, kde Q představuje pyrroloskupinu, 4-, 5- nebo 6-indolylskupinu, lH-benzimidazol-4-ylskupinu, lH-benzimidazol-5-ylskupinu, lH-indazol-4-ylskupinu, 1Hindazol-5-ylskupinu, lH-indazol-6-ylskupinu, lH-indazol-7ylskupinu, lH-benzotriazol-4-ylskupinu, lH-benzotriazol-5ylskupinu, lH-benzotriazol-6-ylskupinu, 5- nebo 6-benzoxazolylskupinu, 5- nebo 6-benzothiazolylskupinu, benzo[c][ 2,1,3]thiadiazol-4-ylskupinu, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylskupinu, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylskupinu, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylskupinu, 5-,

6-, 7- nebo 8-chinazolinylskupinu nebo 2-, 5- nebo 6chinoxalinylskupinu, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom bromu, atom chloru, methylskupinu, ethylskupinu, ethenylskupinu, ethinylskupinu a methoxyskupinu.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny uvedené výše, kde Q představuje pyrrolo-5-indolylskupinu, lH-indazol-5-ylskupinu, lH-benzotriazol-5-ylskupinu, 6-benzothiazolylskupinu, benzo[c][2,1,3]thiadiazol

4-ylskupinu, 5-chinolylskupinu, 6-chinolylskupinu, 8-chinolylskupinu, 5-isochinolylskupinu nebo 5-chinoxalinylskupinu přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována . jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom bromu, atom chloru, methylskupinu, ethylskupinu, ethenylskupinu, ethinylskupinu a methoxyskupinu.

Přednost se dává sloučeninám podle vynálezu zvoleným ze souboru zahrnujícího hydrochlorid (3-ethinylfenyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl)aminu;

hydrochlorid (3-chlorfenyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl)aminu;

hydrochlorid 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinů;

hydrochlorid (7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-m-tolylaminu hydrochlorid (lH-indol-5-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl)aminu;

(6-methylindolin-l-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin ;

(benzo[b]thien-5-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin;

(6-chlor-5-fluorindolin-l-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d Jpyrimidin4-yl)amin;

(lH-indazol-5-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin;

hydrochlorid l-(4-m-tolylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7yl)ethanonu;

(5-jod-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-m-tolylamin;

hydrochlorid (3-chlorfenyl)-(1Η-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl)aminu;

hydrochlorid (3-chlorfenyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-ylaminu;

hydrochlorid (lH-indol-5-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-ylaminu;

hydrochlorid (3-ethinylfenyl)-(7-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin 4-yl)aminu;

hydrochlorid (3-chlorfenyl) - (7-methylpyrido(4,3-d]pyrimidin4-yl)aminu;

hydrochlorid (3-ethinylfenyl)-(pyrido(4,3-d]pyrimidin4-yl)aminu;

(6-brom-5-fluorindolin-l-yl) (pyrido [4,3-d]pyrimidin-4-yl)amin;

(6-chlor-5-f luorindolin-l-yl) (pyrido[ 4,3-d]pyrimidin-4-yl) amin ;

(lH-indazol-5-yl)(pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl) amin;

( 3-methyl-4-hydroxyfenyl)-(6-methylpyrido[ 4,3-d]pyrimidin4-yl)amin;

( 6-jodindol in-l-yl- (pyrido [ 4,3-d ] pyr imid in-4-yl) amin ;

(benzo[b] thien-5-yl) (pyrido(4,3-d]pyrimidin-4-yl)amin;

(3-ethinylfenyl)(9H-purin-6-yl)amin;

hydrochlorid (lH-indol-5-yl)(9H-purin-6-yl)aminu;

hydrochlorid (3-chlórfenyl)(9H-purin-6-yl)aminu;

-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)pyrido[ 3,4-d]pyrimidin;

(pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl(m-tolyl)amin;

(lH-indazol-5-yl)(pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl) amin ;

(lH-indol-5-yl)(pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-y1)amin;

(fenyl)(pyrido[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amin;

(3-chlorfenyl)(pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin;

(3-chlorfenyl)(pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin;

(3-bromfenyl)(pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)arain;

(fenyl)(pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin;

4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)pyrido[3,4-d JpyrimidinzípyridoC 3 ,4-d)pyrimidin-4-yl)(m-tolyl)amin;

(ΙΗ-indazol-5-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-ylamin;

(lH-indol-5-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-ylamin; fenylpyrido(2,3-d]pyrimidin-4-ylamin;

(3-chlorfenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin;

(3-chlorfenylpyrido[3,4-d]pyrimídin-4-ylamin;

(3-bromfenylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-ylamin; fenylpyrido(3,4-d]pyrimidin-4-ylamin;

(7-benzensulfonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl) - (3ethinylfenyl)amin;

4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-5H-pyrrolo[3,2-d] pyrimidin-6-ol;

(3-ethinylfeny1)-[7-(2-morfolin-4-ylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-dJpyrimidin-4-yl]amin;

(3-ethinylfenyl)-(7-(2-methoxyethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin;

(3-ethinylf enyl) - {7- [ 2- (2-methoxyethoxy) ethyl ] -7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin-4-yl}amin;

hydrochlorid (7-allylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)(3-ethinylf enyl )aminu ?

hydrochlorid (3-ethinylfenyl)-(7-methylpyrrolo(2,3-d]pyrimidin-4-ylaminu;

(5-brom-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-( 3-ethinylfenyl )amin (3-ethinylfenyl) - (5-jod-7H-pyrrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl )amin;

4-(3-ethinylfenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-karboxy lovou kyselinu;

hydrochlorid (3-ethinylfenyl)-(5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

N-( 5-jod-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-m-tolylacetamid;

hydrochlorid methylesteru 4-(3-ethinylfenylamino)-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-5-karboxylové kyseliny;

(3-ethinylfenyl)-(5-kyano-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin;

hydrochlorid (lH-indazol-5-yl)-(6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

hydrochlorid benzof b]thiofen-5-yl(6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

(3-ethinyl-4-fluorfenyl)-6-methylpyridof3,4-d]pyrimidin-4yl)amin;

dihydrochlorid 2-methyl-4-(6-methylpyridof 3,4-d]pyrimidin4-ylamino)fenolu;

hydrochlorid 4-(4-brom-7-methyl-2,3-dihydroindol-l-yl)-6methylpyridof3,4-d]pyrimidinu;

hydrochlorid 4-(6-brom-7-methyl-2, 3-dihydroindol-l-yl)-6methylpyrido[3,4-d]pyrimidinu;

hydrochlorid 4-(6-brom-5-fluor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6methylpyrido[3, 4-d]pyrimidinu;

hydrochlorid (3-chlor-4-fluorfenyl)-(6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

hydrochlorid (6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-(3-trifluormethylfenyl)aminu;

hydrochlorid (4-fluor-3-methylfenyl)-(6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

hydrochlorid 2-jod-4-(6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-ylamino)fenolu;

hydrochlorid (4-brom-3-fluorfenyl)-(6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-ylaminu;

hydrochlorid 4-(6,7-dimethyl-2, 3-dihydroindol-l-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidinu;

hydrochlorid (3-ethinylfenyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-ylaminu;

hydrochlorid benzo[b]thiofen-5-ylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4ylaminu;

hydrochlorid (3-ethinylfenyl)-(6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

4-( 6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin;

( 3-ethinylfenyl)-5-(methylsulfanyl-7H-pyrrolo[2,3-d Jpyrimidin 4-yl)amin a methansulfonát (lH-indol-5-yl)-(6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)aminu.

Sloučeniny podle vynálezu, jimž se dává největší přednost, jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího:

(lH-indol-5-yl) - (6-methylpyrido [ 3,4-d ] pyrimidin-4-yl) amin ;

(3-ethinylf enyl) - (6-methylpyrido [ 3,4-d ] pyrimidin-4-yl) amin;

(3-ethinylf enyl) (7H-pyrrolo [ 2,3-d]pyrimidin-4-yl) amin ;

( 3-chlorfenyl)(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin;

(3-ethinylf enyl) - (5-methyl-7H-pyrrolo( 2,3-d ] pyrimidin-4-yl) amin;

methylester 4-(3-ethinylfenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d Jpyrimidin-5-karboxylové kyseliny;

4-(3-ethinylfenylamino)-7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin-5-karbonitril;

(lH-indol-5-yl)pyrido(3,4-d]pyrimidin-4-ylamin;

(3-chlor-4-fluorfenyl)-(6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4yl)amin;

benzo[b]thiofen-5-yl-(6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4yl)amin;

(3-ethinylfenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-ylamin;

(4-fluor-3-methylfenyl)-(6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4yl)amin;

4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin; pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl-m-tolylamin;

(6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-(3-trifluormethyifenyl) amin ;

(lH-indazol-5-yl)(6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin;

(3-ethinylfenyl)-(5-methylsulfanyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 4-yl)amin;

(lH-indol-5-yl)(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin; a (5-brom-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(3-ethinylfenyl)amin.

Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce II

(II) kde W představuje skupinu vzorce =CHC(CHj)-NCH=,

-CH=N-C(CH₃)=CH- nebo =C(CHj)-NH-CH= orientovanou ve směru,

- 24 který je v obecném vzorci II znázorněn šipkou a tečkovaná kružnice vyjadřuje, že kruh je aromatický.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu' sloučeniny obecného vzorce II uvedeného výše, kde W představuje skupinu vzorce -CH=C(CH₃)-N=CH-.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce II uvedeného výše, kde W představuje skupinu vzorce -CH=N-C(CH₃)=CH-.

Podle ještě dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce II uvedeného výše, kde W představuje skupinu vzorce =C(CH₃)-NH-CH=.

Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva pro léčení hyperproliferativních poruch. Tyto poruchy zahrnují rakovinu, jako například nádory mozku, plic, šupinatých buněk, močového měchýře, žaludku, pankreatu, jater, ledvin, prsu, hlavy a krku, jícnu a kolorektální, gynekologické a thyroidn nádory.

Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva pro léčení nekancerosních hyperproliferativních poruch, jako je psoriasis nebo benigní hyperplasie prostaty.

Dalším aspektem tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek pro léčení hyperproliferativních poruch u savců, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky vhodný nosič.

Pod označením halogen se v tomto popisu rozumí chlor, brom, jod nebo fluor.

Pod označením alkylskupina se rozumí alkylskupina s přímým řetězcem a pokud taková alkylskupina obsahuje tři nebo více atomů uhlíku, může se jednat i o skupinu cyklickou nebo rozvětvenou a popřípadě nenasycenou.

Pod označením rozpouštědlo, které je inertní vůči reakci se rozumí rozpouštědlo, které nereaguje s výchozími látkami, reakčními činidly, meziprodukty, ani výslednými produkty způsobem, který by mohl nepříznivě ovlivnit výtěžky požadovaných produktů.

Další znaky a výhody vynálezu jsou zřejmé z následujícího podrobného popisu a patentových nároků.

Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva, je možno připravovat jakýmkoliv způsobem, který je znám v souvislosti s přípravou chemicky příbuzných sloučenin.

S c h e

+ ZH

I . '.**·* <

V.; ί/·:,;'··

Jak je zřejmé z výše uvedeného schématu, sloučeniny obecného vzorce I je obecné možno připravovat z 4-chlornebo 4-hydroxyderivátu příslušně substituovaných pyrimidinových sloučenin s přikondenzovaným heteroarylovým zbytkem vzorce l za použití vhodně substituovaných aminu obecného vzorce ZH (2).

Obvykle se postupuje tak, že se vhodně substituovaný pyrimidin s přikondenzovaným 4-halogenheteroarylovým kruhem vzorce 1 (nebo pyrimidin s přikondenzovaným heteroarylovým kruhem, který nese v poloze 4 vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako je aryloxyskupina, alkylsulfinyloxyskupina, například trifluormethansulfonyloxyskupina, arylsulfinyloxyskupina, siloxyskupina, kyanoskupina, pyrazoloskupina, triazoloskupina nebo tetrazoloskupina), přednostně halogenheteroarylový, například 4-chlorheteroarylový derivát, nechá reagovat s příslušným aminem vzorce 2 v rozpouštědle, jako je alkohol s 1 až 6 atomy uhlíku, dimethylformamid, Nmethylpyrrolidin-2-on, chloroform, acetonitril, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, 1,4-dioxan, pyridin nebo jiné aprotické rozpouštědlo. Reakce se může provádět za přítomnosti báze, přednostně uhličitanu nebo hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo terciární aminové báze, jako je pyridin, 2,6-lutidin, kolidin, N-methylmorfolin, triethylamin, diethylisopropylamin, 4-dimethylaminopyridin a Ν,Ν-dimethylanilin. Tyto báze jsou dále označovány názvem vhodné báze. Smés se udržuje při teplotě v rozmezí od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě od asi 35’C do teploty zpětného toku tak dlouho, až již není možno detegovat žádný zbývající pyrimidin s přikondenzovaným 4-halogenheteroarylovým kruhem, obvykle po dobu od asi 2 do asi 72 hodin. Reakce se přednostně provádí pod inertní atmosférou, například pod atmosférou suchého dusíku. V případě pyrrolopyrimidinů se reakce

- 27 přednostně provádí v methanolu při teplotě od asi 90 do asi 140“C v uzavřené trubce za nepřítomnosti přidané báze.

Pokud se používá vhodné aminové báze, smíchají se reakční složky obvykle ve stechiometrickém poměru, i když v případě použití solí aminů (obvykle hydrochloridů) se dává přednost použití nadbytku aminu vzorce 2, přičemž tento nadbytek odpovídá jednomu dalšímu ekvivalentu. Pokud se alternativně aminové báze nepoužívá, může se použít aminového reakčního činidla v nadbytku.

Jestliže se při reakci používá stericky bráněných aminů (jako je 2-alkylindolin) nebo velmi reaktivních pyrimidinů s přikondenzovaným 4-halogenheteroarylovým kruhem, přednostně se jako rozpouštědla používá terč.butylalkoholu nebo polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidin-2-on.

Jiné sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit příslušnými následnými reakcemi, které se provádějí až po výše uvedené kopulaci.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ nebo R⁵ představuje primární aminoskupinu nebo hydroxylaminoskupinu, je možno připravit redukcí sloučenin obecného vzorce I, kde R³nebo r5 představuje nitroskupinu.

Tato redukce se může účelně provádět kterýmkoliv z mnoha postupů obecně známých pro transformace tohoto typu. Redukci lze provést například hydrogenací roztoku nitrosloučeniny v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za přítomnosti vhodného katalyzátoru na bázi kovu, jako je palladium nebo platina. Z dalších vhodných redukčních činidel je například možno uvést aktivované kovy, jako například aktivované železo (vyrobené promýváním železného prášku

- 28 zředěným roztokem kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové). Redukce se tedy může například provést tak, že se směs nitrosloučeniny a aktivovaného kovu v rozpouštědle, například směs vody a alkoholu, jako methanolu nebo ethanolu, zahřívá na teplotu v rozmezí od asi 50 do asi 150’C, účelně na 70‘C nebo teplotu blízkou této hodnotě.

Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, kde R⁵ nebo R⁶ obsahuje primární nebo sekundární aminový zbytek (odlišný od aminoskupiny, která má zreagovat s chinazolinem), přednostně se takový volný aminový zbytek před provedením výše uvedené reakce chrání a z produktu vzniklého výše uvedenou reakcí s halogenchinazolinem se chránící skupina opět odštěpí.

Popis chránících skupin a jejich použití je možno nalézt ve standardní publikaci T. W. Greene a P. G. M. Woods Protective Groups in Organic Synthesis, II. vydání, John Wiley & Sons, New York, USA, 1991.

Chránící skupiny pro ochranu dusíkového atomu jsou dobře známy v tomto oboru a zahrnují například alkoxykarbonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, popřípadě substituovanou benzyloxykarbonylskupinu, aryloxykarbonylskupinu, tritylskupinu, vinyloxykarbonylskupinu, 0-nitrofenylsulfonylskupinu, difenylfosfinylskupinu, p-toluensulfonylskupinu a benzylskupinu. Připojení chránící skupiny k dusíku se může provádět v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo 1,2-dichlorethan nebo v etherovém rozpouštědle, jako je glyme, diglyme nebo THF, popřípadě za přítomnosti terciární aminové báze, jako je triethylamin, diisopropylethylamin nebo pyridin, přednostně triethylamin, při teplotě od asi 0 do asi 50’C, přednostně přibližně při teplotě okolí. Alternativně lze chránící skupiny účelně připojit také za použití Schotten-Baumannových podmínek.

Po výše popsané kopulační reakci s aminem se může chránící skupina odstranit deprotekčními metodami známými odborníkům v tomto oboru, například působením kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu, v případě terč.butoxykarbony 1-chráněných produktů.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ představuje' hydroxyskupinu, se mohou přednostně připravovat štěpením sloučenin obecného vzorce I, kde R³ představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Tato štěpná reakce se účelně provádí kterýmkoliv z mnoha postupů, které jsou známy pro transformace tohoto typu. Pro O-dealkylace se může použít postupu, při němž se na derivát pyrimidinu s přikondenzovaným heteroaromatickým kruhem obecného vzorce I, působí roztaveným hydrochloridem pyridinu (20 až 30 ekvivalentů) při teplotě 150 až 175’C. Alternativně se tato reakce může například provést tak, že se na derivát pyrimidinu s přikondenzovaným heteroaromatickým kruhem působí alkylsulfidem alkalického kovu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako ethanthiolátem sodným, nebo že se na tuto látku působí diarylfosfidem alkalického kovu, například lithiumdifenylfosfidem. Alternativně se toto štěpení může také provést například tak, že se na derivát pyrimidinu s přikondenzovaným heteroarylovým kruhem působí halogenidem boru nebo halogenidem hliníku, například bromidem boritým. Tyto reakce se přednostně provádějí za přítomnosti rozpouštědla, které je vůči nim inertní, a účelně při teplotě místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ představuje alkylsulfinylskupinu nebo alkylsulfonylskupinu, vždy s 1 až atomy uhlíku, se přednostně připravují oxidací sloučenin obecného vzorce I, kde R³ představuje alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Vhodným oxidačním činidlem je například činidlo, o němž je v tomto oboru známo, že je schopné oxidovat thioskupinu na sulfinylskupinu a/nebo sulfonylskupinu, jako je například peroxid vodíku, peroxokyselina (například 3-chlorperoxobenzoová kyselina nebo peroxooctová kyselina), peroxosulfát alkalického kovu (například peroxomonosulfát draselný) , oxid chromitý nebo plynný kyslík za přítomnosti platiny. Oxidace se obvykle provádí co možná nejmirnějších podmínek a za použití oxidačního činidla v požadovaném stechiometrickém množství, aby se omezilo riziko nadměrné oxidace a poškození jiných funkčních skupin. Reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid, chloroform, aceton, tetrahydrofuran nebo terc.butylmethylether a při teplotě například v rozmezí od -25 do 50’C, účelně při teplotě okolí nebo teplotě jí blízké, tj. při teplotě v rozmezí od 15 do 35°C. Pokud je požadována sloučenina nesoucí sulfinylovou skupinu, může se také použít mírnějšího oxidačního činidla, například metajodistanu sodného nebo draselného, účelně v polárním rozpouštědle, jako je kyselina octová nebo ethanol. Je zřejmé, že pokud se má získat sloučenina obecného vzorce I obsahující alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, může se oxidaci podrobit odpovídající alkylsulfinylsloučenina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, stejně dobře jako odpovídající alkylthiosloučenina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R³představuje alkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo substituovanou alkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, ureidoskupinu, 3-fenylureidoskupinu, benzamidoskupinu nebo sulfonamidoskupinu, se hodí acylace nebo sulfonylace sloučenin obecného vzorce I, kde R³ představuje aminoskupinu.

Vhodným acylačním činidlem je například jakékoliv činidlo, o němž je v tomto oboru známo, že jím lze provést acylaci aminoskupiny na acylaminoskupinu, jako je například acylhalogenid (například alkanoylchlorid nebo bromid se 2 až 4 atomy uhlíku v organickém zbytku nebo benzoylchlorid nebo -bromid), anhydrid alkanové kyseliny nebo směsný anhydrid (například anhydrid alkanové kyseliny se 2 až 4 atomy uhlíku, jako je acetanhydrid, nebo směsný andhydrid vzniklý reakcí alkanové kyseliny s alkoxykarbonylhalogenidem, například alkoxykarbonylchloridem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, za přítomnosti vhodné báze). Vhodným acylačním činidlem pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ představuje ureidoskupinu nebo 3-fenylureidoskupinu, je například kyanatan, jako například kyanatan alkalického kovu, jako je kyanatan sodný nebo například isokyanát, jako fenylisokyanát. N-sulfonylace se mohou provádět za použití vhodných sulfonylhalogenidů nebo sulfonylanhydridů za přítomnosti terciární aminové báze. Acylace nebo sulfonylace se obvykle provádí v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci a při teplotě v rozmezí například od -30 do 120°C, účelně při teplotě okolí nebo teplotě jí blízké.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku se přednostně připravují alkylaci odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ představuje hydroxyskupinu, přednostně za přítomnosti vhodné báze. Podobně se sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje alkylaminoskupinu nebo substituovanou mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, se přednostně připravují alkylaci odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ představuje aminoskupinu, přednostně za přítomnosti vhodné báze.

- 32 Jako vhodná alkylační činidla pro výše uvedené alkylační reakce je například možno uvést jakákoliv činidla, o nichž je v tomto oboru známo, že je možno jich použít pro alkylace hydroxysloučenin na alkoxysloučeniny nebo substituované alkoxysloučeniny nebo pro alkylace aminosloučenin na alkylaminosloučeniny nebo substituované alkylaminosloučeniny, jako je například popřípadě substituovaný alkylhalogenid, například popřípadě substituovaný alkylchlorid, -bromid nebo -jodid, vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v nesubstituované alkylové části, za přítomnosti vhodné báze a v rozpouštědle inertním vůči této reakci, při teplotě v rozmezí od asi 10 do asi 140“C, účelně při teplotě okolí nebo teplotě jí blízké.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ představuje amino-, oxy- nebo kyanosubstituovaný alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, se přednostně připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ představuje alkylový substituent s 1 až 4 atomy uhlíku nesoucí odštěpitelnou skupinu s vhodným aminem, alkoholem nebo kyanidem (podle toho, jak je to vhodné pro přípravu výše uvedených sloučenin) za přítomnosti vhodné báze.

> Tato reakce se přednostně provádí v rozpouštědle nebo ředidle, které je inertní pro tuto reakci a při teplotě například v rozmezí od 10 do 100, účelně při teplotě okolí nebo teplotě jí blízké.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R³, R⁵ nebo R⁶představuje karboxyskupinu nebo substituent obsahující karboxyskupinu se účelně připravují hydrolýzou sloučenin obecného vzorce I, kde R³, R⁵ nebo R⁶ představuje alkoxykarbonylovou skupinu nebo substituent obsahující alkoxykarbonylovou skupinu, vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části.

Tato hydrolýza se může účelně provádět například za bázických podmínek, například hydrolytickým postupem za přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, jak je to ilustrováno v příkladové části tohoto popisu.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ představuje aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, 4-alkylpiperazin-l-ylskupinu nebo alkylthioskupinu, vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z výše uvedených alkylových zbytků, se účelně připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ představuje odštěpitelnou skupinu, s příslušným aminem nebo thiolem, účelně za přítomnosti vhodné báze.

Tato reakce se přednostně provádí v rozpouštědle nebo ředidle, které je inertní vůči této reakci a při teplotě například v rozmezí od 10 do 180, účelně od 100 do 150’C.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ představuje 2-oxopyrrolidin-l-ylskupinu nebo 2-oxopiperidin-l-ylskupinu, se přednostně připravují cyklizací sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ představuje halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, za přítomnosti vhodné báze.

Tato reakce se přednostně provádí v rozpouštědle nebo ředidle, které je inertní vůči této reakci a při teplotě například v rozmezí od 10 do 100’C, účelně při teplot okolí nebo teplotě jí blízké.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ představuje popřípadě substituovanou karbamoylskupinu nebo popřípadě substituovanou alkanoyloxyskupinu, se účelně připravují karbamoylací nebo acylací sloučenin obecného vzorce I_f kde R³ představuje hydroxyskupinu.

- 34 .-,7-. V“.'-•'V·»·..; ₇;χ 7 -/; -;Λ7 -h'---4%Í‘A'ι. ; ý-^rRR^:7' .rh: -RR^{: 7 7}

Jako vhodná acylační činidla je možno uvést všechna činidla, o nichž je v tomto oboru známo, že jich lze použít pro acylaci hydroxyarylových zbytků na alkanoyloxyarylové zbytky. Jako konkrétní příklady acylačních činidel je možno uvést alkanoylhalogenidy, alkanoylanhydridy, vždy se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části nebo směsné anhydridy. Těchto acylačních činidel se obvykle používá za přítomnosti vhodné báze. Alternativně lze alkanové kyseliny se 2 až 4 atomy uhlíku nebo jejich vhodně substituované deriváty kopulovat se sloučeninou obecného vzorce I, kde R³ představuje hydroxyskupinu, za použití kondenzačního činidla, jako je karbodiimid. Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, kde R³představuje popřípadě substituovanou karbamoylskupinu, přicházejí jako karbamoylační činidla v úvahu například kyanáty nebo alkyl- nebo arylisokyanáty. Těchto látek se obvykle používá za přítomnosti vhodné báze. Alternativně se může vytvořit nejprve vhodný meziprodukt, jako například chlorformiát nebo imidazolylkarbonylový derivát pyrimidinu s přikondenzovaným heteroarylovým kruhem obecného vzorce I, kde R³ představuje hydroxyskupinu, například reakcí tohoto derivátu s fosgenem (nebo jeho ekvivalentem) nebo karbonyldiimidazolem. Na vzniklý meziprodukt se potom může působit příslušným aminem nebo substituovaným aminem za vzniku požadovaného karbamoylderivátu.

Pyrimidinové deriváty s přikondenzovaným heteroaromatickým kruhem obecného vzorce I, kde R³ představuje popřípadě substituovanou aminokarbonylovou skupinu, se přednostně připravují aminolýzou vhodného meziproduktu získaného z pyrimidinu s přikondenzovaným heteroaromatickým kruhem obecného vzorce I, kde R³ představuje karboxyskupinu.

Aktivace a kopulace sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ představuje karboxyskupinu, se může provádět různými způsoby, které jsou známé v tomto oboru. Vhodné způsoby zahrnují aktivaci karboxylové skupiny vytvořením halogenidu, azidu nebo anhydridu (symetrického nebo směsného) kyseliny nebo reaktivního esteru, kterýžto meziprodukt má vhodnou reaktivitu pro kopulaci s požadovaným aminem. Příklady takových typů meziproduktů a jejich příprava a použití při kopulaci s aminy jsou v rozsáhlé míře publikovány v literatuře; viz například M. Bodansky a A. Bodansky The Practice of Peptide Synthesis, Springer Verlag, New York, USA, 1984.

Výsledné sloučeniny obecného vzorce I je možno izolovat a čistit standardními metodami, jako je odstranění rozpouštědla a překrystalování nebo chromatografie.

Popřípadě substituované indoly a indoliny, které jsou vhodné pro provádění tohoto vynálezu a způsoby jejich přípravy jsou popsány v dosud nevyřízené patentové přihlášce USA USSN 08/200,359. Tato a další publikace jsou zde citovány náhradou za přenesení jejich celého obsahu do popisu tohoto vynálezu. Kromě metod popsaných v této přihlášce -je příprava různých indolinú, indolů, oxindolů a isathinú, které jsou užitečné jako meziprodukty při způsobech podle vynálezu, dále popsána také v publikaci Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems, W. C.

Sumpter a F. M. Miller, sv. 8, série The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Interscience Publishers lne., New York, 1954, USA a v citacích uvedených v této publikaci.

Substituované aniliny, které jsou užitečné při provádění tohoto vynálezu a způsoby jejich výroby jsou popsány v dosud nevyřízené patentové přihlášce USA pořadováného čísla 08/413,300 a v PCT přihlášce č. PCT/IB95/ 00436.

Sloučeniny obecného vzorce QNH₂ (zvláštní případ sloučenin obecného vzorce ZH), které jsou užitečné při provádění tohoto vynálezu a způsoby jejich výroby jsou popsány v Evropské patentové publikaci EP 0 496 617 Al.

Některé ze sloučenin obecného vzorce I mohou existovat v solvatované i nesolvatované formě, například ve formě různých hydrátů. Je samozřejmé, že do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takové solvatované i nesolvatované formy, které vykazují účinnosti proti hyperproliferativním chorobám.

Jako farmaceuticky vhodné soli pyrimidinových derivátů s přikondenzovaným heteroaromatickým kruhem podle vynálezu je například možno uvést adiční soli dostatečně bázických pyrimidinových derivátů s přikondenzovaným heteroaromatickým kruhem s kyselinami, například adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina trifluoroctová_ckyselina citrónová, kyselina mléčná nebo kyselina maleinová. Jako farmaceuticky vhodné soli pyrimidinových derivátů s přikondenzovaným heteroaromatickým kruhem podle vynálezu je dále například možno uvést soli dostatečně kyselých pyrimidinových derivátů s přikondenzovaným heteroaromatickým kruhem s alkalickými kovy, například soli lithné, sodné nebo draselné, s kovy alkalických zemin, například soli vápenaté nebo hořečnaté; amonné soli; nebo soli s organickými bázemi poskytujícími fyziologicky vhodný kation, například soli s methylaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, piperidinem, morfolinem nebo tris(2-hydroxyethyl)aminem. Všechny tyto soli spadají do rozsahu vynálezu a je možno je připravovat konvenčními postupy. Tak například je možno je jednoduše získat tak, že se kyselá složka uvede do styku s bázickou složkou (obvykle ve stechiometrickém poměru) ve vodném, nevodném nebo zčásti vodném prostředí, podle toho, jak je to nejvhodnější. Vzniklé soli se izolují filtrací, srážením nerozpouštědlem, přednostně etherovým nebo uhlovodíkovým nerozpouštědlem a následující filtrací, dále též odpařením rozpouštědla, nebo v případě vodných roztoků, také lyofilizací.

Některé ze sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetrické atomy uhlíku. Takové diastereomerické směsi je možno dělit na jednotlivé diastereomery na základě jejich fyzikálně chemických rozdílů o sobě známými způsoby, například chromatograficky a/nebo frakční krystalizaci. Enantiomery je možno oddělovat tak, že se směs enantiomerů převede na diastereomerickou směs reakcí s příslušnou opticky aktivní sloučeninou (například alkoholem), oddělí se diastereomery a jednotlivé diastereomery se převedou (například hydrolyticky) na odpovídající čisté enantiomery. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takové isomery, včetně diastereomerů a enantiomerů.

Sloučeniny podle vynálezu jsou silnými inhibitory onkogenních a protoonkogenních proteinových tyrosin kinas z třídy erbB, jako je receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR), erbB2, HER3 nebo HER4 a dobře se proto hodí pro terapeutické použití jako antiproliferativní činidla (například protirakovinová činidla) u savců, včetně člověka. Sloučeniny podle vynálezu se hodí zejména pro léčení a profylaxi různých humánních nádorů (jako jsou nádory ledvin, jater, močového měchýře, prsu, žaludku, vaječníků, kolorekta, prostaty, pankreatu, plic, vulvy, thyroidní a hepatické karcinomy, sarkomy, glioblastomy a různé nádory hlavy a krku) a jiných hyperplastických stavů, jako je beningní hyperplasie kůže (například psoriasis) nebo prostaty (například BPH). Kromě toho se také očekává, že pyrimidiny s přikondenzovanou heteroarylovou skupinou podle tohoto vynálezu budou také účinné proti různým leukémiím a lymfoidním malignitám.

- 38 y:>- y .'··,.. . ·.· <·...

Očekává se, že sloučeniny obecného vzorce I budou také užitečné při léčení dalších poruch, při nichž dochází k aberantní expresi interakcí ligand/receptor, aktivačním nebo signálním jevům spojeným s různými proteinovými tyrosinkinasami (například IGF-receptory), jejichž aktivita je inhibována činidly obecného vzorce I.

Takové poruchy mohou zahrnovat poruchy neuronální, gliální, astrocytální, hypothalamické a jiné glandulární, makrofagové, epithelové, stromální a blastocoalické povahy, na nichž se může podílet aberantní funkce, exprese, aktivace nebo signalizace tyrosin kinas. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být kromě toho terapeuticky užitečné při léčení inflamatorních, angiogenních a imunologických poruch, na nichž se podílejí jak již identifikované, tak dosud neidentifikované tyrosinkinasy, které jsou inhibovány sloučeninami obecného vzorce I.

In vitro aktivitu sloučenin podle vynálezu při inhibici receptorové tyrosin kinasy (a tedy následné proliferativní odpovědi, například rakoviny) je možno stanovit postupem, který je podrobně uveden dále. Aktivitu sloučenin obecného vzorce I in vitro je možno stanovit jako rozsah inhibice fosforylace exogenního substrátu (například Lys₃-Gastrinu nebo statistického kopolymeru polyGluTyr (4 : 1) (I. Posner et al., J. Biol. Chem. 267 (29), 2063820647 (1992)) na tyrosinu kinasou receptoru epidermálního růstového faktoru za použití zkoušené sloučeniny vzhledem ke kontrolní zkoušce. Afinitně přečištěný rozpustný humánní receptor EGF (96 ng) se získá způsbem popsaným v G. N. Gill, W. Weber, Methods in Enzymology 146, 82-88 (1987) z buněk A431 (Sbírka ATCC - American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA) a preinkubují v mikrocentrifugační zkumavce s EGF (2 μg/ml) ve fosforylačním pufru s přísadou vanadátu (PBV: 50mM HEPES; 215mM chlorid sodný; 24mM chlorid horečnatý; ΙΟμΜ orthovanadát sodný) v celkovém objemu 10 μΐ po dobu 20 až 30 minut při teplotě místnosti. Zkoušená sloučenina rozpuštěná v dimethylsulfoxidu (DMSO) se zředí v PBV* a 10 μΐ zředěné látky se smíchá se směsí receptor EGF/EGF a inkubuje 10 až 30 minut při 30’C. Fosforylační reakce se iniciuje přídavkem 20 μΐ směsi ³³P-ATP/substrát (120μΜ Lys3-Gastrin; sekvence aminokyselin v jednopísmenovém kódu: KKKGPWLEEEEEAYGWLDF, 50mM HEPES, pH 7,4, 40μΜ ATP, 2 μθί gamma-[³³P]-ATP) ke směsi EGFR/EGF, načež se provádí inkubace 20 minut při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přídavkem 10 μΐ zastavovacího roztoku (0,5M EDTA, pH 8, 2mM ATP) a 6 μΐ 2N kyseliny chlorovodíkové. Zkumavky se 10 minut odstřeďují při 4’C a frekvenci otáčení 14 000 min^-1. 35 μΐ supernatantu z každé zkumavky se pipetou přenese na 2,5cm kotouček filtračního papíru Whatman P81. Kotouček se promyje čtyřikrát 5% kyselinou octovou (vždy 1 litr) a potom usuší na vzduchu. Tím dojde k navázání substrátu k papíru, přičemž během praní se uvolní ATP. Zavedený [³³P] se změří v kapalinovém scintilačním počítači. Od všech naměřených hodnot se odečte výsledek získaný za nepřítomnosti substrátu (tj. Lys3-Gastrinu), jakožto hodnota pozadí a vypočítá se procentická inhibice, vzhledem ke kontrolnímu pokusu, při němž není přítomna zkoušená sloučenina.

Tato stanovení provedená z řadou dávek zkoušených sloučenin umožňují určit přibližnou hodnotu IC₅₀ pro in vitro inhibici aktivity EGFR kinasy. Přestože inhibiční vlastnosti sloučenin obecného vzorce I kolísají v závislosti na strukturních změnách, obvykle leží aktivita zkoušených činidel zjištěná výše uvedeným způsobem v rozmezí hodnoty IC₅₀ = 0,0001 až 300μΜ.

Aktivitu sloučenin obecného vzorce I in vivo je možno stanovit na základě rozsahu inhibice růstu nádoru v případě aplikace zkoušené sloučeniny vzhledem ke kontrolnímu pokusu. Inhibiční účinky různých sloučenin na růst nádoru se měří způsoby popsanými v Corbett T. H. et al., Tumor Induction Relathionships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Notě on Carcinogen Structure, Cancer Res., 35 2434-2439 (1975) a Corbett T. H. et al., A Mouše Colon-tumor Model for Experimetnal Therapy, Cancer Chemother. Rep. (část 2),

5, 169 - 186 (1975), s mírnými modifikacemi. Nádory se indukují na levém boku subkutánní injekcí 1 x 10⁶ kultivovaných nádorových buněk v logaritmické fázi (humánní buňky nádoru prsu MDA-MB-468 nebo buňky humánního karcinomu hlavy a krku HN5) suspendovaných v 0,10 ml média RPMI 1640. Po uplynutí dostatečné doby, po níž jsou nádory hmatatelné (průměr 2 až 3 mm) se zkoušená zvířata (athymické myši) ošetřují sloučeninou (zpracovanou na prostředek rozpouštěným v DMSO obvykle na koncentraci 50 až 100 mg/ml s následným zředěním v poměru 1 : 9 0,1% povrchově aktivní látkou Pluronic^^R^ P105 v 0,9% roztoku chloridu sodného) intraperitoneálné (i.p.) nebo orálně (p.o.) dvakrát denně (tj. každých 12 hodin) po dobu 5 až 20 po sobě následujících dnů. Pro stanovení protinádorového účinku se měří rozměr nádoru ve dvou průměrech (v mm) pomocí Vernierova měřidla a vypočítá se hmotnost nádoru (mg) podle následujícího vzorce:

délka x šířka² hmotnost nádoru = 2 (viz Geran, R. I., et al., Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems, 3. vydání, Cancer Chemother. Výsledky se vyjádří jako inhibice v procentech. Tyto hodnoty se vypočítají ze vzorce

Inhibice (%) ^TuWkontrola ~ ^TuWzkouška ^TuWkontrola x 100 kde TuW představuje hmotnost nádoru. Výše uvedený způsob s implantací nádoru do boku poskytují reprodukovatelné výsledky dávka/odpověď v případě použití různých chemoterapeútických činidel a použitý způsob měření průměru nádoru představuje spolehlivou metodu pro odhad rychlosti růstu nádoru.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, kterým se zajistí dodávka sloučenin na místo působení (například na rakovinné buňky). Tyto způsoby zahrnují orální podávání, intraduodenální podávání, parenterální injekční podávání (včetně intravenosního, subkutánního, intramuskulárního, intravaskulárního podávání a podávání ve formě infuzí) a topické podávání atd.

Množství pyrimidinového derivátu s přikondenzovaným heteroarylovým zbytkem, které se bude podávat pacientovi, bude samozřejmě závislé na léčeném subjektu, závažnosti postižení, způsobu podávání a úsudku ošetřujícího lékaře. Obvykle však bude účinná dávka ležet přibližně v rozmezí od 0,1 do 100 mg/kg, přednostně od 1 do 35 mg/kg, přičemž tuto dávku bude možno podávat najednou nebo ve formě několika dílčích dávek. Pro průměrného člověka o hmotnosti 70 kg to bude představovat denní dávku 0,05 až 7 g, přednostně 0_f2 až 2,5 g ·

Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky vhodné pro různé druhy podávání.

Tak například se může jednat o prostředky vhodné pro orální podávání, jako jsou tablety, kapsle, pilule, prášky, prostředky s prodlouženým uvolňováním, roztoky a suspenze. Dále se může jednat o parenterální injekční prostředky, jako jsou sterilní roztoky, suspenze nebo emulze. V úvahu přicházejí i prostředky pro topické podávání, jako jsou masti nebo krémy, nebo prostředky pro rektální podávání, jako jsou čípky. Farmaceutické prostředky mohou být upraveny na jednotkovou dávkovači formu, která je vhodná pro podávání přesných jednorázových dávek. Farmaceutické prostředky budou kromě sloučeniny podle vynálezu, jakožto účinné přísady, obsahovat konvenční farmaceuticky nosiče nebo excipienty. Takové prostředky mohou dále obsahovat také jiná medicinální nebo farmaceutická činidla, nosiče, adjuvanty atd.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 95, přednostně 1 až 70 % hmotnostních účinné sloučeniny podle vynálezu. V každém případě bude podávaný farmaceutický prostředek obsahovat sloučeninu podle vynálezu v dostatečném množství pro snížení symptomů proliferativní choroby u léčeného pacienta v průběhu léčení.

Jako příklady prostředků vhodných pro parenterální podávání je možno uvést roztoky nebo suspenze sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu ve sterilních vodných roztocích, například vodných roztocích propyíengiykoiu nebo dextrosy. Takové dávkovači formy mohou být účelně pufrovány.

Jako vhodné farmaceutické nosiče je možno uvést inertní ředidla nebo plniva, vodu a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat také přídavné složky, jako aromatizační látky, pojivá, excipienty apod. Tak například prostředky pro orální podávání, jako jsou tablety, mohou obsahovat různé excipienty, jako je kyselina citrónová, spolu s různými bubřidly, jako je škrob, kyselina alginová a různé komplexní křemičitany a pojivý, jako je sacharosa, želatina a klovatina. Pro usnadnění tabletovacího postupu mohou být kromě toho přítomny lubrikanty, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevných směsi podobného typu se také může používat jako náplní pro kapsle z měkké a tvrdé želatiny. Přednostní látky pro tento účel zahrnují laktosu a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Pokud se mají připravit vodné suspenze nebo elixíry pro orální podávání, obvykle se základní účinná přísada kombinuje s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími látkami nebo barvivý a ke směsi se popřípadě také přidávají emulgátory nebo suspenzní činidla, jakož i ředidla, jako je voda, ethanol, propylenglykoi, glycerol nebo jejich směsi.

Způsoby výroby různých farmaceutických prostředků obsahujících určité množství účinné přísady jsou známé nebo jsou zřejmé odborníkům v tomto oboru, viz například publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, PA, 15. vydání (1975).

Výše popsané protirakovinové léčení může být aplikováno jako jediná terapie, nebo mobou být spolu s pyrimidinovými deriváty s přikondenzovaným heteroaromatickým kruhem podle vynálezu podávány také jiné protinádorové látky (jedna nebo více takových látek). Takové kombinované léčení se může provádět simultánním, postupným, cyklickým nebo odděleným dávkováním jednotlivých složek.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Vynález je možno různými způsoby obměňovat a všechny takové modifikace spadají do rozsahu jeho ochrany, pokud se neodchylují z rozsahu připojených nároků, které je třeba interpretovat na podkladě ekvivalentů.

B1SS»'^Í?S<

Příklady provedeni vynálezu

Přikladl (3-Ethinylfenyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y1)amin a jeho hydrochlorid

Ke 4-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (10,0 g,

0,065 mol) v suchém pyridinu (90 ml) se přidá m-aminofenylacetylen (9,2 g, 0,078 mol). Reakční směs se 2 dny zahřívá v olejové lázni na 85“C, poté ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (375 g, velikost zrn 40 μτη) za použití 5% methanolu v dichlormethanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě růžovooranžové pevné látky (1,9 g, 12 %).

HRMS: vypočteno: 235,0984, nalezeno: 235,1000 analýza RP18-HPLC RT: 3,48 min.

Sloučenina vyrobená podle předchozího odstavce se rozpustí v minimálním množství methanolu a ke vzniklému roztoku se přikapává roztok chlorovodíku v ethyletheru (tento roztok byl připraven probubláváním chlorovodíku 2 ml diethyletheru) , dokud smés nezůstane zakalená. Vysrážený hydrochlorid se vysuší za vakua, promyje jednou ethyletherem a suší za vakua do konstantní hmotnosti. Teplota tání: 196 až 198’C

Příklad 2 (3-Chlorfenyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin a jeho hydrochlorid

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 4-chlor7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu a 3-chloranilinu (3,4 %) postupem popsaným v příkladu 1.

LC-MS: 245 (MH⁺), analýza RP18-HPLC RT: 3,74 min Hydrochlorid má teplotu tání 227 až 228“C.

Příklad 3

4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 4-chlor7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu a 6-chlor-2,3-dihydroindol-lylu (4,3 %) postupem popsaným v příkladu 1.

HRMS: vypočteno: 271,0750, nalezeno: 261,0729 analýza RP18-HPLC RT: 4,88 min

Hydrochlorid má teplotu tání 266’C (za rozkladu).

Příklad 4 (7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4~yl)-m-tolylamin a jeho hydrochlorid

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 4-chlor7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu a m-toluidinu (34 %) postupem popsaným v příkladu 1.

HRMS: vypočteno: 225,1140, nalezeno: 225,1131 analýza RP18-HPLC RT: 3,45 min

Hydrochlorid má teplotu tání 219’C.

Příklad 5 (lH-Indol-5-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-djpyrimidin-4-yl)amin a jeho hydrochlorid

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 4-chlor7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu a 5-aminoindolu (7 %) postupem popsaným v příkladu 1.

HRMS: vypočteno: 250,1093, nalezeno: 250,1081 analýza RP18-HPLC RT: 2,58 min

Hydrochlorid má teplotu tání 218 až 221’C

Příklad 6 (Fenyl)-(7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Postupem popsaným v příkladu 1 se z 4-chlor-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (1 ekvivalent) a anilinu (5 ekvivalentů) v pyridinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu v 16% výtěžku o teplotě tání 234 až 236’C.

GC-MS: 211 (MH⁺)

Analýza RP18-HPLC RT: 3,11 min

Sloučeniny z příkladů 7 až 10 se vyrobí z v hodných výchozích látek postupem popsaným v příkladu 1.

Př.	Z	Výtěžek í%)	HPLC fií	LC/WS M+
7		23	4,62	251
8	€O^nhX	57	3,70	267
9	joo ci^ V	23	4,66	289
10	H	71	2,23	251

Příklad 11

Hydrochlorid l-(4-m-tolylaminopyrrolo( 2,3-d]pyrimidin-7yl)ethanonu

K (3-methylfenyl)(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminu (z příkladu 4) (0,168 g, 0,75 mmol), rozpuštěnému v horkém acetonitrilu (7 ml) se přidá natriumhydrid (36 mg, 0,90 mmol, 60% disperse v minerálním oleji). Vzniklá směs se 0,75 hodiny míchá při teplotě okolí, přidá se k ní acetyl— chlorid (0,11 ml, 1,5 mmol) a v míchání se pokračuje 48 hodin. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, trituruje s horkým ethylacetátem a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na oranžový pevný zbytek. Tato pevná látka se trituruje s dichlormethanem a produkt se odfiltruje. Tím se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky (0,11 g, 55 %)

LC-MS: 267 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 3,53 min

Příklad 12 (5-Jod-7H-pyrolo(2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(m-tolyl)amin

K l-(4-tolylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)ethanonu (113 mg, 0,42 mmol) v suchém methanolu (4 ml) a dichlormethanu (1 ml) se přidá uhličitan sodný (45 mg,

0,42 mmol). Vzniklá směs se míchá 0,75 hodiny při teplotě místnosti, přidá se k ní N-jodsukcinimid (190 mg, 0,85 mmol) a v míchání se pokračuje 48 hodin. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se promyje dvakrát vodou, vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (7 g, velikost zrna 40 μη) za použití 2% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (6 mg, 4 %) ve formě olivově zelených jehliček. LC-MS: 351 (MH⁺); anal. RP18-HPLC RT: min

Příklad 13

Hydrochlorid (3-chlorfenyl)-(IH-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl)aminu

K 3-chloranilinu (0,39 ml, 3,6 mmol) v suchém dimethylcyklohexylaminu (0,55 ml, 3,6 mmol) se přidá oxid fosforečný (0,52 g, 3,6 mmol). Vzniklá směs se 0,5 hodiny zahřívá v olejové lázni na 170’C, přidá se k ní 8-azahypoxanthin (0,50 g, 3,6 mol) a v míchání při 170“C se pokračuje 23 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a přidává se k ní 2M hydroxid sodný, dokud směs nevykáže zásaditou reakci. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a promyje postupně vodou, dichlormethanem a methanolem. Získaná pevná látka se vysuší za vakua, čímž se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě zlatohnědé pevné látky (0,26 g, 29 %) .

LC-MS: 247 (MH⁺); anal. RP18-HPLC RT: 3,76 min.

Příklad 14

Hydrochlorid (3-chlorfenyl)(pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl) aminu

K 4-hydroxypyrido[4,3-d]pyrimidinů (0,13 g, 0,90 mmol) v oxychloridu fosforečném (2 ml) se přidá suchý pyridin (0,15 ml, 1,8 mmol). Získaná suspenze se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem vybaveným sušicí rourkou s chloridem vápenatým. Výsledný čirý roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku (za použití sušicí rourky s chloridem vápenatým) a odpaří s toluenem. Vzniklý 4-chlorpyrido[4,3-d]pyrimidin se rozpustí v suchém pyridinu (1,5 ml) a k roztoku se přidá

3-chloranilin (0,096 ml, 0,90 mmol). Reakční směs se 23 hodin zahřívá v olejové lázni na 85’C, ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu, směs se přefiltruje a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruji za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (5 g, velikost zrna 40 μιη) za použití 5% methanolu v dichlormethanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky (3 mg, 1,3 %).

LC-MS: 257 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 3,85 min.

Příklad 15

Hydrochlorid (lH-indol-5-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)aminu

K suspenzi 4-hydroxypyrido[4,3-d]pyrimidinu (0,103 g, 0,70 mmol) v suchém pyridinu (2 ml) ochlazené v lázni z ledu a vody se po kaplách přidá anhydrid trifluoroctové kyseliny (0,20 ml, 1,4 mmol). Vzniklá směs se míchá 0,5 hodiny a přikape se k ní roztok 5-aminoindolu (0,204 g, 1,5 mmol) v suchém dímethylformamidu (1,5 ml). Chladicí lázeň se nechá ohřát na teplotu okolí a v míchání se pokračuje 24 hodin. Získaná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Vodná váze se extrahuje dichlormethanem a spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a zkoncentruji za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (11 g, velikost zrna 40 μπι) za použití 5% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oranžové pevné látky (37 mg, 20 %).

LC-MS: 262 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 2,02 min.

Příklad 16 ( 3-Ethinylfenyl)-( 7-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)amin a jeho hydrochlorid

Z 4-hydroxy-7-methylpyrido[4,3-d]pyrimidinu (1,0 ekv.) a m-aminofenylacetylenu (40,0 ekv.) v pyridinu se podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 15, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 28 %). Její hydrochlorid se vyrobí z přečištěné volné báze způsobem popsaným v příkladu 1. Teplota tání 240 až 241“C GC-MS: 261 (MH⁺), anal RP18-HPLC RT: 3,73 min.

Příklad 17 (3-Chlorfenyl)-(7-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)amin a jeho hydrochlorid

Z 4-hydroxy-7-methylpyrido[4,3-d]pyrimidinu (1,0 ekv.) a m-chloranilinu (40,0 ekv.) v pyridinu se podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 16, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 34 %). Její hydrochlorid se vyrobí z přečištěné volné báze postupem popsaným v příkladu 1.

Teplota tání 255 až 256’C

GC-MS: 270 (MH⁺), anal RP18-HPLC RT: 4,05 min.

Příklad 18

Hydrochlorid (3-ethinylfenyl)(pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)aminu

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 4-hydroxypyridof4,3-d]pyrimidinu a m-aminofenylacetylenu (výtěžek

%) postupem popsaným v příkladu 16.

LC-MS: 247 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 3,41 min.

Sloučeniny z příkladů 19 až 24 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 15, za použití odpovídajících výchozích látek.

Z

Příklad 25 (3-Ethinylfenyl)(9H-purin-6-yl)amin

K 6-chlorpurinu (1,0 g, 6,5 mmol) v suchém pyridinu (10 ml) se přidá m-aminofenylacetylen (0,91 g, 7,8 mmol). Vzniklá směs se 23 hodin zahřívá na 85’C v olejové lázni, ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu a filtrací se oddělí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle oranžové pevné látky (50 mg, 3,3 %).

LC-MS: 236 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 3,25 min.

Příklad 26

Hydrochlorid (IH-indol-5-yl)(9H-purin-6-yl)aminu

Postupem popsaným v příkladu 9 se sloučenina uvedená v nadpisu vyrobí z 6-chlorpurinu a 5-aminodinolu (70 %). TS-MS: 251 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 2,44 min.

Příklad 27 (3-Chlorfenyl)(9H-purin-6-yl)aminu a jeho hydrochorid

Postupem popsaným v příkladu 1 se sloučenina uvedená v nadpisu vyrobí z 4-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu a 3-chloranilinu (3,4 %).

LC-MS: 245 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 3,74 min.

Hydrochlorid má teplotu tání 227 až 228’C.

Příklad 28

4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin

4-Chlorpyrido(3,4-d]pyrimidin (0,10 g, 0,60 mmol), 6-chlorindolin (0,10 g, 0,66 mmol) a pyridin (0,14 g, 1,81 mmol) se smísí v dimethylformamidu (1 ml). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 70’C, ochladí na teplotu místnosti a přidá k methylenchloridu (150 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a vodou a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří v rotačním odpařováků a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, hexanů a methanolu v poměru 9:2:1, jako elučního činidla. Získá se světle žlutý zbytek (0,048 g, 28 %) o teplotě tání 194 až 196’C.

LCMS: 283 (MH+).

Produkty z příkladů 29 až 31 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 z 4-chlorpyrido[ 3,4-d]pyrimidinu (1 ekv.) a uvedeného aminu.

Přiklad 29 (Pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)(m-tolyl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z m-anisidinu (1,1 ekv.) v 44% výtěžku a má teplotu tání 172°C.

LC-MS: 237 (MH+).

Příklad 30 (lH-Indazol-5-yl)(pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 5-aminoindazolu (1,1 ekv.) v 96% výtěžku a má teplotu tání 258’C. LC-MS: 263 (MH+).

Příklad 31 (lH-Indol-5-yl)(pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin

- 56 Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 5-aminoindolu (1,1 ekv.) a 4-chlorpyrido[3,4-d]pyrimidinu (1 ekv. ) v 15 % výtěžku a má teplotu tání 265’C.

LC-MS: 262 (MH+).

Příklad 32 (Fenyl)(pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

4-Chlorpyrido[2,3-d]pyrimidin (0,15 g, 0,91 mmol)' se opatrně přidá k roztoku anilinu (0,15 g, 1,61 mmol) ve vodě (1,5 ml). Vzniklý roztok se 0,5 hodiny zahřívá v parní lázni, ochladí a zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným. Surová sraženina se shromáždí filtrací a překrystaluje z 95% ethanolu, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutých krystalů (0,054 g, 27 %) o teplotě tání 258’C.

LC-MS: 223 (MH+).

Produkty z příkladů 33 až 36 se vyrobí postupem popsaným v příkladu 5 z 4-chlorpyrido[2,3-d]pyrimidinu (1 ekv.) a odpovídajícího substituovaného anilinu.

Příklad 33 (3-Chlorfenyl)(pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí v 61% výtěžku z m-chloranilinu (1,8 ekv.) a má teplotu tání 228’C. LC-MS: 257 (MH+).

Příklad 34 (3-Chlorfenyl)(pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-y1)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí v 37% výtěžku z m-chloranilinu (1,8 ekv.) a má teplotu tání 228^aC. LC-MS: 257 (MH+).

Příklad 35 (3-Bromfenyl)(pyridof 3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí v 26% výtěžku z m-bromanilinu (1,8 ekv.) a má teplota tání 206’C.' LC-MS: 301 (MH+).

Příklad 36 (Fenyl)(pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí v 22% výtěžku z anilinu (1,8 ekv.) a má teplota tání 161’C.

LC-MS: 223 (MH+).

Příklad 37

4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin

4-Chlorpyrido[3,4-d]pyrimidin (0,10 g, 0,60 mmol), 6-chlorindolin (0,10 g, 0,66 mmol) a pyridin (0,14 g, 1,81 mmol) se smísí v dímethylformamidu (1 ml). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 70’C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní methylenchlorid (150 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným uhličitanem sodným a vodou a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří v rotačním odpařováku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, hexanů a methanolu v poměru 9:2:1, jako eiučního činidla. Získá se sloučenina uvede-

- 58 ná v nadpisu ve formě světle žlutého zbytku (0,048 g, 28 %) o teplotě tání 194 až 196’C.

LC-MS: 283 (MH+).

Příklad 38 (Pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl) (m-tolyl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z m-anisidinu (1,1 ekv.) v 44% výtěžku a má teplotu tání 172’C. LC-MS: 237 (MH+).

Produkty z příkladů 39 až 40 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, z 4-chlorpyrido[3,4-dJpyrimidinu (1 ekv.) a odpovídajícího aminu.

Příklad 39 (lH-Indazol-5-yl) (pyrido[3,4-dJpyrimidin-4-yl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 5-amino indazolu (1,1 ekv.) a 4-chlorpyrido[3,4-dJpyrimidinu (1 ekv.) v 96% výtěžku a má teplotu tání 258’C.

LC-MS: 263 (MH+).

Příklad40 (lH-Indol-5-yl)-(pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 5-amino indolu (1,1 ekv.) a 4-chlorpyrido[3,4-dJpyrimidinu (1 ekv.) v 15% výtěžku a má teplotu tání 265’C.

LC-MS: 262 (MH+).

Příklad 41 (Fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin

4-Chlorpyrido(2,3-d]pyrimidin (0,15 g, 0,91 mmol) se opatrně přidá k roztoku anilinu (0,15 g, 1,61 mmol) ve vodě (1,5 ml). Vzniklý roztok se 0,5 hodiny zahřívá v parní lázni, ochladí a zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným. Surová sraženina se shromáždí filtrací a překrystaluje z 95% ethanolu, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutých krystalů (0,054 g, 27 %) o teplotě tání 258’C.

LC-MS: 223 (MH+).

Příklad 42 (3-Chlorfenyi)(pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podle příkladu 5 v 61% výtěžku z m-chloranilinu (1,8 ekv.) a 4chlorpyrido[2,3-d]pyrimidinu (1 ekv.) a má teplotu tání 228’C.

LC-MS: 257 (MH+).

Příklad 43 (3-Chlorfenyl)(pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podle příkladu 5 v 37% výtěžku z m-chloranilinu (1,8 ekv.) a 4chlorpyrido[3,4-d]pyrimidinu (1 ekv.) a má teplotu tání 228’C.

LC-MS: 257 (MH+).

Příklad 44 (3-Bromfenyl)(pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podle příkladu 5 v 26% výtěžku z m-bromanilinu (1,8 ekv.) a 4chlorpyrido[3,4-dJpyrimidinu (1 ekv.) a má teplotá táni 206’C. LC-MS: 301 (MH+).

Příklad 45 (Fenyl)(pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podle přikladu 5 v 22% výtěžku z anilinu (1,8 ekv.) a 4chlorpyrido[3,4-d]pyrimidinu (1 ekv.) a má teplotá tání 161’C.

LC-MS: 223 (MH+).

Příklad 46 (7-Benzensulfonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl) (3ethinylfenyl)amin

K 4-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (1,0 g, 0,0065 mol) v suchém tetrahydrof uranu (10 ml) se pod atmosférou dusíku při -78’C injekční stříkačkou během 15 minut přikape roztok n-butyllithia (2,5M v hexanu, 2,88 ml,

0,0072 mol). Chladicí lázeň se odstaví a vzniklý roztok se 1 hodinu míchá. Výsledná sůl obsahující pyrrolový aniont se vysráží ve formě velmi jemné bílé pevné látky, která tvoří zákal bezbarvého roztoku. Vytvořená suspenze se znovu ochladí na -78’C a injekční stříkačkou se k ní přidá neředěný benzensulfonylchlorid (1,26 g, 0,0072 mol). Výsledná žlutá reakční směs se přes noc nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti. Vzniklá šedobílá suspenze se nalije do 2% vodného hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a vodná směs se extrahuje dvakrát diethyletherem (20 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší uhličitanu draselným a odpaří. Získá se světle jantarově zbarvený olej, který se nechá vykrystalovat z etheru. Produkt se shromáždí filtrací, čímž se získá 1,4 g (74 %) bílé pevné látky.

LC-MS = 294 (MH+), RP18-HPLC: 4,40 min.

Sloučenina vyrobená podle předchozího odstavce se rozpustí v methanolu a m-aminofenylacetylenu (0,159 g,

0,0013 mol). Reakční směs se 2 dny v olejové lázni zahřívá na 85*C, ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diethyletherem, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (0,234 g, 92 %).

LC-MS = 375 (MH+), RP18-HPLC RT: 3,48 min.

Příklad 47

4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-1-yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-6-ol

K roztoku 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-5-amino-6-methylacetylpyrimidinu (541 mg, 1,55 mmol) ve 40 ml ethanolu se přidá 25 % molárních 10% palladia na uhlíku (125 mg) a 0,11 ml IN kyseliny chlorovodíkové (1,55 mmol).

Reakční směs se hydrogenuje 3 hodiny za tlaku 343,5 kPa, přefiltruje přes celit a zkoncentruje za sníženého tlaku. Hnědý zbytek se suspenduje v methanolu a suspenze se přefiltruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (279 mg, 63 %) o teplotě tání 250’C (za rozkladu).

LC-MS = 287 (M+), RP18-HPLC RT: 5,61 min.

Příklad 48 (3-Ethinylfenyl)-[7-(2-morfolin-4-ylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin

K roztoku 184 mg (1,4 mmol) 4-(2-hydroxyethyl)morfolinu v 10 ml toluenu se přidá 276 mg (2,0 mmol) bezvodého uhličitanu draselného a poté 32 mg (1,3 mmol) 97% natriumhydridu. Po 30 minutách se ke směsi přidá 343 mg (1,0 mmol) sulfonylovaného 4-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny na 100°C a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát dalšími dávkami ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 10% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se jantarově zbarvený olej (140 mg, 55 %).

LC-MS 267 (M+).

Produkt vyrobený podle předchozího odstavce se rozpustí v methanolu a k roztoku se přidá m-aminofenylacetylen (0,123 g, 0,001 mol). Reakční smés se 12 hodin zahřívá v zatavené trubce v olejové lázni o teplotě 120’C, ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diethyletherem, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (0,135 g, 74 %).

LC-MS = 348 (MH+), RP18-HPLC RT: 3,33 min.

Přiklad 49 (3-Ethinylfenyl)-[7-(2-methoxyethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin

Postupem popsaným v příkladu 47 se z 4-chlor-7-(2methoxyethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (1,0 ekv.) a m63 aminofenylacetylenu (1,2 ekv.) v methanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 81 %) o teplotě tání 240 až

241’C.

LC-MS: 292 (MH+), RP18-HPLC: 4,16 min.

Příklad 50 (3-Ethinylfenyl)-(7-(2-(2-methoxyethoxy) ethyl ]-7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin-4-yl}amin

Postupem popsaným v příkladu 47 se z 4-chlor-7-(2(2-methoxyethoxy)ethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (1,0 ekv.) a m-aminofenylacetylenu (1,2 ekv.) v methanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 81 %) o teplotě tání 240 až 241’C.

LC-MS: 336 (M+), RP18-HPLC: 4,29 min.

Příklad 51

Hydrochlorid (7-allylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)(3-ethinylfenyl)aminu

K 4-chlor-7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidinu (1,3 g, 8„5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) se přidá natriumhydrid (1,0 g, 0,25 mmol, 60% disperse v minerálním oleji). Vzniklá směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí, přidá se k ní allyljodid (0,93 ml, 10 mmol) a v míchání se pokračuje 48 hodin. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se trituruje s horkým ethylacetátem a vzniklá směs se přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá oranžový pevný zbytek. Oddělená pevná látka se trituruje s methylenchloridem a methylenchloridová směs se přefiltruje. Získá se 4-chlor-7-allylpyrrolopyrimidin ve formě světle žlutého prášku (0,58 g, 36 %).

TS-MS: 194 (MH+).

E “e// s Ssřs'S.s js.EiS.-:

- 64 K 4-chlor-7-allylpyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (0,5 g,

2,6 mmol) v suchém methanoiu (5 ml) se přidá m-aminofenylacetylen (0,36 g, 3,1 mmol). Vytvořená suspenze se 20 hodin zahřívá v zatavené tlakové trubce na 125C. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikageiu (50 g, velikost zrna 40 μη) za použití 3% methanoiu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého prásku (0,29 g, 41 %) o teplotě tání 150’C.

TS-MS: 275 (MH+).

Příklad 52

Hydrochlorid (3-ethinylfenyl)-(7-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylaminu

Postupem popsaným v příkladu 51 se sloučenina uvedená v nadpisu vyrobí z 4-chlor-7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidinu, methyljodidu a m-aminofenylacetylenu (75%).

TS-MS: 249 (MH+), Teplota tání: 204 až 205’C

Příklad 53 (5-Brom-7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(3-ethinylfenyl)amin

K 4-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (0,21 g, 1,4 mmol) v suchém methylenchloridu (10 ml) se při teplotě okolí přidá N-bromsukciniroid (0,26 g, 1,5 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin. Vyloučená pevná látka se odfiltruje, několikrát promyje methyienchloridem a vysuší za vakua. Získá se 5-brom-4-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin ve formě zlatohnědého prášku (0,28 g, 88 %).

GC-MS: 233 (MH+), RT: 4,42 min.

K 5-brom-4-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (0,13 g, 0,57 mmol) v suchém methanolu (2 ml) se přidá m-aminofenylacetylen (0,08 g, 0,68 mmol). Vytvořená suspenze se 18 hodin v zatavené tlakové trubce zahřívá na 125“C. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (10 g, velikost zrna 40 μπι) za použití 3% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého prásku (71 mg, 39 %) o teplotě tání 208*C (za rozkladu).

TS-MS: 314 (MH+).

Příklad 54 (3-Ethinylfenyl)-(5-jod-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

K (3-methylfenyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl) aminu (17 mg, 0,076 mmol) v suchém methylenchloridu (1 ml) se přidá N-jodsukcinimid (19 mg, 0,083 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí, poté se pevná látka odfiltruje, několikrát promyje methylenchloridem a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě šedohnědého prášku (12 mg, 46 %).

TS-MS: 351 (MH+).

Příklad 55

4-(3-Ethinylfenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-karboxylová kyselina

K 5-brom-4-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (0,87 g, 3,7 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (29 ml) ochlazenému v lázni ze suchého ledu a acetonu se přikape roztok n-butyllithia (3,4 ml, 8,4 mmol, 2,5M v hexanech). Reakční směs se míchá 1 hodinu a poté rozloží probubláváním oxidu uhliči66 tého. K výsledné olivově zelené suspenzi se přidá voda (1 ml) a vodná směs se míchá 5 minut při teplotě okolí. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s ethylacetátem a vysuší za vakua. Získá se 4-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-karboxylová kyselina ve formě avokádově zeleného prášku (0,80 g, 74 %).

TS-MS: 198 (MH+).

K 4-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-karboxylové kyselině (0,38 g, 1,9 mmol) v suchém methanolu (4 ml) se přidá m-aminofenylacetylen (0,47 g, 4,0 mmol). Vzniklá suspenze se 18 hodin zahřívá v zatavené tlakové trubce na 125*C. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, pevná látka se odfiltruje, promyje methylenchloridem a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formé zlatohnědého prášku (0,30 g, 54 %) o teplotě tání 190 “C (za rozkladu). TS-MS: 278 (MH+).

Příklad 56

Hydrochlorid (3-ethinylfenyl)-(5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-dJpyrimidin-4-yl)aminu

K 5-brom-4-chlor-7H-pyrrolopyrimidinu (0,28 g, 1,2 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (9 ml) chlazenému v lázni ze suchého ledu a acetonu se přikape roztok n-butyllithia (1,1 ml

2,7 mmol, 2,5M v hexanech). Reakční směs se míchá 1 hodinu, načež se k ní přidá methyljodid (0,12 ml, 1,9 mmol). Získaný roztok se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a přidá se k němu voda (1 ml). Reakční smés se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se zředí ethylacetátem a vodou. Organická fáze se promyje dvakrát vodou, vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 4-chlor-5-methyl-7H-pyrrolo[ 2,3-d]pyrimidin (0,17 g, 85 %).

GC-MS: 167 (M+), RT: 3,15 min.

K 4-chlor-5-methyl-7H-pyrrolopyrimidinu (0,17 g, ι,ο mmol) v suchém methanolu (3 ml) se přidá m-aminofenylacetylen (0,14 g, 1,2 mmol). Suspenze se 18 hodin zahřívá v zatavené tlakové trubce na 125’C. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (15 g, velikost zrna 40 μη) za použití 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (0,11 g, 43 %).

TS-MS: 249 (MH+).

Příklad 57

N- (5-Jod-7H-pyrrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl) -N-m-tolylacetamid

K (3-methylfenyl)(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl )aminu (0,75 g, 3,4 mmol) rozpuštěnému v horkém acetonitrilu (30 ml) se přidá natriumhydrid (0,16 g, 4,0 mmol, 60% disperse v minerálním oleji). Vzniklá směs se míchá 0,75 hodiny při teplotě okolí, přidá se k ní acetylchlorid (0,48 ml,

6,7 mmol) a v míchání se pokračuje 48 hodin. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se trituruje s horkým ethylacetátem a ethylacetátová směs se přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku oranžového pevného zbytku. Tato pevná látka se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (13 g, velikost zrna 40 μπι) za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1:3, jako elučního činidla. Získá se l-(4-m-tolylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)ethanon ve formě žluté pevné látky (0,21 g). TS-MS: 309 (MH+).

K 1- (4-m-tolylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl) ethanonu (0,21 g, 0,79 mmol) v suchém methylenchloridu (5 ml) a suchém methanolu (2 ml) se přidá uhličitan sodný (0,17 g, 1,6 mmol). Vzniklá směs se míchá 0,75 hodiny při teplotě okolí a přidá se k ní jodsukcinimid (0,35 g, 1,6 mmol). Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí methylenchloridem a vodou. Vodná fáze se extrahuje jednou methylenchloridem. Organická fáze se promyje dvakrát vodou, vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu (11 g, velikost zrna 40 μιη) za použití 2% methanolu v methylenchloridu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (30 mg) o teplotě tání 178 až 179’C.

TS-MS; 393 (MH+).

Příklad 58

Hydrochlorid methylesteru 4-(3-ethinylfenylamino)-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-karboxylové kyseliny;

K 4-(3-ethinylfenylamino)—7H—pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-karhoxylové kyselině (0,108 g, 0,39 mmol) v suchém methylenchloridu (2 ml) se přidá roztok oxalylchloridu (0,17 ml, 1,9 mmol) v suchém methylenchloridu (4 ml) a poté 1 kapka suchého dimethylformamidu. Vzniklá suspenze se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a poté za sníženého tlaku zkoncentruje. K pevnému zbytku se přidá suchý aceton (2 ml) a suchý methanol (1 ml). Získaný roztok se míchá 15 hodin při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí ethylacetátem a vodou, pevná látka se odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě zlatohnědého prášku (40 mg, 35 %) o teplotě tání 256’C (za rozkladu). TS-MS; 293 (MH+).

Příklad 59 (3-Ethinylfenylamino)-(7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin-5-ylkarbonitril

K 5-brom-4-chlor-7H-pyrrolo[ 2,3-d]pyrimidinu (0,31 g, 1,3 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (4 ml) ochlazenému v lázni ze suchého ledu a acetonu se přikape roztok n-butyllithia (1,3 ml, 3,3 mmol, 2,5M v hexanech). Reakční směs se míchá 1 hodinu, načež se k ní přidá p-toluensulfonylkyanid (0,44 g, 24 mmol) suspendovaný v suchém tetrahydrofuranu (7 ml). Vzniklý roztok se míchá 18 hodin při teplotě okolí a poté zředí vodným chloridem amonným. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (15 g, velikost zrna 40 μη) za použití 3% methanolu v methylen-chloridu, jako eiučního činidla. Získá se 4-chlor-5-kyano-7H-pyrrolo[ 2,3-dJpyrimidin ve formě žluté pevné látky (52 mg).

Ke 4-chlor-5-kyano-7H-pyrrolo[ 2,3-d]pyrimidinu (52 mg, 0,29 mmol) v suchém methanolu (3 ml) se přidá m-aminofenylacetylen (41 mg, 0,35 mmol). Vytvořená suspenze se 18 hodin zahřívá v zatavené tlakové trubce na 125’C. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, přefiltruje s malým množstvím methanolu a pevná látka se vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (27 mg, 36 %). TS-MS: 260 (MH+), anal. RP18-HPLC RT: 3,70 min.

Příklad 6 0

Hydrochlorid (lH-indazol-5-yl)-6-methylpyrido[ 3,4-d]pyrimi“ din-4-yl)aminu

6-methylpyrido[ 3,4-d]pyrimid-4-on (200 mg, 1,24 mmol), trifenylfosfin na polymerním nosiči (2,06 g asi 3,0 mmol P/g pryskyřice, 6,20 mmol) a bezvodý tetrachlormethan (1,20 ml, 12,40 mmol) se smísí v 1,2-dichorethanu (6 ml).

.

- 70 Reakční směs se 18 hodin pod atmosférou suchého dusíku zahřívá na 60’C, načež se k ní přidá 5-aminoindazol (221 mg, 1,66 mmol) a v zahřívání na 60’C se pokračuje dalších 18 hodin. Trifenylfosfin na polymerním nosiči se odfitlruje a promyje několikrát chloroformem. Filtrát a promývací louhy se zkoncentrují za sníženého tlaku a zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi 10 % methanolu, 0,1 % triethylaminu a 89,9 % methylenchoridu.

Získá se 207 mg volné báze sloučeniny uvedené v nadpisu. (LC-MS: 277 (MH+)). Tato látka se rozpustí v minimálním objemu chloroformu a za míchání se k ní přikape 1 molární ekvivalent chlorovodíku v etheru. Reakční směs se zředí etherem (4 objemy) a vysrážený hydrochlorid uvedený v nadpisu se odfiltruje a vysuší za vakua (188 mg, teplota tání 208’C).

LC-MS: 277 (MH+), anal. RP-HPLC: 2,71 min.

Příklad 61 ( 3-Ethinyl-4-fluorfenyl)-(6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin4-yl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 6-methylpyrido[3,4-d]pyrimid-4-onu (1,0 ekv.) a 5-aminobenzo[b]thiofenu (1,5 ekv.) postupem popsaným v příkladu 60. Polymer se odfiltruje a promyje několikrát směsí 30 % methanolu a 70 % chloroformu. K filtrátu a promývacím louhům se přidá triethylamin (3,0 ekv.), a takto vzniklá směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití 10% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla, čímž se získá 135 mg produktu jako volné báze (LC-MS: 293 (MH+)). Tato látka se rozpustí v minimálním objemu chloroformu a k roztoku se za míchání přikape 1 molární ekvivalent chlorovodíku v etheru. Reakční směs se zředí etherem (4 objemy) a vysrážený produkt se odfiltruje a vysuší za vakua (152 mg, teplota tání 273 až 276’C). LC-MS: 293 (MH+), anal. RP-HPLC: 4,10 min.

Příklad 62 (3-Ethinyl-4-fluorfenyl)-(6-methylpyrido[3, 4-d]pyrimidin4-yl)amin

6-Methylpyrido[3,4-d]pyrimid-4-on (44 mg, 0,27 mmol), trifenylfosfin na polymerním nosiči (0,452 g asi 3,0 mmol P/g pryskyřice, 1,55 mmol) a bezvodý tetrachlormethan (0,261 ml, 2,71 mmol) se smísí v 1,2-dichlorethanu (1,25 ml). Reakční směs se 2 hodiny pod atmosférou suchého dusíku zahřívá na 60’C, přidá se k ní 3-ethinyl-4-fluoranilin (55 mg, 0,407 mmol) a v zahřívání na 60’C se pokračuje 6 hodin. Polymer se odfiltruje a promyje několikrát 50% methanolem v chloroformu. Filtrát a promývací louhy se zkoncentruji za sníženého tlaku a zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití gradientu methanolu v methylenchio ridu 0 až 10 %, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (10 mg) o teplotě tání 225’C.

LC-MS (MH+): 279, anal. RP-HPLC: 3,94 min.

Příklad63

Dihydrochlorid 2-methyl-4-(6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4· ylamino)fenolu

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 6-methylpyrido[3,4-d]pyrimid-4-onu (1,0 ekv.) a 4-amino-o-kresolu (1,5 ekv.) způsobem popsaným v příkladu 61. Polymer nesoucí trifenylfosfin se odfiltruje a promyje několikrát 50% methanolem v chloroformu. K filtrátu se přidá triethylamin (3,0 ekv.) a vzniklá směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití gradientu methanolu v methylenchloridu 0 až 15 %, jako elučního činidla. Získá se 314 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě volné báze (LC-MS: 267 (MH+)). Tato látka se převede na dihydrochlorid tak, že se rozpustí v chloroformu a získaný roztok se trituruje se 2 ekvivalenty 1M chlorovodíku v etheru. Sloučenina uvedená v nadpisu se vysráží, odfiltruje a vysuší za vakua (teplota tání 298 až 305“C).

LC-MS: 276 (MH+), anal. RP-HPLC: 2,88 min.

Příklad 64

Hydrochlorid 4-(4-brom-7-methyl-2,3-dihydroindol-l-yl)-6methylpyrido[3,4-d]pyrimidinu

Postupuje se podle příkladu 61 za použití 6-methyl pyrido[3,4-d]pyrimid-4-onu (1,0 ekv.) a 4-brom-7-methylindolinu (1,5 ekv.). Z filtrátu se vyrobí surový produkt, který se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, hexanů a methanolu v poměru 9:2:1, jako elučního činidla. Získá se volná báze sloučeniny uvedené v nadpisu, která se postupem popsaným v příkladu 60 převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu (33 %, teplota tání 232 až 244C).

LC-MS: 355, 357 (MH+), anal. RP-HPLC: 5,20 min.

Příklad 65

Hydrochlorid 4-(6-brom-7-methyl-2,3-dihydroindol-l-yl)-6methylpyrido[3,4-dJpyrimidinu

Postupuje se podle příkladu 61 za použití 6-methyl pyrido[3,4-d]pyrimid-4-onu (1,0 ekv.) a 6-brom-7-methylindolinu (1,5 ekv.). Z filtrátu se vyrobí surový produkt, který se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, hexanů a methanolu v poměru 9:2:1, jako elučního činidla. Získá se volná báze sloučeniny uvedené v nadpisu, která se postupem popsaným v příklau 60 převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu (34 %, teplota tání 212 až 229°C).

LC-MS: 355, 357 (MH+), anal. RP-HPLC: 4,90 min.

Příklad 66

Hydrochlorid 4-(6-brom-5-fluor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6methylpyrido[3,4-d]pyrimidinu

Postupuje se podle příkladu 61 za použití 6-methyl pyrido[3,4-d]pyrimid-4-onu (1,0 ekv.) a 6-brom-5-fluorindolinu (1,5 ekv.). Z filtrátu se vyrobí surový produkt, který se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi 2 % methanolu a 98 % methyienchloridu, jako elučního činidla. Získá se volná báze sloučeniny uvedené v nadpisu, která se postupem popsaným v příkladu 60 převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu (36 %, teplota tání 262 až 264’C).

LC-MS: 359, 361 (MH+), anal. RP-HPLC: 4,83 min.

Příklad 67

Hydrochlorid (3-chlor-4-fluorfenyl)-(6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)aminu

Postupuje se podle příkladu 61 za použití 6-methyl pyrido[3,4-d]pyrimid-4-onu (1,0 ekv.) a 3-chlor-4-fluoranilinu (1,5 ekv.). Z filtrátu se vyrobí surový produkt, který se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití gradientu methanolu v methyienchloridu 0 až 10 %, jako elučního činidla. Získá se volná báze sloučeniny uvedené v nadpisu, která se postupem popsaným v příkladu 60 převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu (47 %, teplota tání 251 až 258’C).

LC-MS: 289, 291 (MH+), anál. RP-HPLC: 4,18 min.

Příklad 68

Hydrochlorid (6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-(3-trifluormethylfenyl)aminu

Postupuje se podle příkladu 61 za použití 6-methýlpyrido[3,4-d]pyrimid-4-onu (1,0 ekv.) a 3-trif luormethylanilinu (1,5 ekv.). Z filtrátu se vyrobí surový produkt, který se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití gradientu methanolu v methylenchloridu 0 až 5 %, jako elučního činidla. Získá se volná báze sloučeniny uvedené v nadpisu, která se postupem popsaným v příkladu 60 převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu (33 %, teplota tání 269 až 270’C).

LC-MS: 305 (MH+), anal. RP-HPLC: 4,30 min.

Příklad 69

Hydrochlorid (4-fluor-3-methylfenyl)- (6-methylpyrido[3,4-d] pyrimidin-4-yl)aminu

Postupuje se podle příkladu 61 za použití 6-methylpyridof 3,4-d]pyrimid-4-onu (1,0 ekv.) a 4-f luor-3-methylanilinu (1,5 ekv.). Z filtrátu se vyrobí surový produkt, který se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi 4 % methanolu a 96 % methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se volná báze sloučeniny uvedené v nadpisu, která se postupem popsaným v příkladu 60 převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu (41 %, teplota tání 246 až 250’C).

LC-MS: 269 (MH+), anal. RP-HPLC: 3,79 min.

Příklad 70

Hydrochlorid 2-jod-4-(6-methylpyrido[3,4-dJpyrimidin-4-yl)aminofenolu

6-Methylpyrido[3,4-d]pyrimid-4-on (161 mg, 1,0 mmol) se přidá k trifenylfosfinu na polymerním nosiči (1,66 g, asi 3 mmol P/g polymeru, 5,0 mmol) spolu s tetrachlormethanem (1,54 g, 10,0 mmol) v 1,2-dichlorethanu (6 ml). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 60’C. Potom se pryskyřice odfiltruje a promyje 1,2-dichlorethanem. Filtrát se shromáždí do baňky obsahující 4-hydroxy-3-jodanilin (0,235 g, 1,00 mmol). Vzniklá směs se odpařením zkoncentruje na objem 5 ml a 12 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, načež se ochladí na 20’C. Sloučenina uvedená v nadpisu se shromáždí filtrací (347 mg, 83 %, teplota tání 261 až 265’C).

LC-MS: 379 (MH+), anal. RP-HPLC: 3,20 min.

Příklad 71

Hydrochlorid (4-brom-3-fluorfenyl)-(6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)aminu

Postupem popsaným v příkladu 70 se z 6-methylpyrido[3,4-d]pyrimid-4-onu (1 ekv.) a 3-brom-4-fluoranilinu (1,0 ekv.) připraví a izoluje sloučenina uvedená v nadpisu (53 %, teplota tání 251 až 254’C).

LC-MS: 333, 335 (MH+), anal. RP-HPLC: 4,07 min.

Příklad 72

4-(6,7-dimethyl-2,3-dihydroindol-1-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin a jeho hydrochlorid

- 76 K 4-chlorpyrido[3,4-d]pyrimidinu (200 mg, 1,21 mmol) v isopropylalkoholu (3 ml) se přidá 6,7-dimethylindolin (211 mg, 1,44 mmol) a pyridin (190 mg, 2,41 mmol). Reakční směs se 6 hodin pod atmosférou suchého dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v trichlormethanu a vzniklý roztok se promyje nasyceným vodným uhličitanem sodným. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití 45% acetonu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 60 mg volné báze sloučeniny uvedené v . nadpisu (LC-MS: 278 (MH+)). Tato látka se rozpustí v minimálním objemu 10% methanolu v methylenchloridu a k roztoku se za míchání po kapkách přidá 1 molární ekvivalent chlorovodíku v etheru. Reakční směs se zředí čtyřmi objemy etheru. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (58 mg, teplota tání 248’C).

GC-MS: 277 (M+), anal. RP-HPLC: 4,06 min.

Příklad 73

Hydrochlorid ( 3-ethinylfenyl)(pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)aminu

Ke 4-chlorpyridoC3,4-d]pyrimidinu (250 mg, 1,50 mmol) v N-methylpyrrolidin-2-onu (0,5 ml) se přidá 3-ethinylanilin (212 mg, 1,81 mmol) a pyridin (237 mg, 3,0 mmol). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá pod atmosférou suchého dusíku na 80’C a rozpustí v trichlormethanu. Trichlormethanový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití gradientu acetonu v hexanech 40 až 70 %, jako elučního činidla. Získá se 120 mg produktu, který se rozpustí v minimálním objemu trichlormethanu. Ke vzniklému roztoku se přidá s 1 ekvivalent chlorovodíku v etheru a směs se zředí etherem. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté látky (133 mg, teplota tání 233 až 235’C).

LC-MS: 247 (MH+), anal. RP-HPLC: 3,45 min.

Příklad 74

Hydrochlorid (benzo[b]thiofen-5-yl)(pyrido[3,4-djpyrimidin4-yl)aminu

Ke 4-chlorpyrido[3,4-d]pyrimidinu (250 mg, 1,50 mmol) v N-methylpyrrolidin-2-onu (0,5 ml) se přidá benzo[b]thiofen-5-ylamin (270 mg, 1,81 mmol) a pyridin (237 mg, 3,0 mmol) Reakční směs se 3 hodiny zahřívá pod atmosférou suchého dusíku na 80‘C a rozpustí v trichlormethanu. Trichlormethanový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného.

Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití 40% acetonu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 180 mg produktu, který se rozpustí v minimálním objemu trichlormethanu. Vzniklý roztok se titruje s 1 ekvivalentem chlorovodíku v etheru a zředí etherem. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté látky (188 mg, teplota tání 280 až 282’C).

LC-MS: 279 (MH+), anal. RP-HPLC: 3,63 min.

Příklad 75

Hydrochlorid (3-ethinylfenyl)-(6-methylpyrido[3,4-d]pyrímidin-4-yl)aminu

- 78 Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 4-chlor6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidinu (1,0 ekv.) a 3-ethinylanilinu (1,1 ekv.) postupem popsaným v příkladu 74. Zbytek se podrobí extrakční chromatografii na silikagelu za použití gradientu acetonu v hexanech 20 až 80 %, jako eiučního činidla. Získá se 166 mg volné báze sloučeniny uvedené v nadpisu, která se převede na titulní sloučeninu (teplota tání 250 až 252’C).

LC-MS: 261 (MH+), anal. RP-HPLC: 3,69 min.

Příklad 76

4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 4-chlor6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidinu (1,0 ekv.) a 6-chlorindolinu (1,1 ekv.) postupem popsaným v příkladu 74. Preparativní chromatografií s reversními fázemi (C18) za použití gradientu od 15 do 70 % acetonitrilu v 50mM octanu amonném o pH 4,5 a lyofilizací odpovídajících frakcí se získá sloučenina uvedená v nadpisu (30 %, teplota tání 232 až 234’C). LC-MS: 297 (MH+), anal. RP-HPLC: 4,33 min.

Příklad 77

Methansulfonát (lH-indol-5-yl)-(6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)aminu

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 4-chlor6-methylpyrido[3,4-dJpyrimidinu (1,0 ekv.) a 5-aminoindolu (1,1 ekv.) postupem popsaným v příkladu 74. Preparativní chromatografií s reversními fázemi (C18) za použití gradientu od 15 do 70 % acetonitrilu v 50mM octanu amonném o pH 4,5 a lyofilizací odpovídajících frakcí se získá volná báze sloučeniny uvedené v nadpisu (30 %, teplota tání 262 až 263C, LC-MS: 276 (MH+), anal. RP-HPLC: 2,98 min). Tato látka se převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu tak, že se rozpustí v minimálním množství trichlormethanu a ke vzniklému roztoku se přidá 1 ekvivalent methansulfonové kyseliny. Ke směsi se přidá ether, čímž se vysráží sloučenina uvedená v nadpise, která se odfiltruje a vysuší za vakua (teplota tání 317 až 318’C).

Příklad 78 (3-Ethinylfenyl)-(5-methylsulfanyl-7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amin

K 5-brom-4-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (0,18 g, 0,77 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (2 ml) chlazenému v lázni ze suchého ledu a acetonu se po kapkách přidá roztok n-butyllithia (0,77 ml, 1,9 mmol, 2,5M v hexanech). Vzniklá smés se míchá 1 hodinu, načež se k ní přidá dimethyldisulfId (0,077 ml, 0,77 mmol) suspendovaný v suchém tetrahydrofuranu (1 ml). Získaný roztok se míchá 2,5 hodiny při -78’C a poté zředí vodným roztokem chloridu amonného. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 4-chlor-5-methylsulfanyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin ve formě oranžové pevné látky (150 mg).

K 4-chlor-5-methylsulfanyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (150 mg, 0,75 mmol) v suchém methanolu (2 ml) se přidá m-arainofenylacetylen (110 mg, 0,90 mmol). Methanolický roztok se 5,5 hodiny zahřívá v zatavené tlakové trubce na 125’C. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, přefiltruje s malým množstvím methanolu a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě zlatohnědého prášku (57 mg, 27 %).

TS-MS: 281 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 4,74 min.

Preparativní postup 1

Příprava pyridof4,3-d]pyrimidonu z 4-aminonikotinových kyselin

6-Methyl-4-aminonikotinová kyselina (420 mg, 2,74 mmol) a suchý formamid se 6 hodin pod atmosférou dusíku zahřívají na 165’C. Reakční směs se ochladí na teplotu míst nosti a formamid se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií s reversní mi fázemi (lineární gradient 5 až 100 % acetonitrilu v 50mM octanu amonném o pH 4,5 během 1 hodiny při průtokové rychlosti 23,0 ml/min). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (50 %) .

GCMS RT = 1,48 min, M⁺ = 195.

Preparativní postup 2

6-Methylpyrido[3,4-d]pyrimid-4-on

5-Amino-2-methyl-4-pyridinkarboxylová kyselina se vyrobí postupem, který popsali Palt, K., Celadnik, Μ., Dvořáčkova, D., Kubala, E., Cesk. Farm., 32(8), 275 až 278 (1983). Tato karboxylová kyselina se převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu tak, že se zahřívá ve formamidu na 16 5’C postupem, který popsali Robins, R., Hitchings, G., J. Am. Chem. Soc. 77, 2256 (1955).

Claims

patentové: Ν; jÉk ο 'κ 3

SC

1. Deriváty pyrimidinu s přikondenzovaným heterocykl i ckým kruhem obecného vzorce I kde

Y spolu s atomy uhlíku, k nimž je vázán, tvoří pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh, přičemž tento kruh je popřípadě substituován skupinami (R³)

J &

a/nebo R^ a obsahuje 1 až 3 atomy dusíku a popřípadě jeden heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího atom síry a kyslíku;

Z představuje skupinu vzorce NR^R², kde

R¹ představuje atom vodíku a

R² představuje fenylskupinu, která je substituována skupinou (R⁵)_m nebo Q, nebo

1 9

RRN představuje skupinu obecného vzorce

N /

kde přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu;

O

R při každém svém výskytu je připojen k uhlíkovému atomu ve skupině Y a je nezávisle zvolen ze souboru zahrnuj ícího

a) fenylskupinu, trifluormethylskupinu, halogen, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, fenoxyskupinu, benzoyloxyskupinu, karbamoylskupinu, mono-N- a di-N,N-dialkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono-Na di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono-N- a di-N,N(hydroxyalkyl)aminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono-N- a di-N,N(alkoxyalkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, anilinoskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidin-l-ylskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, 4-alkylpiperazin-l-ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylskupinu, pyrroloskupinu, imidazoloskupinu, thiazoloskupinu, benzimidazoloskupinu, pyridonylskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylthioskupinu, přičemž každá z alkylových částí s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována;

b) hydroxyalkoxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkoxyalkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylthioalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, alkoxyalkylthioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové, 2 až 4 atomy uhlíku v první alkyiové a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkyiové části, hydroxyaminoskupinu, benzoylaminoskupinu, mono-N- a di-N, N-alkylkarbamoylmethylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, karbamoylmethylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxymethylaminoskupinu, alkoxykarbonylmethylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonamidoskupinu, 3-fenylureidoskupinu, 2-oxopyrrolidin-l-ylskupinu, 2,5-dioxopyrroldin-l-ylskupinu, ureidoskupinu, alkoxyalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiové části, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkyiové části, mono-, di- nebo trifluormethoxyskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, guanidinoskupinu, aminokarbonylskupinu, mono-Na di-N,N-alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxymethoxyskupinu, alkoxykarbonylmethoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylmethoxyskupinu, mono-N- a di-N,N-alkyl karbamoylmethoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono-N- a di-N,N(hydroxyalkyl)karboxamidoskupinu se 2 až 4 atomy

- 84 uhlíku v každé z alkylových části, mono-Na di-N,N-(alkoxyalkyl)karboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části a bis(alkansulfonyl)amidoskupinu se 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkanových částí; nebo

c) alkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylthio- ⁴ skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylalkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, alkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, halogen, hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- a di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, mono-N- a di-N,N-(hydroxyalkyl)aminoskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, mono-N- a di-N,N-(alkoxyalkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, ani- * linoskupinu, imidazol-l-ylskupinu, fenylthioskupinu, piperidinoskupinu, pyridylovou skupinu, karboxyalkylthioalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, 4-alkylpiperazin-l-ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoyl85 skupinu, mono-N- a di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, karboxamidoskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části a mono-N- a di-N,N-(hydroxyalkyl)karboxamidoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí? a každá z fenylových částí ve zbytku R³ je popřípadě jednou nebo dvakrát substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího halogen, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono-N-alkylaminoskupinu a N,N-dialkylaminoskupinu;

R⁴ je připojen k dusíkovému atomu skupiny Y a je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylsulfonylskupinu, allylskupinu? nebo alkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo alkoxykarbonylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylsulfonylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin je substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, halogen, hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- a di-N,Nalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono-N-a di-N,N-(hydroxyalkyl ) aminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono-N- a di-N,N-(alkoxyalkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alko86 xylových a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, anilinoskupinu, imidazol-l-ylskupinu, fenylthioskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, 4-alkylpiperazin-l-ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové částí, fenylskupinu, pyridylskupinu, pyrroloskupinu, imidazoloskupinu, thiazoloskupinu, benzimidazoloskupinu, pyridonylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylskupinu, mono-N- a diΝ,Ν-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, karboxamidoskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a mono-Na di-N,N-(hydroxyalkyl)karboxamidoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; a každá z fenylových částí ve zbytku R⁴ je popřípadě jednou nebo dvakrát substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího halogen, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono-N-alkylaminoskupinu a Ν,Ν-dialkylaminoskupinu; přičemž však R⁴ nepředstavuje furanosylovou, pyranosylovou nebo cyklopentylovou skupinu;

R⁵ při každém svém výskytu nezávisle představuje mono-, di- nebo trifluormethylskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, azídoskupinu, isothiokyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu, thienylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,

- 87 alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, benzoylaminoskupinu, trifluormethylkarbonylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethylsulfonylaminoskupinu, alkylthioskupinu s l až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s l až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pyrrol1-ylskupinu, piperidin-l-ylskupinu nebo pyrrolidin1-ylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina, benzyloxyskupina, fenoxyskupinu a benzoylaminoskupina je popřípadě monosubstiutována zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a uvedená alkylendioxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je oběma konci vázána k sousedním atomům uhlíku benzenového zbytku nebo dvě skupiny R⁵ spolu s atomy uhlíku, k nimž jsou vázány, tvoří skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího imidazolylskupinu, pyrroloskupinu a pyrazolylskupinu;

R⁶ při každém svém výskytu nezávisle představuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, sulfoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž však žádná z těchto skupin není vázána ke kruhovému atomu uhlíku, který přímo sousedí s kruhovým atomem dusíku; nebo R⁶ při každém svém výskytu nezávisle představuje karboxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s i až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy88 lové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N- alkylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, morfolinoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 4-alkylpiperazin-l-ylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, karboxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

m představuje celé číslo od 1 do 3;

n představuje číslo 0, 1 nebo 2;

p představuje číslo 0 nebo celé číslo 1 až 3;

přičemž když Y představuje skupinu obecného vzorce

-CR³=N-CR³=CR³ orientovanou ve směru, který je v obecném vzorci I znázorněn šipkou, p představuje číslo 0, m představuje číslo 1 a Z představuje substituovanou fenylskupinu, potom R⁵ nepředstavuje 4-ethoxyskupinu, 4-methoxyskupinu, 4-trifluormethoxyskupinu, 4-terc.butyIskupinu nebo 4-isopropylskupinu;

Q představuje devíti- nebo desetičlenný bicyklický heteroarylový zbytek nebo jeho hydrogenovaný derivát, z nichž každý obsahuje jeden nebo dva dusíkové heteroatomy a popřípadě další heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry a je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahr89 nujícího halogen, hydroxyskupinu, oxoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, karbamoylskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;

přičemž když Y představuje skupinu obecného vzorce

-NR⁴-CR³=CR³- orientovanou ve směru, který je v obecném vzorci I znázorněn šipkou, R³ představuje methylskupinu a R⁴představuje atom vodíku, potom R⁵ nepředstavuje 4-methylskupinu, 3,5-dimethylskupinu, 2,6-dimethylskupinu, 2-ethylskupinu, 4-ethylskupinu, 4-n-butylskupinu, 2-chlorskupinu, 4-chlorskupinu, 3,4-dichlorskupiu, 2-fluorskupinu nebo 3-trifluormethylskupinu;

a jejich stereoisomery, farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.
2. Deriváty pyrimidinu s přikondenzovaným heterocyklickým kruhem podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu obecného vzorce -N=CR³-NR⁴-, -CR³=CR³-NR⁴-, NR⁴-CR³=CR³-, -N=N-NR⁴-, -nr⁴-n=n-, -cr³=n-nr⁴-, -nr⁴-n=cr³-, -CR³=N-CR³=CR³-, -CR³=CR³-N=CR³-, vždy orientovanou ve směru, který je v obecném vzorci I znázorněn šipkou.
3. Deriváty pyrimidinu s přikondenzovaným heterocyklickým kruhem podle nároku 2 obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu obecného vzorce -CR³=CR³-NR⁴-,

NR⁴-CR³=CR³- nebo -CH=CR³-N=CH-, vždy orientovanou ve směru, který je v obecném vzorci I znázorněn šipkou.
4. Deriváty pyrimidinu s přikondenzovaným heterocyklickým kruhem podle nároku 3 obecného vzorce I, kde zbytek R³ je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, aminoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé z alkoxylových částí, hydroxyalkylalkylendioxysku- pinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, alkoxyalkylalkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové, 1 až 4 atomy v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, mono-N- a di-N,N-alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, 3- nebo 4-alkoxy-(2hydroxy)alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 3 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové části, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, morfolinoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, imidazol-l-ylalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4-alkylpiperazin-l-yl- alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyalkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, nitroskupinu, hydroxylaminoskupinu, aminoskupinu, fenylskupinu, pyridylskupinu, pyrroloskupinu, imidazoloskupinu, thiazoloskupinu, benzimidazoloskupinu, pyridonylskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkanoylamino- skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, morfolinoskupinu, alkylpiperazin-l-ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, bisalkansulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy . V Λ. »τ . S- ‘

- 91 uhlíku v každé z alkanových části, di-N,N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé z alkylových částí, alkylaminoalkylami.noskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, piperidin-l-ylskupinu, imidazol-iylskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, alkoxyalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a l až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s i až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, amidoskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono-N- a di-N,N-(hydroxyalkyl)aminokarbonylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- a di-N,N-(alkoxyalkyl)aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových a alkoxylových částí, mono-N- a di-N,N-alkylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkanoylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a hydroxyalkylthioskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; a zbytek R⁴představuje atom vodíku, benzylskupinu, fenylskupinu alkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; nebo hydroxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, přičemž každá z těchto skupin je substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, halogen, hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy

- 92 uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-Na di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, mono-N- a di-N,N-( hydroxyalkyl) aminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, mono-N- a di-N,N-(alkoxyalkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, sulfonylarylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, imidazol-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, 4-alkylpiperazin1-ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylskupinu, pyrroloskupinu, imidazoloskupinu, thiazoloskupinu, pyridonylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, karboxamidoskupinu, mono-N- a di-N ,N-alkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části a mono-N- a di-N,N(hydroxyalkyl)karboxamidoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části.
5. Deriváty pyrimidinu s přikondenzovaným heterocyklickým kruhem podle nároku 4 obecného vzorce I, kde

Y představuje skupinu obecného vzorce -NR⁴-CR³=CR³-,

-CH=CR³-N=CH- nebo -CR³=CR³-NR⁴, orientovanou vždy ve směru, který je v obecném vzorci I znázorněn šipkou. ⁶
6. Deriváty pyrimidinu s přikondenzovaným heterocyklickým kruhem podle nároku 5 obecného vzorce I, kde

Y představuje skupinu obecného vzorce -CR³=CR³-NR⁴orientovanou ve směru, který je v obecném vzorci I znázorněn šipkou a R⁴ představuje atom vodíku.
7. Deriváty pyrimidinu s přikondenzovaným heterocyklickým kruhem podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R¹R²N představuje skupinu obecného vzorce

N /

kde R⁵, R⁶, man mají význam definovaný výše.
8. Deriváty pyrimidinu s přikondenzovaným heterocyklickým kruhem podle nároku 7 obecného vzorce I, kde R⁵ nezávisle při každém svém výskytu představuje 4-hydroxyskupinu, 4-aminoskupinu, 5-fluorskupinu, 5-hydroxyskupinu, 5-aminoskupinu, 6-halogenskupinu, 6-methylskupinu,

6- ethenylskupinu, 6-ethinylskupinu, 6-nitroskupinu nebo

7- methylskupinu a R⁶ nezávisle při každém svém výskytu představuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, sulfoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž žádná z těchto skupin není vázána ke kruhovému atomu uhlíku, který přímo sousedí s kruhovým atomem dusíku; nebo R⁶ nezávisle při každém svém výskytu představuje karboxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoalkylskupinu s.l až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, morfolinoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 4-alkylpiperazin-l-ylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, karboxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
9. Deriváty pyrimidinu s přikondenzovaným heterocyklickým kruhem podle nároku 2 obecného vzorce I, kde

R¹ představuje atom vodíku a R² představuje skupinu obecného vzorce (R⁵)_m-substituovaný fenyl, kde R⁵ a m mají výše uvedený význam.
10. Deriváty pyrimidinu s přikondenzovaným heterocyklickým kruhem podle nároku 9 obecného vzorce I, kde

R⁵ nezávisle při každém svém výskytu představuje 4-fluor3-chlorskupinu, 3-trifluormethylskupinu, 4-fluor-3-trifluormethylskupinu, 3-nitro- 4-chlorskupinu, 3-nitro-4-fluorskupinu, 4-fluor-3-brom- skupinu, 3-jod-5-aminoskupinu, 3-methyl-4-fluorskupinu, 4-aminoskupinu, 3-fluorskupinu,

3-hydroxyskupinu, 3-aminoskupinu, 3-halogenskupinu,

3-methylskupinu, 3-ethenylskupinu, 3-ethinylskupinu,

3-nitroskupinu nebo 4-methylskupinu.
11. Deriváty pyrimidinu s přikondenzovaným heterocyklickým kruhem podle nároku 2 obecného vzorce I, kde

R¹ představuje atom vodíku a R² představuje skupinu obecného vzorce Q.
12. Deriváty pyrimidinu s přikondenzovaným heterocyklickým kruhem podle nároku 11 obecného vzorce I, kde

Q představuje pyrroloskupinu, 4-, 5- nebo 6-indolylskupinu, lH-benzimidazol-4-ylskupinu, lH-benzimidazol-5-ylskupinu, lH-indazol-4-ylskupinu, IH- indazol-5-ylskupinu, lH-indazol6-ylskupinu, lH-indazol-7- ylskupinu, lH-benzotriazol-4-ylskupinu, lH-benzotriazol-5- ylskupinu, lH-benzotriazol-6-ylskupinu, 5- nebo 6-benzoxazolylskupinu, 5- nebo 6-benzothiazolylskupinu, benzo[c]-[2,1,3jthiadiazo1-4-ylskupinu,

2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylskupinu, 1-, 3-, 4-,

5- , 6-, 7- nebo 8-isochinolylskupinu, 4-, 5-, 6-, 7- nebo

8-cinnolinylskupinu, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylskupinu nebo 2-, 5- nebo 6- chinoxalinylskupinu, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom bromu, atom chloru, methylskupinu, ethylskupinu, • ethenylskupinu, ethinylskupinu a methoxyskupinu.

·*
13. Deriváty pyrimidinu s přikondenzovaným heterocyklickým kruhem podle nároku 12 obecného vzorce I, kde Q představuje pyrrolo-5-indolylskupinu, lH-indazol-5-ylskupinu, lH-benzotriazol-5-ylskupinu, 6-benzothiazolylskupinu, benzo[c][2,1,3]thiadiazol4-ylskupinu, 5-chinolylskupinu,

6- chinolylskupinu, 8-chinolylskupinu, 5-isochinolylskupinu nebo 5-chinoxalinylskupinu, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom bromu, atom chloru, methylskupinu, ethylskupinu, ethenylskupinu. ethinylskupinu a methoxyskupinu.
14. Deriváty pyrimidinu s přikondenzovaným heterocyklickým kruhem podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnuj ícího hydrochlorid (3-ethinylfenyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl)aminu;

v hydrochlorid (3-chlorfenyl)-(7H-pyrrolo[2,3-dJpyrimidin4-yl)aminu;

hydrochlorid 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu;

hydrochlorid (7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-m-tolylaminu;

hydrochlorid (lH-indol-5-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-djpyrimidin4-yl)aminu;

(6-methylindolin-l-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl) amin?

(benzo[b]thien-5-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin;

(6-chlor-5-fluorindolin-l-yl )-(7H-pyrrolo[ 2,3-d]pyrimidin4-yl)amin?

(lH-indazol-5-yl)-(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amin;

hydrochlorid l-(4-m-tolylaminopyrrolo[ 2,3-d]pyrimidin-7ylJethanonu;

(5-jod-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-m-tolylamin;

hydrochlorid (3-chlorfenyi)-(1Η-[1,2,3]triazolo[4,5-d ] pyrimidin-7-yl)aminu?

hydrochlorid (3-chlorfenyi)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-ylaminu;

hydrochlorid hydrochlorid 4-yl)aminu;

hydrochlorid 4-yl)aminu?

hydrochlorid 4-yl)aminu;

(lH-indol-5-yl )pyrido[ 4,3-d]pyrimidin-4-ylaminu;

(3-ethinylfenyl) - (7-methylpyrido[ 4,3-d ]pyrimidin(3-chlorfenyi) - (7-methylpyr ido [ 4,3-d ] pyrimidin(3-ethinylfenyl)-(pyrido[4,3-d]pyrimidin(6-brom-5-f luorindolin-l-yl) (pyrido[4,3-d ]pyrimidin-4-yl) amin ?

(6-chlor-5-f luorindolin-l-yl) (pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl )amin;

(lH-indazol-5-yl)(pyrido(4,3-d]pyrimidin-4-yl)amin?

(benzo[b]thien-5-yl)(pyrido[4,3-dJpyrimidin-4-y1)amin ( 3-methyl-4-hydroxyfenyl)-( 6-methylpyrido[ 4,3-d]pyrimidin4-yl)amin;

- 97 (6-jodindolin-l-yl-(pyrido(4,3-d]pyrimidin-4-yl)amin; (benzo[b]thien-5-yl) (pyrido[ 4,3-d]pyrimidin-4-yl )ainin;

(3-ethinylfenyl)(9K-purin-6-yl)amin ;

hydrochlorid (lH-indol-5-yl)(9H-purin-6-yl)aminu; hydrochlorid (3-chlorfenyl)(9H-purin-6-yl)aminu;

4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-1-yl)pyrido[3,4—d]pyrimidin;

(pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl(m-tolyl)amin;

(lH-indazol-5-yl)(pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin;

(lH-indol-5-yl)(pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin;

(fenyl)(pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin;

(3-chlorfenyl)(pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin;

(3-chlorfenyl)(pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin;

(3-bromfenyl)(pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin;

(fenyl)(pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin;

4-(6-chlor-2, 3-dihydroindol-l-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin;

(pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)(m-tolyl)amin;

(lH-indazol-5-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-ylamin;

(lH-indol-5-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-ylamin; fenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin;

(3-chlorfenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin;

(3-chlorfenylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-ylamin;

(3-bromfenylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-ylamin;

fenylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-ylamin;

(7-benzensulfonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(3ethinylfenyl)amin;

4 - (6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimi din-6-ol;

(3-ethinylfenyl)—[7-(2-morfolin-4-ylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin;

(3-ethinylfenyl)-[7 —(2-methoxyethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d ] pyrimidin-4-yl]amin;

(3-ethinylf enyl) - {7- [ 2- ( 2-methoxyethoxy) ethyl ] -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}amin;

hydrochlorid (7-allylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)(3-ethinylf enyl )aminu;

hydrochlorid (3-ethinylfenyl)-(7-methylpyrrolo(2, 3-d]pyrimidin-4-ylaminu;

( 5-brom-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) - ( 3-ethinylf enyl) amin ;

(3-ethinylfenyl)-( 5-jod-7H-pyrrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl )amin;

4 - (3-ethinylfenylamino) -7H-pyrrolo [ 2,3-d ] pyrimidin-5-karboxylovou kyselinu;

hydrochlorid (3-ethinylfenyl)-(5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

N- (5-jod-7H-pyrrolo[ 2,3-d ]pyrimidin-4-yl) -N-m-tolylacetamid;

hydrochlorid methylesteru 4-(3-ethinylfenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-karboxylové kyseliny;

hydrochlorid (lH-indazol-5-yl)-(6-methylpyrido[3, 4-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

hydrochlorid benzo[b]thiofen-5-yl(6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)aminu;

(3-ethinyl-4-f luorf enyl) -6-methylpyrido[ 3,4-d]pyrimidin-4yl)amin;

dihydrochlorid 2-methyl-4-(6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin4-ylamino)fenolu;

hydrochlorid 4-(4-brom-7-methyl-2,3-dihydroindol-l-yl )”6methylpyrido[3,4-d]pyrimidinu;

hydrochlorid 4-(6-brom-7-methyl-2,3-dihydroindol-l-yl)-6methylpyrido[ 3,4-djpyrimidinu;

hydrochlorid 4-(6-brom-5-fluor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6methylpyrido[3,4-d jpyrimidinu;

hydrochlorid (3-chlor-4-fluorfenyl)-(6-methylpyrido[3,4-djpyrimidin-4-yl)aminu;

hydrochlorid (6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-(3-trifluorme thylf enyl )aminu;

hydrochlorid (4-fluor-3-methylfenyl)-(6-methylpyrido[3,4-djpyrimidin-4-yl)aminu;

hydrochlorid 2-jod-4-(6-methylpyrido[3,4-djpyrimidin-4-ylamino)fenolu;

hydrochlorid (4-brom-3-fluorfenyl)-(6-methylpyrido[3,4-djpyrimidin-4-ylaminu;

hydrochlorid 4-(6,7-dimethyl-2,3-dihydroindol-l-yl)pyrido[3,4-djpyrimidinu;

hydrochlorid (3-ethinylfenyl)-pyrido[3,4-d jpyrimidin-4-ylaminu;

hydrochlorid benzo[b]thiofen-5-ylpyrido[3,4-djpyrimidin-4ylaminu;

hydrochlorid (3-ethinylfenyl)-(6-methylpyrido[3,4-djpyrimidin-4-yl)aminu;

4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6-methylpyrido[3,4-djpyrimidin;

(3-ethinylfenyl)-5-(methylsulf anyl-7H-pyrrolo[ 2,3-d]pyrimidin 4-yl)amin;

(3-ethinylfenylamino)-(7H-pyrrolo[2,3-djpyrimidin-5-ylkarbonitril; a methansulfonát (lH-indol-5-yl)-(6-raethylpyrido(3,4-d jpyrimidin-4-yl)aminu.

- 100
15. Deriváty pyrimidinu s přikondenzovaným heterocyklickým kruhem podle nároku 14 zvolené ze souboru zahrnujícího (lH-indol-5-yl)-(6-methylpyrido(3,4-dJpyrimidin-4-y1)amin;

(3-ethinylfenyl)-(6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin;

(3-ethinylfenyl)(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin;

(3-chlorfenyl)(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin;

(3-ethinylfenyl)-(5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl) amin;

methylester 4-(3-ethinylfenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-karboxylové kyseliny;

4-(3-ethinylfenylamino)-7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin-5-karbonitril;

(lH-indol-5-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-ylamin;

(3-chlor-4-fluorfenyl)-(6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4yl)amin;

benzo[b]thiofen-5-yl-(6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4yl)amin;

( 3-ethinylfenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-ylamin;

hydrochlorid (4-fluor-3-methylfenyl)-(6-methylpyrido[3,4-d ] pyrimidin-4-yl)aminu;

4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)pyrido[3,4-dJpyrimidin; pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl-m-tolylamin;

hydrochlorid (6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl) - (3trifluormethylfeny1)aminu;

(lH-indazol-5-yl)(6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin;

(3-ethinylfenyl)-(5-methylsulfanyl-7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin4-yl)amin;

(lH-indol-5-yl)(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin;

101 (5-brom-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(3-ethinylfenyl)amin; a (3-ethinylfenylamino)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-ylkarbo nitril.
16. Sloučeniny obecného vzorce II (II) ikde W představuje skupinu vzorce -CH=C(CH₃)-N=CH-,

-CH=N-C(CH₃)=CH- nebo =C(CH₃)-NH-CH=, orientovanou vždy ve směru, který je v obecném vzorci II znázorněn šipkami a tečkovaná kružnice vyjadřuje, že kruh je aromatický.
17. Sloučeniny podle nároku 16 obecného vzorce II, kde W představuje skupinu vzorce -CH=C(CH₃)-N=CH-.
18. Sloučeniny podle nároku 16 obecného vzorce II, kde W představuje skupinu vzorce -CH=N-C(CH₃)=CH-.
19. Sloučeniny podle nároku 16 obecného vzorce II, kde W představuje skupinu vzorce =C(CH₃)-NH-CH=.
20. Deriváty pyrimidinu s přikondenzovaným heterocyklickým kruhem podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich stereoisomery, farmaceuticky vhodné soli a proléčiva pro použití jako léčiva pro léčení hyperproliferativních chorob.
21. Deriváty pyrimidinu s přikondenzovaným heterocyklickým kruhem podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich stereoisomery, farmaceuticky vhodné soli a proléčiva

- 102 pro použití podle nároku 20, kde hyperproliferativní chorobou je rakovina.
22. Deriváty pyrimidinu s přikondenzovaným heterocyklickým kruhem podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich stereoisomery, farmaceuticky vhodné soli a proléčiva pro použití podle nároku 21, kde rakovinou jsou nádory mozku, plic, šupinatých buněk, močového měchýře, žaludku, pankreatu, jater, ledvin, kolorekta, prsu, hlavy, prostaty, krku, jícnu a gynekologické a thyroidní nádory.
23. Deriváty pyrimidinu s přikondenzovaným heterocyklickým kruhem podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich stereoisomery, farmaceuticky vhodné soli a proléčiva pro použití podle nároku 20, kde hyperproliferativní choroba je nekancerosní.
24. Deriváty pyrimidinu s přikondenzovaným heterocyklickým kruhem podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich stereoisomery, farmaceuticky vhodné soli a proléčiva pro použití podle nároku 23, kde nekancerosní hyperproliferativní chorobou je proriasis nebo benigní hyperplasie prostaty.
25. Farmaceutický prostředek pro léčení hyperproliferativních poruch u savců, Vyznačující se tím, že obsahuje derivát pyrimidinu s přikondenzovaným heterocyklickým kruhem podle nároku 1 obecného vzorce

I nebo jeho stereoisomer, farmadéúticky vhodnou sůl nebo proléčiv v množství účinném pro léčení hyperproliferativní choroby a farmaceuticky vhodný nosič.